ES2904676T3 - Compuestos de amino indol útiles como inhibidores de TLR - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: G es: (i) **(Ver fórmula)** (ii) **(Ver fórmula)** (iii) **(Ver fórmula)** (iv) un anillo heterocíclico de 9 miembros seleccionado de: **(Ver fórmula)** o (v) anillo heterocíclico de 10 miembros seleccionado de: **(Ver fórmula)** R1 es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, hidroxi-fluoroalquilo C1-3, -CRv=CH2, cicloalquilo C3-6, -CH2(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3), o tetrahidropiranilo; cada R2 es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, cianoalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, aminoalquilo C1-3, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(alquilo C1-4), fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)1-4O(alquilo C1-3), -O(CH2)1-2OC(O)(alquilo C1-3), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1-3), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, - C(O)NRx(hidroxialquilo C1-5), -C(O)NRx(alcoxialquilo C2-6), -C(O)NRx(cicloalquilo C3-6), -NRyRy, -NRy(fluoroalquilo C1-3), -NRy(hidroxialquilo C1-4), -NRxCH2(fenilo), -NRxS(O)2(cicloalquilo C3-6), -NRxC(O)(alquilo C1-3), - NRxCH2(cicloalquilo C3-6), -(CH2)0-2S(O)2(alquilo C1-3), -(CH2)0-2(cicloalquilo C3-6), -(CH2)0-2(fenilo), morfolinilo, dioxotiomorfolinilo, dimetil pirazolilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o - C(O)(tiazolilo); R2a es alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-3, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), cicloalquilo C3- 6, -(CH2)1-3C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o fenilo; cada R2b es independientemente H, halo, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)0-2O(alquilo C1-3), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3), - C(O)NRx(C1-3 alquilo), -CRx=CRxRx, o -CRx=CH(cicloalquilo C3-6); R2c es R2a o R2b; R2d es R2a o R2b; siempre y cuando uno de R2c y R2d es R2a, y el otro de R2c y R2 es R2b; cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, o -OCH3; R7 es: (i) R7a, -CH2R7a, -C(O)R7a, -C(O)CH(NH2)R7a, -C(O)(CH2)1-3NH2, -C(O)CH(NH2)(alquilo C1-4), - C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2 o -C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2; o (ii) cicloalquilo C3-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de -NRx(CH2)2-3NRyRy, -NRx(metilpiperidinilo), - NRx(CH2)2-3(morfolinilo), dimetilamino piperidinilo y piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, -C(O)CH3, -(CH2)1-2OCH3, -CH2(metilfenilo), -(CH2)2-3(pirrolidinilo), cicloalquilo C3-6, piridinilo y metilpiperidinilo; R7a es azaespiro[3.5]nonanilo, cicloalquilo C3-6, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[5,5]undecanilo, diazepanonilo, diazepanilo, morfolinilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, o pirrolilo, cada uno sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de alquilo C1-3, -NH2, metilpiperidinilo, metilpirrolidinilo, - OCH2CH2(pirrolidinilo), y -OCH2CH2NHCH2CH3; y cero a 4 sustituyentes seleccionados de -CH3; R7b es: (i) alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-3, -(CH2)2-3CºCH, -(CH2)1-2O(alquilo C1-2), -(CH2)1-2S(O)2(alquilo C1-2), -(CH2)0- 3NRxRy, -CH2C(O)NRxRx, -NRx(hidroxialquilo C1-4), -NRy(cianoalquilo C1-2), -NRx(fluoroalquilo C1-2), -NRx(C2-4 hidroxifluoroalquilo), -NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRxCH2CH2NRxRx, -NRxC(O)(CH2)1- 2NRxRx, -O(CH2)1-3NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, -(CH2)1-2R7d, -NHR7d, -NH(CH2)1-2R7d o -OR7d; o (ii) azepanilo, azetidinilo, diazepanilo, dioxotiomorfolinilo, morfolinilo, oxaazaespiro[3,3]heptanilo, oxetanilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo o tetrahidroisoquinolinilo, cada uno sustituido con cero a 1 R8a y cero a 3 R8b; cada R7c es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-2, -CF3, o -CH2CN; R7d es azaespiro[3.5]nonanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cicloalquilo C3-6, morfolinilo, oxetanilo, fenilo, piperidinilo, pirazolilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, cada uno sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de alquilo C1-3, -NRxRx, -C(O)CH3, metilpiperidinilo, metilpirrolidinilo, tetrametilpiperidinilo, - OCH2CH2(pirrolidinilo), y -OCH2CH2NHCH2CH3; y cero a 4 sustituyentes seleccionados de -CH3; R8 es H o alquilo C1-3; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidinilo, diazepanonilo, diazepanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[5,5]undecanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo y pirrolilo, en donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con cero a 1 R7b y cero a 2 R7c; R8a es -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -C(O)(alquilo C1-3), -(CH2)1- 2(cicloalquilo C3-6), -(CH2)1-3(metil fenilo), -(CH2)1-3(pirrolidinilo), -(CH2)1-3(metilpirazolilo), -(CH2)1-3(tiofenilo), - NRxRx, cicloalquilo C3-6, metilpiperidinilo, piridinilo o pirimidinilo; cada R8b es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-3, o -CF3; Rv es H, alquilo C1-2 o fluoroalquilo C1-2; cada Rx es independientemente H o -CH3; cada Ry es independientemente H o alquilo C1-6; n es cero, 1, o 2; y p es cero, 1, 2, 3, o 4.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de amino indol útiles como inhibidores de TLR
La presente invención se refiere generalmente a compuestos de amino indol útiles como inhibidores de la señalización a través de los receptores 7, 8 o 9 tipo Toll (TLR7, TLR8, TLR9) o combinaciones de los mismos. En el presente documento se proporcionan compuestos de amino indol, composiciones que comprenden tales compuestos y usos de los mismos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de TLR, tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunes, y para inhibir la actividad de TLR en un mamífero.
Los miembros de la familia de receptores Toll/IL-1 son reguladores importantes de la inflamación y la resistencia del anfitrión. La familia de receptores tipo Toll reconoce patrones moleculares derivados de organismos infecciosos que incluyen bacterias, hongos, parásitos y virus (revisado en Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)). La unión del ligando al receptor induce la dimerización y el reclutamiento de moléculas adaptadoras a un motivo citoplasmático conservado en el receptor denominado dominio del receptor Toll/IL-1 (TIR). Con la excepción de TLR3, todos los TLRs reclutan la molécula adaptadora MyD88. La familia de receptores de IL-1 también contiene un motivo TIR citoplasmático y recluta MyD88 luego de la unión a ligando (revisado en Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)).
Los receptores tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés) son una familia de receptores inmunes innatos transmembrana conservados evolutivamente que participan en la defensa de primera línea. Como receptores de reconocimiento de patrones, los TLRs protegen contra moléculas extrañas, activadas por patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), o de tejido dañado, activados por patrones moleculares asociados a peligros (DAMPs). Se han identificado un total de 13 miembros de la familia TLR, 10 en humanos, que abarcan la superficie celular o el compartimento endosómico. TLR7/8/9 se encuentra entre el conjunto que se localiza endosómicamente y responde al ARN monocatenario (TLR7 y TLR8) o al ADN monocatenario no metilado que contiene motivos de citosina-fosfato-guanina (CpG) (TLR9).
La activación de TLR7/8/9 puede iniciar varias respuestas inflamatorias (producción de citocinas, activación de células B y producción de IgG, respuesta de interferón tipo I). En el caso de los trastornos autoinmunes, la activación sostenida aberrante de TLR7/8/9 conduce al empeoramiento de los estados de enfermedad. Aunque se ha demostrado que la sobreexpresión de TLR7 en ratones exacerba la enfermedad autoinmune, se descubrió que la eliminación de TLR7 en ratones es protectora contra la enfermedad en ratones MRL/lpr propensos a lupus. La doble eliminación de TLR7 y 9 mostró una mayor protección mejorada.
Como numerosas afecciones pueden beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de las citocinas, la producción de IFN y la actividad de las células B, es inmediatamente evidente que los nuevos compuestos capaces de modular TLR7 y/o TLR8 y/o TLR9 y los métodos para usar estos compuestos podrían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales Una amplia variedad de pacientes.
El documento US 201H0008885 desvela derivados de pirrolo[3,2-C]piridina como inhibidores de TLR.
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de amino indol que resultan ser inhibidores efectivos de la señalización a través de TLR7/8/9. Estos compuestos se proporcionan para ser útiles como productos farmacéuticos con estabilidad deseable, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad que son importantes para su capacidad de carga.
Descripción detallada
La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I) que son útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor 7, 8 o 9 tipo Toll y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias, o estereoisómeros, N-óxido, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en la inhibición del receptor 7, 8 o 9 de tipo Toll en un huésped que necesite tal tratamiento.
La presente invención también al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunes e inflamatorias, en un huésped que necesite tal tratamiento.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de Fórmula (I) o sales y solvatos de los mismos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a la actividad del receptor 7, 8 o 9 tipo Toll, en un mamífero que lo necesite.
La presente invención también proporciona procesos e intermediarios para preparar los compuestos de la Fórmula (I) incluyendo sales y solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la Fórmula (I) o sales y solvatos de los mismos, para uso en terapia.
El compuesto de la Fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos de la Fórmula (I) se pueden usar para tratar, prevenir o curar diversas afecciones relacionadas con los receptores 7, 8 o 9 de tipo Toll. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son útiles para tratar, prevenir o retrasar la progresión de enfermedades o trastornos en varias áreas terapéuticas, tales como enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas.
Estas y otras características de la invención se expondrán en forma expandida a medida que continúa la invención.
Descripción Detallada
El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de la Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
G es:
(i)
Figure imgf000003_0002
(ii)
Figure imgf000003_0003
(iii)
Figure imgf000003_0004
(iv) un anillo heterocíclico de 9 miembros seleccionado de:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
Ċ
Figure imgf000006_0001
(v) anillo heterocíclico de 10 miembros seleccionado de:
Figure imgf000007_0001
Ri es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, C1-3 hidroxi-fluoroalquilo, -CRv=CH2, cicloalquilo C3-6, -CH2(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3), o tetrahidropiranilo;
cada R2 es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, cianoalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, aminoalquilo C1-3, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(alquilo C1-4), fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)1-4O(alquilo C1-3), -O(CH2)1-2OC(O)(alquilo C1-3), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1-3), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(hidroxialquilo C1-5), -C(O)NRx(alcoxialquilo C2-6), -C(O)NRx(cicloalquilo C3-6), -NRyRy, -NRy(fluoroalquilo C1-3), -NRy(hidroxialquilo C1-4), -NRxCH2(fenilo), -NRxS(O)2(cicloalquilo C3-6), -NRxC(O)(alquilo C1-3), -NRxCH2(cicloalquilo C3-6), -(CH2)0-2S(O)2(alquilo C1-3), -(CH2)0-2(cicloalquilo C3- 3), -(CH2)0-2(fenilo), morfolinilo, dioxotiomorfolinilo, dimetil pirazolilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, o -C(O)(tiazolilo);
R2a es alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-3, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-3C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o fenilo; cada R2b es independientemente H, halo, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)0-2O(alquilo C1-3), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NRx(C1-3 alquilo), -CRx=CRxRx, o -CRx=CH(cicloalquilo C3-6);
R2c es R2a o R2b;
R2d es R2a o R2b; siempre y cuando uno de R2c y R2d sea R2a, y el otro de R2c y R2d sea R2b;
cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, o -OCH3;
R7 es:
(i) R7a, -CH2R7a, -C(O)R7a, -C(O)CH(NH2)R7a, -C(O)(CH2)1-3NH2, -C(O)CH(NH2)(alquilo C1-4), -C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2, o -C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2; o
(ii) cicloalquilo C3-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de -NRx(CH2)2-3NRyRy, -NRx(metilpiperidinilo), -NRx(CH2)2-3(morfolinilo), dimetilamino piperidinilo, y piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, -C(O)CH3, -(CH2K 2OCH3, -CH2(metilfenilo), -(CH2)2-3(pirrolidinilo), cicloalquilo C3-6, piridinilo, y metilpiperidinilo;
R7a es azaespiro[3.5]nonanilo, cicloalquilo C3-6, diazaeespiro[3.5]nonanilo, diazaeespiro[5,5]undecanilo, diazepanonilo, diazepanilo, morfolinilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, o pirrolilo, cada uno sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de alquilo C1-3, -NH2, metilpiperidinilo, metilpirrolidinilo, -OCH2CH2(pirrolidinilo), y -OCH2CH2NHCH2CH3; y cero a 4 sustituyentes seleccionados de -CH3;
R7b es:
(i) alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-3, -(CH2)2-3C=CH, -(CH2)1-2O(alquilo C1-2), -(CH2)1-2S(O)2(alquilo C1-2), -(CH2V 3NRxRy, -CH2C(O)NRxRx, -NRx(hidroxialquilo C1-4), -NRy(cianoalquilo C1-2), -NRx(fluoroalquilo C1-2), -NRx(C2-4 hidroxifluoroalquilo), -NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRxCH2CH2NRxRx, -NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx, -O(CH2)1-3NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, -(CH2)1-2R7d, -NHR7d, -NH(CH2)1-2R7d, o -OR7d; o
(ii) azepanilo, azetidinilo, diazepanilo, dioxotiomorfolinilo, morfolinilo, oxaazaeespiro[3,3]heptanilo, oxetanilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, otetrahidroisoquinolinilo, cada uno sustituido con cero a 1 R8a y cero a 3 R8b;
cada R7c es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-2, -CF3, o -CH2CN;
R7d es azaeespiro[3.5]nonanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cicloalquilo C3-6, morfolinilo, oxetanilo, fenilo, piperidinilo, pirazolilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo, cada uno sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de alquilo C1-3, -NRxRx, -C(O)CH3, metilpiperidinilo, metilpirrolidinilo, tetrametilpiperidinilo, -OCH2CH2(pirrolidinilo), y -OCH2CH2NHCH2CH3; y cero a 4 sustituyentes seleccionados de -CH3;
R8 es H o alquilo C1-3;
o R7 y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidinilo, diazepanonilo, diazepanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[5,5]undecanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, y pirrolilo, en donde el anillo heterocíclico es sustituido con cero a 1 R7b y cero a 2 R7c;
Raa es -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -C(O)(alquilo 2(cicloalquilo C3-6), -(CH2)1-3(metilfenilo), -(CH2)1-3(pirrolidinilo), -(CH2)1-3(metilpirazolilo), -(CH2)1-3(tiofenilo), -NRxRx, cicloalquilo C3-6, metilpiperidinilo, piridinilo, o pirimidinilo;
cada Rab es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-3, o -CF3;
Rv es H, alquilo C1-2, o fluoroalquilo C1-2;
cada Rx es independientemente H o -CH3;
cada Ry es independientemente H o alquilo C1-6;
n es cero, 1, o 2; y
p es cero, 1, 2, 3, o 4.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxidos, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal del mismo en donde
G es:
Figure imgf000008_0001
y R1, R5, R7, Ra, y n se definen en el primer aspecto.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde G es:
Figure imgf000008_0002
y R1, R2, R5, R7, Ra, n, y p se definen en el primer aspecto.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxidos, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde G es
Figure imgf000008_0003
y R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R5, R7, Ra, n, y p se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales R2a es alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-4, -(CH2)1-3OCH3, cicloalquilo C3-6, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranilo, o fenilo; y cada R2b es independientemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, -(CH2)o-2O(alquilo C1-2), -(CH2)o-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(ciclopropilo), -C(O)O(alquilo C1-2), -C(O)NRx(alquilo C1-3), -CRx=CH2, o -CH=CH(cicloalquilo C3-6). En esta modalidad también se incluyen compuestos en los cuales R2a es -CH3; y cada R2b es independientemente H, Cl, o -CH3.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxidos, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde G es un anillo heterocíclico de 9 miembros seleccionado de:
a
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
y Ri, R2, R5, R7, R8, n, y p se definen en el primer aspecto.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde G es un anillo heterocíclico de 10 miembros seleccionado de:
Figure imgf000011_0002
y R1, R2, R5, R7, R8, n, y p se definen en el primer aspecto.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde G es:
Figure imgf000012_0001
y Ri, R2, R2a, R2b, R5, R7, R8, n, y p se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales R1 es -CH3, -CH2CH3, o -CH(CH3)2; cada R2 es independientemente Cl, -CH3, o -OCH3; R2a es -CH3; cada R2b es independientemente H, Cl, o -CH3; R7 es: (i) -CH2(isopropilazaespiro[3.5]nonanilo), -CH2(metilpirrolidinilo), -C(O)(CH2)1-3NH2, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3, -C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3, -C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2, -C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2, -C(O)CH(NH2)(ciclohexilo), -C(O)CH(NH2)(fenilo), -C(O)(aminociclohexilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(pirrolidinilo), pentametilpiperidinilo, metilpiperidinil-piperidinilo, metilpirrolidinil-pirrolidinilo, o fenilo sustituido con -OCH2CH2(pirrolidinilo) o -OCH2CH2NHCH2CH3; o (ii) ciclohexilo sustituido con -NRx(CH2)2-3N(CH3)2, -NHCH2CH2NHCH3, -NH(metilpiperidinilo), -NH(CH2)2-3(morfolinilo), dimetilamino piperidinilo, o piperazinilo sustituido con -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -C(O)CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2(metilfenilo), -(CH2)2-s(pirrolidinilo), ciclopentilo, piridinilo, o metilpiperidinilo; R8 es H, -CH3 o -CH2CH3; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidinilo, diazepanonilo, diazepanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[5,5]undecanilo, imidazolidinonilo, octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, y pirrolidinilo, en donde el anillo heterocíclico es sustituido con cero a 1 R7b y cero a 2 R7c; R7b es: (i) -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH^OH, -CH2CH2CH2C=CH, -CH2CH2NH(CH3), -CH2CH2N(CH3)2, -NRxRx, -NHCH2CH2NH(CH3), -NHCH2CH2N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH2NH2, -NRxCH2CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, -CH2(fenilo), -CH2(metil pirazolilo), -CH2CH2(pirrolidinilo), -NH(metilpiperidinilo), -NH(isopropilpiperidinilo), -NH(pentametilpiperidinilo), -NH(acetilpiperidinilo), -NHCH2CH2(morfolinilo), -O(piperidinilo), -O(metilpiperidinilo), -O(etilpiperidinilo), -O(isopropilpiperidinilo), o -O(piperidinil)-(tetrametilpiperidinilo); o (ii) azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, o tetrahidroisoquinolinilo, cada uno sustituido con cero a 1 R8a y cero a 3 R8b; cada R7c es independientemente -CH3 o -CH2CN; R8a es -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CF3, -C(O)CH3, -CH2(ciclopropilo), -CH2(metil fenilo), -(CH2)2-3(pirrolidinilo), -CH2(metilpirazolilo), -CH2(tiofenilo), -NRxRx, ciclopentilo, metilpiperidinilo, o piridinilo; cada R8b es -CH3; cada R5 es independientemente -CH3 o -CH(CH3)2; cada Rx es independientemente H o -CH3; n es cero o 1; y p es cero, 1, 2, o 3.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, C1-3 fluoroalquilo, hidroxialquilo
C1-3, hidroxi-fluoroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, -CH2(cicloalquilo C3-6), o -C(O)O(alquilo C1-3); y G, R5, R7, definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales R1 es H, Cl, -CN, alquilo C1-4,
C1-2 fluoroalquilo, hidroxialquilo C1-2, o -C(O)O(alquilo C1-2). En esta modalidad también se incluyen compuestos en los cuales R1 es -CH3, -CH2CH3, o -CH(CH3)2.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde cada R2 es independientemente F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, cianoalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, aminoalquilo C1-3, -OCH2OH, -(CH2)0-2O(alquilo
C1-4), fluoroalcoxi C1-2, -(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -O(CH2)1-2OC(O)(alquilo C1-2), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1-2), -C(O)NRyRy, -C(O)NRx(hidroxialquilo C1-5), -C(O)NRx(alcoxialquilo C2-6), -C(O)NRx(cicloalquilo C3-6), -NRyRy, -NRy(fluoroalquilo C1-3), -NRy(hidroxialquilo C1-4), -NRxC(O)(alquilo C1-3), -S(O)2(alquilo C1-3), cicloalquilo C3-6, fenilo, morfolinilo, dioxotiomorfolinilo, dimetil pirazolilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, o triazolilo; y G, R1, R5, R7, R8, Rx, Ry, n, y p se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales cada R2 es independientemente F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, cianoalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, aminoalquilo C1-3, C1-4 alcoxi, -NRyRy, -C(O)NRyRy, -C(O)NRx(hidroxialquilo C1-4), -C(O)NRx(alcoxialquilo C2-4), -C(O)NRx(cicloalquilo C3-6), -S(O)2(alquilo C1-3), cicloalquilo C3-6, morfolinilo, fenilo, o dimetil pirazolilo. En esta modalidad también se incluyen compuestos en los cuales cada R2 es independientemente
Cl, -CH3, o -OCH3. Además, en esta modalidad están compuestos en los que cada R2 es independientemente Cl, -CH3, o -OCH3; y p es cero, 1, 2, o 3.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R7 es -CH2R7a, -C(O)(CH2)i-3NH2, -C(O)CH(NH2)(alquilo C1-4), -C(O)CH(NH2)(CH2)i -2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2, -C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2, -C(O)CH(NH2)R7a, -C(O)R7a, o R7ai R8 es H o alquilo C1-3; yG , R1, R5, R7a, y n se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales R7 es -CH2R7a, -C(O)(CH2)1-3NH2, -C(O)CH(NH2)(alquilo C1-4), -C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2, -C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2, -C(O)CH(NH2)R7a, -C(O)R7a, o R7a. En esta modalidad también se incluyen compuestos en los cuales R7 es -CH2(isopropil azaespiro[3.5]nonanilo), -CH2(metilpirrolidinilo), -C(O)(CH2)1-3NH2, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3, -C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3, -C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2, -C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2, -C(O)CH(NH2)(ciclohexilo), -C(O)CH(NH2)(fenilo), -C(O)(aminociclohexilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(pirrolidinilo), pentametilpiperidinilo, metilpiperidinil-piperidinilo, metilpirrolidinil-pirrolidinilo, o fenilo sustituido con -OCH2CH2(pirrolidinilo) o -OCH2CH2NHCH2CH3; y R8 es H o alquilo C1-2.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R7 es cicloalquilo C3-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de -NRx(CH2)2-3NRyRy, -NRx(metilpiperidinilo), -NRx(CH2)2-3(morfolinilo), dimetilamino piperidinilo, y piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, -C(O)CH3, -(CH2)1-2OCH3, -CH2(metilfenilo), -(CH2)2-3(pirrolidinilo), cicloalquilo C3-6, piridinilo, y metilpiperidinilo; R8 es H o alquilo C1-3; y G, R1, R5, Rx, Ry, y n se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales cicloalquilo C3-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de -NRx(CH2)2-3NRxRx, -NH(CH2)2-3NHCH3, -NH(metilpiperidinilo), -NH(CH2)2-3(morfolinilo), dimetilamino piperidinilo, y piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, -C(O)CH3, -(CH2)1-2OCH3, -CH2(metilfenilo), -(CH2)2-3(pirrolidinilo), cicloalquilo C3-6, piridinilo, y metilpiperidinilo. En esta modalidad también se incluyen compuestos en los cuales R8 es ciclohexilo sustituido con -NRx(CH2)2-3N(CH3)2, -NHCH2CH2NHCH3, -NH(metilpiperidinilo), -NH(CH2)2-3(morfolinilo), dimetilamino piperidinilo, o piperazinilo sustituido con -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -C(O)CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2(metilfenilo), -(CH2)2-3(pirrolidinilo), ciclopentilo, piridinilo, o metilpiperidinilo; y R8 es H o alquilo C1-2.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidinilo, diazepanonilo, diazepanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[5,5]undecanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, y pirrolilo, en donde el anillo heterocíclico es sustituido con cero a 1 R7b y cero a 2 R7c; y G, R1, R5, R7b, R7c, y n se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidinilo, diazepanonilo, diazepanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[5,5]undecanilo, imidazolidinonilo, octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, y pirrolidinilo, en donde el anillo heterocíclico es sustituido con cero a 1 R7b y cero a 2 R7c. En esta modalidad también se incluyen compuestos en los cuales R7b es: (i) -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2C=CH, -CH2CH2NH(CH3), -CH2CH2N(CH3)2, -NRxRx, -NHCH2CH2NH(CH3), -NHCH2CH2N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH2NH2, -NRxCH2CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, -CH2(fenilo), -CH2(metil pirazolilo), -CH2CH2(pirrolidinilo), -NH(metilpiperidinilo), -NH(isopropilpiperidinilo), -NH(pentametilpiperidinilo), -NH(acetilpiperidinilo), -NHCH2CH2(morfolinilo), -O(piperidinilo), -O(metilpiperidinilo), -O(etilpiperidinilo), -O(isopropilpiperidinilo), o -O(piperidinil)-(tetrametilpiperidinilo); o (ii) azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, o tetrahidroisoquinolinilo, cada uno sustituido con cero a 1 R8a y cero a 3 R8b; y cada R7c es independientemente -CH3 o -CH2CN; y Rx, R8a, y R8b se definen en el primer aspecto.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R7b es alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-3, -(CH2)2-3C=CH, -(CH2)ü-3NRxRx, -NRx(CH2)1-3NRxRx, -N(CH3)CH2CH2NH2, -O(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2R7d, -NRxR7d, -NRx(CH2)1-2R7d, o -OR7d; y G, R1, R5, R7, R8, R7d, Rx, y n se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales R7b es alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-3, -(CH2)2-3C=CH, -(CH2)0-3NRxRx, -NRx(CH2)1-3NRxRx, -N(CH3)CH2CH2NH2, -O(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2R7d, -NHR7d, -NH(CH2)1-2R7d, o -OR7d. En esta modalidad también se incluyen compuestos en los cuales R7b es -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2C=CH, -CH2CH2NH(CH3), -CH2CH2N(CH3)2, -NRxRx, -NHCH2CH2NH(CH3), -NHCH2CH2N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH2NH2, -NRxCH2CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, -CH2(fenilo), -CH2(metil pirazolilo), -CH2CH2(pirrolidinilo), -NH(metilpiperidinilo), -NH(isopropilpiperidinilo), -NH(pentametilpiperidinilo), -NH(acetilpiperidinilo), -NHCH2CH2(morfolinilo), -O(piperidinilo), -O(metilpiperidinilo), -O(etilpiperidinilo), -O(isopropilpiperidinilo), o -O(piperidinil)-(tetrametilpiperidinilo).
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R7b es azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, o tetrahidroisoquinolinilo, cada uno sustituido con cero a 1 R8a y cero a 3 R8b; cada R7c es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-2, -CF3, o -CH2CN; y G, R1, R5, R7, R8, y n se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales R7b es azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, o tetrahidroisoquinolinilo, cada uno sustituido con cero a 1 R8a y cero a 3 R8b; R8a es -OH, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, -(CH2)1-2O(alquilo C1-2), -C(O)(alquilo C1-2), -CH2(cicloalquilo C3-6), -(CH2)1-2(metil fenilo), -(CH2)1-3(pirrolidinilo), -(CH2)1-2(metilpirazolilo), -(CH2)1-2(tiofenilo), -NRxRx, cicloalquilo C3-6, metilpiperidinilo, o piridinilo; cada R8b es independientemente F o -CH3; y cada Rx es independientemente H o -CH3. En esta modalidad también se incluyen compuestos en los cuales en donde R7b es azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, o tetrahidroisoquinolinilo, cada uno sustituido con cero a 1 R8ay cero a 3 R8b.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-3, -CF3, o -OCH3; n es cero, 1, o 2; y G, R1, R7, R8, y n se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales cada R5 es independientemente F, Cl, alquilo C1-3, -CF3, o -OCH3. En esta modalidad también se incluyen compuestos en los cuales cada R5 es independientemente -CH3 o -CH(CH3)2. This embodiment also includes compounds in which n es cero o 1.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde el compuesto es (R)-N-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-3-carboxamida (9); (S)-N-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-3-carboxamida (10); 2-amino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)acetamida (11); 4-amino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)butanamida (12); N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pirrolidin-3-carboxamida (13); (R)-2-amino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pentanamida (14); N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)morfolin-2-carboxamida (15); (R)-2-amino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4-metilpentanamida (16); (2R,3R)-2-amino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-3-metilpentanamida (17); (S)-2-amino-N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)succinamida (18); (R)-2-amino-N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)succinamida (19); (S)-2,5-diamino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pentanamida (20); (1R,2S)-2-amino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclohexano-1-carboxamida (21); (R)-2-amino-N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pentandiamida (22); (S)-2,6-diamino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)hexanamida (23); ácido (S)-4-amino-5-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)amino)-5-oxopentanoico (24); (S)-2-amino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-fenilacetamida (25); (S)-2-amino-2-ciclohexil-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)acetamida (26); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N,3-dietil-N-(1'-metil-1,4'-bipiperidin-4-il)-1H-indol-5-amina (28); N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N4-(2-(metilamino)etil)ciclohexano-1,4-diamina (30-31); N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)ciclohexano-1,4-diamina (32-33); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)-1H-indol-5-amina (34); N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-N4-metilciclohexano-1,4-diamina (35); N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N4-(3-(dimetilamino)propil)ciclohexano-1,4-diamina (36-37); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-(4-etilpiperazin-1-il)ciclohexil)-3-isopropil-1H-indol-5-amina (38-39); N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N4-(1-metilpiperidin-4-il)ciclohexano-1,4-diamina (40-41); N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N4-(3-(dimetilamino)propil)-N4-metilciclohexano-1,4-diamina (42-43); 1-(4-(4-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)amino) ciclohexil)piperazin-1-il)etan-1-ona (44-45); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)ciclohexil)-3-isopropil-1H-indol-5-amina (46); N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N4-(2-morfolinoetil)ciclohexano-1,4-diamina (47-48); N-(4-(4-(terc-butil)piperazin-1-il)ciclohexil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-amina (49-50); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-(4-isobutilpiperazin-1-il)ciclohexil)-3-isopropil-1H-indol-5-amina (51-53); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)ciclohexil)-1H-indol-5-amina (54); N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N4-(3-morfolinopropil)ciclohexano-1,4-diamina (55-56); N-(4-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)ciclohexil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-amina (57-58); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(4-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)ciclohexil)-1H-indol-5-amina (59-60); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(4-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)ciclohexil)-1H-indol-5-amina (61-62); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(4-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-il)ciclohexil)-1H-indol-5-amina (63-64); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(4-(4-(4-metilbencil)piperazin-1-il)ciclohexil)-1H-indol-5-amina (65-66); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(4-(4-(3-(pirrolidin-1-il)propil)piperazin-1-il)ciclohexil)-1H-indol-5-amina (67); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-amina (103); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-metil-N-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)-1H-indol-5-amina (104); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-(2-(etilamino)etoxi)fenil)-3-isopropil-1H-indol-5-amina (105); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-indol-5-amina (106); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-((7-isopropil-7-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-1H-indol-5-amina (124); o 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-5-amina (125).
En una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) o una sal del mismo en donde el compuesto es 1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-3-((2-(metilamino)etil)amino)pirrolidin-2-ona (1); 3-((2-aminoetil)(metil)amino)-1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-2-ona (2); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-3-(dimetilamino)pirrolidin-2-ona (3-4); 1-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-3-(4-isopropilpiperazin-1 -il)pirrolidin-2-ona (5-6); 3-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-2-ona (7); 1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)imidazolidin-2-ona (8); 1-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)imidazolidin-2-ona (27); 5-(3-(1,4-diazepan-1-il)azetidin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (29); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(2,2,6,6-tetrametil-1l2-piperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (68); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-6-isopropil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (69); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (70); 2-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (71);N1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-N2-metiletan-1,2-diamina (72); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(piperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (73); 4-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)morfolina (74); N1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-N2,N2-dimetiletan-1,2-diamina (75); N1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (76-77); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-(4-etilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-3-isopropil-1H-indol (78); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)piperidin-4-amina (79); 4-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina (80); N1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-N1,N3,N3-trimetilpropan-1,3-diamina (81); 1-(4-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (82); 1'-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N,N-dimetil-[1,4'-bipiperidin]-4-amina (83); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)piperidin-1-il)-3-isopropil-1H-indol (84); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (85); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-morfolinoetil)piperidin-4-amina (86); 5-(4-(4-(cidopropylmetil)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (87); 1-(4-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (88); 1-(4-((1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)amino)piperidin-1-il)etan-1-ona (89); 5-(4-(4-(terc-butil)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (90); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-(4-isobutilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-3-isopropil-1H-indol (91); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (92); 5-(4-(4-ddopentilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (93); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (94); N-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-amina (95); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1'-((1-metil-1H-pirrol-2- il)metil)-[4,4'-bipiperidin]-1-il)-1H-indol (96); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1'-(3,3,3-tnfluoropropil)-[4,4'-bipiperidin]-1-il)-1H-indol (97); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1'-(tiofen-3-ylmetil)-[4,4'-bipiperidin]-1-il)-1H-indol (98); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (99); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (100); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(4-(4-(4-metilbencil)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (101); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-(3-(pirrolidin-1-il)propil)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (102); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4-(2-(dimetilamino)etil)-1,4-diazepan-5-ona (107); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N,N-dimetilpiperidin-4- amina (108); 2-(4-amino-1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)acetonitrilo (109); 2-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)propan-2-ol (110); 3-doro-5-(5-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-1l4,2l5-piridin-2-ona (111); 2-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4-(metilamino)piperidin-4-il)acetonitrilo (112); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(piridin-4-il)piperidin-1-il)-1H-indol (113); 2-((1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)oxi)-N,N-dimetiletan-1-amina (114); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperidin-1-il)-1H-indol (115); 1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-4-hidroxipirrolidin-2-ona (116); 4-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4-metilpiperidin-4-il)morfolina (117); 6-bendl-1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)odahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina (118); 1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (119); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (120); 5-(4-(1,4-diazepan-1-il)piperidin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (121); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(1-isopropilazepan-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (122); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (123); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol, sal TFA (126); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperazin-1-il)-N-metiletanamina (127); 4-(3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (128); 2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-3-etil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol (129); 4-(3-isopropil-6-metil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (130); 5-([4,4'-bipiperidin]-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol (131); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(piperidin-4-iloxi)piperidin-1-il)-1H-indol (132); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(piperidin-4-iloxi)piperidin-1-il)-1H-indol (133); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)-1H-indol (134); 6-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)odahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina (135); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2,6-diazaespiro[3.5]nonane (136); 2-(4-(3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperazin-1-il)-N-metiletan-1-amina (137); 2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperazin-1-il)-N-metiletan-1-amina (138); 3-etil-5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (139); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)piperazin-1-il)-N-metiletan-1-amina (140); 4-(3-metil-5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (141); 3-etil-5-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (142); 3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(4-(1-metilpipendin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (143); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-6-metil-1H-indol-5-il)piperazin-1-il)-N-metiletan-1-amina (144); 4-(5-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-3-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (145); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(pent-4-in-1-il)piperazin-1-il)-1H-indol (146); 3-etil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (147); 3-etil-5-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (148); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (149); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilpiperazin-1-il)-N-metiletan-1-amina (150); 4-(5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-3-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (151); 3-etil-5-(4-(1-isobutilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (152); 3-etil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (153); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (154); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-3-metil-1H-indol (155); 2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-3-etil-5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (156); 4-(3-etil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (157); 4-(5-(4-(1-isobutilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-3-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (158); 4-(3-etil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (159); 3-etil-5-(4-(1-isobutilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (160); 3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (161); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (162); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (163); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-3-metil-1H-indol (164); 4-(3-etil-5-(4-(1isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (165); 4-(3-isopropil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (166); 4-(3-isopropil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (167-168); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etN-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (169); 2-(3,4-dimetoxifenN)-5-(4-(1-isobutNpiperidin-4-N)piperazin-1-N)-3- metil-1H-indol (170); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (171); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(2,2-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-3-etil-1H-indol (172); 2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-3-etil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (173-174); 4-(3-isopropN-5-(4-(1-isopropNpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-6-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (175); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etN-5-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (176); 2-(3,4-dimetoxifenN)-3-etN-5-(4-(1-isobutNpiperidin-4-N)piperazin-1-il)-1H-indol (177); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,4-diazepan-1-il)-N-metiletan-1-amina (178); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il)-1H-indol (179); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etN-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il)-1H-indol (180); 3-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-etil-1H-indol-5-N)-9-metN-3,9-diazaespiro[5,5]undecano (181); 3-etil-5-(4-((1-isopropilpiperidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (182); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-9-isopropil-3,9-diazaespiro[5,5]undecano (183); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (184); 4-(3-etN-5-(4-((1-isopropNpiperidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (185); 3-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-etN-6-metil-1H-indol-5-N)-9-isopropil-3,9-diazaespiro[5,5]undecano (186); 2-(3,4-dimetoxifenN)-3-isopropN-5-(4-((1-metNpiperidin-4-N)oxi)piperidin-1-il)-1H-indol (187); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-((1-etilpiperidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)-1H-indol (188); 3-((1-metil-1H-pirrol-2-il)metil)-9-(3-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-3,9-diazaespiro[5,5]undecano (189); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-((1-etilpiperidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)-3-isopropil-1H-indol (190); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etN-5-(4-((1-isopropilpiperidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)-1H-indol (191); 1-(2-(3,4-dimetoxifenN)-3-isopropil-1H-indol-5-N)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperidin-4-amina (192); o 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-((2',2,,6,,6'-tetr âmetil-[1,4,-bipiperidin]-4- il)oxi)piperidin-1-il)-1H-indol (193).
La presente invención puede materializarse de otras formas específicas. La invención abarca todas las combinaciones de los aspectos y/o modalidades de la invención indicados aquí. Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra modalidad o modalidades para describir modalidades adicionales. También debe entenderse que cada elemento individual de las modalidades está destinado a combinarse con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier modalidad para describir una modalidad adicional.
Definiciones
Las características y ventajas de la invención pueden entenderse más fácilmente por los expertos en la materia al leer la siguiente descripción detallada. Debe apreciarse que ciertas características de la invención que, por razones de claridad, se describen arriba y abajo en el contexto de modalidades separadas, también se pueden combinar para formar una sola modalidad. Por el contrario, varias características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola modalidad, también se pueden combinar para formar subcombinaciones de las mismas. Las modalidades identificadas aquí como a modo de ejemplo o preferidas pretenden ser ilustrativas y no limitantes.
A menos que se indique específicamente lo contrario en el presente documento, las referencias hechas en singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno, o uno o más.
Como se usa en el presente documento, la frase "compuestos" se refiere a por lo menos un compuesto. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) incluye un compuesto de la Fórmula (I) y dos o más compuestos de la Fórmula (I).
A menos que se indique lo contrario, se supone que cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
Las definiciones establecidas en este documento tienen prioridad sobre las definiciones establecidas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente incorporada aquí como referencia.
A continuación se enumeran definiciones de varios términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos, ya que se usan en toda la especificación (a menos que estén limitados en casos específicos), ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.
A lo largo de la descripción, un experto en la materia puede elegir grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.
De acuerdo con una convención usada en la técnica,
se usa en las fórmulas estructurales de este documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura de la cadena principal.
Los términos "halo" y "halógeno", como se usan en este documento, se refieren a F, Cl, Br e I.
El término "ciano" se refiere al grupo CN.
El término "amino" se refiere al grupo NH2.
El término "oxo" se refiere al grupo =O.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo) y pentilo (por ejemplo, npentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando los números aparecen en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice defina con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo en particular. Por ejemplo, "alquilo de C1-6" denota grupos alquilo de cadena lineal y ramificada con uno a seis átomos de carbono.
El término "fluoroalquilo" como se usa en el presente documento pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "fluoroalquilo de C1-4" pretende incluir grupos alquilo de C1, C2, C3 y C4 sustituidos con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero sin limitación, CF3 y CH2CF3.
El término "cianoalquilo" incluye grupos alquilo saturados de cadena lineal y ramificada sustituidos con uno o más grupos ciano. Por ejemplo, "cianoalquilo" incluye CH2CN, CH2CH2CN y cianoalquilo de C1-4.
El término "aminoalquilo" incluye grupos alquilo saturados de cadena lineal y ramificada sustituidos con uno o más grupos amino. Por ejemplo, "aminoalquilo" incluye CH2NH2, CH2CH2NH2 y aminoalquilo de C1-4.
El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo saturados de cadena ramificada y lineal sustituidos con uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, "hidroxialquilo" incluye CH2OH, CH2CH2OH e hidroxialquilo de C1-4.
El término "hidroxifluoroalquilo" incluye grupos alquilo saturados de cadena ramificada y lineal sustituidos con uno o más grupos hidroxilo y uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "hidroxifluoroalquilo" incluye CHFCH2OH, CH2CHFC (CH3)2OH e hidroxifluoroalquilo de C1-4.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo derivado de una molécula de hidrocarburo monocíclico o policíclico no aromático mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo saturado. Ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando los números aparecen en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice defina con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo en particular. Por ejemplo, "cicloalquilo de C3-C6" denota grupos cicloalquilo con tres a seis átomos de carbono.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular de origen a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (OCH3). Por ejemplo, "alcoxi de C1-3" denota grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono.
El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido a través de su átomo de oxígeno a un grupo alquilo, que está unido al resto molecular original, por ejemplo, grupo metoximetilo (CH2OCH3). Por ejemplo, "alcoxialquilo de C2-4" denota grupos alcoxialquilo con dos a cuatro átomos de carbono, tales como -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 y -CH2CH2OCH2CH3.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesivo toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden proporcionar como sólidos amorfos o sólidos cristalinos. La liofilización se puede emplear para proporcionar los compuestos de la Fórmula (I) como sólidos amorfos.
Debe entenderse además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la Fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la Fórmula (I) a una o más moléculas disolventes, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de Solvente en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la fase de solución como los solvatos aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación son conocidos en la técnica.
Además, los compuestos de la Fórmula (I), después de su preparación, pueden aislarse y purificarse para obtener una composición que contenga una cantidad en peso igual o superior al 99% de un compuesto de la Fórmula (I) ("sustancialmente puro"), que luego se usa o formula como se describe aquí. Tales compuestos "sustancialmente puros" de la Fórmula (I) también se contemplan aquí como parte de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" están destinados a indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención está destinada a incorporar compuestos estables.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros ingredientes activos efectivos para actuar como un inhibidor de TLR7/8/9, o eficaz para tratar o prevenir estados de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias, como LES, EII, esclerosis múltiple (EM) y síndrome de Sjogren y artritis reumatoide.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluye: (a) evitar que el estado de enfermedad ocurra en un mamífero, en particular, cuando el mamífero esté predispuesto al estado de la enfermedad pero aún no se le ha diagnosticado que lo tenga; (b) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de la enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado de la enfermedad.
Los compuestos de la presente invención están destinados a incluir todos los isótopos de átomos que se encuentren en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en este documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, metilo (-CH3) también incluye grupos metilo deuterados como -CD3.
Utilidad
El sistema inmune humano ha evolucionado para defender al cuerpo de microorganismos, virus y parásitos que pueden causar infección, enfermedad o muerte. Los mecanismos reguladores complejos aseguran que los diversos componentes celulares del sistema inmune se dirijan a las sustancias u organismos extraños, sin causar daños permanentes o significativos al individuo. Si bien los eventos iniciadores no se entienden bien en este momento, en los estados de enfermedades autoinmunes, el sistema inmunitario dirige su respuesta inflamatoria a los órganos diana en el individuo afectado. Las diferentes enfermedades autoinmunes se caracterizan normalmente por el órgano o tejido objetivo predominante o inicial afectado; como la articulación en el caso de la artritis reumatoide, la glándula tiroides en el caso de la tiroiditis de Hashimoto, el sistema nervioso central en el caso de la esclerosis múltiple, el páncreas en el caso de la diabetes tipo I y el intestino en el caso de la inflamación enfermedad gastrointestinal.
Los compuestos de la invención inhiben la señalización a través del receptor 7, u 8, o 9 tipo Toll (TLR7, TLR8, TLR9) o combinaciones de los mismos. En consecuencia, los compuestos de la Fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas a la inhibición de la señalización a través de uno o más de TLR7, TLR8 o TLR9. Las afecciones incluyen enfermedades asociadas al receptor de TLR7, TLR8 o TLR9 en las que los niveles de citocinas se modulan como consecuencia de la señalización intracelular.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir o retrasar la aparición del estado de enfermedad en un mamífero, en particular, cuando el mamífero esté predispuesto al estado de la enfermedad pero aún no se le haya diagnosticado que lo tenga; (b) inhibir el estado de la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) lograr una reducción total o parcial de los síntomas o el estado de la enfermedad, y/o aliviar, mejorar, disminuir o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.
En vista de su actividad como inhibidores selectivos de TLR7, TLR8 o TLR9, los compuestos de la Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a los receptores de la familia TLR7, TLR8 o TLR9, pero no se limitan a enfermedades inflamatorias como la enfermedad de Crohn, ulcerosa colitis, asma, enfermedad de injerto contra hospedero, rechazo de aloinjerto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunes tales como la enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, lupus cutáneo, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias, incluidos los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS), el síndrome periódico asociado al receptor de TNF (TRAPS), la fiebre mediterránea familiar (FMF), las fijaciones en adultos, la artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, la gota y la artritis gotosa; enfermedades metabólicas que incluyen diabetes tipo 2, aterosclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructivos tales como enfermedad de resorción ósea, osteoartritis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas como sepsis, shock séptico y shigelosis; enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedades neurodegenerativas causadas por lesiones traumáticas, enfermedades oncológicas y virales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.
Más particularmente, las afecciones o enfermedades específicas que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis crónica activa, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto vs hospedero, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis de rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células p pancreáticas; enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazo de aloinjertos, fiebre y mialgias debido a infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, ulcerativo colitis, pirosis, gripe, osteoporosis, osteoartritis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, shock séptico y shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por una lesión traumática; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades virales, incluyendo infección aguda por hepatitis (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, ARC o neoplasia maligna y herpes; accidente cerebrovascular, isquemia miocárdica, isquemia en ataques cardíacos por accidente cerebrovascular, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de shock tóxico, afecciones asociadas a prostaglandina endoperoxidasa sindasa-2 y pénfigo vulgar. En esta invención se incluyen modalidades en las que la afección se selecciona entre lupus, incluyendo nefritis lúpica y lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjerto, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. También se incluyen modalidades en las que la afección se selecciona entre lesión por reperfusión de isquemia, incluida la lesión por reperfusión de isquemia cerebral derivada de accidente cerebrovascular y lesión por reperfusión de isquemia cardíaca derivada de infarto de miocardio. Otra modalidad es uno en el que la condición es mieloma múltiple.
En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) son útiles en el tratamiento del cáncer, incluida la macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), la leucemia linfocítica crónica (CLL), el linfoma cutáneo difuso de células B grandes y el linfoma primario del SNC.
Además, los inhibidores de TLR7, TLR8 o TLR9 de la presente invención inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles como la prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa-2 (COX-2), IL-1, IL-6, IL-18, quimiocinas. En consecuencia, las condiciones adicionales asociadas a TLR7/8/9 incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, como dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor causado por cáncer, dolor dental y dolor de artritis. Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar infecciones virales veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, que incluyen, pero no se limitan a, virus de anemia infecciosa equina; o infecciones por retrovirus, que incluyen virus de inmunodeficiencia felina, virus de inmunodeficiencia bovina y virus de inmunodeficiencia canina.
Por lo tanto, la presente invención proporciona al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de tales afecciones, en un sujeto que lo necesita. "Cantidad terapéuticamente efectiva o eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectiva cuando se administra sola o en combinación para inhibir la enfermedad autoinmune o la enfermedad inflamatoria crónica.
Las modalidades para tratar afecciones asociadas a TLR7, TLR8 o TLR9 pueden comprender administrar compuestos de la Fórmula (I) solos o en combinación entre sí y/u otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de tales afecciones. En consecuencia, "cantidad terapéuticamente efectiva o eficaz" también pretende incluir una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es efectiva para inhibir TLR7, TLR8 o TLR9 y/o tratar enfermedades asociadas a TLR7, TLR8 o TLR9.
Ejemplos de tales otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAIDs), interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, como la desoxiespergualina (DSG); medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivirales tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); antipalúdicos tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos como azatiprina y ciclofosfamida; Inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor soluble de TNF y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o derivados de los mismos.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en la Physician’s Desk Reference (PDR) o según lo determine un experto en la materia. En las modalidades de la presente invención, los otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes, simultáneamente o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas al receptor de TLR7/8/9, incluyendo enfermedades mediadas por el receptor de la familia IL-1 como las descritas anteriormente.
Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como los descritos anteriormente y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservadores, estabilizantes, sabores, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica.
En consecuencia, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores que están dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, entre otros, el tipo y la naturaleza del agente activo que se está formulando; el sujeto al que se administrará la composición que contiene el agente; la ruta prevista de administración de la composición; y, la indicación terapéutica dirigida. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como varias formas de dosificación sólidas y semisólidas. los portadores pueden incluir una cantidad de ingredientes y aditivos diferentes además del agente activo, tales ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por varias razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Las descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables adecuados y los factores que intervienen en su selección se encuentran en varias fuentes fácilmente disponibles, como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición (1985), que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, que puede depender de la necesidad de un tratamiento específico del sitio o la cantidad de compuesto de la Fórmula (I) a administrar.
También se incluye dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) y uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en este documento como materiales "portadores") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier ruta adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a la ruta, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, mucosa o parenteral, incluyendo intravascularmente, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutáneamente, intramuscularmente e intraesternalmente en formulaciones de unidades de dosificación que contengan portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Por ejemplo, el portador farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente desintegrante tal como crospovidona. La mezcla portadora puede llenarse en una cápsula de gelatina o comprimirse como una tableta. La composición farmacéutica puede administrarse como una forma de dosificación oral o una infusión, por ejemplo.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, cápsula líquida, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede proporcionarse como una tableta o cápsula que comprende una cantidad de ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero puede determinarse usando métodos de rutina.
Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede, por ejemplo, administrarse por vía oral a través de cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Las preparaciones orales a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, tabletas, grageas, pastillas, suspensiones acuosas y aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para fabricar composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral. Para proporcionar preparaciones farmacéuticamente sabrosas, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener al menos un agente seleccionado de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, demulcentes, antioxidantes y agentes conservadores.
Una tableta puede, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) con al menos un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable adecuado para la fabricación de tabletas. Los excipientes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y acacia; y agentes lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, una tableta puede no estar recubierta o recubierta por técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable o retrasar la desintegración y absorción del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal, manteniendo así los efectos del ingrediente activo durante un período más largo. Ejemplos de materiales de enmascaramiento del sabor solubles en agua incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Ejemplos de materiales de retardo de tiempo incluyen, pero sin limitación, etilcelulosa y butirato de acetato de celulosa.
Las cápsulas de gelatina dura se pueden preparar, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio; y caolín.
Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) con al menos un portador soluble en agua, tal como, por ejemplo, polietilenglicol; y al menos un medio oleoso, tal como, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida y aceite de oliva.
Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Los excipientes a modo de ejemplo adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes, tales como, por ejemplo, un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polietilen sorbitano. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservador, tal como, por ejemplo, phidroxibenzoato de etilo y n-propilo; al menos un agente colorante; al menos un agente aromatizante; y/o al menos un agente edulcorante, que incluye pero no se limita a, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartame.
Las suspensiones oleosas pueden, por ejemplo, prepararse suspendiendo al menos un compuesto de la Fórmula (I) en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de araquís; aceite de oliva; aceite de ajonjolí; y aceite de coco; o en aceite mineral, como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, como, por ejemplo, cera de abejas; parafina dura y alcohol cetílico. Para proporcionar una suspensión aceitosa agradable al paladar, se puede agregar al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente, y/o al menos un agente saborizante a la suspensión aceitosa. Una suspensión aceitosa puede contener además al menos un conservador, que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, un antioxidante, tal como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables se pueden preparar, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) con al menos un agente dispersante y/o humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservador. Los agentes dispersantes, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados son como ya se han descrito anteriormente. Los conservadores a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes saborizantes; y agentes colorantes.
Una emulsión de al menos un compuesto de la Fórmula (I) del mismo puede, por ejemplo, prepararse como una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa de las emulsiones que comprenden compuestos de la Fórmula (I) puede estar constituida por ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa puede proporcionarse, pero no se limita a, por ejemplo, un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de araquís; un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida; y mezclas de los mismos. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, fosfátidos naturales, por ejemplo, lecitina de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el (los) emulsionante (s) con o sin estabilizador (es) forman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de la formulaciones de crema. Una emulsión también puede contener un agente edulcorante, un agente aromatizante, un conservador y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizadores de emulsión adecuados para usar en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con cera u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden, por ejemplo, también administrarse por vía intravenosa, subcutánea y/o intramuscular a través de cualquier forma inyectable farmacéuticamente aceptable y adecuada. Las formas inyectables a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden portadores y disolventes aceptables, tales como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones de inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles usando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para usar en las formulaciones para administración oral o usando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, solución de cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o varios amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El ingrediente activo también se puede administrar mediante inyección como una composición con portadores adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril puede, por ejemplo, prepararse 1) disolviendo al menos un compuesto de la Fórmula (I) en una fase oleosa, tal como, por ejemplo, una mezcla de aceite de soja y lecitina; 2) combinar la Fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesar la combinación para formar una microemulsión.
Se puede preparar una suspensión acuosa u oleaginosa estéril de acuerdo con métodos ya conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como, por ejemplo, 1,3-butanodiol; y una suspensión oleaginosa estéril se puede preparar con un disolvente o medio de suspensión aceptable no tóxico estéril, tal como, por ejemplo, aceites fijos estériles, por ejemplo, mono o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tales como, por ejemplo, ácido oleico.
Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de dalfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéutica tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado como el tensioactivo CREMOPHOR (BASF) u otras matrices de suministro polimérico similares, proteínas séricas, como la albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras como los fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados como las hidroxialquilciclodextrinas, incluidas las 2 y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también pueden usarse ventajosamente para mejorar la administración de los compuestos de las fórmulas descritas en la presente.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluidos humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, amortiguadores, etc. Las tabletas y píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos. Las composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de varios factores, que incluyen la edad, el peso, el sexo, la condición médica del sujeto, el tipo de la enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la ruta y la frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse rutinariamente usando métodos estándar. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y lo más preferiblemente entre aproximadamente 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis por día. Otros programas de dosificación incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres de alquilcelulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y luego en tabletas o encapsulados para una administración conveniente. Las cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I) y opcionalmente un agente adicional seleccionado de cualquier portador, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de la Fórmula (I) descrita en este documento, o un profármaco del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en este documento, el artículo de fabricación está destinado a incluir, entre otros, kits y paquetes. El artículo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno inflamatorio y/o una enfermedad autoinmune (como se definió anteriormente). En otra modalidad, el prospecto establece que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se definió previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno inflamatorio y/o una enfermedad autoinmune. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo contenedor, en donde los componentes (a) y (b) están ubicados dentro del segundo contenedor y el componente (c) está ubicado dentro o fuera del segundo contenedor. Ubicado dentro del primer y segundo contenedor significa que el contenedor respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este contenedor puede ser para fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. El primer contenedor está destinado a cubrir una botella, frasco, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación de crema) o cualquier otro contenedor usado para fabricar, mantener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo contenedor es uno usado para contener el primer contenedor y, opcionalmente, el inserto del paquete. Ejemplos del segundo contenedor incluyen, entre otros, cajas (por ejemplo, cartón o plástico), cajas, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsas y sacos. El inserto del paquete se puede unir físicamente al exterior del primer contenedor a través de cinta, pegamento, grapas u otro método de fijación, o puede descansar dentro del segundo contenedor sin ningún medio físico de fijación al primer contenedor. Como alternativa, el inserto del paquete se encuentra en el exterior del segundo contenedor. Cuando se encuentra en el exterior del segundo contenedor, es preferible que el inserto del paquete se adhiera físicamente mediante cinta, pegamento, grapas u otro método de fijación. Como alternativa, puede estar adyacente o tocar el exterior del segundo contenedor sin estar físicamente unido.
El prospecto es un indicador, etiqueta, marcador, etc. que menciona información relacionada con la composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente. La información recitada generalmente será determinada por la agencia reguladora que gobierna el área en la que se venderá el artículo de fabricación (por ejemplo, la administración de alimentos y medicamentos de los Estados Unidos). En una modalidad, el prospecto enumera específicamente las indicaciones para las cuales se ha aprobado la composición farmacéutica. El inserto del paquete puede estar hecho de cualquier material en el que una persona pueda leer la información contenida en el mismo o en el mismo. Por ejemplo, el inserto del paquete es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel con respaldo adhesivo o plástico, etc.) sobre el cual se ha formado la información deseada (por ejemplo, impresa o aplicada).
Métodos de preparación
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias maneras bien conocidas por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones al respecto, tal como aprecian los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación. Todas las referencias citadas en este documento se incorporan en su totalidad por referencia.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se llevan a cabo en Solventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se efectúan. Además, en la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluida la elección del Solvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de elaboración, se eligen como condiciones estándar para esa reacción, que debería ser fácilmente reconocida por un experto en la materia. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y luego se deben usar métodos alternativos. Esto a veces requerirá un juicio para modificar el orden de los pasos de síntesis o seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro para obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración importante en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una descripción autorizada que detalla las muchas alternativas al profesional capacitado es Greene y Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley y Sons, 1999).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran las modalidades particulares y preferidas de la presente invención y no limitan el alcance de la presente invención. Las abreviaturas y símbolos químicos, así como las abreviaturas y símbolos científicos tienen sus significados habituales y habituales, a menos que se especifique lo contrario. Las abreviaturas adicionales empleadas en los Ejemplos y en otras partes de esta solicitud se definen anteriormente. Los intermediarios comunes son generalmente útiles para la preparación de más de un Ejemplo y se identifican secuencialmente (por ejemplo, Intermediario 1, Intermediario 2, etc.) y se abrevian como Int. 1 o I1, Int. 2 o I2, etc. Los compuestos de los Ejemplos se identifican por el ejemplo y el paso en el que se prepararon (por ejemplo, "1-A" denota el Ejemplo 1, paso A), o por el ejemplo solo cuando el compuesto es el título compuesto del ejemplo (por ejemplo, "1" denota el compuesto del título del Ejemplo 1). En algunos casos se describen preparaciones alternativas de intermediarios o ejemplos. Con frecuencia, los químicos expertos en la técnica de la síntesis pueden idear preparaciones alternativas que pueden ser deseables con base en una o más consideraciones tales como un tiempo de reacción más corto, materiales de partida menos costosos, facilidad de operación o aislamiento, rendimiento mejorado, susceptible de catálisis, evitación de reactivos tóxicos, accesibilidad de instrumentación especializada y disminución del número de pasos lineales, etc. La intención de describir preparaciones alternativas es permitir aún más la preparación de los ejemplos de esta invención. En algunos casos, algunos grupos funcionales en los ejemplos y reivindicaciones resumidos pueden reemplazarse por reemplazos bioisostéricos bien conocidos que se conocen bien en la técnica, por ejemplo, el reemplazo de un grupo ácido carboxílico con un resto tetrazol o fosfato.
Abreviaturas
Ac acetilo
ACN acetonitrilo
AcOH ácido acético
anhid. anhidro
ac. acuoso
Bn bencilo
Bu butilo
Boc terc-butoxicarbonilo
CV volúmenes de columna
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DMAP dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
EDC clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc acetato de etilo
Et etilo
EtOH etanol
H o H2 hidrógeno
h, hr o hrs hora (s)
HCTU hexafluorofosfato de 0-(6-clorobenzotriazol-1-il)-W,W,W'W-tetrametiluronio
hex hexano
i iso
IPA alcohol isopropílico
HOAc ácido acético
HCl ácido clorhídrico
HPLC cromatografía líquida de alta presión
LC cromatografía líquida
M molar
mM milimolar
Me metilo
MeOH metanol
MHz megahercios
min. minuto(s)
mins minuto(s)
M+1(M+H)+
MS espectrometría de masas
n o N normal
NBS n-bromosuccinimida
nm nanómetro
nM nanomolar
NMP N-metilpirrolidina
Pd/C paladio sobre carbono
PdCl2(dppf)2 [1,1'- 6/s(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropalladio (II)
Pd(PPha)4 tetraquis(trifenilfosfina)-paladio
Ph fenilo
PPha trifenilfosfina
Pr propilo
PSI libras por pulgada cuadrada
PyBOP hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio
Tiempo de ret. Tiempo de retención
sat. saturado
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Condiciones analíticas y preparativas de HPLC:
QC-ACN-AA-XB: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego una retención de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
QC-ACN-TFA-XB: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego una retención de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método A1: L3 Acquity: Columna: (CLEM) UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil: (A) agua; (B) acetonitrilo; Amortiguador: 0,05 % de TFA; Intervalo de gradiente: 2 %-98 % B (0 a 1 min) 98 % B (a 1.5 min) 98 %-2 % B (a 1,6 min); Tiempo de gradiente: 1,6 min; Velocidad de flujo: 0,8 ml/min; Tiempo de análisis: 2,2 min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: EM (IEN+).
Método B1: L2 Aquity; Columna: (CLEM) UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil: (A) agua; (B) acetonitrilo; Amortiguador: 0,05 % de TFA; Intervalo de gradiente: 2 %-98 % B (0 a 1 min), 98 %-2 % B (a 1.5 min); Tiempo de gradiente: 1,8 min; Velocidad de flujo: 0,8 ml/min; Tiempo de análisis: 2,2 min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: EM (IEN+).
Método C1 SCP: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego una retención de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método D1 SCP: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego una retención de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método D2 SCP: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm;
Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % de B durante 20 minutos, luego una retención de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Detección: UV a 220 nm.
Método D3 SCP: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 6-46 % de B durante 20 minutos, luego una retención de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Detección: UV a 220 nm.
Método E1 iPAC: Columna: Waters Xbridge C18 4,6 x 50 mm 5 pm partículas; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 1 minuto; Flujo: 4 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método F1 iPAC: Columna: Waters Acquity BEH C18 2,1x50 mm 1,7 pm partículas; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 2,20 minutos; Flujo: 0,800 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(A) : Columna-Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm-2,7 pm) Mphase A: 10 mM NH4COOH en agua: ACN (98:02); Fase B: NH4COOH 10 mM en agua: ACN (02:98), Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos, Flujo = 1 ml/min. (B) : Waters Acquity BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 micras; Amortiguador: acetato de amonio 5 mM pH 5 ajustado con HCOOH, Solvente A: Amortiguador: ACN (95: 5), Solvente B: Amortiguador: ACN (5:95), Método:% B: 0 min-5 %: 1,1 min - 95 %: 1,7 min-95 %, flujo: 0,8 ml/min.
(C) : Columna-Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm-2,7 pm) Fase móvil A: 0,1 % de HCOOH en agua; Fase móvil B: ACN. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos; Velocidad de flujo: 1,0 ml/min. (D) : Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm) 2,6 micras; Solvente A: formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (98:02); Fase móvil B: formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (02:98); Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos; Velocidad de flujo: 1,1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(E) : Columna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1) mm, 2,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 10 mM de NH4OAc; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos; Flujo: 1,1 ml/min.
(F) : Columna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1) mm, 2,7 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 0,1 % de TfA; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos; Flujo: 1,1 ml/min.
(G) : Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm), 1,7 micras; Solvente A = 100 % de agua con 0,05 % de TFA; Solvente B = acetonitrilo al 100 % con TFA al 0,05 %; gradiente = 2-98 % de B durante 1 minuto, luego una retención de 0,5 minutos a 98 % de B; Velocidad de flujo: 0,8 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(H) : Columna: Acentis Express C18 (50 x 2,1 mm) 1,7 pm, Acentis C8 NH4COOH 5 min. M, Fase móvil A: -10 mM de formato de amonio: ACN (98: 2), Fase móvil B: -10 mM de formato de amonio: ACN (2:98), gradiente: 20 %-100 % B (0-4 min); 100 % de B (4-4,6 min); Flujo: 1 ml/min.
(I) Columna: Sunfire C18 (4,6 x 150) mm, 3,5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 0,05 % de TFA; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 0,05 % de TFA; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 10-100 % de B durante 12 minutos; Flujo: 1 ml/min.
(J) Columna: Sunfire C18 (4,6 x 150) mm, 3,5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 0,05 % de TFA; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 0,05 % de TFA.
(K) Waters Acquity SDS, Fase móvil: A: agua B: ACN; 5 %-95 % de B en 1 min; Intervalo de gradiente: 50 %-98% B (0-0,5 min); 98% de B (0,5 min-1 min); 98 %-2 % de B (1-1,1 min); Tiempo de ejecución: 1,2 min; Velocidad de flujo: 0,7 ml/min; Tiempo de análisis: 1,7 min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: EM (ES+).
(L) Accuity UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 pm. Amortiguador: acetato de amonio 5 mM, Fase móvil A: Amortiguador: ACN (95: 5); Fase móvil B: Amortiguador: ACN (5:95) Método:% B: 0 min-20 %: 1,1 min -90 %: 1,7 min-90 %. Tiempo de ejecución: 2,25 min; Velocidad de flujo: 0,7 ml/min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: EM (ES+).
(M) : Kinetex SBC18 (4,6 x 50 mm) 5 micras; Solvente A: formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (98:02); Fase móvil B: formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (02:98); Temperatura: 50 °C; Gradiente: 30-100 % B (0-4 min), 100 % B (4-4,6 min), 100-30 % B (4,6-4,7 min), 30 % B (4,7-5,0 min); Velocidad de flujo: 1,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(N) : Columna-Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm-2,7 pm) Mphase A: NH4COOH 10 mM en agua: ACN (98:02); Mphase B: NH4COOH 10 mM en agua: ACN (02:98), Gradiente: 0-100% B (0-1,7 minutos); 100 % B (1,7-3,4 minutos). Flujo = 1 ml/min.
(O) Waters Acquity SDS Column BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 pm. Fase A: amortiguador en agua; fase móvil B: amortiguador en Ac N, gradiente: 20-98 % de B (0-1,25 minutos); 98 % de B (1,25-1,70 minutos); 98 % -2 % B (1,70-1,75 minutos); Flujo = 0,8 ml/min.
MODELO 1
5-bromo-3-isopropil-1H-indol
Figure imgf000027_0001
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con trietilsilano (8,90 g, 77 mmol), ácido tricloroacético (6,25 g, 38,3 mmol) y tolueno (50 ml). La solución se calentó a 70 °C. Se añadió por goteo una solución de 5-bromo-1H-indol (5,0 g, 25,5 mmol) y acetona (2,247 ml, 30,6 mmol) en tolueno (30 ml) a través de un embudo de adición. La solución de color pardo resultante se calentó a 70 °C durante 1,5 h. La solución se enfrió a 10 °C. La reacción se interrumpió con la adición de bicarbonato de sodio al 10 %. La solución se diluyó con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5 % en hexanos para proporcionar 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (5,5 g, 23,10 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un aceite. Tiempo de retención de LC 1,42 min [D]. EM m/z: 238,2 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 811,03-10,90 (m, 1H), 7,75-7,64 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 3,19-3,04 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 6H).
MODELO 2
5-bromo-2-yodo-3-isopropil-1H-indol
Figure imgf000027_0002
A una solución agitada de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (500 mg, 2,100 mmol) en THF (10 ml) se le añadió trifluorometanosulfonato de plata (647 mg, 2,52 mmol). La solución se agitó o 2 minutos. A continuación, se añadió I2 (533 mg, 2,100 mmol) en t Hf (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se interrumpió con la adición de solución acuosa de Na2S2O3. La solución se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener material en bruto. La masa en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 5-bromo-2-yodo-3-isopropil-1H-indol (500 mg, 1,374 mmol, 65,4 % de rendimiento). Tiempo de retención de CLEM 1,62 min [B]. Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,6 (s, 1H), 7,77 (s a 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 3,33 (s a, 3H), 2,50 (s a, 6H).
MODELO 3
5-bromo-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000027_0003
A un vial de 14,78 ml (4 dram) con un tabique de alivio de presión se le añadieron ácido 5-bromo-2-yodo-3-isopropil-1H-indol (100 mg, 0,275 mmol), ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico (37,6 mg, 0,275 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (22,43 mg, 0,027 mmol) y THF (1 ml). El vial se evacuó y se purgó con N2 varias veces. A continuación, se añadió fosfato de potasio, tribásico (0,275 ml, 0,824 mmol). El vial se evacuó y purgó varias veces con N2 y se calentó a 65 °C. Después de 3 horas, la CLEM indicó que el material de partida estaba presente. La reacción continuó durante la noche a temperatura ambiente. La CLEM indicó que la reacción fue incompleta. Se añadieron ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico (37,6 mg, 0,275 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (22,43 mg, 0,027 mmol) adicionales, y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C. Después de 3 horas, c LEm indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x15 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color amarillo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice sobre (Isco 12 g de sílice, 100 % de hexanos -100 % de EtOAc). Las fracciones similares se combinaron y concentraron para proporcionar 5-bromo-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (45 mg, 0,137 mmol, 49,8 % de rendimiento). Tiempo de retención de CLEM 0,83 min [b 1 ]. EM m/z: 329. 331 (M+H).
MODELO 4
3-bromo-1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000028_0001
Intermediario T-4A: (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000028_0002
A una solución de 5-bromo-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (0,5 g, 1,519 mmol) y carbamato de ferc-butilo (0,213 g, 1,822 mmol) en tolueno (15 ml) se le añadió ferc-butóxido de sodio (0,292 g, 3,04 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó durante 10 minutos con nitrógeno, y se añadió Pd2(dba)3 (0,139 g, 0,152 mmol), seguido de la adición de 2-(di-ferc-butilfosfino)bifenilo (0,023 g, 0,076 mmol) y se desgasificó adicionalmente durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna usando una columna de sílice de 40 g, el compuesto se eluyó con metanol al 4 % en cloroformo, las fracciones se recolectaron, se concentraron para proporcionar (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il))-1H-indol-5-il)carbamato de ferc-butilo (0,3 g, 0,821 mmol, 54% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de CLEM 3,55 min [D]. EM m/z: 366,2 (M+H).
Intermediario T-4B: 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-amina
Figure imgf000028_0003
A una solución de (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)carbamato de ferc-butilo (0,3 g, 0,821 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,231 ml, 4,93 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-amina (0,21 g, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de CLEM 1,75 min [D]. EM m/z: 266,1 (M+H).
Intermediario T-4C: 2,4-dibromo-N-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)butanamida
Figure imgf000028_0004
A una solución de 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-amina (0,21 g, 0,791 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió cloruro de 2,4-dibromobutanoilo (0,105 ml, 0,791 mmol) a 0 °C por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La masa de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna usando 24 g de columna de sílice. El producto se eluyó con MeOH al 4,5 % en cloroformo, las fracciones se recolectaron y se concentraron para proporcionar 2,4-dibromo-N-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)butanamida (0,28 g, 0,568 mmol, 72 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de CLEM 2,83 min [D]. EM m/z: 492,2 (M+2H).
Modelo 4:
A una solución de 2,4-dibromo-N-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)butanamida (0,28 g, 0,568 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió por goteo NaOH acuoso (0,091 g, 2,271 mmol) (solución al 50 % en agua). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió con agua con hielo (50 ml). La masa de reacción se extrajo con DCM (2 X 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna usando 24 g de columna de sílice. El producto se eluyó con acetato de etilo al 60-80 % en éter de petróleo, las fracciones se recolectaron y se concentraron para proporcionar 3-bromo-1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-2-ona (0,15 g, 0,364 mmol, 64 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de CLEM 2,38 min [D]. EM m/z: 412,2 (M+2H).
Los siguientes modelos se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales descritos en los Modelos 1-4:
Tabla 1
Figure imgf000029_0001
EJEMPLOS 1 Y 2
1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-3-((2-(metilamino)etil)amino)pirrolidin-2-ona (1) y 3-((2-aminoetil)(metil)amino)-1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-2-ona (2)
Figure imgf000030_0001
A una solución de 3-bromo-1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-2-ona (0,1 g, 0,243 mmol) y K2CO3 (0,034 g, 0,243 mmol) en t Hf (1 ml) y agua (0,1 ml) se le añadió N1-metiletano-1,2-diamina (0,018 g, 0,243 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 24 h. La masa de reacción se concentró al vacío para obtener el producto en bruto. La muestra en bruto se purificó por cromatografía quiral usando una columna: Chiralpak-IC (250 x 4,6 mm), volumen de inyección de 5 |jm: 10, 0,2 % de DEA en metanol como codisolvente. Las fracciones se recolectaron, se concentraron y se liofilizaron para proporcionar 1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-3-((2-(metilamino)etil)amino)pirrolidin-2-ona (7 mg, 7 % de rendimiento) y 3-((2-aminoetil)(metil)amino)-1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-2-ona (7 mg, 7 % de rendimiento) como sólidos pálidos.
Ejemplo 1: tiempo de retención de CLEM 1,25 min [C1]. EM m/z: 406,2 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 11,83 (s, 1H), 8,94 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J =1,7 Hz, 1H), 7,95-7,84 (m, 1H), 7,76-7,67 (m, 2H), 7,53­ 7,23 (m, 1H), 4,27-4,20 (m, 2H), 3,72-3,66 (m, 3H), 3,54 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,96-2,90 (m, 6 H), 2,88-2,83 (m, 3H), 2,48 (d, J =10,3 Hz, 2H), 1,72 (dd, J = 7,1. 5,4 Hz, 6 H).
Ejemplo 2: tiempo de retención de CLEM 1,32 min [C1]. EM m/z: 406,2 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,96 (s, 1H), 9,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (s a, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,78­ 7,69 (m, 2H), 7,58-7,30 (m, 1H), 4,19-4,13 (m, 3H), 3,71 (dt, J = 14,0. 7,1 Hz, 2H), 3,38 (s a, 4H), 3,02-2,97 (m, 3H), 2,93 (s a, 3H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 2H), 1,73 (dd, J =7,1. 2,7 Hz, 6H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general usado en la preparación de los ejemplos 1 y 2.
Tabla 2
Figure imgf000030_0003
EJEMPLOS 5 Y 6
1-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirrolidin-2-ona (5-6)
Figure imgf000030_0002
Intermediario 5A: 4-(1-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000031_0001
A una solución de 3-bromo-1-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pirrolidin-2-ona (0,15 g, 0,352 mmol) y K2CO3 (0,049 g, 0,352 mmol) en THF (3 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,066 g, 0,352 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 24 h. La masa de reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar 4-(1-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,14 g, 75 %) en forma de un sólido de color pardo. Tiempo de retención de CLEM 1,33 min [F], EM m/z: 532,2 (M+H).
Intermediario 5B: 1-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-3-(piperazin-1-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000031_0002
A una solución de 4-(1-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-oxopirrolidin-3-il)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (0,12 g, 0,226 mmol) en d Cm (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,339 ml, 1,354 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 1-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-3-(piperazin-1-il)pirrolidin-2-ona (0,095 g, 97% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de CLEM 2,99 min [F]. EM m/z: 432,4 (M+H).
Ejemplos 5 y 6 :
A una solución de 1-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-3-(piperazin-1-il)pirrolidin-2-ona (0,095 g, 0,220 mmol) y acetona (0,048 ml, 0,660 mmol) en metanol (4 ml) se le añadió isopropóxido de titanio (IV) (0,077 ml, 0,264 mmol) por goteo. La solución de color amarillo claro resultante se agitó en nitrógeno a 25 °C durante 4 h. A continuación, se le añadió ciano borohidruro de sodio (0,014 g, 0,220 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La masa de reacción se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 X 10 ml). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La muestra en bruto se purificó por cromatografía quiral HPLC usando Columna: Luxcellulose-4 (250 X 4,6) mm, 5 p, volumen de inyección: 10, 0,2 % DEA en metanol como codisolvente para proporcionar 1-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-3-(4-isopropilpiperazin-1 -il)pirrolidin-2-ona (0,012 g, 12 %) (RT quiral: 5,72) en forma de un sólido de color amarillo pálido y 1-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirrolidin-2-ona (0,011 g, 11 %)(RT quiral: 11,97) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo 5: tiempo de retención de CLEM 1,62 min [E]. EM m/z: 474,4 (M+H). RT quiral: 5,72 min. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,18 (s, 1H), 7,95 (s., 1H), 7,34 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 3,78-3,52 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,87 (m, 3H), 2,66 (s, 2H), 2,59-2,53 (m, 6 ), 2,33 (s, 1H), 2,07 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,42-1,39 (m, 6 H), 0,97-0,95 (m, 6 H)
Ejemplo 6 : tiempo de retención de CLEM 1,62 min [E]. EM m/z: 474,4 (M+H). RT quiral: 11,97 min. RMN 1H (400M Hz, DMSO-d6) 8 ppm 11,18 (s, 1H), 7,95 (s., 1H), 7,34 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 3,78-3,52 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,87 (m, 3H), 2,66 (s, 2H), 2,59-2,53 (m, 6 ), 2,33 (s, 1H), 2,07 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,42-1,39 (m, 6 H), 0,97-0,95 (m, 6 H).
3-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000032_0001
Intermediario 7A: 3-hidroxi-1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000032_0002
Una solución de 5-bromo-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (0,5 g, 1,519 mmol), 3-hidroxipirrolidin-2-ona (0,184 g, 1,822 mmol), carbonato de cesio (1,237 g, 3,80 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (0,054 g, 0,607 mmol) en disolvente de dioxano (5 ml) se desgasificó y se calentó a 130 °C durante 18 h. La masa de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna usando 24 g de columna de sílice. El compuesto se eluyó con MeOH al 4 % en cloroformo, las fracciones se recolectaron y se concentraron para proporcionar 3-hidroxi-1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-2-ona (0,4 g, 1,145 mmol, 75 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. Tiempo de retención de CLEM 1,58 min [D]. EM m/z: 350,2 (M+H).
Intermediario 7B: trifluorometansulfonato de 1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-oxopirrolidin-3-ilo
Figure imgf000032_0003
A una solución de 3-hidroxi-1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-2-ona (0,05 g, 0,143 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió piridina (0,012 ml, 0,143 mmol) seguida de la adición de anhídrido tríflico (0,024 ml, 0,143 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La TLC mostró formación de manchas no polares y ausencia de material de partida. La masa de reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar trifluorometansulfonato de 1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-oxopirrolidin-3-ilo (0,04 g, 58%) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 7:
Una solución de trifluorometansulfonato de 1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-oxopirrolidin-3-ilo (0,04 g, 0,083 mmol), 2-(dimetilamino)etanol (0,022 g, 0,249 mmol) y K2CO3 (0,011 g, 0,083 mmol) en acetonitrilo (2 ml) de disolvente se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se detuvo con agua (10 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el producto en bruto. El material en bruto se purificó por CLEM de preparación con las siguientes condiciones: Waters Xbridge C18,19x150 mm, 5 pm; Columna de protección: Waters XBridge C18, 19x10 mm, 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con 10 mM NH4OAc; Gradiente: 15-65 % de B durante 25 minutos, seguido de una retención de 10 minutos al 65 % de B y una retención de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 15 ml/min. Las fracciones se recolectaron, se concentraron y se liofilizaron para proporcionar 3-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-2-ona (11,1 mg, 32 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de CLEM 1,27 min [E]. EM m/z: 421,1 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 11,67 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J =1,7 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62-7,55 (m, 2H), 5,17 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 4,25-4,13 (m, 4H), 4,05-4,00 (m, 3H), 3,55 (s, 4H), 2,82 (s, 4H), 1,84 (s, 2H), 1,70 (dd, J = 7,0, 4,3 Hz, 6H).
EJEMPLO 8
1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)imidazolidin-2-ona
Figure imgf000033_0001
El ejemplo 8 se preparó de acuerdo con el método general descrito en el intermediario 7A. Tiempo de retención de CLEM 1,50 min [E]. EM m/z: 335,3 (M+H).
EJEMPLO 9
(R)-N-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000033_0002
Intermediario 9A: 4-(5-bromo-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina:
Figure imgf000033_0003
Una solución de 5-bromo-2-yodo-3-isopropil-1H-indol (2,0 g, 5,49 mmol), K2CO3 (3,50 g, 16,48 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (2,68 g, 5,49 mmol) en THF (80 ml) y agua (10 ml) como mezcla de disolvente se desgasificó durante 5 min con nitrógeno. A continuación, se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,449 g, 0,549 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con exceso de acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna usando 40 g de columna de sílice, el compuesto se eluyó con acetato de etilo al 80 % en éter de petróleo, las fracciones se recolectaron y se concentraron para proporcionar 4-(5-bromo-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-tritil-1H-pirazolo [3,4-b]piridina (2,2 g, 3,68 mmol, 67,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo claro. Tiempo de retención de CLEM 4,423 min [D], EM m/z: 597,2 (M+H).
Intermediario 9B: (3-isopropil-2-(1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000033_0004
A una solución de 4-(5-bromo-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1,5 g, 2,51 mmol) y carbamato de ferc-butilo (0,353 g, 3,01 mmol) en tolueno (15 ml) se le añadió NaOtBu (0,482 g, 5,02 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó durante 10 minutos con nitrógeno. A continuación, se añadió Pd2dba3 (0,230 g, 0,251 mmol) seguido de la adición de 2-(di-ferc-butilfosfino)bifenilo (0,037 g, 0,126 mmol). La solución se desgasificó nuevamente durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna usando 40 g de columna de sílice, el compuesto se eluyó con acetato de etilo al 14 % en hexano, las fracciones se recolectaron y se concentraron para proporcionar (3-isopropil-2-(1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)carbamato de tere-butilo (1,5 g, 2,51 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de CLEM 1,63 min [D]. EM m/z: 634,2 (M+H).
Intermediario 9C: 3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-amina
Figure imgf000034_0001
A una solución de (3-isopropil-2-(1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)carbamato de tere-butilo (1,5 g, 2,367 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (3,55 ml, 14,20 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-amina (0,67 mg, 99% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de CLEM 1,46 min [E]. EM m/z: 291,1 (M+H).
Intermediario 9D: 3-((3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-tere-butilo
Figure imgf000034_0002
A una solución de 3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-amina (0,025 g, 0,086 mmol) y ácido (R)-1-(tere-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico (0,020 g, 0,094 mmol) en DMF (2 ml) se le añadieron DIPEA (0,045 ml, 0,257 mmol) y HATU (0,065 g, 0,172 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La masa de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 3-((3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-tere-butilo (0,03 g, 0,061 mmol) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de CLEM 2,29 min [D]. EM m/z: 489,2 (M+H).
Ejemplo 9:
A una solución de 3-((3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il) carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (R) -tere-butilo (0,03 g, 0,061 mmol) en DCM (2 ml) ácido clorhídrico 4 M en dioxano (0,090 ml, 0,368 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La masa de reacción se concentró para obtener el producto en bruto. El producto se purificó por CLEM prep. con las siguientes condiciones: Waters Xbridge C18, 19x150 mm, 5 pm; Columna de protección: Waters XBridge C18, 19x10 mm, 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con 10 mM NH4OAc; Gradiente: 15-65 % de B durante 25 minutos, seguido de una retención de 10 minutos al 65 % de B y una retención de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 15 ml/min. La fracción se recolectó, se concentró y se liofilizó para proporcionar (R)-N-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-3-carboxamida (4,5 mg, 19 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de CLEM 1,14 min [C1]. EM m/z: 389,1 (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 13,80 (s a, 1H), 11,27 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,65-8,56 (m, 1H), 8,26 (d, J =1,5 Hz, 1H), 8,18-8,11 (m, 1H), 7,42­ 7,28 (m, 2H), 7,22 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,27-3,14 (m, 4H), 2,89 (s, 1H), 2,28-2,19 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,51-1,39 (m, 6H).
EJEMPLO 10
(S) -N-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000035_0001
El ejemplo 10 se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 9. Tiempo de retención de CLEM 2,29 min [D]. EM m/z: 489,2 (M+H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 9:
Figure imgf000035_0002
Tabla 3
Figure imgf000035_0003
(continuación)
Figure imgf000036_0002
EJEMPLO 27
1-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il) imidazolidin-2-ona
Figure imgf000036_0001
Intermediario 27A: 1-(3-isopropil-2-(1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)imidazolidin-2-ona
Figure imgf000037_0001
Una solución de 4-(5-bromo-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,500 g, 0,837 mmol), imidazolidin-2-ona (0,108 g, 1,255 mmol) y CS2CO3 (0,545 g, 1,674 mmol) en dioxano (25 ml) se desgasificó durante 3 min. A continuación, se añadieron yoduro de cobre (I) (0,080 g, 0,418 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (0,074 g, 0,837 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 130 °C durante 16 h. La masa de reacción se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna usando una columna de sílice de 24 g, el compuesto se eluyó con acetato de etilo al 45 % en éter de petróleo, las fracciones se recolectaron y se concentraron para proporcionar 1-(3-isopropil-2-(1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)imidazolidin-2-ona (0,270 g, 0,448 mmol, 53,5% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de CLEM 1,10 min. [D], EM m/z: 603,3 (M+H).
Intermediario 27B: 1-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)imidazolidin-2-ona
Figure imgf000037_0002
A una solución de 1-(3-isopropil-2-(1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il) imidazolidin-2-ona (0,050 g, 0,083 mmol) en dioxano (2,0 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,518 ml, 2,074 mmol) a 10 °C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 h. La masa de la mezcla de reacción se concentró para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por CLEM prep. con las siguientes condiciones: Waters Xbridge C18, 19x150 mm, 5 |jm; Columna de protección: Waters XBridge C18, 19x10 mm, 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 10 mM de NH4OAc; Gradiente: 10-30 % de B durante 25 minutos, seguido de una retención de 10 minutos a 30 % de B y una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 15 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron usando un evaporador centrífugo Genevac para proporcionar 1-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)imidazolidin-2-ona (6,9 mg, 23 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de CLEM 1,381 min [E]. EM m/z: 361,1 (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 14,13-13,99 (m, 1H), 11,59-11,35 (m, 1H), 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,14 -8,01 (m, 1H), 7,86-7,61 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,10-6,91 (m, 1H), 4,29-4,11 (m, 2H), 3,74-3,59 (m, 3H), 1,70 (d, J = 7,1 Hz, 6 H).
EJEMPLO 28
2-(3,4-dimetoxifenil)-N,3-dietil-N-(1'-metil-1,4'-bipiperidin-4-il)-1H-indol-5-amina
Figure imgf000037_0003
Intermediario 28A: 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilamino)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000038_0001
A un vial de reacción de 7,39 ml (2 dram) se le añadieron 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,100 g, 0,240 mmol), carbonato de cesio (0,235 g, 0,721 mmol), precatalizador XPhos de segunda generación (0,019 g, 0,024 mmol) y 4-aminopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,144 g, 0,721 mmol) en dioxano (2 ml). El vial se tapó con una tapa revestida de teflón y se bombeó/purgó con gas nitrógeno tres veces. La mezcla se puso a calentar a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a sequedad en una corriente de gas nitrógeno y se diluyó con acetato de etilo y agua. El contenido se transfirió a un embudo separador y las capas se separaron. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y después de la concentración de fracciones similares, se recolectó 5-((1-(fercbutoxicarbonil)piperidin-4-il)amino)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,106 g, 0,183 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. Tiempo de retención de CLEM 1,05 min [F1]. EM m/z: 580,4 (M+H).
Intermediario 28B: 5-((1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)(etil)amino)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000038_0002
A un vial de 7,39 ml (2 dram) se le añadieron 5-((1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)amino)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,029 g, 0,050 mmol), carbonato de cesio (0,049 g, 0,150 mmol), acetona (1 ml) y yodoetano (0,078 g, 0,500 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego, se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetona. Los volátiles se retiraron en una corriente de nitrógeno y se recolectó 5-((1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)(etil)amino)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de fercbutilo (0,03 g, 0,050 mmol, 99 % de rendimiento). Tiempo de retención de CLe M 1,24 min [B]. EM m/z: 608,4 (M+H).
Intermediario 28C: 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-N,3-dietil-N-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-amina
Figure imgf000038_0003
A un vial de 7,39 ml (2 dram) se le añadieron 5-((1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)(etil)amino)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,03 g, 0,050 mmol), DCM (0,5 ml) y ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,057 g, 0,500 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. Se recolectó 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-N,3-dietil-N-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-amina. Tiempo de retención de CLEM 0,73 min [B]. EM m/z: 408,2 (M+H).
Ejemplo 28:
A 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-N,3-dietil-N-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-amina (0,025 g) se le añadieron DMF (1,0 ml), TEA (0,035 ml, 0,250 mmol), ácido acético (0,01 ml) y 1-metilpiperidin-4-ona (0,017 g, 0,150 mmol). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se le añadió cianoborohidruro de sodio (9,43 mg, 0,150 mmol) y la mezcla se agitó durante 14 horas. Se añadió MeOH (0,5 ml) y la mezcla se concentró en una corriente de nitrógeno gaseoso. Este residuo se diluyó con DMF (2,0 ml), se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 2-(3,4-dimetoxifenil)-N,3-dietil-N-(1'-metil-1,4'-bipiperidin-4-il)-1H-indol-5-amina. Tiempo de retención de HPLC 1,46 min [Método C]. EM m/z. 505,4 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,00 min [Método D]. EM m/z: 505,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 511,71-11,39 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,28-7,07 (m, 2H), 3,99 (s a, 1H), 3,83 (d, J =11,8 Hz, 8H), 3,76 (d a, J = 4,0 Hz, 1H), 3,66-3,49 (m, 1H), 3,37 (s a, 1H), 3,13-2,93 (m, 2H), 2,92-2,81 (m, 4H), 2,74 (d a, J =12,5 Hz, 5H), 2,22 (d a, J = 11,1 Hz, 2H), 1,83 (d a, J =11,1 Hz, 4H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,00 (t a, J = 6,9 Hz, 4H).
EJEMPLO 29
5-(3-(1,4-diazepan-1-il)azetidin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol
Figure imgf000039_0001
En un tubo de reacción en un Bohdan Miniblock XT se disolvió 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (13,5 mg, 0,031 mmol) en dioxano (0,550 ml). Se añadieron carbonato de cesio (30,7 mg, 0,094 mmol) y precatalizador XPhos de segunda generación (0,0024 mg, 0,0031 mmol). A continuación, se añadió 4-(azetidin-3-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato de ferc-butilo (0,012 g, 0,047 mmol). El tubo de reacción se tapó y se desgasificó mediante bombeo/purgado con gas nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a sequedad en una corriente de gas nitrógeno. La mezcla se diluyó con HCl 4 M en dioxano (0,5 ml), se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró a través de una corriente de gas nitrógeno. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5-(3-(1,4-diazepan-1 -il)azetidin-1 -il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (0,106 g, 0,183 mmol, 76% de rendimiento). Tiempo de retención de Hp LC 1,36 min [Método C]. e M m/z: 449,4 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,11 min [Método D]. EM m/z: 449,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,79-10,62 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16-6,95 (m, 3H), 6,43 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 4,14-4,03 (m, 2H), 3,88-3,71 (m, 7H), 3,40-3,18 (m, 3H), 3,09­ 2,98 (m, 1H), 2,90 (s, 4H), 2,74 (s, 4H), 2,03 (s a, 2H), 1,48-1,34 (m, 6H).
EJEMPLO 30
N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N4-(2-(metilamino)etil)ciclohexano-1,4-diamina
Figure imgf000039_0002
Intermediario 30A: 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1H-indol-5-amina
Figure imgf000039_0003
A un vial de reacción de 7,39 ml (2 dram) se le añadieron 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,310 g, 0,721 mmol), carbonato de cesio (0,705 g, 2,16 mmol), precatalizador XPhos de segunda generación (0,057 g, 0,072 mmol) y 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-amina (227 mg, 1,442 mmol) en dioxano (3 ml). El vial se tapó con una tapa revestida de teflón y se bombeó/purgó con gas nitrógeno tres veces. La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a sequedad en una corriente de gas nitrógeno y se diluyó con DCM y agua. El contenido se transfirió a un embudo separador y las capas se separaron. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y después de la concentración de fracciones similares, se recolectó 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1H-indol-5-amina (0,200 g, 0,363 mmol, 50% de rendimiento). Tiempo de retención de CLEM 1,20 min [F1]. EM m/z: 450,4 (M+H).
Intermediario 30B: 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-ilamino)cidohexanona
Figure imgf000040_0001
A 5-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilamino)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,053 g, 0,096 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió TFA (1000 pl, 12,98 mmol). El vial de reacción se tapó. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 7 horas. Los volátiles se retiraron en una corriente de gas nitrógeno para proporcionar 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-ilamino)ciclohexanona (0,040 g, 0,099 mmol, 100% de rendimiento). Tiempo de retención de CLEM 0,988 min [F1]. EM m/z: 407,4 (M+H).
Ejemplo 30:
A 4-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)amino)ciclohexanona (0,018 g, 0,044 mmol) en un vial de reacción se le añadieron DCM (1 ml), (2-aminoetil)(metil)carbamato de ferc-butilo (0,023 g, 0,133 mmol) y ácido acético (2,53 pl, 0,044 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se le añadió cianoborohidruro de sodio (8,35 mg, 0,133 mmol). La agitación continuó a la misma temperatura durante 1 hora. La muestra se concentró hasta la sequedad, y luego se añadieron DCM (1 ml) y TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con DMF y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N4-(2-(metilamino)etil)ciclohexano-1,4-diamina indol (0,0013 g, 0,0015 mmol, 3,50 % de rendimiento). Tiempo de retención de HPLC 1,21 min [Método C]. EM m/z: 465,4 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 0,95 min [Método D]. EM m/z: 465,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da). Desplazamiento 11,49-11,31 (m, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25-7,00 (m, 4H), 3,83 (d, J = 7,7 Hz, 6 H), 3,58-3,42 (m, 1H), 3,41-3,31 (m, 1H), 3,24 (d a, J = 9,8 Hz, 4H), 3,13 (s a, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,20-2,00 (m, 4H), 1,55 (d a, J =12,8 Hz, 2H), 1,47-1,34 (m, 8H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con los procesos generales descritos en los ejemplos anteriores:
Tabla 4
Figure imgf000040_0002
continuación
Figure imgf000041_0001
continuación
Figure imgf000042_0001
continuación
Figure imgf000043_0001
continuación
Figure imgf000044_0001
continuación
Figure imgf000045_0001
continuación
Figure imgf000046_0001
continuación
Figure imgf000047_0001
continuación
Figure imgf000048_0001
continuación
Figure imgf000049_0001
continuación
Figure imgf000050_0002
EJEMPLO 103
2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-amina
Figure imgf000050_0001
A un vial de reacción de 7,39 ml (2 dram) se le añadieron 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,018 g, 0,042 mmol), carbonato de cesio (0,041 g, 0,126 mmol), precatalizador Xphos de segunda generación (3,29 mg, 4,19 |jmol), 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-amina (7,13 mg, 0,042 mmol) y dioxano (1 ml). La mezcla se tapó con una tapa revestida de teflón y se bombeó/purgó con nitrógeno gaseoso tres veces. La mezcla se puso a calentar a 100 °C durante 2 horas. Al enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, se diluyó con DCM/MeOH (3,0 ml) y se filtró a través de un filtro de jeringa. El filtrado se concentró hasta un residuo parduzco. Al residuo se le añadió HCl 4 M/dioxano (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a sequedad en una corriente de gas nitrógeno, luego se diluyó con DMSO (2,0 ml) y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-amina (0,0029 g, 0,0060 mmol, 14,3% de rendimiento). Tiempo de retención de HPLC 1,44 min [Método C]. EM m/z: 464,4 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,14 min [Método D]. EM m/z: 464,5 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,05-10,72 (m, 1H), 8,48-8,17 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,37-7,19 (m, 1H), 7,16­ 6,96 (m, 4H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,82 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,37-3,26 (m, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,80-2,68 (m, 4H), 2,56 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,14 (d a, J =12,1 Hz, 2H), 1,73 (s a, 2H), 1,50-1,17 (m, 15H).
Los ejemplos en la Tabla 5 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 103.
Tabla 5
Figure imgf000050_0003
continuación
Figure imgf000051_0001
continuación
Figure imgf000052_0001
continuación
Figure imgf000053_0003
EJEMPLO 121
5-(4-(1,4-diazepan-1-il)piperidin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol
Figure imgf000053_0001
Intermediario 121A: 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000053_0002
A 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (1,040 g, 2,419 mmol), carbonato de cesio (2,364 g, 7,26 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadieron precatalizador Xphos de segunda generación (0,190 g, 0,242 mmol) y 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (0,693 g, 4,84 mmol). El recipiente de reacción se tapó con una tapa revestida de teflón y se bombeó/purgó con gas nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a sequedad en una corriente de gas nitrógeno y se diluyó con DCM y agua. El contenido se transfirió a un embudo separador y las capas se separaron. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para proporcionar 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (1,30 g, 2,422 mmol, 100 % de rendimiento). Tiempo de retención de CLEM 1,205 min [F1]. EM m/z: 537,5 (M+H).
Intermediario 121B: 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-ona
A un vial de reacción de 7,39 ml (2 dram) se le añadieron 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,175 g, 0,326 mmol), DCM (2,0 ml) y TFA (4000 pl, 51,9 mmol). El vial se tapó y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 7 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad en una corriente de gas nitrógeno para proporcionar 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-ona en bruto (0,135 g, 0,344 mmol, 100 % de rendimiento). Tiempo de retención de CLEM 0,995 min [F1]. EM m/z: 393,0 (M+H).
Ejemplo 121:
A 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-ona (0,025 g, 0,064 mmol) en un vial de reacción se le añadieron DCM (1 ml), 1,4-diazepano-1-carboxilato de ferc-butilo (0,038 g, 0,191 mmol) y ácido acético (3,63 pl, 0,064 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se añadió cianoborohidruro de sodio (0,012 g, 0,191 mmol). La agitación continuó a la misma temperatura durante 1 hora. La muestra se concentró a sequedad. Luego, se añadieron DCM (1 ml) y TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con DMF y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5-(4-(1,4-diazepan-1-il)piperidin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (0,0043 g, 0,009 mmol, 14% de rendimiento). Tiempo de retención de Hp LC 1,36 min [Método C]. EM (E-) m/z. 477,3 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 0,98 min [Método D]. EM m/z: 477,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,24-11,01 (m, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,38 (d a, J =8,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21-7,00 (m, 4H), 3,83 (d, J = 8,1 Hz, 8H), 3,71 (d a, J =11,4 Hz, 3H), 3,58-3,43 (m, 1H), 3,39-3,25 (m, 3H), 3,18 (s, 1H), 2,27-1,97 (m, 7H), 1,42 (d a, J = 6,7 Hz, 8H), 0,84-0,84 (m, 1H).
EJEMPLO 122
2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(1-isopropilazepan-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol
Figure imgf000054_0001
Intermediario 122A: 5-(4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000054_0002
A un vial de 7,39 ml (2 dram) se le añadieron 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de fercbutilo (0,215 g, 0,500 mmol), carbonato de cesio (0,489 g, 1,500 mmol), precatalizador XPhos de segunda generación (0,039 g, 0,050 mmol) y piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,279 g, 1,500 mmol) en dioxano (3,0 ml). La mezcla se tapó con una tapa revestida de teflón y se bombeó/purgó con nitrógeno gaseoso tres veces. La mezcla se calentó a 100 °C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a sequedad en una corriente de gas nitrógeno y se diluyó con acetato de etilo y agua. Los contenidos se transfirieron a un embudo separador y las capas se separaron. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice y después de la concentración de fracciones similares, se recolectó 5-(4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,225 g, 0,322 mmol, 78% de rendimiento). Tiempo de retención de CLEM 1,10 min [B1]. EM m/z: 580,4 (M+H).
Intermediario 122B: 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol, sal de TFA
Figure imgf000055_0001
A un vial de reacción de 7,39 ml (2 dram) se le añadieron 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,055 g, 0,095 mmol), DCM (0,5 ml) y TFA (0,073 ml, 0,949 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se concentró en una corriente de gas nitrógeno para proporcionar 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol, sal TFA (0,045 g, 0,95 mmol, 100 % de rendimiento) como un residuo amarillento. Tiempo de retención de CLEM 1,16 min [D]. EM m/z: 380,3 (M+H).
Intermediario 122C: 5-(4-(azepan-4-il)piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol, 2 TFA
Figure imgf000055_0002
A un vial de 7,39 ml (2 dram) se le añadieron 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol (0,030 g, 0,061 mmol) y DMF (1 ml). A continuación, se añadieron TEA (0,042 ml, 0,304 mmol), 4-oxoazepano-1-carboxilato de terc-butilo (0,026 g, 0,122 mmol) y ácido acético (0,010 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,011 g, 0,182 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua (0,5 ml) y se concentró. Se añadieron DCM (0,5 ml) y TFA (0,5 ml) y se agitó durante 20 minutos. Esto se concentró y el residuo amarillento resultante, 5-(4-(azepan-4-il)piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol, 2 TFA. Tiempo de retención de CLEM 1,09 min [C]. EM m/z: 477,4 (M+H).
Ejemplo 122:
A un vial de 7,39 ml (2 dram) se le añadieron bis(2,2,2 -trifluoroacetato) de 5-(4-(azepan-4-il)piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (0,020 g, 0,028 mmol) y DMF (1 ml). A continuación, se añadieron TEA (0,020 ml, 0,142 mmol), propan-2-ona (4,95 mg, 0,085 mmol) y ácido acético (0,010 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se le añadió cianoborohidruro de sodio (5,35 mg, 0,085 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se diluyó con agua (0,1 ml) y MeOH (1,0 ml). Los sólidos se separaron por filtración y la solución resultante se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(1-isopropilazepan-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (0,0042 g, 0,0077 mmol, 27% de rendimiento). Tiempo de retención de HPLC 1,39 min [Método C]. EM m/z: 519,4 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,14 min [Método D]. EM m/z: 519,5 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,71 (s a, 1H), 7,18 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (s a, 1H), 7,04-6,90 (m, 3H), 6,81 (d a, J = 8,1 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 9,1 Hz, 8H), 3,38 (s a, 1H), 3,32-3,21 (m, 1H), 3,20-3,01 (m, 3H), 2,83 (s, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,25-1,58 (m, 8H), 1,34 (d a, J = 7,1 Hz, 6H), 1,18 (d a, J = 5,7 Hz, 8H).
Los ejemplos en la Tabla 6 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en los ejemplos anteriores.
Tabla 6
Figure imgf000055_0003
(continuación)
Figure imgf000056_0003
EJEMPLO 126
2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol, sal de TFA
Figure imgf000056_0001
A un vial de reacción de 7,39 ml (2 dram) se le añadieron 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,055 g, 0,095 mmol), DCM (0,5 ml) y TFA (0,073 ml, 0,949 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se concentró en una corriente de gas nitrógeno para producir un residuo amarillento. El residuo se diluyó con DMF y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol (0,0076 g, 0,019 mmol, 20% de rendimiento). Tiempo de retención de HPLC 1,17 min [Método C]. EM m/z: 380,3 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,16 min [Método D]. EM m/z: 380,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,86-10,74 (m, 1H), 8,73 (s a, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12-6,98 (m, 3H), 6,88 (d a, J = 8,8 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 8,8 Hz, 6 H), 3,57-3,44 (m, 2H), 3,38-3,20 (m, 3H), 2,89 (s, 2H), 2,74 (s, 2H), 1,41 (d a, J =7,1 Hz, 6 H).
EJEMPLO 127
2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperazin-1-il)-N-metiletanamina
Figure imgf000056_0002
A un vial de reacción de 7,39 ml (2 dram) se le añadieron 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol, 2,2,2-trifluoroacetato (0,015 g, 0,030 mmol) y DMF (1 ml). A continuación, se añadieron TEA (0,021 ml, 0,152 mmol), metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (0,011 g, 0,061 mmol) y ácido acético (0,010 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se añadió cianoborohidruro de sodio (5,73 mg, 0,091 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (0,5 ml) y se concentró en una corriente de nitrógeno gaseoso. Este residuo se diluyó con DCM (0,5 ml) y TFA (0,5 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La muestra se concentró, se diluyó con DMF (2,0 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperazin-1-il)-N-metiletanamina indol (0,013 g, 0,0080 mmol, 27 % de rendimiento). Tiempo de retención de HPLC 1,62 min [Método C]. EM m/z: 519,4 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,15 min [Método D]. EM m/z: 519,5 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 11,06-10,85 (m, 1H), 7,31 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,13-6,95 (m, 4H), 3,82 (d, J = 8,4 Hz, 6H), 3,46 (s a, 1H), 3,51-3,40 (m, 1H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,23 (s a, 2H), 3,14-2,93 (m, 3H), 2,90 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,64 (s, 4H), 1,71-1,47 (m, 1H), 1,48-1,18 (m, 7H), 1,37-1,18 (m, 1H))
Los ejemplos en la Tabla 7 se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en los ejemplos anteriores.
Tabla 7
Figure imgf000057_0001
continuación
Figure imgf000058_0001
continuación
Figure imgf000059_0001
continuación
Figure imgf000060_0001
continuación
Figure imgf000061_0001
continuación
Figure imgf000062_0001
continuación
Figure imgf000063_0001
continuación
Figure imgf000064_0001
continuación
Figure imgf000065_0001
continuación
Figure imgf000066_0001
Ensayos biológicos
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden confirmarse mediante varios ensayos biológicos. Los ensayos biológicos ejemplificados, que siguen, se han llevado a cabo con compuestos de la invención.
Ensayos de reportero de inhibición de TLR7/8/9
Se usaron células HEK-Blue™ (Invivogen) que sobreexpresaban receptores TLR7, TLR8 o TLR9 humanos para detectar inhibidores de estos receptores usando un gen reportero SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) inducible bajo el control del promotor mínimo IFN-p fusionado a cinco sitios de unión a NF-kB y AP-1. Brevemente, las células se siembran en placas Greiner de 384 pocillos (15000 células por pocillo para TLR7, 20,000 para TLR8 y 25,000 para TLR9) y luego se tratan con compuestos de prueba en DMSO para producir un intervalo de concentración de respuesta a la dosis final de 0,05 nM - 50 pM. Después de un pretratamiento compuesto de 30 minutos a temperatura ambiente, las células se estimulan con un ligando TLR7 (gardiquimod a una concentración final de 7,5 pM), ligando TLR8 (R848 a una concentración final de 15,9 pM) o ligando TLR9 (ODN2006 a una concentración final de 5 nM) para activar NF-kB y AP-1 que inducen la producción de SEAP. Después de una incubación de 22 horas a 37 °C, 5 % de CO2, los niveles de SEAP se determinan con la adición del reactivo de detección HEK-Blue™ (Invivogen), un medio de cultivo celular que permite la detección de SEAP, de acuerdo con las especificaciones del fabricante. El porcentaje de inhibición se determina como el porcentaje de reducción en la señal de HEK-Blue presente en los pozos tratados con agonista más DMSO solo en comparación con los pozos tratados con un inhibidor conocido.
TABLA 8
Figure imgf000067_0001
(continuación)
Figure imgf000068_0001

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000069_0001
N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: G es:
(i)
Figure imgf000069_0002
(ii)
Figure imgf000069_0003
(iii)
Figure imgf000069_0004
(iv) un anillo heterocíclico de 9 miembros seleccionado de:
Figure imgf000069_0005
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
o
(v) anillo heterocíclico de 10 miembros seleccionado de:
Figure imgf000072_0002
Ri es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, hidroxi-fluoroalquilo C1-3, -CRv=CH2, cicloalquilo C3-6, -CH2(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3), o tetrahidropiranilo;
cada R2 es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, cianoalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, aminoalquilo C1-3, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)o-4O(alquilo C1-4), fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)1-4O(alquilo C1-3), -O(CH2)1-2OC(O)(alquilo C1-3), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1-3), -(CH2)o-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(hidroxialquilo C1-5), -C(O)NRx(alcoxialquilo C2-6), -C(O)NRx(cicloalquilo C3-6), -NRyRy, -NRy(fluoroalquilo C1-3), -NRy(hidroxialquilo C1-4), -NRxCH2(fenilo), -NRxS(O)2(cicloalquilo C3-6), -NRxC(O)(alquilo C1-3), -NRxCH2(cicloalquilo C3-6), -(CH2)o-2S(O)2(alquilo C1-3), -(CH2)o-2(cicloalquilo C3-6), -(CH2)o-2(fenilo), morfolinilo, dioxotiomorfolinilo, dimetil pirazolilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o -C(O)(tiazolilo);
R2a es alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-3, -(CH2)o-4O(alquilo C1-3), cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-3C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o fenilo; cada R2b es independientemente H, halo, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)0-2O(alquilo C1-3), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NRx(C1-3 alquilo), -CRx=CRxRx, o -CRx=CH(cicloalquilo C3-6);
R2c es R2a o R2b;
R2d es R2a o R2b; siempre y cuando uno de R2c y R2d es R2a, y el otro de R2c y R2 es R2b;
cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, o -OCH3;
R7 es:
(i) R7a, -CH2R7a, -C(O)R7a, -C(O)CH(NH2)R7a, -C(O)(CH2)1-3NH2, -C(O)CH(NH2)(alquilo C1-4), -C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2 o -C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2; o
(ii) cicloalquilo C3-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de -NRx(CH2)2-3NRyRy, -NRx(metilpiperidinilo), -NRx(CH2)2-3(morfolinilo), dimetilamino piperidinilo y piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, -C(O)CH3, -(CH2)1-2OCH3, -CH2(metilfenilo), -(CH2)2-3(pirrolidinilo), cicloalquilo C3-6, piridinilo y metilpiperidinilo;
R7a es azaespiro[3.5]nonanilo, cicloalquilo C3-6, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[5,5]undecanilo, diazepanonilo, diazepanilo, morfolinilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, o pirrolilo, cada uno sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de alquilo C1-3, -NH2, metilpiperidinilo, metilpirrolidinilo, -OCH2CH2(pirrolidinilo), y -OCH2CH2NHCH2CH3; y cero a 4 sustituyentes seleccionados de -CH3;
R7b es:
(i) alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-3, -(CH2)2-3C=CH, -(CH2)1-2O(alquilo C1-2), -(CH2)1-2S(O)2(alquilo C1-2), -(CH2)0-3NRxRy, -CH2C(O)NRxRx, -NRx(hidroxialquilo C1-4), -NRy(cianoalquilo C1-2), -NRx(fluoroalquilo C1-2), -NRx(C2-4 hidroxifluoroalquilo), -NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRxCH2CH2NRxRx, -NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx, -O(CH2)1-3NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, -(CH2)1-2R7d, -NHR7d, -NH(CH2)1-2R7d o -OR7d; o
(ii) azepanilo, azetidinilo, diazepanilo, dioxotiomorfolinilo, morfolinilo, oxaazaespiro[3,3]heptanilo, oxetanilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo o tetrahidroisoquinolinilo, cada uno sustituido con cero a 1 R8a y cero a 3 R8b;
cada R7c es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-2, -CF3, o -CH2CN;
R7d es azaespiro[3.5]nonanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cicloalquilo C3-6, morfolinilo, oxetanilo, fenilo, piperidinilo, pirazolilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, cada uno sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de alquilo C1-3, -NRxRx, -C(O)CH3, metilpiperidinilo, metilpirrolidinilo, tetrametilpiperidinilo, -OCH2CH2(pirrolidinilo), y -OCH2CH2NHCH2CH3; y cero a 4 sustituyentes seleccionados de -CH3;
R8 es H o alquilo C1-3;
o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidinilo, diazepanonilo, diazepanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[5,5]undecanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo y pirrolilo, en donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con cero a 1 R7b y cero a 2 R7c;
R8a es -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -C(O)(alquilo C1-3), -(CH2)1-2(cicloalquilo C3-6), -(CH2)1-3(metil fenilo), -(CH2)1-3(pirrolidinilo), -(CH2)1-3(metilpirazolilo), -(CH2)1-3(tiofenilo), -NRxRx, cicloalquilo C3-6, metilpiperidinilo, piridinilo o pirimidinilo;
cada R8b es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-3, o -CF3;
Rv es H, alquilo C1-2 o fluoroalquilo C1-2;
cada Rx es independientemente H o -CH3;
cada Ry es independientemente H o alquilo C1-6;
n es cero, 1, o 2; y
p es cero, 1, 2, 3, o 4.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-2, o -C(O)O(alquilo C1-2);
cada R2 es independientemente F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, cianoalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, aminoalquilo C1-3, -(CH2)0-2O(alquilo C1-4), -NRyRy, -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(hidroxialquilo C1-4), -C(O)NRx(C2-4 alcoxialquilo), -C(O)NRx(cicloalquilo C3-6), -(CH2)0-2S(O)2(alquilo C1-3), -(c H2)0-1 (cicloalquilo C3-6), morfolinilo, -(CH2)0-1(fenilo) o dimetil pirazolilo;
R2a es alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-4, -(CH2)1-3OCH3, cicloalquilo C3-6, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranilo o fenilo;
cada R2b es independientemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, -(CH2)0-2O(alquilo C1-2), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(ciclopropilo), -C(O)O(alquilo C1-2), -C(O)NRx(alquilo C1-3), -CRx=CH2 o -CH=CH(cicloalquilo C3-6);
cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-2, o -OCH3;
R7 es:
(i) R7a, -CH2R7a, -C(O)R7a, -C(O)CH(NH2)R7a, -C(O)(CH2)1-3NH2, -C(O)CH(NH2)(alquilo C1-4), C(O)CH(NH2)(CH2) i-2C(O)OH> -C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2 o -C(O)CH(NH2)(CH2)i-3C(O)NH2; o
(ii) cicloalquilo C3-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de -NRx(CH2)2-3NRxRx, -NH(CH2)2-3NHCH3, -NH(metilpiperidinilo), -NH(CH2)2-3(morfolinilo), dimetilamino piperidinilo y piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, -C(O)CH3, -(CH2)1-2OCH3, -CH2(metilfenilo), -(CH2)2-3(pirrolidinilo), cicloalquilo C3-6, piridinilo y metilpiperidinilo;
R/b es:
(i) alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-3, -(CH2)2-3C=CH, -(CH2)1-2O(alquilo C1-2), -(CH2)1-2S(O)2(alquilo C1-2), -(CH2)o-3NRxRy, -CH2C(O)NRxRx, -NRx(hidroxialquilo C1-4), -NRy(cianoalquilo C1-2), -NRx(fluoroalquilo C1-2), -NRx(C2-4 hidroxifluoroalquilo), -NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRxCH2CH2NRxRx, -NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx, -O(CH2)1-3NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, -(C H ^ R /d , -NHR/d, -N ^ C H ^ R /d o -OR/d; o
(ii) azepanilo, azetidinilo, diazepanilo, dioxotiomorfolinilo, morfolinilo, oxaazaespiro[3,3]heptanilo, oxetanilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo o tetrahidroisoquinolinilo, cada uno sustituido con cero a 1 R8a y cero a 3 R8b;
cada R/c es independientemente F, -CH3 o -CH2CN;
R/d es azaespiro[3.5]nonanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cicloalquilo C3-6, morfolinilo, oxetanilo, fenilo, piperidinilo, pirazolilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, cada uno sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado de alquilo C1-3, -NH2, -C(O)CH3, metilpiperidinilo, metilpirrolidinilo, tetrametilpiperidinilo, -OCH2CH2(pirrolidinilo) y -OCH2CH2NHCH2CH3; y cero a 4 sustituyentes seleccionados de -CH3;
R8 es H o alquilo C1-2;
o R7 y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidinilo, diazepanonilo, diazepanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[5,5]undecanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo y pirrolilo, en donde el anillo heterocíclico está sustituido con cero a 1 R/b y cero a 2 R/c;
Raa es -OH, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, -(CH2)1-2O(alquilo C1-2), -C(O)(alquilo C1-2), -CH2(cicloalquilo (CH2)1-2(metil fenilo), -(CH2)1-3(pirrolidinilo), -(CH2)1-2(metilpirazolilo), -(CH2)1-2(tiofenilo), -NRxRx, cicloalquilo C3-6, metilpiperidinilo o piridinilo; y
cada Rab es independientemente F o -CH3.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
G es:
(i)
Figure imgf000074_0001
(ii)
Figure imgf000074_0002
(iii)
Figure imgf000074_0003
o
(iv)
/4
Figure imgf000075_0001
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
G es:
(i)
Figure imgf000075_0002
(ii)
Figure imgf000075_0003
(iii)
Figure imgf000075_0004
o
(iv)
Figure imgf000075_0005
R1 es -CH3, -CH2CH3, o -CH(CH3)2;
cada R2 es independientemente Cl, -CH3, o -OCH3;
R2a es -CH3;
cada R2b es independientemente H, Cl, o -CH3;
cada R5 es independientemente -CH3 o -CH(CH3)2;
R7 es:
(i) -CH2(isopropil azaespiro[3.5]nonanilo), -CH2(metilpirrolidinilo), -C(O)(CH2)1-3NH2, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3, -C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3, -C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2, -C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2, -C(O)CH(NH2)(ciclohexilo), -C(O)CH(NH2)(fenilo), -C(O)(aminociclohexilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(pirrolidinilo), pentametilpiperidinilo, metilpiperidinil-piperidinilo, metilpirrolidinil-pirrolidinilo o fenilo sustituido con -OCH2CH2(pirrolidinilo) o -OCH2CH2NHCH2CH3; o
(ii) ciclohexilo sustituido con -NRx(CH2)2-3N(CH3)2, -NHCH2CH2NHCH3, -NH(metilpiperidinilo), -NH(CH2)2-3(morfolinilo), dimetilamino piperidinilo o piperazinilo sustituido con -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, C(O)CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2(metilfenilo), -(CH2)2-3(pirrolidinilo), ciclopentilo, piridinilo o metilpiperidinilo;
R8 es H, -CH3 o -CH2CH3;
o R7 y R* junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidinilo, diazepanonilo, diazepanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[5,5]undecanilo, imidazolidinonilo, octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo y pirrolidinilo, en donde dicho anillo heterocíclico es sustituido con cero a 1 R7b y cero a 2 R7c;
R7b es:
(i) -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2C=CH, -CH2CH2NH(CH3), -CH2CH2N(CH3)2, -NRxRx, -NHCH2CH2NH(CH3), -NHCH2CH2N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH2NH2, -NRxCH2CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, -CH2(fenilo), -CH2(metil pirazolilo), -CH2CH2(pirrolidinilo), -NH(metilpiperidinilo), -NH(isopropilpiperidinilo), -NH(pentametilpiperidinilo), -NH(acetilpiperidinilo), -NHCH2CH2(morfolinilo), -O(piperidinilo), -O(metilpiperidinilo), -O(etilpiperidinilo), -O(isopropilpiperidinilo) o -O(piperidinil)-(tetrametilpiperidinilo); o (ii) azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo o tetrahidroisoquinolinilo, cada uno sustituido con cero a 1 R8ay cero a 3 R8b;
cada R7c es independientemente -CH3 o -CH2CN;
R8a es -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CF3, -C(O)CH3, -CH2(ciclopropilo), -CH2(metil fenilo), -(CH2)2-3(pirrolidinilo), -CH2(metilpirazolilo), -CH2(tiofenilo), -NRxRx, ciclopentilo, metilpiperidinilo o piridinilo;
cada R8b es -CH3;
cada Rx es independientemente H o -CH3;
n es cero o 1; y
p es cero, 1, 2, o 3.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es -CH2R7a, -C(O)(CH2)1-3NH2, -C(O)CH(NH2)(alquilo C1-4), -C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2, -C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2, -C(O)CH(NH2)R7a, -C(O)R7a o R7a.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es cicloalquilo C3-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de -NRx(CH2)2-3NRyRy, -NRx(metilpiperidinilo), -NRx(CH2)2-3(morfolinilo), dimetilamino piperidinilo, y piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, -C(O)CH3, -(CH2)1-2OCH3, -CH2(metilfenilo), -(CH2)2-3(pirrolidinilo), cicloalquilo C3-6, piridinilo y metilpiperidinilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidinilo, diazepanonilo, diazepanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[5,5]undecanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo y pirrolilo, en donde el anillo heterocíclico está sustituido con cero a 1 R7b y cero a 2 R7c.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es: (R)-N-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-3-carboxamida (9); (S)-N-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-3-carboxamida (10); 2-amino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)acetamida (11); 4-amino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)butanamida (12); N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pirrolidin-3-carboxamida (13); (R)-2-amino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pentanamida (14); N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)morfolin-2-carboxamida (15); (R)-2-amino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4-metilpentanamida (16); (2R,3R)-2-amino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-3-metilpentanamida (17); (S)-2-amino-N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)succinamida (18); (R)-2-amino-N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)succinamida (19); (S)-2,5-diamino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pentanamida (20); (1R,2S)-2-amino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclohexano-1-carboxamida (21); (R)-2-amino-N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pentandiamida (22); (S)-2,6-diamino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)hexanamida (23); ácido (S)-4-amino-5-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)amino)-5-oxopentanoico (24); (S)-2-amino-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-fenilacetamida (25); (S)-2-amino-2-ciclohexil-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)acetamida (26); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N,3-dietil-N-(1'-metil-1,4'-bipiperidin-4-il)-1H-indol-5-amina (28); N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N4-(2-(metilamino)etil)ciclohexano-1,4-diamina (30-31); N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)ciclohexano-1,4-diamina (32-33); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)-1H-indol-5-amina (34); N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-N4-metilciclohexano-1,4-diamina (35); N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N4-(3-(dimetilamino)propil)ciclohexano-1,4-diamina (36-37); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-(4-etilpiperazin-1-il)ciclohexil)-3-isopropil-1H-indol-5-amina (38-39); N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N4-(1-metilpiperidin-4-il)ciclohexano-1,4-diamina (40-41); N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N4-(3(dimetilamino)propil)-N4-metilcidohexano-1,4-diamina (42-43); 1-(4-(4-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)amino)cidohexil)piperazin-1-il)etan-1-ona (44-45); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-(4-(dimetilaiT iino)pipendin-1-il)cidohexil)-3-isopropil-1H-indol-5-amina (46); N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N4-(2-morfolinoetil)cidohexano-1,4-diamina (47-48); N-(4-(4-(terc-butil)piperazin-1-il)ciclohexil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-amina (49-50); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-(4-isobutilpiperazin-1-il)ciclohexil)-3-isopropil-1H-indol-5-amina (51-53); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)cidohexil)-1H-indol-5-amina (54); N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N4-(3-morfolinopropil)cidohexano-1,4-diamina (55-56); N-(4-(4-cidopentilpiperazin-1-il)cidohexil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-amina (57-58); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(4-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)cidohexil)-1H-indol-5-amina (59-60); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(4-(4-(l-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)cidohexil)-1H-indol-5-amina (61-62); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(4-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-il)cidohexil)-1H-indol-5-amina (63-64); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(4-(4-(4-metilbencil)piperazin-1-il)cidohexil)-1H-indol-5-amina (65-66); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(4-(4-(3-(pirrolidin-1-il)propil)piperazin-1-il)cidohexil)-lH-indol-5-amina (67); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-amina (103); 2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-N-metil-N-((1-iT ietilpirrolidin-2-il)metil)-1H-indol-5-amina (104); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-(2-(etilamino)etoxi)fenil)-3-isopropil-1H-indol-5-amina (105); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-indol-5-amina (106); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-((7-isopropil-7-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-1H-indol-5-amina (124); o 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-5-amina (125).
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, N-óxidos, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es: 1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-3-((2-(metilamino)etil)amino)pirrolidin-2-ona (1); 3-((2-aminoetil)(metil)amino)-1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-2-ona (2); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-3-(dimetilamino)pirrolidin-2-ona (3­ 4); 1-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirrolidin-2-ona (5-6); 3-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirrolidin-2-ona (7); 1-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)imidazolidin-2-ona (8); 1-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)imidazolidin-2-ona (27); 5-(3-(1,4-diazepan-1-il)azetidin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (29); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(2,2,6,6-tetrametil-1l2-piperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (68); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-6-isopropil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (69); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (70); 2-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (71); N1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-N2-metiletan-1,2-diamina (72); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(piperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (73); 4-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)morfolina (74); N1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-N2,N2-dimetiletan-1,2-diamina (75); N1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (76-77); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-(4-etilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-3-isopropil-1H-indol (78); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)piperidin-4-amina (79); 4-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina (80); N1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-N1,N3,N3-trimetilpropan-1,3-diamina (81); 1-(4-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (82); 1'-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N,N-dimetil-[1,4'-bipiperidin]-4-amina (83); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)piperidin-1-il)-3-isopropil-1H-indol (84); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (85); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-morfolinoetil)piperidin-4-amina (86); 5-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (87); 1-(4-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (88); 1-(4-((1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)amino)piperidin-1-il)etan-1-ona (89); 5-(4-(4-(terc-butil)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (90); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-(4-isobutilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-3-isopropil-1H-indol (91); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (92); 5-(4-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (93); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-ií)piperidin-1-il)-1H-indol (94); N-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-amina (95); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1'-((1-metil-1H-pirrol-2-il)metil)-[4,4'-bipiperidin]-1-il)-1H-indol (96); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1'-(3,3,3-trifluoropropil)-[4,4'-bipiperidin]-1-il)-1H-indol (97); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1'-(tiofen-3-ilmetil)-[4,4'-bipiperidin]-1-il)-1H-indol (98); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (99); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (100); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-(4-metilbencil)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (101); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-(3-(pirrolidin-1-il)propil)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (102); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4-(2-(dimetilamino)etil)-1,4-diazepan-5-ona (107); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (108); 2-(4-amino-1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)acetonitrilo (109); 2-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)propan-2-ol (110); 3-cloro-5-(5-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-1l4,2l5-piridin-2-ona (111); 2-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4-(metilamino)piperidin-4-il)acetonitrilo (112); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(piridin-4-il)piperidin-1-il)-1H-indol (113); 2-((1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)oxi)-N,N-dimetiletan-1-amina (114); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperidin-1-il)-1H-indol (115); 1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-4-hidroxipirrolidin-2-ona (116); 4-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4-metilpiperidin-4-il)morfolina (117); 6-bencil-1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina (118); 1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (119); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (120); 5-(4-(1,4-diazepan-1-il)piperidin-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (121); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(1-isopropilazepan-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (122); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (123); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol, sal TFA (126); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperazin-1-il)-N-metiletanamina (127); 4-(3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (128); 2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-3-etil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol (129); 4-(3-isopropil-6-metil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (13o); 5-([4,4'-bipiperidin]-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol (131); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(piperidin-4-iloxi)piperidin-1-il)-1H-indol (132); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(piperidin-4-iloxi)piperidin-1-il)-1H-indol (133); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)-1H-indol (134); 6-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina (135); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2,6-diazaespiro[3.5]nonane (136); 2-(4-(3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperazin-1-il)-N-metiletan-1-amina (137); 2-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperazin-1-il)-N-metiletan-1-amina (138); 3-etil-5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (139); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)piperazin-1-il)-N-metiletan-1-amina (140); 4-(3-metil-5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (141); 3-etil-5-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (142); 3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(4-(1-metilpipendin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (143); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-6-metil-1H-indol-5-il)piperazin-1-il)-N-metiletan-1-amina (144); 4-(5-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-3-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (145); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(pent-4-in-1-il)piperazin-1-il)-1H-indol (146); 3-etil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (147); 3-etil-5-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(2-metoxipindin-4-il)-1H-indol (148); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (149); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilpiperazin-1-il)-N-metiletan-1-amina (150); 4-(5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-3-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (151); 3-etil-5-(4-(1-isobutilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (152); 3-etil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (153); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (154); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-3-metil-1H-indol (155); 2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-3-etil-5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (156); 4-(3-etil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (157); 4-(5-(4-(1-isobutilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-3-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (158); 4-(3-etil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (159); 3-etil-5-(4-(1-isobutilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (160); 3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (161); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (162); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (163); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-3-metil-1H-indol (164); 4-(3-etil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (165); 4-(3-isopropil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (166); 4-(3-isopropil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (167-168); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (169); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-(1-isobutilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-3- metil-1H-indol (170); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (171); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(2,2-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-3-etil-1H-indol (172); 2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-3-etil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (173-174); 4-(3-isopropil-5-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-6-metil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (175); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (176); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(1-isobutilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-indol (177); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,4-diazepan-1-il)-N-metiletan-1-amina (178); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il)-1H-indol (179); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(1 -isopropilpiperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il)-1H-indol (180); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-9-metil-3,9-diazaespiro[5,5]undecano (181); 3-etil-5-(4-((1-isopropilpiperidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (182); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-9-isopropil-3,9-diazaespiro[5,5]undecano (183); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-indol (184); 4-(3-etil-5-(4-((1-isopropilpiperidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (185); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-6-metil-1H-indol-5-il)-9-isopropil-3,9-diazaespiro[5,5]undecano (186); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)-1H-indol (187); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-((1-etilpiperidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)-1H-indol (188); 3-((1-metil-1H-pirrol-2-il)metil)-9-(3-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-3,9-diazaespiro[5,5]undecano (189); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-((1-etilpiperidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)-3-isopropil-1H-indol (190); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-((1-isopropilpiperidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)-1H-indol (191); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperidin-4-amina (192); o 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-((2',2',6',6'-tetrametil-[1,4'-bipiperidin]-4- il)oxi)piperidin-1-il)-1H-indol (193).
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, N-óxidos, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, N-óxidos, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso en terapia.
12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, N-óxidos, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia para tratar enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias crónicas.
13. El compuesto, N-óxidos, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dichas enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria crónica se seleccionan de lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, esclerosis múltiple (EM) y síndrome de Sjogren.
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