RS62826B1 - Supstituisani derivati ksantina - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na supstituisane derivate ksantina, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu u terapiji, naročito u lečenju ili preveniranju stanja koja su povezana sa TRPC5 koji sadrže jonske kanale.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Različiti proteini jonskih kanala postoje da posreduju fluks jona kroz ćelijske membrane. Pogodna ekspresija i funkcija proteina jonskih kanala je od suštinskog značaja za održavanje funkcije ćelija, i intracelularne komunikacije. Brojne bolesti su rezultat pogrešne regulacije membranskog potencijala ili neuravnoteženog upravljanja kalcijuma. Uzimajući u obzir centralni značaj jonskih kanala u modulisanju membranskog potencijala i fluksa jona u ćelijama, identifikacija agenasa koji mogu da promovišu ili inhibiraju određene jonske kanale su od velikog značaja i za istraživačke alatke i kao mogući terapeutski agensi.

[0003] Katjonski kanali kao što je podfamilija C tranzijentnih receptor potencijalnih (TRP) katjonskih kanala, član 5 (TRPC5), modulišu flux jona kalcijuma i natrijuma kroz ćelijske membrane. Priliv natrijuma i kalcijuma dovodi do depolarizacije ćelije. To povećava verovatnoću da će naponom-kontrolisani jonski kanali dostići prag potreban za aktivaciju. Kao rezultat, aktivacija neselektivnih katjonskih kanala može da poveća električnu razdražljivost i poveća frekvenciju napon-zavisnih događaja. Napon-zavisni događaji uključuju potencijale neuronske akcije, potencijale srčane akcije, kontrakcije glatkih mišića, kontrakcije srčanog mišića, i kontrakcije mišića skeleta.

[0004] Priliv kalcijuma izazvan aktivacijom neselektivnih katjonskih kanala kao što su TRPC5 takođe menja koncentraciju intracelularnog slobodnog kalcijuma. Kalcijum je sveprisutan drugi glasnički molekul unutar ćelije i izmene u intracelularnim kalcijumskim nivoima ima duboke efekte na signalnu transdukciju i gensku ekspresiju. Zbog toga, aktivacija neselektivnih katjonskih kanala kao što su TRPC5 može da dovede do promena u genskoj ekspresiji i ćelijskom fenotipu. Događaji genske ekspresije uključuju proizvodnju mRNK koje kodiraju receptore ćelijske površine, jonske kanale, i kinaze. Ove promene u genskoj ekspresiji mogu da dovedu do prekomerne razdražljivosti u toj ćeliji.

[0005] Homomerni TRPC5 jonski kanali su kontrolisani signalnom transdukcijom, Ca2+-propusnim kanalima koji su predominantno izraženi u neuronima. TRPC5 obrazuje homomultimerne strukture kao što su tetrameri (tj., TRPC5 homomultimeri) i heteromultimerne strukture kao što su tetrameri (tj., TRPC5-TRPC1 heteromultimeri). Ukoliko nije naznačeno drugačije, kada se koristi pojam TRPC5, na primer, kada se identifikuje modulator TRPC5 kao što je TRPC5 antagonist, pojam TRPC5 se koristi generalno da uključi jdan ili oba od TRPC5 homomultimera ili heteromultimera (npr. TRPC5-TPRC1 ili TRPC5-TRPC4 heteromultimer). Primeri TRPC5 u literaturi uključuju sledeće: Nature 2008 Jan.3; 451 (7174):69-72; Mol Pharmacol.2008 Jan.; 73 (1):42-9; J Biol Chem.2007 Nov.16; 282 (46):33868-78; Biochem Biophys Res Commun.2008 Jan.11; 365 (2):239-45; J Biol Chem.2006 Nov.3; 281 (44):33487-96; Eur J Pharmacol.2005 Mar.14; 510 (3):217- 22; J Biol Chem.2006 Feb.24; 281 (8):4977-82; Biochem Soc Trans.2007 February; 35 (Pt.1):101-4; Handb Exp Pharmacol.2007; (179):109-23; J Biol Chem.2005 Mar.25; 280 (12):10997-1006; J Physiol.2006 Jan.15; 570 (Pt 2):219-35; i Nat Neurosci. (2003) 6: 837- 45.

[0006] Modulisanje funkcije TRPC5 proteina obezbeđuje sredstvo modilisanja kalcijumske homeostaze, natrijumske homeostaze, membranske polarizacije, i/ili intracelularnih kalcijumskih nivoa, a jedinjenja koja mogu da modulišu TRPC5 funkciju korisna su u mnogim aspektima, uključujući održavanje kalcijumske homeostaze, modulisanje intracelularnih kalcijumskih nivoa, modulisanje membranske polarizacije, i tretiranje ili preveniranje bolesti, poremećaja, ili stanja povezanih sa homeostazom ili dishomeostazom kalcijuma i/ili natrijuma.

[0007] Jedinjenja koja inhibiraju TRPC5 koji sadrži jonske kanale su na primer korisna za tretiranje stanja kao što su neuropsihijatrijski poremećaj, neurodegenerativni poremećaj, nefropatija, i poremećaj napada modulisanjem aktivnosti tranzijentnog receptor potencijalno katjon kanala podfamilije C, člana 5 (TRPC5), koji može da se javi u homomultimernom obliku kao i u heteromultimernom obliku sa drugim jonskim kanalima kao što su TRPC1 ili TRPC3 (tj. TRPC5-TRPC1 i TRPC 1-TRPC3-TRPC5). WO 2014/143799 opisuje derivate ksantina koji inhibiraju TRPC5. Oni modulišu funkciju TRPC5 inhibiranjem TRPC5-posredovanog fluksa jona ili inhibiranjem unutrašnje struje, spoljašnje struje, ili obe struje posredovane putem TRPC5.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0008] Ovaj pronalazak obezbeđuje nove supstituisane derivate ksantina koji su neočekivano potentni TRPC5-inhibitori. Jedinjenja ovog pronalaska razlikuju se od strukturno bliskih jedinjenja opisanih u WO 2014/143799 u tome što je C8-položaj ksantina u jedinjenjima ovog pronalaska supstituisan heteroaril grupom umesto fenil grupom.

[0009] Određenije, ovaj pronalazak obezbeđuje sledeća jedinjenja:

Ċ

ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0010] Jedinjenja ovog pronalaska modulišu funkciju TRPC5 inhibiranjem TRPC5-posredovanog fluksa jona ili inhibiranjem unutrašnje struje, spoljašnje struje, ili obe struje posredovane putem TRPC5. Ona su okarakterisana većom selektivnošću ka TRPC5 u odnosu na nepovezane receptore/kanale, određenije u odnosu na hERG kanal, u poređenju sa najbližim jedinjenjima iz stanja tehnike iz WO

2014/143799 određenije u odnosu na hERG kanal.

[0011] Inhibicija hERG kanala i naknadno odlaganje srčane repolarizacije povezani su sa povećanim rizikom od specifične polimorfne ventrikularne tahiaritmije, torsade de pointes, kako je utvrđeno od strane Sanguinetti et al. (1995, Cell, 81 (2): 299-307) i naknadno dokazano. Da bi se minimizovao taj rizik, skrining usmeren prema inhibiciji hERG kanala u in vitro sistemu primenom heterologne ekspresije hERG kanala je uobičajena praksa i značajan deo kasnijeg predkliničkog profilisanja kako je predloženo ICH smernicama S 7 B (International Conference on Harmonization (2005): ICH Topic S 7 B; The nonclinical Evaluation of the Potential for delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals). Prema tome, niska inhibicija ili interakcija hERG kanala, kao što je pokazano jedinjenjima ovog pronalaska, veoma je poželjna. Zbog toga, jedinjenja ovog pronalaska su još održivija za humanu terapiju.

[0012] Ovaj pronalazak tako obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u lečenju TRPC5 posredovanog poremećaja.

[0013] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u tretiranju TRPC5 posredovanog poremećaja kod humanog subjekta koje obuhvata davanje tom subjektu jedinjenje ili kompoziciju jedinjenja ovog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0014] U jednom aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja za upotrebu u tretiranju stanja kod kojih redukovana TRPC5 aktivnost može da redukuje težinu stanja, davanjem TRPC5 antagonista, kao što su jedinjenje kakva su opisana ovde, čime se inhibira TRPC5-posredovana struja i/ili TRPC5-posredovan fluks jona. Ovde su opisana jedinjenja, koja su TRPC5 antagonisti koji imaju izmeren IC50 za inhibiciju TRPC5 od 10 nanomola ili manje. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenja opisana ovde, koja su TRPC5 antagonisti inhibiraju jedan ili više unutrašnjih ili spoljašnjih TRPC5-posredovanih struja sa IC50 od 10 nanomola ili manje. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenja opisana ovde inhibiraju najmanje 95% TRPC5-posredovane struje ili TRPC5-posredovanog fluksa jona kada se daju u pri 1 mikromola ili manje. U isto vreme, jedinjenja opisana ovde praktično ne ulaze u reakciju sa hERG kanalom. Ovde su opisana jedinjenja, koja su TRPC5 antagonisti i koja imaju izmeren IC50 za inhibiciju hERG od 1 mikormol ili više, poželjno od 5 mikromola ili više i naročito poželjno od 10 mikromola ili više.

[0015] U još jednom aspektu, jedinjenja opisana ovde, koja su TRPC5 antagonisti, mogu se primeniti da inhibiraju funkciju TRPC5, na primer TRPC5-posredovane struje i/ili TRPC5-posredovanog fluksa jona. U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenja opisana ovde mogu se primeniti da inhibiraju TRPC5 posredovanu struju in vitro, na primer u ćelijama kulture. U drugim načinima ostvarivanja, jedinjenja opisana ovde mogu se primeniti da inhibiraju TRPC5 posredovanu struju in vivo. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenja opisana ovde inhibiraju i unutrašnju i spoljašnju TRPC5-posredovanu struju.

DEFINICIJE

[0016] Pojmovi koji ovde nisu spefifično definisani trebalo bi da imaju značenje koje bi im dao stručnjak iz ove oblasti koje je uskladu sa opisom i kontekstom.

[0017] Pojmovi "antagonist" i "inhibitor" naizmenično se koriste da označe agens koji snižava ili suzbija biološku aktivnost, kao što je potiskivanje aktivnosti jonskog kanala, kao što je TRPC5. TRPC5 jonski kanali kakvi su opisani ovde uključuju homomultimerne i heteromultimerne strukture (npr. homomultimerne TRPC5 i heteromerne TRPC5-TRPC1 ili TRPC5-TRPC4). TRPC5 antagonisti uključuju inhibitore koji imaju bilo koju kombinaciju strukturalnih i/ili funkcionalnih svojstava koja su ovde opisana.

[0018] "Efektivna količina", npr. TRPC5 antagonista, u odnosu na predmetnu primenu u postupcima inhibicije ili lečenja, odnosi se na količinu antagonista u pripravku koja, kada se primeni kao deo poželjnog doznog režima dovodi do poželjnog kliničkog ili funkcionalnog rezultata. Bez vezivanja za neku teoriju, efektivna količina TRPC5 antagonista za upotrebu u postupcima ovog pronalaska uključuje neku količinu TRPC5 antagonista efektivnu da snizi jednu ili više in vitro ili in vivo funkcija TRPC5 kanala. Primerne funkcije uključuju polarizaciju membrane (npr. antagonist može da promoviše hiperpolarizaciju ćelije), fluks jona, koncentraciju jona u ćeliji, spoljašnje struje, i unutrašnje struje. Jedinjenja koja antagonizuju TRPC5 funkciju uključuju jedinjenja koja antagonizuju in vitro ili in vivo funkcionalnu aktivnost TRPC5. Kada je određena funkcionalna aktivnost jedva primetna u in vitro ogledu, sposobnost jedinjenja da inhibira TRPC5 funkciju u tom in vitro ogledu služi kao razuman zastupnik za aktivnost tog jedinjenja. U određenim načinima ostvarivanja, efektivna količina je neka količina dovoljna da inhibira TRPC5-posredovanu struju i/ili neka količina dovoljna da inhibira TRPC5 posredovan fluks jona.

[0019] TRPC5 antagonisti za upotrebu u postupcima ovog pronalaska mogu biti okarakterisani prema njihovoj aktivnosti, ili nedostatku te aktivnosti, prema jednom ili više drugih jonskih kanala. Kada se poziva na te druge jonske kanale, inhibicija funkcije takvih drugih jonskih kanala jedefinitivno slična. Na primer, inhibicija jonskog kanala ili aktivnosti jonskog kanala znači da antagonist inhibira jednu ili više funkcionalnih aktivnosti drugog jonskog kanala. Takve funkcije uključuju struju posredovanu putem određenog jonskog kanala, fluksa jona, ili polarizacije membrane.

[0020] Pojmovi "jedinjenje" i "agens" koriste se naizmenično da označe inhibitore/antagoniste ovog pronalaska.

[0021] Jedinjenja opisana ovde mogu biti asimetrična (npr., sa jednim ili više stereocentara). Predviđeni su svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i diastereomeri, ukoliko nije drugačije naznačeno.

Jedinjenja ovog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu se izolovati u optički aktivne ili racemske oblike. Postupci za pripremu optički aktivnih oblika iz optički aktivnih početnih materijala poznati su u struci, kao što je razlaganje racemskih mešavina ili stereoselektivna sinteza.

[0022] Razlaganje racemskih mešavina jedinjenja može se izvesti bilo kojim od brojnih postupaka poznatih u struci. Primer postupka uključuje frakcionu rekristalizaciju primenom "hiralne rastvorljive kiseline" koja je optički aktivna, so-formirajuća organska kiselina. Pogodni rastvorljivi agensi za postupke frakcionalne rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline ili različitih optički aktivnih kamforsulfonskih kiselina kao što su β-kamforsulfonska kiselina. Drugi rastvorljivi agensi pogodni za postupke frakcionalne rekristalizacije uključuju stereoizomerno čiste oblike α-metilbenzilamina (npr., S- i R-oblici, ili diastereomerno čisti oblici), 2-fenilglicinola, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, cikloheksiletilamina, i 1,2-diaminocikloheksana.

[0023] Razlaganje racemskih mešavina takođe se može izvesti eluiranjem na koloni spakovanoj sa optički aktivnim rastvorljivim agensom (npr., dinitrobenzoilfenilglicin). Pogodnu eluirajuću kompoziciju rastvarača može odrediti stručnjak. Jedinjenja ovog pronalaska takođe uključuju tautomerne oblike, kao što su keto-enol tautomeri.

[0024] Ukoliko nije drugačije naznačeno, kroz specifikaciju i priložene zahteve, data hemijska formula ili naziv obuhvataće i njegove tautomere i sve stereo, optičke i geometrijske izomere (npr. enantiomere, diastereoizomere, E/Z izomere) i racemate, kao i mešavine u različitim razmerama odvojenih enantiomera, mešavine diastereoizomera, ili mešavine bilo kog od navedenih oblika u kojima postoje takvi izomeri i enantiomeri, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0025] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na derivate opisanih jedinjenja u kojima roditeljska jedinjenja formiraju oblike soli sa kiselinom ili bazom.

[0026] Primeri kiselina koje obrazuju farmaceutski prihvatljivu so sa roditeljskim jedinjenjem koje sadrže baznu grupu uključuju mineralne ili organske kiseline kao što su benzensulfonska kiselina, benzojeva kiselina, limunska kiselina, etansulfonska kiselina, fumarna kiselina, gentizinska kiselina, bromovodonična kiselina, hlorovodonična kiselina, maleinska kiselina, jabučne kiseline, malonska kiselina, bademove kiseline, metansulfonska kiselina, 4-metil-benzensulfonska kiselina, fosforna kiselina, salicilna kiselina, ćilibarna kiselina, sumporna kiselina ili vinska kiselina. Ovde su takođe uključene i soli amino kiselina kao što su arginat, i soli organskih kiselina poput glukuronske ili galaktunorske kiseline (videti, na primer, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).

[0027] Primeri za katjone i baze koji obrazuju farmaceutski prihvatljivu so sa roditeljskim jedinjenjem koje sadrži kiselu grupu uključuju Na<+>, K<+>, Ca<2+>, Mg<2+>, NH4<+>, L-arginin, 2,2'-iminobisetanol, L-lizin, N-metil-D-glukamin ili tris(hidroksimetil)-aminometan.

[0028] Neutralni oblik jedinjenja ovog pronalaska poželjno se izoluje dovođenjem u kontakt soli sa bazom ili kiselinom i izolovanjem roditeljskog jedinjenja na konvencionalan način. Roditeljski oblik jedinjenja razlikuje se od različitih oblika soli u određenim fizičkim svojstvima, kao što su rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali pored toga soli su ekvivalentne roditeljskom obliku jedinjenja za svrhe ovog pronalaska.

[0029] Pojmovi "TRPC5", "TRPC5 protein", i "TRPC5 kanal" naizmenično se koriste kroz ovu prijavu. Ukoliko nije isključivo naznačeno, pojam TRPC5 uključuje homomultimerne strukture (npr. homomultimerni TRPC5) i heteromultimerne strukture (npr. heteromultimerni TRPC5-TRPC1).

BIOLOŠKI OGLEDI

[0030] Biološka aktivnost jedinjenja određena je sledećim postupcima:

Ogled A: Određivanje TRPC5-inhibicije

[0031] Eksperimenti nametnute voltaže na deliću membrane omogućavaju detekciju struja kroz TRPC5 kanal u ćelijskoj liniji. U normalnim celoćelijskim očitavanjima nametnute voltaže na deliću membrane, staklena elektroda dovodi se u kontakt sa jednom ćelijom i veoma otpornom (gigaomnom) zaptivkom koja je utvrđena u membrani ćelije. Membrana se zatim probija da bi se dostigla celoćelijska konfiguracija, što omogućava kontrolu napona membrane ćelije i merenje struja koje struje kroz membranu primenom pojačivača pričvršćenog za elektrodu, a što rezultuje u zameni citoplazme sa pipetiranim rastvorom. Perfuzioni sistem omogućava kontrolu ekstracelularnog rastvora, uključujući dodavanje blokera i aktivatora struje. Ta struja može se aktivirati uključivanjem 1.4 µM slobodnog Ca2+ u pipetiranom (intracelularnom) rastvoru, i 80 µM LaCl3u ekstracelularnom rastvoru.

[0032] TRPC5 ćelije su indukovane 20-48 sati, uklonjene iz ploča za uzgajanje, i ponovo zasađene pri niskoj gustini (da bi se postigla dobra jednoćelijska fizička separacija) na staklene prekrivače za merenje. U nekim slučajevima, ćelije su uzgajane pri niskoj gustini preko noći na staklenim prekrivačima.

Beleženja nametnute voltaže na deliću membrane izvedena su u celoćelijskom načinu rada sa održavajućim potencijalom od -40 mV. Svakih 5 sekundi, naponska rampa primenjena je od -120 do 100 mV, 400 ms u trajanju. Pobuđene struje izmerene su na -80 mV i 80 mV. Unutrašnji rastvor sastojao se od 140 mM cezijum aspartata, 10 mM HEDTA, 2 mM CaCl2, 2.27 mM MgCl2i 10 mM HEPES, pH 7.2, sa 1,400 nM izračunatog slobodnog Ca2+. Spoljni rastvor sastojao se od 150 mM NaCl, 4.5 mM 15 KCI, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 10 mM glukoze, 1 mM EGTA, pH 7.4. Po dodavanju LaCl3, TRPC5 struja je indukovana samo u TRPC5-eksprimirajućim ćelijama, a ne i u roditeljskim HEK293 TREx ćelijama. Uklanjanje LaCh stimulusa izaziva da veći deo struja nestane. Potencijalni blokeri ispitani su na sposobnost da blokiraju i unutrašnje i spoljašnje struje u kontinulanom prisustvu LaCl3.

[0033] IC50 jedinjenja ovog pronalaska procenjeno je ispitivanjem jedinjenja 500 nM. Kada 500 nM jedinjenja nije pokazalo blokiranje, IC50 je procenjeno da je > 1 µM. Jedinjenja koja blokiraju 50% ili više na 500 nM ponovo su ispitana pri višestrukim koncentracijama, a % blokiranja izveden je

1

standardnim jednačinama za precizno određivanje IC50, primenom eksperimenta koncentracija i odgovora sa 5/6 tačaka.

Ogled B: Određivanje hERG-inhibicije

[0034] Inhibicija hERG-kanala određena je kako je opisano u Rast G, Guth BD, Solubility assessment and on-line exposure confirmation in a patch-clamp assay for hERG (human ether-a-go-go-related gene) potassium channel inhibition, J Pharmacol Toxicol Methods.2014 Sep.-Oct.; 70(2):182-7.

Biološki Podaci

[0035]

Tabela 1: In vitro potencije jedinjenja iz WO2014/143799 određene u ogledima A i B (prethodno opisani)

[0036] Dok jedinjenje ID 260 u WO2014/143799 pokazuje potentnu TRPC5-inhibiciju, ono takođe pokazuje hERG inhibiciju u niskom µM opsegu. Jedinjenje ID 415 u WO2014/143799, strukturno najbliže jedinjenju iz stanja tehnike, inhibira hERG pri višoj koncentraciji (> 10 µM), međutim, ono pokazuje agonizam (aktivacije) na TRPC5 kanalu, što je potpuno suprotno TRPC5 aktivnosti u poređenju sa ovde zaštićenim jedinjenjima, koja su TRCP5 antagonisti (inhibitiori).

[0037] Jedinjenja ovog pronalaska razlikuju se strukturno od Primera 415 iz WO 2014/143799, tj. jedinjenja najbližeg stanja tehnike, u tome što je C8-položaj ksantina u ovde zaštićenim jedinjenjima, supstituisan heteroaril grupom uključujući 3-piridil i 2-pirazinil pre nego fenil grupom kao što je to slučaj u Primeru 415 iz WO 2014/143799. Pored toga, heteroaril grupa u ovde zaštićenim jedinjenjima je supstituisana ciklopropilmetil-O- ili difluorociklopropilmetil-O-grupom pre nego metoksi-grupom, kao što je to slučaj u Primeru 415 iz WO 2014/143799. Ove strukturalne razlike neočekivano rezultuju u potentnoj TRPC5-inhibiciji u kombinaciji sa poboljšanim profilom selektivnosti u odnosu na inhibiciju hERG kanala (Tabela 2).

[0038] Ovi rezultati pokazuju da su, neočekivano, jedinjenja ovog pronalaska superiornija u odnosu na strukturno najsličniji primer opisan u WO2014/143799 (jedinjenje najbližeg stanja tehnike) sa kombinacijom inhibicije velike potencije TRPC5 i redukovanom inhibicijom hERG kanala. Zbog toga, jedinjenja ovog pronalaska su još poželjnija za humanu primenu.

Tabela 2: In vitro potencije jedinjenja ovog pronalaska određene u ogledima A i B (prethodno opisani) n

1

1

UPOTREBA U LEČENJU

[0039] Ovaj pronalazak usmeren je na jedinjenja koja su korisna u lečenju bolesti, poremećaja i stanja gde inhibicija aktivnosti tranzijentnog receptor potencijalno katjon kanala TRPC5 ima terapeutski benefit. To uključuje lečenje i/ili preveniranje psihijatrijskog, neurološkog ili neurodegenerativnog stanja, bola, napada, neneuronskog stanja, i kancera.

[0040] Psihijatrijska stanja uključuju bolesti povezane sa neregulisanom obradom emocija (npr. granični poremećaj ličnosti ili depresivni poremećaji poput glavne depresije, glavnog depresivnog poremećaja, psihijatrijske depresije, distimije, i postporođajne depresije, i bipolarni poremećaji), anksioznost i poremećaje povezane sa strahovima (npr. post-traumatsko stresni poremećaj, panični poremećaj, agorafobija, socijalne fobije, generalizovani anksiozni poremećaj, panični poremećaj, socijalni anksiozni poremećaj, opsesivno kompulsivni poremećaj, i anksioznost odvajanja), poremećaje pamćenja (npr. Alchajmerova bolest, amnezija, afazija, povreda mozga, tumor na mozgu, sindrom hroničnog umora, Creutzfeldt-Jakob bolest, disocijativna amnezija, fuga amnezija, Hantingtonova bolest, poremećaji učenja, poremećaji spavanja, poremećaj višestruke ličnosti, bol, post-traumatsko stresni poremećaj,

1

šizofrenija, sportske povrede, moždani udar, i Wernicke-Korsakoff sindrom), poremećaje povezane sa poremećenom kontrolom impulsa i zavisnošću.

[0041] Neurološka ili neurodegenerativna stanja uključuju npr. Alchajmerovu bolest (AD), Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), i drugi moždani poremećaji izazvani povredom ili drugim oštećenjima uključujući starenje.

[0042] Poremećaji bola uključuju nociceptivni bol, zapaljenski bol, kancer bol, i neuropatični bol (npr. kancer bol, osteoartritični bol, reumatoidni artritični bol, post-herpetičnu neuralgiju, bol usled opekotina, i druge indikacije). Bol može biti hroničan ili akutan.

[0043] Napadi mogu biti indukovani egzcitotoksičnošću različitog porekla. Uobičajeni višak neuronskog pokreta može da pokrene aktivnost napada. Jedinjenja koja redukuju hiperrazdražljivost relevantnih neuronskih populacija imaju značajan potencijal u redukovanju aktivnost napada. Jedinjenja ovog pronalaska koja inhibiraju TRPC5 mogu da redukuju hiperrazdražljivost i tako redukuju aktivnost napada.

[0044] Neneuronska stanja uključuju nefropatiju, proteinurijsku bolest bubrega, bolesti jestre (npr. hepatična dislipidemija povezana sa holestazom), poremećaje povezane sa nefunkcionisanjem kardiovaskularno-vaskularnog sistema ili vaskularnom propustljivošću (npr. pulmonarna arterijalna hipertenzija, akutni respiratorni distresni sindrom (ARDS), neprilagođeno srčano remodelovanje), i poremećaje povezane sa neprilagođenom kontrolom krvnog pritiska poput hipertenzije ili hipotenzije.

[0045] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na farmaceutske kompozicije za upotrebu kod humanog pacijenta, koje obuhvataju efektivnu količinu jedinjenja opisanog ovde (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli), i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa(asa). Ovaj pronalazak dalje predviđa upotrebu jedinjenja opisanog ovde u proizvodnji leka ili farmaceutske kompozicije za lečenje ili redukovanje simptoma bilo koje od bolesti ili stanja obezbeđenih u ovoj specifikaciji.

Jedinjenja opisana ovde mogu se primeniti za tretiranje određene bolesti ili stanja i mogu biti formulisana za davanje putem koji je pogodan za određenu bolest ili stanje.

[0046] Primenjive dnevne doze jedinjenja ovog pronalaska mogu da variraju od 0.1 do 2000 mg. Stvarna farmaceutski efektivna količina ili terapeutska doza zavisiće od faktora poznatih stručnjacima kao što su starost i masa pacijenta, put davanja i težina bolesti. U svakom slučaju, supstanca leka koja se daje je u dozi i na način koji omogućava da se farmaceutski efektivna količina pogodno dostavi pacijentu koji boluje od tog stanja.

FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE

[0047] Pogodne kompozicije za davanje jedinjenja ovog pronalaska biće očigledna stručnjacima iz ove oblasti i uključuju na primer tablete, pilule, kapsule, supozitorije, lozenge, dražeje, rastvore, sirupe,

1

eliksire, kesice, injekcije, inhalante, i praškove. Sadržaj farmaceutski aktivnog jedinjenja(a) može da varira u opsegu od 0.1 do 95 mas.%, poželjno 5.0 do 90 mas.% cele kompozicije.

[0048] Pogodne tablete mogu se dobiti, na primer, mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa poznatim ekscipijensima, na primer inertnim razblaživačima, nosačima, dezintegrantima, adjuvansima, surfaktantima, vezivima i/ili lubrikantima i sabijanjem dobijene mešavine u tablete.

KOMBINOVANA TERAPIJA

[0049] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se primeniti sama ili u kombinaciji sa drugim aktivnim farmaceutskim sastojcima. Određenije, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se kombinovato sa drugim opcijama lečenja za koje je poznato da se koriste u vezi sa lečenjem bilo koje od indikacija lečenja koje je u fokusu ovog pronalaska.

[0050] Među takvim aktivnim farmaceutskim sastojcima ili opcijama lečenja koji se smatraju pogodnim za kombinovanje sa jedinjenjima i lečenju prema ovom pronalasku su antidepresivi, stabilizatori raspoloženja, tipični i atipični antipsihotici, anksiolitici, antiepileptični lekovi, agensi za spavanje, kognitivni pojačivači, stimulansi, dodatni psihoaktivni lekovi, antizapaljenski lekovi, analgetički lekovi, i hemoterapijski lekovi.

EKSPERIMENTALNA SEKCIJA

Spisak skraćenica

[0051]

ACN Acetonitril

aq vodeni

conc koncentrovan

d dan

DCM Dihlorometan

DIPEA N-Etil-diizopropilamin

DMF N,N-Dimetilformamid

DMSO Dimetilsulfoksid

equiv Ekvivalent

h Sat(i)

HPLC Tečna hromatografija visokih performansi

HOAc sirćetna kiselina

MeOH Metanol

min Minut(i)

mL Mililitar

1

N Normalan

PE Petroleum etar

rt Sobna temperatura (20 do 25°C)

tBME Tert-butilmetiletar

TEA Trietilamin

TFA Trifluorosirćetna kiselina

THF Tetrahidrofuran

RT Vreme zadržavanja (min)

µl Mikrolitar

HPLC-Postupci:

[0052]

Naziv postupka: A

Kolona: Sunfire C18, 2.1 × 30 mm, 2.5 µm Dobavljač kolone: Waters

Naziv postupka: B

Kolona: XBridge BEH Fenil, 2.1 × 30 mm, 1.7 µm Dobavljač kolone: Waters

Naziv postupka: C

1

Kolona: XBridge C18, 4.6 × 30 mm, 3.5 µm Dobavljač kolone: Waters

Naziv postupka: F

Kolona: Sunfire C18, 3.0 × 30 mm, 2.5 µm Dobavljač kolone: Waters

2

Naziv postupka: G

Kolona: XBridge BEH C18, 2.1 × 30 mm, 2.5 µm

Dobavljač kolone: Waters

NMR postupak:

[0053] NMR spektri zabeleženi su na Bruker AVANCE IIIHD 400 MHz instrumentu primenom TopSpin 3.2 pl6 softvera. Hemijski pomeraji dati su u milionitim delovima (ppm) niže od unutrašnjeg referentnog trimetilsilana u δ jedinicama. Odabrani podaci su prijavljeni na sledeći način: hemijski pomeraj (mnogostrukost, konstante kuplovanja (J), broj vodonika). Skraćenice su kako slede: s (singulet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), spt (septet), m (multiplet), br (širok).

Intermedijeri:

[0054]

[0055] Reakcija je izvedena pod atmosferom argona i u osušenom staklenom sudu. Na (4.50 g, 196 mmol) je dodat u delovima u suv propan-2-ol (150 mL). Mešavina je umešavana tokom 2 h i zagrejana na 95 °C. Kada je Na potpuno rastvoren, izopropil-urea (10.0 g, 97.9 mmol) i etil estar cijano-sirćetne kiseline (10.4 mL, 97.9 mmol) dodati su i mešavina je umešavana preko noći na 95 °C. Mešavina je ohlađena i H2O (40.0 mL) je dodata, a pH je podešena na 6 sa konc. HCl. Mešanje je nastavljeno pod ledenim hlađenjem i N2atmosferom tokom 12 h. Dobijeni talog je filtriran i osušen radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>170

HPLC: RT = 0.23 min, Postupak F

[0056] U mešavinu intermedijera 1.1 (1.00 g, 5.91 mmol) u HCl (1 mol/l, 16.5 mL, 16.5 mmol) NaNO2(571 mg, 8.28 mmol) u H2O (6.00 mL) je dodat ukapavanjem. NaOH (4 N, oko 4 mL) je dodat dok pH rastvora nije dostigla pH=9. Dobijeni talog je filtriran, opran sa MeOH i tBMe i osušen radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>199

HPLC: RT = 0.24 min, Postupak F

[0057] U mešavinu 6-amino-1-etil-1H-pirimidin-2,4-diona (41.4 g, 0.267 mol) u HOAc (510 mL, 8.74 mol) NaNO2(25.7 g, 0.373 mol) u H2O (185 mL) je dodat ukapavanjem. Mešavina je umešavana tokom 1.5h na rt i 400 mL NH3rastvora (25%) je dodato pod ledenim hlađenjem. Dobijeni talog je filtriran i opran sa MeOH i tBME radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>185

HPLC: RT = 0.10 min, Postupak B

[0058] Mešavina intermedijera 2.1 (142 g, 666 mmol), Pd/C (10%, 14.0 g) i NaOH (1 mol/L, 1.00 L, 1.00 mol) je hidrogenovana na rt i 50 psi H2tokom 3 h. Mešavina je filtrirana i pH je podešena na 7 sa konc. HCl rastvorom (82.0 mL, 864 mmol). Posle 30 min mešanja mešavina je filtrirana, oprana sa H2O i osušena radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>185

HPLC: RT = 0.14 min, Postupak G

[0059] Mešavina intermedijera 2.2 (12.0 g, 42.4 mmol), Pd/C (10%, 1.50 g) i HCl rastvor (1 mol/L, 72.0 mL, 72.0 mmol) je hidrogenovana na rt i 50 psi H2tokom 1 d. Mešavina je filtrirana, oprana sa HCl rastvorom (1 mol/L), koncentrovana i osušena zamrzavanjem radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>171

HPLC: RT = 0.13 min, Postupak D

[0060] Mešavina 6-Amino-1-metil-5-nitrosouracila (2.00 g, 11.8 mmol), Pd/C (10%, 600 mg), MeOH

2

(24.0 mL), H2O (16.0 mL) i HCl rastvora (1 mol/L, 12.9 mL, 12.9 mmol) je hidrogenovana na rt i 50 psi H2tokom 3.5 h. Mešavina je filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio proizvod.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>157

HPLC: RT = 0.07 min, Postupak C

[0061] U mešavinu intermedijera 3.1 (1.00 g, 5.43 mmol) u DMF (3.00 mL) i DMSO (3.00 mL) je dodat HCl rastvor u dioksanu (4 mol/L, 1.36 mL, 5.43 mmol). Zatim je dodat 2-hloropiridin-3-karbaldehid (0.769 g, 5.43 mmol) i mešavina je umešavana 2.5 h na 70 °C. Mešavina je ohlađena na rt, MeOH je dodat i dobijeni talog je filtriran i osušen radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>306

HPLC: RT = 0.58 min, Postupak F

[0062] U mešavinu intermedijera 3.1 (500 mg, 2.71 mmol) i 2,6-difluoro-piridin-3-karbaldehida (388 mg, 2.71 mmol) u DMF (1.00 mL) i DMSO (1.00 mL) dodat je ukapavanjem HCl rastvor u dioksanu (136 µl, 0.543 mmol). Mešavina je umešavana tokom 45 min na 100 °C, zatim H2O je dodata, umešana tokom 30 min na rt, a talog je filtriran, opran sa H2O i osušen radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>308

HPLC: RT = 0.68 min, Postupak F

[0063] Intermedijer 4.3 pripremljen je na način analogan intermedijeru 4.1 primenom intermedijera 3.1 i 3-hloro-pirazin-2-karbaldehida.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>307

HPLC: RT = 0.73 min, Postupak F

[0064] Intermedijer 4.4 pripremljen je na način analogan intermedijeru 4.1 primenom intermedijera 3.2 i 3-hloro-pirazin-2-karbaldehida.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>294

HPLC: RT = 0.49 min, Postupak F

[0065] Mešavina intermedijera 3.3 (2.00 g, 10.4 mmol) i 3-hloro-pirazin-2-karbaldehida (1.48 g, 10.4 mmol) u DMF (10.0 mL) i DMSO (5.00 mL) je umešavana tokom 45 min na 100 °C u mikrotalasnoj pećnici.1,1,1-Triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benzjodoksol-3(1H)-on (4.40 g, 10.4 mmol) je dodat i mešavina

2

je umešavana tokom 1h na rt. Mešavina je sipana u H2O, filtrirana, oprana sa H2O i osušena radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>279

HPLC: RT = 0.41 min, Postupak F

[0066] Intermedijer 4.6 pripremljen je na način analogan intermedijeru 4.1 primenom intermedijera 3.1 i 2-hloro-6-metil-piridin-3-karbaldehida.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>320

HPLC: RT = 0.64 min, Postupak F

[0067] U mešavinu intermedijera 3.1 (3.00 g, 16.3 mmol) u dietoksimetoksi-etanu (25.4 mL, 153 mmol) mravlja kiselina (823 µl, 18.8 mmol) je dodata i mešavina je umešavana na 150 °C preko noći. Mešavina je ohlađena na rt, filtrirana i talog je opran sa tBME i osušen (2.82 g, 89 %) da bi se dobio proizvod. MS (ESI<+>): (M+H)<+>195

HPLC: RT = 0.36 min, Postupak F

2

[0068] U mešavinu intermedijera 4.1 (250 mg, 0.818 mmol) u DMF (7.00 mL) DIPEA (0.169 mL, 0.981 mmol) je dodat i mešavina je umešavana 15 min na 55 °C.1-bromometil-4-fluoro-benzen (0.102 mL, 0.818 mmol) je dodat i mešavina je umešavana na 55 °C preko noći. H2O je dodata i dobijena mešavina ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi oprani su zasićenim NaCl rastvorom, osušeni, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>415

HPLC: RT = 0.79 min, Postupak F

[0069] Intermedijer 5.2 pripremljen je na način analogan intermedijeru 5.1 primenom intermedijera 7.2 i 1-bromometil-3,5-difluoro-benzena.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>468

HPLC: RT = 0.72 min, Postupak G

2

[0070] Intermedijer 5.3 pripremljen je na način analogan intermedijeru 5.1 primenom intermedijera 7.2 i 1-bromometil-4-trifluorometil-benzena.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>500

HPLC: RT = 0.76 min, Postupak G

[0071] Intermedijer 5.4 pripremljen je na način analogan intermedijeru 5.1 primenom intermedijera 7.2 i 4-bromometil-1,2-difluoro-benzena.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>468

HPLC: RT = 0.72 min, Postupak G

2

[0072] Intermedijer 5.5 pripremljen je na način analogan intermedijeru 5. primenom intermedijera 7.2 i 1-bromometil-4-metil-benzena.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>466

HPLC: RT = 0.74 min, Postupak G

[0073] Intermedijer 5.6 pripremljen je na način analogan intermedijeru 5.1 primenom intermedijera 7.2 i 1-bromometil-4-hloro-benzena.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>467

HPLC: RT = 0.74 min, Postupak G

[0074] Intermedijer 5.7 pripremljen je na način analogan intermedijeru 5.1 primenom intermedijera 4.2 i 1-bromometil-4-fluoro-benzena.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>416

HPLC: RT = 0.87 min, Postupak F

2

[0075] Intermedijer 5.8 pripremljen je na način analogan intermedijeru 5.1 primenom intermedijera 4.1 i 5-hloro-2-hlorometil-piridin hidrohlorida.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>431

HPLC: RT = 0.75 min, Postupak F

[0076] Intermedijer 5.9 pripremljen je na način analogan intermedijeru 5.1 primenom intermedijera 4.3 i bromometil-benzena.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>397

HPLC: RT = 0.81 min, Postupak F

[0077] Intermedijer 5.10 pripremljen je na način analogan intermedijeru 5.1 primenom intermedijera 4.2 i bromometil-benzena.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>398

HPLC: RT = 0.86 min, Postupak F

[0078] Intermedijer 5.12 pripremljen je na način analogan intermedijeru 5.1 primenom intermedijera 4.4 i bromometil-benzena.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>383

HPLC: RT = 0.7 min, Postupak F

[0079] Intermedijer 5.13 pripremljen je na način analogan intermedijeru 5.1 primenom intermedijera 4.5 i 1-bromometil-4-hloro-benzena.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>403

HPLC: RT = 0.74 min, Postupak F

1

[0080] Intermedijer 5.14 pripremljen je na način analogan intermedijeru 5.1 primenom intermedijera 4.6 i bromometil-benzena.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>410

HPLC: RT = 0.84 min, Postupak F

[0081] Intermedijer 5.15 pripremljen je na način analogan intermedijeru 5.1 primenom intermedijera 4.7 i 1-bromometil-4-fluoro-benzena.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>303

HPLC: RT = 0.48 min, Postupak G

[0082] U mešavinu 2-amino-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-hidroksimetil-tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-purin-6-ona (50.0 g, 177 mmol) u DMSO (133 mL) bromometil-benzen (25.2 mL, 212 mmol) je dodat ukapavanjem. Dobijena mešavina je umešavana tokom 3 h na 50 °C. Mešavina je ohlađena na rt i HCl rastvor (4 mol/l, 102 mL, 406 mmol) je dodat ukapavanjem. Mešavina je umešavana tokom 5 h na 70 °C, zatim na rt preko noći. Dobijeni talog je filtriran, opran hladnim MeOH i osušen radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>242

HPLC: RT = 0.28 min, Postupak D

2

[0083] Intermedijer 5.17 pripremljen je na način analogan intermedijeru 5.1 primenom intermedijera 7.2 i bromometil-benzena.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>432

HPLC: RT = 0.69 min, Postupak G

[0084] Intermedijer 5.18 pripremljen je na način analogan intermedijeru 5.1 primenom intermedijera 7.2 i 1-bromometil-4-fluoro-benzena.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>450

HPLC: RT = 0.70 min, Postupak G

[0085] U mešavinu intermedijera 5.1 (1.32 g, 3.19 mmol) u DMF (40.0 mL) dodati su K2CO3(0.882 g, 6.38 mmol) i 2-(3-bromo-propoksi)-tetrahidro-piran (0.809 mL, 4.79 mmol) i mešavina je umešavana na 50 °C preko noći. Mešavina je ohlađena na rt, H2O je dodata i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi oprani su zasićenim NaCl rastvorom, osušeni, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni hromatografijom radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>557

HPLC: RT = 0.78 min, Postupak D

[0086] Intermedijer 6.2 pripremljen je na način analogan intermedijeru 6.1 primenom intermedijera 5.7. MS (ESI<+>): (M+H)<+>558

HPLC: RT = 0.81 min, Postupak G

[0087] Intermedijer 6.3 pripremljen je na način analogan intermedijeru 5.8 primenom intermedijera 5.7. MS (ESI<+>): (M+H)<+>573

HPLC: RT = 1.04 min, Postupak F

4

[0088] Intermedijer 6.4 pripremljen je na način analogan intermedijeru 6.1 primenom intermedijera 5.9. MS (ESI<+>): (M+H)<+>539

HPLC: RT = 0.78 min, Postupak D

[0089] Intermedijer 6.5 pripremljen je na način analogan intermedijeru 6.1 primenom intermedijera

5.10.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>540

HPLC: RT = 0.81 min, Postupak G

[0090] Intermedijer 6.6 pripremljen je na način analogan intermedijeru 6.1 primenom intermedijera

5.12.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>525

HPLC: RT = 1.26 min, Postupak C

[0091] Intermedijer 6.7 pripremljen je na način analogan intermedijeru 6.1 primenom intermedijera 6.7. MS (ESI<+>): (M+H)<+>545

HPLC: RT = 0.74 min, Postupak D

[0092] Intermedijer 6.8 pripremljen je na način analogan intermedijeru 6.1 primenom intermedijera

5.14.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>552

HPLC: RT = 0.80 min, Postupak G

[0093] Intermedijer 6.9 pripremljen je na način analogan intermedijeru 6.1 primenom intermedijera

5.15.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>446

HPLC: RT = 0.70 min, Postupak G

[0094] Intermedijer 6.10 pripremljen je na način analogan intermedijeru 6.1 primenom intermedijera 10.1.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>428

HPLC: RT = 0.97 min, Postupak F

[0095] Intermedijer 6.11 pripremljen je na način analogan intermedijeru 6.1 primenom intermedijera 5.15.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>446

HPLC: RT = 0.70 min, Postupak G

[0096] U mešavinu intermedijera 6.1 (1.48 g, 2.66 mmol) i ciklopropil-metanola (5.00 mL, 63.1 mmol) NaH (55 %, 0.232 g, 5.32 mmol) je dodat. Mešavina je umešavana 4 h na 100 °C. H2O (100 mL) i NH4Cl rastvor (27 %, 50 mL) dodati su i dobijena mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim NaCl rastvorom (50 mL), osušeni, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni hromatografijom radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>593

HPLC: RT = 0.87 min, Postupak D

[0097] U mešavinu intermedijera 4.1 (1.36 g, 4.43 mmol) u ciklopropil-metanolu (4.00 mL, 49.4 mmol) dodat je NaH (60 %, 0.621 g, 15.5 mmol) u porcijama pod hlađenjem u ledenom kupatilu. Mešavina je umešavana na 120 °C tokom 8 h i preko noći na rt. H2O i PE dodati su i slojevi su razdvojeni. pH aq sloja je podešena na pH=4-5 dodavanjem HOAc. Mešavina je umešavana preko noći, filtrirana, a dobijeni talog je osušen da bi se dobio proizvod.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>342.

HPLC: RT = 0.88 min, Postupak F

[0098] U mešavinu intermedijera 6.2 (362 mg, 0.487 mmol) u dioksanu (3.00 mL) dodati su ciklopropilmetanol (39.5 µl, 0.487 mmol) i kalijum 2-metil-propan-2-olat (54.7 mg, 0.487 mmol). Mešavina je umešavana tokom 2 h na 40 °C. Mešavina je filtrirana i prečišćena hromatografijom radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>610

HPLC: RT = 0.91 min, Postupak G

[0099] Intermedijer 7.4 pripremljen je na način analogan intermedijeru 7.1 primenom intermedijera 6.3. MS (ESI<+>): (M+H)<+>609

HPLC: RT = 1.17 min, Postupak F

[0100] Intermedijer 7.5 pripremljen je na način analogan intermedijeru 7.1 primenom intermedijera 6.4. MS (ESI<+>): (M+H)<+>575

HPLC: RT = 0.84 min, Postupak D

[0101] Intermedijer 7.6 pripremljen je na način analogan intermedijeru 7.3 primenom intermedijera 6.5. MS (ESI<+>): (M+H)<+>592

HPLC: RT = 0.91 min, Postupak F

[0102] Intermedijer 7.8 pripremljen je na način analogan intermedijeru 7.3 primenom intermedijera 6.6. MS (ESI<+>): (M+H)<+>562

HPLC: RT = 0.79 min, Postupak G

[0103] Intermedijer 7.9 pripremljen je na način analogan intermedijeru 7.1 primenom intermedijera 6.7. MS (ESI<+>): (M+H)<+>582

HPLC: RT = 0.81 min, Postupak D

[0104] Intermedijer 7.10 pripremljen je na način analogan intermedijeru 7.1 primenom intermedijera

6.8.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>588

HPLC: RT = 0.93 min, Postupak G

4

[0105] Reakcija je izvedena pod atmosferom argona. Mešavina rac-2-(di-t-butilfosfino)-1,1'-binaftila (210 mg, 0.526 mmol) i paladijum(II) acetata (118 mg, 0.526 mmol) je umešavana tokom 5 min.6-bromo-3-fluoro-2-metil-piridin (1.00 g, 5.26 mmol), ciklopropil-metanol (820 µl, 10.5 mmol) i Ca2CO3(1.72 g, 5.26 mmol) dodati su i mešavina je umešavana tokom 45 min na 140 °C u mikrotalasnoj pećnici. Mešavina je filtrirana i koncentrovana. DCM i H2O dodati su i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>182

HPLC: RT = 0.98 min, Postupak F

[0106] Mešavina 3-bromo-5-fluoro-piridin-2-ola (500 mg, 2.60 mmol), ciklopropil-metanola (505 µl, 5.21 mmol) i Ag2CO3(862 mg, 3.13 mmol) u n-heksanu (20.0 mL) je umešavana tokom 10 min na 400W u mikrotalasnoj pećnici. Mešavina je filtrirana, oprana n-heksanom i koncentrovana radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>247

HPLC: RT = 1.04 min, Postupak F

[0107] U mešavinu ((1S)-2,2-difluoro-ciklopropil)-metanola (pripremljen prema WO 2016/041845) (298 mg, 0.76 mmol) u THF (2.50 mL) NaH (150 mg, 3.76 mmol) je dodat. Mešavina je umešavana tokom 15 min na rt, zatim 2-hloro-3-jodo-piridin (600 mg, 2.51 mmol) je dodat. Mešavina je umešavana preko noći na 50 °C i ohlađena na rt. H2O je dodat i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni hromatografijom radi dobijanja proizvoda MS (ESI<+>): (M+H)<+>312

HPLC: RT = 0.97 min, Postupak F

[0108] Intermedijer 7.14 pripremljen je na način analogan intermedijeru 7.13 primenom ((1R)-2,2-difluoro-ciklopropil)-metanola (pripremljen prema WO 2016/041845).

MS (ESI<+>): (M+H)<+>312

HPLC: RT = 0.97 min, Postupak F

[0109] U mešavinu (2,2-difluoro-ciklopropil)-metanola (117 mg, 1.08 mmol) u DMF (1.00 mL) je dodat intermedijer 6.1 (300 mg, 0.540 mmol). Mešavina je umešavana 1 h na 50 °C. H2O i DCM dodati su, slojevi su razdvojeni i organski sloj je osušen i koncentrovan u vakuumu radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>629

HPLC: RT = 0.85 min, Postupak G

[0110] 1-bromo-pirolidin-2,5-dion (633 mg, 3.56 mmol) je dodat intermedijeru 7.11 (537 mg, 2.96 mmol) u DMF (5.00 mL). Mešavina je umešavana tokom 2 h na 60 °C. Rastvor natrijum tiosulfata (10 %) i DCM dodati su i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen, koncentrovan u vakuumu i prečišćen hromatografijom radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>261

HPLC: RT = 1.15 min, Postupak F

[0111] U mešavinu intermedijera 5.16 (5.76 g, 23.9 mmol) u HOAc (80.0 mL) i H2O, rastvor NaNO2(3.30 g, 47.8 mmol) u H2O je dodat ukapavanjem na 50 °C. Mešavina je umešavana tokom 30 min na 50 °C. Još jedan ekvivalent NaNO2(1 equiv) u H2O je dodat ukapavanjem. Mešavina je umešavana tokom 30 min na 50 °C i ohlađena na rt. Dobijeni talog je filtriran, opran sa H2O, suspendovan u H2O/ACN i zamrzavanjem osušen da bi se dobio proizvod.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>243.1

HPLC: RT = 0.37 min, Postupak A

4

[0112] Mešavina intermedijera 9.1 (2.64 g, 10.9 mmol) u DMF (45.0 mL) zagrejana je na 50 °C, zatim NaH (476 mg, 10.9 mmol) je dodat. Mešavina je umešavana 2 h.2-jodo-propan (5.45 mL, 54.5 mmol) je dodat i mešavina je umešavana tokom 2 h na 80 °C. Mešavina je ohlađena na rt i prečišćena hromatografijom radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>285

HPLC: RT = 0.65 min, Postupak F

[0113] Mešavina intermedijera 8.1 (61.0 mg, 0.234 mmol), intermedijera 6.10 (100 mg, 0.234 mmol), bakar(I)jodida (134 mg, 0.703 mmol), paladijum acetata (10.5 mg, 0.047 mmol), tricikloheksilfosfina (26.3 mg, 0.094 mmol) i K2CO3(64.8 mg, 0.469 mmol) u THF (207 µl) i DMF (438 µl) je umešavana na 130 °C preko noći. MeOH je dodat, dobijena mešavina je filtrirana, koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>607

HPLC: RT = 0.96 min, Postupak G

[0114] Intermedijer 11.2 pripremljen je na način analogan intermedijeru 11.1 primenom intermedijera 6.10 i intermedijera 7.12.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>593

HPLC: RT = 0.91 min, Postupak G

[0115] Intermedijer 11.3 pripremljen je na način analogan intermedijeru 11.1 primenom intermedijera 6.11 i intermedijera 7.12.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>611

HPLC: RT = 0.91 min, Postupak G

[0116] Intermedijer 11.4 pripremljen je na način analogan intermedijeru 11.1 primenom intermedijera 6.9 i intermedijera 8.1.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>625

HPLC: RT = 0.96 min, Postupak G

[0117] Reakcija je izvedena pod argonom. Mešavina intermedijera 6.10 (200 mg, 0.469 mmol), 2-ciklopropilmetoksi-3-jodo-piridina (258 mg, 0.938 mmol), bakar(I)jodida (268 mg, 1.41 mmol), paladijum acetata (21.1 mg, 0.094 mmol), trifenilfosfina (49.2 mg, 0.188 mmol) i K2CO3(130 mg, 0.938 mmol) u THF (6.02 mL) i DMF (3.05 mL) je umešavana na 180 °C tokom 3 h i 44 min u mikrotalasnoj pećnici. Mešavina je filtrirana i prečišćena hromatografijom da bi se dobio proizvod.

4

MS (ESI<+>): (M+H)<+>574.3

HPLC: RT = 1.21 min, Postupak F

[0118] Reakcija je izvedena pod argonom. Mešavina intermedijera 6.10 (200 mg, 0.469 mmol), intermedijera 7.13 (201 mg, 0.647 mmol), bakar(I)jodida (268 mg, 1.41 mmol), paladijum acetata (21.1 mg, 0.094 mmol), tricikloheksilfosfina (52.6 mg, 0.188 mmol) i K2CO3(260 mg, 1.88 mmol) u THF (469 µl) i DMF (938 µL) je umešavana na 130 °C tokom 12 h. Razblaženi NH3rastvor je dodat i ekstrahovan tri puta sa EtOAc. Organski slojevi su osušeni i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio proizvod.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>610

HPLC: RT = 1.16 min, Postupak F

[0119] Intermedijer 11.7 pripremljen je na način analogan intermedijeru 11.6 primenom intermedijera 6.10 i intermedijera 7.14.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>610.8

HPLC: RT = 1.15 min, Postupak F

4

[0120] U mešavinu intermedijera 7.15 (338 mg, 0.539 mmol) u MeOH (3.00 mL) je dodat toluen-4-sulfonska kiselina monohidrat (512 mg, 2.69 mmol). Mešavina je umešavana na rt tokom 1 h i prečišćena hromatografijom radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>545

HPLC: RT = 0.71 min, Postupak G

[0121] U mešavinu (3R)-butan-1,3-diola (500 mg, 5.55 mmol) u DCM (16.3 mL) je dodat TEA (3.19 mL, 22.7 mmol). Mešavina je ohlađena hladnim kupatilom, 4-metil-benzensulfonil hlorid (1.16 g, 6.10 mmol) je dodat i umešavan na rt preko noći. Zasićen NH4Cl rastvor i DCM dodati su i slojevi su razdvojeni. aq sloj je dva puta ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su oprani sa H2O, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni hromatografijom radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>245

HPLC: RT = 0.68 min, Postupak F

PRIMERI

Primer 1

[0122]

[0123] U mešavinu intermedijera 5.2 (80.0 mg, 0.171 mmol) u ACN (1.00 mL) K3PO4(54.5 mg, 0.257 mmol) je dodat. Zatim, 3-bromo-propan-1-ol (29.7 mg, 0.214 mmol) je dodat i mešavina je umešavana

4

na 90 °C tokom 3 h i 15 min. Mešavina je ohlađena na rt i prečišćena hromatografijom radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>526

HPLC: RT = 0.74 min, Postupak G

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (dd, J=1.89, 4.93 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.89, 7.45 Hz, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 6.61-6.66 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.11 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.18 Hz, 1H), 4.13 (d, J=7.07 Hz, 2H), 3.90-3.96 (m, 2H), 3.34-3.47 (m, 2H), 2.52-2.54 (m, 1H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.11-1.21 (m, 1H), 0.45-0.52 (m, 2H), 0.25-0.30 (m, 2H).

Primer 2

[0124]

[0125] Primer 2 pripremljen je na način analogan Primeru 1 primenom intermedijera 5.3.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>558

RT = 0.79 min, Postupak G

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=2.0, 7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.08-7.16 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 5.11 (sept, J=6.9 Hz, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.09 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.88-3.96 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.18 (br s, 1H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.08-1.20 (m, 1H), 0.44-0.51 (m, 2H), 0.23-0.28 (m, 2H).

Primer 3

[0126]

[0127] Primer 3 pripremljen je na način analogan Primeru 1 primenom intermedijera 5.4.

4

MS (ESI<+>): (M+H)<+>526

HPLC RT = 0.74 min, Postupak G

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (dd, J=2.0, 5.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=2.0, 7.3 Hz, 1H), 7.28 (td, J=8.5, 10.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=4.9, 7.5 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 6.73 (ddd, J=1.9, 4.1, 6.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.42 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.13-1.23 (m, 1H), 0.44-0.53 (m, 2H), 0.27-0.34 (m, 2H).

Primer 4

[0128]

[0129] Primer 4 pripremljen je na način analogan Primeru 1 primenom intermedijera 5.5.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>504

HPLC: RT = 0.76 min, Postupak G

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (dd, J=1.9, 5.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=5.0, 7.4 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, J=8.0 Hz, 2H), 6.75-6.79 (m, J=8.0 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.19 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.45 (br d, J=3.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.17-1.28 (m, 1H), 0.46-0.54 (m, 2H), 0.29-0.37 (m, 2H).

Primer 5

[0130]

[0131] Primer 5 pripremljen je na način analogan Primeru 1 primenom intermedijera 5.6.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>524

4

RT = 0.77 min, Postupak G

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.0, 7.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=5.0, 7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.42 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.14-1.24 (m, 1H), 0.45-0.54 (m, 2H), 0.25-0.35 (m, 2H).

Primer 6

[0132]

[0133] U mešavinu intermedijera 7.1 (58.0 mg, 0.10 mmol) u MeOH (2.0 mL) i THF (4.0 mL) ptoluensulfonska kiselina (18.6 mg, 0.11 mmol) je dodata. Mešavina je umešavana na rt tokom 2 h. Mešavina je bazifikovana sa NH4OH do pH 8, koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom radi dobijanja proizvoda.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>509

HPLC: RT = 0.74 min, Postupak D

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (dd, J=1.89, 4.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.0, 7.3 Hz, 1H), 7.00-7.12 (m, 3H), 6.91-6.96 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.44 (br t, J=4.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.91-3.97 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.16-1.26 (m, 1H), 0.47-0.53 (m, 2H), 0.28-0.32 (m, 2H).

Primer 7

[0134]

[0135] Primer 7 pripremljen je na način analogan Primeru 6 primenom intermedijera 7.3.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>526

HPLC: RT = 0.77 min, Postupak G

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.95-7.08 (m, 4H), 6.85 (dd, J=2.6, 8.1 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.91-3.97 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.02-1.29 (m, 3H), 0.46-0.57 (m, 2H), 0.28-0.36 (m, 2H).

Primer 8

[0136]

[0137] Primer 8 pripremljen je na način analogan Primeru 6 primenom intermedijera 7.4.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>525

HPLC: RT = 0.95 min, Postupak F

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.42 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.80 (td, J=2.4, 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.1 (dd, J=5.05, 7.33 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.11 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.40 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 2H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.54 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.12-1.22 (m, 1H), 0.45-0.53 (m, 2H), 0.26-0.32 (m, 2H).

Primer 9

[0138]

[0139] Primer 9 pripremljen je na način analogan Primeru 6 primenom intermedijera 7.5.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>491

1

HPLC: RT = 0.69 min, Postupak D

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.39 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 3H), 6.93-6.98 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 5.12 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.35-4.46 (m, 1H), 4.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.54 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.12-1.22 (m, 1H), 0.45-0.53 (m, 2H), 0.28-0.35 (m, 2H)

Primer 10

[0140]

[0141] Primer 10 pripremljen je na način analogan Primeru 6 primenom intermedijera 7.6.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>508

HPLC: RT = 0.76 min, Postupak G

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 3H), 6.89-6.95 (m, 2H), 6.84 (dd, J=2.7, 8.1 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.33-3.47 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.13-1.25 (m, 1H), 0.49-0.57 (m, 2H), 0.29-0.37 (m, 2H).

Primer 11

[0142]

[0143] Primer 11 pripremljen je na način analogan Primeru 6 primenom intermedijera 7.8.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>477.4

2

HPLC: RT = 0.62 min, Postupak G

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 6.91-6.97 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.44 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.07 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.91-4.00 (m, 2H), 3.33-3.48 (m, 2H), 1.72 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.10-1.20 (m, 1H), 0.44-0.54 (m, 2H), 0.29-0.36 (m, 2H).

Primer 12

[0144]

[0145] Primer 12 pripremljen je na način analogan Primeru 6 primenom intermedijera 7.9.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>497

HPLC: RT = 0.65 min, Postupak D

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.40 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J=6.97 Hz, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 5H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.12-1.33 (m, 1H), 0.45-0.55 (m, 2H), 0.26-0.37 (m, 2H).

Primer 13

[0146]

[0147] Primer 13 pripremljen je na način analogan Primeru 6 primenom intermedijera 7.10.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>504

HPLC: RT = 0.80 min, Postupak G

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=1.7, 7.5 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.40 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.88-3.97 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.70 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.06-1.30 (m, 1H), 0.46-0.55 (m, 2H), 0.29-0.37 (m, 2H).

Primer 14

[0148]

[0149] Primer 14 pripremljen je na način analogan Primeru 6 primenom intermedijera 11.4.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>541

HPLC: RT = 0.83 min, Postupak G

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.96-7.09 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.90-3.96 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 2.43 (d, J=3.0 Hz, 3H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.13-1.23 (m, 1H), 0.46-0.52 (m, 2H), 0.26-0.31 (m, 2H).

Primer 15

[0150]

[0151] Primer 15 pripremljen je na način analogan Primeru 6 primenom intermedijera 11.1.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>522/523

HPLC: RT = 0.83 min, Postupak G

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 7.73 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 6.90-6.98 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.34-4.51 (m, 1H), 4.12 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.89-3.96 (m, 2H), 3.36-3.49 (m, 2H), 2.42 (d,

4

J=3.0 Hz, 3H),, 1.60-1.74 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.14-1.28 (m, 1H), 0.48-0.53 (m, 2H), 0.27-0.33 (m, 2H).

Primer 16

[0152]

[0153] Primer 16 pripremljen je na način analogan Primeru 6 primenom intermedijera 11.2.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>509

HPLC: RT = 0.77 min, Postupak G

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.8 (dd, J=3.0, 8.1 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 6.92 (dd, J=2.1, 7.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.1 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.91-3.97 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.13-1.24 (m, 1H), 0.46-0.53 (m, 2H), 0.26-0.34 (m, 2H).

Primer 17

[0154]

[0155] Primer 17 pripremljen je na način analogan Primeru 6 primenom intermedijera 11.3.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>527

HPLC: RT = 0.77 min, Postupak G

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=3.0, 8.1 Hz, 1H), 6.95-7.08 (m, 4H), 5.53 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.94 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.12-1.25 (m, 1H), 0.46-0.53 (m, 2H), 0.25-0.31 (m, 2H).

Primer 18

[0156]

[0157] Primer 18 pripremljen je na način analogan Primeru 6 primenom intermedijera 11.5.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>490.5

HPLC: RT = 0.73 min, Postupak D

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.33 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=1.8, 7.3 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.09 (dd, J=4.9, 7.3 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J=7.10 Hz, 2H), 3.94 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 3.45 (q, J=6.3 Hz, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.12-1.27 (m, 1H), 0.46-0.54 (m, 2H), 0.31 (q, J=4.7 Hz, 2H).

Primer 19

[0158]

[0159] Primer 19 pripremljen je na način analogan Primeru 6 primenom intermedijera 11.6.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>526

HPLC: RT = 0.99 min, Postupak F

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 4H), 6.88 (dd, J=2.0, 7.4 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 3H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.41-1.49 (m, 1H).

Primer 20

[0160]

[0161] Primer 20 pripremljen je na način analogan Primeru 6 primenom intermedijera 11.7.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>527

HPLC: RT = 0.95 min, Postupak F

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 4H), 6.88 (dd, J=2.0, 7.4 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 3H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.41-1.49 (m, 1H).

Primer 21

[0162]

[0163] Primer 21 dobijen je hiralnim razdvajanjem intermedijera 12.1 (170 mg, 0.313 mmol) (Postupak E) i ranije eluiranog enantiomera. Apsolutna stereohemija nije poznata i proizvoljno je dodeljena. Drugi enantiomer predstavljen je Primerom 22.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>544

RT = 3.110 min, Postupak: E

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.37 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=5.0, 7.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.3 Hz, 2H), 6.90-6.96 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.39-4.53 (m, 2H), 4.264.33 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 3H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.30-1.60 (m, 1H).

Primer 22

[0164]

[0165] Primer 22 dobijen je hiralnim razdvajanjem intermedijera 12.1 (170 mg, 0.313 mmol) (Postupak E) i kasnije eluiranog enantiomera. Apsolutna stereohemija nije poznata i proizvoljno je dodeljena. Drugi enantiomer predstavljen je Primerom 21.

MS (ESI<+>): (M+H)<+>544

RT = 3.467 min, Postupak E

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.37 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=5.0, 7.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.3 Hz, 2H), 6.90-6.96 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.39-4.53 (m, 2H), 4.26-4.33 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 3H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.30-1.60 (m, 1H).

Primer 23

[0166]

[0167] U mešavinu intermedijera 5.17 (60.0 mg, 0.139 mmol) u DMF (1.50 mL) je dodat K2CO3(38.0 mg, 0.278 mmol). Zatim, intermedijer 13.1 (37.0 mg, 0.153 mmol) rastvoren u DMF (1.50 mL) je dodat i mešavina je umešavana na 110 °C tokom 3 h i 20 min. Mešavina je ohlađena na rt, H2O je dodata i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi oprani su sa H2O, osušeni, filtrirani, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni hromatografijom (59.4 mg, 85 %).

MS (ESI<+>): (M+H)<+>504

HPLC: RT = 0.75 min, Postupak G

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.33 (dd, J=2.0, 5.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=2.0, 7.4 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.09 (dd, J=5.0, 7.4 Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.17-1.28 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.46-0.56 (m, 2H), 0.27-0.37 (m, 2H).

Primer 24

[0168]

[0169] U mešavinu intermedijera 5.18 (60.0 mg, 0.133 mmol) u DMF (1.50 mL) je dodat K2CO3(37.0 mg, 0.267 mmol). Zatim, intermedijer 13.1 (36.0 mg, 0.147 mmol) rastvoren u DMF (1.50 mL) je dodat i mešavina je umešavana na 110 °C tokom 3 h i 40 min. Mešavina je ohlađena na rt, H2O je dodata i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi oprani su sa H2O, osušeni, filtrirani, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni hromatografijom (58.7 mg, 84 %).

MS (ESI<+>): (M+H)<+>522

HPLC: RT = 0.76 min, Postupak G

<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (dd, J=2.0, 5.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.0, 7.4 Hz, 1H), 7.01-7.12 (m, 3H), 6.91-6.96 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.17 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.16-1.28 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.45-0.55 (m, 2H), 0.25-0.36 (m, 2H).

Claims (13)

1. Primer 25 [0170]

   [0171] U mešavinu intermedijera 5.6 (75.0 mg, 0.161 mmol) u DMF (1.50 mL) je dodat K2CO3(44.0 mg, 0.322 mmol). Zatim, intermedijer 13.1 (43.0 mg, 0.177 mmol) rastvoren u DMF (1.50 mL) je dodat i mešavina je umešavana na 110 °C tokom 2 h i 30 min. Mešavina je ohlađena na rt, H2O je dodata i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi oprani su sa H2O, osušeni, filtrirani, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni hromatografijom (60.3 mg, 70 %). MS (ESI<+>): (M+H)<+>538 HPLC: RT = 0.80 min, Postupak G <1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (dd, J=2.0, 4.94 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.0, 7.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.11 (dd, J=5.0, 7.4 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.97-4.06 (m, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 1H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.14-1.24 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.48-0.53 (m, 2H), 0.27-0.31 (m, 2H). Patentni zahtevi 1. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine

   �

   �

   �
2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, određenije
3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, određenije
4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, određenije
5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1, određenije
6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1, određenije
7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1, određenije
8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1, određenije
9. 9. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema bilo kom od prethodnih zahteva.
10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-8 ili farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 9 za upotrebu kao lek.
11. 11. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-8 ili farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevu 9.
12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-8 ili farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 9 za upotrebu u lečenju psihijatrijskog, neurološkog ili neurodegenerativnog stanja, gde inhibicija aktivnosti tranzijentnog receptor potencijalno katjon kanala TRPC5 ima terapeutski benefit.
13. 13. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 12, gde je psihijatrijsko, neurološko ili neurodegenerativno stanje odabrano iz grupe koju čine bolesti povezane sa neregulisanom obradom emocija (npr. granični poremećaj ličnosti ili depresivni poremećaji poput glavne depresije, glavnog depresivnog poremećaja, psihijatrijske depresije, distimije, i postporođajne depresije, i bipolarni poremećaji), anksioznost i poremećaji povezani sa strahovima (npr. posttraumatsko stresni poremećaj, panični poremećaj, agorafobija, socijalne fobije, generalizovani anksiozni poremećaj, panični poremećaj, socijalni anksiozni poremećaj, opsesivno kompulsivni poremećaj, i anksioznost odvajanja), poremećaji pamćenja (npr. Alchajmerova bolest, amnezija, afazija, povreda mozga, tumor na mozgu, sindrom hroničnog umora, Creutzfeldt-Jakob bolest, disocijativna amnezija, fuga amnezija, Hantingtonova bolest, poremećaji učenja, poremećaji spavanja, poremećaj višestruke ličnosti, bol, post-traumatsko stresni poremećaj, šizofrenija, sportske povrede, moždani udar, i Wernicke-Korsakoff sindrom), poremećaji povezani sa poremećenom kontrolom impulsa i zavisnošću kao i Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, i drugi moždani poremećaji izazvani povredom ili drugim oštećenjima uključujući starenje. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5