ES2905770T3 - Composición para la suplementación con calcio - Google Patents

Abstract

Una formulación en forma de suspensión acuosa que comprende citrato de calcio e isomalt.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición para la suplementación con calcio

Campo de la invención

La invención se refiere a una formulación de suspensión acuosa que comprende citrato de calcio que puede usarse para la suplementación con calcio en sujetos que necesitan la suplementación anterior.

El uso de dicha composición previene y contrarresta la aparición de enfermedades relacionadas con la pérdida de masa ósea, tal como la osteoporosis y las fracturas.

Estado de la técnica

El calcio es uno de los minerales más abundantes en el organismo humano, el principal constituyente de huesos y dientes, y desempeña un papel importante en diversos sistemas fisiológicos. Dado que nuestro organismo no produce minerales, su contenido depende totalmente de su ingesta externa a través de la dieta o la suplementación.

Su correcta ingesta es por tanto fundamental para el desarrollo de los dientes en los niños, y para la salud ósea a lo largo de toda la vida del ser humano. El nivel de calcio en nuestro organismo es, de hecho, también uno de los principales factores implicados en el desarrollo de la osteoporosis en ancianos, que representan un segmento de la población cada vez más importante, dada la prolongación de la vida media de la población, especialmente en los países más desarrollados.

En 1994, por ejemplo, en Estados Unidos, el Consensus Development Panel del Instituto Nacional de Salud (NIH) revisó la ingesta diaria recomendada de calcio, que se estableció entre 800 y 1500 mg por día, según la edad. Con el tiempo, se han desarrollado numerosas formulaciones de suplementos y fármacos de calcio para permitir que la correcta suplementación cumpla sus requisitos.

Los productos más difundidos en el mercado internacional son los productos a base de carbonato de calcio, principalmente en forma de comprimido, en diversas dosificaciones, principalmente de 500 y 1000 mg.

Si bien estos productos obviamente satisfacen la necesidad de suplementación con calcio, por otro lado no están exentos de efectos secundarios. Como ya es bien conocido en la bibliografía, de hecho, la ingesta prolongada de carbonato de calcio a menudo se asocia con la aparición de cálculos renales (nefrolitiasis).

De hecho, los numerosos intentos de desarrollo farmacéutico llevados a cabo hasta la fecha por empresas que operan en este sector, están dirigidos a la investigación de sales de calcio alternativas al carbonato de calcio, que sean fácilmente absorbibles en el tracto digestivo, más biodisponibles y, por lo tanto, capaces de proporcionar más eficazmente las dosis deseadas de calcio, al mismo tiempo que inhibe la nefrolitiasis cálcica.

A lo largo del tiempo se han considerado diversas sales de calcio (fosfato, citrato, cloruro, acetato, lactato, gluconolactato, etc.), cada una de las cuales aporta una cantidad diferente de calcio, dependiendo del peso molecular, y tiene su propia solubilidad, que durante el tránsito a través del tracto intestinal encargado de la absorción determina la biodisponibilidad de la misma.

Uno de ellas, el cloruro de calcio, por ejemplo, es una sal con alta solubilidad que actualmente se utiliza exclusivamente por vía de inyección intravenosa en el caso de emergencias cardiopulmonares; su ingesta oral, como suplemento de calcio, especialmente durante largos períodos, no sería posible, ya que provocaría la irritación de las membranas mucosas de todo el tubo digestivo, pondría a los pacientes en riesgo de acidosis en sangre y orina, y requeriría monitorización constante de los niveles de dióxido de carbono y de cloro en los pacientes.

Alternativamente, el uso de fosfato de calcio, una sal que también es insoluble y con un contenido de calcio del 40%, totalmente comparable al carbonato de calcio, no tendría ninguna ventaja particular, ni en la formulación ni en términos clínicos, con respecto al carbonato, no pudiendo, entre otras cosas, utilizarse en sujetos con aclorhidria, tal como los ancianos, que representan el segmento de población más necesitado de suplementación, para los que la eficacia clínica de esta sal parece ser incluso inferior a la del carbonato. El uso potencial, en cambio, del acetato de calcio, ya conocido y utilizado en la práctica clínica en virtud de sus propiedades quelantes hacia iones fosfato, que lo convierten en el fármaco de elección en casos de insuficiencia renal grave, no sería posible en las dosificaciones requeridas para permitir una correcta suplementación de calcio, ya que magnificaría los efectos secundarios típicos de su ingesta crónica, tales como dolor abdominal, estreñimiento o diarrea.

Otra sal que ha sido especialmente estudiada a lo largo de los años, demostrando ser considerada una alternativa válida al carbonato de calcio, es el citrato de calcio.

De hecho, esta sal muestra una alta biodisponibilidad, incluso aproximadamente el doble de la biodisponibilidad del fosfato de calcio, y aproximadamente el 20-30% mayor que la del carbonato de calcio. Esta mayor biodisponibilidad parece depender de los diferentes mecanismos de absorción implicados a nivel intestinal: el calcio se absorbe a nivel intestinal por transporte activo cuando se encuentra en la forma ionizada, y por difusión pasiva a través de la vía paracelular cuando el calcio se encuentra en forma de complejo con el ion citrato.

También es perfectamente tolerado y, por lo tanto, utilizable en sujetos con aclorhidria, por lo que es adecuado para el amplio segmento de pacientes de edad avanzada, para sujetos con enfermedad inflamatoria intestinal, para sujetos con trastornos de absorción, para sujetos tratados con bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones, y se asocia a riesgos muy reducidos de desarrollo de cálculos renales (nefrolitiasis), en comparación con el carbonato de calcio, siendo los iones citrato inhibidores de la cristalización.

Además, al poder tomarse libremente en cualquier momento del día, tanto en presencia como en ausencia de alimentos, otorga al producto farmacéutico o integrador que lo contiene una amplia flexibilidad de uso.

Por tanto, el citrato de calcio parece representar hoy en día la alternativa terapéutica más eficaz y con menos efectos secundarios en comparación con el carbonato de calcio, si se quieren preparar productos farmacéuticos o suplementos para la suplementación con calcio.

Sin embargo, desde un punto de vista formulativo, el uso de citrato de calcio está lejos de ser simple por diversas razones.

En primer lugar, la molécula de citrato de calcio contiene solo aproximadamente el 21% de calcio (en comparación con, por ejemplo, el 40% en la molécula de carbonato de calcio), por lo tanto, durante la preparación de productos farmacéuticos o suplementos en comprimidos, con el fin de administrar dosificaciones iguales de calcio, normalmente 500 o 1000 mg por dosis unitaria, es necesario conseguir volúmenes y pesos para las dosis individuales proporcionalmente mucho más altos, lo que de hecho hace imposible preparar comprimidos que tengan tales dosificaciones. Dichos comprimidos serían, de hecho, más frágiles, quebradizos, difíciles de mecanizar y por lo tanto de producir y, en cualquier caso, si se superaran los problemas tecnológicos relacionados con su producción, se obtendrían comprimidos muy grandes, difíciles de tragar por los pacientes, especialmente por los ancianos y los niños.

Las pocas formulaciones, basadas únicamente en citrato de calcio, que llegaron al mercado tienen, de hecho, dosificaciones mucho más bajas que las recomendadas, normalmente alrededor de 200 mg de calcio por dosis unitaria, y tienen un bajo cumplimiento, requiriendo que los pacientes tomen de 3-5 comprimidos diarios para alcanzar la dosis diaria recomendada.

No obstante, en el intento de administrar calcio en forma de citrato de calcio, se han estudiado y desarrollado a lo largo del tiempo formulaciones en forma de polvos solubilizables en el momento de la ingesta (por ejemplo, polvos o comprimidos efervescentes) mediante disolución en determinados volúmenes de agua, normalmente no inferiores a 150-200 ml por dosis.

Estos preparados contienen normalmente carbonato de calcio u otras sales de calcio, también en mezcla de los mismos, y ácido cítrico, o ácido cítrico en mezcla con otros ácidos orgánicos, tal como por ejemplo ácido tartárico o ácido málico, que favorecen la solubilización de calcio en la solución y por tanto permiten la conversión parcial o total en citrato de calcio soluble fácilmente asimilable.

En realidad, este tipo de preparados farmacéuticos siguen presentando inconvenientes, en cuanto al cumplimiento del paciente, ya que requieren la disponibilidad de agua en el momento de la ingesta, que el paciente no siempre tiene consigo, y que en todo caso se vería obligado a encontrar; la necesidad de ingerir un volumen de preparado de no menos de 150-200 ml, es decir una cantidad justa de líquido que no a todos los pacientes les gusta beber; así como el hecho de que la sal de calcio presente en la preparación tarda unos minutos en solubilizarse por completo y, aun así, tiende a volver a precipitarse con facilidad.

Estas evidencias y límites inciden claramente en la facilidad y el agrado de la ingesta del preparado para el paciente, reduciendo así el cumplimiento.

A modo de ejemplo, en el documento de patente US 5.759.575, se notifica una revisión amplia de los intentos de solución investigados a lo largo del tiempo para resolver los asuntos relacionados con la baja solubilidad de las sales de calcio, su tendencia a volver a precipitar y el hecho de que los polvos y los comprimidos efervescentes preparados son a menudo difíciles de mecanizar.

Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar una formulación que comprenda citrato de calcio que no dé lugar a las desventajas mencionadas anteriormente.

En particular, el objeto de la presente invención es proporcionar una formulación que comprende citrato de calcio que pueda tomarse fácilmente en cualquier situación, sin necesidad de encontrar una solución en donde realizar su disolución.

Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar una formulación que comprenda citrato de calcio que pueda estar lista para usar, fácil de tomar tanto por pacientes de edad avanzada como pediátricos.

Por lo tanto, el objeto último de la presente invención es proporcionar una formulación lista para usar que comprende citrato de calcio y que pueda ser fácilmente ingerida por pacientes de cualquier edad y condición física, de manera que se asegure la ingesta diaria recomendada de calcio, previniendo y contrarrestando así la aparición de enfermedades relacionadas con la pérdida de masa ósea, tal como la osteoporosis y las fracturas.

Compendio de la invención

Los inventores han encontrado sorprendentemente que los objetos de la presente invención podrían lograrse haciendo una formulación en forma de suspensión acuosa que comprende citrato de calcio e isomalt.

Descripción detallada de la invención

Por lo tanto, la invención se refiere a una formulación en forma de suspensión acuosa que comprende citrato de calcio e isomalt.

Para los fines de la presente invención, el término "citrato de calcio" se pretende que signifique cualquier forma de sal obtenible entre iones de calcio e iones de citrato, incluso en forma hidratada, así como cualquier forma amorfa o polimorfa de la misma.

Preferiblemente, dicho citrato de calcio es citrato de calcio tetrahidratado.

La formulación en forma de suspensión acuosa de la invención comprende citrato de calcio en una concentración, expresada en calcio, en el intervalo de desde 20 hasta 100 mg por 1 ml de suspensión, más preferiblemente en el intervalo de desde 40 hasta 70 mg por 1 ml de suspensión, todavía más preferiblemente de aproximadamente 50 mg por 1 ml de suspensión.

Dicha formulación en forma de suspensión acuosa de la invención comprende isomalt en una concentración porcentual (p/p) en el intervalo de desde el 0,5 hasta el 10% (p/p), más preferiblemente desde el 2 hasta el 6% (p/p) con respecto al peso de la formulación final.

En una realización particularmente preferida de la invención, la formulación en forma de suspensión acuosa de la invención comprende además sorbitol. Preferiblemente dicho sorbitol está presente en una concentración porcentual (p/p) en el intervalo de desde el 10 hasta el 30% (p/p), preferiblemente desde el 17 hasta el 28% (p/p) con respecto al peso de la formulación final.

Como será evidente a partir de la parte experimental que sigue, los inventores descubrieron sorprendentemente que suspendiendo la sal citrato de calcio en una solución acuosa en presencia de isomalt, se obtuvo una suspensión lista para usar, estable a lo largo del tiempo.

La invención es sorprendente ya que se sometieron a prueba muchos tipos de agentes solubilizantes, agentes complejantes, agentes viscosificantes y codisolventes, individualmente y como mezcla de los mismos, con el fin de obtener suspensiones estables de citrato de calcio, pero en la mayoría de los casos, incluso cuando se obtuvo una suspensión inicial, la misma tendía rápidamente a sedimentarse, ya en unas pocas horas, o a lo sumo en unos pocos días, dando lugar a "tortas" insolubles.

El uso específico de isomalt, comúnmente conocido y utilizado como agente edulcorante, una vez añadido a suspensiones acuosas de citrato de calcio, hizo posible de manera sorprendente e inesperada la preparación de suspensiones estables, no sujetas a sedimentación, con agradables características organolépticas.

El rendimiento de estas suspensiones fue aún mayor cuando también incluyeron sorbitol.

La estabilidad de estas suspensiones también era tan alta que permitía la preparación de formulaciones que contenían dosis muy altas de citrato de calcio en pequeños volúmenes de suspensión.

De hecho, la formulación en suspensión acuosa de la invención permite dosificar una concentración de citrato de calcio, expresada con referencia al calcio, de hasta 100 mg por 1 ml de suspensión.

La formulación en suspensión acuosa de la invención también puede prepararse ventajosamente como dosis unitaria.

Dicha suspensión acuosa de la invención en forma de dosificación unitaria comprende citrato de calcio en una cantidad correspondiente a una dosis unitaria de calcio en el intervalo de desde 200 hasta 1500 mg, preferiblemente desde 400 hasta 1200 mg, todavía más preferiblemente de 500 o 1000 mg. Dicha suspensión acuosa de la invención en forma de dosificación unitaria comprende isomalt en una cantidad en el intervalo de desde 0,1 hasta 1 g, preferiblemente desde 0,4 hasta 1 g.

Dicha suspensión acuosa de la invención en forma de dosificación unitaria puede comprender además sorbitol en una cantidad en el intervalo de desde 1 hasta 5 g, preferiblemente desde 2,5 hasta 5 g. Dicha suspensión acuosa de la invención en forma de dosificación unitaria tiene un peso total en el intervalo de desde 5 hasta 20 g, preferiblemente en el intervalo de desde 6 hasta 10 g para la dosis unitaria que suministra una cantidad equivalente de calcio de aproximadamente 500 mg, y en el intervalo de desde 16 hasta 20 g para la dosis unitaria que suministra una cantidad equivalente de calcio de aproximadamente 1000 mg.

Dicha suspensión acuosa de la invención en forma de dosificación unitaria tiene un volumen total en el intervalo de desde 5 hasta 30 ml, preferiblemente desde 8 hasta 25 ml, más preferiblemente desde 9 hasta 15 ml, aún más preferiblemente de aproximadamente 10 ml.

En particular, la suspensión acuosa de la invención permite la administración de una dosis unitaria de 1000 mg de calcio, mediante la ingesta de un volumen reducido de preparado generalmente comprendido entre 9 y 15 ml, preferentemente de aproximadamente 10 ml, en forma de citrato de calcio fácilmente asimilable.

La posibilidad que ofrece la suspensión acuosa de la presente invención de proporcionar una dosis unitaria de 1000 mg de calcio permite también, y mediante una única ingesta, administrar la totalidad de la dosificación diaria de calcio recomendada por la comunidad científica y médica.

Además, la posibilidad que ofrece la suspensión acuosa de proporcionar la dosis unitaria de 1000 mg de calcio en un volumen tan reducido, hace fácil y agradable su ingesta incluso por sujetos con dificultades para tragar.

Por lo tanto, la formulación en forma de suspensión acuosa de la invención puede tomarse fácilmente por pacientes de edad avanzada y por pacientes pediátricos.

Por supuesto, una formulación de este tipo también puede prepararse en diferentes tamaños, que comprenden dosificaciones más bajas de calcio, tales como normalmente los tamaños de dosis unitaria de 500 mg de calcio, 250 mg de calcio, 200 mg de calcio, o cualquier otra dosificación que se considere útil.

La formulación en suspensión acuosa de la invención, también en forma de dosificación unitaria, que comprende citrato de calcio e isomalt, y preferiblemente también sorbitol, puede comprender además cualquier excipiente farmacéutico útil para su preparación, tal como por ejemplo agentes modificadores de pH, codisolventes, solubilizantes, estabilizadores, conservantes, edulcorantes, saborizantes.

Entre los modificadores de pH se utilizan, por ejemplo, ácidos orgánicos, preferentemente ácido cítrico o ácido málico.

Entre los codisolventes, puede citarse preferentemente glicerina.

Entre los solubilizantes, pueden citarse preferentemente citrato de sodio, gluconato de sodio, glucono-delta-lactona de sodio, o mezclas de los mismos.

Entre los edulcorantes pueden citarse preferentemente sacarinato de sodio o sucralosa.

Entre los conservantes, pueden citarse preferentemente metilparabeno, propilparabeno, o mezclas de los mismos.

La suspensión acuosa de la invención también puede saborizarse fácilmente, con el fin de disimular el típico sabor "a tiza" de estas preparaciones, para obtener una suspensión que sea más apetecible y más fácil de tomar por los pacientes, especialmente por los pacientes pediátricos.

Los sabores típicos que pueden usarse son, por ejemplo, sabor a caramelo de nata, sabor a naranja, sabor a cereza, sabor a fresa, sabor a limón.

Preferiblemente, la suspensión acuosa de la invención también comprende un sabor, más preferiblemente dicho sabor es sabor a cereza.

En una realización preferida de la invención, la invención se refiere a una formulación de suspensión acuosa que comprende citrato de calcio tetrahidratado, isomalt, sorbitol, ácido cítrico y citrato de sodio.

En una realización todavía más preferida, dicha suspensión acuosa comprende citrato de calcio tetrahidratado, isomalt, sorbitol, ácido cítrico, citrato de sodio, metilparabeno, propilparabeno y sabor a cereza.

La formulación en forma de suspensión acuosa de la invención puede por tanto ser utilizada eficazmente en la suplementación con calcio de cualquier sujeto que necesite suplementación, por tanto, por ejemplo, en la prevención y tratamiento de enfermedades caracterizadas por pérdida de masa ósea, tal como osteoporosis, fracturas, síndromes diarreicos crónicos, hipertensión, cáncer de colon.

Además, la suspensión acuosa de la invención, envasada en envases flexibles, tales como por ejemplo Cheer pack o Stickpack, preferentemente Stick pack, posibilita al paciente la ingesta en cualquier lugar o momento del día, ya que estos envases no son voluminosos y son fáciles de transportar, también pueden llevarse dentro de la ropa, por ejemplo, simplemente dentro de los bolsillos.

La invención, por tanto, se refiere también a un envase monodosis, preferentemente flexible, aún más preferentemente Stick pack, que contiene un preparado farmacéutico o suplemento nutricional en forma de suspensión acuosa que comprende citrato de calcio e isomalt, preferentemente también sorbitol.

Preferiblemente, dicho citrato de calcio es citrato de calcio tetrahidratado.

Más preferiblemente, dicho citrato de calcio tetrahidratado está contenido en una cantidad tal que proporciona una dosis unitaria equivalente de calcio de 200, 250, 500 o 1000 mg, todavía más preferiblemente de 500 o 1000 mg.

Además, dicha preparación farmacéutica o suplemento nutricional puede comprender además cualquier excipiente farmacéutico útil para su preparación, tal como por ejemplo agentes modificadores de pH, codisolventes, solubilizantes, estabilizadores, conservantes, edulcorantes, saborizantes.

Entre los excipientes que pueden utilizarse se encuentran ácido cítrico, ácido málico, glicerina, citrato de sodio, gluconato de sodio, glucono-delta-lactona de sodio, sacarinato de sodio, sucralosa, metilparabeno, propilparabeno, o mezclas de los mismos.

En una realización adicional de la invención, la invención se refiere, por lo tanto, a un Stick pack monodosis que contiene una suspensión acuosa que comprende citrato de calcio, preferiblemente citrato de calcio tetrahidratado, isomalt, sorbitol, ácido cítrico, citrato de sodio, metilparabeno, propilparabeno y sabor a cereza.

Preferiblemente, dicho Stick pack monodosis contiene aproximadamente 10 ml de una suspensión acuosa que comprende citrato de calcio tetrahidratado en una cantidad equivalente a una dosis unitaria de aproximadamente 1000 mg de calcio, isomalt y sorbitol.

Todavía más preferiblemente, dicho Stick pack monodosis que contiene aproximadamente 10 ml de la suspensión acuosa de la invención, contiene citrato de calcio tetrahidratado en una cantidad equivalente a una dosis unitaria de aproximadamente 1000 mg de calcio, aproximadamente 0,5 g de isomalt, aproximadamente 4 g de sorbitol, aproximadamente 30 mg de ácido cítrico, aproximadamente 15 mg de citrato de sodio, aproximadamente 15 mg de metilparabeno, aproximadamente 3 mg de propilparabeno y aproximadamente 10 mg de sabor a cereza.

Por lo tanto, en tales realizaciones de la invención, es posible obtener suspensiones que comprenden citrato de calcio en donde el calcio está en una concentración de hasta aproximadamente 100 mg en 1 ml de suspensión.

En una realización adicional de la invención, dicho Stick pack monodosis contiene aproximadamente 10 ml de una suspensión acuosa que comprende citrato de calcio tetrahidratado en una cantidad equivalente a una dosis unitaria de aproximadamente 500 mg de calcio, aproximadamente 500 mg de isomalt, aproximadamente 2,5 g de sorbitol, aproximadamente 15 mg de ácido cítrico, aproximadamente 8 mg de citrato de sodio, aproximadamente 8 mg de metilparabeno, aproximadamente 2 mg de propilparabeno y aproximadamente 5 mg de sabor a cereza.

Como también se desprenderá de la parte experimental que sigue, las formulaciones en forma de suspensión acuosa de la invención, que comprenden isomalt en combinación con citrato de calcio, demostraron ser particularmente estables incluso cuando se usan dosis altas de citrato de calcio y volúmenes de suspensión pequeños.

Las formulaciones de la invención resultaron por lo tanto ventajosas para ser tomadas fácilmente por cualquier tipo de paciente que necesite suplementación con calcio, en particular pacientes de edad avanzada y pacientes pediátricos.

Las composiciones de la invención que comprenden además sorbitol muestran rendimientos marcados tanto en el perfil reológico como organoléptico.

Debe entenderse que todos los aspectos identificados como preferidos y ventajosos para las formulaciones en suspensión acuosa que comprenden citrato de calcio descritas anteriormente deben considerarse igualmente preferidos y ventajosos también para los envases monodosis que contienen dichas formulaciones, y sus respectivos usos en el tratamiento de pacientes que necesitan suplementación con calcio.

A continuación se proporcionan ejemplos de realizaciones de la presente invención como ejemplos no limitativos.

Parte Experimental

Ejemplo 1

Con el objetivo de obtener suspensiones estables, se prepararon diversas soluciones dispersando citrato de calcio tetrahidratado en agua desionizada en presencia de diversos excipientes que tenían propiedades solubilizantes, complejantes, codisolventes, estabilizantes y viscosificantes.

En las siguientes tablas 1a y 1b, se notifican algunas formulaciones a modo de ejemplo entre las docenas de formulaciones sometidas a prueba, en particular se notifican las formulaciones A-N obtenidas mezclando en agua desionizada los diversos ingredientes en las proporciones en peso que se muestran en la tabla.

Tabla 1a

Tabla 1b

Una vez se prepararon las diversas suspensiones acuosas, se procedió a su observación a lo largo del tiempo para comprobar su estabilidad, y por tanto la potencial aparición de fenómenos de sedimentación.

Tal como se notifica en las mismas tablas 1a y 1b, en correspondencia con cada formulación, se registró la apariencia y el comportamiento de la suspensión en el momento de la preparación (punto de tiempo t=0), después de 24 horas desde la preparación (punto de tiempo t=24 horas), y finalmente después de 48 horas desde la preparación (punto de tiempo t=48 horas).

Las suspensiones A-I resultaron ser completamente insatisfactorias, debido a fenómenos de formación de sedimentos (tortas) más o menos rápidos que ya no son redispersables, o a una viscosidad excesiva.

Únicamente las formulaciones de L-N, que comprenden isomalt, permitieron obtener suspensiones que permanecieron fluidas incluso después de 48 horas desde su preparación.

A lo largo de un período de observación de aproximadamente 20 días en total, se observó que estas suspensiones mostraban una tendencia a formar sedimentos que, sin embargo, eran fácilmente redispersables, por tanto, haciendo su uso como formulaciones para su administración oral completamente razonable.

Ejemplo 2

A la vista de los excelentes resultados obtenidos en el caso de las formulaciones L-N del Ejemplo 1, se realizaron una serie de pruebas de optimización para obtener suspensiones cada vez más estables, tratando al mismo tiempo de definir los mejores edulcorantes a añadir con el fin de obtener una buena palatabilidad, así como los sabores más adecuados para enmascarar la acidez.

Luego se prepararon las formulaciones de O-X adicionales descritas en la tabla 2.

Como se desprende de los datos que se muestran en la tabla 2, se variaron y sometieron a prueba muchos excipientes diferentes, en particular ácidos orgánicos, solubilizantes, edulcorantes, codisolventes, manteniendo siempre la presencia de isomalt, que, basándose en los resultados de las pruebas realizadas en la prueba descrita en el Ejemplo 1, sorprendentemente, se encontró que era un ingrediente esencial para garantizar la obtención de suspensiones estables.

La evidencia de que la presencia de isomalt en suspensiones que comprenden citrato de calcio fue un elemento fundamental para garantizar su estabilidad también fue confirmada por la presente prueba.

Todas las suspensiones adicionales de O-X preparadas, caracterizadas por composiciones cualitativas muy diferentes, probaron ser en cualquiera de los casos estables, con un índice de redispersibilidad del sedimento posiblemente formado de bueno a excelente, gracias a la presencia de isomalt.

Además, el rendimiento de las suspensiones que contenían sorbitol en combinación con isomalt parecía en general superior, tanto en términos de estabilidad como de características organolépticas.

Entre estos, en particular, la formulación Z demostró ser la mejor en todos los aspectos.

Ejemplo 3

Considerando que la presencia en la suspensión de citrato de calcio de los ingredientes isomalt y sorbitol confería las mejores características físicas y organolépticas al preparado, se prepararon formulaciones adicionales, en particular modificando las cantidades de los ingredientes en la formulación Z, es decir, la mejor formulación que se había obtenido en las pruebas anteriores, descritas en el Ejemplo 2.

En particular, se comprobó así la influencia de la concentración de isomalt y sorbitol en la estabilidad y la viscosidad, ya que este parámetro es uno de los más importantes a considerar en la producción de formulaciones comercializables en formato Stickpack, así como la palatabilidad y el agrado.

Así se prepararon las formulaciones Z1-Z4 descritas en la siguiente tabla 3 (cantidades expresadas en gramos).

Tabla 3

Todas las formulaciones demostraron ser estables, con valores de viscosidad completamente aceptables, reología adecuada, agradables en cuanto a propiedades organolépticas y adecuadas para ser envasadas en formato Stick pack.

En particular, los resultados de las pruebas también mostraron que era posible reducir las cantidades tanto de isomalt como de sorbitol, mientras se continuaba obteniendo suspensiones con características adecuadas para su uso.

En concreto, fue posible obtener suspensiones estables y agradables incluso con cantidades de isomalt inferiores a 1000 mg por dosis unitaria, es decir, en el intervalo de desde 100 hasta 1000 mg, y con cantidades de sorbitol inferiores a 5 g por dosis unitaria, es decir, en el intervalo de desde 3 hasta 5 g.

La posibilidad de reducir las cantidades de excipientes es obviamente un aspecto de interés, tanto desde el punto de vista industrial, considerando que esto supondría menores costes de producción, como desde el punto de vista del cumplimiento farmacéutico, considerando que esto permitiría la preparación de preparados farmacéuticos o suplementos nutricionales en formatos Stick pack caracterizados por menores volúmenes de suspensión, y por tanto más fáciles de tomar por cualquier tipo de paciente, especialmente niños y ancianos.

Ejemplo 4

Con el fin de reducir adicionalmente el volumen del preparado, también se realizaron pruebas para reducir la cantidad de agua.

En particular, se preparó la formulación Z5, como variante adicional de la formulación Z, cuya composición cualitativa y cuantitativa se notifica en la siguiente tabla 4 (cantidades expresadas en gramos).

Tabla 4

El experimento demostró que, a pesar de la considerable reducción de la cantidad de agua, consiguiendo un volumen total por preparado de dosis unitaria de poco más de 10 ml, todavía era posible obtener una suspensión completamente estable y con buenas características organolépticas.

El efecto sinérgico solubilizante/estabilizador de la combinación de citrato de calcio con isomalt y sorbitol permitió preparar suspensiones estables con un contenido muy alto de citrato de calcio, capaces de proporcionar una cantidad equivalente de calcio igual a aproximadamente 100 mg/ml de suspensión.

Dado el pequeño volumen total del preparado, la formulación Z5, que puede realizarse en formato Stick pack, demostró claramente ser de gran interés desde el punto de vista comercial, gracias a su cumplimiento farmacéutico superior. Ejemplo 5

Se preparó una formulación Z6 adicional, descrita en la siguiente tabla 5, con el objetivo de obtener una formulación de Stick pack en la dosificación unitaria de 500 mg de calcio.

Tabla 5

También esta formulación demostró ser estable y agradable al gusto, confirmando así la posibilidad de elaborar preparados farmacéuticos y suplementos nutricionales basándose en citrato de calcio en cualquier dosificación unitaria, en particular también la dosificación de calcio de 500 mg.

En conclusión, las formulaciones en forma de suspensión acuosa de la invención, que comprenden isomalt en combinación con citrato de calcio, demostraron ser sorprendentemente estables, incluso después de largos tiempos de observación, incluso cuando se usan dosis altas de citrato de calcio en volúmenes de suspensión pequeños. En particular, las suspensiones de citrato de calcio que comprenden también sorbitol demostraron ser particularmente eficaces, con alta estabilidad y excelentes características organolépticas. Las formulaciones de la invención también son particularmente ventajosas ya que permiten la administración en una dosis única de toda la dosis diaria recomendada de calcio, es decir, 1000 mg de calcio, entre otras cosas, fácilmente biodisponible, estando en forma de citrato de calcio.

Las formulaciones de la invención permiten sin embargo la preparación de cada tipo de dosis unitaria, tal como por ejemplo la dosis unitaria de 500 mg de calcio.

Las formulaciones de suspensión acuosa de citrato cálcico que comprenden por tanto isomalt y, preferiblemente, también sorbitol, representan por tanto una solución ideal para la administración de calcio en una forma fácilmente biodisponible, tal como el citrato cálcico, a pacientes que necesitan su suplementación para prevenir o contrarrestar todas las enfermedades relacionadas con la pérdida de masa ósea, tal como osteoporosis y fracturas.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación en forma de suspensión acuosa que comprende citrato de calcio e isomalt.

2. La formulación en forma de suspensión acuosa según la reivindicación 1, en donde el citrato de calcio es citrato de calcio tetrahidratado.

3. La formulación en forma de suspensión acuosa según las reivindicaciones 1 o 2, que comprende además sorbitol.

4. La formulación en forma de suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el citrato de calcio está en una concentración, expresada con referencia al calcio, en el intervalo de desde 20 hasta 100 mg por 1 ml de suspensión, preferiblemente en el intervalo de desde 40 hasta 70 mg por 1 ml de suspensión, más preferiblemente de aproximadamente 50 mg por 1 ml de suspensión.

5. La formulación en forma de suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el isomalt está en una concentración porcentual (p/p) en el intervalo de desde el 0,5 hasta el 10% (p/p), preferiblemente desde el 2 hasta el 6% (p/p) con respecto al peso de la formulación final.

6. La formulación en forma de suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el sorbitol está en una concentración porcentual (p/p) en el intervalo de desde el 10 hasta el 30% (p/p), preferiblemente desde el 17 hasta el 28% (p/p) con respecto al peso de la formulación final.

7. La formulación en forma de suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la suspensión acuosa está en forma de dosis unitaria.

8. La formulación en forma de suspensión acuosa según la reivindicación 7, en donde la suspensión acuosa en forma de dosis unitaria comprende citrato de calcio en una cantidad correspondiente a una dosis unitaria de calcio en el intervalo de desde 200 hasta 1500 mg, preferiblemente desde 400 hasta 1200 mg, todavía más preferiblemente de aproximadamente 500 mg o aproximadamente 1000 mg.

9. La formulación en forma de suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, en donde el isomalt está en una cantidad de desde 0,1 hasta 1 g, preferiblemente desde 0,4 hasta 1 g.

10. La formulación en forma de suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde el sorbitol está en una cantidad en el intervalo de desde 1 hasta 5 g, preferiblemente desde 2,5 hasta 5 g.

11. La formulación en forma de suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde el volumen total de dicha suspensión acuosa está en el intervalo de desde 5 hasta 30 ml, preferiblemente desde 8 hasta 25 ml, más preferiblemente desde 9 hasta 15 ml, todavía más preferiblemente es de aproximadamente 10 ml.

12. La formulación en forma de suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11 que comprende citrato de calcio en una cantidad correspondiente a una dosis unitaria de calcio de 1000 mg en un volumen total de aproximadamente 10 ml.

13. La formulación en forma de suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12 en donde el peso total de dicha suspensión acuosa está en el intervalo de desde 5 hasta 20 g, preferentemente comprendido en el intervalo desde 6 hasta 10 g para la dosis unitaria que suministra una cantidad equivalente de calcio de aproximadamente 500 mg, y en el intervalo de desde 16 hasta 20 g para la dosis unitaria que suministra una cantidad equivalente de calcio de aproximadamente 1000 mg.

14. La formulación en forma de suspensión acuosa según la reivindicación 1, que comprende además ácido cítrico y citrato de sodio.

15. Un envase flexible monodosis que contiene una dosis unitaria de un preparado farmacéutico o suplemento nutricional que comprende una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

16. El recipiente según la reivindicación 15, en donde el recipiente flexible es un Cheer pack o un Stick pack, preferiblemente un Stick pack.

17. Una formulación en forma de suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o un recipiente según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16, para su uso en el tratamiento de sujetos que necesitan suplementación con calcio.

18. La formulación para su uso o el recipiente para su uso según la reivindicación 17, en donde dichos sujetos que necesitan suplementación con calcio son pacientes de edad avanzada o pacientes pediátricos.

19. La formulación para su uso o el envase para su uso según la reivindicación 17, en donde dichos sujetos que necesitan suplementación con calcio son pacientes afectados por enfermedades relacionadas con la pérdida de masa ósea, tales como enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en osteoporosis, fracturas, síndromes diarreicos crónicos, hipertensión, cáncer de colon.