ES2905376T3

ES2905376T3 - Producción de tubos de polímero reabsorbible hechos de hilos

Info

Publication number: ES2905376T3
Application number: ES14811931T
Authority: ES
Inventors: Jakob Dohse; Bernd Hinrichs
Original assignee: Meko Mfg E K; MeKo Manufacturing eK
Current assignee: Meko Mfg E K; MeKo Manufacturing eK
Priority date: 2013-12-16
Filing date: 2014-12-15
Publication date: 2022-04-08
Anticipated expiration: 2034-12-15
Also published as: EP3082890A1; WO2015091357A1; CN105828847A; US20160331873A1; EP2883554A1; CN105828847B; EP3082890B1; US10456506B2

Abstract

Tubo de polímero sin poros preparado mediante bobinado direccional de al menos un filamento de polímero, en el que al menos un filamento de polímero tiene un diámetro de <= 50 μm y el al menos un filamento de polímero enrollado direccionalmente se funde sin poros a o como máximo a 15ºC por encima de la temperatura de fusión del filamento de polímero.

Description

DESCRIPCIÓN

Producción de tubos de polímero reabsorbible hechos de hilos

[0001] La presente invención se refiere a tubos de polímero sin poros, preferiblemente de polímeros biorreabsorbibles, preparados mediante bobinado direccional de al menos un filamento de polímero, en el que el filamento de polímero tiene un diámetro de < 50 pm y el bobinado direccional de al menos un filamento de polímero es fundido sin poros o como máximo a 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero, además de un método para producir estos tubos de polímero, que son especialmente adecuados para la producción de stents.

[0002] La implantación de injertos de stent tales como stents es hoy en día un procedimiento intervencionista común para el tratamiento de la estenosis. Por lo general, los stents se preparan a partir de aleaciones metálicas como acero inoxidable, aleaciones de cromo-cobalto o níquel-titanio (p. ej., nitinol). Dichos stents metálicos se conocen en gran número y funcionan bien en la práctica. Por un lado, en base a su estructura metálica y resistencia radial, dichos stents metálicos garantizarán que los vasos sanguíneos permanezcan abiertos después del ensanchamiento y la implantación del stent y que el flujo sanguíneo esté permanentemente asegurado. Por otro lado, los stents sirven en la terapia de tumores para prevenir la constricción inducida por tumores malignos de las vías respiratorias (tráquea), las vías biliares o el esófago o para mantenerlos abiertos después de ensancharse.

[0003] Los stents se dividen actualmente en dos subtipos: stents permanentes (bioestables) y reabsorbibles (degradables). Los stents permanentes están provistos de tal manera que pueden permanecer en el vaso sanguíneo por un período de tiempo indefinido. Sin embargo, los stents reabsorbibles se degradan dentro del vaso sanguíneo durante un período de tiempo definido.

[0004] Investigaciones más recientes han demostrado que las estenosis vasculares no requieren soporte permanente de endoprótesis, especialmente en forma de stent. Es perfectamente suficiente sostener el vaso sanguíneo durante un período de tiempo limitado hasta que se haya curado el tejido traumatizado del vaso y se hayan regenerado las células del músculo liso vascular. Estas células asumen nuevamente la responsabilidad de mantener abierto el vaso sanguíneo y, por lo tanto, el stent ya no es necesario y no tiene que permanecer en el lumen vascular. Esta función temporal de soporte del vaso la cumplen los llamados stents reabsorbibles que se degradan dentro del cuerpo.

[0005] Los stents reabsorbibles tienen la ventaja de que el material extraño no permanece permanentemente en el vaso y, por lo tanto, el peligro de una reacción vascular adversa, como la reestenosis, está limitado en el tiempo. En los niños, una ventaja adicional de los stents reabsorbibles es que los vasos no están limitados en su crecimiento por un soporte vascular permanente.

[0006] En la actualidad, se utilizan dos materiales diferentes para los stents biorreabsorbibles o están bajo investigación clínica:

• Biopolímeros, es decir, biopolímeros reabsorbibles, en particular polilactidas

• Metales, en particular aleaciones de magnesio

[0007] En cuanto a los stents metálicos biorreabsorbibles, solo la empresa Biotronik ha iniciado ensayos clínicos con una aleación de magnesio biorreabsorbible. Sin embargo, la empresa Lifetech (China) ha realizado ensayos en animales con un stent reabsorbible a base de hierro. No se conocen ensayos clínicos o preclínicos en modelos animales de otras empresas. Aunque el objetivo principal de reabsorción del stent implantado se logra con aleaciones de magnesio, el problema hasta ahora es una degradación del stent temporalmente indefinida. Dependiendo de la aleación, la degradación del material está sujeta a fuertes fluctuaciones, difíciles de controlar y generalmente demasiado rápidas para garantizar el crecimiento seguro del stent en las paredes del vaso y asumir la función de soporte hasta que se complete la regeneración de la sección del vaso. Debido a la degradación descontrolada, las piezas del stent pueden desprenderse y causar trombosis.

[0008] La mayoría de los desarrollos de stents reabsorbibles se centran en biopolímeros y aquí en poliláctidos, también llamados ácidos polilácticos (PLA, por sus siglas en inglés, polylactic acid). Son biopolímeros técnicos, pertenecen a los poliésteres y están formados por muchas moléculas de ácido láctico unidas químicamente.

[0009] De las polilactidas, especialmente la poli-L-lactida (PLLA) y la polilactida-co-glicolida (PLGA) se usan para stents reabsorbibles.

[0010] El primero en recibir la aprobación CE para el stent PLLA sin recubrimiento Igaki-Tamai® fue Kyoto Medical en noviembre de 2007. Más tarde, Abbott logró la aprobación CE para Absorb®, un stent PLLA con everolimus como sustancia activa en un recubrimiento de poli-D,L-lactida (PDLLA). En 2013, Elixir recibió la aprobación para su stent Desolve® basado en PLLA con un recubrimiento que contiene Novolimus.

[0011] Las polilactidas están fácilmente disponibles. Hay varios fabricantes con muchos años de experiencia. El material se considera biocompatible. En cirugía, el material de sutura de polilactida biorreabsorbible es conocido y se ha aplicado durante años. En consecuencia, no hay objeciones para usar polilactida como material de implante y no es necesario realizar extensos estudios de biocompatibilidad. La capacidad de reabsorción se puede ajustar con precisión eligiendo la polilactida adecuada o la composición del material (copolímeros). Actualmente, se desea una degradación total, es decir, la degradación completa del stent o de los puntales del stent dentro de los 18 meses (1,5 años) posteriores a la implantación.

[0012] Como materiales para stents, es decir, en forma de tubo, las polilactidas PLLA y PLGA presentan en general un alto alargamiento a la rotura. Los alargamientos a la rotura de hasta el 100 % de un tubo PLLA habitual (0 1,8 x 0,15 mm) son fácilmente alcanzables, sin embargo, con la desventaja de que la resistencia de estos tubos es de solo 50 - 60 MPa (consulte la Figura 1). Sin embargo, las medidas de aumento de la resistencia conducen a una reducción del alargamiento a la rotura. Así, existen varias desventajas en oposición a las ventajas del uso de polilactidas.

[0013] La mayor desventaja de las polilactidas es la resistencia limitada de los materiales, razón por la cual se emplean procesos de aumento de la resistencia. Los tubos PLLA muestran una resistencia por debajo de 60 MPa (típicamente 50 MPa) en las pruebas de tracción. Debido a esta baja resistencia de las polilactidas, se requiere un alto espesor de pared para los stents en bruto (tubos de polímero) y los puntales de stent, respectivamente, para garantizar que los stents tengan suficiente resistencia radial para soportar el vaso.

[0014] Se realizan grandes esfuerzos para aumentar la resistencia de los polímeros o de los tubos. Aun así, hoy en día el espesor de la tubería o de la pared es de al menos 150 pM para garantizar una resistencia radial suficiente. Con estos espesores de pared, los diámetros de vasos pequeños no son accesibles. Estos puntales macizos no corresponden con la tendencia de producir stents no reabsorbibles con puntales cada vez más delgados con perfiles de puntal de sólo 60 pm o menos. Se espera que estos delicados stents mejoren las posibilidades de curación del vaso.

[0015] Las medidas de aumento de la resistencia conducen a su vez a un alargamiento de rotura reducido de los polímeros, por lo que incluso un ligero estiramiento excesivo de los stents de polilactida puede provocar fracturas de puntales individuales. A pesar de los altos perfiles de los puntales, la resistencia de los puntales o barras del stent es limitada, lo que, en combinación con el bajo alargamiento a la rotura, conduce a un procedimiento costoso y prolongado durante la implantación del stent.

[0016] No se recomienda implantar stents PLLA directamente ("stent directo"), sino ensanchar el vaso estenosado con la ayuda de la dilatación con balón primero ("predilatación"). En parte, se lleva a cabo además una aterectomía, es decir, se eliminan los depósitos duros en las arterias por medio de métodos mínimamente invasivos. Posteriormente, el diámetro del vaso debe medirse con precisión, preferiblemente utilizando el método IVUS o OCT para seleccionar el tamaño de stent adecuado y así evitar una expansión excesiva o insuficiente del stent de polilactida. Finalmente, el stent de polilactida se inserta en el vaso ya abierto y preparado. Se recomienda adicionalmente una dilatación posterior de los stents implantados con un catéter con balón no distensible.

[0017] Una desventaja adicional de los stents de polilactida puede ser aquí la vida útil limitada debido a la sensibilidad del material frente a la temperatura y la humedad. Los procesos de degradación no deseados pueden comenzar antes de la implantación.

[0018] En general, los polímeros tienden a deformarse y, en especial, las estructuras poliméricas estiradas exhiben este comportamiento. Los stents ondulados en catéteres con globo se estiran muy lentamente y gradualmente hasta cierto punto, lo que provoca que el stent pierda el ajuste firme en el catéter con globo. Los stents ensanchados en el vaso se vuelven a contraer fácilmente y por lo tanto disminuyen la sección transversal del vaso o el torrente sanguíneo, respectivamente.

[0019] Los tubos para la producción de implantes vasculares o stents exhiben diámetros pequeños, típicamente por debajo de 3,0 mm. Si estos tubos están compuestos por biopolímeros, se preparan preferentemente por extrusión. Durante la producción por extrusión, los gránulos secos de polilactida de alta pureza se funden en pequeñas extrusoras hasta obtener una sustancia viscosa y se presionan continuamente a alta presión mediante un tornillo sin fin a través de una boquilla en forma de tubo.

[0020] Otro método de producción es el moldeo por inyección. Para ello, mediante el uso de una máquina de moldeo por inyección, el material correspondiente se plastifica en la unidad de inyección y se inyecta en un molde de inyección. La cavidad del molde determina la forma y la estructura de la superficie de la pieza terminada. Alternativamente, los tubos de polímero también pueden extraerse de cuerpos huecos: proceso de extracción de tubos.

[0021] Es común a los procesos de producción tanto de extrusión como de moldeo por inyección que las cadenas moleculares de polilactida de cadena larga estén en gran medida sin dirección o ligeramente preorientadas en la dirección de prensado (dirección axial del tubo) y que los tubos estén presentes en un estado mayormente libre de tensión. La resistencia a la tracción de los tubos es baja con 50 a 60 MPa. La fuerza radial suficiente de los stents solo se puede lograr con estos tubos de polilactida mediante un alto espesor de pared o grandes secciones transversales de los puntales del stent. Una ventaja de los tubos de polímero preparados por extrusión o moldeo por inyección y los stents derivados de ellos es que los tubos de polímero y los stents no son porosos, es decir, los tubos de polímero y los puntales de los stents no presentan poros ni espacios como es el caso de los tubos de polímero de filamentos enrollados y tienen así la ventaja de degradarse uniformemente bajo condiciones fisiológicas.

[0022] Aquí, los tubos de polímero, que se obtienen enrollando filamentos de polímero mediante hilatura en solución o hilatura por fusión, tienen la desventaja de que surgen estructuras similares a tejidos o fieltro con poros o espacios entre los filamentos enrollados, de modo que no se produce una degradación biológica uniforme en condiciones fisiológicas. Pueden presentarse condiciones que determinan que los fragmentos de dichos conductos pueden causar complicaciones, especialmente en el área vascular, incluso el infarto cardíaco. Sin embargo, la ventaja de estos tubos de polímero fabricados con filamentos enrollados es la orientación de las cadenas moleculares a lo largo del eje longitudinal del filamento, por lo que se obtiene una mayor resistencia a la tracción, por lo que estos tubos de polímero solo son adecuados para orificios corporales grandes y consisten en polímeros no biorreabsorbibles como por ejemplo stents de esófago en forma de tubo de filamentos enrollados con poros, que tienen un tamaño que impide el paso de células tumorales. Dicho stent de esófago se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente estadounidense US 2013/103139 A1.

[0023] La publicación pública de la solicitud estadounidense US 2004/0037813 A1 describe colágeno electrodepositado sobre un sustrato para la producción de tejidos y órganos. La Figura 3 de US 2004/0037813 A1 muestra un dispositivo para la aplicación del colágeno sobre un sustrato giratorio y la Figura 10 muestra una ampliación de una matriz electrohilada hecha de colágeno tipo I y tipo II en una mezcla 50:50. La Figura 12 muestra una ampliación de un fieltro de colágeno tipo II y las Figuras 14 y 15 muestran un stent antes y después del recubrimiento con nanofibras de colágeno. Las Figuras 10, 12 y 15 del documento US 2004/0037813 A1 muestran una estructura similar a un fieltro de fibras de colágeno desordenadas. En el documento US 2004/0037813 A1 no se describe ni un enrollamiento direccional de las fibras de colágeno ni una fusión sin poros de las fibras de colágeno aplicadas. De acuerdo con el proceso divulgado en US 2004/0037813 A1, no puede tener lugar un enrollamiento direccional de un filamento de polímero y tampoco una fusión sin poros de las fibras de colágeno.

[0024] La publicación pública de la solicitud internacional WO 99/17817 A1 da a conocer un tejido poroso de filamentos desordenados así como un dispositivo y un método para la producción de estos tejidos. La Figura 1 del documento WO 99/17817 A1 muestra el dispositivo y la Figura 2 el tejido elaborado a partir de un laberinto de filamentos desordenados. En el documento WO 99/17817 A1 no se describen ni un tubo de polímero sin poros ni una orientación direccional u ordenada de los filamentos de polímero. El documento WO 99/17817 A1 tampoco describe una fusión sin poros de los filamentos de polímero, sino una fusión sin poros de los filamentos de polímero por debajo de la temperatura de fusión.

[0025] La publicación pública de la solicitud de EE.UU. US 2010/0070020 A1 da a conocer una unidad base electrohilada hecha de fibras de poliuretano que está envuelta por un tejido de soporte y nuevamente rodeada por una capa exterior. La Figura 2A del documento US 2010/0070020 A1 muestra una micrografía electrónica de fibras poliméricas orientadas arbitrariamente por electrohilado. En el documento US 2010/0070020 A1 no se describen ni un tubo de polímero sin poros ni una orientación direccional u ordenada de los filamentos de polímero.

[0026] La técnica anterior no describe un tubo de polímero hecho de filamentos de polímero enrollados direccionalmente, que luego se funden sin poros, dando como resultado un tubo de polímero macizo sin poros como en un proceso de extrusión o moldeo por inyección, sin embargo, con la diferencia inventiva de mantener la orientación de las cadenas poliméricas o cadenas moleculares en los filamentos poliméricos por lo que se obtiene una mayor resistencia a la tracción y se logra una fuerza restauradora en la dirección del diámetro nominal del tubo polimérico.

[0027] En el caso de los tubos de polímero preparados por extrusión o moldeo por inyección, se deben tomar medidas de refuerzo porque falta la orientación de las cadenas moleculares. Además, se sabe que debido a las fuerzas de cizallamiento en un proceso de extrusión, el peso molecular medio del polímero empleado se reduce debido a la escisión de las cadenas moleculares. Durante el hilado en solución, se mantiene el peso molecular de los polímeros. En los procesos competitivos de extrusión y moldeo por inyección, el peso molecular se reduce en aproximadamente un 30-50 %. Esto se debe principalmente a las altas fuerzas de cizallamiento en el tornillo sinfín de la extrusora y, en segundo lugar, a la alta tensión térmica ejercida sobre el polímero durante la plastificación. El peso molecular se puede medir usando viscosimetría determinando la viscosidad inherente (IV). Para ello, se compara el tiempo de tránsito de un polímero solubilizado con el tiempo de tránsito del disolvente puro. Un material de partida típico como PL38 de Corbion Purac tiene una IV de 3,8 dL/g. En la extrusora, la VI se reduce a 2,5 dL/g. En el siguiente corte por láser (reducción de IV de aproximadamente 5 %) y esterilización (reducción de IV de aproximadamente 25 %), el polímero continúa perdiendo peso molecular. En el método de la invención, el peso molecular apenas se reduce durante la producción de los tubos de polímero (por debajo del 5 %). El mayor peso molecular es beneficioso para las propiedades mecánicas y también aumenta el tiempo de reabsorción porque las cadenas más largas tienen que escindirse con mayor frecuencia.

[0028] A partir de los materiales termoplásticos se sabe que las resistencias de los materiales se pueden aumentar mediante el estirado. Este proceso se aplica con frecuencia de forma estándar en la producción industrial de productos plásticos.

[0029] Durante la estirado, las largas moléculas de polímero se deslizan unas sobre otras, se desenredan y se alinean en la dirección de la tracción. Se vuelven cada vez más paralelas entre sí. La orientación de las cadenas moleculares es sinónimo de una cristalización parcial (semi-cristalización), mientras que dentro del material se inducen al mismo tiempo tensiones (tensión interior). El orden semicristalino debe estabilizarse mediante enlaces secundarios (fuerzas de Van der Waals, interacción dipolo-dipolo o enlaces de hidrógeno) para evitar la pérdida de tensión, es decir, la tendencia a arrastrarse hacia la forma original. El estirado no tiene por qué tener lugar necesariamente a temperatura ambiente. Por ejemplo, el estirado de los tubos PLLA puede tener lugar a una temperatura típica de 50°C a 100°C.

[0030] Esto significa que durante el estirado ocurren dos procesos en paralelo: las moléculas se alinean en la dirección de tracción y las secciones cristalinas resultantes se rectifican.

[0031] Para el estirado, los tubos de polímero se pueden ensanchar sobre un mandril para que se produzca un aumento de la resistencia. Otro método proviene de la producción de catéteres con balón. Usando las mismas instalaciones y dispositivos para dilatar (moldear) un globo para un catéter de globo, se expande radialmente un tubo PLLA en un molde a un diámetro mayor. Un proceso similar se describe en US2011/0062638 A1. La Figura 2 muestra un diagrama de tensión-deformación de un tubo de PLLA expandido radialmente, es decir, solidificado, usando este procedimiento de la técnica anterior. Puede verse una resistencia sustancialmente aumentada pero también un alargamiento a la rotura reducido. El alargamiento de rotura reducido conduce a una extensibilidad limitada de los stents de polilactida y a un riesgo de rotura con sólo una ligera sobreextensión más allá del diámetro nominal del stent. El diámetro nominal de un stent se refiere al diámetro interior del stent en el estado implantado expandido (dilatado).

[0032] Como se ha señalado, los polímeros como las polilactidas como materiales de stent presentan la desventaja decisiva de una resistencia limitada, por lo que se utilizan procesos para aumentar la resistencia. Sin embargo, los métodos actuales para aumentar la resistencia, como el estirado, conducen a una extensibilidad limitada y, por lo tanto, a una restricción severa de la aplicación de stents de biopolímero.

[0033] Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es mejorar la resistencia de los tubos poliméricos y los stents fabricados con ellos u otros implantes vasculares mediante medidas y procesos adecuados y proporcionar tubos poliméricos así como stents con alargamiento mejorado a la rotura y fuerzas de restauración en la dirección del diámetro nominal. La producción según la invención de tubos de polímero elimina las severas limitaciones o mejora las propiedades de los tubos de polímero, que son especialmente adecuadas para la producción de stents.

[0034] El objeto de la invención es proporcionar un tubo polimérico que muestre una mayor resistencia radial con una reducción limitada del alargamiento a la rotura y, por lo tanto, que sea particularmente adecuado para la producción de stents.

[0035] Este objetivo se resuelve según la invención por la enseñanza técnica de las reivindicaciones independientes. Otras formas de realización ventajosas de la invención resultan de las reivindicaciones dependientes, la descripción, las figuras y los ejemplos.

[0036] La presente invención se refiere a un tubo de polímero sin poros y, preferiblemente, a un tubo de polímero sin poros biorreabsorbible preparado mediante el enrollado direccional de al menos un filamento de polímero, en el que al menos un filamento de polímero tiene un diámetro de < 50 pm y el al menos un filamento de polímero enrollado direccionalmente se funde sin poros a, o como máximo a 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero. El diámetro del filamento de polímero utilizado según la invención es < 50 pm, más preferido < 30 pm, más preferido < 20 pm, más preferido < 15 pm, más preferido < 12 pm, más preferido < 10 pm, más preferido < 8 pm e incluso más preferido < 5 pm y especialmente preferido < 2,5 pm. El diámetro del filamento de polímero está preferentemente en los siguientes intervalos: entre 50 nm y 50 pM, más preferentemente entre 100 nm y 20 pM, más preferentemente entre 150 nm y 10 nm, aún más preferentemente entre 200 nm y 5 pM y especialmente preferido entre 300 nm y 2,5 pM. Otro aspecto es un tubo de polímero preparado enrollando al menos un filamento de polímero, en el que el filamento de polímero tiene un diámetro en el intervalo de 50 nm a 50 pm.

[0037] Como se utiliza aquí, debe entenderse el término "sin poros" en el sentido de que el tubo de polímero inventivo no posee poros como, por ejemplo, los presentes en tejidos o fieltros o redes de filamentos desordenados o arbitrariamente orientados. Los filamentos se encuentran desordenados uno encima del otro y los espacios entre los filamentos de polímero se denominan poros. Incluso la fusión de estas estructuras similares a fieltro, tejido o red no pueden eliminar por completo los poros, excepto que los filamentos de polímero en estas estructuras estén completamente licuados, lo que sin embargo destruiría las estructuras tipo fieltro, tejido o red, lo cual, por lo tanto, sería absurdo. Así, el término "sin poros" se refiere a una estructura del tubo polimérico según la invención, que no posee poros, en donde un poro es un espacio con un volumen de al menos 900 nm3 o un diámetro máximo de al menos 800 nm. El diámetro máximo se refiere al mayor diámetro posible en un poro con cualquier forma geométrica. Los poros se refieren al volumen interior del tubo y no a posibles superficies irregulares del material, es decir, tanto la superficie interior como la exterior del tubo de polímero.

[0038] El término "sin poros" se define además como sigue: Un tubo extruido convencionalmente del mismo material se mide en diámetro exterior y espesor de pared. El volumen está determinado por el diámetro exterior promedio, el espesor de pared promedio y la longitud medida del tubo. Además, la masa del tubo se determina en una escala de precisión. La masa del tubo se divide por el volumen. Así, se determina la densidad media del tubo. Siempre que la densidad media del tubo de polímero extruido sea como máximo del 5 %, preferentemente no más del 3 % de la densidad media del tubo preparado según la invención, el tubo de la invención se denomina "sin poros". Por lo tanto, un tubo de polímero está “libre de poros” si su densidad promedio no es superior al 5 %, preferentemente no superior al 3 % de la densidad promedio del tubo de polímero del mismo material preparado por extrusión.

[0039] Por lo tanto, la presente invención se refiere a un tubo de polímero sin poros y preferiblemente a un tubo de polímero sin poros biorreabsorbible preparado mediante el enrollado direccional de al menos un filamento de polímero, en el que al menos un filamento de polímero tiene un diámetro de < 50 pm y el al menos un filamento de polímero enrollado direccionalmente se funde sin poros a, o como máximo a 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero. Por lo tanto, el tubo de polímero libre de poros y preferiblemente biorreabsorbible de la invención no consiste en un conjunto de filamentos y no consiste en un tejido y no consiste en un fieltro. Además, los filamentos de polímero enrollados direccionalmente forman el tubo de polímero. Los filamentos de polímero no se enrollan aproximadamente un sustrato o un medicamento como un stent, especialmente un stent de metal, sobre el que deberían permanecer los filamentos de polímero enrollados. El uso inventivo de un mandril o una bobina para enrollar los filamentos de polímero solo sirve para conferir al tubo de polímero un diámetro interior definido, es decir, ya el diámetro nominal y para garantizar un enrollado direccional, en el que el tubo de polímero acabado se retira, por supuesto, del mandril o bobina. Por lo tanto, los tubos de polímero de la invención no comprenden un marco de soporte, como un stent, alrededor del cual se ubica el tubo de polímero. El tubo de polímero de la invención, así como la estructura cortada del mismo, preferiblemente por medio de un láser, forma el stent.

[0040] Además, la presente invención se refiere a un tubo de polímero biorreabsorbible preferible y libre de poros preparado mediante el enrollado direccional de al menos un filamento de polímero, en el que al menos un filamento de polímero tiene un diámetro de < 50 pm y el al menos un filamento de polímero enrollado direccionalmente se funde sin poros a, o como máximo a 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero. Como se usa aquí, el término "dirigido" se refiere a un bobinado ordenado del filamento de polímero o filamentos de polímero. Un enrollamiento dirigido u ordenado del filamento o filamentos poliméricos puede implicar el enrollamiento según un patrón determinado o la existencia de un orden determinado al menos en secciones o capas del tubo polimérico. Se prefiere un bobinado como un cable en un tambor de cable. Un bobinado dirigido u ordenado no excluye que los filamentos de polímero se crucen entre sí o queden uno encima de otro, debiendo ser los filamentos de polímero enrollados en ciertas secciones o capas o películas del tubo de polímero paralelas entre sí. No direccional o no ordenado es la aplicación de una solución de filamentos de polímero utilizando un dispositivo de pulverización o electrohilado como se describe en US 2010/0070020 A1, WO 99/17817 A1, US 2004/0037813 A1 o US 2013103139 A1 porque esto da como resultado orientaciones arbitrarias de los filamentos de polímero. Sin embargo, las cadenas moleculares o también denominadas cadenas de polímero en el filamento de polímero ya están alineadas a lo largo del eje longitudinal del filamento de polímero y esta orientación puede aprovecharse para generar propiedades beneficiosas si los filamentos de polímero también se enrollan en un orden o en una orientación o se ensamblan a un tubo de polímero. Lo opuesto a una orientación direccional u ordenada es, por tanto, la orientación arbitraria o desordenada.

[0041] Como se usa aquí, el término "bobinado" es particularmente importante. Para enrollar el al menos un filamento de polímero direccionalmente, el filamento de polímero se extrae de la boquilla giratoria o de la boquilla electrogiradora. Por lo tanto, la boquilla giratoria no rocía el filamento de polímero o los filamentos de polímero sobre el mandril o la bobina, lo que hace que el bobinado y el bobinado direccional sean imposibles y se produce continuamente un filamento de polímero, que puede denominarse filamento de polímero sin fin, que esta enrollado. El filamento de polímero o filamento de polímero sin fin, por así decirlo, une la boquilla giratoria con el mandril o la bobina. Por lo tanto, sobre el mandril o la bobina, se enrolla un filamento de polímero sin fin. Sin embargo, no se aplica una multitud de piezas de filamento, filamentos enredados, conjuntos de filamentos o un fieltro sobre el mandril, ni se rocía o descarga, lo que no puede ocurrir direccionalmente.

[0042] Además, la presente invención se refiere a un tubo de polímero sin poros biorreabsorbible preparado mediante el enrollado direccional de al menos un filamento de polímero, en el que al menos un filamento de polímero tiene un diámetro de < 50 pm y el al menos un filamento de polímero enrollado direccionalmente se funde mientras se mantiene la orientación de las cadenas moleculares a lo largo del eje longitudinal del filamento a un máximo de 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero, o más precisamente fundido sin poros.

[0043] Alternativamente, la presente invención se refiere a un tubo de polímero sin poros y, preferiblemente, a un tubo de polímero sin poros biorreabsorbible preparado mediante bobinado direccional de al menos un filamento de polímero, en el que al menos un filamento de polímero tiene un diámetro de < 50 pm y el al menos un filamento de polímero enrollado direccionalmente se funde sin poros mientras se mantiene la orientación de las cadenas moleculares a lo largo del eje longitudinal del filamento a o como máximo a 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero.

[0044] De acuerdo con la presente invención, los filamentos de polímero enrollados direccionalmente se funden de manera que se eliminen los poros y resulte un tubo de polímero sin poros, donde la fusión es a 15°C o como máximo, más preferiblemente a un máximo de 10°C por encima de la temperatura de fusión. temperatura de los filamentos de polímero y, además, se produce preferiblemente tan rápido que se mantiene la orientación de las cadenas moleculares a lo largo del eje longitudinal del filamento. Por lo tanto, se obtiene un tubo de polímero macizo sin poros como después de la extrusión o el moldeo por inyección, pero con la gran diferencia de que la orientación de las cadenas moleculares se mantiene a lo largo del eje longitudinal del filamento de polímero. Sin embargo, tal orientación de las cadenas moleculares o de las cadenas poliméricas no puede obtenerse mediante un proceso de extrusión o un proceso de moldeo por inyección.

[0045] Los tubos poliméricos de la invención tienen preferentemente un diámetro interior de 0,25 a 20 mm, más preferentemente de 0,5 a 15 mm, incluso más preferentemente de 1 a 10 mm y lo más preferentemente de 1,5 a 5 mm. Por ejemplo, para los stents de los vasos sanguíneos coronarios, normalmente se utilizan tubos con un diámetro interior de 2,0 a 4,0 mm con un espesor de pared de 100 a 200 pm. En consecuencia, los diámetros exteriores de los tubos de polímero son de 2,2 a 4,4 mm.

[0046] El tubo y el filamento correspondiente se preparan a partir de material polimérico y preferentemente a partir de un polímero reabsorbible. Los tubos de polímero tienen una sección transversal circular. Como se usa aquí, el término "pared" o "pared del tubo" se refiere a la superficie lateral o cilíndrica del tubo de polímero y, por lo tanto, a la parte del tubo de polímero obtenido enrollando al menos un filamento de polímero sin posibles recubrimientos adicionales aplicados. El tubo de polímero inventivo tiene solo una pared sin costuras. Como se usa aquí, el término "espesor de pared" se refiere a la diferencia entre las dimensiones interior y exterior, por lo tanto, el diámetro exterior e interior del tubo.

[0047] Como se usa aquí, el término "reabsorbible" o "biorreabsorbible" significa que el polímero o el tubo de polímero, o el stent preparado a partir del mismo, se degrada lentamente en el organismo humano o animal durante un cierto período de tiempo y que en algún punto solo los productos de degradación están presentes en el cuerpo y preferentemente son excretados por el cuerpo. En este punto, las partes sólidas o fragmentos del polímero ya no están presentes. Los productos de degradación deben ser fisiológicamente esencialmente inofensivos.

[0048] De acuerdo con la invención, se prefiere que el tubo de polímero se prepare a partir de al menos un polímero termoplástico y, más preferentemente, a partir de un polímero biorreabsorbible termoplástico. Los polímeros biorreabsorbibles termoplásticos se pueden seleccionar del siguiente grupo que comprende o consiste en:

poli(£-caprolactona), poliuretano, polihidroxibutirato, ácido polilactónico, ácido poliglicólico, polilactida, poliglicolida, copolímeros de polilactidas y poliglicolidas, polidioxanonas, polietilenglicoles (PEG), carbonato de polipropileno (PPC), poli(desamino tirosil-tirosina-etilo carbonato de éster) (carbonato de PDTE).

[0049] Ejemplos de polímeros no bioabsorbibles son nailon, metacrilato de poli(metilo) (PMMA), poliamida (PA), policarbonato (PC), tereftalato de polietileno (PET), polipropileno (PP), poliestireno (PS), polietileno (PE), siliconas, politetrafluoroetileno (PTFE), policloruro de vinilo (PVC).

[0050] Dado que se prefiere la aplicación de hilado en solución o electrohilado, los polímeros biorreabsorbibles deben ser solubles en un disolvente orgánico como acetona, metanol, etanol, THF, cloruro de metileno, benceno, tolueno, cloroformo, tetrafluoroetileno (TFE), tetracloruro de carbono, acetato de etilo, éter dietílico, acetonitrilo, 3-pentanona, butanona, propanol, hexafluoroisopropanol (HFIP). Queda excluido de la presente invención porque no es adecuado el colágeno. Sin embargo, se prefiere la polilactida como PLLA así como los copolímeros de polilactida y poliglicolida como PLGA.

[0051] Otro aspecto de la invención se refiere a tubos de polímero sin poros preparados por bobinado direccional de al menos un filamento de polímero, donde el filamento de polímero tiene un diámetro preferiblemente en el rango de 50 nm a 50 pm y los filamentos de polímero consisten en diferentes, preferiblemente polímeros biorreabsorbibles. Otro aspecto de la invención se refiere a los tubos de polímero preparados por bobinado direccional de múltiples filamentos de polímero, en donde los filamentos de polímero tienen un diámetro preferiblemente en el rango entre 50 nm y 50 pm y los filamentos de polímero consisten en diferentes polímeros preferiblemente biorreabsorbibles. La preparación inventiva de los tubos poliméricos mediante el enrollado direccional de los filamentos poliméricos permite la combinación de diferentes polímeros o copolímeros en los tubos poliméricos (en lo sucesivo denominados tubos híbridos), en los que los diferentes polímeros o copolímeros pueden estar presentes en una orientación específica para el producto beneficioso final. Como resultado, al tubo de polímero de la invención se le pueden conferir propiedades específicas de diferentes polímeros o copolímeros. Con la elección de diferentes polímeros, se pueden producir tubos híbridos que se adaptan específicamente al uso. De acuerdo con la presente invención, se prefiere el uso para la producción de stents y otras prótesis vasculares. En este caso, los tubos de polímero se pueden adaptar con precisión a las propiedades fisiológicas de los vasos sanguíneos humanos o los procesos de curación y degradación.

[0052] Por ejemplo, los tubos pueden consistir en diferentes polímeros en capas. La capa interior (hacia el lumen) y la capa exterior (hacia la pared del vaso) de la pared del tubo de polímero de la invención pueden consistir preferiblemente en un polímero con una degradación muy lenta, mientras que en el interior de la pared hay un polímero con alta resistencia (pero si es necesario se utiliza una degradación rápida).

[0053] Junto a la combinación de diferentes polímeros en capas en la pared del tubo de polímero (combinación de polímero radial) también se pueden producir tubos de polímero, de acuerdo con la presente invención, que exhiben a lo largo de la longitud del tubo diferentes polímeros y por lo tanto diferentes propiedades (combinación de polímeros axiales). Esto significa que diferentes polímeros pueden variar o estar dispuestos tanto en capas como en anillos en la pared del tubo de polímero.

[0054] Es posible cualquier combinación de diferentes polímeros en dirección radial y axial. En una forma de realización de la presente invención, los tubos de polímero se preparan a partir de un filamento de polímero y el filamento de polímero consta de diferentes polímeros. Sin embargo, la invención también comprende tubos de polímero preparados a partir de al menos dos filamentos de polímero que consisten en diferentes polímeros, preferiblemente polímeros reabsorbibles.

[0055] Además, se prefiere que los tubos de polímero de la invención tengan un espesor de pared de < 250 pm (por ejemplo, para vasos periféricos), más preferiblemente < 200 pm, más preferiblemente < 150 pm (por ejemplo, para vasos coronarios) y lo más preferiblemente < 100 pm. Otro aspecto de la presente invención se refiere a los tubos de polímero que se enrollan con diferentes espesores de pared a lo largo del tubo. Estos espesores de pared deberán cumplir con la resistencia requerida de las partes de los tubos de polímero preparados según la invención.

[0056] Los tubos de polímero de la invención tienen al menos 5, preferiblemente al menos 10 e incluso más preferiblemente al menos 20 capas de filamentos de polímero. Una capa consta de los bobinados de al menos un filamento de polímero que discurre en un plano paralelo al eje del tubo de polímero, es decir, el espesor de la capa corresponde al diámetro del filamento de polímero.

[0057] En los tubos de polímero sin poros preparados de acuerdo con la presente invención, los polímeros tienen preferiblemente cadenas moleculares largas, que están alineadas a lo largo del eje longitudinal del filamento, especialmente si los filamentos se preparan por hilatura en solución. Esto es beneficioso para la resistencia y la degradación más lenta de los tubos de polímero. Debido a la orientación de las cadenas moleculares a lo largo del eje longitudinal del filamento, se genera una fuerza de restauración en caso de deformación del tubo de polímero o de un stent preparado a partir del tubo de polímero, que está dirigida a restaurar el tubo o el stent al diámetro exterior del mandril, es decir, el diámetro nominal. El diámetro exterior del mandril corresponde al diámetro interior del tubo de polímero o el stent después de la fusión de las cadenas moleculares alineadas. Está de acuerdo con la presente invención que el tubo de polímero y, por lo tanto, también el stent producido a partir del tubo de polímero, preferiblemente mediante corte por láser, se fabriquen en el diámetro nominal, es decir, el diámetro exterior del mandril corresponde al diámetro interior del tubo de polímero después de la dilatación, de tal manera que en el tubo de polímero ondulado o el stent ondulado se genera una fuerza de recuperación en la dirección del diámetro nominal. En la técnica anterior, dichos tubos de polímero se preparan por extrusión, en donde durante la extrusión no se produce alineación de las cadenas moleculares, lo que provoca que los tubos extruidos tengan resistencias a la tracción y alargamientos a la rotura más bajos en comparación con los tubos de la invención y ninguna fuerza de restauración en la dirección o una fuerza de restauración en la dirección sustancialmente menor del diámetro nominal se construye debido a la orientación desordenada y arbitraria de las cadenas moleculares.

[0058] Una forma de realización preferida de la invención se refiere a un tubo de polímero que comprende al menos un agente activo. Se prefiere que al menos el agente activo esté dentro de la pared del tubo de polímero. Se prefieren agentes activos adecuados para la reducción de una restenosis. Los agentes activos adecuados son, a saber, agentes activos antiproliferativos o antirestenóticos.

[0059] El al menos un agente activo antiproliferativo o antirestenótico utilizado se selecciona preferentemente del grupo que comprende o consiste en: paclitaxel, rapamicina y sus derivados tales como 6-a-hidroxi-paclitaxel, bacatina u otros taxoteros, biolimus A9, miolimus, novolimus, pimecrolimus, tacrolimus, temsirolimus, zotarolimus, everolimus, ridaforolimus u otros derivados denominados “limus” (también llamados rapálogos).

[0060] También se pueden usar otras combinaciones de agentes activos. La concentración de los agentes activos puede variar en diferentes secciones de los tubos poliméricos de la invención de manera que, por ejemplo, los extremos del tubo pueden contener más agentes activos que la sección central. La concentración del agente activo también puede variar en el curso del espesor de la pared y, por ejemplo, mostrar un gradiente tal que en la superficie exterior (superficie aluminal) del tubo de polímero está presente más agente activo que en el interior del tubo (superficie luminal) o viceversa.

[0061] Para mejorar la radiopacidad de los stents implantados en el cuerpo, se utilizan materiales con mayor densidad, es decir, mayor radiopacidad para la preparación de los stents (p. ej., el material PtCr en el stent "Element" de Boston Scientific) o, preferentemente, se utilizan los llamados marcadores radiográficos insertados en los extremos proximal y distal de los stents. Los marcadores radiográficos consisten, por ejemplo, en tantalio, platino o, excepcionalmente, en oro, y se engarzan en pequeños ojales para marcadores y, a menudo, se sueldan adicionalmente con láser.

[0062] Hay varias posibilidades en los tubos poliméricos inventivos para producir radiopacidad. Los marcadores radiográficos pueden incorporarse, es decir, integrarse en la pared del tubo en forma de pequeños gránulos o discos redondos (similares a los marcadores radiográficos contemporáneos) o láminas finas o alambres durante el enrollado del tubo.

[0063] Sin embargo, el método preferido es incluir ya el marcador radiográfico, como un polvo de materiales radiopacos como wolframio, tántalo, platino u oro en el filamento durante la preparación del filamento de polímero delgado. Durante el enrollado, los materiales radioopacos se incorporan por lo tanto en todo el espesor de la pared del tubo o, preferiblemente, solo en una capa determinada y/o secciones determinadas del tubo polimérico. Los polvos tienen un tamaño de partícula inferior a 10 |jm, preferentemente inferior a 5 |jm, e incluso más preferentemente inferior a 1 |jm. Los polvos o marcadores radiográficos se disuelven de los stents de polímero implantados durante la degradación. Por su tamaño de partícula y su biocompatibilidad (inercia microbiana), los marcadores radiográficos son seguros para el organismo humano.

[0064] Mediante la incorporación del polvo radiopaco o marcadores radiográficos, por ejemplo, solo en el núcleo interno de la pared del tubo de polímero, se asegura que se mantenga la radiopacidad hasta la degradación casi completa del stent. Por el contrario, si los polvos radiopacos solo se incorporan en las capas superficiales externas de los tubos (no en el núcleo de la pared del tubo), el proceso de degradación, es decir, la degradación de los stents, no se puede determinar, por ejemplo, en función de la radiopacidad restante.

[0065] Otra forma de realización de la presente invención es que los polvos radiopacos o los marcadores radiográficos no se incorporan a lo largo de toda la longitud del tubo, sino que sólo se incorporan de forma anular en determinadas distancias. Las distancias de los anillos radiopacos deben corresponder principalmente a la longitud del stent, que se corta con láser de los tubos. De esta forma, se obtienen stents con radiopacidad únicamente en los extremos proximal y distal del stent.

[0066] Es concebible y posible cualquier otra forma de realización posible, es decir, la incorporación del polvo radiopaco o de los marcadores radiográficos en el tubo de polímero.

[0067] En lugar o además de los agentes activos enumerados o marcadores radiográficos, pueden incorporarse en las paredes del tubo partículas o nanopartículas con modos de acción físicos (p. ej., magnéticos o radiactivos) y/o químicos (p. ej., alteración del pH) y/o fisiológicos (p. ej., antibacterianos).

[0068] Las partículas radiactivas incorporadas pueden servir, por ejemplo, para evitar una fuerte proliferación durante la cicatrización de los vasos sanguíneos. Las partículas químicas pueden contribuir a amortiguar el valor del pH, por ejemplo, en los stents de polilactidas porque el material reabsorbible se descompone en productos ácidos de degradación del ácido láctico.

[0069] Asimismo, se pueden incorporar al tubo de polímero filamentos cortos adicionales de otro polímero o de un material metálico para mejorar la resistencia. Estos filamentos que mejoran la resistencia también pueden ser biorreabsorbibles o bioestables. En particular, si los filamentos adicionales consisten en un material no biodegradable, la longitud de los filamentos debe ser preferentemente inferior a 50 jim, más preferentemente inferior a 20 jim y lo más preferentemente 10 jim y menos.

[0070] En principio, utilizando la preparación inventiva de los tubos de polímero a partir de filamentos y la adición de aditivos, se pueden preparar tubos de diversos modos de acción y propiedades.

[0071] Además, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un tubo de polímero sin poros, preferiblemente un tubo de polímero (bio-)reabsorbible, que comprende al menos los siguientes pasos:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero con un diámetro < 50 jim

B) fusión sin poros del al menos un filamento de polímero enrollado a, o como máximo a 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero.

[0072] Aquí, el diámetro del filamento de polímero es < 50 pm y preferentemente < 30 pm, y más preferentemente < 20 |jm, más preferentemente < 15 pm, e incluso más preferentemente < 10 pm y más preferentemente < 2,5 pm. Los filamentos de polímero utilizados según la presente invención son preferiblemente fibras redondas, lo que significa que tienen una sección transversal redonda, pero también pueden tener otras secciones transversales como ovaladas o angulares. También son posibles filamentos de polímero con una sección transversal hueca, es decir, fibras huecas.

[0073] De acuerdo con la presente invención, se prefiere si el al menos un filamento de polímero en el paso a) se enrolla en un mandril giratorio. El mandril tiene preferentemente un diámetro constante, pero también puede tener forma cónica u ondulada, de manera que el diámetro del tubo de polímero varía a lo largo de su longitud manteniendo el espesor de la pared. Alternativamente, el grosor de la pared del tubo también puede variar a lo largo de su longitud, de manera que el diámetro exterior varía manteniendo el diámetro interior. En el caso de los tubos de polímero de la invención, que se utilizan para la preparación de stents, se prefiere especialmente que al menos el diámetro interior sea constante a lo largo de toda la longitud del tubo de polímero.

[0074] El al menos un filamento de polímero se enrolla direccionalmente según la presente invención. De este modo, en ciertas secciones del tubo de polímero o en ciertas capas o en todo el tubo de polímero, los filamentos de polímero reciben una orientación definida, por lo que a su vez las cadenas moleculares de los diferentes filamentos de polímero, que se alinean a lo largo del eje longitudinal del filamento de polímero respectivo, también reciben una cierta orientación entre sí, como capas cónicas alrededor del eje longitudinal del tubo de polímero. Debido a este enrollamiento direccional de los filamentos de polímero, el tubo de polímero adquiere propiedades beneficiosas tales como una mayor resistencia a la tracción o una mayor estabilidad dimensional en el diámetro nominal, así como una fuerza de recuperación de un tubo de polímero deformado o de un stent deformado producido a partir del mismo, en el que esta fuerza de restauración devuelve el tubo de polímero deformado así como el stent deformado al diámetro nominal, ya sea desde una forma sobreestirada o comprimida. Por lo tanto, también es importante que el tubo de polímero ya posea el diámetro nominal durante la preparación, es decir, los filamentos de polímero se enrollan en un mandril o una bobina, que tiene un diámetro exterior correspondiente al diámetro interior del tubo de polímero o el stent producido a partir del mismo que debe tener el tubo de polímero o el stent después de la dilatación en el vaso.

[0075] Preferiblemente, el filamento se deposita sobre un mandril giratorio con una velocidad de depósito de al menos 100 m/min, más preferiblemente de al menos 300 m/min y aún más preferiblemente de al menos 600 m/min. Estas altas velocidades de deposición son, por un lado, beneficiosas debido a la alta velocidad de producción del filamento y, por otro lado, son deseables para limitar los tiempos de bobinado para un tubo en el caso de filamentos muy delgados. Para las velocidades de deposición preferidas del filamento, resultan velocidades de rotación preferidas correspondientes del mandril de al menos 10.000 rpm, más preferiblemente 30.000 rpm, e incluso más preferiblemente 50.000 rpm y especialmente preferiblemente 65.000 rpm.

[0076] Para la preparación de un tubo de polímero sin poros y preferiblemente un tubo de polímero sin poros biorreabsorbible, resulta un método preferido que comprende los siguientes pasos:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero con un diámetro de < 50 pm en un mandril giratorio a un tubo de polímero; y

[0077] Además, se prefiere que el filamento de polímero, que se enrolla direccionalmente en un tubo de polímero según la presente invención, se prepare mediante hilatura en solución o hilatura por fusión. En el hilado en solución, el polímero es licuado por un solvente, en el hilado por fusión por calentamiento. Son especialmente preferidos los métodos inventivos, en los que el al menos un filamento de polímero se prepara mediante hilado en solución o hilado por fusión mientras que al mismo tiempo se enrolla direccionalmente en un mandril. Además, se prefiere que el filamento de polímero usado sea un filamento o hebra que se extiende sin fin. Este filamento de polímero que corre sin fin se corta después de alcanzar el espesor de pared deseado.

[0078] Una forma especialmente preferida de hilado en solución es el electrohilado. En el electrohilado, se producen fibras o filamentos muy finos de soluciones poliméricas mediante tratamiento en un campo eléctrico. Aquí, la solución de polímero se dosifica en un electrodo y se elimina por el campo eléctrico y se acelera. El solvente se evapora muy rápidamente en el caso de este filamento extremadamente delgado y surge un orden de cadenas de polímero a cristalitos (cristalización de polímero a partir de la solución).

[0079] En el mandril giratorio, el filamento de polímero que corre preferiblemente sin fin, preferiblemente preparado a partir de polímeros reabsorbibles, se enrolla direccionalmente uniformemente mediante un dispositivo hasta que se alcanza un espesor de pared predeterminado. Se obtiene un tubo enrollado a partir de un filamento de polímero, en el que el filamento o filamentos son idealmente perfectamente paralelos entre sí. Por lo tanto, se prefiere especialmente si el al menos un filamento de polímero está enrollado de tal manera que emerge una superficie lateral o una pared de tubo de polímero, que no tiene espacios o es continua. Por lo tanto, el tubo de polímero de la invención no tiene preferiblemente roturas.

[0080] Los poros entre los filamentos se cierran mediante la fusión posterior de los filamentos. La fusión de los filamentos puede ocurrir de manera que no se pierda la alineación de los filamentos. Se prefiere especialmente que la fusión de al menos un filamento de polímero se produzca al vacío. Esto puede tener lugar en una cámara de vacío, por ejemplo. Debido a la generación del vacío, el aire se elimina de los huecos mínimos todavía presentes de los filamentos estrechamente yuxtapuestos y los tubos de polímero producidos por fusión así generados están particularmente libres de poros como los tubos de polímero producidos por extrusión o moldeo por inyección. La fusión de los filamentos de polímero enrollados direccionalmente ocurre en el rango de fusión del polímero empleado o en un rango de hasta un máximo de 15°C, preferiblemente hasta un máximo de 10°C, más preferiblemente hasta un máximo de 5°C por encima del punto de fusión o el rango de fusión del polímero empleado y preferiblemente también solo durante un corto tiempo como por ejemplo de 5 segundos a 180 segundos, preferiblemente de 20 segundos a 120 segundos, de modo que se mantenga la alineación de las cadenas moleculares. Las cadenas moleculares o también denominadas cadenas poliméricas están alineadas a lo largo del eje longitudinal del filamento polimérico. Por lo tanto, la presente invención se refiere a un método preferido adicional para la preparación de un tubo de polímero sin poros y un tubo de polímero sin poros biorreabsorbible preferido que comprende los siguientes pasos:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero con un diámetro de < 50 pm preferiblemente en un mandril giratorio;

b) fusión sin poros del al menos un filamento de polímero enrollado a un máximo de 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero,

en el que el al menos un filamento de polímero enrollado se funde sin poros mientras se mantiene la alineación del cadenas moleculares a lo largo del eje longitudinal del filamento.

[0081] Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para la preparación de un tubo de polímero sin poros y preferentemente un tubo de polímero sin poros biorreabsorbible que comprende los siguientes pasos:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero con un diámetro de < 50 pm preferiblemente en un mandril giratorio a un tubo de polímero;

b) fusión sin poros de al menos un filamento de polímero enrollado a, o como máximo a 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero al vacío.

[0082] Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para la preparación de un tubo de polímero sin poros y preferentemente un tubo de polímero sin poros biorreabsorbible que comprende los siguientes pasos:

b) fusión sin poros del al menos un filamento de polímero enrollado al vacío a una temperatura dentro del rango de fusión o hasta 15°C por encima del rango de fusión del polímero o del filamento de polímero enrollado.

[0083] Así, los tubos poliméricos preparados según la invención ya están presentes en forma cristalina o semicristalina, sin necesidad de estirado. La cristalinidad se genera tanto por la alineación de las moléculas en los filamentos de polímero como por el enrollamiento direccional del filamento de polímero/los filamentos de polímero. Por lo tanto, una forma de realización preferida comprende un tubo de polímero preparado a partir de al menos un filamento de polímero enrollado direccionalmente, en el que el filamento de polímero tiene un diámetro en el rango de 50 nm a 50 pm y los bobinados individuales del filamento de polímero, al menos en secciones predefinidas, son paralelos entre sí. Estas secciones pueden ser, por ejemplo, capas individuales de bobinados, pero también secciones del tubo de polímero del que emergerá más tarde un puntal de un stent y en el que la dirección del filamento o el ángulo del bobinado corresponde a la tensión futura del puntal.

[0084] Como se usa en este documento, el término "enrollado" se refiere al enrollado de al menos un filamento de polímero alrededor de un eje. Los bobinados multicapa consisten en bobinas espirales concéntricas que se encuentran una encima de la otra. Todos los bobinados de al menos un filamento de polímero que discurren paralelos al eje del tubo de polímero en un plano forman una capa en la pared del tubo de polímero.

[0085] La fusión térmica de los filamentos de polímero enrollados se puede realizar de acuerdo con la invención de la siguiente manera:

Los filamentos de polímero enrollados direccionalmente del paso a) pueden fundirse todavía en el mandril a una temperatura aumentada o como máximo a 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero y presión adicional desde el exterior para cerrar los poros. Por ejemplo, la presión puede ser generada por un rodillo adjunto en el exterior.

[0086] Otro método es la expansión del tubo de polímero enrollado direccionalmente en el paso a) a una temperatura igual o máxima de 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero y presión desde el interior, donde además de fundir los filamentos se estiran a al mismo tiempo. Este procedimiento es similar al inflado de globos en la producción de catéteres con globo.

[0087] Sorprendentemente, se pudo demostrar que los alargamientos a la rotura de un tubo de polímero preparado según la presente invención muestran una alta direccionalidad (ver Fig. 2). Se sospecha que esto se puede delinear con las moléculas de polímero alineadas unidireccionalmente. Además, es especialmente beneficioso que el alargamiento a la rotura a lo largo de la dirección de las cadenas moleculares, a pesar de la alta resistencia a la tracción, sea muy alto con más del 100 % en los tubos de polímero de la invención, es decir, la tensión (tensión interna) del material es muy baja. Esta es una ventaja fundamental y decisiva frente a los tubos rigidizados por estirado del estado de la técnica, en los que el alargamiento a la rotura se reduce para elevadas resistencias a la tracción.

[0088] No obstante, la mayor resistencia de los tubos poliméricos preparados de acuerdo con la presente invención puede incrementarse adicionalmente estirando, es decir, estirando o rigidizando el tubo polimérico. Se prefieren aquí los siguientes procedimientos:

• Ya durante el bobinado en el mandril, se pueden alargar los filamentos de polímero (con las cadenas de moléculas ya alineadas).

• Una rigidificación puede tener lugar mediante la expansión del tubo enrollado pero aún no fundido.

• Es posible una combinación adicional de ambos procedimientos (alargamiento del filamento durante el bobinado y estirado posterior adicional del tubo).

• Es posible combinar la fusión de los filamentos con el estirado del tubo enrollado en un proceso termomecánico. • El tubo terminado (bobinado y fundido) puede estirarse mediante una expansión posterior.

[0089] Por lo tanto, un método inventivo preferido para la preparación de un tubo de polímero comprende que el al menos un filamento de polímero en el paso a) se alargue durante el bobinado direccional en el mandril giratorio y, por lo tanto, se rigidice.

[0090] Otro método inventivo preferido para la preparación de un tubo de polímero es el resultado de la expansión a un diámetro nominal y, por lo tanto, la rigidez del tubo de polímero antes del paso b), durante la fusión según el paso b) o después del paso b).

[0091] Por lo tanto, resultan los siguientes métodos preferidos para la preparación de un tubo de polímero para el propósito de la invención:

Método para la preparación de un tubo polimérico libre de poros y se prefiere un tubo polimérico biorreabsorbible que comprende las siguientes etapas:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero con un diámetro de < 50 pm preferiblemente en un mandril giratorio a un tubo de polímero; y estirado del al menos un filamento de polímero durante el bobinado; b) fusión sin poros de al menos un filamento de polímero enrollado direccionalmente a, o como máximo a 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero.

[0092] Para el estirado, los filamentos, por ejemplo, se someten a tensión para su deformación de manera que los polímeros desordenados y las secciones semicristalinas se alinean en paralelo con respecto a la dirección de tracción.

[0093] Método para la preparación de un tubo de polímero libre de poros y preferiblemente un tubo de polímero biorreabsorbible que comprende los siguientes pasos:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero con un diámetro de < 50 pm en un tubo de polímero; a') rigidización por expansión del tubo de polímero;

b) fusión sin poros del al menos un filamento de polímero enrollado direccionalmente a, o como máximo a 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero.

[0094] Método para la preparación de un tubo de polímero libre de poros y preferiblemente un tubo de polímero biorreabsorbible que comprende los siguientes pasos:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero con un diámetro de < 50 pm en un tubo de polímero; y estirado de al menos un filamento de polímero durante el bobinado;

a') rigidización por expansión del tubo de polímero;

[0095] Método para la preparación de un tubo de polímero libre de poros y preferiblemente un tubo de polímero biorreabsorbible que comprende los siguientes pasos:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero con un diámetro de < 50 pm en un tubo de polímero; b) fusión sin poros de al menos un filamento de polímero enrollado a, o como máximo a 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero y estirado del tubo de polímero paralelo a la fusión.

[0096] Método para la preparación de un tubo de polímero libre de poros y preferiblemente un tubo de polímero biorreabsorbible que comprende los siguientes pasos:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero con un diámetro de < 50 pm en un tubo de polímero; b) fusión sin poros del al menos un filamento de polímero enrollado a, o como máximo a 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero;

b') estirado del tubo de polímero fundido por estiramiento.

[0097] El estirado del tubo de polímero preparado según la invención puede ocurrir a temperatura ambiente pero preferiblemente a temperatura elevada.

[0098] Para ajustar y/o fijar las propiedades mecánicas de los tubos de polímero de la invención, especialmente si se produjo estirado, se puede realizar un tratamiento térmico de seguimiento. Templando a temperaturas por debajo del punto de fusión, se aumenta la cristalinidad. Mediante el enfriamiento rápido, pueden fijarse estas estructuras cristalinas, pero también las estructuras amorfas.

[0099] Sorprendentemente, se encontró que los tubos de polímero preparados mediante bobinado direccional de filamentos de polímero lo más delgados posible, por ejemplo, en mandriles giratorios, exhiben una mayor resistencia con un alargamiento de rotura óptimo al mismo tiempo. Dentro de los filamentos delgados con diámetros en el rango de micrómetros o submicrómetros

[0100] Con un diámetro en el rango de 50 nm a 50 pm las moléculas ya están en gran parte alineadas unidireccionalmente.

[0101] Como se explicó, los métodos actuales de aumento de la resistencia, aplicados a los tubos de polímero de última generación, conducen a restricciones significativas en el uso como material de partida para los stents de polímero. La preparación inventiva de stents poliméricos elimina estas restricciones significativas o mejora las propiedades de los tubos, lo que es particularmente decisivo para su uso para la preparación de stents y otros implantes vasculares.

[0102] Durante el estirado (estiramiento) de los tubos de polímero se producen, en principio, dos efectos en paralelo:

A) Las moléculas individuales de cadena larga se desenredan y estiran a lo largo de la dirección de estiramiento. En la dirección de las cadenas moleculares, aumenta la fuerza y disminuye la ortogonal a la dirección molecular.

B) Durante el estiramiento, las cadenas moleculares también se mueven entre sí, se deslizan una encima de la otra y se tensan entre sí (se rigidizan). Surgen tensiones internas. Con el aumento de las tensiones internas, disminuye la elasticidad del material.

[0103] Por lo tanto, el estirado solo es posible hasta cierto punto porque los tubos de polímero solo pueden estirarse hasta cierto punto sin inducir la rotura. Por un lado, las moléculas no pueden estirarse demasiado y, por otro lado, no se permite que las tensiones internas excedan la resistencia a la rotura.

[0104] De acuerdo con la invención, los procesos de alineación molecular y rigidización durante la preparación inventiva de los tubos poliméricos deben estar completamente, al menos en gran parte, separados entre sí para lograr un nivel óptimo para ambos procesos.

[0105] La alineación molecular ya se proporciona en el primer paso de la preparación de los tubos de polímero, es decir, el bobinado direccional de los filamentos de polímero. La preparación del tubo se lleva a cabo mediante el bobinado direccional de filamentos de polímero lo más delgados posible, preferiblemente en mandriles, ejes o bobinas de rotación rápida. Dentro de los filamentos delgados con diámetros en el rango de micrómetros (< 50 pm) o rango de submicrómetros (< 1 pm), las moléculas ya están en gran parte alineadas unidireccionalmente. La producción de filamentos puede tener lugar, por ejemplo, por extrusión a partir de boquillas giratorias más pequeñas (hilatura por fusión) o preferiblemente por hilatura en solución y más preferiblemente por electrohilatura. A continuación se produce un estiramiento o rigidización en uno o varios pasos adicionales.

[0106] Otra forma de realización preferida de la presente invención se refiere al llamado tubo de polímero híbrido así como a los stents producidos a partir del mismo. Un tubo de polímero híbrido consta de al menos dos polímeros con diferentes puntos de fusión. Los puntos de fusión de los dos polímeros encerrados son de al menos 10°C, más preferiblemente separados por al menos 20°C entre sí. La conformación de la estructura del tubo se lleva a cabo tal como se ha descrito anteriormente, sin embargo, la introducción de los polímeros se realiza alternativamente, en donde el polímero con el punto de fusión más alto no debe enrollarse al principio ni al final. Una capa consta de al menos una capa de filamentos. La fusión de los filamentos se realiza por encima del punto de fusión del polímero con el punto de fusión más bajo pero por debajo del punto de fusión del polímero con el punto de fusión más alto.

[0107] Mediante la generación de diferentes capas de filamentos y capas de polímero fundido sin poros, la alta resistencia a la tracción de los filamentos se combina con las ventajas de las superficies sin poros. Por lo tanto, los implantes que consisten en estos tubos de polímero híbrido se pueden implantar como los implantes convencionales, sin embargo, tienen una mayor resistencia al mismo tiempo. Además, el comportamiento de reabsorción se puede ajustar mediante la elección de las capas de polímero. Las capas libres de poros mantienen el tubo unido y aseguran la capacidad de carga ortogonal a la orientación de la fibra. Por el contrario, la capacidad de carga a lo largo de la orientación de la fibra la realizan los filamentos de polímero de alta tenacidad y no fundidos.

[0108] Por lo tanto, la presente invención también se refiere a tubos de polímero híbrido que se preparan mediante bobinado direccional o bobinado por capas de al menos un filamento de polímero de un polímero A, en el que al menos un filamento de polímero del polímero A tiene un diámetro de < 50 pm, y bobinado direccional de al menos un filamento de polímero de un polímero B, en el que al menos un filamento de polímero del polímero B tiene un diámetro de < 50 pm, encima de la capa de al menos un filamento de polímero del polímero A y bobinado direccional de al menos un filamento de polímero del polímero A, en el que al menos un filamento de polímero del polímero A tiene un diámetro de < 50 pm, encima de la capa de al menos un filamento de polímero del polímero B, en el que al menos al menos un filamento de polímero del polímero A dentro de la capa del polímero A se funde sin poros a una temperatura igual o superior al punto de fusión del polímero A pero igual o inferior al punto de fusión del polímero B, donde el polímero B tiene un punto de fusión más alto de temperatura de al menos 10°C en comparación con polímero A.

[0109] En otras palabras, la presente invención se refiere a un tubo de polímero híbrido, preparado mediante bobinado direccional o bobinado por capas de filamentos de polímero de un polímero A, en el que los filamentos de polímero del polímero A tienen un diámetro de < 50 pm, y el bobinado direccional de filamentos de polímero de un polímero B, donde los filamentos de polímero de polímero B tienen un diámetro de < 50 pm, encima de la capa de filamentos de polímero de polímero A y bobinado direccional de filamentos de polímero de polímero A, donde los filamentos de polímero de polímero A tienen un diámetro de < 50 pm, encima de la capa de filamentos de polímero del polímero B, donde los filamentos de polímero del polímero A dentro de la capa de filamentos de polímero del polímero A se funden entre sí sin poros a una temperatura de o por encima del punto de fusión del polímero A pero en o por debajo del punto de fusión del polímero B, en el que el polímero B tiene un punto de fusión elevado al menos en 10°C en comparación con el polímero A.

[0110] En aún otras palabras, la presente invención se refiere a un tubo de polímero híbrido que comprende varias capas de polímero fundido sin poros y enrollado direccionalmente dentro de la capa respectiva de filamentos de polímero de un polímero A y entre las capas de filamentos de polímero fundido sin poros y enrollado direccionalmente de capas de polímero A de filamentos de polímero enrollados direccionalmente y no fundidos dentro de la capa respectiva de un polímero B, donde el polímero B tiene un punto de fusión al menos l0°C más alto en comparación con el polímero A. La fusión sin poros de los filamentos de polímero enrollado del polímero A dentro de la capa respectiva se produce a una temperatura por encima del punto de fusión del polímero A pero por debajo del punto de fusión del polímero B.

[0111] Según la invención, el bobinado de los filamentos del polímero A así como del polímero B se produce direccionalmente. Como ya se ha descrito, el bobinado de los filamentos de polímero se produce en un mandril giratorio o en una bobina giratoria.

[0112] En consecuencia, la presente invención se refiere a un método para preparar un tubo de polímero híbrido que comprende los siguientes pasos:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero de un polímero A con un diámetro de < 50 pm; y b) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero de un polímero B con un diámetro de < 50 pm encima de una capa del al menos un filamento de polímero del polímero A; y

c) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero del polímero A con un diámetro de < 50 pm sobre la parte superior de la capa del al menos un filamento de polímero del polímero B; y

d) repetición múltiple opcional de los pasos b) y c); y

e) fusión sin poros del al menos un filamento de polímero enrollado del polímero A dentro de la capa respectiva del al menos un filamento de polímero del polímero A a una temperatura igual o superior al punto de fusión del polímero A pero igual o inferior al punto de fusión del polímero B, en el que el polímero B tiene un punto de fusión al menos l0°C más alto que el polímero A.

[0113] En estas condiciones, al menos un filamento de polímero dentro de la capa respectiva de al menos un filamento de polímero del polímero B no se funde entre sí.

[0114] Alternativamente, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un tubo de polímero híbrido que comprende los siguientes pasos:

a) bobinado direccional de filamentos de polímero de un polímero A con un diámetro de < 50 pm; y b) bobinado direccional de filamentos de polímeros de un polímero B con un diámetro de < 50 pm encima de una capa de filamentos de polímeros de polímero A; y

c) bobinado direccional de filamentos de polímero del polímero A con un diámetro de < 50 pm encima de la capa de filamentos de polímero del polímero B; y

d) repetición múltiple opcional de los pasos b) y c); y

e) fusión sin poros de los filamentos de polímero enrollados del polímero A dentro de la capa respectiva de filamentos de polímero del polímero A a una temperatura igual o superior al punto de fusión del polímero A pero igual o inferior al punto de fusión del polímero B, donde el polímero B tiene una punto de fusión por lo menos 10°C más elevado que el del polímero A.

[0115] Además, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un tubo de polímero híbrido que comprende los siguientes pasos:

a) bobinado direccional alternado de capas de filamentos de polímero de un polímero A con un diámetro de < 50 pm y de capas de filamentos de polímero de un polímero B con un diámetro de < 50 pm, en el que el polímero con el punto de fusión más bajo forma tanto la parte inferior como capa superior; y

b) fusión sin poros de capas de los filamentos de polímero del polímero A a una temperatura igual o superior al punto de fusión del polímero A pero igual o inferior al punto de fusión del polímero B, en donde el polímero B tiene un punto de fusión elevado al menos en 10°C que el polímero A.

[0116] Los stents cortados de estos tubos de polímero híbrido, preferiblemente mediante corte por láser, tienen propiedades especiales porque mantienen las propiedades beneficiosas de los filamentos de polímero en las capas de polímero B y, además, tienen muy buena estabilidad y resistencia debido a las capas fundidas sin poros de polímero A. Los tubos de polímero híbrido, así como los stents preparados a partir de ellos, también se pueden preparar a partir de más de 2 polímeros y pueden contener los agentes activos y/o marcadores radiográficos como se describe en el presente documento. Así, los métodos para la preparación de un tubo de polímero híbrido también pueden comprender el paso: cortar un stent de un tubo de polímero híbrido, preferiblemente por medio de un láser. El diámetro del tubo de polímero híbrido corresponde preferiblemente al diámetro nominal del stent. En consecuencia, los métodos para la producción de un tubo de polímero híbrido pueden comprender alternativamente el paso: corte de un stent de un tubo de polímero híbrido, preferiblemente por medio de un láser, donde el diámetro del tubo de polímero corresponde al diámetro nominal de los stents

[0117] Otro aspecto (no según la invención) se refiere a stents cortados con láser a partir de tubos de polímero que consisten en filamentos de polímero enrollados direccionalmente que no están libres de poros fundidos entre sí. Debido al corte por láser, los filamentos de polímero cortados se funden entre sí a lo largo del borde de corte, de modo que ningún filamento individual puede desprenderse del stent cortado, pero debido a la estructura de filamento mantenida, el stent exhibe propiedades beneficiosas en cuanto a la resistencia a la tracción y la fuerza de restauración en la dirección del diámetro nominal.

[0118] La fuerte direccionalidad de la resistencia del tubo preparado de acuerdo con la invención se puede usar particularmente para la preparación de implantes de vasos, preferiblemente stents y stents biorreabsorbibles especialmente preferidos. En el presente documento, el término stent se refiere a endoprótesis en forma de red o en forma de red que se implantan en un órgano hueco o en una cavidad corporal para mantenerlo abierto. La columna vertebral de un stent, definida aquí como los puntales poliméricos sin revestimiento, no forma un tubo macizo, sino una malla trenzada. Por ejemplo, una inspección más cercana de la columna vertebral de un stent vascular revela que está cortado de un tubo macizo, por ejemplo usando láser, de modo que resultan puntales únicos, lo más delgados posible, que están interconectados. La alineación y la conformación de los puntales y nodos se define como diseño de stent. Para los fines de la presente invención, se pueden usar todas las geometrías de stent comunes.

[0119] Los stents o soportes de vasos necesitan una fuerza radial alta para mantener el vaso sanguíneo abierto después de la dilatación (expansión). Por el contrario, en la dirección axial, es decir, en la dirección longitudinal de los stents, no se requiere una gran resistencia. Además, en dirección radial (dirección circunferencial) se requiere un alto alargamiento a la rotura para expandir el stent lo suficiente y con riesgo de rotura durante la implantación utilizando un catéter con balón. Los tubos poliméricos preparados según la invención tienen exactamente estas propiedades. Se distinguen por una alta resistencia y, al mismo tiempo, un alto alargamiento a la rotura en dirección radial, es decir, en dirección circunferencial.

[0120] Por lo tanto, un aspecto preferido de la presente invención es proporcionar tubos de polímero que sean particularmente adecuados para la producción de stents. Estos tubos de polímero, preferiblemente tubos de polímero reabsorbibles, se pueden producir de acuerdo con un método inventivo descrito en este documento.

[0121] Además, la presente invención comprende, por tanto, un stent o un implante de vaso, preferentemente un stent reabsorbible, producido a partir de uno de los tubos poliméricos aquí descritos. Este stent reabsorbible es preferiblemente un stent para vasos sanguíneos, tracto urinario, tracto respiratorio, conductos biliares o el tracto digestivo. De nuevo, entre estos stents, se prefieren los stents para vasos sanguíneos o, más en general, para el sistema cardíaco.

[0122] Durante el corte de un stent, se cortan áreas entre los puntales individuales. Un stent o un implante vascular tiene por lo tanto una variedad de componentes macizos de la columna vertebral (por ejemplo, puntales en forma de anillos, espirales, ondas y alambres) así como numerosos espacios entre estos componentes macizos. En la forma de realización común de endoprótesis o stents, los puntales convergen en nodos. Sin embargo, también hay formas de realización de endoprótesis en las que no hay o casi no hay nódulos y los puntales tienen, por ejemplo, forma de anillos o espirales. Preferiblemente, estos son stents expandibles con balón, que se empujan a la posición enferma o a la posición a tratar usando un catéter, donde los stents se dilatan a su diámetro nominal definido.

[0123] Además, no se desea un deslizamiento del material, es decir, los stents engarzados o dilatados en los vasos sanguíneos, lo que puede lograrse limitando el estiramiento o el estirado. Para evitar procesos de deslizamiento no deseados de los stents implantados, se ha encontrado ventajoso, de acuerdo con la invención, producir los stents en estado estirado mediante corte por láser. Esto significa que los stents se fabrican a partir de los tubos poliméricos de la invención, cuyo diámetro corresponde al diámetro nominal, es decir, al diámetro interior del stent en estado dilatado. Posteriormente, el stent de la invención todavía puede aplicarse (rizarse) en un globo de catéter sin dificultades. Por tanto, la invención se refiere a stents producidos a partir de los tubos de polímero de la invención, en los que el diámetro interior del tubo de polímero (el tubo de polímero no dilatado) corresponde al diámetro interior del stent después de la implantación.

[0124] Por lo tanto, los tubos poliméricos inventivos para la producción de un stent tienen preferentemente un diámetro interior que corresponde a los stents expandidos. Por lo tanto, se prefiere que el tubo de polímero de la invención tenga un diámetro interior de 0,5 a 15 mm, más preferido de 1 a 10 mm e incluso más preferido de 2 a 6 mm. A partir de stents poliméricos de estos diámetros que corresponden a los diámetros de stents dilatados (diámetro nominal), los implantes vasculares se cortan preferentemente con láser. Por lo tanto, los stents preparados están presentes en forma expandida (dilatada). Además, esto es ventajoso porque en forma expandida, los puntales o barras del stent apuntan preferentemente en dirección circunferencial y, por lo tanto, en dirección de los filamentos de polímero enrollados o, respectivamente, en dirección de las cadenas de moléculas o de las altas resistencias. Posteriormente, los stents se engarzan en el catéter de balón para su implantación.

[0125] Así, la presente invención se refiere a un método para la producción de un stent sin poros, preferentemente un stent reabsorbible sin poros, que comprende los siguientes pasos:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero con un diámetro de < 50 |jm en un tubo de polímero; b) fusión sin poros del al menos un filamento de polímero enrollado a, o como máximo a 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero; y

c) cortar un stent del tubo de polímero, preferiblemente por medio de un láser.

[0126] Un método preferido de la presente invención es un método para la producción de un stent sin poros, preferiblemente un stent sin poros reabsorbible, que comprende los siguientes pasos:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero con un diámetro de < 50 jm en un tubo de polímero; b) fusión sin poros del al menos un filamento de polímero enrollado a, o como máximo a 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero; y

c) cortar un stent del tubo de polímero, preferiblemente por medio de un láser, en el que el diámetro del tubo de polímero corresponde al diámetro nominal del stent.

[0127] Además, la presente invención se refiere a un método para la producción de un stent sin poros y preferiblemente un stent sin poros biorreabsorbible que comprende los siguientes pasos:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero con un diámetro de < 50 jm a un tubo de polímero preferiblemente en un mandril giratorio;

b) fusión sin poros del al menos un filamento de polímero enrollado a un máximo de 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero, en el que el al menos un filamento de polímero enrollado direccionalmente se funde sin poros manteniendo la alineación de cadenas moleculares a lo largo del eje longitudinal del filamento; y

[0128] Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para la producción de un stent sin poros y preferiblemente un stent sin poros biorreabsorbible que comprende los siguientes pasos:

b) fusión sin poros del al menos un filamento de polímero enrollado direccionalmente a, o como máximo a 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero al vacío; y

[0129] Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para la producción de un stent sin poros y preferiblemente un stent sin poros biorreabsorbible que comprende los siguientes pasos:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero con un diámetro de < 50 jm preferiblemente en un mandril giratorio;

b) fusión sin poros del al menos un filamento de polímero enrollado direccionalmente al vacío a una temperatura dentro del rango de fusión o hasta 15°C por encima del rango de fusión del polímero o del filamento de polímero enrollado; y

[0130] Todas las afirmaciones hechas en este documento con respecto a las formas de realización preferidas de un método inventivo para la preparación de un tubo de polímero también se aplican a los métodos para la producción del stent.

[0131] Este método para la producción de stents en forma expandida tiene la ventaja adicional de que se evita en gran medida el deslizamiento no deseado de los polímeros. Los polímeros deformados tienden a volver a su forma original. Un stent que se produce en la forma no estirada (rizada) y luego se estira tiende a deslizarse en la dirección de su diámetro original más pequeño. Esto es perjudicial para la implantación del stent ya que el stent implantado reduce de nuevo su diámetro en el vaso. Este comportamiento se observa en los stents biorreabsorbibles actualmente aprobados.

[0132] Sin embargo, si el stent se corta de un tubo de polímero con un diámetro de tubo grande que corresponde al diámetro del vaso dilatado, este diámetro se mantiene después de la dilatación en el vaso. De acuerdo con la invención, se prefiere que el stent se corte de un tubo de polímero de la invención usando láser. Se prefiere además que el tubo de polímero de la invención tenga un diámetro que corresponda al diámetro del stent dilatado (o expandido o inflado). El diámetro interior del stent expandido corresponde al diámetro interior del tubo de polímero de la invención, que se utiliza para su producción. Lo mismo se aplica para el diámetro exterior, a menos que el stent esté provisto de un revestimiento, por ejemplo, un revestimiento que libera la sustancia activa, después de la producción.

[0133] Otra ventaja de la producción de los stents a partir de tubos cuyo diámetro corresponde al diámetro expandido, es decir, el diámetro nominal, de los stents es que el peligro de rotura por sobreestiramiento por encima del diámetro nominal es menos crítico que en los stents que se fabrican a partir de diámetros de tubo más pequeños (a menudo correspondientes al stent desinflado y engarzado). Dado que la resistencia de los tubos poliméricos del estado de la técnica se optimizó a expensas de una elasticidad reducida, los stents producidos a partir de diámetros de tubo más pequeños son sólo limitadamente elásticos y un estiramiento excesivo conduce rápidamente a la rotura. En el caso de los stents producidos de acuerdo con la invención, son accesibles mayores diámetros de vasos con la misma elasticidad limitada.

[0134] Además, es posible ajustar los tubos de polímero de la invención de manera aún más útil a los requisitos mecánicos de los implantes vasculares:

Durante el enrollado direccional del filamento de polímero, un mandril que gira rápidamente se mueve hacia adelante y hacia atrás de tal manera que el filamento se enrolla, por ejemplo, transversalmente o bajo un cierto ángulo. El bobinado transversal o por capas de uno o varios filamentos poliméricos también puede tener lugar mediante desviación de los filamentos en un campo eléctrico, especialmente durante el electrohilado.

[0135] El arrollamiento direccional puede ocurrir a propósito con respecto a las deformaciones posteriores (direcciones de las deformaciones por tracción) de las barras individuales o puntales del stent después de la implantación, por ejemplo, en un vaso sanguíneo. Los filamentos deben estar preferiblemente alineados en la dirección de las deformaciones de mayor resistencia. Además, es posible enrollar los filamentos por capas, es decir, en capas con diferentes ángulos y así obtener las resistencias deseadas. También es posible realizar diferentes espesores de pared del tubo en la dirección axial del tubo que tengan en cuenta los diferentes requisitos de resistencia de un stent, por ejemplo, en el centro o en los extremos. Con este fin, la fuerza de bobinado, es decir, el número de bobinados del filamento se varía a lo largo del eje longitudinal en el mandril.

[0136] Otro método preferido para la preparación de un tubo de polímero de acuerdo con la presente invención comprende un paso a) durante el cual el filamento de polímero se enrolla deliberadamente por capas o transversalmente bajo un ángulo definido.

[0137] Así, para la producción de un tubo de polímero sin poros y preferiblemente un tubo de polímero sin poros biorreabsorbible, resulta un método preferido que comprende los siguientes pasos:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero con un diámetro de < 50 pm a un tubo de polímero preferiblemente en un mandril giratorio, en el que el mandril se mueve hacia adelante y hacia atrás de tal manera que el filamento de polímero se enrolla bajo un cierto ángulo transversalmente o en capas;

[0138] Otro método preferido para la producción de un tubo de polímero sin poros y preferiblemente un tubo de polímero biorreabsorbible comprende los siguientes pasos:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero con un diámetro de < 50 pm en un tubo de polímero preferiblemente en un mandril giratorio, en el que el mandril se mueve hacia adelante y hacia atrás de tal manera que el filamento de polímero se enrolla según un patrón dado;

[0139] Por lo tanto, se prefiere que el patrón se elija de acuerdo con el diseño del stent y sea, por ejemplo, en espiral.

[0140] Otro método preferido para la producción de un tubo de polímero sin poros y preferiblemente un tubo de polímero biorreabsorbible comprende los siguientes pasos:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero con un diámetro de < 50 pm en un tubo de polímero, en el que al menos un filamento de polímero está enrollado en al menos dos capas con diferentes ángulos; b) fusión sin poros del al menos un filamento de polímero enrollado direccionalmente a, o como máximo a 15°C por encima de la temperatura de fusión del al menos un filamento de polímero.

[0141] Por lo tanto, se prefiere especialmente que los ángulos se elijan en correspondencia con los requisitos de resistencia de las piezas producidas a partir de los tubos. En el caso de un stent, estas son sobre todo fuerzas radiales que actúan en los puntales individuales del stent. Por lo tanto, es especialmente ventajoso que los ángulos se puedan elegir libremente según el diseño del stent.

[0142] Se prefiere si la resistencia del bobinado, es decir, el número de bobinados o capas del filamento una encima de la otra, está entre 5 bobinados y 1000 bobinados en los polímeros inventivos, más preferiblemente entre 10 bobinados y 600 bobinados, más preferiblemente entre 25 bobinados y 500 bobinados y aún más preferido entre 50 y 300 bobinados.

[0143] El bobinado de los filamentos finos de polímero requiere altas velocidades de deposición, es decir, altas velocidades de rotación del mandril giratorio de bobinado. Si el filamento se enrolla bajo un ángulo, por ejemplo, se requieren movimientos transversales rápidos hacia adelante y hacia atrás, es decir, altas velocidades axiales del mandril.

[0144] En un método preferido adicional para la preparación de un tubo de polímero según la presente invención, los agentes activos se introducen en el paso a) durante el bobinado de los filamentos. Se prefieren los agentes activos que pueden usarse para la reducción de una restenosis. Los agentes activos adecuados son especialmente agentes activos antiproliferativos o antirestenóticos.

[0145] El al menos un agente activo antiproliferativo o antirestenótico utilizado se selecciona preferentemente de un grupo que comprende o consiste en: paclitaxel, rapamicina y sus derivados tales como 6-a-hidroxi-paclitaxel, bacatina u otros taxoteros, biolimus A9, myolimus, novolimus, pimecrolimus, tacrolimus, temsirolimus, zotarolimus, everolimus, ridaforolimus u otros derivados de los denominados “taxanos” o “ limus”, respectivamente.

[0146] También se pueden introducir combinaciones de agentes activos. Los agentes activos pueden estar presentes en diferentes concentraciones. La concentración de un agente activo usado también puede variar entre diferentes secciones del tubo de polímero de la invención y, por lo tanto, del stent producido a partir del mismo. De esta manera, puede haber más agente activo en las regiones finales del tubo de polímero que en la región central. Alternativamente, se puede introducir un agente activo diferente en el lado interior luminal (lado de la sangre) del tubo que en el lado exterior abluminal (lado del vaso) del tubo. Son concebibles un agente activo para promover la endotelización en el lado interior luminal del tubo y un agente activo para la inhibición de la proliferación en el lado exterior abluminal del tubo.

[0147] Durante el bobinado por capas de filamentos de polímero hilados en solución o hilados por fusión, los agentes activos pueden aplicarse entre los filamentos de polímero. Así, es posible integrar los agentes activos directamente en la pared del tubo de polímero. Antes de enrollarse, el filamento de polímero puede, por ejemplo, impregnarse con una solución del agente activo. En la hilatura en solución surge una posibilidad especial para la inclusión de agentes activos. Durante el hilado en solución, el polímero preferentemente reabsorbible se disuelve en un disolvente normalmente a temperatura ambiente. El principio activo se puede introducir en esta solución siempre que sea compatible con el disolvente. Por lo tanto, el agente activo ya está presente en el filamento hilado en solución que se enrolla en un tubo.

[0148] Durante la posterior fusión (horneado) de los tubos de polímero, las temperaturas son sustancialmente más bajas y, por lo tanto, más suaves para el agente activo que durante la extrusión o el moldeo por inyección. Durante la extrusión o el moldeo por inyección de los tubos poliméricos se superan considerablemente las temperaturas de fusión de los polímeros.

[0149] Además, puede ser beneficioso un gradiente del agente activo sobre el espesor de la pared del tubo de polímero. Para ello, por ejemplo, se pueden usar filamentos de polímero con diferentes concentraciones de agentes activos o diferentes agentes activos para la preparación de los tubos de polímero. Alternativamente, se pueden agregar diferentes concentraciones de agente activo o diferentes agentes activos a un filamento de polímero continuo durante su preparación. En combinación con al menos un agente activo o la combinación de agentes activos se pueden introducir sustancias adicionales como mediadores de transporte.

[0150] Los disolventes adecuados son disolventes orgánicos preferidos como cloroformo (triclorometano), cloruro de metileno (diclorometano), tetrafluoroetileno (TFE), hexafluoroisopropanol (HFIP), tetrahidrofurano (THF), acetona (dimetilcetona), éter dietílico, metanol, etanol, propanol, isopropanol., dietilcetona, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, éster etílico del ácido acético, sulfóxido de dimetilo (DMSO), benceno, tolueno, xileno, éter de metilo tbutílico (MTBE), ciclohexano, N-metil-2-pirrolidona, pentano, hexano, heptano, en el que se prefieren el cloruro de metileno y el cloroformo.

[0151] La posterior liberación de los agentes activos se produce con la implantación de los tubos de polímero o los implantes tales como endoprótesis vasculares producidas de los mismos. En la fase inicial después de la implantación de stents, producidos a partir de los tubos de polímero de la invención, los procesos de degradación de las moléculas de polímero se producen sin la degradación de la endoprótesis vascular es decir, sin pérdida de masa. La liberación del agente activo se produce esencialmente por difusión. En la degradación después de comenzar, la liberación del agente activo se lleva a cabo por la erosión. También es posible introducir los agentes activos en diferentes concentraciones en la pared del tubo para así tener en cuenta el curso de la difusión y la degradación del stent y/o el proceso de curación del vaso. Por el contrario, en los stents de polímeros reabsorbibles y no reabsorbibles revestidos, primero el recubrimiento de agente activo se degrada y sólo después el stent sin agente activo esté presente.

[0152] Sin embargo, también es posible equipar los tubos de polímero o los stents de polímero de la invención con un revestimiento adicional. Este recubrimiento es preferiblemente uno o más agentes activos que liberan el recubrimiento. El agente activo o la combinación de agentes activos se puede aplicar sobre la superficie de los tubos o stents solo o en una matriz adecuada. Una matriz adecuada puede ser un polímero, preferentemente un polímero reabsorbible. El polímero del (de los) agente(s) activo(s) de liberación del revestimiento puede ser idéntico al polímero del esqueleto.

[0153] Junto con el agente activo, se pueden aplicar otras sustancias que influyan en la liberación o la adhesión al stent del agente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables en un agente activo que libera el revestimiento pueden ser sustancias seleccionadas de un grupo que consiste o comprende: almidón, carboximetilalmidón sódico, sorbitol, sacarosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, gelatina, azúcares naturales, caucho tanto natural como sintético como goma arábiga, goma guar, alginato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, glicéridos, miristatos de isopropilo y -palmitato, citrato como citratos de tributilo y trietilo y derivados del acetilo de los mismos, ftalatos tales como ftalato de dimetilo o ftalato de dibutilo, benzoato de bencilo, triacetina, 2-pirrolidona, agar, celulosa, derivados de celulosa tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa.

[0154] El (los) agente(s) activo(s) de liberación del recubrimiento se puede(n) aplicar en la columna vertebral (que consiste en puntales de stent que se cortaron del tubo de polímero inventivo) utilizando métodos conocidos tales como métodos de pulverización, métodos de inmersión, métodos de plasma, métodos de cepillo, métodos de jeringa, electrohilado, o métodos de pipeteo.

[0155] Resulta evidente a partir de las explicaciones anteriores que las propiedades de los tubos poliméricos de la invención son también propiedades de los stents o soportes de vasos producidos a partir de estos tubos. Por lo tanto, todas las características y combinaciones de características descritas en el presente documento de los tubos de polímero de la invención también se entienden con respecto a los stents de la invención. Tanto los tubos poliméricos como los stents se caracterizan principalmente por los métodos de producción inventivos. Por tanto, la presente invención también se refiere a tubos poliméricos y stents que se pueden obtener mediante uno de los métodos inventivos. Los tubos poliméricos y stents producidos usando uno de los métodos inventivos se distinguen por su resistencia radial mejorada mientras que al mismo tiempo tienen un alargamiento a la rotura alto o incluso mejorado, en donde la resistencia radial se prefiere > 80 MPa, más preferentemente > 90 MPa, e incluso más preferentemente > 100 MPa y el alargamiento a la rotura es > 30 %, más preferentemente > 40 %, incluso más preferentemente > 50 %.

Descripción de las Figuras

[0156]

Figura 1: La Figura 1 muestra una comparación entre los diagramas de tensión-deformación de tubos preparados a partir de PLLA según la técnica anterior y el método inventivo.

Curvas 1,2: Diagrama tensión-deformación de un tubo PLLA (3,3 x 0,15 mm) producido según el ejemplo 6 de la invención y ensayado con las espirales descritas (ver Figura 4) para determinar la tensión radial. Las curvas 1 y 2 son cada una una muestra de prueba, respectivamente.

Curva 3, 4: Diagrama tensión-deformación de un tubo PLLA direccional (3,4 x 0,15 mm) del estado de la técnica del líder del mercado de tubos extruidos para aplicaciones médicas. Probado con las espirales descritas para determinar la tensión radial. Las curvas 3 y 4 son cada una una muestra de prueba, respectivamente.

Curva 5: Diagrama tensión-deformación de un tubo de PLLA direccional (3,4 x 0,15 mm) del estado de la técnica del líder del mercado de tubos extruidos para aplicaciones médicas. Ensayado con las tiras descritas para determinar la tensión axial.

Curva 6, 7: Diagrama tensión-deformación de un tubo PLLA direccional (3,3 x 0,15 mm) fabricado según la invención ensayado con las tiras descritas para determinar la tensión axial. Las curvas 6 y 7 son cada una una muestra de prueba, respectivamente.

Figura 2: La Figura 2 muestra la comparación entre los diagramas tensión-deformación de los tubos PCL conocidos del estado de la técnica y los tubos PCL preparados según la invención.

Curva 1, 2: Diagramas tensión-deformación de un tubo PCL (3,3 x 0,15 mm) preparado según la invención y ensayado con las espirales descritas para determinar las tensiones radiales. Las curvas 1 y 2 son cada una una muestra de prueba, respectivamente.

Curva 3, 4: Diagramas tensión-deformación de un tubo PCL (3,0 x 0,15 mm) preparado según la invención y ensayado con las tiras descritas para determinar las tensiones axiales. Las curvas 3 y 4 son cada una una muestra de prueba, respectivamente.

Curva 5: Diagramas tensión-deformación de un tubo PCL (3,4 x 0,15 mm) del estado de la técnica del líder del mercado de tubos extruidos para aplicaciones médicas. Probados con las rayas descritas.

Figura 3 : Muestra la configuración experimental para las pruebas de tracción de acuerdo con las Figuras 1 y 2. El travesaño se conduce hacia arriba sobre la carrera del husillo. El estiramiento de la muestra provoca una fuerza que se mide utilizando la célula de carga calibrada.

Figura 4: Muestra cómo se cortan los tubos de polímero con el láser para obtener piezas de tubo para los ensayos de tracción de acuerdo con las Figuras 1 y 2. Estas muestras se utilizan para polímeros orientados y anisotrópicos, de modo que se pueden registrar las tensiones tanto en dirección radial como axial.

Ejemplos

Ejemplo 1: Preparación de un tubo de polímero según la invención

[0157] Se preparó un tubo de polímero inventivo resolviendo la policarpolactona (PCL) de materia prima polimérica de alta pureza en tetrafluoroetileno (TFE), a saber, 170 mg de PCL por 1 ml de TFE, y se estiró hasta obtener un filamento delgado de aproximadamente 2 |jm usando el método de electrohilado. El filamento se extrae de la boquilla de electrohilado con una alta velocidad de aproximadamente 700 m/min. Este proceso se lleva a cabo con un volumen de polímero transportado de 10 mL/h a una corriente de 25 kV. El tetrafluoroetileno se evapora instantáneamente del filamento muy delgado que se enrolla en un mandril giratorio. Allí, el mandril se mueve adelante y atrás para conseguir un bobinado uniforme, es decir, una fuerza de bobinado uniforme por capas.

[0158] Posteriormente, los filamentos estrechamente yuxtapuestos del tubo de polímero se funden a una temperatura superior a la temperatura de fusión de aproximadamente 65°C. Para garantizar una fusión sin poros y una alta densidad de la pared del tubo, se aplica una fuerza mecánica desde el exterior sobre el tubo, es decir, el tubo se presiona contra el mandril.

Ejemplo 2: Fabricación de un stent según la invención

[0159] Después del enfriamiento, el tubo preparado según el ejemplo 1 se extrae del mandril y se inserta en un sistema láser. El diseño del stent se corta en el tubo de polímero utilizando un láser de pulso ultracorto. Los recortes caen de tal manera que permanece la estructura del stent que consiste en los puntales individuales del stent. Después de los pasos de limpieza, el stent está listo para engarzarse en un catéter con globo y luego implantarse.

Ejemplo 3: Preparación de un tubo de polímero inventivo que contiene paclitaxel.

[0160] Si el stent debe liberar agentes activos para mejorar el progreso de la cicatrización, el agente activo puede, por ejemplo, introducirse directamente en el tubo de polímero durante la preparación.

[0161] Con este fin, se mezcla paclitaxel en la solución de tetrafluoroetileno del polímero del ejemplo 1 en dos concentraciones diferentes (1:10 y 1:3 de paclitaxel a polímero). Dado que el tubo de polímero debe contener dos concentraciones diferentes de agente activo por capas sobre el espesor de la pared del tubo, primero se estira un filamento delgado de aproximadamente 0,75 jm utilizando la primera solución en el método de electrohilado y este filamento se enrolla a alta velocidad en el mandril giratorio. Mientras tanto, el mandril se mueve hacia adelante y hacia atrás para lograr un bobinado uniforme. Después de 200 capas, se interrumpe el enrollado del filamento y se continúa con un filamento de la segunda solución hasta enrollar 300 capas en total. El método de fusión de filamentos no cambió en comparación con el ejemplo 1. Además, el método de corte por láser del stent como se describe en el ejemplo 2 no cambió por el agente activo.

[0162] Si la concentración de agente activo va a cambiar a lo largo del tubo, también se pueden incorporar filamentos con concentraciones diferenciales de agentes activos.

Ejemplo 4: Preparación de un tubo de polímero inventivo que contiene paclitaxel.

[0163] Se preparó un tubo de polímero de la invención resolviendo el poliglicólido (PGA) de materia prima polimérica de alta pureza en hexafluoroisopropanol (HFIP), a saber, 80 mg de PGA por 1 ml de HFIP, y se estiró hasta obtener un filamento delgado de 1 jm usando electrohilado. El filamento se extrae de la boquilla de electrohilado con una alta velocidad de aproximadamente 800 m/min. El hexafluoroisopropanol se evapora instantáneamente del filamento muy delgado que se enrolla en un mandril giratorio. Allí, el mandril se mueve adelante y atrás para conseguir un bobinado uniforme, es decir, una fuerza de bobinado uniforme por capas. Este proceso se lleva a cabo durante unos 30 min con un volumen de polímero transportado de 10 ml/h. Para la funcionalización, el tubo de polímero se carga con agente activo durante este proceso. Para ello, se rocía el mandril con sirolimus hacia el final del proceso, después de 20 minutos, después de 25 minutos y después de 28 minutos. La concentración se incrementa en un 20 % en cada paso para obtener una concentración alta en la capa superior y liberar una concentración decreciente en el tiempo de elución posterior.

[0164] Posteriormente, los filamentos estrechamente yuxtapuestos del tubo de polímero se funden a una temperatura superior a la temperatura de fusión de aproximadamente 235°C. Para garantizar una fusión sin poros y una alta densidad de la pared del tubo, el proceso de fusión se lleva a cabo al vacío a entre 10 y 500 nbar.

Ejemplo 5: Preparación de un tubo polimérico radiopaco según la invención

[0165] Se preparó un tubo de polímero inventivo resolviendo polihidroxibutirato (PHB) de materia prima de polímero de alta pureza en cloroformo (CHCh), a saber, 40 mg de PHD por 1 mL de CHCh. Para la funcionalización, la solución de polímero se carga con partículas radiopacas. Para ello se añaden 10 mg de nanopartículas de nitruro de tantalio por mL de solución. Usando electrohilado, el polímero se estira en un filamento delgado de aproximadamente 500 nm. Las nanopartículas se adhieren a los filamentos y se incorporan a la estructura de la fibra. El filamento se extrae de la boquilla de electrohilado con altas velocidades de aproximadamente 750 mL/min. El cloroformo se evapora instantáneamente en el filamento muy delgado que se enrolla en un mandril. Allí, el mandril se mueve adelante y atrás para conseguir un bobinado uniforme, es decir, una fuerza de bobinado uniforme por capas. Este proceso se lleva a cabo durante unos 30 min con un volumen de polímero transportado de 10 mL/h.

[0166] Posteriormente, los filamentos estrechamente yuxtapuestos del tubo de polímero se funden a una temperatura superior a la temperatura de fusión de aproximadamente 185°C. Para garantizar una fusión sin poros y una alta densidad de la pared del tubo, el proceso de fusión se lleva a cabo al vacío a entre 10 y 500 nbar.

Ejemplo 6: Procedimiento experimental para la Figura 1

a) Preparación de un tubo PLLA

[0167] Curva 1, 2, 6, 7: el tubo inventivo que se produjo de la siguiente manera: el material básico de polímero de alta pureza poli-L-lactida (PLLA) se disuelve en cloroformo (CHCh), es decir, 60 mg de PLLA por 1 ml de cloroformo y se extrae en un filamento delgado de aproximadamente 0,8 pm usando electrohilado. El filamento se extrae de la boquilla de electrohilado con altas velocidades de aproximadamente 800 m/min. Este proceso se lleva a cabo con un volumen de polímero transportado de 8 mL/h a una corriente de 22 kV. El cloroformo se evapora instantáneamente del filamento muy delgado que se estira en un mandril giratorio. Allí, el mandril se mueve adelante y atrás para conseguir un bobinado uniforme, es decir, una fuerza de bobinado uniforme por capas.

[0168] Posteriormente, los filamentos estrechamente yuxtapuestos del tubo de polímero se funden a una temperatura superior a la temperatura de fusión de aproximadamente 185°C. Para garantizar una fusión sin poros y una alta densidad de la pared del tubo, el proceso de fusión se realiza bajo alto vacío a 30 nbar. Después de enfriar, el tubo preparado se retira del mandril.

[0169] Las curvas 3, 4, 5 son de un tubo PLLA comercialmente disponible preparado de acuerdo con el siguiente procedimiento:

Los tubos PLLA se prepararon según la técnica anterior. Para ello, se cargó un HAAKE MiniLab II Micro Compounder con gránulos de PLLA PL38 de Purac previamente secados. La extrusión se realizó de acuerdo con los estándares del fabricante. Los tubos extruidos fueron inspeccionados visualmente y cortados por láser en piezas de 300 mm cada una. Estas piezas de tubo se introdujeron en una máquina formadora de globos 503 de la BW-Tec AG con una forma de un diámetro interior de 3,4 mm y una longitud de 140 mm. Luego, los tubos se golpearon con 12 bar y la forma se calentó a una temperatura de 30°C por encima de la temperatura de transición vítrea. Posteriormente, los tubos se retiraron de la forma y se inspeccionaron visualmente de nuevo.

[0170] Ambos tubos, es decir, la técnica de la invención y la anterior, se insertaron en el portapinzas de un sistema láser. Con un láser de pulso ultracorto, el diseño de la muestra (FIG. 4) se corta en el tubo de polímero que se va a probar. Los recortes se caen de tal manera que solo queda el espécimen. La franja (ver Figura 4, parte derecha) sirve para probar las propiedades mecánicas en dirección axial. La espiral se usa para probar en dirección radial (ver Figura 4, parte izquierda). La espiral no sigue completamente la dirección radial sino que tiene una ligera pendiente. Esta pendiente, sin embargo, se puede despreciar en la determinación de la fuerza radial porque la imprecisión resultante es inferior al 1 % y porque la pendiente conduce más a una subestimación que a una sobreestimación de la tensión. Las rayas tienen un ancho uniforme de 2 mm y una longitud de 4 mm. El grosor de las rayas corresponde al grosor del tubo inicial. Las muestras se controlan al microscopio óptico, se numeran e inmediatamente después del corte por láser se realiza el ensayo de tracción.

b) Realización de ensayos de tracción para las curvas

[0171] Los ensayos de tracción se realizan a temperatura ambiente entre 20°C y 25°C. Los especímenes generados se insertan en una máquina de prueba de tracción Zwick Z005 utilizando garras de sujeción mecánicas planas. Las tiras ya están presentes en forma plana, de modo que se empujan entre las garras de sujeción y la garra superior se puede fijar con dos tornillos de sujeción. A continuación, el travesaño se mueve hacia abajo hasta que la muestra pueda empujarse hacia la garra de sujeción inferior. Nuevamente, la garra de sujeción se cierra con dos tornillos de sujeción. Las espirales se estiran de la misma manera que las rayas, sin embargo, hay que enderezarlas antes. Para ello, se inserta un extremo de la espiral en la montura superior, se enrolla y se desenreda con unas pinzas y se empuja hacia la montura inferior. Durante el ensayo de tracción, se aplica un pretensado de 5 MPa para enderezar la muestra. Posteriormente, la muestra respectiva se separa con una velocidad constante de 5 mm/min. Una célula de carga calibrada con una fuerza máxima de 5 kN mide la fuerza resultante. En el software adjunto, la fuerza se divide por la sección transversal inicial y, por lo tanto, se calcula la tensión, como se muestra en la Figura 1. El alargamiento del eje x está determinado por el recorrido de la poligonal. El montaje experimental se muestra en la Figura 3.

Ejemplo 7: Procedimiento experimental para la Figura 2

[0172] Se prepara un tubo según el ejemplo 1. Se produjo otro tubo comúnmente extruido (Figura 2, curva 5) de la misma manera que los tubos disponibles comercialmente. Para ello se cargó un Micro Compounder HAAKE MiniLab II de la empresa ThermoFisher Scientific con gránulos de PLC PC12 previamente secados de la empresa Purac. La extrusión se realizó de acuerdo con los estándares del fabricante. Los tubos extruidos fueron inspeccionados visualmente y cortados por láser en piezas de 300 mm cada una. Estas piezas de tubo se introdujeron en una máquina formadora de globos 503 de la BW-Tec AG con una forma de un diámetro interior de 3,4 mm y una longitud de 140 mm. A continuación, los tubos fueron impactados con 12 bar. Posteriormente, los tubos se retiraron de la forma y se inspeccionaron visualmente de nuevo.

[0173] Los tubos, es decir, la invención y la técnica anterior, se probaron como en el ejemplo 6. Dado que el tubo común es isotrópico, ambas muestras del tubo común dan los mismos resultados y, por lo tanto, solo se muestra una curva.

Ejemplo 8: Preparación de un tubo de polímero híbrido según la invención

[0174] El tubo de polímero híbrido de la invención se preparó como sigue: la policaprolactona (PCL) de alta pureza se disuelve en tetrafluoroetileno (TFE), es decir, 170 mg de PCL por 1 ml de TFE. Otro polímero de alto peso molecular (PLLA) altamente puro se disuelve en cloroformo, a saber, 60 mg de PLLA por 1 ml de cloroformo. Usando electrohilado, el PCL se dibuja en un filamento delgado de aproximadamente 1 pm. El filamento se extrae de la boquilla de electrohilado con una alta velocidad de aproximadamente 800 m/min. El TFE se evapora instantáneamente del filamento muy delgado que se enrolla en un mandril giratorio. Allí, el mandril se mueve adelante y atrás para conseguir un bobinado uniforme, es decir, una fuerza de bobinado uniforme por capas. Después de 10 capas de filamentos uno encima del otro, el mandril se inserta en una segunda instalación de electrohilado. En el segundo proceso de electrohilado, el PLLA se convierte en un filamento delgado de aproximadamente 700 nm. El filamento también se extrae de la boquilla de electrohilado con una alta velocidad de aproximadamente 800 m/min. El cloroformo se evapora instantáneamente del filamento muy delgado que se enrolla en un mandril giratorio. Allí, el mandril se mueve adelante y atrás para conseguir un bobinado uniforme, es decir, una fuerza de bobinado uniforme por capas. Nuevamente, se producen 10 capas de filamentos. La secuencia de los dos primeros electrohilados se repite 15 veces, donde la primera y la última capa siempre consisten en el polímero con el punto de fusión más bajo, en este caso PCL. Posteriormente, los filamentos estrechamente yuxtapuestos del tubo de polímero se funden a una temperatura superior a la temperatura de fusión PCL. Por lo tanto, los filamentos de PCL se funden entre sí sin poros. Para asegurar una fusión exenta de poros y una alta densidad de la pared del tubo, el proceso de fusión se lleva a cabo al vacío a 10 a 500 nbar. Los filamentos de PLLA no se funden a 70°C y se mantienen en forma de filamentos. Por lo tanto, se explota la alta resistencia conocida para los filamentos. Por medio del vacío, los filamentos se presionan uno contra el otro lo más fuerte posible de tal manera que se reduce el volumen de transporte de no carga libre. Los filamentos se mantienen en su lugar por las capas de PCL y aseguran que el tubo no se deshaga durante el corte por láser subsiguiente. De este tubo híbrido, se pueden recortar los stents que son implantables con catéteres de globo común. Los filamentos de PLLA permiten una alta resistencia radial mientras que las capas sin poros de PCL asumen las cargas en dirección axial. Debido a que PCL está en el estado de vidrio a la temperatura corporal, existe un gran potencial para la deformación que tiene a su vez un efecto positivo sobre la capacidad de flexión axial (también llamado conformabilidad). Esto significa que el stent mantiene la arteria abierta pero no se endereza innecesariamente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Tubo de polímero sin poros preparado mediante bobinado direccional de al menos un filamento de polímero, en el que al menos un filamento de polímero tiene un diámetro de < 50 pm y el al menos un filamento de polímero enrollado direccionalmente se funde sin poros a o como máximo a 15°C por encima de la temperatura de fusión del filamento de polímero.

2. Tubo de polímero sin poros según la reivindicación 1, en el que el tubo de polímero sin poros es bioabsorbible.

3. Tubo de polímero sin poros según las reivindicaciones 1 o 2, en el que el tubo de polímero se prepara a partir de al menos un polímero seleccionado de un grupo que consiste en:

poli(£-caprolactona), poliuretano, polihidroxibutirato, ácido polilactónico, ácido poliglicólico, polilactida, poliglicolida, copolímeros de las polilactidas y poliglicolidas.

4. Tubo de polímero sin poros según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el tubo de polímero presenta un número diferente de vueltas o un grosor de pared diferencial a lo largo de su longitud.

5. Tubo de polímero sin poros según una de las reivindicaciones 1 - 4, en el que el tubo de polímero comprende al menos un agente activo y/o al menos un marcador radiográfico.

6. Tubo de polímero híbrido preparado mediante bobinado direccional o bobinado direccional por capas de al menos un filamento de polímero de un polímero A, en el que al menos un filamento de polímero del polímero A tiene un diámetro de < 50 pm, y el bobinado direccional de al menos un filamento de polímero de un polímero B encima de la capa del al menos un filamento de polímero del polímero A, en el que al menos un filamento de polímero del polímero B tiene un diámetro de < 50 pm, y bobinado direccional de al menos un filamento de polímero del polímero A encima de la capa del al menos un filamento de polímero del polímero B, en el que al menos un filamento de polímero del polímero A tiene un diámetro de < 50 pm, en el que al menos un filamento de polímero del polímero A dentro la capa de polímero A se funde sin poros a una temperatura igual o superior al punto de fusión del polímero A pero igual o inferior al punto de fusión del polímero B, donde el polímero B tiene un punto de fusión al menos 10°C más alto en comparación con el polímero A.

7. Método para la preparación de un tubo polimérico libre de poros que comprende las siguientes etapas:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero con un diámetro de < 50 pm; y

8. Método para la preparación de un tubo de polímero sin poros según la reivindicación 7, en el que el al menos un filamento de polímero se prepara mediante hilado en solución, electrohilado o hilado por fusión.

9. Método para la preparación de un tubo de polímero sin poros según las reivindicaciones 7 u 8, en el que en el paso a) el al menos un filamento de polímero se enrolla en un mandril giratorio.

10. Método para la preparación de un tubo de polímero sin poros según una de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el tubo de polímero tiene el diámetro nominal.

11. Método para la preparación de un tubo de polímero sin poros según una de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el al menos un filamento de polímero enrollado se funde sin poros a una temperatura máxima de 15°C por encima de la temperatura de fusión de al menos un filamento de polímero manteniendo la alineación de las cadenas moleculares a lo largo del eje longitudinal del filamento.

12. Método para la preparación de un tubo polimérico híbrido que comprende las siguientes etapas:

a) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero de un polímero A con un diámetro de < 50 pm; y b) bobinado direccional de al menos un filamento de polímero de un polímero B con un diámetro de < 50 pm sobre la parte superior de la capa del al menos un filamento de polímero del polímero A; y

d) repetición múltiple opcional de los pasos b) y c); y

e) fusión sin poros del al menos un filamento de polímero enrollado direccionalmente del polímero A dentro de la capa respectiva del al menos un filamento de polímero del polímero A a una temperatura igual o superior al punto de fusión del polímero A pero igual o inferior al punto de fusión de polímero B, en el que el polímero B tiene un punto de fusión al menos 10°C más alto en comparación con el polímero A.

13. Stent preparado a partir de un tubo de polímero según una de las reivindicaciones 1 a 6.