ES2906218T3 - Métodos para reducir la disminución de la capacidad vital - Google Patents

Abstract

Un activador de troponina de músculo esquelético para uso en un método para reducir la disminución de la capacidad vital lenta en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del activador de troponina de músculo esquelético, en el que el activador de troponina de músculo esquelético es 1-(2-(((3-fluoro-1-(3- fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)pirimidin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para reducir la disminución de la capacidad vital

[0001] La capacidad vital es la cantidad máxima de aire que se puede expulsar de los pulmones después de una inspiración máxima. La capacidad vital es una medida de la enfermedad pulmonar subyacente (p. ej., asma, fibrosis pulmonar, fibrosis quística, EPOC) y enfermedad neurodegenerativa (p. ej., esclerosis lateral amiotrófica (ELA), miastenia grave, atrofia del músculo espinal (AME), distrofia muscular). La capacidad vital se puede medir mediante espirometría, que es una prueba de función pulmonar común que mide la función pulmonar, específicamente la cantidad y/o la velocidad del aire que se puede inhalar y exhalar. Las indicaciones para la espirometría incluyen la medición del efecto de la enfermedad sobre la función pulmonar y el seguimiento del curso de las enfermedades que afectan la función respiratoria. Según un grupo de trabajo establecido por la American Thoracic Society y la European Respiratory Society (el grupo de trabajo ATS/ERS), la espirometría es invaluable como prueba de detección de la salud respiratoria general. Uno de los aspectos más importantes de la espirometría incluye la capacidad vital (Miller, MR, et al. (2005), Eur.Respir.J. 26: 319 -338).

[0002] La capacidad vital puede medirse mediante una maniobra de exhalación forzada, que produce capacidad vital forzada (FVC), o una maniobra de exhalación lenta, que produce capacidad vital lenta (SVC, también denominada en la literatura como VC o capacidad vital espiratoria). La SVC mide el volumen de aire espirado sin fuerza en una respiración y es una medida más precisa de la capacidad vital que la FVC en el contexto de una enfermedad avanzada.

[0003] La insuficiencia respiratoria es la principal causa de muerte en ELA, por lo que las mediciones de la función de los músculos respiratorios son muy importantes en la evaluación clínica de pacientes con ELA. Los pacientes con ELA pueden desarrollar un cierre glótico deficiente o descoordinado que puede causar mediciones de FVC falsamente bajas o variables (Brinkmann, J., et al. (1997), J.Neurol.Sci. 147: 97-111). Además, cuando los pacientes con ELA desarrollan debilidad en la cara y la boca o tienen una enfermedad de la neurona motora superior que afecta los movimientos coordinados rápidos, la CVF se vuelve técnicamente difícil de medir (Paillisse, C., et al. (2005), Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders: Publicación Oficial de la World Federation of Neurology, Research Group on Motor Neuron Diseases 6(1): 37-44, Sanjak, M., F. Salachas, et al. (2010), Amyotroph.Lateral.Scler.4: 383-388). Debido a estas consideraciones, SVC se ha convertido en un método preferido para medir la capacidad vital en los ensayos clínicos de ELA.

[0004] La ELA es una enfermedad de las células nerviosas del cerebro y la médula espinal que controlan el movimiento muscular voluntario. En la ELA, la muerte progresiva de las neuronas motoras conduce a la denervación de los músculos esqueléticos. Las unidades motoras sobrevivientes intentan compensar las que mueren inervando más fibras musculares (lo que se denomina brotación), pero solo tienen un éxito parcial (Kiernan MC, et al. (2011), Lancet 377(9769): 942-955). Con el tiempo, la denervación progresiva y su consecuente atrofia del músculo esquelético conducen a debilidad, fatiga y, finalmente, parálisis completa y muerte, principalmente por complicaciones respiratorias.

[0005] Rilutek® (riluzol, Sanofi-Aventis US LLC) es el único medicamento aprobado para el tratamiento de la ELA, que prolonga la supervivencia o el tiempo hasta la traqueotomía en aproximadamente 2-3 meses en comparación con el placebo (Lacomblez, L., et al. (1996)), Lancet 347 (9013): 1425-1431). Sin embargo, el riluzol no mejora los parámetros medibles de la función neuromuscular o pulmonar. No se ha confirmado el mecanismo por el cual el riluzol prolonga la vida en la ELA, pero se cree que inhibe la liberación de glutamato, inactiva los canales de sodio dependientes del voltaje e interfiere con los eventos intracelulares que siguen a la unión del transmisor en los receptores de aminoácidos excitatorios.

[0006] Hasta la fecha, no hay tratamientos disponibles que puedan mejorar la función del músculo esquelético (y, por lo tanto, también la función respiratoria) en la ELA, que se ha identificado como un objetivo terapéutico potencial en la ELA (Shefner, JM (2009), Exp. Neurol 219(2): 373-375).

[0007] La contracción muscular es impulsada por la interacción cíclica de los filamentos gruesos de miosina y los filamentos delgados que contienen actina/troponina/tropomiosina. La proteína motora miosina hidroliza el trifosfato de adenosina en un ciclo que gobierna su interacción con los filamentos de actina, convirtiendo la energía química del enlace fosfato en fuerza mecánica. La actina es un polímero filamentoso y es el sustrato sobre el que tira la miosina durante la generación de fuerza. Unidas a la actina están las proteínas reguladoras, el complejo de troponina y la tropomiosina, que hacen que la interacción actina-miosina dependa de los cambios en los niveles de calcio intracelular. La unión del calcio al complejo de troponina induce cambios conformacionales que regulan la accesibilidad de los sitios de unión de la miosina a lo largo de los filamentos de actina que, en ausencia de calcio, son bloqueados por la tropomiosina. El complejo de troponina consta de tres componentes; la troponina C (TnC), que se une al calcio, la troponina T, que actúa como enlace estructural entre la actina y la tropomiosina, y la troponina I, que une el complejo de troponina y la tropomiosina a la actina y también inicia el movimiento de la tropomiosina cuando el calcio se une a la TnC. La unión del calcio a la TnC provoca un cambio conformacional en el complejo de troponina que conduce al desplazamiento de la tropomiosina en el filamento de actina, exponiendo los sitios de unión de la miosina y permitiendo que continúe el desarrollo de la fuerza.

[0008] Hay tres clases de músculo estriado: esquelético lento (tipo I), esquelético rápido (tipo II) y cardíaco. Cada tipo de músculo tiene su propia combinación única de isoformas de troponina que forman el complejo de troponina. Aunque todas las isoformas de troponina están altamente conservadas en todas las especies (por ejemplo, la TnC del músculo esquelético rápido comparte el 98 % de la identidad de aminoácidos entre el ratón y los humanos, lo que justifica el uso de especies no humanas para la preparación de materiales de detección y prueba), a nivel de aminoácidos, la homología entre los elementos de troponina del músculo esquelético rápido y del músculo cardíaco es sustancialmente menor (42-64% de identidad de aminoácidos). Esto permite un medio para generar activadores de troponina selectivos.

[0009] Se han desarrollado activadores selectivos de troponina del músculo esquelético en base a la hipótesis de que la amplificación de la respuesta del sarcómero, la unidad contráctil fundamental en el músculo esquelético, a la entrada inadecuada de neuronas motoras mejoraría la generación de fuerza muscular y la función física en personas con enfermedades neuromusculares, como la ELA. Una forma de amplificar la respuesta del sarcómero es aumentar la sensibilidad al calcio del complejo regulador troponina-tropomiosina, que es el sensor de calcio dentro del sarcómero que regula la interacción generadora de fuerza actina-miosina.

[0010] Shefner, Jeremy et. al., Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2012, vol. 13, núm. 5, páginas 430-438 describe un estudio “diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis únicas de CK-2017357, un activador de troponina de músculo esquelético rápido biodisponible por vía oral” (ver resumen).

[0011] El documento WO 2013/010015 A2 describe "[un] método para tratar la ELA en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol y una cantidad terapéuticamente eficaz de CK-2017357" (ver resumen).

[0012] Jeremy Shefner et. al., Neuro., Lippincott Williams & Wilkins, 2011, vol. 76, núm. 9, suplemento 4, 1 página A666, ISSN: 0028-3878 describe "Un estudio de dosis única de fase 2 de CK-2017357, un activador de troponina del músculo esquelético en pacientes con ELA" (ver título).

[0013] El documento WO 2013/151938 A1 describe "composiciones y métodos para mejorar la función del diafragma en un paciente" (ver resumen).

[0014] La invención proporciona un activador de troponina de músculo esquelético para su uso en un método para reducir la disminución de la capacidad vital lenta en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del activador de troponina de músculo esquelético, en el que la troponina de músculo esquelético activador es 1 -(2-(((3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)pirimidin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida, o un sal del mismo. La invención también proporciona un activador de troponina de músculo esquelético para su uso en un método para reducir el deterioro respiratorio progresivo en un sujeto con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del activador de troponina de músculo esquelético, en el que el activador de troponina del músculo esquelético es 1 -(2-(((3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)pirimidin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que se reduce la disminución de la capacidad vital lenta (SVC) del sujeto.

[0015] En algunas formas de realización, el sujeto que recibe dicha administración sufre una enfermedad pulmonar (p. ej., asma, fibrosis pulmonar, fibrosis quística o EPOC) o una enfermedad neurodegenerativa (p. ej., esclerosis lateral amiotrófica (ELA), miastenia grave, enfermedad de la atrofia muscular de los músculos espinales (SMA) o distrofia muscular). En algunas formas de realización, el sujeto sufre ELA. En algunas formas de realización, se administra un activador de troponina de músculo esquelético rápido a un sujeto que padece ELA para reducir la disminución de la capacidad vital lenta. En algunas formas de realización, se administra un activador de troponina de músculo esquelético rápido a un sujeto que padece ELA para reducir el deterioro respiratorio progresivo, medido por SVC.

Breve descripción de las figuras

[0016]

FIG. 1 muestra el diseño del ensayo clínico BENEFIT-ELA.

FIG. 2 muestra las dosis de placebo o tirasemtiv que los pacientes recibieron durante cada semana de la fase doble ciego del estudio.

FIG. 3 representa la diferencia en la pendiente del cambio desde el valor inicial entre el placebo y el tirasemtiv en ALSFRS-R, el % previsto de SVC, VVM, SNIP, fatiga de prensión y megapuntuación muscular.

FIG. 4 representa los cambios desde el inicio en SVC y la pendiente de los cambios desde el inicio para placebo y tirasemtiv.

FIG. 5 representa análisis de subgrupos del cambio desde el inicio entre placebo y tirasemtiv en SVC.

FIG. 6 muestra la diferencia en la pérdida de peso entre el placebo y el tirasemtiv en pacientes con y sin un evento adverso gastrointestinal.

FIG. 7 representa el impacto de la pérdida de peso sobre el efecto de tirasemtiv en ALSFRS-R frente a placebo.

[0017] Los compuestos descritos en el presente documento incluyen formas cristalinas y amorfas de esos compuestos, incluidos, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, polimorfos no solvatados (incluidos los anhidratos), polimorfos conformacionales de los compuestos, así como mezclas de los mismos. En ciertas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento están en forma de sales farmacéuticamente aceptables. En ciertas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento están en forma de solvatos farmacéuticamente aceptables (incluidos, entre otros, hidratos). En ciertas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento están en forma de solvatos farmacéuticamente aceptables de sales farmacéuticamente aceptables.

[0018] El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos descritos en el presente documento y que no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otro tipo. En muchos casos, los compuestos descritos en el presente documento son capaces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las que se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las bases orgánicas de las que se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares, específicamente como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. En algunas formas de realización, la sal de adición de base farmacéuticamente aceptable se elige entre sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.

[0019] El término "solvato" se refiere a un compuesto en asociación física con un disolvente farmacéuticamente aceptable. Una molécula de compuesto puede estar asociada con cualquier número de moléculas de disolvente. Por ejemplo, la proporción de moléculas de compuesto a solvente puede ser 1:1 (p. ej., un hidrato), 2:1 (p. ej., un hemihidrato), 1:2 (p. ej., un dihidrato) o cualquier otra proporción que conduzca a un solvato estable. Se entenderá que "un compuesto de fórmula X" abarca el compuesto de fórmula X, solvatos de esos compuestos y mezclas de los mismos.

[0020] Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo, enriquecidas en el contenido de 2H, 3H, 11C, 13C y/o 14C. En algunas formas de realización, el compuesto contiene al menos un átomo de deuterio. Dichas formas deuteradas pueden fabricarse, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en las patentes estadounidenses números 5.846.514 y 6.334.997. Dichos compuestos deuterados pueden mejorar la eficacia y aumentar la duración de la acción de los compuestos descritos en el presente documento. Los compuestos sustituidos con deuterio se pueden sintetizar usando varios métodos, como los descritos en: Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Farmacia Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; y Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981,64(1-2), 9-32.

[0021] Como se usa en el presente documento, "músculo esquelético" incluye tejido de músculo esquelético así como componentes del mismo, como fibras de músculo esquelético, las miofibrillas que comprenden las fibras de músculo esquelético, el sarcómero esquelético que comprende las miofibrillas y los diversos componentes del sarcómero esquelético descrito en el presente documento, que incluye miosina esquelética, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I, troponina T y fragmentos e isoformas de los mismos. En algunas formas de realización, "músculo esquelético" incluye tejido muscular esquelético rápido así como componentes del mismo, tales como fibras musculares esqueléticas rápidas, las miofibrillas que comprenden las fibras musculares esqueléticas rápidas, el sarcómero esquelético rápido que comprende las miofibrillas, y los diversos componentes del sarcómero esquelético rápido descrito en el presente documento, que incluye miosina esquelética rápida, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I, troponina T y fragmentos e isoformas de los mismos. El músculo esquelético no incluye el músculo cardíaco o una combinación de componentes sarcoméricos que se presenta en dicha combinación en su totalidad en el músculo cardíaco.

[0022] Como se usa en el presente documento, "unión selectiva" o "unión selectiva" se refiere a la unión preferencial a una proteína diana en un tipo de músculo o fibra muscular en oposición a otros tipos. Por ejemplo, un compuesto se une selectivamente a la troponina C esquelética rápida si el compuesto se une preferentemente a la troponina C en el complejo de troponina de una fibra de músculo esquelético rápido o sarcómero en comparación con la troponina C en el complejo de troponina de una fibra de músculo esquelético lento o sarcómero o con troponina C en el complejo de troponina de un sarcómero cardíaco.

[0023] Los términos "paciente" y "sujeto" se refieren a un animal, como un mamífero, un pájaro o un pez. En algunas formas de realización, el paciente o sujeto es un mamífero. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, ratones, ratas, perros, gatos, cerdos, ovejas, caballos, vacas y seres humanos. En algunas formas de realización, el paciente o sujeto es un ser humano, por ejemplo, un ser humano que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en el presente documento pueden ser útiles tanto en terapia humana como en aplicaciones veterinarias.

[0024] "Tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un sujeto, incluyendo uno o más de: prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen; inhibir la enfermedad; ralentizar o detener el desarrollo de síntomas clínicos; y/o aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos.

[0025] Como se usa en este documento, el término "terapéutico" se refiere a una consecuencia beneficiosa o deseable de un tratamiento médico. En ciertos casos, "terapéutico" se refiere a la capacidad de modular la contractilidad del músculo esquelético rápido. Como se usa aquí, "modulación" (y términos relacionados, como "modular", "modulado", "modulando") se refiere a un cambio en la función o eficiencia de uno o más componentes del sarcómero del músculo esquelético rápido, incluida la miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I y troponina T del músculo esquelético rápido, incluidos fragmentos e isoformas de los mismos, como respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto descrito en este documento, en relación con la actividad del sarcómero esquelético rápido en ausencia del compuesto. El cambio puede ser un aumento de la actividad (potenciación) o una disminución de la actividad (inhibición), y puede deberse a la interacción directa del compuesto con el sarcómero, o a la interacción del compuesto con uno o más factores que a su vez afectan el sarcómero o uno o más de sus componentes. En algunas formas de realización, la modulación es una potenciación de la función o eficiencia de uno o más componentes del sarcómero del músculo esquelético rápido, que incluyen miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I y troponina T del músculo esquelético rápido, incluidos fragmentos e isoformas de los mismos. La modulación puede estar mediada por cualquier mecanismo y en cualquier nivel fisiológico, por ejemplo, a través de la sensibilización del sarcómero esquelético rápido a la contracción a concentraciones más bajas de Ca2+.

[0026] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define a continuación, cuando se administra a un sujeto que necesita dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará según el sujeto y la enfermedad que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad, el compuesto particular seleccionado de las fórmulas divulgadas, el régimen de dosificación a seguir, el momento de la administración, la forma de administración y similares, todo lo cual puede determinarse fácilmente por un experto en la materia.

[0027] El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar ingredientes activos complementarios en las composiciones.

[0028] En algunas formas de realización, el sujeto padece una enfermedad o afección que afecta la función pulmonar. Los ejemplos no limitantes de dichas enfermedades y afecciones incluyen esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, malformación de Arnold-Chiari, cuadriplejia, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), poliomielitis, atrofia muscular espinal (AME), siringomielia, síndrome de Guillain-Barré, compresión tumoral, neuropatía neurálgica, polineuropatía, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) idiopática, asma, miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton, botulismo, exposición a organofosforados, consumo de drogas, distrofias musculares (incluida la distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular de cinturas, distrofia muscular congénita, distrofia muscular facioescapulohumeral, distrofia muscular miotónica, distrofia muscular oculofaríngea, distrofia muscular distal y distrofia muscular de Emery-Dreifuss), miositis (infecciosa, inflamatoria, metabólica), deficiencia de maltasa ácida, glucocorticoides, atrofia por desuso, pulmonar y fibrosis, fibrosis quística, trastornos respiratorios del sueño, debilidad o atrofia diafragmática inducida por el ventilador, atrofia diafragmática inducida por esteroides, parálisis del hemidiafragma, hidropesía fetal, derrame pleural o disfunción del nervio frénico. Por lo tanto, se proporciona 1-(2-(((3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)pirimidin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida para uso en reducir la disminución de la capacidad vital lenta en un sujeto que padece una o más de estas enfermedades o afecciones.

[0029] Una causa principal de morbilidad y mortalidad en pacientes con ELA se debe a insuficiencia respiratoria. Al mejorar la función respiratoria mediante la administración de un activador rápido de troponina esquelética, se puede mejorar la calidad de vida del paciente con ELA. En algunas formas de realización, la disminución de la capacidad vital lenta se reduce en un sujeto con ELA mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz del activador de troponina del músculo esquelético. La reducción en la disminución de la capacidad vital lenta es relativa, por ejemplo, a uno o más sujetos comparables, o al promedio de un grupo de sujetos comparables, que no están recibiendo el activador de troponina del músculo esquelético. En algunas formas de realización, la disminución del porcentaje de capacidad vital prevista se reduce en un 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 % 80 % o 90% en comparación con uno o más sujetos comparables, o un promedio de un grupo de sujetos comparables, que no están recibiendo un activador de troponina del músculo esquelético. La reducción en la disminución respiratoria medida por el porcentaje previsto de SVC es relativa, por ejemplo, a uno o más sujetos comparables, o al promedio de un grupo de sujetos comparables, que no reciben el activador de troponina del músculo esquelético. En algunas formas de realización, el deterioro respiratorio medido por el porcentaje previsto de SVC se reduce en un 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 % 80 % o 90 % en comparación con uno o más sujetos comparables, o un promedio de un grupo de sujetos comparables, que no están recibiendo el activador de troponina del músculo esquelético.

[0030] En algunas formas de realización, el paciente tiene una SVC inicial inferior a aproximadamente el 80 %, o alternativamente inferior a aproximadamente el 75 %, 70 %, 65 %, 60 %, 55 %, 50 %, 45 %, 40 %, 35 %, 30%, 25% o 20% de lo previsto de individuos sanos en condiciones similares. En algunas formas de realización, el paciente tiene una capacidad vital forzada (FVC) de referencia inferior a aproximadamente el 80 %, o alternativamente inferior a aproximadamente el 75 %, 70 %, 65 %, 60 %, 55 %, 50 %, 45 %, 40 %, 35%, 30%, 25% o 20% de lo previsto de individuo sano en condiciones similares. En algunas formas de realización, el paciente muestra evidencia de un trabajo respiratorio aumentado que indica una función pulmonar reducida, por ejemplo, taquipnea significativa, retracciones intercostales u otros signos físicos de dificultad respiratoria.

[0031] Dos medidas adicionales de la función pulmonar son la presión inspiratoria estática máxima y la presión inspiratoria nasal de inhalación. En algunas formas de realización, el paciente tiene una presión inspiratoria estática máxima o una presión inspiratoria nasal de inhalación inferior a aproximadamente el 80 %, o alternativamente inferior a aproximadamente el 75 %, 70 %, 65 %, 60 %, 55 %, 50 %, 45 %, 40%, 35%, 30%, 25% o 20% de lo previsto de individuo sano en condiciones similares.

[0032] Las medidas directas de la función pulmonar incluyen métodos invasivos como la presión transdiafragmática [Pdi] o medios no invasivos como la ecografía. En este caso, una aspiración de Pdi o Pdi max superior a 80 cm de agua en hombres y superior a 70 cm de agua en mujeres descarta una debilidad diafragmática clínicamente significativa. Un Pdi de contracción superior a 10 cm de agua con estimulación unilateral del nervio frénico o superior a 20 cm de agua con estimulación bilateral del nervio frénico también descarta una debilidad clínicamente significativa. En algunas formas de realización, el paciente es un paciente masculino que tiene una Pdi o Pdi max de inhalación inferior a aproximadamente 80 cm de agua, o alternativamente inferior a aproximadamente 75 cm, 70 cm, 65 cm, 60 cm, 55 cm, 50 cm, 45 cm, 40 cm, 35 cm, 30 cm o 25 cm de agua. En algunas formas de realización, el paciente es una paciente femenina que tiene una Pdi o Pdi max de inhalación inferior a aproximadamente 70 cm de agua, o alternativamente inferior a aproximadamente 65 cm, 60 cm, 55 cm, 50 cm, 45 cm, 40 cm, 35 cm, 30 cm, 25 cm o 20 cm de agua. En algunas formas de realización, el paciente tiene una contracción Pdi inferior a aproximadamente 10 cm, o alternativamente inferior a aproximadamente 9 cm, 8 cm, 7 cm, 6 cm, 5 cm, 4 cm, 3 cm, 2 cm o 1 cm de agua con estimulación unilateral del nervio frénico. En algunas formas de realización, el paciente tiene una contracción Pdi inferior a aproximadamente 20 cm, o alternativamente inferior a aproximadamente 19 cm, 18 cm, 17 cm, 16 cm, 15 cm, 14 cm, 13 cm, 12 cm, 11 cm, 10 cm, 9 cm, 8 cm, 7 cm, 6 cm, 5 cm, 4 cm, 3 cm, 2 cm o 1 cm de agua con estimulación bilateral del nervio frénico.

[0033] En algunas formas de realización, el activador de troponina del músculo esquelético se usa en un método para reducir la disminución de la capacidad vital lenta en un sujeto y/o reducir la disminución respiratoria progresiva en un sujeto, medida por la capacidad vital lenta (SVC), descrito en el presente documento, en el que el método comprende además administrar al paciente un segundo agente terapéutico. En algunas formas de realización, los segundos agentes terapéuticos pueden ser un tratamiento de ELA, como el riluzol. En algunas formas de realización, cuando se administra riluzol al sujeto además del activador de troponina del músculo esquelético, la dosis de riluzol se reduce (p. ej., se reduce en un 75 % o un 50 % o un 25 %). Cuando se emplea un segundo agente terapéutico en combinación con los compuestos y composiciones descritos en el presente documento, el segundo agente terapéutico se puede usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) o según lo determine un experto en la técnica.

[0034] Los activadores de troponina del músculo esquelético descritos en el presente documento se administran en una dosificación terapéuticamente eficaz, por ejemplo, una dosificación suficiente para proporcionar tratamiento para los estados patológicos descritos anteriormente. Si bien los niveles de dosificación en humanos todavía deben optimizarse para los compuestos descritos en el presente documento, en general, una dosis diaria oscila entre aproximadamente 0,05 y 100 mg/kg de peso corporal; en determinadas formas de realización, de aproximadamente 0,10 a 10,0 mg/kg de peso corporal; y en determinadas formas de realización, de aproximadamente 0,15 a 1,0 mg/kg de peso corporal. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, en determinadas formas de realización, el intervalo de dosificación sería de aproximadamente 3,5 a 7000 mg por día; en ciertas formas de realización, aproximadamente de 7,0 a 700,0 mg por día, y en ciertas formas de realización, aproximadamente de 10,0 a 100,0 mg por día. La cantidad del activador de troponina del músculo esquelético administrado dependerá, por supuesto, del sujeto y del estado de la enfermedad que se esté tratando, la gravedad de la afección, la forma y el programa de administración y el criterio del médico que prescribe. Por ejemplo, un rango de dosis para la administración puede ser de aproximadamente 100 a 1000 mg por día. En algunas formas de realización, el activador de troponina de músculo esquelético se administra una vez al día. En algunas formas de realización, el activador de troponina de músculo esquelético se administra dos veces al día. En algunas formas de realización, el activador de troponina de músculo esquelético se administra en dos dosis iguales por día. En algunas formas de realización, los activadores de troponina del músculo esquelético se administran en dos dosis desiguales por día (p. ej., una primera dosis mayor que la segunda dosis, o una segunda dosis mayor que la primera dosis). En algunas formas de realización, se administra una primera dosis diaria de un activador de troponina de músculo esquelético durante un primer período de tiempo, luego se administra una segunda dosis diaria de un activador de troponina de músculo esquelético después del primer período de tiempo. Por ejemplo, el primer período de tiempo puede ser 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas u 8 semanas. La primera dosis diaria puede ser menor que la segunda dosis diaria. Alternativamente, la primera dosis diaria puede ser mayor que la segunda dosis diaria.

[0035] La administración de los activadores de troponina del músculo esquelético descritos en el presente documento puede realizarse a través de cualquiera de los modos de administración aceptados que incluyen, entre otros, por vía oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, por vía rectal o intraocular. En algunas formas de realización, el activador de troponina de músculo esquelético se administra por vía oral.

[0036] Las composiciones farmacéuticamente aceptables incluyen formas de dosificación sólidas, semisólidas, líquidas y en aerosol, tales como, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, supositorios, aerosoles o similares. Los activadores de troponina del músculo esquelético también se pueden administrar en formas de dosificación de liberación sostenida o controlada, que incluyen inyecciones de depósito, bombas osmóticas, píldoras, parches transdérmicos (incluido el electrotransporte) y similares, para administración prolongada y/o cronometrada, pulsada a una velocidad predeterminada. En determinadas formas de realización, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración única de una dosis precisa.

[0037] Los activadores de troponina del músculo esquelético descritos en el presente documento se pueden administrar solos o, más típicamente, en combinación con un vehículo farmacéutico convencional, excipiente o similar (p. ej., manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, sodio croscarmelosa, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio y similares). Si se desea, la composición farmacéutica también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes solubilizantes, agentes amortiguadores del pH y similares (p. ej., acetato de sodio, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitán, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina, y similares). Generalmente, dependiendo del modo de administración pretendido, la composición farmacéutica contendrá alrededor de 0,005% a 95%; en determinadas formas de realización, aproximadamente del 0,5 % al 50 % en peso de un activador de troponina del músculo esquelético. Los métodos reales para preparar dichas formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania.

[0038] En ciertas formas de realización, las composiciones tendrán la forma de una píldora o tableta y, por lo tanto, la composición contendrá, junto con el ingrediente activo, un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico o similar; un lubricante tal como estearato de magnesio o similar; y un aglutinante tal como almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma de dosificación sólida, un polvo, marume, solución o suspensión (p. ej., en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos) se encapsula en una cápsula de gelatina.

[0039] Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., un activador de troponina del músculo esquelético y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo (p. ej., agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol o similares) para formar una solución o suspensión. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, como emulsiones o en formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido antes de la inyección. El porcentaje del activador de troponina del músculo esquelético contenido en tales composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica de las mismas, así como de la actividad de las entidades químicas y las necesidades del sujeto. Sin embargo, se pueden emplear porcentajes de ingrediente activo de 0,01% a 10% en solución, y serán mayores si la composición es un sólido que se diluirá posteriormente a los porcentajes anteriores. En ciertas formas de realización, la composición comprenderá de aproximadamente 0,2 a 2% del agente activo en solución.

[0040] Las composiciones farmacéuticas de los activadores de troponina del músculo esquelético descritos en este documento también se pueden administrar al tracto respiratorio como un aerosol o una solución para un nebulizador, o como un polvo microfino para insuflar, solos o en combinación con un vehículo inerte como la lactosa. En tal caso, las partículas de la composición farmacéutica tienen diámetros de menos de 50 micras, en ciertas formas de realización, menos de 10 micras.

[0041] Los activadores de troponina del músculo esquelético adecuados para los métodos descritos en este documento se pueden seleccionar de compuestos divulgados en las patentes de EE. UU. Nos 7.598.248, 7.851.484, 7.956.056, 7.989.469, 7.998.976, 8.686.007, 8.759.380, 8.962.632 y 8.969.346, y las publicaciones de patentes de EE. UU. N2 2010/0173930 y 2013/0150368

[0042] En algunas formas de realización, un activador de troponina del músculo esquelético (no el de las reivindicaciones) es tirasemtiv, es decir, 6-etinil-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina-2(3H)ona (nombre del índice de CA: 2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona, 1 -(1 -etilpropil)-6-etinil-1,3-dihidro; también conocido como CK-2017357), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La estructura de tirasemtiv es como sigue:

[0043] El tirasemtiv y los métodos para preparar el compuesto se describen en la Patente de EE.UU. N° 7.598.248. Tirasemtiv es un activador altamente selectivo del complejo de troponina del músculo esquelético rápido y se desarrolló como un medio para aumentar la fuerza muscular al amplificar la respuesta del músculo cuando la entrada neuromuscular disminuye como consecuencia de una enfermedad neuromuscular. Tirasemtiv reduce la tasa de liberación de calcio de la TnC esquelética rápida, lo que aumenta su afinidad por el calcio y, por lo tanto, sensibiliza el músculo al calcio. Como consecuencia, la relación fuerza-calcio de las fibras musculares se desplaza hacia la izquierda y la fuerza muscular aumenta en relación con el control. Tirasemtiv es selectivo para la troponina del músculo esquelético rápida con poco efecto sobre la troponina del músculo esquelético lenta y ningún efecto sobre la troponina del músculo cardíaco. Al sensibilizar el complejo de troponina esquelética rápida al calcio, tirasemtiv amplifica la respuesta del músculo a la estimulación nerviosa submáxima. En modelos preclínicos de entrada neuromuscular limitada, tirasemtiv aumentó la fuerza de contracción muscular a frecuencias de estimulación nerviosa submáximas y aumentó la fuerza de agarre (Malik, F., et al. (2012), The fast skeletal troponin activator, CK-2017357, increases muscle function and survival in SOD1 (G93A) mice; a model of ALS, American Academy of Neurology 64th Annual Meeting in New Orleans, LA, New Orleans, LA; Russell, A., et al. (2012), Nat Med 18(3): 452-455). En otros sistemas modelo, tirasemtiv aumentó la potencia muscular y disminuyó la fatigabilidad del músculo (Hinken, A., et al. (2010), The fast skeletal troponin activator, CK-2017357, reduces muscle fatigue in an in situ model of vascular Insufficiency, Society for Vascular_Medicine’s 2010 Annual Meeting: 21st Annual Scientific Sessions, Cleveland, OH; Kennedy, A., et al. (2012), The fast skeletal troponin activator, CK-2017357, improves resistance to fatigue in healthy, conscious rats, 2012 Experimental Biology Annual Conference, San Diego, CA). El curso temporal de los efectos farmacológicos del fármaco es rápido y parece ser paralelo a su perfil farmacocinético (Russell, A., et al. (2012), Nat Med 18(3): 452-455; Hansen, R., et al. (2014), Muscle Nerve 50(6) 925-931).

[0044] Se ha estudiado tirasemtiv en varios ensayos clínicos en humanos para el tratamiento de afecciones asociadas con la función del músculo esquelético. Debido a que se ha demostrado que tirasemtiv amplifica la producción de fuerza del músculo esquelético en respuesta a la entrada neuronal disminuida y retrasa el inicio y reduce la magnitud de la fatiga del músculo esquelético durante esfuerzos repetidos o sostenidos, puede ser útil en el tratamiento de pacientes con ELA.

[0045] En algunas formas de realización, un activador de troponina del músculo esquelético (no el de las reivindicaciones) es tirasemtiv y la dosis diaria de tirasemtiv es de 100 a 1000 mg por día. En algunas formas de realización, la dosis diaria de tirasemtiv es de 125 a 500 mg por día. En algunas formas de realización, la dosis diaria de tirasemtiv es de 250 a 1000 mg por día. En algunas formas de realización, la dosis diaria de tirasemtiv es de 250 a 500 mg por día. En algunas formas de realización, la dosis diaria de tirasemtiv es de 250 a 375 mg por día. En algunas formas de realización, la dosis diaria de tirasemtiv es de 375 a 1000 mg por día. En algunas formas de realización, la dosis diaria de tirasemtiv es de 375 a 500 mg por día. En algunas formas de realización, la dosis diaria de tirasemtiv es de 250 mg por día. En algunas formas de realización, la dosis diaria de tirasemtiv es de 375 mg por día. En algunas formas de realización, la dosis diaria de tirasemtiv es de 500 mg por día. En algunas formas de realización, el tirasemtiv se administra una vez al día. En algunas formas de realización, el tirasemtiv se administra dos veces al día (es decir, la dosis diaria de tirasemtiv se divide en dos dosis separadas administradas en dos momentos diferentes del día). En algunas formas de realización, la dosis diaria de tirasemtiv se administra en dos dosis iguales por día (p. ej., dos dosis iguales de 125 mg o dos dosis iguales de 250 mg). En algunas formas de realización, la dosis diaria de tirasemtiv se administra en dos dosis desiguales por día (p. ej., una primera dosis mayor que la segunda dosis (p. ej., 250 mg la primera y luego 125 mg la segunda; o 500 mg la primera y luego 125 mg la segunda; o 500 mg mg la primera, luego 250 mg la segunda), o una segunda dosis más grande que la primera dosis (p. ej., 125 mg la primera, luego 250 mg la segunda; o 125 mg la primera, luego 500 mg la segunda; o 250 mg la primera, luego 500 mg la segunda)). En algunas formas de realización, se administra una primera dosis diaria de tirasemtiv durante un primer período de tiempo, luego se administra una segunda dosis diaria de tirasemtiv después del primer período de tiempo. Por ejemplo, el primer período de tiempo puede ser 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas u 8 semanas. La primera dosis diaria puede ser menor que la segunda dosis diaria (p. ej., 250 mg de la primera dosis diaria, 375 mg de la segunda dosis diaria o 250 mg de la primera dosis diaria, 500 mg de la segunda dosis diaria). Alternativamente, la primera dosis diaria puede ser mayor que la segunda dosis diaria (p. ej., 375 mg de la primera dosis diaria, 250 mg de la segunda dosis diaria; o 500 mg de la primera dosis diaria, 375 mg de la segunda dosis diaria; o 500 mg de la primera dosis diaria, 250 mg de la segunda dosis diaria). En algunas formas de realización, tirasemtiv se administra en una cantidad suficiente para mantener una concentración plasmática media de al menos aproximadamente 5 mg/ml durante 24 horas, o aproximadamente 10 mg/ml durante 24 horas, o aproximadamente 12 pg/ml durante 24 horas, o aproximadamente 14 pg/ml durante 24 horas, o aproximadamente 16 pg/ml durante 24 horas, o aproximadamente 20 pg/ml durante 24 horas.

[0046] El activador de troponina del músculo esquelético es 1 -(2-(((3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)pirimidin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en la Patente de EE.UU. N° 8.962.632.

[0047] Los siguientes ejemplos sirven para describir más completamente los compuestos descritos y los métodos. Se entiende que estos ejemplos de ninguna manera sirven para limitar el verdadero alcance de esta invención, sino que se presentan con fines ilustrativos.

Ejemplo 1: Ensayo clínico BENEFIT-ELA

[0048] BENEFIT-ELA fue un estudio multinacional, aleatorizado, estratificado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos de tirasemtiv en pacientes con ELA. El estudio consistió en un período de selección, un período abierto/introductorio y un período de tratamiento doble ciego. Después de la selección, los pacientes elegibles recibieron tirasemtiv de etiqueta abierta, 125 mg dos veces al día, durante 7 días. Los pacientes que toleraron el período inicial de 7 días fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir tirasemtiv o placebo. Durante las primeras 3 semanas de tratamiento doble ciego, a los pacientes aleatorizados a tirasemtiv se les aumentó la TDD de la siguiente manera: 250 mg durante 7 días, luego 375 mg durante 7 días, luego 500 mg durante 7 días. Los pacientes que no toleraron un aumento de la dosis (evidenciado por los síntomas que se creía que se debían al fármaco del estudio) volvieron al último nivel de dosis tolerado. Sin embargo, en tales casos, se volvió a intentar aumentar la dosis al menos una vez más. La dosis de tirasemtiv tolerable más alta para cada paciente individual fue la dosis que el paciente recibió durante las 9 semanas restantes (es decir, la fase de dosis máxima tolerada [DMT]) del estudio. Los pacientes aleatorizados a placebo se sometieron a una titulación de dosis ficticia correspondiente.

[0049] La aleatorización se estratificó según el uso de riluzol. Los pacientes que tomaban riluzol (que es metabolizado por CYP 1A2, una enzima inhibida por tirasemtiv) antes de ingresar al estudio continuaron tomando riluzol pero a la mitad de la dosis aprobada (es decir, 50 mg/día) porque estudios previos demostraron que la exposición a riluzol se duplicó aproximadamente cuando se administró concomitantemente con tirasemtiv. Las evaluaciones clínicas ocurrieron cada 4 semanas durante el tratamiento doble ciego; los pacientes también regresaron para evaluaciones de seguimiento a las 1 y 4 semanas después de su dosis final de medicación del estudio doble ciego (FIG. 1).

[0050] El objetivo principal de BENEFIT-ELA fue evaluar el efecto de tirasemtiv (administrado dos veces al día hasta una dosis diaria máxima de 500 mg) frente a placebo en la puntuación total de la forma revisada de la escala de valoración funcional de ELA (ALSFRSR). El criterio principal de valoración fue el cambio desde el inicio hasta el promedio de las puntuaciones totales de ALSFRS-R obtenidas en las Visitas 6 y 7 (es decir, después de aproximadamente 8 y 12 semanas de tratamiento doble ciego). El análisis primario se realizó utilizando todos los datos observados durante el período de tratamiento aleatorizado doble ciego sin imputación de datos faltantes y basado en el conjunto de análisis completo modificado (FAS modificado).

[0051] Los objetivos secundarios incluyeron evaluaciones del efecto de tirasemtiv versus placebo en las medidas de la función respiratoria (Ventilación Voluntaria Máxima (VVM), Presión Inspiratoria Nasal de Olfateo (SNIP), SVC) y la función del músculo esquelético que incluye fatiga de agarre y megapuntuación de fuerza muscular (es decir, la puntuación z promedio para las mediciones de fuerza muscular en los siguientes grupos de músculos bilaterales probados: flexión del codo, extensión de la muñeca, extensión de la rodilla, dorsiflexión del tobillo y agarre de la mano)). Los criterios de valoración secundarios incluyeron los cambios desde el inicio en cada una de las medidas mencionadas anteriormente (VVM, SNIP, SVC y megapuntuación de fuerza muscular) para el FAS modificado, y la pendiente de cada una de las medidas desde el inicio hasta la semana 12 para el FAS modificado.

[0052] Los pacientes elegibles eran hombres y mujeres, de 18 años de edad y mayores, con un diagnóstico de ELA familiar o esporádica y que cumplían los criterios de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial de ELA definitiva, ELA probable, ELA probable respaldada por laboratorio o ELA posible. Los pacientes debían tener una SVC en posición vertical > 50 % de lo previsto para la edad, altura, y sexo, una fuerza de agarre voluntaria máxima disminuida, pero medible, en al menos una mano (es decir, entre 10 y 50 libras para las mujeres y entre 10 y 70 libras para los hombres), y al menos 4 de las 12 preguntas de ALSFRS-R habrían recibido una puntuación de 2 o 3. Los pacientes debían poder tragar los comprimidos sin triturarlos y, en opinión del investigador, se esperaba que lo hicieran durante la duración del estudio. Si el paciente necesitaba un cuidador, el cuidador debía poder observar el estado del paciente. Los resultados del laboratorio clínico debían estar dentro de sus respectivos rangos normales o, si estaban fuera del rango normal, el investigador no los consideraría clínicamente significativos. Los pacientes que tomaban riluzol debían haber recibido una dosis estable durante al menos 30 días antes de la selección. A los pacientes que no tomaban riluzol antes del ingreso al estudio no se les permitió tomar ninguna dosis de riluzol durante el curso del estudio.

[0053] Un total de 711 pacientes se inscribieron en el estudio y comenzaron el tratamiento con tirasemtiv de etiqueta abierta 125 mg dos veces al día. Después de la fase abierta de una semana, 302 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo y 303 para tirasemtiv. De estos pacientes aleatorizados, 269 en el grupo de placebo y 204 en el grupo de tirasemtiv completaron el estudio, mientras que 33 con placebo y 99 con tirasemtiv interrumpieron prematuramente el fármaco del estudio, principalmente debido a eventos adversos (12 pacientes con placebo, 78 pacientes con tirasemtiv) y la retirada del consentimiento por el paciente (7 placebo, 12 tirasemtiv).

[0054] Los datos de seguridad presentados se basaron en el conjunto de análisis de seguridad, definido como todos los pacientes que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio doble ciego. De los 605 pacientes aleatorizados, 596 (295 con placebo, 301 con tirasemtiv) recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio doble ciego y se incluyeron en el conjunto de análisis de seguridad. Los datos de los criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios se analizaron con el FAS modificado. Este conjunto de análisis incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio doble ciego y tuvieron al menos 1 evaluación de eficacia durante el período de tratamiento doble ciego, y excluyó a 156 pacientes que fueron aleatorizados en bloques que contenían pacientes afectados por un error de asignación del fármaco del estudio en el que 58 pacientes aleatorizados y tratados con tirasemtiv doble ciego recibieron en su lugar placebo doble ciego. Sobre la base de estos criterios, el FAS modificado constaba de 388 pacientes (210 con placebo, 178 con tirasemtiv).

[0055] Las características demográficas y de referencia clave se resumen para el FAS modificado en la Tabla 1.

Tabla 1

[0056] Las dosis del fármaco del estudio (placebo o tirasemtiv) que los pacientes recibieron durante cada semana de la fase doble ciego del estudio se representan en la FIG. 2.

[0057] Los resultados del estudio se resumen en la FIG. 3, lo cual representa la diferencia en la pendiente del cambio desde el inicio entre el placebo y el tirasemtiv para los distintos criterios de valoración. Dentro del FAS modificado, los cambios desde el inicio hasta el promedio de la puntuación total de ALSFRS en las visitas 6 y 7 no fueron estadísticamente diferentes entre los grupos de tratamiento. Los cambios medios de LS desde el inicio fueron -2,40 en el grupo de placebo y -2,98 en el grupo de tirasemtiv. La diferencia de ± desviación estándar (DE) de media LS entre los grupos de tratamiento (es decir, respuesta de tirasemtiv menos respuesta de placebo) fue -0,58 ± 0,366 (intervalo de confianza del 95%: -1,30, 0,14; p = 0,114).

[0058] El tratamiento con tirasemtiv dio como resultado una reducción estadísticamente significativa y potencialmente clínicamente significativa en la disminución de SVC, una medida de la fuerza de los músculos esqueléticos responsables de la respiración. Los cambios desde el inicio en SVC y la pendiente de los cambios desde el inicio hasta la Semana 12 se resumen en la Tabla 2 y se muestran en la FIG 4. Además, la Tabla 2 proporciona cambios en SVC desde el inicio hasta los puntos de tiempo posteriores al tratamiento de las Semanas 13 y 16 (es decir,, medido 1 y 4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio doble ciego).

Tabla 2

[0059] En todos los puntos de tiempo medidos durante la fase doble ciego del estudio (semanas 4, 8 y 12), los pacientes en el grupo de tirasemtiv tuvieron una disminución estadísticamente significativa menor en SVC que los pacientes en el grupo de placebo. Después de 12 semanas de tratamiento, el cambio medio LS ± DE desde el inicio en SVC fue -8,66 % ± 0,80 % en el grupo de placebo y - 3,12 % ± 0,90 % en el grupo de tirasemtiv (p < 0,0001). Las pendientes de los cambios desde el inicio hasta la semana 12 también fueron significativamente diferentes desde el punto de vista estadístico entre los grupos de tratamiento (p = 0,0006), y los pacientes del grupo de tirasemtiv mostraron una tasa de disminución más lenta que los del grupo de placebo. La diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en el cambio desde el inicio en SVC persistió durante al menos 4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.

[0060] Los análisis de subgrupos del cambio desde el inicio en SVC mostraron que tirasemtiv redujo la disminución en SVC en comparación con placebo independientemente de la edad, el sexo, el uso de riluzol o el IMC (FIG. 5). Los subgrupos con las diferencias más grandes y significativas entre los grupos de tratamiento en el cambio desde el inicio hasta el SVC promedio después de 8 y 12 semanas de tratamiento doble ciego fueron los siguientes: mujeres (con una diferencia de tratamiento del 6,84 %, p = 0,012); no usuarios de riluzol (6,55%, p = 0,0005); y pacientes con SVC basal > mediana al inicio (6,02 %, p< 0,0001).

[0061] Los cambios desde el inicio hasta las semanas 4, 8 y 12 en VVM, SNIP y megapuntuación de fuerza muscular, junto con la pendiente de cada una de las medidas desde el inicio hasta la semana 12, se resumen en la Tabla 3. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento para VVM y fatiga manual. La tasa de disminución de SNIP no fue estadísticamente significativa entre tirasemtiv y placebo (p = 0,21); sin embargo, el grupo de tirasemtiv tuvo una disminución significativamente mayor desde el punto de vista estadístico en el SNIP en las semanas 4 y 8 en comparación con el grupo de placebo (p = 0,012 y 0,050, respectivamente). La megapuntuación de fuerza muscular, una medida de fuerza basada en el cambio porcentual desde el valor inicial en varios grupos musculares, disminuyó más lentamente para el grupo de tirasemtiv que para el grupo de placebo (p = 0,0158 para la diferencia en la pendiente); sin embargo, no hubo diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento para la megapuntuación en ninguno de los puntos de tiempo medidos.

Tabla 3

[0062] En la Tabla 4 se proporciona una descripción general de los EA emergentes del tratamiento durante la fase de doble ciego del estudio, y en la Tabla 5 se resumen los EA comúnmente notificados durante la fase de doble ciego. EA graves durante la fase de doble ciego del estudio se informaron para 16 pacientes (5,4 %) en el grupo de placebo y 27 pacientes (9,0 %) en el grupo de tirasemtiv. Según la clasificación de órganos del sistema del Diccionario médico para asuntos regulatorios (MedDRA), los SAE informados con mayor frecuencia involucraron trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos (2,0 % de placebo, 1,3 % de tirasemtiv). Según el término preferido de MedDRA, los EA que se informaron en más de 1 paciente incluyeron los siguientes: disfagia (0,3 % placebo, 0,7 % tirasemtiv), neumonía (0,3 % placebo, 0,7 % tirasemtiv), estado de confusión (0 % placebo, 0,7 % tirasemtiv), delirio (0% placebo, 0,7 % de tirasemtiv) e insuficiencia respiratoria (1,0 % de placebo, 0,5 % de tirasemtiv).

[0063] Durante las primeras 4 semanas de la fase doble ciego, el 38,5% de los pacientes (10/26) terminaron el tratamiento con placebo mientras que el 73,2% (71/97) terminaron el tratamiento con tirasemtiv. Después de las primeras 4 semanas de tratamiento doble ciego, las tasas de terminación temprana para los dos grupos de tratamiento fueron casi paralelas. Los eventos adversos que con mayor frecuencia llevaron a la interrupción temprana fueron mareos (0,3 % de placebo, 9,3 % de tirasemtiv), fatiga (0,3 % de placebo, 5,0 % de tirasemtiv) y estado de confusión (0 % de placebo, 5,0 % de tirasemtiv). Se informaron muertes durante la fase doble ciego del estudio para 3 pacientes (1,0 %) en el grupo de placebo y 2 pacientes (0,7 %) en el grupo de tirasemtiv. Las muertes en el grupo de placebo se atribuyeron a hipercapnia, insuficiencia respiratoria e infección del tracto respiratorio. Las muertes en el grupo de tirasemtiv se atribuyeron a neumonía e insuficiencia respiratoria.

Tabla 4

Tabla 5

[0064] Durante la fase doble ciego del estudio, los pacientes en ambos grupos de tratamiento tuvieron una disminución media en el peso corporal. Sin embargo, en cada punto de tiempo medido (semanas 4, 8 y 12), los pacientes del grupo de tirasemtiv tuvieron una pérdida de peso significativamente mayor desde el punto de vista estadístico, en comparación con los valores iniciales, que los pacientes del grupo de placebo (Tabla 6).

Tabla 6

[0065] En este estudio, la pérdida de peso pareció estar asociada con eventos adversos gastrointestinales (GI), que se informaron en 76 pacientes (25,8 %) en el grupo de placebo y 131 pacientes (43,5 %) en el grupo de tirasemtiv. Los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento que tenían al menos 1 EA GI perdieron significativamente más peso que los pacientes que no habían experimentado un EA GI (FIG. 6). La disminución de la puntuación ALSFRS-R en el grupo de tirasemtiv puede atribuirse, al menos en parte, a la pérdida de peso, ya que se sugiere un pequeño efecto beneficioso de tirasemtiv en los pacientes de tirasemtiv que perdieron menos peso (FIG. 7). Sin embargo, es posible que la pérdida de peso no explique por completo los resultados de ALSFRS-R porque, si bien la diferencia en el cambio de peso entre los pacientes que recibieron tirasemtiv y los que recibieron placebo persistió durante 4 semanas después de la dosis final del fármaco del estudio doble ciego, sus puntajes totales de ALSFRSR fueron casi idénticos 4 semanas después de la dosis final del fármaco del estudio doble ciego.

[0066] Aunque se han mostrado y descrito algunas formas de realización, la invención se define en las reivindicaciones adjuntas. En consecuencia, debe entenderse que la presente invención se ha descrito a modo de ilustración y no de limitación del alcance de las reivindicaciones.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Un activador de troponina de músculo esquelético para uso en un método para reducir la disminución de la capacidad vital lenta en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del activador de troponina de músculo esquelético, en el que el activador de troponina de músculo esquelético es 1 -(2-(((3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)pirimidin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. Un activador de troponina de músculo esquelético para uso en un método para reducir el deterioro respiratorio progresivo en un sujeto con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del activador de troponina de músculo esquelético, en el que el músculo esquelético El activador de troponina es 1 -(2-(((3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)pirimidin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida, o un sal aceptable del mismo, en el que se reduce la disminución de la capacidad vital lenta (SVC) del sujeto.

3. El activador de troponina del músculo esquelético para uso en un método para reducir la disminución de la capacidad vital lenta en un sujeto según la reivindicación 1, en el que el sujeto tiene una enfermedad neurodegenerativa.

4. El activador de troponina del músculo esquelético para uso en un método para reducir la disminución de la capacidad vital lenta en un sujeto según la reivindicación 3, en el que la enfermedad neurodegenerativa es:

(i) seleccionada del grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrófica (ELA), miastenia gravis, atrofia muscular espinal (AME) y distrofia muscular; o

(ii) esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

5. El activador de troponina del músculo esquelético para usar en un método para reducir la disminución de la capacidad vital lenta en un sujeto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1,3 o 4, o para usar en un método para reducir la disminución progresiva de la respiración en un sujeto con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) según la reivindicación 2, en el que el activador de troponina del músculo esquelético se administra por vía oral.

6. El activador de troponina del músculo esquelético para usar en un método para reducir la disminución de la capacidad vital lenta en un sujeto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-5, o para usar en un método para reducir la disminución progresiva de la respiración en un sujeto con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) según cualquiera de las reivindicaciones 2 y 5, que comprende además la administración de un segundo agente terapéutico.

7. El activador de troponina del músculo esquelético para usar en un método para reducir la disminución de la capacidad vital lenta en un sujeto según la reivindicación 6, o para usar en un método para reducir la disminución progresiva de la respiración en un sujeto con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) según reivindicación 6, en el que el segundo agente terapéutico es un tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

8. El activador de troponina de músculo esquelético para usar en un método para reducir la disminución de la capacidad vital lenta en un sujeto según la reivindicación 7, o para usar en un método para reducir la disminución progresiva de la respiración en un sujeto con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) según reivindicación 7, donde el segundo agente terapéutico es riluzol.

9. El activador de troponina del músculo esquelético para usar en un método para reducir la disminución de la capacidad vital lenta en un sujeto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-8, o para usar en un método para reducir la disminución progresiva de la respiración en un sujeto con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) según cualquiera de las reivindicaciones 2 y 5-8, en la que la dosis diaria de 1-(2-(((3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)pirimidin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, es de 100 a 1000 mg por día.