ES2905842T3 - Derivados de 6-amino-7,9-dihidro-8h-purin-8-ona como agonistas del receptor tipo Toll 7 (TLR7) como inmunoestimulantes - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (Ia) **(Ver fórmula)** en la que R1 es (alquilo C1-C5)O, (alquilo C1-C2)O(CH2)2-3O, (alquilo C1-C5)C(=O)O, (alquilo C1-C5)NH, (alquilo C1- C2)O(CH2)2-3NH o (alquilo C1-C5)C(=O)NH; R3 y R4 son independientemente H; alquilo C1-C6; (CH2)2-4OH; (CH2)2-4O(alquilo C1-C3); (CH2)2-4NH2; (CH2)2- 4NH(alquilo C1-C3); (CH2)2-4N(alquilo C1-C3)2; (CH2)1-3(arilo); (CH2)1-3(heteroarilo); (CH2)2-4(OCH2CH2)2-8(CH2)2- 4NHBoc; **(Ver fórmula)** en la que un grupo CH2 en el anillo cicloalifático puede estar sustituido por O, S, NH, o N(alquilo C1-C3) y el anillo cicloalifático puede estar sustituido por alquilo C1-C3, OH, O(alquilo C1-C3), halo, (CH2)0-3NH2 o (CH2)0-3NH(alquilo C1-C3); o R3 y R4 se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una amina cíclica de la estructura **(Ver fórmula)** en la que un grupo CH2 en el anillo cicloalifático, que está separado del nitrógeno amínico por al menos dos grupos CH2, puede estar sustituido por O, S, NH, o N(alquilo C1-C3) y la amina cíclica puede estar sustituida por alquilo C1-C3, OH, O(alquilo C1-C3), halo, (CH2)0-3NH2, o (CH2)0-3NH(alquilo C1-C3).

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 6-amino-7,9-dihidro-8h-purin-8-ona como agonistas del receptor tipo Toll 7 (TLR7) como inmunoestimulantes
Esta solicitud reivindica el beneficio en virtud del 35 U.S.C. § 119(e) de la Solicitud Provisional de EE.UU. N.° de Ser. 62/546.195, presentada el 16 de agosto de 2017.
Antecedentes de la invención
Esta divulgación se refiere a agonistas del receptor tipo Toll 7 ("TLR7") y conjugados de los mismos, y métodos para la preparación y uso de tales agonistas y sus conjugados.
Los receptores tipo Toll ("TLR") son receptores de la superficie celular que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos ("PAMP"). La activación de un TLR por la unión de un PAMP correspondiente señala una posible infección por un patógeno y estimula el sistema inmunitario para combatir la infección. Los seres humanos tienen 11 TLR, denominados TLR1 a TLR11.
La activación de un TLR, siendo TLR7 el más estudiado, por un agonista puede tener un efecto adyuvante sobre la acción de las vacunas y los agentes de inmunoterapia en el tratamiento de varias afecciones distintas a la infección por el patógeno actual, estimulando la respuesta inmunitaria.
TLR7 reconoce los PAMP asociados con virus de ARN monocatenario. Su activación induce la secreción de interferones tipo I como IFNa e IFNp (Lund et al. 2004). Tiene dos sitios de unión, uno para ligandos de ARN monocatenario como ssRNA40 (Berghofer et al. 2007) y otro para guanosina (Zhang et al. 2016).
TLR7 puede unirse y ser activado por agonistas sintéticos similares a guanosina como imiquimod, resiquimod y gardiquimod, que se basan en un andamio de 1H-imidazo[4,5-c]quinolina.
Figure imgf000002_0001
Imiquimod Resiquimod Gardiquimod
También se conocen agonistas sintéticos de TLR7 basados en un andamio molecular de pteridinona, como lo ilustra vesatolimod (Desai et al. 2015), que ha estado en ensayos clínicos de fase 2. Se describe que la potencia de vesatolimod es 100 veces menor que la del compuesto de purina-8-ona correspondiente, medida por inducción de IFN-a (Roethle et al. 2013).
Figure imgf000002_0002
Otros agonistas sintéticos de TLR7 se basan en un andamiaje similar a la purina, frecuentemente de acuerdo con la fórmula (A):
Figure imgf000003_0001
donde R, R' y R" son variables estructurales, conteniendo R'' normalmente un anillo aromático o heteroaromático sustituido o no sustituido.
Las divulgaciones de moléculas bioactivas que tienen un tipo de purina y sus usos en el tratamiento de afecciones como fibrosis, trastornos inflamatorios, cáncer o infecciones patógenas incluyen: Akinbobuyi et al. 2015b y 2016; Barberis et al. 2012; Carson et al. 2014; Ding et al. 2016, 2017a y 2017b; Graupe et al. 2015; Hashimoto et al. 2009; Holldack et al. 2012; Isobe et al. 2009a y 2012; Jin et al. 2017a y 2017b; Peterson 2014; Pryde 2010; y Seifert 2015. El grupo R" puede ser piridilo: Bonfanti et al. 2015a y 2015b; Halcomb et al. 2015; Hirota et al. 2000; Isobe et al. 2000, 2002, 2004, 2006, 2009a, 2011 y 2012; Kasibhatla et al. 2007; Koga-Yamakawa et al. 2013; Musmuca et al. 2009; Nakamura 2012; Ogita et al. 2007; y Yu et al. 2013.
Bonfanti et al. 2015b divulga moduladores de TLR7 en los cuales los dos anillos de un resto de purina están atravesados por un macrociclo:
Figure imgf000003_0002
Un agonista de TLR7 puede conjugarse con una molécula asociada, que puede ser, por ejemplo, un fosfolípido, un poli(etilenglicol) ("PEG") u otro TLR (comúnmente TLR2). Los ejemplos de las divulgaciones incluyen: Carson et al.
2013, 2015 y 2016, Chan et al. 2009 y 2011, Lioux et al. 2016, Maj et al. 2015, Ban et al. 2017; Vernejoul et al. 2014, y Zurawski et al. 2012. La conjugación con un anticuerpo también se ha divulgado: Akinbobuyi et al. 2013 y 2015a, y Gadd et al. 2015. Un sitio de conjugación frecuente es en el grupo R" de fórmula (A).
También se han divulgado los agonistas de TLR7 basados en el andamio de 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina. Véase Cortez et al. 2017a y 2017b, McGowan et al. 2017, y Li et al. 2018.
Jensen et al. 2015 divulga el uso de vehículos lipídicos catiónicos para la administración de agonistas de TLR7. Algunos agonistas de TLR7, incluyendo resiquimod son agonistas dobles de TLR7/TLR8. Véanse, por ejemplo, Beesu et al. 2017; Lioux et al. 2016; y Vernejoul et al. 2014.
También se han divulgado los agonistas de TLR7 basados en el andamio de 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina. Véase Cortez et al. 2017a y 2017b, McGowan et al. 2017, y Li et al. 2018.
El documento EP 2 133353 A1 se refiere a compuestos de adenina novedosos.
Nakamura et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23, 669-672 se refiere a agonistas de TLR7 a base de 8-oxoadeninas.
Las menciones completas de los documentos citados en el presente documento por el primer autor o inventor y el año se enumeran al final de la presente memoria descriptiva.
Breve sumario de la invención
Se reivindica un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (la)
Figure imgf000004_0001
en donde
R1 es (alquilo C1-C5P , (alquilo Ci -C2)O(CH2)2-3O, (alquilo Ci -C5)C(=O)O, (alquilo Ci -Cs)NH, (alquilo C1-C2)O(CH2)2-3NH, o (alquilo C1-C5)C(=O)NH;
R3 y R4 son independientemente H; alquilo C1-C6; (CH2)2-4OH; (CH2)2-4O(alquilo C1-C3); (CH2)2-4NH2; (CH2)2-4NH(alquilo C1-C3); (CH2)2-4N(alquilo C1-C3)2; (CH2)1-3(arilo); (CH2)1-3(heteroarilo); (CH2)2-4(OCH2CH2)2-8(CH2)2-4NHBoc;
Figure imgf000004_0002
en donde un grupo CH2 en el anillo cicloalifático puede estar sustituido por O, S, NH, o N(alquilo C1-C3) y el anillo cicloalifático puede estar sustituido por alquilo C1-C3, OH, O(alquilo C1-C3), halo, (CH2)0-3NH2, o (CH2)0-3NH(alquilo C1-C3); o R3 y R4 se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una amina cíclica de la estructura
Figure imgf000004_0003
en donde un grupo CH2 en el anillo cicloalifático que está separado del nitrógeno amínico por al menos dos grupos CH2 puede estar sustituido por O, S, NH, o N(alquilo C1-C3) y la amina cíclica puede estar sustituida por alquilo C1-C3, OH, O(alquilo C1-C3), halo, (CH2)0-3NH2, o (CH2)0-3NH(alquilo C1-C3).
También se reivindica un conjugado que comprende el compuesto de acuerdo con la fórmula (Ia) conjugado con un anticuerpo.
También se reivindica un derivado de un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ia), en donde el compuesto está unido covalentemente a un resto de poli(etilenglicol) de entre 2 kDa y 40 kDa de tamaño.
En el presente documento se divulgan más ampliamente compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula (I), que incluye los compuestos reivindicados de fórmula (Ia);
Figure imgf000004_0004
en donde
Ar es
Figure imgf000005_0001
R1 es (alquilo C1-C5P , (alquilo Ci -C2)O(CH2)2-3O, (alquilo Ci -C5)C(=O)O, (alquilo Ci -Cs)NH, (alquilo C1-C2)O(CH2)2-3NH, o (alquilo C1-C5)C(=O)NH;
R2 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-C3, halo, O(alquilo C1-C3), CN o NO2; y
R3 y R4 son independientemente H; alquilo C1-C6; (CH2)2-4OH; (CH2)2-4O(alquilo C1-C3); (CH2)2-4NH2; (CH2)2-4NH(alquilo C1-C3); (CH2)2-4N(alquilo C1-C3)2; (CH2)1-3(arilo); (C ^M he te roarilo ); (CH2)2-4(OCH2CH2)2-8(CH2)2-4NHBoc;
Figure imgf000005_0002
en donde un grupo CH2 en el anillo cicloalifático puede estar sustituido por O, S, NH, o N(alquilo C1-C3) y el anillo cicloalifático puede estar sustituido por alquilo C1-C3, OH, O(alquilo C1-C3), halo, (CH2)0-3NH2, o (CH2)0-3NH(alquilo C1-C3); o R3 y R4 se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una amina cíclica de la estructura
Figure imgf000005_0003
en donde un grupo CH2 en el anillo cicloalifático que está separado del nitrógeno amínico por al menos dos grupos CH2 puede estar sustituido por O, S, NH, o N(alquilo C1-C3) y la amina cíclica puede estar sustituida por alquilo C1-C3, OH, O(alquilo C1-C3), halo, (CH2)0-3NH2, o (CH2)0-3NH(alquilo C1-C3).
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), que incluye los compuestos reivindicados de fórmula (Ia), tienen actividad como agonistas de TLR7 y algunos de ellos pueden conjugarse para la administración dirigida a un tejido u órgano diana de la acción prevista.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un esquema para preparar compuestos de esta divulgación.
La figura 2 y la figura 3 muestran esquemas para preparar incluso otros compuestos de esta divulgación.
La figura 4 y la figura 5 muestran esquemas para la preparación de compuestos agonista-enlazador.
La figura 6 es un gráfico representativo que muestra la actividad agonista de TLR7 de un compuesto de esta invención.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
"Anticuerpo" significa anticuerpos completos y cualquier fragmento de unión a antígeno (es decir, "porción de unión a antígeno") o variantes monocatenarias de los mismos. Un anticuerpo completo es una proteína que comprende al menos dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro. Cada cadena pesada comprende una región variable de cadena pesada (Vh) y una región constante de cadena pesada que comprende tres dominios, Ch1, Ch2 y Ch3. Cada cadena ligera comprende una región variable de cadena ligera (Vl o Vk) y una región constante de cadena ligera que comprende un solo dominio, Cl. Las regiones Vh y Vl pueden subdividirse además en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR), intercaladas con regiones marco más conservadas (FR). Cada Vh y Vl comprende tres CDR y cuatro FR, dispuestas desde el extremo amino al carboxi en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 y FR4. Las regiones variables contienen un dominio de unión que interactúa con un antígeno. Las regiones constantes pueden mediar en la unión del anticuerpo a tejidos o factores del huésped, incluyendo diversas células del sistema inmunitario (por ejemplo, células efectoras) y el primer componente (Clq) del sistema del complemento clásico. Se dice que un anticuerpo se "une específicamente" a un antígeno X si el anticuerpo se une al antígeno X con una Kd de 5 x 10- 8 M o menos, más preferentemente de 1 x 10-8 M o menos, más preferentemente de 6 x 10-9 M o menos, más preferentemente de 3 x 10­ 9 M o menos, incluso más preferentemente de 2 x 10-9 M o menos. El anticuerpo puede ser quimérico, humanizado o, preferentemente, humano. La región constante de cadena pesada se puede genomanipular para afectar al tipo o extensión de la glucosilación, para prolongar la semivida del anticuerpo, para mejorar o reducir las interacciones con las células efectoras o el sistema del complemento, o para modular alguna otra propiedad. La genomanipulación se puede lograr mediante el reemplazo, la adición o la eliminación de uno o más aminoácidos o mediante el reemplazo de un dominio con un dominio de otro tipo de inmunoglobulina, o una combinación de los anteriores.
"Fragmento de unión a antígeno" y "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo (o simplemente "porción de anticuerpo" o "fragmento de anticuerpo") significan uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad de unirse específicamente a un antígeno. Se ha demostrado que la función de unión a antígeno de un anticuerpo puede realizarse mediante fragmentos de un anticuerpo de longitud completa, tal como (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios Vl, Vh, Cl y Ch i; (ii) un fragmento F(ab')2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región bisagra; (iii) un fragmento Fab', que es esencialmente un Fab con parte de la región bisagra (véase, por ejemplo, Abbas et al., Cellular and Molecular Immunology, 6a Ed., Saunders Elsevier 2007); (iv) un fragmento Fd que consiste en los dominios Vh y Ch i; (v) un fragmento Fv que consiste en los dominios Vl y Vh de un solo brazo de un anticuerpo, (vi) un fragmento dAb (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546), que consiste en un dominio Vh; (vii) una región determinante de complementariedad (CDR) aislada; y (viii) un nanocuerpo, una región variable de cadena pesada que contiene un único dominio variable y dos dominios constantes. Los fragmentos de unión a antígeno preferidos son los fragmentos Fab, F(ab')2, Fab', Fv y Fd. Además, aunque los dos dominios del fragmento Fv, Vl y Vh, están codificados por genes separados, pueden unirse, usando métodos recombinantes, mediante un enlazador sintético que les permite formarse como una única cadena de proteína en la que las regiones Vl y Vh se emparejan para formar moléculas monovalentes (conocidas como Fv monocatenaria o scFv); véanse, por ejemplo, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; y Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Dichos anticuerpos monocatenarios también se incluyen dentro de la expresión "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo.
A menos que se indique lo contrario, por ejemplo, por referencia a la numeración lineal en un listado de SEQ ID NO:, las referencias a la numeración de las posiciones de aminoácidos en una región variable de cadena ligera o pesada de un anticuerpo (Vh o Vl) son conformes al sistema Kabat (Kabat et al., "Sequences of proteins of immunological interest, 5a ed., Pub. N.° 91-3242, U.S. Dept. Health & Human Services, NIH, Bethesda, Md., 1991, en lo sucesivo "Kabat") y las referencias a la numeración de las posiciones de aminoácidos en una región constante de cadena pesada o ligera de un anticuerpo (Ch1, Ch2, Ch3, o Cl) están de acuerdo con el índice de la UE tal como se establece en Kabat. Véase en Lazar et al., US 2008/0248028 A l, ejemplos de dicho uso. Además, el ImMunoGeneTics Information System (IMGT) proporciona en su sitio web una tabla titulada "IMGT Scientific Chart: Correspondence between C Numberings" que muestra la correspondencia entre su sistema de numeración, la numeración de la UE y la numeración de Kabat para la región constante de la cadena pesada.
Un "anticuerpo aislado" significa un anticuerpo que está sustancialmente libre de otros anticuerpos que tienen diferentes especificidades antigénicas (por ejemplo, un anticuerpo aislado que se une específicamente al antígeno X está sustancialmente libre de anticuerpos que se unen específicamente a antígenos distintos del antígeno X). Sin embargo, un anticuerpo aislado que se une específicamente al antígeno X puede tener reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas de antígeno X de otras especies. En determinadas realizaciones, un anticuerpo aislado se une específicamente al antígeno X humano y no reacciona de forma cruzada con otros antígenos X del antígeno (no humano). Además, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material celular y/o agentes químicos.
"Anticuerpo monoclonal" o "composición de anticuerpo monoclonal" significa una preparación de moléculas de anticuerpo de una única composición molecular, que muestra una única especificidad de unión y afinidad por un epítopo particular.
"Anticuerpo humano" significa un anticuerpo que tiene regiones variables en las que tanto la región marco como la región c Dr (y la región constante, si está presente) se obtienen a partir de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. Los anticuerpos humanos pueden incluir modificaciones posteriores, incluyendo modificaciones naturales o sintéticas. Los anticuerpos humanos pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica de sitio in vitro o por mutación somática in vivo). Sin embargo, "anticuerpo humano" no incluye anticuerpos en los que se hayan injertado secuencias CDR obtenidas de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, en secuencias marco humanas.
"Anticuerpo monoclonal humano" significa un anticuerpo que muestra una única especificidad de unión, que tiene regiones variables en las que tanto la región marco como las regiones CDR se obtienen a partir de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. En una realización, los anticuerpos monoclonales humanos se producen por un hibridoma que incluye un linfocito B obtenido de un animal transgénico no humano, por ejemplo, un ratón transgénico, que tiene un genoma que comprende un transgén de cadena pesada y un transgén de cadena ligera humanas fusionados a una célula inmortalizada.
"Alifático" significa un resto hidrocarburo no aromático, saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, como en "alifático C3", "alifático C1-5", "alifático C1-C5", o "alifático Ci a C5", siendo las últimas tres expresiones sinónimas de un resto alifático que tiene de 1 a 5 átomos de carbono) o, cuando el número de átomos de carbono no se especifica explícitamente, de 1 a 4 átomos de carbono (2 a 4 carbonos en el caso de restos alifáticos insaturados). Se aplica un entendimiento similar al número de carbonos en otros tipos, como en alqueno C2-4, cicloalifático C4-C7, etc. De manera similar, un término como "(CH2)1-3" debe entenderse como abreviatura del subíndice que es 1, 2 o 3, de modo que dicho término representa CH2, CH2CH2 y CH2CH2CH2
"Alquilo" significa un resto alifático saturado, siendo aplicable la misma convención para designar el número de átomos de carbono. A modo de ilustración, los restos alquilo C1-C4 incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, f-butilo, 1 -butilo, 2-butilo y similares. "Alquileno" significa un equivalente divalente de un grupo alquilo, tal como CH2CH2, CH2CH2CH2 y CH2CH2CH2CH2.
"Alquenilo" significa un resto alifático que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, siendo aplicable la misma convención para designar el número de átomos de carbono. A modo de ilustración, los restos alquenilo C2-C4 incluyen, pero sin limitación, etenilo (vinilo), 2-propenilo (alilo o prop-2-enilo), cis-1-propenilo, frans-1-propenilo, E- (o Z-) 2-butenilo, 3-butenilo, 1,3-butadienilo (but-1,3-dienilo) y similares.
"Alquinilo" significa un resto alifático que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, siendo aplicable la misma convención para designar el número de átomos de carbono. A modo de ilustración, los grupos alquinilo C2-C4 incluyen etinilo (acetilenilo), propargilo (prop-2-inilo), 1 -propinilo, but-2-inilo y similares.
"Cicloalifático" significa un resto hidrocarburo no aromático, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 3 anillos, teniendo cada anillo de 3 a 8 (preferentemente de 3 a 6) átomos de carbono. "Cicloalquilo" significa un resto cicloalifático en el que cada anillo está saturado. "Cicloalquenilo" significa un resto cicloalifático en el que al menos un anillo tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. "Cicloalquinilo" significa un resto cicloalifático en el que al menos un anillo tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. A modo de ilustración, los restos cicloalifáticos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo y adamantilo. Los restos cicloalifáticos preferidos son los cicloalquilo, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. "Cicloalquileno" significa un equivalente divalente de un grupo cicloalquilo.
"Heterocicloalifático" significa un resto cicloalifático en el que, en al menos un anillo del mismo, se han reemplazado hasta tres (preferentemente de 1 a 2) carbonos por un heteroátomo seleccionado independientemente de N, O o S, en el que el N y el S pueden oxidarse opcionalmente y el N opcionalmente puede estar cuaternizado. Los restos cicloalifáticos preferidos consisten en un anillo, de 5 a 6 miembros de tamaño. De manera similar, "heterocicloalquilo", "heterocicloalquenilo" y "heterocicloalquinilo" significan un resto cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo, respectivamente, en el que al menos un anillo del mismo se ha modificado así. Los restos heterocicloalifáticos de ejemplo incluyen aziridinilo, azetidinilo, 1,3-dioxanilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranil sulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil sulfóxido, tiomorfolinil sulfona, 1,3-dioxolanilo, tetrahidro-1,1-dioxotienilo, 1,4-dioxanilo, tietaniloy similares. "Heterocicloalquileno" significa un equivalente divalente de un grupo heterocicloalquilo.
"Alcoxi" "ariloxi", "alquiltio" y "ariltio" significan -O(alquilo), -O(arilo), -S(alquilo) y -S(arilo), respectivamente. Los ejemplos son metoxi, fenoxi, metiltio y feniltio, respectivamente.
"Halógeno" o "halo" significan flúor, cloro, bromo o yodo, a menos que se indique un significado más restringidos
"Arilo" significa un resto hidrocarburo que tiene un sistema anular mono, bi o tricíclico (preferentemente monocíclico) en el que cada anillo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un anillo es aromático. Los anillos del sistema anular pueden condensarse entre sí (como en naftilo) o unirse entre sí (como en bifenilo) y pueden condensarse o unirse a anillos no aromáticos (como en indanilo o ciclohexilfenilo). A modo de ilustración adicional, los restos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, fenantrilo, antracenilo y acenaftilo. "Arileno" significa un equivalente divalente de un grupo arilo, por ejemplo, 1,2-fenileno, 1,3-fenileno o 1,4-fenileno.
"Heteroarilo" significa un resto que tiene un sistema anular mono, bi o tricíclico (preferentemente monocíclico de 5 a 7 miembros) en el que cada anillo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un anillo es un anillo aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en el que el N y el S pueden oxidarse opcionalmente y el N opcionalmente puede estar cuaternizado. Dicho anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo puede condensarse con otros tipos de anillos (como en benzofuranilo o tetrahidroisoquinolilo) o unirse directamente a otros tipos de anillos (como en fenilpiridilo o 2-ciclopentilpiridilo). A modo de ilustración adicional, los restos heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tiofenilo (tienilo), imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, N-oxopiridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, quinozalinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, fenotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, dibenzotiofenilo, acridinilo y similares.
"Heteroarileno" significa un equivalente divalente de un grupo heteroarilo.
Cuando se indique que un resto puede estar sustituido, tal como mediante el uso de las expresiones "sin sustituir o sustituido" u "opcionalmente sustituido" como en "alquilo C1-C5 sin sustituir o sustituido" o "heteroarilo opcionalmente sustituido", dicho resto puede tener uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, preferentemente en un número de uno a cinco, más preferentemente en un número de uno o dos. Los sustituyentes y los patrones de sustitución pueden seleccionarse por un experto en la materia, teniendo en cuenta el resto al que está unido el sustituyente, para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse mediante técnicas conocidas en la materia, así como los métodos expuestos en el presente documento. Cuando un resto se identifica como "sin sustituir o sustituido" u "opcionalmente sustituido", en una realización preferida, dicho resto no está sustituido.
"Arilalquilo", (heterocicloalifático)alquilo", "arilalquenilo", "arilalquinilo", "biarilalquilo", y similares significan un resto alquilo, alquenilo o alquinilo, según sea el caso, sustituido con un resto arilo, heterocicloalifático, biarilo, etc., según sea el caso, con la valencia abierta (insatisfecha) en el resto alquilo, alquenilo o alquinilo, por ejemplo, como en bencilo, fenetilo, N-imidazoiletilo, N-morfolinoetilo y similares. Por el contrario, "alquilarilo", "alquenilcicloalquilo" y similares significan un resto arilo, cicloalquilo, etc., según sea el caso, sustituido con un resto alquilo, alquenilo, etc., según sea el caso, por ejemplo, como en metilfenilo (tolilo) o alilciclohexilo. "Hidroxialquilo", "haloalquilo", "alquilarilo", "cianoarilo" y similares significan un resto alquilo, arilo, etc., según sea el caso, sustituido con uno o más del sustituyente identificado (hidroxilo, halo, etc., según sea el caso).
Por ejemplo, los sustituyentes permisibles incluyen, pero sin limitación, alquilo (especialmente metilo o etilo), alquenilo (especialmente alilo), alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, halo (especialmente flúor), haloalquilo (especialmente trifluorometilo), hidroxilo, hidroxialquilo (especialmente hidroxietilo), ciano, nitro, alcoxi, -O(hidroxialquilo), -O(haloalquilo) (especialmente -OCF3), -O(cicloalquilo), -O(heterocicloalquilo), -O(arilo), alquiltio, ariltio, =O, =NH, =N(alquilo), =NOH, =NO(alquilo), -C(=O)(alquilo), -C(=O)H, -CO2H, -C(=O)NHOH, -C(=O)O(alquilo), -C(=O)O(hidroxialquilo), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, -OC(=O)(alquilo), -OC(=O)(hidroxialquilo), -OC(=O)O(alquilo), -OC(=O)O(hidroxialquilo), -OC(=O)NH2, -OC(=O)NH(alquilo), -OC(=O)N(alquilo)2, azido, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(arilo), -NH(hidroxialquilo), -NHC(=O)(alquilo), -NHC(=O)H, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH(alquilo), -NHC(=O)N(alquilo)2, -NHC(=NH)NH2, -OSO2(alquilo), -SH, -S(alquilo), -S(arilo), -S(cicloalquilo), -S(=O)alquilo, -SO2(alquilo), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo), -SO2N(alquilo)2 y similares.
Cuando el resto que está sustituido es un resto alifático, los sustituyentes preferidos son arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxi, -O(hidroxialquilo), -O(haloalquilo), -O(cicloalquilo), -O(heterocicloalquilo), -O(arilo), alquiltio, ariltio, =O, =NH, =N(alquilo), =NOH, =NO(alquilo), -CO2H, -C(=O)Nh OH, -C(=O)O(alquilo), -C(=O)O(hidroxialquilo), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, -OC(=O)(alquilo), -OC(=O)(hidroxialquilo), -OC(=O)O(alquilo), -OC(=O)O(hidroxialquilo), -OC(=O)NH2, -OC(=O)NH(alquilo), -OC(=O)N(alquilo)2, azido, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(arilo), -NH(hidroxialquilo), -NHC(=O)(alquilo), -NHC(=O)H, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH(alquilo), -NHC(=O)N(alquilo)2, -NHC(=NH)NH2, -OSO2(alquilo), -SH, -S(alquilo), -S(arilo), -S(=O)alquilo, -S(cicloalquilo), -SO2(alquilo), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo) y -SO2N(alquilo)2. Los sustituyentes más preferidos son halo, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxi, -O(arilo), =O, =NOH, =NO(alquilo), -OC(=O)(alquilo), -OC(=O)O(alquilo), -OC(=O)NH2, -OC(=O)NH(alquilo), -OC(=O)N(alquilo)2, azido, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(arilo), -NHC(=O)(alquilo), -NHC(=O)H, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH(alquilo), -NHC(=O)N(alquilo)2 y -NHC(=NH)NH2. Se prefieren especialmente fenilo, ciano, halo, hidroxilo, nitro, alquiloxi C1-C4, O(alquileno C2-C4P H y O(alquileno C2-C4)halo.
Cuando el resto que está sustituido es un resto cicloalifático, heterocicloalifático, arilo o heteroarilo, los sustituyentes preferidos son alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, nitro, alcoxi, -O(hidroxialquilo), -O(haloalquilo), -O(arilo), -O(cicloalquilo), -O(heterocicloalquilo), alquiltio, ariltio, -C(=O)(alquilo), -C(=O)H, -CO2H, -C(=O)NHOH, -C(=O)O(alquilo), -C(=O)O(hidroxialquilo), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, -OC(=O)(alquilo), -OC(=O)(hidroxialquilo), -OC(=O)O(alquilo), -OC(=O)O(hidroxialquilo), -OC(=O)NH2, -OC(=O)NH(alquilo), -OC(=O)N(alquilo)2, azido, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(arilo), -NH(hidroxialquilo), -NHC(=O)(alquilo), -NHC(=O)H, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH(alquilo), -NHC(=O)N(alquilo)2, -NHC(=NH)NH2, -OSO2(alquilo), -SH, -S(alquilo), -S(arilo), -S(cicloalquilo), -S(=O)alquilo, -SO2(alquilo), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo) y -SO2N(alquilo)2. Los sustituyentes más preferidos son alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, nitro, alcoxi, -O(hidroxialquilo), -C(=O)(alquilo), -C(=O)H, -CO2H, -C(=O)NHOH, -C(=O)O(alquilo), -C(=O)O(hidroxialquilo), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, -OC(=O)(alquilo), -OC(=O)(hidroxialquilo), -OC(=O)O(alquilo), -OC(=O)O(hidroxialquilo), -OC(=O)NH2, -OC(=O)NH(alquilo), -OC(=O)N(alquilo)2, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(arilo), -NHC(=O)(alquilo), -NHC(=O)H, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH(alquilo), -NHC(=O)N(alquilo)2 y -NHC(=NH)NH2. Se prefieren especialmente alquilo C1-C4, ciano, nitro, halo y alcoxi C1-C4.
Cuando se indica un intervalo, como en "alquilo C1-C5" o "del 5 al 10 %", dicho intervalo incluye los puntos extremos del intervalo, como en C1 y C5 en el primer caso y el 5 % y el 10 % en el segundo caso.
A menos que se indiquen específicamente estereoisómeros particulares (por ejemplo, mediante un enlace en negrita o discontinuo en un estereocentro relevante en una fórmula estructural, mediante la representación de un doble enlace con configuración E o Z en una fórmula estructural, o mediante el uso de nomenclatura que designa la estereoquímica), todos los estereoisómeros se incluyen dentro del alcance de la invención, tanto como compuestos puros, así como mezclas de los mismos. A menos que se indique lo contrario, los enantiómeros individuales, diastereómeros, isómeros geométricos y combinaciones y mezclas de los mismos se abarcan por la presente invención.
Los expertos en la materia apreciarán que los compuestos pueden tener formas tautoméricas (por ejemplo, formas ceto y enol), formas de resonancia y formas zwitteriónicas que son equivalentes a las representadas en las fórmulas estructurales usadas en el presente documento, y que las fórmulas estructurales abarcan dichas formas tautoméricas, de resonancia o zwitteriónicas.
"Éster farmacéuticamente aceptable" significa un éster que se hidroliza in vivo (por ejemplo, en el cuerpo humano) para producir el compuesto precursor o una sal del mismo o tiene per se una actividad similar a la del compuesto precursor. Los ésteres adecuados incluyen ésteres de alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5 o alquinilo C2-C5, especialmente metilo, etilo o n-propilo.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un compuesto adecuado para formulación farmacéutica. Cuando un compuesto tiene uno o más grupos básicos, la sal puede ser una sal de adición de ácidos, tal como un sulfato, bromhidrato, tartrato, mesilato, maleato, citrato, fosfato, acetato, pamoato (embonato), yodhidrato, nitrato, clorhidrato, lactato, metilsulfato, fumarato, benzoato, succinato, mesilato, lactobionato, suberato, tosilato y similares. Cuando un compuesto tiene uno o más grupos ácidos, la sal puede ser una sal tal como sal de calcio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de meglumina, sal de amonio, sal de cinc, sal de piperazina, sal de trometamina, sal de litio, sal de colina, sal de dietilamina, sal de 4-fenilciclohexilamina, sal de benzatina, sal de sodio, sal de tetrametilamonio y similares. Las formas cristalinas polimórficas y los solvatos también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
En las fórmulas de la presente memoria descriptiva, una línea ondulada transversal a un enlace o un asterisco (*) al final del enlace representa un sitio de unión covalente. Por ejemplo, una afirmación de que R es
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o de que R está
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en la fórmula
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significa
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En las fórmulas de la presente memoria descriptiva, un enlace que atraviesa un anillo aromático entre dos carbonos del mismo significa que el grupo unido al enlace puede ubicarse en cualquiera de las posiciones del anillo aromático disponible por la eliminación del hidrógeno que está implícitamente en ella. A modo de ilustración, la fórmula
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representa
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En otra ilustración,
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representa
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Generalmente, las estructuras tautoméricas se han presentado en el presente documento en forma de enol, por cuestiones de consistencia y conveniencia.
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Los expertos en la materia apreciarán que también podrían haberse convertido en la forma ceto equivalente y que los dos tautómeros son equivalentes.
AGONISTAS DE TLR7
R1 en la fórmula (I) preferentemente es n-BuO, n-BuNH, EtO, MeO, o MeOCH2CH2O; más preferentemente n-BuO o MeOCH2CH2O; y lo más preferentemente n-BuO.
En el presente documento se reivindica un compuesto de acuerdo con la fórmula I representado por la fórmula (Ia), donde R1 es n-BuO o MeOCH2CH2O, preferentemente n-BuO:
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Los ejemplos de los compuestos reivindicados de acuerdo con la fórmula (la) incluyen:
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La Tabla A presenta datos de actividad biológica para los compuestos reivindicados (la) en el presente documento. Un conjunto de datos se refiere a la actividad de agonismo de TLR7 usando el ensayo indicador HEK-Blue™ TLR7, como se describe a continuación en el presente documento. Otro conjunto de datos se refiere a la inducción de interleucina 6 (IL-6), una citocina que desempeña un papel importante en la vía TLR7. A modo de comparación, también se presentan las actividades de resiquimod, vesatolimod, gardiquimod y el Compuesto B (Reg. CAS. N° 226906-84-9).
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continuación
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También se divulga un compuesto de acuerdo con la fórmula I que está representado por la fórmula (Ib), donde R1 es n-BuO o MeOCH2CH2O, preferentemente n-BuO:
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Los ejemplos de los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ib) incluyen:
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La Tabla B presenta datos de actividad biológica para los compuestos (Ib) divulgados en el presente documento.
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También se divulga un compuesto de acuerdo con la fórmula I que está representado por la fórmula (Ib), donde R1 es n-BuO o MeOCH2CH2O, preferentemente n-BuO:
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Los ejemplos de los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ic) incluyen:
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y
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L T l r n i i i l i r l m I
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En las fórmulas (I), (Ia), (Ib), y (Ic), preferentemente R4 es H y R3 es distinto de H.
Los ejemplos específicos de -N(R3)(R4) que se pueden usar en los compuestos de fórmula (I), (Ia). (Ib), e (Ic) incluyen:
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CONJUGADOS
General
Los agonistas de TLR7 divulgados en el presente documento pueden administrarse en el sitio de acción pretendido mediante administración localizada o mediante administración dirigida en un conjugado con un resto de direccionamiento. Preferentemente, el resto de direccionamiento es un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo y su antígeno se encuentra en la ubicación de acción prevista, por ejemplo, un antígeno asociado a un tumor si el sitio de acción previsto es un tumor (cáncer). Preferentemente, el antígeno asociado al tumor se expresa o sobreexpresa de forma única por la célula cancerosa, en comparación con una célula normal. El antígeno asociado al tumor se puede ubicar en la superficie de la célula cancerosa o secretarse por la célula cancerosa en sus alrededores.
En un aspecto, se proporciona un conjugado que comprende un compuesto de esta invención y un ligando, representado por la fórmula (II)
[D(XD)a(C)c(XZ)b]mZ (II)
en la que Z es un resto de direccionamiento, D es un agonista de esta invención, y -(XD)aC(XZ)b- se denominan colectivamente un "resto enlazador" o "enlazador" porque unen Z y D. Dentro del enlazador, C es un grupo escindible diseñado para escindirse en o cerca del sitio de la acción biológica pretendida de D; XD y XZ son restos espaciadores (o "espaciadores") que separan D y C y C y Z, respectivamente; los subíndices a, b y c son independientemente 0 o 1 (es decir, la presencia de XD, XZ y C es opcional). El subíndice m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 (preferentemente 1, 2, 3 o 4). D, XD, C, XZ y Z se describen más detalladamente a continuación en el presente documento.
Al unirse a un tejido o célula diana donde se encuentra su antígeno o receptor, Z dirige el conjugado allí. La escisión del grupo C en el tejido o la célula diana libera D para ejercer su efecto localmente. De esta manera, se logra el suministro preciso de D en el sitio de la acción prevista, reduciendo la dosis necesaria. Además, D es normalmente biológicamente inactivo (o significativamente menos activo) en su estado conjugado, reduciendo de este modo los efectos fuera de diana.
Como refleja el subíndice m, cada Z puede conjugarse con más de un D, dependiendo del número de sitios que Z tenga disponibles para la conjugación y las condiciones experimentales empleadas. Los expertos en la materia apreciarán que, mientras que cada Z individual se conjuga con un número entero de D, una preparación del conjugado puede analizar una relación no entera de D a Z, lo que refleja un promedio estadístico. Esta relación se denomina relación de sustitución ("SR, por sus siglas en inglés") o relación de fármaco-anticuerpo ("DAR, por sus siglas en inglés").
Resto de direccionamiento Z
Preferentemente, el resto de direccionamiento Z es un anticuerpo. Para mayor conveniencia y brevedad y no a modo de limitación, el análisis detallado en la presente memoria descriptiva sobre Z y sus conjugados se escribe en el contexto de que es un anticuerpo, pero los expertos en la materia entenderán que se pueden conjugar otros tipos de Z, mutatis mutandis. Por ejemplo, los conjugados con ácido fólico como resto de direccionamiento pueden dirigirse a células que tienen el receptor de folato en sus superficies (Leamon et al., Cancer Res. 2008, 68 (23), 9839). Por las mismas razones, el análisis detallado en la presente memoria descriptiva se describe principalmente en términos de una relación 1:1 de Z a D (m = 1).
Los anticuerpos que se pueden usar en los conjugados de esta invención incluyen aquellos que reconocen los siguientes antígenos: mesotelina, antígeno de membrana específico de la próstata (AMEP), CD19, CD22, CD30, CD70, B7H3, B7H4 (también conocido como O8E), proteína tirosina cinasa 7 (PTK7), glipicano-3, RG1, fucosilo-GM1, CTLA-4 y CD44. El anticuerpo puede ser animal (por ejemplo, murino), quimérico, humanizado o, preferentemente, humano. El anticuerpo es preferentemente monoclonal, especialmente un anticuerpo humano monoclonal. La preparación de anticuerpos monoclonales humanos contra algunos de los antígenos mencionados anteriormente se describe en Korman et al., documento US 8.609.816 B2 (2013; B7H4, también conocido como 08E; en particular los anticuerpos 2A7, 1G11 y 2F9); Rao-Naik et al., documento 8.097.703 B2 (2012; CD19; en particular los anticuerpos 5G7, 13F1, 46E8, 21D4, 21D4a, 47G4, 27F3 y 3C10); King et al., documento US 8.481.683 B2 (2013; CD22; en particular los anticuerpos 12C5, 19A3, 16F7 y 23C6); Keler et al., documento US 7.387.776 B2 (2008; CD30; en particular los anticuerpos 5F11, 2H9 y 17G1); Terrett et al., documento US 8.124.738 B2 (2012; CD70; en particular los anticuerpos 2H5, 10B4, 8B5, 18E7 y 69a 7); Korman et al., documento US 6.984.720 B1 (2006; CTLA-4; en particular los anticuerpos 10D1,4B6 y 1e2); Korman et al., documento US 8.008.449 B2 (2011; PD-1; en particular los anticuerpos 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 y 5F4); Huang et al., documento US 2009/0297438 A1 (2009; PSMA. en particular los anticuerpos 1C3, 2A10, 2F5, 2c 6); Cardarelli et al., documento US 7.875.278 B2 (2011; PSMA; en particular los anticuerpos 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 y 1C3); Terrett et al., documento US 8.222.375 B2 (2012; PTK7; en particular los anticuerpos 3G8, 4D5, 12C6, 12C6a y 7C8); Harkins et al., documento US 7.335.748 B2 (2008; RG1; en particular los anticuerpos A, B, C y D); Terrett et al., documento US 8.268.970 B2 (2012; mesotelina; en particular los anticuerpos 3C10, 6A4 y 7B1); Xu et al., documento US 2010/0092484 A1 (2010; CD44; en particular los anticuerpos 14G9.B8.B4, 2D1.a 3.D12 y 1A9.A6.B9); Deshpande et al., documento US 8.258.266 B2 (2012; IP10; en particular los anticuerpos 1D4, 1E1, 2G1, 3C4, 6A5, 6A8, 7C10, 8F6, 10A12, 10A12S y 13C4); Kuhne et al., documento US 8.450.464 B2 (2013; CXCR4; en particular los anticuerpos F7, F9, D1 y E2); y Korman et al., documento US 7.943.743 B2 (2011; PD-L1; en particular los anticuerpos 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 y 13G4). Preferentemente, el anticuerpo es un anticuerpo anti-mesotelina.
Además de ser un anticuerpo, Z también puede ser un fragmento de anticuerpo (tal como Fab, Fab', F(ab')2, Fd o Fv) o mimético de anticuerpo, tal como un aficuerpo, un dominio de anticuerpo (dAb), un nanocuerpo, un monocuerpo, una DARPin, una anticalina, un versacuerpo, una duocalina, una lipocalina o un avímero.
Cualquiera de varios grupos reactivos diferentes en Z puede ser un sitio de conjugación, incluyendo grupos £-amino en residuos de lisina, restos de carbohidratos colgantes, grupos de ácido carboxílico en cadenas laterales de ácido aspártico o glutámico, grupos cisteína-disulfuro de cisteína y grupos tiol de cisteína. Para revisiones sobre grupos reactivos de anticuerpos adecuados para conjugación, véanse, por ejemplo, Garnett, Adv. Drug Delivery Rev. 2001, 53, 171-216 y Dubowchik y Walker, Pharmacology & Therapeutics 1999, 83, 67-123.
La mayoría de los anticuerpos tienen múltiples residuos de lisina, que pueden conjugarse mediante sus grupos £-amino a través de enlaces amida, urea, tiourea o carbamato.
Se puede usar un grupo tiol (-SH) en la cadena lateral de una cisteína para formar un conjugado mediante varios métodos. Puede usarse para formar un enlace disulfuro entre este y un grupo tiol en el enlazador. Otro método es a través de su adición de Michael a un grupo maleimida en el enlazador.
Normalmente, aunque los anticuerpos tienen residuos de cisteína, carecen de grupos tiol libres porque todas sus cisteínas están acopladas en enlaces disulfuro intracatenarios o intercatenarios. Para generar un grupo tiol libre, se puede reducir un grupo disulfuro nativo. Véanse, por ejemplo, Packard et al., Biochemistry 1986, 25, 3548; King et al., Cancer Res. 1994, 54, 6176; y Doronina et al., Nature Biotechnol. 2003, 21, 778. Como alternativa, se puede introducir una cisteína que tenga un grupo -SH libre mutando el anticuerpo, sustituyendo una cisteína por otro aminoácido o insertando una en la cadena polipeptídica. Véanse, por ejemplo, Figenbrot et al., documento US 7.521.541 B2 (2009); Chilkoti et al., Bioconjugate Chem. 1994, 5, 504; Urnovitz et al., documento US 4.698.420 (1987); Stimmel et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 30445; Bam et al., documento US 7.311.902 B2 (2007); Kuan et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 7610; Poon et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 8571; Junutula et al., Nature Biotechnology 2008, 26, 925 y Rajpal et al., Solicitud Provisional de EE.UU. N.° 62/270245, presentada el 21 de diciembre de 2015. Aún en otro enfoque, se añade una cisteína al extremo C de la cadena pesada de la cadena ligera. Véanse, por ejemplo, Liu et al., documento US 8.865.875 B2 (2014); Cumber et al., J. Immunol. 1992, 149, 120; King et al, Cancer Res. 1994, 54, 6176; Li et al., Bioconjugate Chem. 2002, 13, 985; Yang et al., Protein Engineering 2003, 16, 761; y Olafson et al., Protein Engineering Design & Selection 2004, 17, 21.
Enlazadores y sus componentes
Como se ha señalado anteriormente, el enlazador comprende hasta tres elementos: un grupo C escindible y espaciadores opcionales XZ y XD.
El grupo C se puede escindir en condiciones fisiológicas. Preferentemente, es relativamente estable mientras el conjugado está en circulación en la sangre, pero se escinde fácilmente una vez que el conjugado alcanza su sitio de acción pretendido.
Un grupo C preferido es un péptido que se escinde selectivamente por una proteasa dentro de la célula diana, en oposición a una proteasa en el suero. Normalmente, el péptido comprende de 1 a 20 aminoácidos, preferentemente de 1 a 6 aminoácidos, más preferentemente de 2 a 3 aminoácidos. El aminoácido o aminoácidos pueden ser aaminoácidos naturales y/o no naturales. Los aminoácidos naturales son los codificados por el código genético, así como los aminoácidos derivados de los mismos, por ejemplo, hidroxiprolina, Y-carboxiglutamato, citrulina y O-fosfoserina. En la presente memoria descriptiva, el término "aminoácido" también incluye miméticos y análogos de aminoácidos. Los análogos son compuestos que tienen la misma estructura general de H2N(R)CHCO2H de un aminoácido natural, excepto que el grupo R no se encuentra entre los aminoácidos naturales. Los ejemplos de análogos incluyen homoserina, norleucina, metionina-sulfóxido y metionina metil sulfonio. Un mimético de aminoácidos es un compuesto que tiene una estructura diferente de la estructura química general de un a-aminoácido, pero que funciona de manera similar a uno. El aminoácido puede ser de la estereoquímica "L" de los aminoácidos codificados genéticamente, así como de la estereoquímica enantiomérica "D".
Preferentemente, C contiene una secuencia de aminoácidos que es una secuencia de reconocimiento de escisión para una proteasa. Se conocen en la materia muchas secuencias de reconocimiento de escisión. Véanse, por ejemplo, Matayoshi et al. Science 247: 954 (1990); Dunn et al. Meth. Enzymol. 241: 254 (1994); Seidah et al. Meth. Enzymol.
244: 175 (1994); Thornberry, Meth. Enzymol. 244: 615 (1994); Weber et al. Meth. Enzymol. 244: 595 (1994); Smith et al. Meth. Enzymol. 244: 412 (1994); y Bouvier et al. Meth. Enzymol. 248: 614 (1995).
Se puede elegir un grupo C de modo que sea escindido por una proteasa presente en la matriz extracelular en las proximidades de un cáncer, p. ej., una proteasa liberada por células cancerosas cercanas que mueren o una proteasa asociada a tumores secretada por células cancerosas. Las proteasas asociadas a tumores extracelulares de ejemplo son plasmina, metaloproteasas de matriz (MMP), timetoligopeptidasa (TOP) y CD10. Véanse, por ejemplo, Trouet et al., documento US 7.402.556 B2 (2008); Dubois et al., documento Us 7.425.541 B2 (2008); y Bebbington et al., documento US 6.897.034 B2 (2005). La catepsina D, que normalmente es una enzima lisosomal que se encuentra dentro de las células, a veces se encuentra en las inmediaciones de un tumor, posiblemente liberada por las células cancerosas moribundas.
Para los conjugados diseñados para ser una enzima, C comprende preferentemente una secuencia de aminoácidos seleccionada para la escisión por proteasas tales como catepsinas B, C, D, H, L y S, especialmente catepsina B. Los péptidos escindibles de catepsina B de ejemplo incluyen Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Lys-Val-Ala, Asp-Val-Ala, Val-Ala, Lys-Val-Cit, Ala-Val-Cit, Val-Gly, Val-Gln y Asp-Val-Cit. (En el presente documento, las secuencias de aminoácidos se escriben en la dirección N a C, como en H2N-Aa 2-AA1-CO2H, a menos que el contexto indique claramente lo contrario). Véanse Dubowchik et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3341; Dubowchik et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3347; y Dubowchik et al., Bioconjugate Chem. 2002, 13, 855.
Otra enzima que se puede utilizar para escindir enlazadores de peptidilo es la legumaína, una cisteína proteasa lisosómica que se escinde preferentemente en Ala-Ala-Asn.
En una realización, el Grupo C es un péptido que comprende una secuencia de dos aminoácidos -AA2-AA1-, en la que AA1 es lisina, arginina o citrulina y Aa 2 es fenilalanina, valina, alanina, leucina o isoleucina. En otra realización, C consiste en una secuencia de uno a tres aminoácidos, seleccionados del grupo que consiste en Val-Cit, Ala-Val, Val-Ala-Val, Lys-Lys, Ala-Asn-Val, Val-Leu-Lys, Cit-Cit, Val-Lys, Ala-Ala-Asn, Lys, Cit, Ser y Glu. Más preferentemente, es un péptido de dos a tres aminoácidos del grupo anterior.
La preparación y el diseño de los grupos escindibles C que consisten en un único aminoácido se desvelan en Chen et al., documento US 8.664.407 B2 (2014).
El grupo C se puede unir directamente a Z o D; es decir, los espaciadores XZ o XD, según sea el caso, pueden estar ausentes.
Cuando está presente, el espaciador XZ proporciona separación espacial entre C y Z, para que el primero no interfiera estéricamente con la unión del antígeno por el último o el último interfiera estéricamente con la escisión del primero. Además, el espaciador XZ se puede usar para conferir una mayor solubilidad o una disminución de las propiedades de agregación a los conjugados. Un espaciador XZ puede comprender uno o más segmentos modulares, que se pueden ensamblar en cualquier número de combinaciones. Los ejemplos de segmentos adecuados para un espaciador XZ son:
Figure imgf000019_0001
y combinaciones de los mismos, en los que el subíndice g es 0 o 1 y el subíndice h es de 1 a 24, preferentemente de 2 a 4. Estos segmentos se pueden combinar, tal como se ilustra a continuación:
Figure imgf000020_0001
o
El espaciador XD, si está presente, proporciona separación espacial entre C y D, para que este último no interfiera estérica o electrónicamente con la escisión del primero. El espaciador XD también puede servir para introducir masa molecular y funcionalidad química adicionales en un conjugado. Generalmente, la masa y funcionalidad adicionales afectarán a la semivida en suero y otras propiedades del conjugado. Por lo tanto, a través de una selección juiciosa de grupos espaciadores, se puede modular la semivida media en suero de un conjugado. El espaciador XD también se puede ensamblar a partir de segmentos modulares, de forma análoga a la descripción anterior para el espaciador XZ.
Los espaciadores XZ y/o XD, cuando están presentes, proporcionan preferentemente una separación lineal de 4 a 25 átomos, más preferentemente de 4 a 20 átomos, entre Z y C o D y C, respectivamente.
El enlazador puede realizar otras funciones además de unir covalentemente el anticuerpo y el fármaco. Por ejemplo, el enlazador puede contener un grupo de poli(etilenglicol) ("PEG"). Dado que la etapa de conjugación implica normalmente acoplar un fármaco-enlazador a un anticuerpo en un medio acuoso, un grupo PEG puede mejorar la solubilidad acuosa del fármaco-enlazador. Además, un grupo PEG puede mejorar la solubilidad o reducir la agregación en el ADC resultante. Cuando está presente un grupo PEG, puede incorporarse en el espaciador XZ de XD, o en ambos. El número de unidades repetidas en un grupo PEG puede ser de 2 a 20, preferentemente entre 4 y 10.
El espaciador XZ o XD, o ambos, pueden comprender un resto de autoinmolación. Un resto de autoinmolación es un resto que (1) está unido a C y Z o D y (2) tiene una estructura tal que la escisión del grupo C inicia una secuencia de reacción que da como resultado que el resto de autoinmolación se separe de Z o D, según sea el caso. En otras palabras, la reacción en un sitio distal de Z o D (escisión del grupo C) hace que el enlace XZ-Z o XD-D también se rompa. La presencia de un resto de autoinmolación es deseable en el caso del espaciador XD porque, si, después de la escisión del conjugado, el espaciador XD o una porción del mismo permaneciera unido a D, la actividad biológica de D puede verse afectada. El uso de un resto de autoinmolación es especialmente deseable cuando el grupo C escindible es un polipéptido, en cuyo caso el resto de autoinmolación normalmente se encuentra adyacente al mismo, para evitar que D interfiera estérica o electrónicamente con la escisión peptídica.
A continuación se muestran los restos de autoinmolación de ejemplo (i)-(v) unidos a un grupo hidroxilo o amino de D:
Figure imgf000021_0001
El resto de autoinmolación es la estructura entre las líneas discontinuas a y b (o las líneas discontinuas b y c), con características estructurales adyacentes que se muestran para proporcionar contexto. Los restos de autoinmolación (i) y (v) están unidos a un D-NH2 (es decir, la conjugación se realiza a través de un grupo amino), mientras que los restos de autoinmolación (ii), (iii) y (iv) están unidos a un D-OH (es decir, la conjugación se realiza mediante un grupo hidroxilo o carboxilo). La escisión del enlace en la línea discontinua b por una enzima, una peptidasa en el caso de las estructuras (i)-(v) y una p-glucuronidasa en el caso de la estructura (vi), inicia una secuencia de reacción de autoinmolación que da como resultado la escisión del enlace en la línea discontinua a y la consiguiente liberación de D-OH o D-NH2, según sea el caso. A modo de ilustración, a continuación se muestran los mecanismos de autoinmolación de las estructuras (i) y (iv):
Figure imgf000021_0002
En otras palabras, la escisión de un primer enlace químico en una parte de un grupo de autoinmolación inicia una secuencia de etapas que da como resultado la escisión de un segundo enlace químico, el que conecta el grupo de autoinmolación con el fármaco, en una parte diferente del grupo de autoinmolación, liberando así el fármaco.
En algunos casos, los grupos de autoinmolación se pueden usar en tándem, como se muestra por la estructura (vii). En tal caso, la escisión en la línea discontinua c desencadena la autoinmolación del resto entre las líneas discontinuas b y c mediante una reacción de eliminación en 1,6, seguida de la autoinmolación del resto entre las líneas discontinuas a y b mediante una reacción de ciclación-eliminación. Para descripciones adicionales con respecto a restos de autoinmolación, véanse Carl et al., J. Med. Chem. 1981, 24, 479; Carl et al., documento WO 81/01145 (1981); Dubowchik et al., Pharmacology & Therapeutics 1999, 83, 67; Firestone et al., documento US 6.214.345 B1 (2001); Toki et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 1866; Doronina et al., Nature Biotechnology 2003, 21,778 (errata, pág. 941); Boyd et al., documento US 7691962 B2; Boyd et al., documento US 2008/0279868 A1; Sufi et al., documento WO 2008/083312 A2; Feng, documento US 7.375.078 B2; Jeffrey et al., documento US 8.039.273; y Senter et al., documento US 2003/0096743 A1.
En otra realización, Z y D están unidos por un enlazador no escindible, es decir, C está ausente. El metabolismo de D eventualmente reduce el enlazador a un pequeño resto agregado que no interfiere con la actividad biológica de D.
Técnicas de conjugación
Los conjugados de los agonistas de TLR7 divulgados en el presente documento se elaboran preferentemente preparando primero un compuesto que comprende D y un enlazador (XD)a(C)c(XZ)b (donde XD, C, XZ, a, b y c son como se definen para la fórmula (II)) para formar el compuesto de fármaco-enlazador representado por la fórmula (III): D-(XD)a(C)c(XZ)b-R31 (III)
en la que R31 es un grupo funcional adecuado para reaccionar con un grupo funcional complementario en Z para formar el conjugado. Los ejemplos de grupos R31 adecuados incluyen amino, azida, tiol, ciclooctina,
Figure imgf000022_0001
en los que R32 es Cl, Br, F, mesilato o tosilato y R33 es Cl, Br, I, F, OH, -O-N-succinimidilo, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo u -O-tetrafluorofenilo. La química generalmente útil para la preparación de restos adecuados D-(XD)aC(Xz)b-R31 se divulga en Ng et al., documento US 7.087.600 B2 (2006); Ng et al., documento US 6.989.452 B2 (2006); Ng et al., documento US 7.129.261 B2 (2006); Ng et al., documento WO 02/096910 A1; Boyd et al., documento US 7691962 B2; Chen et al., documento US 7.517.903 B2 (2009); Gangwar et al., documento US 7.714.016 B2 (2010); Boyd et al., documento US 2008/0279868 A1; Gangwar et al., documento US 7.847.105 B2 (2010); Gangwar et al., documento US 7.968.586 B2 (2011); Sufi et al., documento US 8.461.117 B2 (2013); y Chen et al., documento US 8.664.407 B2 (2014).
Preferentemente, el grupo funcional reactivo -R31 es -NH2, -OH, -CO2H, -SH, maleimido, ciclooctina, azido (-N3), hidroxilamino (-ONH2) o N-hidroxisuccinimido. Los grupos funcionales especialmente preferidos -R31 son:
Figure imgf000022_0002
Un grupo -OH se puede esterificar con un grupo carboxi en el anticuerpo, por ejemplo, en una cadena lateral de ácido aspártico o glutámico.
Un grupo -CO2H puede esterificarse con un grupo -OH o amidarse con un grupo amino (por ejemplo, en una cadena lateral de lisina) en el anticuerpo.
Un grupo N-hidroxisuccinimida es funcionalmente un grupo carboxilo activado y puede amidarse convenientemente por reacción con un grupo amino (por ejemplo, de lisina).
Se puede conjugar un grupo maleimida con un grupo -SH en el anticuerpo (por ejemplo, de cisteína o de la modificación química del anticuerpo para introducir una funcionalidad sulfhidrilo), en una reacción de adición de Michael.
Cuando un anticuerpo no tiene una cisteína -SH disponible para la conjugación, un grupo £-amino en la cadena lateral de un residuo de lisina puede reaccionar con 2-iminotiolano o N-succinimidil-3-(2-piridilditio)propionato ("SPDP") para introducir un grupo tiol libre (-SH), creando un sustituto de cisteína, por así decirlo. El grupo tiol puede reaccionar con una maleimida u otro grupo aceptor de nucleófilos para efectuar la conjugación. El mecanismo se ilustra a continuación con 2-iminotiolano.
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
col
Lys-(C H 2)4-NH2
Figure imgf000023_0004
2- mino-
Figure imgf000023_0003
tio ano
A n ticu e rp o
Figure imgf000023_0006
Normalmente, se alcanza un nivel de tiolación de dos a tres tioles por anticuerpo. Para conocer un procedimiento representativo, véase Cong et al., documento US 8.980.824 B2 (2015).
En una disposición inversa, un anticuerpo Z se puede modificar con 4-(maleimidometil)-cidohexanocarboxilato de N-succinimidilo ("SMCC") o su variante sulfonada sulfo-SMCC, ambos disponibles en Sigma-Aldrich, para introducir un grupo maleimida en el mismo. A continuación, la conjugación se puede efectuar con un compuesto de fármacoenlazador que tiene un grupo -SH en el enlazador.
Un método de conjugación alternativo emplea la "química de clic" sin cobre, en la que se añade un grupo azida a través de un ciclooctino deformado para formar un anillo de 1,2,3-triazol. Véase, por ejemplo, Agard et al., J. Amer. Chem. Soc. 2004, 126, 15046; Best, Biochemistry 2009, 48, 6571. La azida se puede ubicar en el anticuerpo y la ciclooctina en el resto de fármaco-enlazador, o viceversa. Un grupo ciclooctino preferido es dibenzociclooctina (DIBO). Diversos reactivos que tienen un grupo DIBO están disponibles en Invitrogen/Molecular Probes, Eugene, Oregón. La siguiente reacción ilustra la conjugación de química de clic para el caso en el que el grupo DIBO está unido al anticuerpo (Ab):
Figure imgf000023_0005
Otra técnica de conjugación más implica la introducción de un aminoácido no natural en un anticuerpo, proporcionando el aminoácido no natural una funcionalidad para la conjugación con un grupo funcional reactivo en el resto de fármaco. Por ejemplo, el aminoácido no natural p-acetilfenilalanina puede incorporarse en un anticuerpo u otro polipéptido, como se muestra en Tian et al., documento WO 2008/030612 A2 (2008). El grupo cetona en p-acetilfenialanina puede ser un sitio de conjugación a través de la formación de una oxima con un grupo hidroxilamino en el resto de enlazadorfármaco. Como alternativa, el aminoácido no natural p-azidofenilalanina se puede incorporar en un anticuerpo para proporcionar un grupo funcional azida para la conjugación mediante la química de clic, como se ha analizado anteriormente. Los aminoácidos no naturales también pueden incorporarse en un anticuerpo u otro polipéptido usando métodos sin células, como se muestra en Goerke et al., documento US 2010/0093024 A1 (2010) y Goerke et al., Biotechnol. Bioeng. 2009, 102 (2), 400-416. Por lo tanto, en una realización, un anticuerpo que se usa para producir un conjugado tiene uno o más aminoácidos reemplazados por un aminoácido no natural, que preferentemente es pacetilfenilalanina o p-azidofenilalanina, más preferentemente p-acetilfenilalanina.
Otra técnica de conjugación más usa la enzima transglutaminasa (preferentemente transglutaminasa bacteriana de Streptomyces mobaraensis o BTG), según Jeger et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9995. BTG forma un enlace amida entre la carboxamida de cadena lateral de una glutamina (el aceptor de amina) y un grupo alquilenamino (el donante de amina), que puede ser, por ejemplo, el grupo £-amino de una lisina o un grupo 5-amino-n-pentilo. En una reacción de conjugación típica, el residuo de glutamina se encuentra en el anticuerpo, mientras que el grupo alquilenamino se encuentra en el resto de enlazador-fármaco, como se muestra a continuación:
Figure imgf000024_0001
El posicionamiento de un residuo de glutamina en una cadena polipeptídica tiene un gran efecto sobre su susceptibilidad a la transamidación mediada por BTG. Ninguno de los residuos de glutamina en un anticuerpo son normalmente sustratos de BTG. Sin embargo, si el anticuerpo está desglucosilado, el sitio de glucosilación es la asparagina 297 (N297; numeración según el índice EU como se expone en Kabat et al., "Sequences of proteins of immunological interest", 5a ed., Pub. N.° 91-3242, U.S. Dept. Health & Human Services, NIH, Bethesda, Md., 1991; en lo sucesivo en el presente documento, "Kabat") de la cadena pesada; la glutamina cercana 295 (Q295) se vuelve susceptible a BTG. Un anticuerpo puede desglucosilarse enzimáticamente mediante tratamiento con PNGasa F (Péptido-N-Glucosidasa F). Como alternativa, se puede sintetizar un anticuerpo libre de glucósidos introduciendo una mutación N297A en la región constante, para eliminar el sitio de glucosilación N297. Además, se ha demostrado que una sustitución N297Q no solo elimina la glucosilación, sino que también introduce un segundo residuo de glutamina (en la posición 297) que también es un aceptor de amina. Por lo tanto, en una realización, el anticuerpo está desglicosilado. En otra realización, el anticuerpo tiene una sustitución N297Q. Los expertos en la técnica apreciarán que la desglucosilación por modificación post-síntesis o introduciendo una mutación N297A genera dos residuos de glutamina reactivos a bTg por anticuerpo (uno por cadena pesada, en la posición 295), mientras que un anticuerpo con una sustitución N297Q tendrá cuatro residuos de glutamina reactivos a BTG (dos por cadena pesada, en las posiciones 295 y 297).
Un anticuerpo también puede volverse susceptible a la conjugación mediada por BTG introduciendo en él un péptido, o "etiqueta", que contiene glutamina, como se muestra, por ejemplo, en Pons et al., documento US 2013/0230543 A1 (2013) y Rao-Naik et al., documento WO 2016/144608 A1.
En un enfoque complementario, la especificidad del sustrato de BTG se puede alterar variando su secuencia de aminoácidos, de modo que sea capaz de reaccionar con glutamina 295 en un anticuerpo no modificado, como se muestra en Rao-Naik et al., documento WO 2017/059158 A1 (2017).
Aunque la transglutaminasa bacteriana más comúnmente disponible es la de S. mobaraensis, se puede considerar la transglutaminasa de otras bacterias, que tienen especificidades de sustrato algo diferentes, tal como la transglutaminasa de Streptoverticillium ladakanum (Hu et al., documento US 2009/0318349 A1 (2009), documento US 2010/0099610 A1 (2010) y documento US 2010/0087371 A1 (2010)).
Los agonistas de TLR7 de esta divulgación que tienen una alquil amina primaria o secundaria son particularmente adecuados para usar en conjugados, ya que la amina secundaria proporciona un grupo funcional para la unión del enlazador. Un ejemplo de dicho compuesto enlazador-agonista de t LR7 es el compuesto 19, el cual contiene un enlazador escindible enzimáticamente. La figura 4 muestra un esquema según el cual se puede preparar el compuesto 19.
Un ejemplo de un compuesto agonista de TLR7-enlazador que contiene un enlazador no escindible enzimáticamente es el compuesto 21. La figura 5 muestra un esquema para sintetizar el compuesto 21.
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Ambos compuestos 19 y 21 contienen un grupo alquilamino primario, lo que los hace susceptibles de conjugación con transglutaminasa. Un procedimiento de conjugación adecuado se describe en los Ejemplos a continuación.
La conjugación también se puede realizar usando la enzima Sortasa A, como se muestra en Levary eta l., PLoS One 2011, 6(4), e18342; Proft, Biotechnol. Lett. 2010, 32, 1-10; Ploegh et al., documento WO 2010/087994 A2 (2010); y Mao et al., documento WO 2005/051976 A2 (2005). El motivo de reconocimiento de Sortasa A (normalmente LPXTG, en el que X es cualquier aminoácido natural) puede estar ubicado en el ligando Z y el motivo aceptor nucleófilo (normalmente GGG) puede ser el grupo R31 en la fórmula (NI) o viceversa.
Conjugados de agonistas de TLR7
Aplicando las técnicas descritas anteriormente, se pueden preparar conjugados de agonistas de TLR7 como los que se muestran a continuación:
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PEGILACION
La unión de una cadena de poli(etilenglicol) (PEG) a un fármaco (''PEGilación'') puede mejorar las propiedades farmacocinéticas de este último. La semivida de circulación del fármaco aumenta, a veces en un orden de magnitud, reduciendo concomitantemente la dosis necesaria para lograr el efecto terapéutico deseado. La PEGilación también puede disminuir la degradación metabólica de un fármaco y reducir su inmunogenicidad. Para una revisión, véase Kolate et al., J. Controlled Release 2014, 192, 167.
Inicialmente, La PEGilación se aplicó a fármacos biológicos. A fecha de 2016, se han aprobado más de diez biológicos PEGilados. Turecek et al., J. Pharmaceutical Sci. 2016, 105, 460. Más recientemente, estimulada por la exitosa aplicación del concepto a los productos biológicos, la atención se ha centrado en su aplicación a los fármacos de molécula pequeña. Además de los beneficios mencionados anteriormente, Los fármacos de molécula pequeña PEGilados pueden tener una mayor solubilidad y causar menos efectos tóxicos. Li et al. Prog. Polymer Sci. 2013, 38, 421.
Los compuestos divulgados en el presente documento se pueden PEGilar. Cuando un compuesto tiene un hidroxilo alifático o una amina primaria o secundaria alifática, como es el caso del compuesto 6 (figura 1) o Ia-05 (flechas), se puede PEGilar a través de un grupo éster, amida, carbonato o carbamato con una molécula de PEG que contiene carboxilo utilizando técnicas convencionales tales como diciclohexilcarbodiimida, HATU, ésteres de N-hidroxisuccinimida y similares. Otros diversos métodos para PEGilar moléculas farmacéuticas se describen en Alconcel et al., Polymer Chem. 2011, 2, 1442.
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Si se desea, un agonista de TLR7 divulgado en el presente documento se puede PEGilar a través de un enlazador escindible enzimáticamente que comprende un resto de autoinmolación, para permitir la liberación del agonista no PEGilado de una manera diseñada. Además, la PEGilación se puede combinar con la conjugación con una proteína, tal como un anticuerpo, si la molécula que contiene PEG tiene un grupo funcional adecuado, como una amina, para unirse a la proteína. La proteína puede proporcionar una función terapéutica adicional o, si es un anticuerpo, puede proporcionar una función de direccionamiento. Estos conceptos se ilustran en la siguiente secuencia de reacción, donde TLR7-NH-R representa genéricamente un agonista de TLR7:
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Conjugado PEGilado
En la secuencia de reacción anterior, el dipéptido valina-citrulina (Val-Cit) es escindible por la enzima catepsina B, con un grupo p-aminobencil oxicarbonilo (PABc ) que actúa como espaciador de autoinmolación. El grupo funcional para la conjugación es un grupo amina, que está temporalmente protegido por un grupo Fmoc. La conjugación la efectúa la enzima transglutaminasa, con una cadena lateral de glutamina (Gln) que actúa como aceptor de acilo. El subíndice x, que indica el número de unidades repetidas de PEG, puede variar ampliamente, dependiendo del propósito de la PEGilación, como se analiza a continuación. Para algunos fines, x puede ser relativamente pequeño, como 2, 4, 8, 12 o 24. Para otros fines, x es grande, por ejemplo, entre aproximadamente 45 y aproximadamente 910.
Los expertos en la materia comprenderán que la secuencia es ilustrativa y que pueden emplearse otros elementos (péptido, grupo de autoinmolación, método de conjugación, longitud de PEG, etc. como se conoce bien en la técnica. También comprenderán que, mientras que la secuencia anterior combina la PEGilación y la conjugación, la PEGilación no requiere conjugación y viceversa.
Cuando el compuesto carece de un hidroxilo alifático o una amina primaria o secundaria alifática, como en el caso del compuesto 7 (figura 1), todavía se puede PEGilar en la amina aromática (flecha). Un método para PEGilar en esta posición se divulga por Zarraga, documento US 2017/0166384 A1 (2007).
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En algunas realizaciones, puede ser deseable tener múltiples agonistas PEGilados unidos en una sola molécula. Por ejemplo, se pueden construir cuatro brazos PEGilados en pentaeritritol (C(CH2OH)4) y se puede unir un agonista de TLR7 a cada brazo PEGilado. Véase Gao et al., documento US 2013/0028857 A1 (2013).
Para modular la farmacocinética, generalmente se prefiere que el resto de PEG tenga un peso de fórmula de entre aproximadamente 2 kDa (que corresponde a aproximadamente 45 unidades repetidas -(CH2CH2O)-) y entre aproximadamente 40 kDa (que corresponde a aproximadamente 910 unidades repetidas -(CH2CH2O)-), más preferentemente entre aproximadamente 5 kDa y aproximadamente 20 kDa. Es decir, el intervalo del subíndice x en las fórmulas anteriores es de aproximadamente 45 a aproximadamente 910. Debe entenderse que las composiciones de PEG no son 100 % homogéneas sino que, más bien, presentan una distribución de pesos moleculares. Por lo tanto, una referencia a, por ejemplo, "PEG 20 kDa" significa PEG que tiene un peso molecular promedio de 20 kDa.
La PEGilación también puede usarse para mejorar la solubilidad de un agonista. En tales casos, se puede usar una cadena de PEG más corta, por ejemplo, que comprenda 2, 4, 8, 12 o 24 unidades repetidas.
Ejemplos
La práctica de la presente invención puede entenderse mejor con referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no de limitación.
Ejemplo 1 - Síntesis de compuestos de fórmula (la)
Este ejemplo y la figura 1 se refieren a la síntesis de compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia).
Una suspensión de ácido pirazin-2,5-dicarboxílico 1 (5 g, 29,7 mmol) y HCl (1,25 en MeOH, 50 ml, 62,5 mmol) se agitó a 60 °C durante 20 h, después de lo cual la reacción finalizó. La mezcla de reacción se concentró en un rotavapor. El producto en bruto se suspendió en NaHCO3 saturado, extraído con MeOH 10 % en diclorometano (DCM, 3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron dando pirazin-2,5-dicarboxilato de dimetilo (4,37 g, 22,28 mmol, rendimiento 74,9%). LCMS ESI: calculado para C8H8N2O4 = 197,0 (M+H+), observado 197,0 (M+H+).
Una suspensión agitada de pirazin-2,5-dicarboxilato de dimetilo (4,32 g, 22,02 mmol) en MeOH (103 ml) y DCM (44,0 ml) se trató con NaBH4 (0,833 g, 22,02 mmol) a 0 °C. Después de 1 h, la LCMS indicó una conversión del 70 % con un producto monoalcohólico principal y un producto bis-alcohólico secundario. Se añadió más NaBH4 (100 mg, 4,34 mmol) a 0 °C y se continuó agitando durante otros 45 min. No se detectó más material de partida por LCMS. La mezcla de reacción se inactivó agregando lentamente NH4O semisaturado y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó en una columna de sílice de 24 g, eluyendo con MeOH al 20 % en DCM. Las fracciones deseadas se concentraron dando 5-(hidroximetil)-pirazin-2-carboxilato de metilo (2,43 g, 14,45 mmol, rendimiento 65,6 %). LCMS ESI: calculado para C7H8N2O3 = 169,1 (M+H+), observado 169,0 (M+H+).
Una solución de 5-(hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de metilo (1,65 g, 9,81 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 49,1 ml) se trató con trifenilfosfina (3,09 g, 11,78 mmol), seguido de N-bromosuccinimida (NBS, 2,096 g, 11,78 mmol) a temperatura ambiente (TA). Después de agitar durante 90 min, la reacción se completó. Después de inactivar con agua y la extracción con EtOAc (3 x 50 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó en una columna de sílice de 40, eluyendo con EtOAc:Hexano (gradiente 0-100%). Las fracciones deseadas se concentraron y dieron el compuesto 2 (1,28 g, 5,54 mmol, rendimiento 56,5 %). LCMS ESI: calculado para CyHyBrN2O2 = 230,0, 232,0 (M+H+), observado 230,9, 232,9 (M+H+).
A una suspensión del compuesto 3 en ácido trifluoroacético (TFA, N.° Reg CAS 866268-31-7, preparado de acuerdo con el documento WO 2011/049815 A1, 1,824 g, 5,19 mmol) y carbonato de cesio (5,42 g, 16,62 mmol) en DMF (20 ml) se añadió el compuesto 2 (1,2 g, 5,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, después de lo cual la reacción finalizó. Después de inactivar con agua, el sólido resultante se recogió por filtración y se enjuagó con agua y se secó al aire in vacuopara producir el compuesto 4 (1,67 g, 4,31 mmol, 83 % rendimiento) que se transfirió a la etapa siguiente sin más purificación. LCMS ESI: calculado para C17H21N7O4 = 388,2 (M+H+), observado 388,1 (M+H+). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 59,20 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,33 - 4,27 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 1,77 -1,70 (m, 2H), 1,46 (d a, J = 7,7 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Una solución agitada del compuesto 4 (1,06 g, 2,64 mmol) en THF (10 ml) se trató gota a gota con hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 3,96 ml, 3,96 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 3 h, la LCMS indicó que la reacción se había completado. Se añadió Na2SO4^10H2O y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. El sólido se retiró por filtración y se enjuagó con MeOH y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó en una columna de sílice de 40 g, eluyendo con MeOH 20 % en DCM (gradiente 0- 40 %). Las fracciones deseadas se concentraron y dieron el compuesto 5 (487 mg, 1,355 mmol, rendimiento 51,3%). LCMS ESI: calculado para C16H21N7O3 = 359,2 (M+H+), observado 360,1 (M+H+). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,91 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 6,68 -6,00 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,58 -1,42 (m, 2H), 1,32 -1,19 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
El compuesto 5 (12,7 mg, 0,035 mmol) se disolvió en 0,5 ml de THF y HCl 1,0 M (1,0 ml). Después de agitar a 60 °C durante 3 h, la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró. El producto en bruto se purificó en una columna de C18 Aq de 15,5 g, eluyendo con TFA 0,05 % en acetonitrilo:TFA 0,05 % en H2O (gradiente 0-50 %) dando el compuesto 6 (4,0 mg, 10,89 ^mol, rendimiento 10,54 %). LCMS ESI: calculado para C15H19N7O3 = 346,2 (m H+), observado 346,1 (M+H+). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,91 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 6,68 - 6,00 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,58 -1,42 (m, 2H), 1,32 - 1,19 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Una suspensión del compuesto 6 (120 mg, 0,347 mmol) en THF (2 ml) se trató con cloruro de tionilo (0,254 ml, 3,47 mmol) a TA. Después de agitar durante 45 min, la reacción se completó. El cloruro de tionilo se retiró azeotrópicamente con DCM (tres veces). El compuesto 7 clorometilo en bruto se transfirió a la siguiente etapa tal cual. LCMS ESI: calculado para C15H1aClN7O2 = 363,1 (M+H+), observado 364,0 (M+H+).
Una solución del compuesto 7 (10 mg, 0,027 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 1 ml) se trató con ciclobutanamina (0,012 ml, 0,137 mmol) y a continuación se agitó a 60 °C durante 1 h. La LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se purificó a continuación en una columna C18 Aq de 15,5 g, eluyendo con TFA 0,05% en acetonitrilo:TFA 0,05% en H2O (gradiente 0-50%) dando el compuesto Ia-08 (3,7 mg, 9,10 ^mol, rendimiento 33,1 %). LCMS ESI: calculado para C19H26N8O2 = 397,2 (M-H+), observado 397,2 (M-H+). RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) 58,65 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,22 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,54 - 3,42 (m, 2H), 2,28 - 2,18 (m, 2H), 2,00 - 1,89 (m, 2H), 1,84 -1,65 (m, 4H), 1,53 -1,41 (m, 3H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 4H).
Siguiendo generalmente el procedimiento anterior y usando aminas alternativas a la ciclobutanamina, se prepararon compuestos adicionales de acuerdo con la fórmula (Ia), como los enumerados en la Tabla D a continuación.
Figure imgf000029_0001
continuación
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Aunque se usó en el esquema de la figura 1 como un intermedio de síntesis, el compuesto 6 también posee actividad agonista de TLR7, con una CE50 de 288 nM.
Figure imgf000030_0001
Ejemplo de referencia 2 - Síntesis de compuestos de fórmula (Ic)
Este ejemplo y la figura 2 se refieren a la síntesis de compuestos de acuerdo con la fórmula (Ic).
A una solución de piridin-2,5-dicarboxilato de dimetilo 8 (Reg. CAS. N° 881-86-7, 5g, 25,6 mmol) en THF (50 ml)/MeOH (100 ml) se añadió cloruro de calcio (11,37 g, 102 mmol). La mezcla de reacción se sonicó durante 5 min y se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente polvo de borohidruro de sodio (2,423 g, 64,0 mmol) (desprendimiento de gas). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h, después de lo cual la LCMS mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó mediante la adición de hielo y se extrajo con CHCl3 y se secó sobre Na2SO4 dando el compuesto 9 como un sólido blanquecino (rendimiento 93 %). LCMs ESI: calculado para C8H9NO3 = 167,05 (M+H+), observado 168,0 (M+H+).
Una solución del compuesto 9 (2,5 g, 14,96 mmol) en DMF (10 ml) se trató con imidazol (1,527 g, 22,43 mmol) y cloruro de t-butildimetilsililo (TBS-Cl, 2,480 g, 16,45 mmol). Después de 2 h, la CLEM mostró la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El 6-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)nicotinato de metilo en bruto (rendimiento 93%) se transfirió a la etapa siguiente sin purificación adicional.
Una solución del 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinato de metilo en bruto (3,9 g, 13,86 mmol) en THF (50 ml) se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con una solución de Red-Al™ (solución de hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico, 10,37 ml, 31,9 mmol). La reacción se agitó durante 30 min, después de lo cual la LCMS mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de MeOH (10 ml) seguido de una solución 1 M de NaOH (20 ml). La mezcla se agitó durante 20 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc 3 veces. La concentración de las fases orgánicas proporcionó el (6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)metanol deseado como un líquido amarillento (rendimiento 97 %).
Una mezcla del producto anterior (3,4 g, 13,42 mmol) y trifenilfosfina (3,87 g, 14,76 mmol) en DCM (50 ml) se trató lentamente con N-bromosuccinimida (NBS, 2,63 g, 14,76 mmol) y se agitó durante 30 min. La LCMS mostró la finalización de la reacción. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó en 80 g de gel de sílice de oro eluyendo con 0-50 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 10 como un sólido blanco (75 % de rendimiento). LCMS ESI calculado para Ci3H22BrNOSi = 315,06 (M+H+), observado 318,0 (M+H+).
Una mezcla del compuesto 11 (Reg. CAS. N° 473930-51-7, 1,906 g, 9,20 mmol), el compuesto 10 (3,2 g, 10,12 mmol) y carbonato de cesio (3,30 g, 10,12 mmol) en DMF (20 ml) se calentó a 70 °C durante 5 h, después de lo cual la LCMS mostró la finalización de la reacción. La reacción se filtró para eliminar el carbonato de cesio y el filtrado se diluyó con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice de oro de 80 g eluyendo con 0-50 % de MeOH/DCM dando el compuesto 12 como un sólido blanco (rendimiento 56 %). RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,1; 2,3 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,74 - 1,63 (m, 2H), 1,47 - 1,33 (m, 2H), 0,85 (d, J = 12,3 Hz, 12H), 0,00 (s, 6H). LCMS ESI: calculado para C ^H ^N ê S i = 442,2 (M+H+), observado 443,2 (M+H+).
Una solución del compuesto 12 (2,0 g, 4,52 mmol) y acetato de sodio (1,853 g, 22,59 mmol) en CHCh (20 ml)/THF (10 ml) a 0 °C se trató gota a gota con bromo (0,466 ml, 9,04 mmol). Después de 30 min, la CLEM mostró la finalización de la reacción. La reacción se inactivó con una solución acuosa al 10 % de tiosulfato de sodio y se extrajo con DCM. El disolvente se evaporó para dar el intermedio bromado deseado como un sólido blanco.
Una solución del intermedio bromado anterior (1,7 g, 3,26 mmol) en MeOH (20 ml) se trató con metanolato de litio (1,238 g, 32,6 mmol) y se calentó a 60 °C durante la noche. La LCMS mostró el desplazamiento de bromuro y la eliminación del grupo TBS. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una solución del producto de la reacción anterior (1,168 g, 3,26 mmol) en MeOH (5 ml) se trató con HCl en agua (8,15 ml, 48,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una noche. La CLEM mostró la finalización de la reacción. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con HCl en agua (8,15 ml, 48,9 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h y se neutralizó con NaOH acuoso 10 M. El producto precipitó y se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar el compuesto 13 como un sólido blanco (rendimiento 47 % en 3 etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,04 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 8,0; 2,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,42 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 4,80 (s, 4H), 4,45 (d, J = 4,3 Hz, 4H), 4,07 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 1,62 - 1,49 (m, 4H), 1,38 - 1,24 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 6H). LCMS ESI: calculado para C16H20N6O3 = 344,06 (M+H+), observado 34,1 (M+H+).
Una solución del compuesto 13 (240 mg, 0,697 mmol) en THF (1 ml) se trató con cloruro de tionilo (0,127 ml, 1,742 mmol). La suspensión se sonicó durante 30 min. La LCMS mostró la finalización de la reacción. El disolvente se evaporó y el producto en bruto 14 (rendimiento cuantitativo) se transfirió a la etapa siguiente.
Una solución del producto en bruto 14 (10 mg, 0,028 mmol) en DMF (0,5 ml) se trató con ciclobutanamina (9,80 mg, 0,138 mmol) en un tubo sellado, que a continuación se calentó a 70 °C durante 30 min. La LCMS mostró la finalización de la reacción. El producto en bruto se inyectó directamente en una HPLC prep Shimadzu con una columna xBridge PrepC18 5 de 19 x 150 mm y se eluyó con MeCN al 0-95 %/H2O (0,1 % FA) y las fracciones que contenían el producto se liofilizaron para proporcionar el compuesto Ic-04 (rendimiento 30 %, 4,5 mg, 10,76 ^mol, rendimiento 39,0 %) como un sólido blanco. RMN de 1 (400 MHz, DMSO-d6) 58,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0; 2,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,07 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,06 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 1,96 (ddt, J = 10,6, 8,3, 4,4 Hz, 2H), 1,65 - 1,37 (m, 6H), 1,37 - 1,24 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS ESI: calculado para C20H27N7O2 = 397,2 (M+H+), observado 398,1 (M+H+).
Siguiendo generalmente el procedimiento anterior y usando aminas alternativas a la ciclobutanamina, se prepararon compuestos adicionales de acuerdo con la fórmula (Ic), como los enumerados en la Tabla E a continuación.
Figure imgf000031_0001
continuación
Figure imgf000032_0001
Ejemplo de referencia 3 - Síntesis de compuestos de fórmula (Ib)
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ib) se prepararon de manera análoga a los métodos para preparar los compuestos (Ic), pero utilizando como intermedio el cloruro 17. La síntesis del cloruro 17 se muestra esquemáticamente en la figura 3, a partir del compuesto comercializado 15 (Reg. CAS. N° 49668-90-8), procediendo análogamente al ejemplo anterior pero mutatis mutandis.
Los datos analíticos para los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ib) se proporcionan en la Tabla F a continuación.
Figure imgf000032_0002
continuación
Figure imgf000033_0001
Ejemplo 4 - Ensayo de actividad agonista de TLR7
Este ejemplo describe un método para ensayar la actividad agonista de TLR7 de los compuestos divulgados en esta memoria descriptiva.
Células azules de riñón embrionario humano modificadas genéticamente (células HEK-Blue™ TLR; Invivogen) que poseían un transgén indicador de fosfatasa alcalina embrionaria secretada por TLR7 humana (SEAP) se suspendieron en un medio de cultivo (DMEM enriquecido en glucosa (Invitrogen) no selectivo, suplementado con suero fetal bovino al 10 % (Sigma)). Se añadieron células HEK-Azul™ t LR7 a cada pocillo de una placa de cultivo de tejidos de 384 pocillos (15.000 células por pocillo) y se incubaron de 16 a 18 h a 37 °C, CO2 al 5 %. Los compuestos (100 nl) se dispensaron en pocillos que contenían células HEK-Blue™ TLR y las células tratadas se incubaron a 37 °C, CO2 al 5% . Después de 18 h de tratamiento, se añadieron diez microlitros de reactivo Quanti-Blue™ (Invivogen) recién preparado a cada pocillo, se incubó durante 30 min (37 °C, CO25 %) y los niveles de SEAP se midieron usando un lector de placas Envision (DO = 620 nm). Se calcularon los valores de concentración eficaz semimáxima (CE50); concentración del compuesto que indujo una respuesta a mitad de camino entre la línea de base del ensayo y el máximo).
En la figura 6 se muestra una curva de ensayo de la CE50 representativa del compuesto (Ia-09).
Ejemplo 5 - Inducción de IL-6
Este ejemplo describe un método para ensayar la inducción de interleucina 6 por los compuestos divulgados en esta memoria descriptiva.
Los compuestos diluidos en DMSO se transfirieron a pocillos individuales de una placa transparente de 384 pocillos con fondo en V de Matrix Technologies utilizando la tecnología de manejo acústico de líquidos ECHO (25 nl por pocillo). Se añadieron muestras de sangre completa humana (25 ^l) a cada pocillo utilizando un instrumento de manipulación de líquidos CyBio FeliX. La placa se agitó en un agitador de placas durante tres minutos antes de incubar las mezclas de reacción a 37 °C durante 20 h. A continuación, se añadió medio basal RPMI 1640 (suplementado con L-glutamina) a cada pocillo (25 ^l por pocillo) antes de liberar el plasma de cada muestra mediante centrifugación (450 x g, 5 min, a temperatura ambiente). Las muestras de plasma tratadas (3 ^l) se transfirieron posteriormente a pocillos individuales de una ProxiPlate de 384 pocillos, blanca y poco profunda (Perkin Elmer), utilizando el instrumento de manipulación de líquidos FeliX y se midieron sus niveles de interleucina 6 utilizando la tecnología AlphaLISA como describe el fabricante, Perkin Elmer. Se utilizó un software de análisis de datos para determinar los valores de CE50del compuesto, donde la línea de base se estableció usando valores promedio de DMSO y se estableció una inducción del 100 % usando valores de compuestos de referencia en la concentración más alta probada. Las CE50 se pueden determinar mediante software tal como Graphpad Prism™.
Ejemplo 6 - Conjugación mediada por transglutaminasa
El siguiente procedimiento se puede usar para la conjugación mediada por transglutaminasa de compuestos agonistaenlazador en donde el enlazador tiene un grupo amina que puede actuar como un donante de amina. El anticuerpo puede ser uno que tenga una glutamina reactiva a transglutaminasa, por ejemplo uno con una sustitución N297A o N297Q. La conjugación se realiza mediante transglutaminasa bacteriana recombinante con una relación molar de anticuerpo:enzima de 5:1. La conjugación se realiza usando protocolos estándar en tampón Tris 50 mM, pH 8,0, incubado durante una noche a 37 °C. El conjugado resultante se purifica en una columna de Proteína A, preequilibrada con Tris 50 mM, pH 8,0. El conjugado se eluye con tampón citrato de sodio 0,1 M, pH 3,5. Las fracciones eluidas se neutralizan con Tris 1 M a pH 9,0. El conjugado se puede formular en 20 mg/ml de sorbitol, 10 mg/ml de glicina, pH 5,0.
La descripción detallada anterior de la invención incluye fragmentos que están relacionados principal o exclusivamente con partes o aspectos particulares de la invención. Debe entenderse que esto es por claridad y conveniencia, que una característica particular puede ser relevante en más de solo el fragmento en el que se desvela, y que la divulgación en el presente documento incluye todas las combinaciones apropiadas de información que se encuentran en los diferentes fragmentos. De manera similar, aunque las diversas figuras y descripciones en el presente documento se refieren a realizaciones específicas de la invención, debe entenderse que cuando se desvela una característica específica en el contexto de una figura o realización particular, dicha característica también se puede usar, en la medida apropiada, en el contexto de otra figura o realización, junto con otra característica, o en la invención en general. REFERENCIAS modificadas
A continuación se proporcionan menciones completas de las siguientes referencias citadas de forma abreviada por el primer autor (o inventor) y la fecha anterior en esta memoria descriptiva.
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Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (la)
Figure imgf000037_0001
en la que
R1 es (alquilo C1-Cs)O, (alquilo C1-C2)O(CH2)2-3O, (alquilo C1-Cs)C(=O)O, (alquilo C1-Cs)NH, (alquilo C1-C2)O(CH2)2-3NH o (alquilo C1-Cs)C(=O)NH;
R3 y R4 son independientemente H; alquilo C1-C6; (CH2)2-4OH; (CH2)2-4O(alquilo C1-C3); (CH2)2-4NH2; (CH2)2-4NH(alquilo C1-C3); (CH2)2-4N(alquilo C1-C3)2; (CH2)1-s(arilo); (CH2)1-3(heteroarilo); (CH2)2-4(OCH2CH2)2-8(CH2)2-4NHBoc;
Figure imgf000037_0002
en la que un grupo CH2 en el anillo cicloalifático puede estar sustituido por O, S, NH, o N(alquilo C1-C3) y el anillo cicloalifático puede estar sustituido por alquilo C1-C3, OH, O(alquilo C1-C3), halo, (CH2)ü-3NH2 o (CH2)ü-3NH(alquilo C1-C3);
o R3 y R4 se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una amina cíclica de la estructura
Figure imgf000037_0003
en la que un grupo CH2 en el anillo cicloalifático, que está separado del nitrógeno amínico por al menos dos grupos CH2, puede estar sustituido por O, S, NH, o N(alquilo C1-C3) y la amina cíclica puede estar sustituida por alquilo C1-C3, OH, O(alquilo C1-C3), halo, (CH2)o-3NH2, o (CH2)o-3NH(alquilo C1-C3).
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde -N(R3)(R4) es
Figure imgf000037_0004
Figure imgf000038_0001
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde, en la fórmula (la), R1 es n-BuO.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000039_0001
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene la estructura de fórmula (Ia-05)
Figure imgf000040_0001
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene la estructura de fórmula (Ia-08)
Figure imgf000040_0002
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene la estructura de fórmula (Ia-09)
Figure imgf000040_0003
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene la estructura de fórmula (Ia-10)
Figure imgf000040_0004
9. Un conjugado que comprende un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior conjugado con un anticuerpo.
10. Un derivado de un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el compuesto está unido covalentemente a un resto de poli(etilenglicol) con un tamaño de entre 2 kDa y 40 kDa.
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