ES2243457T3 - Composicion que comprende bifosfonatos para la prevencion y/o tratamiento de trastornos metabolicos de huesos, procedimiento de preparacion de dicha composicion y usos de la misma. - Google Patents
Composicion que comprende bifosfonatos para la prevencion y/o tratamiento de trastornos metabolicos de huesos, procedimiento de preparacion de dicha composicion y usos de la misma.Info
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Abstract
Una composición líquida para prevención y/o tratamiento de enfermedades metabólicas de los huesos que comprende: - al menos un bifosfonato; - agentes de viscosidad que comprenden carboximetilcelulosa y goma xantán; - al menos un agente saborizante; y - agua purificada.
Description
Composición que comprende bifosfonatos para la
prevención y/o tratamiento de trastornos metabólicos de huesos,
procedimiento de preparación de dicha composición y usos de la
misma.
La presente invención se refiere a una
composición para la prevención y/o tratamiento de enfermedades
metabólicas de los huesos, un procedimiento para la preparación de
dicha composición y el uso de la misma.
Los bisfosfonatos son compuestos químicos bien
conocidos usados en medicina para la prevención o tratamiento de
varias enfermedades metabólicas de los huesos, por ejemplo
osteopatías metabólicas, como la osteoporosis, metástasis de cáncer
y las osteopatías asociadas con artritis reumatoide.
Los bisfosfonatos pueden ser preparados usando
varios procedimientos ya descritos en la literatura, a través de los
cuales se pueden obtener diferentes especies cristalinas. Una
selección de bisfosfonatos conocidos se presenta en el siguiente
esquema.
Esquema
Estructura química de algunos
bisfosfonatos y ácidos amino
bifosfónicos
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Los bisfosfonatos pueden existir en la forma de
sus ácidos, sales, hidratos y amino derivados.
El alendronato monosódico, por ejemplo, puede ser
preparado de acuerdo con la Patente Argentina AR 000.052.
El pamidronato y olpadronato son otros derivados
bisfosfónicos, los que contienen un nitrógeno en la cadena lateral.
El olpadronato es el compuesto naturalmente más soluble del grupo de
los bisfosfonatos y pueden ser sintetizados de acuerdo con la
Patente Argentina AR 246.743 y la Patente PE 0891 979 A1, por otro
lado, la síntesis de pamidronato es descrita en la Patente Argentina
AR 218.558.
Los amino derivados de bisfosfonatos pueden ser
sintetizados de acuerdo con los procedimientos expresados en los
documentos WO 97/02827 y AR 004.625.
Vías sintéticas adicionales para obtener el
pamidronato se describen en el documento US 3.962.432, que además
describe comprimidos, cápsulas, pasta dental y enjuague bucal que
contiene pamidronato. Los documentos US 4.407.761 y US 4.639.338
reivindican algunas formas cristalinas de pamidronato adecuadas para
soluciones inyectables o píldoras, comprimidos, cápsulas y
supositorios.
El documento US 4.446.052 describe geles acuosos
de pamidronato tricálcico para ser administrado en cápsulas o en
pastas dentales, con el propósito de disolver depósitos
calcáreos.
El alendronato es un derivado de los
bisfosfonatos conocido desde 1970 y un procedimiento para su
síntesis es por ejemplo descrito en el documento US 4.621.077,
formulaciones adicionales generales son descritas para cápsulas,
gránulos efervescentes y soluciones inyectables. El documento EP
402152 se refiere al alendronato trihidratado.
El documento US 5.462.932 describe formulaciones
orales líquidas específicas que contienen alendronato para facilitar
la deglución en personas que tienen dificultades para tragar. Las
formulaciones del documento US 5.462.932 están basadas en la
presencia de EDTA como agente estabilizador y/o la presencia de
ácido cítrico como agente tamponador. Han sido considerados
esenciales los estabilizantes especiales en las formulaciones de
bisfosfonatos.
El documento US 5.935.602 describe un comprimido
que contiene risedronato, en el que el risedronato se mezcla con un
agente de relleno, un agente de viscosidad y opcionalmente uno o más
ingredientes, como también con un lubricante, en el que la mezcla
preparada es luego comprimida luego en forma de comprimido.
El documento EP 336851 describe comprimidos de
varios tipos de bisfosfonatos que contienen lauril sulfato de sodio
como excipiente el que es bien conocido por los especialistas en la
técnica.
Otros bisfosfonatos, como son el ibandronato, se
describen en los documentos US 4.942.157 y 4.942.157.
Entre las tantas indicaciones médicas presentadas
por los bisfosfonatos, se resaltan: El uso en la prevención y
tratamiento de la osteoporosis establecida, ver Pappoulus S.E. y
col., The use of biphosphonates in the treatment of osteoporosis,
Bone 1992, 13: A41-A49; el tratamiento de metástasis
ósea de cáncer, ver van Holten-Verzantvoort A. y
col., Oral pamidronate in the prevention and treatment of skeletal
meatastases in patients with breast cancer, Medicina (Buenos Aires),
1997, 57 (suppl.): 109-113; y la osteoporosis
asociada con la artritis reumatoide, ver Maccagno A. y col., Double
blind radiological assessment of continuous oral pamidronic acid in
patient with rheumatoid arthritis, Scan J. Rheumatol, 1994,
23:211-214.
Todos estos usos medicinales implican la
administración continua/en pulsos del bisfosfonato durante largos
períodos (5 años o más). Así pues, se prefiere el uso de
preparaciones adecuadas para la administración oral.
"Uso continuo o pulsátil" se entiende como
el uso que promueve una inhibición del metabolismo del hueso de una
manera suave y constante, como se probó por la curva de niveles
estables de los marcadores de metabolismo del hueso.
Por otro lado, está el uso de bisfosfonatos
cíclico o no continuo, que estimulan una depresión más fuerte del
metabolismo del hueso, seguido por una tendencia a recobrar el nivel
basal. Con esta modalidad, la curva de marcadores bioquímicos
fluctúa con picos y valles, delimitados por cada ciclo de
administración.
En el modo continuo, cada administración de
bisfosfonatos puede ser referida como un pulso, ver Roldan EJA, y
col., Clinical evaluation of bisphosphonates pharmacokinetics
principles, Medicine (Buenos Aires), 1997, 57 (supl.):
76-82.
Mientras que los pulsos diario, semanal y de
media semana promueven un cambio metabólico continuo en hueso, los
pulsos mensual, bimestral o trimestral promueven un cambio
discontinuo o no cíclico en el metabolismo.
Debido a que no se conoce una definición exacta
del límite existente entre modalidades cíclicas y continuas, la
presente invención apunta a mejorar la administración por pulsos de
los bisfosfonatos.
El concepto de "pulso" para la
administración de bisfosfonatos también ha sido una práctica clínica
común en pacientes con baja masa corporal, en niños y en aquellas
personas que no toleran administraciones diarias, ver Roldan EJA y
col., J. Pediat. Endocrinol. Metab. 1999,
12:555-559.
Hasta ahora, por lo tanto, el requerimiento de
altas dosis de bisfosfonatos ha impedido una administración oral
exitosa, debido especialmente a problemas potenciales de tolerancia
digestiva. Más aún, muchos bisfosfonatos tienen una solubilidad muy
baja, 3% en volumen o menos. Esto favorece una absorción muy baja
del compuesto, lo que significa una biodisponibilidad en el mejor de
los casos de un 1%. Por lo tanto, el 99% restante de la sustancia
activa puede formar fácilmente grumos y precipitar en el lumen
digestivo lo que puede dar como resultado irritabilidad digestiva.
Los síntomas resultantes como la irritabilidad pueden variar desde
una molestia inespecífica hasta dolor, vómito como así también
esofagitis y gastritis.
Las lesiones en el sistema digestivo pueden estar
relacionadas con el potencial intrínseco del bisfosfonato para
irritar la mucosa digestiva, a la solubilidad del procedimiento de
disolución de la forma farmacéutica y a la cantidad de moléculas
administradas cada vez, ver Spivacow R.S. y col., Tolerabilidad de
bisfosfonatos orales en pacientes con osteoporosis y otras
osteopatías, Medicina (Buenos Aires), 1997, 57 (supl.):
2114-118.
En la técnica anterior se han hecho intentos para
mejorar la tolerancia prescribiendo dosis bajas de bisfosfonatos
bajo condiciones muy estrictas, tomando al bisfosfonato al menos
30-60 minutos antes del desayuno con abundante agua.
Por otra parte, el paciente debe mantener un estricto ayuno y debe
permanecer parado o sentado durante todo el período previo al
desayuno. Por supuesto, estas instrucciones rígidas son molestas y
junto con los efectos colaterales, puede conducir al no cumplimiento
de las prescripciones. El paciente encuentra poco incentivo para
continuar con un plan de administración no confortable que trastorna
el ritmo habitual de vida y que, en muchos casos apunta a prevenir
un hecho incierto, como es la probabilidad de fracturas debidas a
osteoporosis en la edad adulta. Muchas veces, poco tiempo después de
comenzar el tratamiento, el paciente suspende la observación de las
instrucciones y estas fallas y los efectos colaterales asociados
hacen que se produzca un bajo cumplimiento de la prescripción.
Como consecuencia, es un objeto de la presente
invención superar los inconvenientes de la técnica anterior,
especialmente para proveer una composición para prevención,
tratamiento y/o diagnóstico de enfermedades metabólicas de los
huesos, que puedan permitir una administración más confortable de
bisfosfonatos, de manera de hacer posible un cumplimiento estricto
de las prescripciones y efectos clínicos a largo plazo. Además, es
un objetivo adicional de la invención disminuir uno de los factores
de riesgo de toxicidad que está representado por los grumos que
resultan de disolver las formas orales.
Por otra parte, es un objetivo adicional de la
presente invención proveer un procedimiento para la preparación de
una composición de acuerdo con la invención y para permitir el uso
de tal composición para la fabricación de un medicamento para la
prevención, tratamiento y/o diagnóstico de enfermedades metabólicas
de huesos.
Los primeros objetivos son resueltos por una
composición líquida para la prevención y/o tratamiento de
enfermedades metabólicas de los huesos que comprende al menos un
bisfosfonato; agentes de viscosidad que comprenden
carboximetilcelulosa y goma xantán; al menos un agente saborizante y
agua purificada.
De preferencia, los agentes de viscosidad además
comprenden celulosa microcristalina.
Por otra parte, se propone una composición en la
que el bisfosfonato está presente en una cantidad que va desde 5 mg
hasta 600 mg, los agentes de viscosidad están presentes en
cantidades que van desde 30 mg hasta 1000 mg, el agente saborizante
está presente en cantidades que van desde 150 mg hasta 550 mg.
De preferencia, el agente saborizante es un
saborizante líquido de naranja.
La composición puede comprender el bisfosfonato
en la forma de su ácido, sal, hidrato o amino derivado.
De preferencia, el bisfosfonato es seleccionado
del el grupo que comprende alendronato monosódico, pamidronato
disódico, olpadronato monosódico, amino alendronato, amino dimetil
alendronato, amino pamidronato, amino olpadronato, amino etidronato,
neridronato, etidronato, clodronato, ibandronato, incadronato,
risedronato, zolendronato, tiludronato y similares, y mezclas de los
mismos.
El bisfosfonato puede ser soluble en la
composición de acuerdo con la presente invención.
De preferencia, el alendronato sódico está
presente en la composición en una cantidad que va desde 5 mg hasta
140 mg. Alternativamente, el olpedronato sódico está presente en una
cantidad que va desde 5 mg hasta 500 mg o el pamidronato disódico
está presente en una cantidad que va desde 50 mg hasta 600 mg.
De acuerdo con la presente invención, la
composición puede comprender ingredientes adicionales, como son el
sorbitol, glicerina, sacarina sódica, ciclamato sódico,
p-hidroxibenzoato de metilo,
p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico,
sucrosa, y/o colorantes.
Además, la presente invención provee un
procedimiento que comprende las siguientes etapas:
(i) suspender carboximetilcelulosa en un solvente
apropiado, tal como el sorbitol o la glicerina;
(ii) disolver el bisfosfonato en agua
desmineralizada;
(iii) calentar además el agua desmineralizada a
una temperatura de 60ºC y disolver el sorbato de potasio en
agua;
(iv) suspender la goma xantán en la solución la
etapa (iii);
(v) disolver la sacarina sódica y el ciclamato
sódico en la mezcla la etapa (iii);
(vi) incorporar de manera homogénea la suspensión
de carboximetilcelulosa de la etapa (i) en la mezcla la etapa
(iii);
(vii) agregar a la mezcla de la etapa (vi) del
bisfosfonato de la etapa (ii);
(viii) incorporar el agente saborizante a la
mezcla de la etapa (vii) una vez que la temperatura de la mezcla
está por debajo de los 40ºC;
(ix) alcanzar el volumen deseado con agua
desmineralizada; y
(x) opcionalmente fraccionar la mezcla de la
etapa (ix).
De acuerdo con la presente invención, la
composición puede ser usada para prevención y/o tratamiento de
enfermedades metabólicas de los huesos, especialmente para
osteopatías metabólicas, metástasis de cáncer, osteoporosis y
osteopatías asociadas con artritis reumatoide.
De mayor preferencia, la composición de acuerdo
con la invención puede ser usada para una administración por
pulsos.
De preferencia, la composición de acuerdo con la
presente invención puede ser usada en niños.
La composición de la presente invención puede
además ser usada como bebida pre desayuno, pre almuerzo y/o pre
cena.
Sorprendentemente se encontró una composición
para prevención y/o tratamiento de enfermedades metabólicas de los
huesos que tiene apariencia, sabor y consistencia de zumo de fruta
natural. Los excipientes comprendidos en la composición no provocan
ninguna interacción adversa, mantienen las cantidades dadas en forma
soluble, esto es, minimizan el riesgo de formación de grumos o
partículas irritantes, y el subsecuente contacto con la mucosa
sensitiva en pacientes que, incidentalmente, no pueden permanecer en
posición vertical. Debido a su aspecto "nutricional", la
composición es adecuada y suficientemente sabrosa para ser
administrada como zumo pre desayuno, y de este modo mejorando la
integridad del tratamiento, ayudando a tener en mente que debe ser
administrado antes del desayuno u otra comida, disminuyendo efectos
colaterales e incrementando consecuentemente la posibilidad de
obtener beneficios terapéuticos a largo plazo.
Estos dos últimos conceptos están basados en el
hecho de que en la composición de acuerdo con la presente invención
todos los bifosfonatos dados están disueltos.
La composición de acuerdo con la presente
invención puede ser potencialmente usada en niños.
Debido a la apariencia de zumo de fruta de la
composición de la presente invención, es más simple recordar cuándo
la composición de acuerdo con la presente invención debe ser tomada,
ya que puede ser asociada con una bebida a ser tomada antes de las
comidas, superando la falla terapéutica que ocurre muchas veces
cuando la gente olvida tomar los bifosfonatos o los toma en un
momento equivocado. De cualquier manera, es también posible, por
ejemplo para el olpadronato, la administración del bifosfonato con
la comida a voluntad.
Por otra parte, ha de mencionarse que la
composición de la presente invención no requiere ningún agente
estabilizante, tal como EDTA o ácido cítrico. La composición de la
presente invención es estable en un recipiente de vidrio o
polímero.
El sabor a fruta de la composición de la presente
invención puede ser obtenido con una esencia de naranja, tal como
Meroar 73781, y una combinación de carboximetilcelulosa, tal como
Avicel RC591 la que está disponible comercialmente en F.M.C., y
puede comprender celulosa microcristalina y goma xantán. Los
excipientes sintéticos no han sido usados ni sugeridos anteriormente
para una composición que comprende bifosfonatos.
La presente invención será además ilustrada a
continuación mediante los siguientes ejemplos.
Un procedimiento para preparar una composición de
acuerdo con la presente invención puede comprender las siguientes
etapas:
(i) suspender carboximetilcelulosa en glicerina o
sorbitol;
(ii) disolver el bisfosfonato en una cantidad
adecuada de agua desmineralizada;
(iii) calentar además el agua desmineralizada a
una temperatura de aproximadamente 60ºC y disolver el sorbato de
potasio en agua;
(iv) suspender de la goma xantán en la mezcla la
etapa (iii);
(v) disolver la sacarina sódica y el ciclamato
sódico en la mezcla la etapa (iii);
(vi) incorporar de manera homogénea la suspensión
de carboximetilcelulosa de la etapa (i) en la mezcla la etapa
(iii);
(vii) agregar a la mezcla de la etapa (vi) del
bisfosfonato de la etapa (ii);
(viii) incorporar Meroar 73781 como agente
saborizante a la mezcla de la etapa (vii) una vez que la temperatura
de la mezcla está por debajo de los 40ºC;
(ix) alcanzar el volumen deseado con agua
desmineralizada; y
(x) opcionalmente fraccionar la mezcla de la
etapa (ix).
Una composición de acuerdo con la presente
invención puede comprender los siguientes ingredientes con las
cantidades respectivas:
| Alendronato sódico | 5,0 mg - 140,0 mg |
| Avicel RC591 | 150 mg - 500 mg |
| Goma xantán | 30 mg - 100 mg |
| Sorbitol 70% | 3,0 g - 15,0 g |
| Sacarina sódica | 10 mg - 100 mg |
| Ciclamato sódico | 100 mg - 1000 mg |
| P-hidroxibenzoato de metilo | 50 mg - 120 mg |
| P-hidroxibenzoato de propilo | 10 mg - 30 mg |
| Sorbato de potasio | 70 mg - 120 mg |
| Esencia de naranja Meroar 73781 | 150 mg - 550 mg |
| Amarillo sunset (colorante) | 1 mg - 3 mg |
| Agua purificada | c.s.p. 100 ml |
Avicel RC 591 está disponible comercialmente en
F.C.M. y comprende carboximetilcelulosa y celulosa
microcristalina.
La composición de acuerdo con el ejemplo 1 puede
ser administrada diariamente en la que el contenido de alendronato
monosódico por unidad puede variar en un intervalo desde 5 mg hasta
20 mg, cada media semana en la que el contenido de alendronato
monosódico por unidad puede variar en un intervalo desde 15 mg hasta
60 mg, semanalmente en la que el contenido puede variar en un
intervalo desde 35 mg hasta 140 mg y quincenalmente en la que el
contenido puede variar en un intervalo desde 70 mg hasta 140 mg.
| Alendronato sódico | 5,0 mg - 140,0 mg |
| Avicel RC591 | 150 mg - 500 mg |
| Goma xantán | 30 mg - 100 mg |
| Sucrosa | 10 g - 50 g |
| Sorbitol 70% | 3,0 g - 15,0 g |
| P-hidroxibenzoato de metilo | 50 mg - 120 mg |
| P-hidroxibenzoato de propilo | 10 mg - 30 mg |
| Sorbato de potasio | 70 mg - 120 mg |
| Meroar 73781 | 150 mg - 550 mg |
| Amarillo sunset (colorante) | 1 mg - 3 mg |
| Agua purificada | c.s.p. 100 ml |
| Olpadronato sódico | 50 mg - 600 mg |
| Avicel RC591 | 150 mg - 500 mg |
| Goma xantán | 30 mg - 100 mg |
| Sorbitol 70% | 3,0 g - 15,0 g |
| Sacarina sódica | 10 mg - 100 mg |
| Ciclamato sódico | 100 mg - 1000 mg |
| P-hidroxibenzoato de metilo | 50 mg - 120 mg |
| P-hidroxibenzoato de propilo | 10 mg - 30 mg |
| Sorbato de potasio | 70 mg - 120 mg |
| Esencia de naranja Meroar 73781 | 150 mg - 550 mg |
| Amarillo sunset (colorante) | 1 mg - 3 mg |
| Agua purificada | c.s.p. 100 ml |
La composición de acuerdo con el ejemplo 4 puede
ser administrada, por ejemplo, semanalmente en la que el contenido
de olpadronato sódico por unidad puede variar en un intervalo desde
50 mg hasta 500 mg o quincenalmente en la que el contenido puede
variar en un intervalo desde 100 mg hasta 500 mg.
| Olpadronato sódico | 50 mg - 600 mg |
| Avicel RC591 | 150 mg - 500 mg |
| Goma xantán | 30 mg - 100 mg |
| Sucrosa | 10 g - 50 g |
| Sorbitol 70% | 3,0 g - 15,0 g |
| P-hidroxibenzoato de metilo | 50 mg - 120 mg |
| P-hidroxibenzoato de propilo | 10 mg - 30 mg |
| Sorbato de potasio | 70 mg - 120 mg |
| Esencia de naranja Meroar 73781 | 150 mg - 550 mg |
| Amarillo sunset (colorante) | 1 mg - 3 mg |
| Agua purificada | c.s.p. 100 ml |
Usando pamidronato en una composición de acuerdo
con la presente invención la cantidad de pamidronato puede estar en
un intervalo desde 50 mg hasta 600 mg, en la que los ingredientes
restantes, como ya se ha descrito en los ejemplos, no cambian.
Como es evidente para los expertos en la técnica,
pueden ser usados otros bifosfonatos dentro de la presente
invención, como ya se ha descrito en la descripción.
Por otra parte, es posible usar otro tipo de
alimento/bebida suave, como otro líquido saborizante.
La composición preparada como se ha descrito
anteriormente puede ser envasada en recipientes monodosis o
multidosis o en un kit comercial en el que se remarque la modalidad
de uso medicinal, con la finalidad de prevenir su uso
incorrecto.
Claims (20)
1. Una composición líquida para prevención y/o
tratamiento de enfermedades metabólicas de los huesos que
comprende:
- -
- al menos un bifosfonato;
- -
- agentes de viscosidad que comprenden carboximetilcelulosa y goma xantán;
- -
- al menos un agente saborizante; y
- -
- agua purificada.
2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1
en la que los agentes de viscosidad además comprenden celulosa
microcristalina.
3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2 en la que el bifosfonato está presente en una cantidad desde 5
mg hasta 600 mg, los agentes de viscosidad están presentes en una
cantidad desde 30 mg hasta 1000 mg, el agente saborizante está
presente en una cantidad desde 150 mg hasta 550 mg.
4. Composición de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la que el agente saborizante es un
líquido saborizante de naranja.
5. Composición de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la que el bifosfonato está en la
forma de su ácido, sal, hidrato o amino derivado.
6. Composición de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la que el bifosfonato es
seleccionado del grupo que comprende alendronato monosódico,
pamidronato disódico, olpadronato monosódico, amino alendronato,
amino dimetil alendronato, amino pamidronato, amino olpadronato,
amino etidronato, neridronato, etidronato, clodronato, ibandronato,
incadronato, risedronato, zolendronato, tiludronato y similares, y
mezclas de los mismos.
7. Composición de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la que el bifosfonato es soluble en
la composición.
8. Composición de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la que el alendronato sódico está
presente en una cantidad desde 5 mg hasta 140 mg.
9. Composición de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 1 a 7 en la que el olpadronato sódico
está presente en una cantidad desde 5 mg hasta 500 mg.
10. Composición de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 1 a 7 en la que el pamidronato disódico
está presente en una cantidad desde 50 mg hasta 600 mg.
11. Composición de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la que la composición comprende
además ingredientes, como sorbitol, glicerina, sacarina sódica,
ciclamato sódico, p-hidroxibenzoato de metilo,
p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico, sucrosa
y/o colorantes.
12. Un procedimiento para preparar una
composición líquida de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 1 a 11, que comprende las siguientes
etapas:
(i) suspender carboximetilcelulosa en un solvente
apropiado, tal como sorbitol o glicerina;
(ii) disolver el bisfosfonato en agua
desmineralizada;
(iii) calentar adicionalmente el agua
desmineralizada hasta una temperatura de 60ºC y disolver el sorbato
de potasio en agua;
(iv) suspender la goma xantán en la solución la
etapa (iii);
(v) disolver la sacarina sódica y el ciclamato
sódico en la mezcla la etapa (iii);
(vi) incorporar de manera homogénea la suspensión
de carboximetilcelulosa de la etapa (i) en la mezcla la etapa
(iii);
(vii) agregar a la mezcla de la etapa (vi) el
bisfosfonato de la etapa (ii);
(viii) incorporar el agente saborizante a la
mezcla de la etapa (vii) una vez que la temperatura de la mezcla
está por debajo de los 40º C;
(ix) alcanzar el volumen deseado con agua
desmineralizada; y
(x) opcionalmente fraccionar la mezcla de la
etapa (ix).
13. El uso de la composición de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para prevención y/o tratamiento de enfermedades
metabólicas de los huesos.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 para
una administración por pulsos.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14
para osteopatías metabólicas.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14
para metástasis de cáncer.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14
para osteopatías asociadas con artritis reumatoide.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14
para osteoporosis.
19. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 13 a 18 para niños.
20. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 13 a 19 como bebida para antes del
desayuno, para antes del almuerzo y/o para antes de la cena.
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