ES2904691T3 - Composiciones de taxanos orales y métodos - Google Patents

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Weng Li Yoon
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: un taxano; y un primer y segundo surfactantes en cantidades respectivas que mejoran al menos una de la solubilidad del taxano y la absorción del taxano de una manera sinérgica; en donde el taxano se disuelve en los surfactantes, y en donde la composición farmacéutica se formula para administración oral y forma una suspensión micelar al entrar en contacto con fluidos gastrointestinales.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de taxanos orales y métodos
Campo de la invención
El campo de la invención son las composiciones farmacéuticas y los métodos para la administración oral de taxanos con una alta biodisponibilidad, típicamente alcanzada mediante el uso de combinaciones de distintos surfactantes, opcionalmente seguido de la administración o coadministración de un inhibidor de la glicoproteína P (PGP).
Antecedentes
El análisis siguiente sobre los antecedentes incluye información que puede ser útil para comprender la presente invención. No se admite que ninguna de la información que se proporciona en la presente descripción sea técnica anterior o relevante para la invención que se reivindica actualmente, o que cualquier publicación a la que se haga referencia específica o implícita es técnica anterior.
Los taxanos son una clase importante de agentes citotóxicos que incluye paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere® o Docecad), cabazitaxel, larotaxel, ortataxel, tesetaxel y similares. El paclitaxel es un diterpeno que se aísla del tejo del Pacífico. (Taxus brevifolia). Debido a que el paclitaxel se une a la tubulina, el paclitaxel tiene la capacidad de inhibir la división celular. En consecuencia, el paclitaxel se aprobó para el tratamiento de cánceres de ovario, mama, pulmón, cabeza y cuello y páncreas. Adicionalmente, el paclitaxel puede tratar efectivamente otras enfermedades como la malaria y la enfermedad renal. Sin embargo, el paclitaxel tiene una solubilidad muy baja en agua, lo que dificulta la formulación de terapias seguras y efectivas.
En un enfoque conocido para mejorar la solubilidad de taxanos para inyectables, las formulaciones de paclitaxel incluyen Cremophor® EL (Kolliphor® EL, aceite de ricino polioxil 35) o Tween® 80 (polisorbato 80) y etanol. Cuando se administra en tales formulaciones el Cremophor® EL (o Tween® 80) son tóxicos de forma independiente y presentan efectos secundarios tal como vasodilatación, hipotensión, dificultad respiratoria, letargo, reacciones de hipersensibilidad anafilácticas, hiperlipidemia, patrones anormales de lipoproteínas, agregación de eritrocitos y neuropatía periférica. Una opción para evitar estos efectos secundarios es administrar la composición farmacéutica por vía oral. Desafortunadamente, cuando se administran por vía oral, tales formulaciones de paclitaxel adolecen de una biodisponibilidad y absorción muy bajas.
Una razón de la baja biodisponibilidad del paclitaxel que se administra por vía oral es que las formulaciones de paclitaxel adolecen de una baja estabilidad física en las condiciones que se encuentran en el tracto gastrointestinal (GI). Como se usa en la presente descripción, "estabilidad física" se refiere a la tendencia de un taxano a permanecer disuelto en solución o precipitar. Un taxano con una alta estabilidad física tiene una propensión a permanecer en solución, mientras que un taxano con una baja estabilidad física tiene una propensión a precipitar. Aunque las formulaciones farmacéuticas que contienen inicialmente taxanos disueltos, esos taxanos precipitan fácilmente en entornos clínicos, porque el paclitaxel es poco soluble en agua (solubilidad menor de 0,01 mg/mL). Algunos solventes orgánicos miscibles en agua disuelven parcialmente el paclitaxel. Sin embargo, cuando la concentración de paclitaxel está cerca de la saturación, la dilución de la solución con un fluido de infusión acuoso o jugos estomacales puede provocar la precipitación del paclitaxel. Ver la Patente de EE.UU. No. 6319943 de Joshi y otros en la col. 1, En. 44 a col. 2, En. 9; Ver la Patente de EE.UU. No. 6964946 a Gutierrez-Rocca y otros en la col. 10, En. 39-65. Adicionalmente, el paclitaxel precipita de formulaciones de Cremophor®/etanol tras la dilución con fluidos de infusión. Incluso se forman precipitados de paclitaxel en algunas composiciones durante el almacenamiento por períodos de tiempo prolongados. Una estrategia para prevenir la precipitación es disolver el paclitaxel en un medio anfifílico que forma micelas al mezclarlo con soluciones acuosas. Ventajosamente, el paclitaxel puede permanecer solubilizado en el interior de tales micelas mientras que el exterior hidrófilo mantiene las micelas suspendidas en soluciones acuosas. Ver la Patente de EE.UU. No. 6319943 de Joshi y otros en la col. 9, En. 11-41.
El Docetaxel es un derivado del paclitaxel, que está aprobado para el tratamiento de cánceres de mama, pulmón, próstata, estómago y cabeza y cuello. Típicamente, el docetaxel se formula de nuevo con surfactantes para administración parenteral, y al igual que el paclitaxel, la biodisponibilidad del docetaxel administrado por vía oral es muy baja. Otra razón para la baja biodisponibilidad puede ser que los taxanos son expulsados de las células diana por transportadores de múltiples fármacos, tal como la glicoproteína P (PGP). Para solucionar este problema, se realizan intentos de coadministrar taxanos con inhibidores de la PGP. Ver, por ejemplo, las Patentes de Ee .UU. Nos. 6245805 y 7041640 a Broder y otros; la Patente de EE.UU. No. 7115565 a Gao y otros. Las composiciones y métodos más cercanos al objeto de la invención se describen en la Patente de EE.UU. No. 6964946 de Gutierrez-Rocca y otros. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de Gutiérrez-Rocca comprenden un taxano o derivado de taxano, al menos 30 % en peso de un portador, 0-70 % de un cosolubilizante. Gutierrez-Rocca también describe métodos en los que dichas composiciones farmacéuticas se administran para tratar enfermedades. Opcionalmente, se puede administrar un agente potenciador de la biodisponibilidad, específicamente ciclosporina, hasta 72 horas antes o hasta media hora después de la administración de la composición farmacéutica que contiene taxano. Ventajosamente, Gutiérrez-Rocca informa regímenes de tratamiento que dieron como resultado niveles plasmáticos de paclitaxel en el intervalo de 50-500 ng/ml, que es comparable a los niveles que se alcanzan durante 96 horas de infusión intravenosa sin los posibles inconvenientes, incomodidad, tiempo perdido y potencial para la infección. Sin embargo, este sistema adolece de numerosas desventajas. Más notablemente, las formulaciones son relativamente complejas y no solucionan la degradación de taxanos en varias formulaciones de portadores/cosolubilizantes y la precipitación de taxanos al entrar en contacto con los fluidos estomacales. Ver la Patente de EE.UU. No. 6319943 de Joshi y otros; Int'l Pub. No. WO2007/085067 de Machado y otros.
Por lo tanto, aunque se producen ciertas formulaciones con biodisponibilidad mejorada para taxanos, todavía existe la necesidad de proporcionar sistemas y métodos para composiciones de taxanos orales y métodos con alta biodisponibilidad y solubilidad para taxanos.
Resumen de la invención
El objeto de la invención proporciona composiciones, como se define en las reivindicaciones adjuntas, métodos y usos en los que se formula un taxano en una composición farmacéutica con una combinación de dos surfactantes, y más típicamente dos surfactantes químicamente distintos. Preferentemente, la composición farmacéutica se coadministra o se administra después de administración de un inhibidor de PGP (por ejemplo, ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico [2-(2-(4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil)-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida (HM30181)). Inesperadamente, la absorción del taxano después de la administración oral de la composición farmacéutica aumenta más que la suma del taxano que se absorbe cuando cualquiera de los surfactantes se administra individualmente con el taxano. Este efecto sinérgico se observa particularmente cuando los surfactantes se incluyen en la composición farmacéutica en intervalos específicos de relación (por ejemplo, de 60:40 a 85:15 en peso, que incluye los puntos finales). La mención de intervalos de valores en la presente descripción se destina simplemente a servir como método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo. A menos que se indique de otra forma en la presente descripción, cada valor individual se incorpora a la especificación como si se mencionara individualmente en la presente descripción.
Preferentemente, la relación del primer surfactante al segundo surfactante en la composición farmacéutica es 65 (± 2): 35 (± 2) o 80 (± 2): 20 (± 2) en peso. En algunas modalidades, los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como concentración, condiciones de reacción, etcétera, que se usan para describir y reivindicar ciertas modalidades de la invención deben entenderse como modificados en algunos casos por el término "aproximadamente". En consecuencia, en algunas modalidades, los parámetros numéricos que se establecen en la descripción que se escribe y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar en dependencia de las propiedades convenientes que se buscan obtener mediante una modalidad particular. Generalmente, el peso del primer y segundo surfactantes comprende no más del 90 %, no más del 92 %, no más del 94 %, no más del 96 % o el 98 % del peso total de la composición farmacéutica.
Con respecto al taxano, los inventores contemplan que el paclitaxel, el docetaxel, el cabazitaxel, el larotaxel, el ortataxel, el tesetaxel y similares son adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y métodos de la invención. En modalidades preferidas, el primer surfactante comprende polisorbato 80 (Tween® 80), y el segundo surfactante es preferentemente aceite de ricino hidrogenado polioxil 35 (Cremophor® EL), aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 (Cremophor® RH 40) o polisorbato 20 (Tween® 20). En otras formas de modalidades preferidas, el polisorbato 20 (Tween® 20) es el primer surfactante, y el segundo surfactante es preferentemente un aceite de ricino polietioxilado (por ejemplo, Cremophor® EL o Cremophor® RH 40). En otras modalidades preferidas, el primer surfactante comprende aceite de ricino hidrogenado polioxil 35 (Cremophor® EL), y el segundo surfactante puede ser polioxilglicéridos de caprilocaproilo (Labrasol®) o ácido 12-hidroxiesteárico polioxietilado (Solutol® sA 15). Se apreciará que la composición farmacéutica puede incluir además un estabilizador tal como ácido cítrico y/o ácido ascórbico. (por ejemplo, 0,1-5 % en peso, preferentemente 0,5-1 % en peso). El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal como") que se proporciona con respecto a ciertas modalidades en la presente descripción pretende simplemente iluminar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención que se reivindica de cualquier otra manera.
Por tanto, los inventores contemplan un kit que comprende un inhibidor de PGP y una composición farmacéutica. La composición farmacéutica incluye un taxano y un primer y un segundo surfactante. Como se describió anteriormente, el primer y segundo surfactantes están presentes en cantidades respectivas que mejoran la absorción del taxano en más de una forma aditiva. El inhibidor de PGP se puede formular para su administración independientemente de la composición farmacéutica. Por ejemplo, el inhibidor de PGP se puede formular como una píldora para tomar por vía oral de una hora a cinco minutos antes de la composición farmacéutica. Alternativamente, el inhibidor de PGP se puede formular para la coadministración con la composición farmacéutica.
En aspectos adicionales del objeto de la invención, un método para producir una composición farmacéutica incluye formular un taxano con el primer y segundo surfactantes, en donde el primer y segundo surfactantes están presentes en cantidades respectivas que mejoran la absorción del taxano en más de una forma aditiva. En los métodos preferidos, el primer y segundo surfactantes comprenden no más del 90 %, no más del 92 %, no más del 94 %, no más del 96 % o no más del 98 % en peso de la composición farmacéutica, y la relación en peso del primer surfactante con respecto al segundo surfactante en la composición farmacéutica está entre 60:40 y 85:15.
Otros aspectos más del objeto de la invención incluyen un método para tratar a un mamífero proporcionando en primer lugar un inhibidor de la glicoproteína P que se administra por vía oral al mamífero y, en segundo lugar, proporcionar una composición farmacéutica que se administra por vía oral como se describió anteriormente.
Por tanto, debe apreciarse que los métodos para aumentar al menos la biodisponibilidad oral de uno de los taxanos y el área bajo la curva para un taxano en una composición farmacéutica que se administra por vía oral pueden lograrse al incluir un primer y segundo surfactantes con un taxano en la composición farmacéutica que se administra por vía oral. La vida media, la concentración plasmática máxima y/o el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima del taxano que se administra por vía oral también pueden aumentar.
Varios objetos, características, aspectos y ventajas del objeto de la invención se harán más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas, junto con las figuras de dibujo adjuntas en las que los números similares representan componentes similares.
Breve descripción de las Figuras
La Figura 1.1A es un gráfico que muestra el perfil de disolución de docetaxel a partir de una formulación de Tween® 80 al 100 % a pH 1,2, pH 4,0, pH 6,8 y pH 7,5.
La Figura 1.1B es un gráfico que muestra el perfil de disolución de docetaxel a partir de una formulación de Cremophor® EL al 100 % a pH 1,2, pH 4,0, pH 6,8 y pH 7,5.
La Figura 1.1C es un gráfico que muestra el perfil de disolución de docetaxel a partir de una formulación de Tween® 20 al 100 % a pH 1,2, pH 4,0, pH 6,8 y pH 7,5.
La Figura 1.2A es un gráfico que muestra el perfil de disolución de docetaxel a partir de una formulación de Tween® 80 al 65 %/Cremophor® EL al 35 % a pH 1,2, pH 4,0, pH 6,8 y pH 7,5.
La Figura 1.2B es un gráfico que muestra el perfil de disolución de docetaxel de una formulación de Tween® 80 al 65 %/Cremophor® RH 40 al 35 % a pH 1,2, pH 4,0, pH 6,8 y pH 7,5.
La Figura 1.2C es un gráfico que muestra el perfil de disolución de docetaxel de una formulación de Tween® 80 al 80 %/Tween® 20 al 20 % a pH 1,2, pH 4,0, pH 6,8 y pH 7,5.
La Figura 1.2D es un gráfico que muestra el perfil de disolución de docetaxel de una formulación de Tween® 20 al 35 %/Cremophor® EL al 65 % a pH 1,2, pH 4,0, pH 6,8 y pH 7,5.
La Figura 1.2E es un gráfico que muestra el perfil de disolución de docetaxel de una formulación de Labrasol® al 20 %/Cremophor® EL al 80 % a pH 1,2, pH 4,0, pH 6,8 y pH 7,5.
La Figura 1.2F es un gráfico que muestra el perfil de disolución de docetaxel de una formulación de Cremophor® EL al 50 %/Solutol® HS 15 al 50 % a pH 1,2, pH 4,0, pH 6,8 y pH 7,5.
La Figura 2.1 es un gráfico de la concentración plasmática de docetaxel frente al tiempo después de la administración de una formulación de docetaxel Tween® 80 al 100 % con y sin coadministración de HM30181. La Figura 2.2 es un gráfico de la concentración plasmática de docetaxel frente al tiempo después de la administración de una formulación de docetaxel Tween® 20 al 100 % con y sin coadministración de HM30181. La Figura 2.3 es un gráfico de la concentración plasmática de docetaxel frente al tiempo después de la administración de una formulación de docetaxel Cremophor® EL al 100 % con y sin coadministración de HM30181.
La Figura 2.4 es un gráfico de la concentración plasmática de docetaxel frente al tiempo después de la administración de una formulación de docetaxel Labrasol® al 100 % con y sin coadministración de HM30181. La Figura 3.1 es un gráfico de la concentración plasmática de docetaxel frente al tiempo después de la administración de una formulación de docetaxel Tween® 80 al 65 %/Cremophor® EL al 35 % con y sin coadministración de HM30181.
La Figura 3.2A es un gráfico de la concentración plasmática de docetaxel frente al tiempo después de la administración de formulaciones de docetaxel Tween® 80 al 100 %, Cremophor® EL al 100 % y Tween® 80 al 65 %/Cremophor® EL al 35 % (docetaxel administrado solo).
La Figura 3.2B es un gráfico de la concentración plasmática de docetaxel frente al tiempo después de la administración de formulaciones de docetaxel Tween® 80 al 100 %, Cremophor® EL al 100 % y Tween® 80 al 65 %/Cremophor® EL al 35 % (docetaxel coadministrado con HM30181).
La Figura 3.3A es un gráfico de la concentración plasmática de docetaxel frente al tiempo después de la administración de formulaciones de docetaxel Tween® 80 al 100 %, Tween® 20 al 100 % y Tween® 80 al 80 %/Tween® 20 al 20 % (docetaxel administrado solo).
La Figura 3.3B es un gráfico de la concentración plasmática de docetaxel frente al tiempo después de la administración de formulaciones de docetaxel Tween® 80 al 100 %, Tween® 20 al 100 % y Tween® 80 al 80 %/Tween® 20 al 20 % (docetaxel coadministrado con HM30181).
La Figura 3.4A es un gráfico de la concentración plasmática de docetaxel frente al tiempo después de la administración de formulaciones de docetaxel Tween® 20 al 100 %, Cremophor® EL al 100 % y Tween® 20 al 65 %/Cremophor® EL al 35 % (docetaxel administrado solo).
La Figura 3.4B es un gráfico de la concentración plasmática de docetaxel frente al tiempo después de la administración de formulaciones de docetaxel Tween® 20 al 100 %, Cremophor® EL al 100 % y Tween® 20 al 65 %/Cremophor® EL al 35 % (docetaxel coadministrado con HM30181).
La Figura 3.5A es un gráfico que muestra la concentración plasmática de docetaxel frente al tiempo después de la administración de formulaciones de docetaxel Labrasol® al 100 %, Cremophor® EL al 100 %, y Cremophor® EL al 80 %/Labrasol® al 20 % (docetaxel administrado solo).
La Figura 3.5B es un gráfico de la concentración plasmática de docetaxel frente al tiempo después de la administración de formulaciones de docetaxel Labrasol® al 100 %, Cremophor® EL al 100 %, y Cremophor® EL al 80 %/Labrasol al 20 % (docetaxel coadministrado con HM30181).
Descripción detallada
Los inventores descubrieron sorprendentemente que la biodisponibilidad de los taxanos que se administran por vía oral, y particularmente el docetaxel, se puede incrementar sustancialmente al incluir una combinación de dos surfactantes distintos en las composiciones farmacéuticas que contienen taxanos. Se observó inesperadamente un aumento sinérgico en la biodisponibilidad de taxanos cuando la relación de los pesos de los surfactantes varió de 60:40 a 85:15 en peso, que incluyen los puntos finales. A menos que el contexto indique lo contrario, todos los intervalos establecidos en la presente descripción deben interpretarse como que incluyen sus puntos finales, y los intervalos de extremos abiertos deben interpretarse que incluyen solo valores comercialmente prácticos. De manera similar, todas las listas de valores deben considerarse como inclusivas de los valores intermedios a menos que el contexto indique lo contrario.
En modalidades preferidas, la relación del primer surfactante respecto al segundo surfactante en la composición farmacéutica es aproximadamente 65 (± 2): 35 (± 2) o 80 (± 2): 20 (± 2) en peso, y el peso total del primer y segundo surfactantes comprende no más del 90 %, no más del 92 %, no más del 94 %, no más del 96 % o no más del 98 % en peso de la composición farmacéutica. Típicamente, la composición farmacéutica se administra después de la administración previa de un inhibidor de PGP (por ejemplo, administración previa entre 5 minutos y 60 minutos, típicamente 20-40 minutos).
Como se usa en la presente descripción, los taxanos incluyen paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, larotaxel, ortataxel, tesetaxel y similares, y todos los polimorfos, solvatos, hidratos, etc. farmacéuticamente aceptables de los mismos. Igualmente, los compuestos de taxanos adecuados también incluirán profármacos, precursores, derivados, metabolitos y conjugados de taxanos. (por ejemplo, taxano—PEG, taxano— r Gd , etc.). Sin embargo, las modalidades especialmente preferidas incluyen docetaxel anhidro y docetaxel trihidratado en la composición farmacéutica. Típicamente, la concentración del taxano en la composición farmacéutica varía de 0,1 a 90 mg/mL. Más típicamente, la concentración de taxano es 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 o 70 mg/mL.
Los surfactantes ilustrativos incluyen ésteres de PEG, ésteres de sacarosa, polisorbatos, ésteres de tocoferol, copolímeros de bloques plurónicos, vitamina E TPGS, Peceol™, Capryol™, Compritol®, surfactantes Gelucire®, Geleol™, Geloil™, Pharmasolve™ y quitosan-tiobutilamidina. BASF vende surfactantes para usar en preparaciones farmacéuticas (http: //www.pharma-ingre- dients.basf.com/Documents/ENP/Brochure/EN/Brochure_Solubilizer.pdf). Se contemplan el uso de Kolliphor® TPGS y otros surfactantes Kolliphor® en las composiciones farmacéuticas de la invención. Los surfactantes preferidos Tween® 80 (polisorbato 80), Tween® 20 (polisorbato 20), Cremophor® EL (Kolliphor® EL, aceite de ricino hidrogenado polioxil 35), Cremophor® RH 40
(Kolliphor® RH 40, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40), Solutol® HS 15 (Kolliphor® HS 15, ácido 12-hidroxiesteárico polioxietilado) y Labrasol® (polioxilglicéridos de caprilocaproilo).
Para evitar la degradación de taxanos, la composición farmacéutica puede incluir además estabilizadores de ácido cítrico y/o ácido ascórbico. Otros ácidos orgánicos como se describió en Int'l Pub. No. WO2007/085067 de Machado y otros también se puede emplear. Por ejemplo, se pueden sustituir y/o añadir a la composición farmacéutica ácido mélico, ácido tartárico, ácido láctico, tosilato, ácido succínico, ácido glutámico, ácido algínico, ácido maleico y ácido adípico.
La composición farmacéutica puede comprender además excipientes tales como agua, etanol, polietilenglicoles de bajo peso molecular. (por ejemplo, PEG 200 y 400), almidones/azúcares, grasas y/o talco. Los excipientes también pueden incluir cualquiera de los solventes orgánicos solubles en agua, surfactantes no iónicos, lípidos insolubles en agua, líquidos/semisólidos orgánicos, ciclodextrinas y fosfolípidos que se describen por Strickley en Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations, Pharm. Res., vol. 21, no. 2, 201-229 (febrero de 2004). La composición farmacéutica resultante puede rellenarse en cápsulas de gel duro o de gel blando o administrarse en una preparación líquida.
Para mejorar aún más la biodisponibilidad del taxano, el objeto de la invención incluye un kit que comprende un inhibidor de PGP y una composición farmacéutica. Los inhibidores de PGP adecuados incluyen los que describe Srivalli y Lakshmi en OverView of P-glycoprotein inhibitors: a rational outlook, Brazilian J. Pharm. Sci., vol 48, n.3, pp 353-367 (julio/septiembre de 2012). Por ejemplo, pueden servir como inhibidores de PGP adecuados, Verapamilo, trifluoperazina, ciclosporina, otros antihipertensivos tales como quinidina y reserpina, yohimbina, antiestrogénico, tamoxifeno, toremifeno, vincristina antineoplásica y derivados de los mismos. También se contempla el uso de HM30181, XR9576 y GF120981. Ventajosamente, se demostró que el HM30181 aumenta la biodisponibilidad oral y la efectividad terapéutica del paclitaxel y es más potente que la ciclosporina A. Kwak J.-O., Lee S.H., Kim, M.S. y otros, Selective inhibition of MDR1 (ABCBl) by HM30181 increases oral bioavailability and therapeutic efficacy of paclitaxel, Eur. J. Pharm., 627, 92-98 (2010). Se apreciará que los ésteres de glicerol y PEG, ésteres de sacarosa, polisorbatos, ésteres de tocoferol, copolímeros de bloques plurónicos, Peceol, Gelucire y quitosan-tiobutilamidina pueden servir como inhibidores de PGP y como surfactantes (y/o excipiente).
En un kit ilustrativo, el inhibidor de PGP puede formularse como una píldora para tomarse por vía oral hasta 72 horas antes y 72 horas después de la composición farmacéutica. Más típicamente, el inhibidor de PGP se administra media hora antes o al mismo tiempo que la composición farmacéutica. Generalmente, las formulaciones de inhibidores de PGP son consistentes con las dispersiones sólidas que se describen en Int'l Pub. No. WO2014092489 de Kim y otros.
El objeto de la invención también presenta métodos para producir una composición farmacéutica que incluyen formular un taxano con un primer y un segundo surfactante. El taxano se puede disolver en una mezcla del primer y segundo surfactante. Alternativamente, el taxano se puede disolver en un surfactante, seguido de la adición del otro surfactante. Más típicamente, debido a la solubilización inmediata relativamente pobre, se pueden tomar medidas auxiliares que incluyen especialmente calentamiento, sonicación, cizallamiento y/o períodos prolongados de agitación (por ejemplo, mediante el uso de agitadores). Las cantidades respectivas del primer y segundo surfactantes se seleccionan para mejorar la absorción del taxano en más de una forma aditiva, como se muestra con más detalle más abajo. En los métodos preferidos, el primer y segundo surfactantes comprenden no más del 90 %, no más del 92 %, no más del 94 %, no más del 96 % o no más del 98 % en peso de la composición farmacéutica, y la relación en peso del primer surfactante con respecto al segundo surfactante en la composición farmacéutica está entre 60:40 y 85:15.
Los mamíferos pueden tratarse para varios cánceres y otras enfermedades que responden a taxanos de acuerdo con los métodos del objeto de la invención. En primer lugar, si se desea, se proporciona al mamífero un inhibidor de la glicoproteína P que se administra por vía oral para aumentar generalmente la absorción neta. En segundo lugar, se proporciona al mamífero una composición farmacéutica que se administra por vía oral como se describe en la presente descripción una vez que se administra el inhibidor de la glicoproteína P, típicamente después de aproximadamente 30 minutos. Se contempla que el tratamiento con las composiciones farmacéuticas de la invención aumente al menos la biodisponibilidad oral de uno de los taxanos, la vida media, la concentración plasmática máxima, el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima y el área bajo la curva para un taxano en un fármaco que se administra por vía oral. Sin desear estar ligado a una teoría particular, una razón para la mejora en las propiedades farmacocinéticas del taxano cuando se administra en las composiciones farmacéuticas de la invención puede ser que los surfactantes forman micelas cuando se diluyen en fluidos estomacales/intestinales. Estas micelas, a su vez, se absorben más favorablemente que los taxanos que se administran en un único vehículo surfactante.
Resultados Experimentales
1. Solubilidad y estabilidad física de formulaciones de docetaxel de un solo surfactante y dos surfactantes.
La solubilidad máxima de docetaxel en composiciones de surfactantes se resume en la Tabla 1.1, más abajo.
Tabla 1.1.
Tween 80 (%) Cremophor EL (%) Solubilidad máxima Solubilidad máxima (mg/mL) (mg/g)
100 0 36,34 33,14
80 20 53,57 48,18
65 35 42,26 38,46
50 50 43,58 39,52
0 100 26,77 24,87
Tween 80 (%) Tween 20 (%) Solubilidad máxima Solubilidad máxima
Figure imgf000007_0001
100 0 54,03 48,52
80 20 60,16 56,75
20 80 42,35 40,23
0 100 26,77 24,87
La solubilidad, la estabilidad física y la liberación de docetaxel en las formulaciones de un surfactante y de dos surfactantes se investigaron mediante el uso del aparato de disolución II de la USP 2011 (Copley, Reino Unido) mediante el uso de 400 mL de medio de disolución equilibrado a 37 ± 0,5 °C. Para simular las condiciones cambiantes del pH y los tiempos de tránsito a lo largo del tracto gastrointestinal, se usó el siguiente método de prueba de disolución ilustrativo:
a. Llene 650 mg de la formulación líquida en una cápsula de gelatina de tamaño 0.
b. Establezca la velocidad de agitación de la paleta de disolución en 100 revoluciones por minuto (rpm). c. Introduzca la cápsula (en un dispositivo de inmersión) en el recipiente de disolución que contiene 400 mL de medio de disolución de pH 1,2 (HCl 0,1 N) durante 2 horas, ajustado a pH 4,0 (por adición de 100 mL de KH2 PO4 0,25 M y de KOH al 20 %; la concentración resultante de KH2 PO4 es 50 mM) durante 1 hora, y luego se ajusta a pH 6,8 (por adición de KOH) durante 1 hora y luego a pH 7,5 (por adición de KOH) durante 2 horas.
d. Recoja las muestras en los siguientes puntos de tiempo: 0, 10, 20, 30, 60, 90 y 120 minutos para pH 1,2; 10, 20, 30 y 60 minutos para pH 4; 10, 20, 30 y 60 minutos para pH 6,8 y: 0, 10, 20, 30, 60, 90 y 120 minutos para pH 7,5. Reemplace un volumen equivalente de medio de disolución nuevo para compensar la pérdida debida a cada muestreo.
e. Las muestras recogidas se centrifugan y los sobrenadantes se usaron para análisis por HPLC.
Condiciones de HPLC para el análisis de docetaxel en formulaciones líquidas en pruebas de disolución.
Dilución de la formulación líquida (Metanol = 1:30)
Condiciones analíticas:
Instrumento: Agilent 1260 Infinity
Parámetros cromatográficos:
Columna: Zorbax Eclipse Plus C18, 4,6*150 mm, 5 pm
Fase móvil: 0,2 % de ácido fórmico en agua (A); Acetonitrilo (B) (ver la Tabla 1.2)
Régimen de flujo: 0,8 mL/minutos
Temperatura de la columna: 25 °Celsius
Volumen de inyección: 20 pL
Longitud de onda de detección: 230 nm
Tabla 1.2.
Figure imgf000008_0001
Las Figuras 1.1A, B y C muestran los perfiles de liberación de docetaxel a partir de formulaciones de un solo surfactante: Formulaciones de Tween® 80 al 100 %, Cremophor® EL al 100 % y Tween® 20 al 100 %, respectivamente. Las Figuras 1.1A y B muestran que la liberación de docetaxel fue lenta a pH 1,2 y pH 4, alcanzando la liberación máxima después de más de 210 minutos. Mientras la Figura 1.1C muestra que la liberación de docetaxel fue inicialmente más rápida, el % de liberación descendió rápidamente al 50 %, lo que indica que el docetaxel había precipitado en el medio de disolución.
Las Figuras 1.2 A-F muestran los perfiles de liberación de disolución de docetaxel a partir de formulaciones mixtas de surfactantes que comprenden combinaciones de Tween® 80, Tween® 20, Cremophor® EL, Cremophor® RH 40, Solutol® HS 15 y Labrasol® . Con todas las combinaciones de formulaciones, las concentraciones máximas se alcanzaron dentro de 30 minutos y se mantuvieron las liberaciones en estado estacionario más altas entre el 60 y el 80 %.
2. Biodisponibilidad de docetaxel a partir de formulaciones de un surfactante con y sin coadministración de HM30181.
Las ratas Sprague Dawley® recibieron dosis por sonda oral con docetaxel (20 mg/kg) solo o docetaxel (20 mg/kg) coadministrado con HM30181 (10 mg/kg, 30 minutos antes de docetaxel) en varias formulaciones de un surfactante. Cada formulación se probó en un grupo de al menos 3 ratas (que pesaban alrededor de 180 a 350 g). Se recogieron muestras de sangre a través de una cánula en la vena yugular antes de la dosificación y a las 0,25, 0,5, 1,0, 2, 4, 8, 12 y 24 horas. Otro grupo de 3 ratas recibió una dosis intravenosa de docetaxel (5 mg kg) mediante el uso de la inyección de docetaxel disponible comercialmente (Taxotere® , Sanofi) para el cálculo de la biodisponibilidad relativa de docetaxel. Los datos farmacocinéticos mejoraron cuando se coadministró docetaxel con HM30181 (es decir, media hora después de la administración de HM30181) como lo demuestran los aumentos en la concentración plasmática máxima (Cmáx), el área bajo la curva (AUC) y la biodisponibilidad de docetaxel (F). El tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx), el tiempo medio de residencia (MRT) y la vida media (ty2) también se informan en las tablas más abajo.
La Figura 2.1 muestra las concentraciones plasmáticas de docetaxel después de la administración de docetaxel en Tween® 80 solo y cuando se coadministra con HM30181. Como se muestra en la Tabla 2.1, Tmáx, Cmáx, AUC, MRT, ty2 y la biodisponibilidad de docetaxel aumentó hasta en un orden de magnitud.
Tabla 2.1.
Formulaciones Tmáx (h) Cmáx AUC0-t (h AUC0-~ MRT (h) t / (h) F %
Tween 80 al 100 % 1,3 134,0 357,0 378,0 3,0 4,7 12,3 HM30181
Tween 80 al 100 % 0,5 43,7 34,5 36,3 0,7 0,4 1,2
La Figura 2.2 muestra las concentraciones plasmáticas de docetaxel después de la administración de docetaxel en Tween® 20 solo y cuando se coadministra con HM30181. Como se muestra en la Tabla 2.2, aumentó la Cmáx, AUC y la biodisponibilidad de docetaxel.
Tabla 2.2.
Formulaciones Tmáx Cmáx (ng/mL) AUC0-t (h AUCo-« MRT (h) t/ (h) F (%)
(h) ng/mL) (h
ng/mL)
Tween 20 al 100 % 0,8 114,0 240,0 253,0 2,0 2,3 8,3
HM30181
Tween 20 al 100 % 0,3 87,2 62,8 92,5 1,3 4,9 2,2
La Figura 2.3 muestra las concentraciones plasmáticas de docetaxel después de la administración de docetaxel en Cremophor® EL solo y cuando se coadministra con HM30181. Como se muestra en Tabla 2.3, Cmáx aumentó tres veces. El AUC y la biodisponibilidad del docetaxel aumentaron aproximadamente ocho veces. Que estos resultados sean comparables a los datos obtenidos para las formulaciones de docetaxel polisorbato 80 es sorprendente a la vista de artículos recientes que informaron que el paclitaxel formulado en Cremophor® EL y etanol mostraron una menor biodisponibilidad oral que el paclitaxel formulado en polisorbato 80 y etanol. MM Malingre y otros, The co-solvent Cremophor EL limits absorption of orally administered paclitaxel in cancer patients, 85(10) BRITISH JOURNAL OF CANCER 1472, 1472-77 (2001); HA Bardelmeijer y otros, Entrapment by Cremophor EL decreases the absorption of paclitaxel from the gut, 49 CANCER CHEMOTHER PHARMACOL 119, 119-25 (2002). Los autores plantearon la hipótesis de que el Cremophor® EL reduce la Cmáx, el AUC y la absorción de paclitaxel al encapsular tanto el paclitaxel como la ciclosporina A en micelas, que se absorben pobremente en el intestino delgado.
Tabla 2.3.
Formulaciones Tmáx (h) Cmáx AUCO-t AUCÜ-~ MRT (h) t / (h) F (%)
(ng/mL) (h (h
ng/mL) ng/mL)
Cremophor EL al 100 1,3 182,0 608,0 608,0 3,9 15,4 21,0
% HM30181
Cremophor EL al 100 0,7 62,9 76,7 79,8 0,9 0,7 2,6
%
La Figura 2.4 muestra las concentraciones plasmáticas de docetaxel después de la administración de docetaxel en Labrasol® solo y cuando se coadministra con HM30181. El efecto de HM30181 fue modesto en comparación con los resultados que se obtienen mediante el uso de Labrasol® como vehículo. Como se muestra en la Tabla 2.4, aumentó la Cmáx, a Uc y la biodisponibilidad de docetaxel.
Tabla 2.4.
Formulaciones Tmáx Cmáx AUCü-t (h AUCü-» MRT (h) t / (h) F (%)
(h) (ng/mL) ng/mL) (h
ng/mL)
Labrasol al 100 % 2,7 81,7 361,0 372,0 5,8 5,6 12,5
HM30181
Labrasol al 100 % 2,7 63,9 289,0 302,0 6,2 5,9 10,0
3. Biodisponibilidad de docetaxel a partir de formulaciones de dos surfactantes con y sin coadministración de HM30181.
Las ratas Sprague Dawley® recibieron dosis por sonda oral con docetaxel (20 mg/kg) solo o docetaxel (20 mg/kg) coadministrado con HM30181 (10 mg/kg, 30 minutos antes de docetaxel) en varias formulaciones de dos surfactantes (en diferentes relaciones en peso). Cada formulación se probó en un grupo de al menos 3 ratas (que pesaban alrededor de 180 a 350 g). Se recogieron muestras de sangre a través de una cánula en la vena yugular antes de la dosificación y a las 0,25, 0,5, 1,0, 2, 4, 8, 12 y 24 horas. Otro grupo de 3 ratas recibió una dosis intravenosa de docetaxel (5 mg kg) mediante el uso de la inyección de docetaxel disponible comercialmente (Taxotere®, Sanofi) para el cálculo de la biodisponibilidad relativa de docetaxel. Los datos farmacocinéticos mejoraron cuando e1HM30181 se coadministró con HM30181 (es decir, media hora después de la administración de HM30181) como lo demuestran los aumentos en la concentración plasmática máxima (Cmáx), el área bajo la curva (AUC) y la biodisponibilidad de docetaxel (F). El tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx), el tiempo medio de residencia (MRT) y la vida media (ty2) también se informan en las tablas más abajo.
La Figura 3.1 muestra el aumento de las concentraciones plasmáticas de docetaxel cuando se administra docetaxel en Tween® 80 y Cremophor® EL (65 % y 35 % en peso, respectivamente) después de la coadministración de HM30181. Como se muestra en la Tabla 3.1, aumentó la Cmáx, AUC y la biodisponibilidad de docetaxel.
Tabla 3.1.
Formulaciones Tmáx (h) Cmáx AUC0-t (h AUC0-~ (h MRT t / (h) F %
Tween 80 al 65 1,0 366,0 746,0 809,0 2,1 5,9 25,8 %/Cremophor EL al 35
% HM30181
Tween 80 al 65 0,5 97,6 118,0 133,0 1,6 4,5 4,1 %/Cremophor EL al 35
%
La Figura 3.2A muestra las concentraciones plasmáticas de docetaxel después de la administración de docetaxel formulado en Tween® 80 solo, Cremophor® e L solo y Tween® 80 al 65 %/Cremophor® EL al 35 %. La Figura 3.2B muestra las concentraciones plasmáticas de docetaxel después de la administración de las formulaciones de docetaxel con la coadministración de HM30181. Como puede verse en ambas Figuras 3.2A y B, las concentraciones plasmáticas de docetaxel después de la administración de docetaxel en Tween® 80 al 65 %/Cremophor® EL al 35 % excede modestamente las concentraciones plasmáticas alcanzadas cuando el docetaxel se formula en Tween® 80 y Cremophor® EL individualmente. La coadministración de docetaxel en Tween® 80 al 65 %/Cremophor® EL al 35 % con HM30181 dio como resultado un aumento de 3,75 veces en la Cmáx en comparación con la Cmáx que se observó cuando se administró solo el docetaxel en Tween® 80 al 65 %/Cremophor® EL al 35 %.
La Tabla 3.2 muestra el efecto de variar la relación entre el peso de Tween® 80 y Cremophor® EL en la Tmáx, Cmáx, AUC, MRT, ty 2, y la biodisponibilidad, cuando docetaxel se administró solo y se coadministró con HM30181. En este experimento, se observaron los valores más altos del AUC y biodisponibilidad de docetaxel cuando la relación de Tween® 80 con respecto al Cremophor® EL fue de 65 % al 35 % en peso.
Tabla 3.2.
Formulaciones Tmáx Cmáx AUCO-t AUCO-~ MRT h t / h F %
Figure imgf000010_0001
Sin HM30181 Tween 80 al 0,5 43,7 34,5 36,3 0,7 0,4 1,2 100 %
Tween 80 al 80 0,5 67,8 86,8 94,6 1,9 1,8 3,0 %/Cremophor EL al 20 %
Tween 80 al 65 0,5 97,6 118,0 133,0 1,6 4,5 4,1 %/Cremophor EL al 35 %
Tween 80 al 50 0,4 47,5 42,1 52,1 0,8 0,9 1,5 %/Cremophor EL al 50 %
Cremophor al 100 % 0,7 62,9 76,7 79,8 0,9 0,7 2,6 Con HM30181 Tween 80 al 1,3 134,0 357,0 378,0 3,0 4,7 12,3 100 %
Tween 80 al 80 1,2 67,4 198,7 214,9 1,9 2,0 6,9 %/Cremophor EL al 20 %
Tween 80 al 65 1,0 366,0 746,0 809,0 2,1 5,9 25,8 %/Cremophor EL al 35 %
Tween 80 al 50 1,0 189,0 599,0 671,3 2,7 4,9 20,7 %/Cremophor EL al 50 %
Cremophor al 100 % 1,3 182,0 608,0 608,0 3,9 15,4 21,0 * relación óptima Tween 80/Cremophor EL
La Figura 3.3A y B muestran las concentraciones plasmáticas de docetaxel después de la administración de formulaciones de docetaxel en Tween® 80 al 100 %, Tween® 20 al 100 % y Tween® 80 al 80 %/Tween® 20 al 20 %. Cada composición farmacéutica se probó sin (Figura 3.3A) y con (Figura 3.3B) coadministración de HM30181. Como puede verse en la Figura 3.3B, las concentraciones plasmáticas de docetaxel después de la administración de docetaxel en Tween® 80 al 80 %/Tween® 20 al 20 % cuando se coadministra con HM30181 excede las concentraciones plasmáticas alcanzadas cuando el docetaxel se formula en Tween® 80 y Tween® 20 individualmente.
La Tabla 3.3 muestra el efecto de variar la relación entre el peso de Tween® 80 y Tween® 20 en la Tmáx, Cmáx, AUC, MRT, ty2 y la biodisponibilidad, cuando docetaxel se administró solo y se coadministró con HM30181. En este experimento, se observaron los mayores valores de AUC y biodisponibilidad de docetaxel cuando la relación de Tween® 80 con respecto a Tween® 20 fue de 80 % a 20 % en peso.
Tabla 3.3.
Formulaciones Tmáx (h) Cmáx AUCO-t AUC0-~ MRT (h) t / (h) F %
Figure imgf000011_0001
Sin HM30181 Tween 0,5 43,7 34,5 36,3 0,7 0,4 1,2 80 al 100 %
Tween 80 al 80 0,4 26,1 28,3 41,3 1,5 NA 1,0 %/Tween 20 al 20 %
Tween 80 al 65 0,9 11,8 13,6 9,0 0,9 0,5 0,5 %/Tween 20 al 35 %
Tween 20 al 100 % 0,3 87,2 62,8 92,5 1,3 4,9 2,2 Con HM30181 Tween 1,3 134,0 357,0 378,0 3,0 4,7 12,3 80 al 100 %
Tween 80 al 80 1,0 274,0 737,0 800,7 2,8 4,4 25,4 %/Tween 20 al 20 %
Tween 80 al 65 1,0 41,2 138,0 188,0 5,3 NA 4,8 %/Tween 20 al 35 %
Tween 20 al 100 % 0,8 114,0 240,0 253,0 2,0 2,3 8,3 * relación óptima Tween 80/Tween 20
La Figura 3.4A muestra las concentraciones plasmáticas de docetaxel después de la administración de formulaciones de docetaxel Tween® 20 al 100 %, Cremophor® EL al 100 % y Tween® 20 al 65 %/Cremophor® EL al 35 %. La Figura 3.4B muestra las concentraciones plasmáticas de docetaxel después de la administración de cada formulación de docetaxel con la coadministración de HM30181. Como puede verse en la Figura 3.4A, las concentraciones plasmáticas de docetaxel después de la administración de docetaxel en Tween® 20 al 65 %/Cremophor® EL al 35 % excede las concentraciones plasmáticas alcanzadas cuando el docetaxel se formula en Tween® 20 y Cremophor ® EL individualmente. La Figura 3.4A y B muestran claramente que la formulación Tween® 20 al 65 %/Cremophor® EL al 35 % alcanzó valores de Cmáx más altos que las formulaciones de Tween® 20 solo o de Cremophor® EL solo.
Las Figuras 3.5A y B muestran las concentraciones plasmáticas de docetaxel después de la administración de docetaxel en Labrasol®, Cremophor® EL y Labrasol® al 80 %/Cremophor® EL al 20 %. Cada composición farmacéutica se probó con y sin coadministración de HM30181. Es evidente que los valores de Cmáx fueron mayores cuando docetaxel se formuló en Labrasol® al 80 %/Cremophor® EL al 20 % en comparación con la formulación con los surfactantes individuales.
Por tanto, en base a los datos anteriores, debería ser evidente que la adición de un segundo surfactante distinto proporciona significativamente más efectos aditivos sobre numerosos parámetros farmacocinéticos. Se puede calcular un valor aditivo teórico de acuerdo con la siguiente ecuación:
Figure imgf000011_0002
Se observa un efecto sinérgico cuando el valor que se mede excede el valor aditivo teórico. Dicho de otra manera, la Cmáx, el AUC y la biodisponibilidad (F) aditivos deben ponderarse en base de la proporción de cada surfactante en las formulaciones de dos surfactantes. Por ejemplo, al usar los datos de la Tabla 3.2 para Tween® 80 al 100 %, Tween® 80 al 65 %/Cremophor® EL al 35 % y Cremophor® EL al 100 % con coadministración de HM30181, la biodisponibilidad (F) de docetaxel en Tween® 80 al 100 % fue 12,3 %; la biodisponibilidad (F) para el Cremophor® EL al 100 % fue del 21,0 %; y la F para Tween® 80/Cremophor® EL 65/35 fue del 25,8 %. Entonces, uno podría pensar de manera simplista que un efecto aditivo sería 12,3 % más 21,0 %, dando 33,3 %. El 25,8 % que se observó parece ser menos del 33,3 %, es decir, menor que el valor aditivo incorrecto. Este sería un análisis incorrecto. El análisis correcto es imaginar que el 65 % de la cantidad estándar de fármaco se administró en Tween® 80 y el 35 % en Cremophor® EL. La F aditiva entonces sería el promedio ponderado, o el 15,3 %. El 25,8 % que se observó fue 1,68 veces la F aditiva, claramente más que solo un aditivo y marcado correctamente como un sinérgico. En otro ejemplo al usar los datos de la Tabla 3.2 para Tween® 80 al 100 %, Tween® 80 al 65 %/Cremophor® EL al 35 % y Cremophor® EL al 100 % sin la coadministración de HM30181, la biodisponibilidad (F) teórica aditiva es del 1,7 %. La biodisponibilidad que se observó fue del 4,1 %, lo que da un aumento sinérgico de 2,4 veces en la biodisponibilidad.
La Tabla 3.4 resume los valores teóricos del AUC y la biodisponibilidad oral derivados de los datos que se proporcionan en las Tablas 3.2 y 3.3. Debería ser fácilmente evidente que los datos son impredecibles y no muestran ninguna tendencia en la relación sinérgica a medida que varían la proporción y la identidad de las formulaciones de surfactantes. Por tanto, el aumento sinérgico del AUC y la biodisponibilidad de docetaxel que se administra por vía oral en Tween® 80 al 65 %/Cremophor® EL al 35 % (sin y con la coadministración de HM30181) es inesperado. Sorprendentemente, se observó un aumento sinérgico en el AUC y la biodisponibilidad cuando el docetaxel se administró por vía oral en Tween® 80 al 65 %/Tween® 20 al 35 % con coadministración con HM30181, pero no sin coadministración de HM30181.
Tabla 3.4.
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0001
Tal hallazgo es especialmente inesperado ya que, al menos en teoría, el modo de acción de los surfactantes debería ser sustancialmente el mismo. La adición de un segundo surfactante distinto tiene por tanto el efecto técnico de aumentar sinérgicamente uno o más parámetros farmacocinéticos. Específicamente, se observaron aumentos especialmente notables donde el primer surfactante fue Tween® 80, Tween® 20, o Labrasol®, y el segundo surfactante fue Cremophor® EL o Tween® 20. Los resultados que se presentan en la presente descripción son especialmente inesperados, porque Malingre y Bardelmeijer, supra, enseñan que las formulaciones de Cremophor® EL disminuyen la biodisponibilidad del paclitaxel que se administra por vía oral.
Además, se pudieron observar aumentos especialmente ventajosos en uno o más parámetros farmacocinéticos cuando las relaciones en peso del primer y segundo surfactantes estaban relativamente equilibradas, típicamente en un intervalo de entre 60:40 y 85:15.
4. Método ilustrativo para preparar una composición farmacéutica líquida que tiene una concentración de docetaxel de 45 mg/mL (Tween® 80 al 64,35 %, Cremophor® EL al 34,65 %, ácido ascórbico al 0,5 %, ácido cítrico al 0,5 %):
a. Pese con precisión 1,95 g de Tween® 80 y 1,05 g de Cremophor® EL en un vial de vidrio de 20 mL. b. Mezcle bien en agitador con barra magnética.
c. Pese con precisión 16,5 mg de ácido ascórbico y 16,5 mg de ácido cítrico.
d. Agregue el ácido ascórbico y el ácido cítrico pesados en la mezcla de Tween® 80-Cremophor® EL de la "etapa b" con agitación vigorosa con barra magnética.
e. Someta a sonicación durante al menos 10 minutos para dispersar y disolver los ácidos orgánicos.
f. Continúe el ciclo de agitación y sonicación hasta que todos los ácidos se disuelvan. Puede tomar alrededor de 1-2 horas.
g. Pese con precisión 138 mg de docetaxel trihidratado.
h. Divida en varias porciones pequeñas (~30-40 mg cada una) y agregue a la mezcla de Tween® 80-Cremophor® EL-ácido ascórbico-ácido cítrico de la "etapa f" con agitación vigorosa con barra magnética a 35 grados Celsius.
i. Someta a sonicación durante al menos 10 minutos para dispersar y disolver el docetaxel.
j. Continúe el ciclo de agitación y sonicación hasta que todo el docetaxel se disuelva. Esto puede tardar alrededor de 4 horas.
5. Medición de los tamaños de las micelas para composiciones farmacéuticas de docetaxel en uno o dos surfactantes en agua.
Se diluyeron formulaciones de docetaxel con un solo surfactante y dos surfactantes a una concentración de 1,25 mg/mL (150 mg de docetaxel en 120 mL de agua) para simular las condiciones de dilución en un estómago humano. La Tabla 5.1 muestra los tamaños de partícula (nm) medidos mediante el uso de un Analizador de Partículas Delsa™ Nano C (Beckman Coulter, EE. UU.). Excepto para las composiciones de Labrasol®, que demostraron precipitación, todas las formulaciones permanecieron en su estado micelar bajo las condiciones de dilución esperadas en el estómago humano.
_____________________________ Tabla 5.1.
Formulación___________________________ Tamaño de partícula (nm) Tween 80 al 100 % 17.9 Cremophor EL al 100 % 12,8 Labrasol al 100 % Formas de suspensión Tween 20 al 100 % 13.4 Tween 80 al 80 %/Cremophor EL al 20 % 14,2 Tween 80 al 65 %/Cremophor EL al 35 % 13.9 Labrasol al 20 %/Cremophor EL al 80 % 14.4 Tween 20 al 20 %/Cremophor EL al 80 % 14,6 Soiutol HS15 al 20 %/Cremophor EL al 80 % 18 6. Estabilidad acelerada de formulaciones líquidas con ácido ascórbico y/o ácido cítrico.
Las formulaciones de Docetaxel líquido de docetaxel a una concentración de 45 mg/mL con la siguiente relación de surfactantes se introdujeron en cápsulas duras de gelatina y se sometieron a condiciones de "estabilidad acelerada" (40 °C/75 % de humedad relativa):
Ejemplo 1: Tween® 80 al 64,35 %, Cremophor® EL al 34,65 %, ácido ascórbico al 0,5 %, ácido cítrico al 0,5 %. Ejemplo 2: Tween® 80 al 64,35 %, Cremophor® EL al 34,65 %, ácido cítrico al 1 %
La Tabla 6.1 detalla la composición de cada una de las formulaciones.
Tabla 6.1.
Figure imgf000013_0001
Análisis HPLC de docetaxel en formulación líquida para productos de degradación.
Dilución de la formulación líquida (Metanol = 1:30)
Mezcla adecuada para el sistema de docetaxel (USP, lote no F0K229) a 1 mg/mL con metanol.
Se usó un estándar de formulación líquida para identificar los picos debidos a la presencia de surfactantes. Condiciones analíticas:
Instrumento: Agilent 1260 Infinity
Parámetros cromatográficos:
Columna: Zorbax Eclipse Plus C18, 4,6*150 mm, 5 pm
Fase móvil: Agua ultrapura (A); Acetonitrilo (B) (ver Tabla 6.2)
Régimen de flujo: 1,2 mL/minutos
Temperatura de la columna: 45 °Celsius
Volumen de inyección: 20 pL
Longitud de onda de detección: 230 nm
Otras condiciones siguen a la inyección de Docetaxel USP35:
Los ensayos para docetaxel y sus productos de degradación se realizaron al inicio, 1, 3 y 6 meses. Las Tablas 6.3 y 6.4 muestran que los niveles de impurezas para todas las formulaciones líquidas que contienen varias relaciones de ácido ascórbico y ácido cítrico permanecieron más abajo de los límites de la USP durante 6 meses a 40 °C y 75 % de humedad relativa. Estos resultados indican que las formulaciones líquidas son estables durante el almacenamiento ya que los niveles de todas las impurezas estaban más abajo de los criterios de aceptación de la USP.
Tabla 6.2.
Figure imgf000014_0003
Tabla 6.3. Formulación con ácido cítrico al 0,5 %/ácido ascórbico al 0,5 %
Figure imgf000014_0001
Tabla 6.4. Formulación con ácido cítrico al 1 %.
Figure imgf000014_0002
En algunas modalidades, los parámetros numéricos deben interpretarse a la luz del número de dígitos significativos que se informan y aplicando técnicas de redondeo ordinarias. A pesar de que los intervalos numéricos y los parámetros que establecen el amplio alcance de algunas modalidades de la invención son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos específicos se indican con la mayor precisión posible. Los valores numéricos que se presentan en algunas modalidades de la invención pueden contener ciertos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar que se encontró en sus respectivas mediciones de prueba.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende:
un taxano; y
un primer y segundo surfactantes en cantidades respectivas que mejoran al menos una de la solubilidad del taxano y la absorción del taxano de una manera sinérgica;
en donde el taxano se disuelve en los surfactantes, y
en donde la composición farmacéutica se formula para administración oral y forma una suspensión micelar al entrar en contacto con fluidos gastrointestinales.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación del primer surfactante con respecto al segundo surfactante en la composición farmacéutica está entre 60:40 y 85:15 en peso.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el primer y segundo surfactantes comprenden no más del 98 % del peso total.
4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el primer surfactante comprende un polisorbato y el segundo surfactante es diferente del primer surfactante y comprende un polisorbato o un aceite de ricino hidrogenado con polioxilo.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el primer surfactante comprende un aceite de ricino hidrogenado con polioxilo y el segundo surfactante comprende polioxilglicéridos de caprilocaproilo o ácido 12-hidroxiesteárico polioxietilado.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un estabilizador.
7. Un kit que comprende:
un inhibidor de la glicoproteína P; y
una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende un taxano y un primer y segundo surfactantes, en donde el primer y segundo surfactantes están presentes en cantidades respectivas que mejoran la absorción del taxano de una manera sinérgica aditiva;
en donde el taxano se disuelve en los surfactantes, y
en donde la composición farmacéutica se formula para administración oral y forma una suspensión micelar al entrar en contacto con fluidos gastrointestinales.
8. El kit de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la composición farmacéutica comprende un taxano y un primer y segundo surfactantes, en donde la relación del primer surfactante con respecto al segundo surfactante en la composición terapéutica está entre 60:40 y 85:15 en peso; y en donde el primer y segundo surfactantes comprenden no más del 98 % del peso total.
9. Un método para producir una composición farmacéutica que comprende:
formular un taxano con un primer y segundo surfactantes, en donde el primer y segundo surfactantes están presentes en cantidades respectivas que mejoran la absorción del taxano de una manera sinérgica aditiva; en donde el taxano se disuelve en los surfactantes, y
en donde la composición farmacéutica se formula para administración oral y forma una suspensión micelar al entrar en contacto con fluidos gastrointestinales.
10. El método de la reivindicación 9, en donde el primer y segundo surfactantes comprenden no más del 98 % en peso de la composición farmacéutica; y en donde la relación en peso del primer surfactante con respecto al segundo surfactante en la composición farmacéutica está entre 60:40 y 85:15.
11. El método de la reivindicación 9, que comprende además formular el taxano, el primer surfactante y el segundo surfactante con un estabilizador.
12. Uso del primer y segundo surfactantes para aumentar la absorción de un taxano de una composición farmacéutica, en donde la relación en peso del primer surfactante con respecto al segundo surfactante en la composición farmacéutica está entre 60:40 y 85:15, y el primer y segundo surfactantes comprenden no más del 98 % del peso total de la composición farmacéutica;
en donde el taxano se disuelve en los surfactantes, y
en donde la composición farmacéutica se formula para administración oral y forma una suspensión micelar al entrar en contacto con fluidos gastrointestinales.
13. Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de un cáncer, en donde la composición farmacéutica comprende un taxano y un primer y segundo surfactantes, en donde la relación en peso del primer surfactante con respecto al segundo surfactante en la composición farmacéutica está entre 60:40 y 85: 15, y el primer y segundo surfactantes comprenden no más del 98 % del peso total de la composición farmacéutica;
en donde el taxano se disuelve en los surfactantes, y
en donde la composición farmacéutica se formula para administración oral y forma una suspensión micelar al entrar en contacto con fluidos gastrointestinales.
14. El kit de acuerdo con la reivindicación 7, el método de la reivindicación 10, el uso de acuerdo con la reivindicación 12, o la composición farmacéutica para usar en el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el primer surfactante se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 80, polisorbato 20 y polioxilglicéridos de caprilocaproilo, y en donde el segundo surfactante es diferente del primer surfactante y es polisorbato 80 o aceite de ricino polietioxilado.
15. El kit de acuerdo con la reivindicación 7, el uso de acuerdo con la reivindicación 12, o la composición farmacéutica para usar en el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la composición farmacéutica para el tratamiento de un cáncer comprende además un estabilizador.
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