ES2905606T3 - Conjugados de hialuronano con sustancias farmacéuticamente activas, métodos y composiciones - Google Patents
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Abstract
Conjugado de hialuronano que comprende hialuronano con grupos hemiéster libres y un compuesto farmacéuticamente activo enlazado al hialuronano a través de grupos hemiéster en donde los grupos hemiéster tienen una longitud de cadena de 2-9 átomos.
Description
DESCRIPCIÓN
Conjugados de hialuronano con sustancias farmacéuticamente activas, métodos y composiciones
Campo de la invención
La presente invención hace referencia a conjugados de hialuronano que presentan grupos hemiéster libres y a un compuesto farmacéuticamente activo enlazado al hialuronano a través de grupos hemiéster. Los conjugados de hialuronano son adecuados para su uso en diversos métodos de tratamiento en medicina humana o veterinaria, y para la preparación de un medicamento para su uso en medicina humana o veterinaria. La invención también hace referencia a métodos para la elaboración de conjugados de hialuronano y composiciones que comprenden conjugados de hialuronano.
Antecedentes de la invención
El hialuronano es un glicosaminoglicano no sulfatado aniónico distribuido a lo largo de los tejidos conjuntivo, epitelial y nervioso. El hialuronano es un polisacárido constituido por residuos de repetición de disacáridos de ácido D-glucurónico unido con enlace p (1-3)- con -N-acetil-p-D-glucosamina- p (1-4)-, provisto como una sal de sodio:
Es una molécula muy grande y puede tener un peso molecular de varios o más millones de Daltons. El hialuronano se encuentra presente en la mayoría de los tejidos en mamíferos en la matriz extracelular. En los mamíferos, el hialuronano se encuentra en mayores cantidades en el cordón umbilical, y es un constituyente del humor vitreo y del cartílago articular. El hialuronano es un importante constituyente del líquido sinovial. Presenta una alta viscosidad y proporciona lubricación a las articulaciones.
El hialuronano y los derivados modificados de hialuronano se utilizan actualmente en aplicaciones in vivo tales como cirugía ocular, inyecciones cosméticas e inyecciones intra-articulares para tratar la osteoartritis.
La osteoartritis es una enfermedad degenerativa de las articulaciones y una afección muy común. Las articulaciones de las rodillas, las articulaciones de cadera y las articulaciones de los hombros resultan afectadas con frecuencia, y sus síntomas pueden resultar incapacitantes en diferentes grados. Un tratamiento habitual es la toma por vía oral de fármacos antiinflamatorios (AINES). Es conocido que algunos de estos AINES causan problemas gastrointestinales después de un uso prolongado y tales complicaciones intestinales distan de ser poco frecuentes. En la osteoartritis, la administración local del fármaco, por ejemplo mediante inyección, sería deseable, pero la duración de una molécula pequeña de los AINE es relativamente corta y es necesaria una duración más prolongada para un tratamiento eficaz.
Se han realizado muchos estudios para investigar la eficacia del hialuronano en el tratamiento de la artritis, véase Lohmander et al (1996) [1], pero los resultados de diversos estudios han sido contradictorios y recientemente algunos informes indican que la inyección de hialuronano no es eficaz, véase Jorgensen et al [2] y Arrich et al [3]. A pesar de esto, diversos productos de hialuronano se encuentran actualmente en uso para el tratamiento de la osteoartritis.
En el área oftalmológica, la cirugía de cataratas es bastante común y habitualmente se utilizan gotas oculares que contienen esteroides tras la cirugía para abordar la inflamación. Los pacientes son a menudo personas mayores y algunas veces tienen dificultades a la hora de administrarse las gotas oculares tal como se prescriben. Una composición de liberación retardada que pudiera dejarse en el ojo podría aliviar el uso de tales gotas oculares para eliminar la inflamación.
Ha existido un interés considerable en sistemas de liberación controlada para la distribución de productos farmacéuticos activos durante un periodo de tiempo prolongado, y el hialuronano se ha utilizado tanto en mezclas con fármacos como en sistemas en los que un fármaco se encuentra unido a una molécula de hialuronano, por ejemplo, mediante un enlace covalente, habitualmente con un grupo éster o amida, directamente o a través de una molécula espaciadora.
El documento EP1710257 A1 divulga un fármaco enlazado con un enlace éster a una molécula espadadora que a su vez está enlazado mediante un enlace amida al hialuronano. El fármaco es liberado mediante clivaje del enlace éster, dejando el residuo amida en el polímero de hialuronano. Se produce en primer lugar una amina en la posición C-6 de la fracción GlcNAc y a continuación se realiza el acoplamiento, a través de un enlace amida, con el hialuronano.
Los documentos WO 96/35720 y WO 96/35721 divulgan derivados de hemiéster de succinilo de unos fármacos. En el documento WO 96/35721, los derivados se sintetizan mediante un método en el que, entre otros, el grupo carboxilo del hemiéster se convierte a un cloruro de un ácido reactivo utilizando cloruro de oxalilo, y el fármacohemiéster-cloruro se hace reaccionar consecuentemente con hialuronano en DMF y un exceso de piridina para obtener un enlace éster con el hialuronano o un éster bencílico del hialuronano. Debido a que los hemiésteres succínicos se producen de compuestos farmacéuticamente activos, y a continuación se producen cloruros de ácidos a partir del fármaco-hemiésteres, el compuesto farmacéuticamente activo no debe ser susceptible a la cloración en otras posiciones. Los fármacos derivados se hacen reaccionar a continuación con hialuronano en un disolvente aprótico. Para disolver el hialuronano en un disolvente aprótico, el hialuronano debe ser modificado a una sal hidrófoba tal como tetraalquilamonio o tetraalquilfosfonio, o modificarse para producir algún otro derivado hidrófobo, por ejemplo, ésteres. El documento WO 96/35721 hace referencia a Kyyronen et al [7], donde se estudió la liberación de metilprednisolona de microesferas y películas realizadas de ésteres etílicos o ésteres bencílicos de hialuronano, y del éster de metilprednisona enlazado al hialuronano in vitro e in vivo. En el modelo in vivo, se estudió la biodisponibilidad ocular midiendo el fármaco liberado en el fluido lacrimal. Los ésteres de hemisuccinato del hialuronano se describen en el documento WO 96/35720 con la finalidad de producir diversas sales de metales pesados del polímero.
El documento WO 2009/074678 describe el acoplamiento de camptotecina al hialuronano a través de un conector. El procedimiento implica la síntesis de camptotecina hemi-succinato, seguido de la activación del carboxilo del hemisuccinato al éster de n-hidroxi succinimida, que a su vez se hace reaccionar con la sal de tetrabutilamonio del hialuronano en dimetilsulfóxido. También se describe un derivado de camptotecina-(aminoácido o péptido)-NH-CO-CH2-CH2-CO-hialuronano. El procedimiento es similar al utilizado en el documento WO 96/35721, y requiere que se produzca una sal hidrófoba de hialuronano antes de la reacción de acoplamiento al hialuronano. El documento WO 2007/126154 A1 divulga que el hialuronato de sodio se acopla al aminoetanol-diclofenaco utilizando HOSu/ WSCI HCI como agentes de acoplamiento.
En las publicaciones descritas, se produce en primer lugar un éster de hemisuccinato del fármaco y a continuación se hace reaccionar con hialuronano. Son deseables unos métodos más sencillos para la producción de conjugados de hialuronano, como son los conjugados de hialuronano con propiedades mejoradas.
Resumen de la invención
Por consiguiente, es un objeto de la invención proporcionar conjugados de hialuronano, métodos mejorados para la producción de conjugados de hialuronano, y composiciones que comprenden conjugados de hialuronano.
En una realización, la invención se dirige a métodos para elaborar un conjugado de hialuronano. Los métodos comprenden proporcionar hialuronano en forma de solución o gel, hacer reaccionar el hialuronano en forma de solución o gel con un reactivo anhídrido para proporciona un hemiéster de hialuronano con una cadena de longitud L entre el hialuronano y el grupo éster, y posteriormente unir el hemiéster de hialuronano a un compuesto farmacéuticamente activo.
En otra realización, la invención se dirige a conjugados de hialuronano que comprende hialuronano con grupos hemiésteres libres y un compuesto farmacéuticamente activo unido al hialuronano a través de grupos hemiésteres, en donde los grupos hemiésteres tienen una longitud de cadena de 2-9 átomos.
En unas realizaciones adicionales, la invención se dirige a composiciones que comprenden el conjugado de hialuronano y métodos de tratamiento que utilizan los conjugados de hialuronano.
Los conjugados de hialuronano enlazan de forma covalente la sustancia farmacéuticamente activa y permiten una liberación controlada in vivo mediante degradación enzimática de los enlaces éster. Ventajas y mejoras adicionales de los conjugados, métodos y composiciones de la invención resultarán evidentes en vista de la descripción detallada.
Breve descripción del dibujo
La Figura muestra una comparación de los efectos farmacocinéticos de un conjugado hialurónico de acuerdo con la invención, en comparación con una mezcla de fármacos con hialuronano tras su inyección, según se describe en el Ejemplo 13.
Descripción detallada
Los conjugados de hialuronano comprenden hialuronano que tiene grupos hemiésteres libres y un compuesto farmacéuticamente activo unido al hialuronano a través de grupos hemiésteres, en donde los grupos hemiésteres tienen una longitud L de cadena de 2-9 átomos. Por tanto, en el conjugado de hialuronano, algunos de los grupos hemiésteres se encuentran libres y algunos de los grupos hemiésteres se unen al compuesto farmacéuticamente activo. En una realización específica, los conjugados de hialuronano se producen/fabrican proporcionando hialuronano en forma de solución o gel, haciendo reaccionar el hialuronano en forma de solución o gel con un reactivo anhídrido para proporcionar un hemiéster con una cadena de longitud L entre el hialuronano y el grupo éster, denominado en el presente documento como hialuronano activado, y posteriormente uniendo el hemiéster de hialuronano a un compuesto farmacéuticamente activo.
De acuerdo con una realización específica de la invención, la cadena del hemiéster comprende una cadena principal de carbono, que incluye opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno en la cadena principal. La cadena principal de la cadena del hemiéster puede opcionalmente incluir una o más ramas de alquilo, arilo, oxialquilo o axiarilo.
En una realización más específica, la cadena que se une al hialuronano es de la fórmula:
-C(O)-CHRn-(CH2)(m-n) -COO-, donde n es 0 o 1, m = 2-8, p.ej., 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8, y R = alquilo, arilo, O-alquilo o O-arilo, o
-C(O)-(CHRn )-(CH2)(p-i)—O—(CH2)q--COO-, donde n es 0 o 1, p y q son individualmente 1-4, p.ej., 1, 2, 3 o 4, y R = alquilo, arilo, O-alquilo o O-arilo.
[0021] En realizaciones adicionales, la cadena que se une al hialuronano es de la fórmula:
—C(O)-(CH2)m — COO-, donde m=2-8, p.ej. 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8,
—C(O)-(CH2)p —O—(CH2)q COO- donde p y q son individualmente 1-4, p.ej. 1,2, 3 o 4, o
—C(O)-(CH2)r — O — (CH2)s — O — (CH2)t — COO- donde r y t son individualmente 1-2 y s es 2.
Un experto en la técnica apreciará que en la reacción del hialuronano con un reactivo anhídrido, el intermedio activado incluye grupos hemiéster que pueden encontrarse en forma de sales, p.ej., sales de sodio, de los grupos éster, en donde, en cada una de las fórmulas anteriores, - COO- es -COONa.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, el hialuronano se reticula para formar un gel, por ejemplo, según se divulga en Laurent et al [4] y Malson et al [5], antes de la activación por la formación del hemiéster y/o la unión posterior de un fármaco a través de la unión de un éster o amida, tal como se ilustra adicionalmente en los Ejemplos 16-19.
Diversos aspectos de la invención se ilustran, a continuación, mediante la formación de hialuronano-succinilhemiésteres (HSE) y la posterior unión de sustancias farmacéuticamente activas mediante unión de éster. Los anhídridos distintos del anhídrido succínico, y los ésteres formados a partir de los mismos, y dentro del alcance de la invención, son igualmente adecuados para su uso en las diversas realizaciones específicas de la invención descrita en el presente documento. En una realización específica, se emplean hemiésteres de glutarilo. Métodos análogos para introducir cadenas de otras longitudes, tal como se ha divulgado anteriormente, resultarán evidentes para un experto en la técnica en vista de la presente divulgación.
La invención proporciona conjugados de hialuronano en los que la acción de enzimas de esterasa tiene como resultado la liberación controlada de productos de degradación bien definidos que comprenden hialuronano, sin sustituyentes, y una sustancia farmacéuticamente activa, sin sustituyentes.
De acuerdo con una realización específica de la invención, se proporciona un hialuronano-succinilo-hemiéster con un alto grado de pureza. Un producto como el hialuronano derivado de fuentes naturales contiene muy frecuentemente contaminantes en bajas cantidades. Un producto de hialuronano (Healon®) utilizado en la cirugía ocular ha estado en el mercado durante muchos años y se produce de acuerdo con un método muy complicado. Sin estar sujetos por la teoría, la reacción de anhídridos, por ejemplo la reacción de succinilación, de acuerdo con la presente invención, puede dar como resultado las modificaciones también de proteínas contaminantes mediante sus grupos amino para hacerlas menos inmunogénicas o alérgicas. Por ejemplo, la gelatina succinilada es un ingrediente bien conocido en soluciones de infusión y aparentemente se tolera bien (en Suecia, comercializada por B. Braun, Melsungen Alemania, bajo el nombre Gelofusine).
En una realización específica del método de fabricación de la invención, el hialuronano en forma de solución o gel se hace reaccionar con un reactivo anhídrido, p.ej., anhídrido succínico. Puede proporcionarse una solución del hialuronano utilizando un disolvente adecuado para hialuronato de sodio sólido, p.ej., formamida, con la adición de una amina terciaria, p.ej., piridina o una piridina sustituida. En una realización específica, el disolvente es piridina, opcionalmente con la adición de 4-dimetil-amino-piridina (DMAP) o 2,6-dimetil-4-dimetilamino-piridina. Este procedimiento permite la disolución del hialuronato de sodio sólido sin pasos extras tales como intercambio de iones a la forma ácida, ácido hialurónico, utilizada habitualmente en la técnica anterior.
Es decir, en los métodos descritos previamente a los que se hace referencia anteriormente, por ejemplo en el documento WO 96/35720, se utiliza la dimetil formamida (DMF) como disolvente. En este disolvente, sin embargo, el hialuronato de sodio no es soluble, y se requiere un intercambio de iones a la forma ácida de hialuronano en agua o transferir a una sal de amina, antes de la disolución en DMF, seguido por la evaporación para retirar el agua, redisolución en DMF y a continuación adición de reactivos.
El procedimiento de acuerdo con el presente método permite la adición de reactivos directamente después de la disolución en el disolvente de formamida, proporcionando de este modo un procedimiento más sencillo y más corto que los empleados habitualmente en la técnica anterior para la síntesis del hemiéster de Fórmula I:
en la cual R es H o la cadena de éster, por ejemplo, -CO-CH2-CH2-CO-O-Na en el caso de anhídrido de succinilo. El grado de sustitución del éster puede influenciarse cambiando la proporción del reactivo anhídrido al polímero de hialuronano, el tiempo de reacción y la temperatura.
Habitualmente, sin elevar la temperatura por encima de la temperatura ambiente, puede obtenerse un grado medio de sustitución (DS) de hasta 3 moles de hemisuccinato por mol de unidad de disacárido de repetición de hialuronano. En una realización específica, el grado medio de sustitución es de 0,5 a 3 y, en una realización más específica, es 1-3 o 2-3 mol de hemiéster, p.ej. hemisuccinato, por mol de unidad de disacárido de repetición del hialuronano.
El hemiéster, p.ej., hialuronano succinilado (HSE), puede entonces hacerse reaccionar con compuestos que contienen un grupo amino para obtener amidas en los grupos carboxilos que están expuestos en el succinilohialuronano. Puede proporcionarse un agente farmacéuticamente activo deseado con una funcionalidad amino de acuerdo con un procedimiento descrito en el presente documento. En realizaciones específicas, la funcionalidad amino se combina con una fracción más grande para espaciar el agente farmacéuticamente activo del hialuronano y proporcionar un mejor acceso para las enzimas de degradación in vivo. Adicionalmente, en realizaciones específicas, el acoplamiento del agente farmacéuticamente activo funcionalizado con amina al grupo hemiéster de hialuronano puede realizarse en medios que contienen agua, es decir, agua o un disolvente acuoso, por ejemplo en una mezcla de DMF-agua o en tampones adecuados a base de agua. Esta característica posibilita enlazar moléculas que son difíciles de disolver en disolventes apróticos.
Un ejemplo de un compuesto farmacéuticamente aceptable que contiene un grupo amino es el éster 2-(2-aminoetoxi)-etílico del ácido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenil]-acético de Fórmula (II), que puede obtenerse tal como se describe en los Ejemplos 1 y 2 a partir del diclofenaco:
La fracción del éster 2-(2-amino-etoxi)-etílico es ventajosa, ya que el sustituyente del diclofenaco se encuentra espaciado de la cadena principal del polímero de hialuronano y puede, de forma ventajosa, proporcionar un acceso más sencillo a la fracción del éster para las enzimas de degradación en el fluido sinovial o en otros fluidos corporales, dependiendo de la aplicación.
La Fórmula (III) muestra una representación esquemática de un conjugado HSE-fármaco resultante:
en donde X es H, -CO-CH2 CH2 -COONa, -CO-CH2CH2-CO-NH-CH2CH2-O-CH2CH2-O-FÁRMACO, o -CO-CH2CH2-CO-NH-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CO-CH2CH2-CO-FÁRMACO, en donde FÁRMACO representa el compuesto farmacéuticamente activo.
En teoría, las moléculas del fármaco pueden ocupar todos los grupos carboxilo expuestos por e1HSE, pero en la práctica, unas sustituciones mayores pueden cambiar de forma desfavorable las propiedades del polímero, en particular si se desea una solución adecuada para su inyección. Para la sustitución con diclofenaco, un grado medio de sustitución (DS) menor que o igual a 0,3 moles de fármaco por mol de unidad de repetición de disacárido de hialuronano resulta favorable para la formulación de una solución inyectable. Dependiendo del uso deseado, puede emplearse un grado medio de sustitución de 0,01 a 0,3, en particular 0,05 a 0,2 mol por mol de unidad de repetición de disacárido de hialuronano. Para fármacos distintos del diclofenaco, podrían preferirse otros grados de sustitución. Para la fabricación de formulaciones sólidas, por ejemplo, películas o partículas, el uso deseado determinará el DS preferido, y para aplicaciones en las que se necesitan dosis elevadas, se prefiere un DS medio de hasta 3 moles de fármaco por mol de hialuronano.
En otra realización específica de la invención, se enlaza un esteroide tal como dexametasona al succinilohialuronano. Por ejemplo, el derivado de desametasona O1-[2-(2-aminoetoxi)etil] O4-[2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11,17-dihidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahidrociclopenta[a]fenantren-17-il]-2-oxoetil] butanodioato descrito en el Ejemplo 9 y mostrado por la Fórmula (IV) puede utilizarse para la reacción con el hemiéster de succinilo-hialuronano:
El procedimiento para el acoplamiento de la molécula al succinil-hialuronano se describe en el Ejemplo 10.
Este conjugado dexametasona-hialuronano, HSE-dexametasona puede disolverse en suero fisiológico tamponado a un pH 7,2, y esterilizado con calor tal como se ha descrito anteriormente si ninguna liberación sustancial de la molécula del fármaco.
El HSE-dexametasona puede utilizarse para abordar las complicaciones, es decir, inflamación, tras la cirugía de cataratas. En una realización específica, se dejan 20 a 100 pL de una solución del 0,5 al 2% de HSE-dexametasona en la cámara anterior tras la cirugía de cataratas, eliminando el riesgo de reacciones inflamatoria después de la cirugía de cataratas. Actualmente, se prescriben de forma rutinaria gotas oculares de dexametasona tras la cirugía de cataratas y habitualmente para su administración de 3 a 4 veces por día. Los pacientes son a menudo personas mayores y tienen dificultades a la hora de utilizar las gotas oculares tal como se prescriben. Dejar una pequeña cantidad de HSE-dexametasona en la cámara anterior después de la cirugía de cataratas hará que las gotas oculares sean innecesarias, hará más segura la cirugía y más probable un resultado positivo.
Incluso otra realización del conjugado de hialuronano de la invención incluye un fármaco anticancerígeno tal como un fármaco quimioterapéutico, como una ayuda en el tratamiento del cáncer. En una realización, el conjugado puede dejarse localmente en un sitio de cirugía para evitar el crecimiento de células cancerígenas residuales. Por ejemplo, en una realización, se hace reaccionar la cisplatino con HSE, lo que da como resultado el conjugado de HSE-cisplatino de Fórmula V para su uso en la terapia contra el cáncer
Otros compuestos farmacéuticamente activos adecuados para enlazarse a un hemiéster de hialuronano, p.ej. HSE, con la química descrita en el presente documento incluyen, por ejemplo, pero sin limitarse a, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, bromfenaco, aceclofenaco, prednisolona, metronidazol podofilotoxina, paclitaxel, docetaxel, doxorubicina, daunorubicina, adapaleno, azitromicina, levofloxacina, aciclovir, ciclosporina, tacrolimus, latanoprost, ácido cromoglícico, levocabastina, nedocromil, olopatadina, bepotastina y morfina. Algunos fármacos son hidrófobos y por tanto presentan una baja solubilidad en soluciones acuosas. Enlazando esos fármacos a una matriz de hialuronano de acuerdo con la presente invención, p.ej., hialuronano-succinil-éster altamente hidrófilo, se obtiene una mayor solubilidad en soluciones acuosas, y se facilita la capacidad de proporcionar formulaciones farmacéuticas que contengan tales fármacos.
El conjugado de hialuronano puede encontrarse previsto en diversas formas físicas. El producto puede realizarse de diferentes formatos y formas físicas, tanto en forma de soluciones como en forma de sólidos, y pueden esterilizarse, p.ej. mediante esterilización en autoclave. En una realización, el hialuronano se encuentra previsto como una solución con una concentración, por ejemplo, de 1 a 40 mg/ml, más específicamente, 10-20 mg/ml, en un líquido fisiológicamente aceptable, por ejemplo, en suero fisiológico tamponado, de manera adecuada a un pH de 6,5-7,5. La solución puede esterilizarse por calentamiento a 121°C durante 15 minutos (Fü15) o a 128°C, correspondiente a Fü13 según se describe en Remington [8] (véase Ejemplo 7), y suministrarse en viales o en jeringuillas preparadas para su uso. El conjugado de hialuronano es sorprendentemente estable durante la esterilización por calentamiento, tal como se muestra en los Ejemplos, y durante la esterilización se liberó menos del 1% del fármaco enlazado covalentemente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica con reología controlada dentro de un amplio rango. Puede mezclarse una solución del conjugado de hialuronano tal como se describe anteriormente, con un hialuronano no conjugado. En una realización específica, el conjugado de hialuronano se mezcla con hialuronano no conjugado. En una realización específica, el hialuronano no conjugado tiene un peso molecular de aproximadamente 100.000 a aproximadamente 4.000.000 Da. En realizaciones adicionales, una solución del conjugado de hialuronano y hialuronano no conjugado comprende el hialuronano conjugado, por ejemplo, en concentraciones de aproximadamente 01 a 10% en peso o, más específicamente, hasta aproximadamente 3% en peso de la formulación final.
En realizaciones adicionales, las soluciones de hialuronano pueden evaporarse para producir películas secas o procesarse para obtener partículas secas de varios tamaños, las cuales pueden utilizarse en cirugía como implantes o tópicamente como preparaciones para suministrar productos farmacéuticos activos, p.ej., incorporadas en matrices
de soporte, dependiendo del uso deseado. El conjugado de hialuronano puede también utilizarse para cubrir parte del ojo para administrar el fármaco en el ojo.
El conjugado de hialuronano puede también producirse en forma de esponjas, microesferas, varillas (sistemas de administración ocular en forma de varilla) u otras construcciones adoptadas para una aplicación determinada, p.ej., para ser situadas bajo el párpado para la administración de un fármaco de liberación controlada. Puede también dejarse en el interior del ojo, o en cualquier otro compartimento del organismo, después de la cirugía.
Pueden emplearse geles, producidos de acuerdo con Malson et al [5], en el conjugado de hialuronano. Un procedimiento para lograr esto se describe en el Ejemplo 11.
Aspectos adicionales de la invención comprenden el uso de los conjugados de hialuronano en medicina humana o veterinaria. La invención proporciona unas excelentes herramientas para la administración de fármacos farmacéuticamente activos para el tratamiento de diversas afecciones en humanos además de en animales, p.ej. para tratar osteoartritis en humanos o animales (p.ej., caballos), en la cirugía de cataratas para reducir la inflamación, o para tratar diversos tipos de cáncer, tan solo por mencionar algunas de sus aplicaciones. Los conjugados de hialuronano se administrarán en cantidades suficientes para proporcionar un agente farmacéuticamente activo respectivo en una cantidad conocida para proporcionar un efecto terapéutico deseado. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente diversas realizaciones de la invención y mostrar conjugados de hialuronano-hemiésteres de succinilo en forma de solución o gel con agentes farmacéuticos activos, además de su uso en terapia.
Ejemplo 1
Éster 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-etílico del ácido [2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-fenil]-acético.
Se disolvió diclofenaco (1,2 g), éter terc-butílico del ácido [2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-carbámico (1,4 g) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (76 mg) en diclorometano (DCM) (6 ml). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua con hielo, se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (1,31 g) y se agitó durante 4h mientras el hielo se iba derritiendo. El LCMS de la mezcla de reacción mostró que el producto esperado se formó y no se quedó ningún material de partida. La mezcla de reacción fue transferida a un embudo de decantación y se añadió aproximadamente 7 ml de DCM. La fase con DCM se lavó con agua (~3*10 ml) y la fase de DCM se evaporó. Se obtuvo 2g de material crudo. La cromatografía flash en EtOAc/Heptano en una relación 1/1 proporcionó 1,166 g, de LCMS 95% puro.
Ejemplo 2
Éster 2-(2-amino-etoxi)-etílico del ácido [2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-fenil]-acético.
Se disolvió éster 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-etílico del ácido [2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-fenil]-acético (1166 mg) del Ejemplo 1 en DCM (9 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (TFA) (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40° durante 15 min. Se obtuvo éster 2-(2-amino-etoxi)-etílico del ácido [2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-fenil]-acético después de la evaporación como el di-trifluoro-acetato, 1,47 g.
Ejemplo 3
Hialuronano-succinil-éster (HSE).
Se disolvió hialuronato de sodio (1000 mg) en formamida (100 ml). Se añadió piridina (2014 pl), DMAP (30 mg) y anhídrido succínico (2494 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dializó en agua durante 24 horas. La mezcla de reacción se dializó en NaCl al 1%, durante 24 horas. El producto se precipitó en 1l de etanol, se recogió y se secó en vacío durante la noche. Se obtuvo 1,043 g de HSE, DS 2,3 (1HRMN).
Ejemplo 4
HSE-diclofenaco.
Se disolvió hialuronano-succinil-éster (HSE) del Ejemplo 3, (400 mg) en agua (10 ml). Se añadió dimetilformamida (DMF) (30 ml) y la solución se agitó hasta que se obtuvo una solución homogénea. Se añadió N-metilmorfolina (27,3 pl) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (2mg) y se mezcló bien en la solución antes de la adición de una solución con DMF de éster 2-(2-amino-etoxi)-etílico del ácido [2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-fenil]-acético. 297 mg/ml (249 pL, 74 mg)
del Ejemplo 2. La solución se mezcló bien. Se añadió EDC (24 mg) y se mezcló en la solución. La solución se dejó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada con NaCl (1,1 ml) y se mezcló en la mezcla de reacción. La solución viscosa se vertió lentamente en etanol agitado (120 ml). El producto precipitó y se dejó durante 2 h. El precipitado se filtró, se lavó con etanol y se disolvió en una solución tampón fisiológica de fosfato-NaCl (40 ml). La solución se filtró a través de un filtro de vidrio de porosidad 3. La solución filtrada fue transferida a un vaso de precipitados. Se añadió etanol (150 ml) lentamente, y el precipitado se dejó en etanol durante la noche. El precipitado se recogió y se lavó con etanol y acetona. El producto recogido se secó en vacío durante 2h. Se obtuvo 237,9 mg. DS 0,04 de acuerdo con RMN de protones.
Ejemplo 5
HSE-diclofenaco.
Se disolvió HSE (400 mg) en agua (10 ml) en una jeringuilla de 50 ml conectada a otra jeringuilla del mismo tamaño. Se añadió DMF (30 ml), y se presionó la solución hacia atrás y hacia adelante durante al menos 15 veces, hasta que la solución se mostró homogénea. Se añadió N-metil-morfolina (68,2 ml) y HOBT (4 mg) y se mezclaron bien en la solución de DMF-agua. Se añadió el éster 2-(2-amino-etoxi)-etílico del ácido [2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-fenil]-acético (190 mg) como una solución de DMF (296 mg/ml). La solución se mezcló bien, antes de la adición de EDC (60 mg). La mezcla de reacción se mezcló presionando la solución viscosa hacia atrás y hacia adelante al menos 15 veces. La reacción se dejó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se precipitó en etanol (150 ml). El precipitado se dejó en el etanol durante unas pocas horas. El precipitado se recogió y se escurrió para minimizar el etanol residual. El precipitado se disolvió en tampón fisiológico de fosfato de NaCl (40 ml), utilizando la configuración de dos jeringuillas. Se dejó durante la noche. El producto se precipitó en etanol (150 ml), y se dejó madurar durante unas pocas horas. El precipitado se recogió, se lavó con etanol. El precipitado se escurrió para desprenderse de parte del etanol, y a continuación se añadió a un tampón de NaCl fisiológico (40 ml) y se agitó durante la noche. Se añadió etanol (150 ml) y el producto precipitó. El precipitado se dejó madurar durante la noche. El precipitado se recogió y se lavó con etanol tres veces, y con acetona tres veces, y se secó en vacío durante la noche. Se obtuvo 358 mg. El DS = 0,15 se calculó a partir de la RMN de protones.
Ejemplo 6
HSE-diclofenaco.
Se disolvió HSE de acuerdo con el Ejemplo 3 (200 mg) en agua (5 ml). Se añadió DMF (15 ml) para obtener una solución de succinil-hialuronano en agua/DMF, 1/3 (20 ml). Se añadió N-metilmorfolina (33 pl), HOBt (0,5 mg) y una solución con DMF de éster 2-(2-amino-etoxi)-etílico del ácido [2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-fenil]-acético 397mg/ml (46,4 pl, 18,4 mg) a la solución agitada de succinil-hialuronano. Se añadió EDC (5,8 mg). La mezcla de reacción se mezcló minuciosamente y se dejó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de sodio (200 mg) como solución saturada (359 mg/ml) a la solución de DMF-agua. El producto se precipitó en etanol (100 ml) y se agitó durante 2,5 h. El precipitado se recogió y se disolvió en NaCl al 1% (20 ml) y se precipitó en etanol (80 ml). Se recogió el material sólido, y una vez más se disolvió en NaCl al 1% y se precipitó. El precipitado se disolvió en agua y se liofilizó. Se obtuvo 177 mg. De acuerdo con RMN de protones, el grado de sustitución es 0,22.
Ejemplo 7
Formulación estéril de HSE-diclofenaco.
Se disolvió hialuronano sustituido con diclofenaco en un tampón fisiológico de fosfato con cloruro sódico, de pH 7,4 a una concentración de 10 mg/ml y se rellenó en jeringuillas de 2 ml. Las jeringuillas se esterilizaron por calentamiento con un método correspondiente a Fü13.
F0 significa la cantidad equivalente de tiempo, en minutos a 121,1°C, que se ha administrado a un producto mediante el proceso de esterilización. Para un cálculo, se asume un valor z de 10°C; el término valor z hace referencia al gradiente de la curva del tiempo de muerte térmica y puede expresarse como el número de grados requeridos para ocasionar un cambio de diez veces en la tasa de mortalidad. En la práctica, el conocimiento de los valores de temperatura como la función continua de tiempo transcurrido no se encuentra disponible, y F0 se calcula como:
T -
121.1
F¡) - AtZIO 5
donde At es el intervalo de tiempo entre dos mediciones consecutivas de T, T es la temperatura del producto esterilizado en el tiempo t, y z es el coeficiente de temperatura que se asume con un valor igual a 10.
Después del tratamiento por calentamiento, se analizó una de las jeringuillas para determinar el diclofenaco liberado. La jeringuilla se vació en acetonitrilo, que produce el precipitado de hialuronano derivado. El precipitado se retiró y se analizó la solución en LCMS. Se observó que la liberación de diclofenaco del producto esterilizado por calentamiento fue menor del 1%.
Ejemplo 8
O4-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]etil] O1-[2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11,17-dihidroxi-10.13.16- trimetil-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahidrociclopenta[a]fenantren-17-il]-2-oxo-etil] butanodioato.
Se mezclan en DCM (3 ml) dexametasona (200 mg), mono-[2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-etil] éster del ácido succínico (171 mg, 1710 j L), añadido como una solución en DCM (100 mg/ml) y DMAP (7 mg). La mezcla se enfría en un baño con hielo antes de la adición de EDC (108 mg). La mezcla se agitó durante la noche mientras el baño de agua con hielo se iba derritiendo. Durante la noche se obtuvo una solución transparente. Se añadió DCM (3 ml) a la mezcla de reacción. Y la mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 5 ml). La fase con DCM se recogió y se secó con MgSO4 y se evaporó. Se obtuvo 288 mg.
Ejemplo 9
O1-[2-(2-aminoetoxi)etil] O4-[2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11,17-dihidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6.7.8.11.12.14.15.16- octahidrociclopenta[a]fenantren-17-il]-2-oxo-etil] butanodioato.
Se disolvió dexametasona con una molécula espaciadora protegida con boc del Ejemplo 8 (288 mg) en DCM (5 ml), y se añadió TFA (0,5 ml). La solución se dejó durante la noche a temperatura ambiente. El LCMS muestra que se retira el grupo de protección. La mezcla de reacción se evaporó y se secó en vacío. Se obtuvo 402 mg del producto (Dexametasona con espaciadora) como TFA-sal.
Ejemplo 10
HSE-dexametasona.
Se disolvió succinil hyaluronano (400 mg) en agua (10 ml), se añadió DMF (30 ml). La mezcla se agitó durante la noche. A la solución enfriada (baño de agua con hielo) se añadió HOBT (3 mg), N-metilmorfolina (45 j L) y dexametasona con la molécula espaciadora del Ejemplo 9 (167 mg). La solución viscosa se agitó durante unos pocos minutos y a continuación se añadió EDC (40 mg). La solución se dejó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió NaCl (saturado) (1,1 ml) y se agitó durante unos pocos minutos. Se añadió etanol (400 ml) en partes, las primeras dos partes de 50 ml se utilizaron para transferir el material viscoso a un vaso de precipitados. El precipitado se agitó durante 3h en etanol. El precipitado se recogió en un filtro de vidrio. El precipitado se disolvió agitando durante la noche en agua (40 ml). Se añadió NaCl (1,1 ml) saturado. La mezcla se agitó durante 10 min y el producto se precipitó en etanol (400 ml), se recogió en un filtro de vidrio y se lavó en acetona (4x50 ml). Con el secado en vacío durante varios días se obtuvo 350 mg. La 1H RMN, indica que el grado de sustitución es aproximadamente de 0,07, es decir, de aproximadamente 7 unidades de dexametasona por 100 unidades de repetición de disacáridos.
Ejemplo 11
Preparación de gel de HA succinilado (HSE-gel).
Se agitaron partículas de gel de HA seco en formamida (10 ml) durante 20 horas para obtener un gel aumentado en su volumen. Se disolvió anhídrido succínico en formamida (2 ml) y se añadió. El matraz de fondo redondo se agitó manualmente durante 5 minutos antes de que se añadiera DMAP (3,2 mg en 201 j l de piridina). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas y se añadió 250 j l de NaCl saturado, seguido de 36 ml de etanol absoluto. El precipitado se dejó madurar durante 3 horas. El precipitado se recogió mediante filtración por succión, y el polvo de color blanco obtenido se lavó con etanol (2x2 ml). Al polvo de color blanco se añadió un tampón de suero fisiológico de pH 7,2 (10 ml) y el gel se dejó aumentar de volumen durante 1 hora. Se añadió EtOH absoluto (30 ml) mientras se sometía a agitación. La mezcla se agitó durante 24 horas. El polvo de color blanco se recogió y se lavó con EtOH (2x2 ml) y acetona (2 ml) y se secó en vacío. Rendimiento: 80 mg.
Ejemplo 12
Gel de HSE con sustituyentes de dexametasona.
40 mg de gel de HSE (Ejemplo 11) se dejó aumentar de volumen en agua (2 ml). Se añadió DMF (6 ml) y la solución se agitó durante la noche. Se añadió dexametasona con una molécula espadadora (Ejemplo 9) (170 pl de una solución que contenía 100 mg/ml en DMF), N-metilmorfolina (8 pl) y HOBT (1 mg), y la mezcla se agitó durante 30 minutos antes de añadir EDC (8 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió NaCl saturado (220 pl). La mezcla se agitó durante 30 minutos y a continuación la mezcla se vertió lentamente en etanol (30 ml). La mezcla se dejó agitar lentamente durante 2 horas, y a continuación se filtró. El sólido se lavó con etanol y se transfirió a un vial de vidrio. El etanol se evaporó y el material esponjoso de color blanco resultante (51 mg) se disolvió en un tampón de fosfato-NaCl (4 ml) y se agitó durante 4 horas. Se añadió 110 pl de NaCl saturado y la mezcla se agitó durante 5 minutos y se vertió lentamente en 15 ml de etanol. La mezcla se dejó durante la noche y el polvo de color blanco se filtró y se lavó varias veces con EtOH y se secó en vacío. Rendimiento 37 mg.
Para mostrar que el producto contenía dexametasona acoplada al hemiéster hialurónico, una muestra se dejó aumentar de volumen en DMF (unas pocas gotas). Se añadió acetronitrilo (1 ml) y después de reposar durante 15 min, la solución de acetonitrilo se sometió a LCMS. No se detectó dexametasona. A la suspensión de gel se añadió NaOH al 20% (20 pl), y la suspensión se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. El análisis con LCMS se repitió y se detectó un pico correspondiente a dexametasona m/z 393.
Ejemplo 13
El estudio farmacocinético de HSE-diclofenaco en caballos.
Se inyectaron seis caballos saludables en el menudillo o en el carpo con soluciones estériles de diclofenaco-succinilhialuronano 10 mg/ml (2 ml). Se examinaron los caballos para determinar la aparición de reacciones adversas tales como hinchazón, evolución de la temperatura, y se realizó un análisis del movimiento. El análisis del movimiento fue independiente del investigador y se realizó con la ayuda de sensores situados en el caballo, midiendo la simetría del movimiento del caballo. Se recogió líquido sinovial en ciertos intervalos de tiempo y se analizó para determinar el diclofenaco libre y el diclofenaco enlazado al succinato de hialuronano. Se realizó una comparación con inyección de diclofenaco (1 mg) mezclado con una solución al 0,5 % de hialuronano (2 ml).
La investigación clínica de los caballos no reveló ningún signo de efectos adversos tales como evolución de la temperatura o hinchazón. El análisis del movimiento no mostró ningún signo de cojera. La investigación patológica de uno de los caballos no mostró ningún cambio a nivel macroscópico en las articulaciones (menudillo o carpo). La figura muestra las cantidades de diclofenaco analizadas después de la inyección de una solución de diclofenaco enlazada a hialuronano, SYN321, (preparada de acuerdo con los Ejemplos 5 y 7) en comparación con una mezcla de hialuronano-diclofenaco.
Ejemplo 14
Estudio farmacocinético de HSE-dexametasona en ojos de conejo.
Se sometieron 20 conejos a cirugía de cataratas con extracción de lente. Después de la retirada del exceso de Healon® GV utilizado durante la cirugía, se coloca una solución de 50 pl de un conjugado de HSE-dexametasona (1% en suero fisiológico) en la cámara anterior y se deja ahí. Después de 30 min, 2 h, 8 h, 32 y 128 h, se midió la presión intra-ocular y se toman muestras para la determinación de la concentración de dexametasona en el humor vítreo.
Ejemplo 15
Estabilidad de una muestra esterilizada de HSE-dexametasona.
Se disolvió HSE-dexametasona (5 mg) en un tampón fisiológico de fosfato con cloruro sódico de pH 7,4 (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante la noche hasta obtener una solución viscosa homogénea. Se retiraron 20 pl de la solución y se diluyeron con acetonitrilo (200 pl). La mezcla se agitó durante 5 minutos y se ejecutó un análisis de LC-MS. No se detectó dexametasona. El resto de la solución de HSE-dexametasona se calentó durante 15 min a 121°C y se retiraron 20 pl y se diluyeron con acetonitrilo (200 pl). Se ejecutó un análisis con LC-MS y no se pudo detectar dexametasona. Se retiraron 200 pl de la muestra esterilizada y se añadieron 20 pl de 2N NaOH. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y se retiraron 20 pl de la muestra y se diluyeron con 200 pl de acetonitrilo. Se ejecutó un análisis con LC-MSy no pudo detectarse dexametasona.
Ejemplo 16
Gel de Hialuronano.
Se agitó hialuronato de sodio (1000 mg) en 0,25 M NaOH (7,5 ml) hasta obtener una solución viscosa y homogénea. Se añade Butandioldiglicidiléter (63 |jl) y la mezcla se agita con una varilla de teflón durante unos pocos minutos. La solución se calentó a 50° durante 2h. El gel que formó se transfirió a un vaso de precipitados con agua (10 l) y ácido acético (6 ml). El gel se recogió del medio utilizando una red fina, y se transfirió a un tampón de fosfato con NaCl al 0. 9 . con un pH de 7,4 (2 l) y se dejó reposar a Ta durante 1h. El gel se filtró y se añadió una nueva solución tampón (2 l). La mezcla del tampón y el gel se calentó a 95° durante la noche. El gel se recogió en una red. Se drena la mayor cantidad posible del tampón del gel. Se obtiene un gel suave y libre.
El gel de hialuronano obtenido de este modo puede secarse mediante precipitación en etanol. El material precipitado puede secarse adicionalmente en vacío para obtener un material sólido adecuado para el enlace de productos farmacéuticos tal como se describe en los siguientes Ejemplos 17-19.
Ejemplo 17
Gel de hialuronano succinilado.
El material en forma de gel del Ejemplo 16 (625 mg) se agita en formamida (625 ml), piridina (1,25 ml), y 4-(dimetilamino)-piridina (15 mg), se añade anhídrido succínico (1.6 g), y la suspensión se agita durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua (500 ml), y se agita ocasionalmente durante 10 min. El material en forma de gel se recoge en una red, y se vierte en otra parte de agua (500 ml). El procedimiento de lavado se repite dos veces y el último lavado se prolonga durante 18 h. El material en forma de gel se recoge en una red y se seca vertiéndolo en etanol (500 ml) y dejándolo durante 5 h, seguido del lavado del producto en acetona durante la noche, seguido de secado en vacío. Este procedimiento proporcionará ~500 mg de material en forma de gel de hialuronano succinilado en forma seca.
Ejemplo 18
Conjugado de gel de hialuronano-diclofenaco.
El material en forma de gel reticulado succinilado del Ejemplo 17 (500 mg) se deja aumentar de volumen en DMF que contenía agua al 25% (50 ml). Se añade N-metil-morfolina (83 jl), HOBT (1,3 mg) y una solución en DMF de éster 2-(2-amino-etoxi)-etílico del ácido [2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-fenil]-acético 397mg/ml (116 jl, 46 mg) a la solución agitada de succinil-hialuronano. La reacción se agita enérgicamente durante unos pocos minutos. Se añade EDC (15 mg) y la agitación se continúa durante 18 horas a temperatura ambiente. Con el procedimiento de lavado del Ejemplo 17 se obtiene habitualmente el material en forma de gel de hialuronano sustituido con diclofenaco, ~400 mg cuando se seca.
Ejemplo 19
El material en forma de gel de hialuronano sustituido con dicoflenaco, del Ejemplo 18, (250 mg) se deja aumentar de volumen en suero fisiológico (12,5 ml) durante la noche. Se obtiene un gel aumentado en su volumen que puede cargarse en las jeringuillas, y se calentó mediante calentamiento. Opcionalmente, el gel puede dejarse aumentar de volumen en una solución de hialuronano en una solución de suero fisiológico, y puede esterilizarse por calentamiento. Este procedimiento añade la posibilidad de controlar adicionalmente las propiedades reológicas del producto final.
Los ejemplos y realizaciones específicas descritas en el presente documento son únicamente ilustrativas y no han de entenderse como limitativas del alcance de la invención descrita por las reivindicaciones anexas.
Referencias
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2. Anette Jorgensen, Kristian Stengaard-Pedersen, Ole Simonsen, Mogens Pfeiffer-Jensen, Christian Eriksen, Henning Bliddal,Niels Wisbech Pedersen, S0 ren B0dtker, Kim H0 rslev-Petersen, Lennart 0rtoft Snerum, Niels Egund, Helle Frimer-Larse
Intra-articular hyaluronan is without clínica! effect in knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, placebocontrolled, double-blind study of 337 patients followed for 1 year.
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Intra-articular hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis of the knee: systematic review and meta-analysis. CMAJ • APR. 12, 2005; 172 (8)
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5. Tomas Malson and Bengt Lindqvist
Gel of crosslinked hyaluronic acid for use as a vitreous substitute.
US patent 4716154, Dec. 29, 1987
6. Kenji Miyamoto, Yousuke Yasuda and Keniji Yoshioka
Patent application US 2011/0083991 A1
7. Kristiina Kyyronen, Lisbeth Hume, Luca Benedetti, Arto Urtti, Elisabeth Topp, Valentino Stella Methylprednisolone esters of hyaluronic acid in ophthalmic drug delivery.
International Journal of Pharmaceutics, vol.80,1992, 161- 69
8. Joseph Price Remington
The Science and Practice of Pharmacy,
Lippincott Williams & Wilkins, 2006, page 780
Claims (14)
1. Conjugado de hialuronano que comprende hialuronano con grupos hemiéster libres y un compuesto farmacéuticamente activo enlazado al hialuronano a través de grupos hemiéster en donde los grupos hemiéster tienen una longitud de cadena de 2-9 átomos.
2. Conjugado de hialuronano según la reivindicación 1, en donde la cadena de hemiéster comprende una cadena principal de carbono, que incluye opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno en la cadena principal, y opcionalmente que incluye una o más ramas de alquilo, arilo, oxi-alquilo u oxi-arilo.
3. Conjugado de hialuronano según la reivindicación 1, en donde los grupos hemiéster son ésteres de succinilo.
4. Conjugado de hialuronano según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el hialuronano está reticulado.
5. Conjugado de hialuronano según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el grado de sustitución es de 0,01 a 0,3 mol del compuesto farmacéuticamente activo por mol de la unidad de repetición de disacáridos del hialuronano.
6. Método para fabricar un conjugado de hialuronano, que comprende proporcionar hialuronano en forma de solución o gel, haciendo reaccionar el hialuronano en forma de solución o gel con un reactivo anhídrido para proporcionar un hemiéster de hialuronano con una cadena de longitud L entre el hialuronano y el grupo éster, y posteriormente unir el hemiéster de hialuronano a un compuesto farmacéuticamente activo.
7. Método según la reivindicación 6, en donde la longitud L de la cadena es de 2-9 átomos y comprende una cadena principal de carbono, incluyendo opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno en la cadena principal.
8. Método según la reivindicación 6 o 7, en donde el hialuronano se encuentra provisto en forma de solución o gel, disolviendo hialuronano en formamida con la adición de una amina terciaria, y en donde el reactivo de anhídrido es anhídrido succínico.
9. Conjugado de hialuronano según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o el método según las reivindicaciones 6 a 8, en donde los grupos hemiéster tienen la fórmula:
-C(O)-CHRn-(CH2)(m-n)-COO-, donde n es 0 o 1, m = 2-8, y R = alquilo, arilo, O-alquilo o O-arilo, o
-C(O)-(CHRn)-(CH2)(p-1)— O — (CH2)q--COO-, donde n es 0 o 1, p y q son individualmente 1-4, y R = alquilo, arilo, O alquilo o O-arilo;
y preferiblemente en donde los grupos hemiéster tienen la fórmula:
-C(O)-(CH2)m— COO-, donde m es 2-8,
-C(O)-(CH2)p — O — (CH)q COO- donde p y q son individualmente 1-4, o
-C(O)-(CH2)r — O — (CH)s — O — (CH2)t — COO- donde r y t son individualmente 1-2 y s es 2.
10. Conjugado de hialuronano según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o 9, o el método según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde el compuesto farmacéuticamente activo es diclofenaco o dexametasona, y preferiblemente en donde el compuesto farmacéuticamente activo es diclofenaco.
11. Composición que comprende un conjugado de hialuronano según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, 9 o 10.
12. Conjugado de hialuronano según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, 9 o 10, o una composición que comprende un conjugado de hialuronano según la reivindicación 11, para su uso como un medicamento.
13. Conjugado de hialuronano según la reivindicación 12, o una composición que comprende un conjugado de hialuronano según la reivindicación 11, para su uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad articular, por ejemplo una enfermedad articular en un caballo; para su uso como un medicamento en la cirugía de cataratas; o para su uso como un medicamento en la terapia contra el cáncer.
14. Composición que comprende un conjugado de hialuronano según la reivindicación 11, en donde el conjugado de hialuronano se esteriliza por calor en un tampón de suero fisiológico, o en donde la composición comprende hialuronano que tiene un peso molecular de aproximadamente 100.000 a 4.000.000; o en donde el conjugado de hialuronano se encuentra en forma de una matriz de gel, una película seca o partículas secas.
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