RS63018B1

RS63018B1 - Metode za smanjenje opadanja vitalnog kapaciteta

Info

Publication number: RS63018B1
Application number: RS20220127A
Authority: RS
Inventors: Jeremy M Shefner; Andrew A Wolff; Fady Malik; Jinsy A Andrews
Original assignee: Cytokinetics Inc
Priority date: 2014-04-29
Filing date: 2015-04-28
Publication date: 2022-04-29
Also published as: EP3137622A1; HUE057533T2; WO2015168064A1; PT3137622T; SMT202200096T1; DK3137622T3; EP3137622A4; SI3137622T1; EP3137622B1; ES2906218T3; PL3137622T3; LT3137622T; CY1124995T1; HRP20220183T1; US20170042890A1

Description

Opis

[0001] Vitalni kapacitet je maksimalna količina vazduha koja se može izbaciti iz pluća nakon maksimalnog udisanja. Vitalni kapacitet je mera osnovne bolesti pluća (npr. astma, plućna fibroza, cistična fibroza, HOBP) i neurodegenerativne bolesti (npr. amiotrofična lateralna skleroza (ALS), mijastenija gravis, atrofija spinalnih mišića (SMA), mišićna distrofija). Vitalni kapacitet se može meriti spirometrijom, što je uobičajen test plućne funkcije koji meri funkciju pluća, naročito količinu i/ili brzinu vazduha koji se može udahnuti i izdahnuti. Indikacije za spirometriju uključuju merenje uticaja bolesti na funkciju pluća i praćenje toka bolesti koje utiče na respiratornu funkciju. Prema radnoj grupi koju su osnovali Američko torakalno društvo i Evropsko respiratorno društvo (ATS/ERS Task Force), spirometrija je od neprocenjive vrednosti kao skrining test opšteg respiratornog zdravlja. Jedan od najvažnijih aspekata spirometrije uključuje vitalni kapacitet (Miller, MR, et al. (2005), Eur.Respir.J. 26: 319–338).

[0002] Vitalni kapacitet se može meriti ili manevrom prinudnog izdisaja, koji daje forsirani vitalni kapacitet (FVC), ili manevrom sporog izdisaja, koji daje spori vitalni kapacitet (SVC, koji se u literaturi takođe naziva VC ili vitalni kapacitet izdisaja). SVC meri zapreminu vazduha koji se izdahne bez prisile u jednom dahu i preciznija je mera vitalnog kapaciteta od FVC u uslovima uznapredovale bolesti.

[0003] Respiratorna insuficijencija je primarni uzrok smrti kod ALS, zbog č ega su merenja funkcije respiratornih mišića veoma važna u kliničkoj proceni pacijenata sa ALS. Pacijenti sa ALS mogu razviti loše ili nekoordinisano zatvaranje glotisa što može da izazove lažno niske ili varijabilne rezultate merenja FVC (Brinkmann, J., et al. (1997), J.Neurol.Sci. 147: 97-111). Takođe, kada pacijenti sa ALS razviju slabost lica i usta ili imaju bolest gornjeg motornog neurona koja ometa brze koordinirane pokrete, FVC postaje tehnički teško izmeriti (Paillisse, C., et al. (2005), Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders: Official publication of the World Federation of Neurology, Research Group on Motor Neuron Diseases 6(1): 37-44; Sanjak, M., F. Salachas, et al. (2010), Amyotroph.Lateral.Scler. 4: 383-388). Zbog ovih razmatranja, SVC se javio kao poželjan metod za merenje vitalnog kapaciteta u ALS kliničkim studijama.

[0004] ALS je bolest nervnih ćelija u mozgu i kičmenoj moždini koje kontrolišu voljno kretanje mišića. U ALS, progresivno odumiranje motornih neurona dovodi do denervacije skeletnih mišića. Preživele motorne jedinice pokušavaju da kompenzuju one koje odumiru tako što inerviraju više mišićnih vlakana (nazvano klijanje), ali su samo delimično uspešne (Kiernan MC, et al. (2011), Lancet 377(9769): 942-955). Vremenom, progresivna denervacija i njena posledična atrofija skeletnih mišića dovode do slabosti, zamora i na kraju do potpune paralize i smrti, prvenstveno od respiratornih komplikacija.

[0005] Rilutek® (riluzol, Sanofi-Aventis U.S. LLC) je jedini odobreni lek za lečenje ALS, produženje preživljavanja ili vremena do traheostomije za približno 2-3 meseca u odnosu na placebo (Lacomblez, L., et al. (1996), Lancet 347(9013): 1425-1431). Riluzol, međutim, ne poboljšava merljive parametre neuromišićne ili plućne funkcije. Mehanizam kojim riluzol produžava život u ALS nije potvrđen, ali se smatra da inhibira oslobađanje glutamata, inaktivira natrijumove od napona zavisne kanale i ometa intracelularne događaje koji prate vezivanje transmitera za receptore za ekscitatorne aminokiseline.

[0006] Do danas, ne postoje dostupni tretmani koji mogu poboljšati funkciju skeletnih mišića (a samim tim i respiratornu funkciju) kod ALS, što je identifikovano kao potencijalni terapeutski cilj za ALS (Shefner, JM (2009), Exp.Neurol.219(2): 373-375).

[0007] Kontrakcija mišića se pokreće cikličnom interakcijom debelih filamenata miozina i tankih filamenata koji sadrže aktin/troponin/tropomiozin. Motorni protein miozin hidrolizuje adenozin trifosfat u ciklusu koji upravlja njegovom interakcijom sa aktinskim filamentima, pretvarajući hemijsku energiju fosfatne veze u mehaničku silu. Aktin je filamentozni polimer i on je supstrat koji miozin povlači prilikom stvaranja sile. Za aktin su vezani regulatorni proteini, troponinski kompleks i tropomiozin, zbog kojih interakcija aktin-miozin zavisi od promena u nivou intracelularnog kalcijuma. Vezivanje kalcijuma za kompleks troponina izaziva konformacione promene koje regulišu dostupnost mesta vezivanja miozina duž aktinskih filamenata koja su, u odsustvu kalcijuma, blokirana tropomiozinom. Kompleks troponina se sastoji od tri komponente; troponina C (TnC), koji vezuje kalcijum, troponina T, koji deluje kao strukturni linker između aktina i tropomiozina, i troponina I, koji vezuje troponinski kompleks i tropomiozin za aktin a takođe pokreće kretanje tropomiozina nakon vezivanja kalcijuma za TnC. Vezivanje kalcijuma za TnC izaziva konformacionu promenu u kompleksu troponina što dovodi do pomeranja tropomiozina na aktinskom filamentu, otkrivajući mesta vezivanja miozina i omogućavajući da se nastavi razvoj sile.

[0008] Postoje tri klase prugastih mišića: spori skeletni (tip I), brzi skeletni (tip II) i srčani. Svaki tip mišića ima svoju jedinstvenu kombinaciju izoformi troponina koje formiraju troponinski kompleks. Iako su sve izoforme troponina visoko očuvane među vrstama (npr. brzi skeletni mišić TnC deli 98% aminokiselinskog identiteta između miša i ljudi, opravdavajući upotrebu ne-humanih vrsta za pripremu materijala za skrining i testiranje), na nivou aminokiselina, homologija između brzih skeletnih mišića i troponin elemenata srčanog mišića je suštinski niža (42-64% aminokiselinskog identiteta). Ovo omogućava sredstva za generisanje selektivnih aktivatora troponina.

[0009] Selektivni aktivatori troponina skeletnih mišića su razvijeni na osnovu hipoteze da bi pojačavanje odgovora sarkomera, osnovnih kontraktilnih jedinica skeletnih mišića, na neadekvatan input motornih neurona poboljšao stvaranje mišićne sile i fizičku funkciju kod osoba sa neuromišićnim bolestima, kao što je ALS. Jedan od načina da se pojača odgovor sarkomera je povećanje osetljivosti na kalcijum regulatornog kompleksa troponin-tropomiozin, koji je senzor kalcijuma unutar sarkomera koji reguliše interakciju aktin-miozin koja stvara silu.

[0010] Shefner, Jeremy et. al., Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2012, vol. 13, br.5, strane 430-438 otkriva studiju „osmišljenu da proceni bezbednost i tolerabilnost pojedinačnih doza CK-2017357, oralno biodostupnog aktivatora troponina brzih skeletnih mišića“ (videti sažetak).

[0011] WO 2013/010015 A2 otkriva "[a] method for treating ALS in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of riluzole and a therapeutically effective amount of CK-2017357" (videti sažetak).

[0012] Jeremy Shefner et. al., Neuro., Lippincott Williams&Wilkins, 2011, vol. 76, br. 9, supl. 4, 1 strana A666, ISSN: 0028-3878 otkriva "A Phase 2, Single Dose Study of CK-2017357, a Skeletal Muscle Troponin Activator in Patients with ALS“ (videti naslov).

[0013] WO 2013/151938 A1 otkriva "[c]ompositions and methods for improving diaphragm function in a patient" (videti sažetak).

[0014] Pronalazak obezbeđuje aktivator troponina skeletnih mišića za upotrebu u postupku usporavanja opadanja sporog vitalnog kapaciteta kod subjekta, postupak koji obuhvata administriranje subjektu terapeutski efikasne količine aktivatora troponina skeletnih mišića, pri čemu je aktivator troponina skeletnih mišića 1-(2-(((3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metil) amino) pirimidin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Pronalazak takođe obezbeđuje aktivator troponina skeletnih mišića za upotrebu u postupku usporavanja progresivnog opadanja disanja kod subjekta sa amiotrofičnom lateralnom sklerozom (ALS), metoda koja se sastoji od administriranja subjektu terapeutski efikasne količine aktivatora troponina skeletnih mišića, pri čemu je aktivator troponina skeletnih mišića 1-(2-(((3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metil)amino)pirimidin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je opadanje sporog vitalnog kapaciteta (SVC) subjekta smanjeno.

[0015] U nekim realizacijama, subjekt koji prima takvu administraciju pati od bolesti pluća (npr. astme, plućne fibroze, cistične fibroze ili COPD) ili neurodegenerativne bolesti (npr. amiotrofične lateralne skleroze (ALS), miastenije gravis, spinalne mišićne atrofije (SMA) ili mišićne distrofije). U nekim realizacijama, subjekt pati od ALS. U nekim realizacijama, aktivator troponina brzih skeletnih mišića se administrira subjektu koji pati od ALS da bi se smanjilo opadanje sporog vitalnog kapaciteta. U nekim realizacijama, aktivator troponina brzih skeletnih mišića se administrira subjektu koji pati od ALS da bi se smanjilo progresivno respiratorno opadanje, kako je mereno SVC.

Kratak Opis Slika

[0016]

Sl. 1 prikazuje dizajn kliničke studije BENEFIT-ALS.

Sl. 2 prikazuje doze placeba ili tirasemtiva koje su pacijenti primali tokom svake nedelje dvostruko slepe faze studije.

Sl. 3 prikazuje razliku u nagibu promene u odnosu na baznu liniju između placeba i tirasemtiva u ALSFRS-R, % predviđenog SVC, MVV, SNIP, zamora stiska sake i mišićnog mega-skora.

Sl. 4 prikazuje promene u odnosu na baznu liniju u SVC i nagib promena u odnosu na baznu vrednost za placebo i tirasemtiv.

Sl. 5 prikazuje analize podgrupe promene SVC u odnosu na baznu liniju između placeba i tirasemtiva.

Sl. 6 prikazuje razliku u gubitku težine između placeba i tirasemtiva kod pacijenata sa i bez gastrointestinalnog neželjenog događaja.

Sl. 7 prikazuje uticaj gubitka težine na dejstvo tirasemtiva na ALSFRS-R u odnosu na placebo.

[0017] Jedinjenja koja su ovde opisana uključuju kristalne i amorfne oblike tih jedinjenja, uključujući, na primer, polimorfe, pseudopolimorfe, nesolvatne polimorfe (uključujući anhidrate), konformacione polimorfe tih jedinjenja, kao i njihove smeše. U određenim realizacijama, ovde opisana jedinjenja su u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. U određenim realizacijama, ovde opisana jedinjenja su u obliku farmaceutski prihvatljivih solvata (uključujući, ali ne ograničavajući se na, hidrate). U određenim realizacijama, ovde opisana jedinjenja su u obliku farmaceutski prihvatljivih solvata farmaceutski prihvatljivih soli.

[0018] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva ovde opisanih jedinjenja i koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. U mnogim slučajevima, ovde opisana jedinjenja su sposobna da formiraju kisele i/ili bazne soli na osnovu prisustva amino i/ili karboksilnih grupa ili grupa sličnih njima. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli se mogu formirati sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Neorganske kiseline iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično. Organske kiseline iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, pirogrožđanu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, jantarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, ptoluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu i slično. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli se mogu formirati sa neorganskim i organskim bazama. Neorganske baze iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aluminijum i slično. Organske baze iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, primarne, sekundarne i tercijarne amine, supstituisane amine uključujući prirodno prisutne supstituisane amine, ciklične amine, bazične jonoizmenjivačke smole i slično, posebno kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin i etanolamin. U nekim realizacijama, farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so se bira između soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma.

[0019] Termin "solvat" se odnosi na jedinjenje u fizičkoj vezi sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračem. Molekul jedinjenja može biti povezan sa bilo kojim brojem molekula rastvarača. Na primer, odnos jedinjenja prema molekulima rastvarača može biti 1:1 (npr. hidrat), 2:1 (npr. hemihidrat), 1:2 (npr. dihidrat), ili bilo koji drugi odnos koji dovodi do stabilnog solvata. Podrazumeva se da "jedinjenje Formule X" obuhvata jedinjenje Formule X, solvate tih jedinjenja i njihove smeše.

[0020] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti obogaćeni izotopski oblici, npr., obogaćeni u sadržaju<2>H,<3>H,<11>C,<13>C i/ili<14>C. U nekim realizacijama, jedinjenje sadrži najmanje jedan atom deuterijuma. Takvi deuterisani oblici se mogu napraviti, na primer, postupkom opisanim u U.S. patentima br. 5,846,514 i 6,334,997. Takva deuterisana jedinjenja mogu poboljšati efikasnost i povećati trajanje delovanja ovde opisanih jedinjenja. Jedinjenja supstituisana deuterijumom se mogu sintetizovati korišćenjem različitih metoda, kao što su one opisane u: Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; and Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32.

[0021] Kako se ovde koristi, "skeletni mišić" uključuje skeletno mišićno tkivo kao i njegove komponente, kao što su vlakna skeletnih mišića, miofibrile koji sadrže vlakna skeletnih mišića, skeletne sarkomere koje se sastoje od miofibrila, i različite komponente ovde opisanih skeletnih sarkomera, uključujući skeletni miozin, aktin, tropomiozin, troponin C, troponin I, troponin T i njihove fragmente i izoforme. U nekim realizacijama, "skeletni mišić" uključuje brzo skeletno mišićno tkivo kao i njegove komponente, kao što su brza skeletna mišićna vlakna, miofibrile koji se sastoje od brzih skeletnih mišićnih vlakana, brze skeletne sarkomere koje se sastoje od miofibrila, i različite komponente ovde opisane brze skeletne sarkomere, uključujući brzi skeletni miozin, aktin, tropomiozin, troponin C, troponin I, troponin T i njihove fragmente i izoforme. Skeletni mišić ne uključuje srčani mišić ili kombinaciju sarkomernih komponenti koja se u takvoj kombinaciji u celini javlja u srčanom mišiću.

[0022] Kako se ovde koristi, "selektivno vezivanje" se odnosi na preferencijalno vezivanje za ciljni protein u jednom tipu mišića ili mišićnog vlakna za razliku od drugih tipova. Na primer, jedinjenje se selektivno vezuje za brzi skeletni troponin C ako se jedinjenje prvenstveno vezuje za troponin C u kompleksu troponina brzog mišićnog vlakna ili sarkomere u poređenju sa troponinom C u kompleksu troponina sporog mišićnog vlakna ili sarkomere ili sa troponinom C u kompleksu troponina srčane sarkomere.

[0023] Termini "pacijent" i "subjekat" se odnose na životinju, kao što je sisar, ptica ili riba. U nekim realizacijama, pacijent ili subjekt je sisar. Sisari uključuju, na primer, miševe, pacove, pse, mačke, svinje, ovce, konje, krave i ljude. U nekim realizacijama, pacijent ili subjekt je čovek, na primer čovek koji je bio ili će biti predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta. Jedinjenja, kompozicije i ovde opisane metode mogu biti korisne i u terapiji ljudi i u veterinarskim primenama.

[0024] "Tretman" ili "lečenje" označava bilo koji tretman bolesti kod subjekta, uključujući jedno ili više od sledećeg: prevencija bolesti, tj. izazivanje da se klinički simptomi bolesti ne razvijaju; inhibiranje bolesti; usporavanje ili zaustavljanje razvoja kliničkih simptoma; i/ili ublažavanje bolesti, odnosno izazivanje regresije kliničkih simptoma.

[0025] Kako se ovde koristi, termin "terapeutski" se odnosi na korisnu ili poželjnu posledicu medicinskog tretmana. U određenim slučajevima, "terapeutski" se odnosi na sposobnost modulacije kontraktilnosti brzih skeletnih mišića. Kako se ovde koristi, "modulacija" (i srodni termini, kao što su "modulira", "moduliran", "moduliranje”) se odnosi na promenu funkcije ili efikasnosti jedne ili više komponenti sarkomera brzog skeletnog mišića, uključujući miozin, aktin, tropomiozin, troponin C, troponin I i troponin T iz brzog skeletnog mišića, uključujući njihove fragmente i izoforme,kao direktan ili indirektan odgovor na prisustvo ovde opisanog jedinjenja, u odnosu na aktivnost brze skeletne sarkomere u odsustvu jedinjenja. Promena može biti povećanje aktivnosti (potencijacija) ili smanjenje aktivnosti (inhibicija), a može biti posledica direktne interakcije jedinjenja sa sarkomerom, ili usled interakcije jedinjenja sa jednim ili više drugih faktora koji zauzvrat utiču na sarkomeru ili jednu ili više njenih komponenata. U nekim realizacijama, modulacija je potencijacija funkcije ili efikasnosti jedne ili više komponenti sarkomere brzog skeletnog mišića, uključujući miozin, aktin, tropomiozin, troponin C, troponin I i troponin T iz brzih skeletnih mišića, uključujući njihove fragmente i izoforme. Modulacija može biti posredovana bilo kojim mehanizmom i na bilo kom fiziološkom nivou, na primer, kroz senzitizaciju brze skeletne sarkomere za kontrakciju pri nižim koncentracijama Ca<2+.>

[0026] Termin "terapeutski efikasna količina" ili "efikasna količina" se odnosi na onu količinu ovde opisanog jedinjenja koja je dovoljna da utiče na lečenje, kako je definisano u nastavku, kada se administrira subjektu kome je takav tretman potreban. Terapeutski efikasna količina će varirati u zavisnosti od subjekta i bolesti koja se leči, težine i starosti subjekta, ozbiljnosti stanja bolesti, konkretnog jedinjenja izabranog iz prikazanih formula, režima doziranja koji treba pratiti, vremenskog rasporeda administracije, načina administracije i slično, a sve to može lako da odredi prosečan stručnjak.

[0027] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" obuhvata sve rastvarače, disperzione medijume, obloge, antibakterijske i antifungalne agense, izotonične agense i agense za odlaganje apsorpcije i slično. Upotreba takvih medijuma i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u struci. Osim u meri u kojoj bilo koji konvencionalni medijum ili agens nije kompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim kompozicijama. Dodatni aktivni sastojci se takođe mogu ugraditi u kompozicije.

[0028] U nekim realizacijama, subjekt pati od bolesti ili stanja koje utiče na plućnu funkciju. Neograničavajući primeri takvih bolesti i stanja uključuju multiplu sklerozu, moždani udar, Arnold-Chiari malformaciju, kvadriplegiju, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), poliomijelitis, spinalnu mišićnu atrofiju (SMA), siringomijeliju, Guillain-Barreov sindrom kompresije, neuralgičnu neuropatiju, polineuropatiju kritične bolesti, hroničnu inflamatornu demijelinizirajuću polineuropatiju, Charcot-Marie-Tooth bolest, idiopatsku, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP), astmu, miasteniju gravis, Lambert-Eatonov sindrom, botulizam, trovanje organofosfatima, upotrebu droga, mišićne distrofije (uključujući Duchenne-mišićnu distrofiju, Bekerovu mišićnu distrofiju, mišićnu distrofiju udova-pojasa, kongenitalnu mišićnu distrofiju, facioskapulohumeralnu mišićnu distrofiju, miotoničnu mišićnu distrofiju, okulofaringealnu mišićnu distrofiju, distalnu mišićnu distrofiju i Emeri-Drajfusovu mišićnu distrofiju), miozitis (infektivni, inflamatorni, metabolični), deficijenciju kisele maltaze, glukokortikoida, atrofiju od neupotrebe, plućnu fibrozu, cističnu fibrozu, poremećaj disanja u snu, slabost ili atrofiju dijafragme izazvanu ventilacijom, atrofiju dijafragme izazvanu steroidima, paralizu hemidija fragme, fetalni hidrops, pleuralni izliv ili disfunkciju freničnog nerva. Prema tome, obezbeđen je 1-(2-(((3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metil) amino) pirimidin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid za upotrebu u smanjenju opadanja sporog vitalnog kapaciteta kod subjekta koji pati od jedne ili više od ovih bolesti ili stanja.

[0029] Primarni uzrok morbiditeta i mortaliteta kod pacijenata sa ALS je respiratorna insuficijencija. Poboljšanjem respiratorne funkcije primenom brzog skeletnog aktivatora troponina se može poboljšati kvalitet života pacijenata sa ALS. U nekim realizacijama, pad sporog vitalnog kapaciteta se smanjuje kod subjekta sa ALS primenom terapeutski efikasne količine aktivatora troponina skeletnih mišića. Smanjenje opadanja sporog vitalnog kapaciteta se određuje u odnosu na, npr. jednog ili više uporedivih subjekata, ili prosek grupe uporedivih subjekata, koji ne primaju aktivator troponina skeletnih mišića. U nekim realizacijama, pad procenta predviđenog vitalnog kapaciteta je smanjen za 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70% 80 % ili 90% u poređenju sa jednim ili više uporedivih subjekata, ili prosekom grupe uporedivih subjekata, koji ne primaju aktivator troponina skeletnih mišića. Smanjenje respiratornog opadanja mereno procentom predviđenog SVC je u odnosu na, na primer, jednog ili više uporedivih subjekata, ili prosek grupe uporedivih subjekata, koji ne primaju aktivator troponina skeletnih mišića. U nekim realizacijama, respiratorni pad meren procentom predviđenog SVC je smanjen za 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70 % 80% ili 90% u poređenju sa jednim ili više uporedivih subjekata, ili prosekom grupe uporedivih subjekata, koji ne primaju aktivator troponina skeletnih mišića.

[0030] U nekim realizacijama, pacijent ima bazni SVC niži od oko 80%, ili alternativno niži od oko 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35% , 30%, 25% ili 20% od predviđenih zdravih osoba u sličnim uslovima. U nekim realizacijama, pacijent ima bazni forsirani vitalni kapacitet (FVC) niži od oko 80%, ili alternativno niži od oko 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25% ili 20% predviđenih zdravih osoba u sličnim uslovima. U nekim realizacijama, pacijent pokazuje dokaze pojačanog rada disanja što ukazuje na smanjenu plućnu funkciju, npr. značajnu tahipneju, interkostalne retrakcije ili druge fizičke znake respiratornog distresa.

[0031] Dva dodatna parametra plućne funkcije su maksimalni statički inspiratorni pritisak i "Sniff" nazalni inspiratorni pritisak. U nekim realizacijama, pacijent ima maksimalni statički inspiratorni pritisak ili "Sniff" nazalni inspiratorni pritisak koji je niži od oko 80%, ili alternativno niži od oko 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45% , 40%, 35%, 30%, 25% ili 20% od predviđenih zdravih osoba u sličnim uslovima.

[0032] Direktna merenja plućne funkcije uključuju invazivne metode kao što je transdijafragmatski pritisak [Pdi] ili neinvazivna sredstva kao što je ultrasonografija. Ovde, "Sniff" Pdi ili Pdi max veći od 80 cm vodenog stuba kod muškaraca i veći od 70 cm vodenog stuba kod žena isključuje klinički značajnu slabost dijafragme. „Twitch“ transdijafragmalni pritisak Pdi veći od 10 cm vode sa unilateralnom stimulacijom freničnog nerva ili veći od 20 cm vode sa bilateralnom stimulacijom freničnog nerva takođe isključuje klinički značajnu slabost. U nekim realizacijama, pacijent je muškarac koji ima Pdi ili Pdi max niži od oko 80 cm vodenog stuba, ili alternativno niži od oko 75 cm, 70 cm, 65 cm, 60 cm, 55 cm, 50 cm, 45 cm , 40 cm, 35 cm, 30 cm ili 25 cm vodenog stuba. U nekim realizacijama, pacijent je pacijentkinja koja ima Pdi ili Pdi max niži od oko 70 cm vodenog stuba, ili alternativno niži od oko 65 cm, 60 cm, 55 cm, 50 cm, 45 cm, 40 cm, 35 cm, 30 cm, 25 cm ili 20 cm vodenog stuba. U nekim realizacijama, pacijent ima „twitch“ transdijafragmalni pritisak Pdi niži od oko 10 cm, ili alternativno niži od oko 9 cm, 8 cm, 7 cm, 6 cm, 5 cm, 4 cm, 3 cm, 2 cm ili 1 cm vodenog stuba sa jednostranom stimulacijom freničnog nerva. U nekim realizacijama, pacijent ima „twitch“ transdijafragmalni pritisak Pdi niži od oko 20 cm, ili alternativno niži od oko 19 cm, 18 cm, 17 cm, 16 cm, 15 cm, 14 cm, 13 cm, 12 cm, 11 cm, 10 cm , 9 cm, 8 cm, 7 cm, 6 cm, 5 cm, 4 cm, 3 cm, 2 cm ili 1 cm vodenog stuba sa bilateralnom stimulacijom freničnog nerva.

[0033] U nekim realizacijama, aktivator troponina skeletnih mišića je za upotrebu u metodi za smanjenje opadanja sporog vitalnog kapaciteta kod subjekta i/ili smanjenje progresivnog respiratornog opadanja kod subjekta, mereno pomoću sporog vitalnog kapaciteta (SVC) , koji je ovde opisan, pri čemu postupak dalje obuhvata administriranje pacijentu drugog terapeutskog agensa. U nekim realizacijama, drugi terapeutski agens može biti ALS tretman, kao što je riluzol. U nekim realizacijama, kada se riluzol administrira subjektu kao dodatak aktivatoru troponina skeletnih mišića, doza riluzola se smanjuje (npr. snižava se za 75% ili 50% ili 25%). Kada se drugi terapeutski agens koristi u kombinaciji sa ovde opisanim jedinjenjima i kompozicijama, drugi terapeutski agens se može koristiti, na primer, u onim količinama koje su naznačene u Physician’s Desk Reference (PDR) ili kako drugačije odredi prosečan stručnjak.

[0034] Ovde opisani aktivatori troponina skeletnih mišića se primenjuju u terapeutski efikasnim dozama, npr. dozama koje su dovoljne da obezbede lečenje za prethodno opisano stanje bolesti. Iako nivoi doze za ljude za ovde opisana jedinjenja tek treba da budu optimizovani, generalno, dnevna doza se kreće od oko 0.05 do 100 mg/kg telesne težine; u određenim realizacijama, od oko 0.10 do 10.0 mg/kg telesne težine; i u određenim realizacijama, od oko 0.15 do 1.0 mg/kg telesne težine. Prema tome, za administraciju osobi od 70 kg, u određenim realizacijama, opseg doze bi bio oko 3.5 do 7000 mg dnevno; u određenim realizacijama, oko 7.0 do 700,0 mg dnevno, a u određenim realizacijama, oko 10.0 do 100.0 mg dnevno. Količina administriranog aktivatora troponina skeletnih mišića će , naravno, zavisiti od subjekta i stanja bolesti koje se leči, ozbiljnosti tegoba, načina i rasporeda administracije i odluke lekara koji je prepisao lek. Na primer, opseg doze za primenu može biti od oko 100 do 1000 mg dnevno. U nekim realizacijama, aktivator troponina skeletnih mišića se primenjuje jednom dnevno. U nekim realizacijama, aktivator troponina skeletnih mišića se primenjuje dva puta dnevno. U nekim realizacijama, aktivator troponina skeletnih mišića se primenjuje u dve jednake doze dnevno. U nekim realizacijama, aktivatori troponina skeletnih mišića se primenjuju u dve nejednake doze dnevno (npr. prva doza veća od druge doze, ili druga doza veća od prve doze). U nekim realizacijama, prva dnevna doza aktivatora troponina skeletnih mišića se primenjuje u prvom vremenskom periodu, a zatim se druga dnevna doza aktivatora troponina skeletnih mišića primenjuje nakon prvog vremenskog perioda. Na primer, prvi vremenski period može biti 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja ili 8 nedelja. Prva dnevna doza može biti manja od druge dnevne doze. Alternativno, prva dnevna doza može biti veća od druge dnevne doze.

[0035] Primena ovde opisanih aktivatora troponina skeletnih mišića može biti putem bilo kog od prihvaćenih načina administracije uključujući, ali ne ograničavajući se na, oralno, sublingvalno, subkutano, intravenozno, intranazalno, lokalno, transdermalno, intraperitonealno, intramuskularno, intrapulmonarilno, rektalno ili intraokularno. U nekim realizacijama, aktivator troponina skeletnih mišića se administrira oralno.

[0036] Farmaceutski prihvatljive kompozicije obuhvataju čvrste, polučvrste, tečne i aerosolne dozne oblike, kao što su, na primer, tablete, kapsule, praškovi, tečnosti, suspenzije, supozitorije, aerosoli ili slično. Aktivatori troponina skeletnih mišića se takođe mogu administrirati u oblicima doziranja sa produženim ili kontrolisanim oslobađanjem, uključujući depo injekcije, osmotske pumpe, pilule, transdermalne (uključujući elektrotransportne) flastere i slično, za produženu i/ili vremenski ograničenu pulsnu administraciju sa unapred određenom brzinom. U određenim realizacijama, kompozicije su obezbeđene u jediničnim doznim oblicima pogodnim za jednokratnu primenu precizne doze.

[0037] Aktivatori troponina skeletnih mišića koji su ovde opisani se mogu administrirati sami ili češće u kombinaciji sa konvencionalnim farmaceutskim nosačem, ekscipijensom ili slično (npr. manitol, laktoza, skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, celuloza, natrijum kroskarmeloza, glukoza, želatin, saharoza, magnezijum karbonat i slično). Ako je poželjno, farmaceutska kompozicija takođe može sadržati manje količine netoksičnih pomoćnih supstanci kao š to su sredstva za vlaženje, emulgatori, sredstva za rastvaranje, pH puferska sredstva i slično (npr. natrijum acetat, natrijum citrat, derivati ciklodekstrina, sorbitan monolaurat, trietanoletan acetat, trietanolamin i slično). Generalno, u zavisnosti od nameravanog načina administracije, farmaceutska kompozicija će sadržati oko 0.005% do 95%; u određenim realizacijama, oko 0.5% do 50% težine aktivatora troponina skeletnih mišića. Stvarni postupci za pripremu takvih doznih oblika su poznati, ili će biti očigledni, stručnjacima u ovoj oblasti; na primer, pogledajte Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

[0038] U određenim realizacijama, kompozicije će biti u obliku pilule ili tablete i stoga će kompozicija sadržati, zajedno sa aktivnim sastojkom, diluent kao što je laktoza, saharoza, dikalcijum fosfat ili slično; lubrikant kao što je magnezijum stearat ili slično; i vezivo kao što je skrob, guma akacija, polivinilpirolidin, želatin, celuloza, derivati celuloze ili slično. U drugom čvrstom doznom obliku, prašak, marume, rastvor ili suspenzija (npr. u propilen karbonatu, biljnim uljima ili trigliceridima) se kapsulira u želatinsku kapsulu.

[0039] Tečne farmaceutske kompozicije se mogu pripremiti, na primer, rastvaranjem, dispergovanjem, itd. (npr. voda, fiziološki rastvor, vodena dekstroza, glicerol, glikoli, etanol ili slično) da se formira rastvor ili suspenzija. Injekcije se mogu pripremiti u konvencionalnim oblicima, bilo kao tečni rastvori ili suspenzije, kao emulzije, ili u čvrstim oblicima pogodnim za rastvaranje ili suspenziju u tečnosti pre injekcije. Procenat aktivatora troponina skeletnih mišića koji se nalazi u takvim parenteralnim kompozicijama u velikoj meri zavisi od njihove specifične prirode, kao i od aktivnosti hemijskih entiteta i potreba subjekta. Međutim, procenti aktivnog sastojka od 0.01% do 10% u rastvoru su upotrebljivi, i biće veći ako je kompozicija čvrsta materija koja će naknadno biti razblažena do gore navedenih procenata. U određenim realizacijama, kompozicija će sadržati od oko 0.2 do 2% aktivnog sredstva u rastvoru.

[0040] Farmaceutske kompozicije aktivatora troponina skeletnih mišića koje su ovde opisane takođe mogu da se administriraju u respiratorni trakt kao aerosol ili rastvor za nebulizator, ili kao fini mikro prah za insuflaciju, sam ili u kombinaciji sa inertnim nosačem kao što je kao laktoza. U takvom slučaju, čestice farmaceutske kompozicije imaju prečnik manji od 50 mikrona, u određenim realizacijama manji od 10 mikrona.

[0041] Aktivatoritroponina skeletnih mišića koji su pogodni za ovde opisane metode se mogu odabrati od jedinjenja koja su otkrivena u U.S. patentima Br. 7,598,248, 7,558,056, 7,956,056, 7,985,056, 7,989,469, 8,6847, 8,756, 8,6837, 8,756, 8,646, i U.S. Patentnoj Publikaciji Br.2010 /0173930 i 2013/0150368.

[0042] U nekim realizacijama, aktivator troponina skeletnih mišića (ne onaj iz zahteva) je tirasemtiv, tj.6-etinil-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)on (CA Indeks naziv: 2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-on, 1-(1-etilpro-pil)-6-etinil-1,3-dihidro; takođe poznat kao CK-2017357), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Struktura tirasemtiva je sledeća:

[0043] Tirasemtiv i postupci za pripremu jedinjenja su otkriveni u U.S. Patentu Br. 7,598,248. Tirasemtiv je visoko selektivan aktivator troponin kompleksa brzih skeletnih mišića i razvijen je kao sredstvo za povećanje mišićne jačine pojačavanjem odgovora mišića kada je neuromuskularni input smanjen zbog neuromuskularne bolesti. Tirasemtiv usporava brzinu oslobađanja kalcijuma iz brzog skeletnog TnC, povećavajući njegov afinitet za kalcijum i na taj način senzitizuje mišiće za kalcijum. Kao posledica toga, odnos sila-kalcijum mišićnih vlakana se pomera ulevo i mišićna sila se povećava u odnosu na kontrolu. Tirasemtiv je selektivan za troponin brzih skeletnih mišića sa malim uticajem na troponin sporih skeletnih mišića i bez uticaja na troponin srčanog mišića. Senzibilizacijom kompleksa brzog skeletnog troponina na kalcijum, tirasemtiv pojačava odgovor mišića na submaksimalnu nervnu stimulaciju. U pretkliničkim modelima ograničenog neuromuskularnog inputa, tirasemtiv je povećao snagu kontrakcije mišića na submaksimalnim frekvencijama nervne stimulacije i povećao jačinu stiska šake (Malik, F., et al. (2012), Aktivator troponina brzih skeletnih mišića, CK-2017357, povećava funkciju mišića i preživljavanje kod SOD1 (G93A) miševa; model ALS, Američka akademija za Neurologiju 64. Godišnji Sastanak u Nju Orleansu, LA, Nju Orleans, LA; Russell, A., et al. (2012), Nat Med 18(3): 452-455). U drugim modelnim sistemima, tirasemtiv povećava snagu mišića i smanjuje zamor mišića (Hinken, A., et al. (2010), Brzi skeletni troponin aktivator, CK-2017357, smanjuje zamaranje mišića u in situ modelu vaskularne insuficijencije, Society for Vascular_Medicine’s 2010 Annual Meeting: 21st Annual Scientific Sessions, Cleveland, OH; Kennedy, A., et al. (2012), Brzi skeletni troponin aktivator, CK-2017357, poboljšava otpornost na zamaranje kod zdravih, svesnih pacova, 2012 Godišnja konferencija, eksperimentalne biologije, San Dijego, CA). Vremenski tok farmakoloških efekata leka je brz i izgleda da je paralelan sa njegovim farmakokinetičkim profilom (Russell, A., et al. (2012), Nat Med 18(3): 452-455); Hansen, R., et al. (2014), Muscle Nerve 50 (6) 925-931).

[0044] Tirasemtiv je proučavan u nekoliko kliničkih studija na ljudima za lečenje stanja povezanih sa funkcijom skeletnih mišića. Pošto je dokazano da tirasemtiv pojačava proizvodnju sile skeletnih mišića kao odgovor na smanjeni neuronski input i da odlaže početak i smanjuje magnitudu zamora skeletnih mišića tokom ponovljenih ili trajnih napora, on može biti koristan u lečenju pacijenata sa ALS.

[0045] U nekim realizacijama, aktivator troponina skeletnih mišića (ne onaj u zahtevima) je tirasemtiv i dnevna doza tirasemtiva je 100 do 1000 mg dnevno. U nekim realizacijama, dnevna doza tirasemtiva je 125 do 500 mg dnevno. U nekim realizacijama, dnevna doza tirasemtiva je 250 do 1000 mg dnevno. U nekim realizacijama, dnevna doza tirasemtiva je 250 do 500 mg dnevno. U nekim realizacijama, dnevna doza tirasemtiva je 250 do 375 mg dnevno. U nekim realizacijama, dnevna doza tirasemtiva je 375 do 1000 mg dnevno. U nekim realizacijama, dnevna doza tirasemtiva je 375 do 500 mg dnevno. U nekim realizacijama, dnevna doza tirasemtiva je 250 mg dnevno. U nekim realizacijama, dnevna doza tirasemtiva je 375 mg dnevno. U nekim realizacijama, dnevna doza tirasemtiva je 500 mg dnevno. U nekim realizacijama, tirasemtiv se administrira jednom dnevno. U nekim realizacijama, tirasemtiv se administrira dva puta dnevno (tj. dnevna doza tirasemtiva je podeljena u dve odvojene doze koje se primenjuju u dva različita vremena u toku dana). U nekim realizacijama, dnevna doza tirasemtiva se administrira u dve jednake doze dnevno (npr. dve jednake doze od 125 mg ili dve jednake doze od 250 mg). U nekim realizacijama, dnevna doza tirasemtiva se administrira u dve nejednake doze dnevno (npr. veća prva doza od druge doze (npr. prva 250 mg a zatim 125 mg druga; ili prva 500 mg a zatim 125 mg druga; ili 500 mg prva, a zatim 250 mg druga), ili veća druga doza od prve doze (npr. 125 mg prva a zatim 250 mg druga; ili 125 mg prva a zatim 500 mg druga; ili 250 mg prva a zatim 500 mg druga). U nekim realizacijama, prva dnevna doza tirasemtiva se administrira tokom prvog vremenskog perioda, a zatim se druga dnevna doza tirasemtiva primenjuje nakon prvog vremenskog perioda. Na primer, prvi vremenski period može biti 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja ili 8 nedelja . Prva dnevna doza može biti manja od druge dnevne doze (npr. 250 mg prva dnevna doza, 375 mg druga dnevna doza; ili 250 mg prva dnevna doza, 500 mg druga dnevna doza). Alternativno, prva dnevna doza može biti veća od druge dnevne doze (npr. 375 mg prva dnevna doza, 250 mg druga dnevna doza; ili 500 mg prva dnevna doza, 375 mg druga dnevna doza; ili 500 mg prva dnevna doza, 250 mg druga dnevna doza). U nekim realizacijama, tirasemtiv se administrira u količini dovoljnoj da se održi srednja koncentracija u plazmi od najmanje oko 5 µg/ml tokom 24 sata, ili oko 10 µg/ml tokom 24 sata, ili oko 12 µg/ml tokom 24 sata, ili oko 14 µg/ml tokom 24 sata, ili oko 16 µg/ml tokom 24 sata, ili oko 20 µg/ml tokom 24 sata.

[0046] Aktivator troponina skeletnih mišića je 1-(2-(((3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metil) amino) pirimidin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je otkriveno u U.S. Patentu Br.8,962,632.

[0047] Sledeći primeri služe da potpunije opišu otkrivena jedinjenja i metode. Podrazumeva se da ovi primeri ni na koji način ne služe za ograničavanje pravog obima ovog pronalaska, već su predstavljeni u ilustrativne svrhe.

Primer 1: BENEFIT-ALS klinička studija

[0048] BENEFIT-ALS je bila multi-nacionalna, randomizovana, stratifikovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana, studija paralelnih grupa tirasemtiva kod pacijenata sa ALS. Studija se sastojala od perioda skrininga, otvorenog/uvodnog perioda i dvostruko slepog perioda lečenja. Nakon skrininga, pacijenti koji ispunjavaju uslove su u otvorenoj uvodnoj fazi primali tirasemtiv, 125 mg dva puta dnevno, tokom 7 dana. Pacijenti koji su tolerisali 7-dnevni uvodni period su randomizovani u odnosu 1:1 za tirasemtiv ili placebo. Tokom prve 3 nedelje dvostruko slepog tretmana, pacijentima randomizovanim na tirasemtiv TDD je povećavan na sledeći način: 250 mg tokom 7 dana, zatim 375 mg tokom 7 dana, zatim 500 mg tokom 7 dana. Pacijenti koji nisu tolerisali povećanje doze (što je dokazano simptomima za koje se veruje da su posledica ispitivanog leka) su vraćeni na nivo poslednje tolerisane doze. Međutim, u takvim slučajevima, eskalacija doze je ponovo pokušana najmanje još jednom. Najviša podnošljiva doza tirasemtiva za svakog pojedinačnog pacijenta je bila doza koju je pacijent primao tokom preostalih 9 nedelja (tj. maksimalna tolerisana doza [MTD]) faze ove studije. Pacijenti randomizovani na placebo su podvrgnuti odgovarajućoj lažnoj titraciji doze.

[0049] Randomizacija je stratifikovana upotrebom riluzola. Pacijenti koji su uzimali riluzol (koji se metaboliše pomoću CYP 1A2, enzima koji je inhibiran pomoću tirasemtiva) pre ulaska u studiju, nastavili su da uzimaju riluzol, ali u polovini odobrene doze (tj.50 mg/dan), jer su prethodne studije pokazale da je izloženost riluzolu približno udvostručena kada se administrira istovremeno sa tirasemtivom. Kliničke procene su vršene svake 4 nedelje tokom dvostruko slepog tretmana; pacijenti su takođe vraćani na naknadne procene na nedelje 1 i 4, nakon njihove finalne doze leka dvostruko slepe studije (Sl.1).

[0050] Primarni cilj BENEFIT-ALS-a je bio da se proceni dejstvo tirasemtiva (administriran BID do maksimalne dnevne doze od 500 mg) u odnosu na placebo za ukupan skor revidirane Skale Funkcionalne Procene ALS (ALSFRS-R). Primarna krajnja tačka je bila promena od bazne vrednosti do proseka totalnih skorova ALSFRS-R dobijenih u Vizitama 6 i 7 (tj. nakon približno 8 i 12 nedelja dvostruko slepog tretmana). Primarna analiza je sprovedena korišćenjem svih posmatranih podataka tokom randomizovanog dvostruko slepog perioda lečenja bez uključivanja podataka koji nedostaju i na osnovu modifikovanog seta analiza svih uključenih pacijenata, (eng. full analysis set (Modified FAS)).

[0051] Sekundarni ciljevi su uključivali procenu uticaja tirasemtiva u odnosu na placebo na merenja respiratorne funkcije (Maksimalna Voljna Ventilacija (MVV), “Sniff” Nazalni Inspiratorni Pritisak (SNIP), SVC) i funkcije skeletnih mišića uključujući zamor stiska šake i mega-skor mišićne jačine (tj. prosečan z-skor za merenje mišićne jačine u sledećim testiranim bilateralnim mišićnim grupama: savijanje lakta, ekstenzija zgloba, ekstenzija kolena, dorzalna fleksija skočnog zgloba i stiska š ake). Sekundarne krajnje tačke su uključivale promene u odnosu na baznu liniju za svako od gore navedenih merenja (MVV, SNIP, SVC i mega-skor mišićne jačine) za Modifikovani FAS, i nagib svakog od merenja od bazne linije do Nedelje 12 za Modifikovani FAS.

[0052] Prihvatljivi pacijenti su bili muškarci i žene, starosti 18 i više godina, sa dijagnozom porodičnog ili sporadičnog ALS-a i koji ispunjavaju kriterijume Svetske neurološke federacije u El Escorial-u za definitivni ALS, verovatni ALS, laboratorijski podržan verovatni ALS ili mogući ALS. Pacijenti su trebali da imaju uspravni SVC > 50% od predviđene vrednosti za starost, visinu i pol, smanjenu, ali mjerljivu, maksimalnu jačinu voljnog stiska šake bar jedne ruke (tj. između 10-50 funti za žene i 10-70 funti za muškarce), i najmanje 4 od 12 ALSFRS-R pitanja je trebalo da bude ocenjeno kao 2 ili 3. Trebalo je da pacijenti budu sposobni da gutaju tablete bez drobljenja, a po mišljenju istraživača, očekivalo se da to čine i za vreme trajanja studije. Ako je pacijentu bio potreban negovatelj, negovatelj je trebalo da bude u stanju da prati status pacijenta. Klinički laboratorijski rezultati su trebali da budu unutar svojih normalnih granica ili ako su izvan normalnog opsega, trebalo je da istraživač proceni da to nije klinički značajno. Pacijenti koji su uzimali riluzol je trebalo da budu na stabilnoj dozi najmanje 30 dana pre skrininga. Pacijentima koji nisu uzimali riluzol pre ulaska u studiju nije bilo dozvoljeno da uzimaju riluzol u bilo kojoj dozi tokom trajanja studije.

[0053] Ukupno 711 pacijenata je bilo uključeno u studiju i započeta je otvorena faza tretmana sa tirasemtivom od 125 mg dva puta dnevno. Nakon jednonedeljne otvorene faze, 302 pacijenta su randomizovana na placebo, a 303 na tirasemtiv. Od ovih randomiziranih pacijenata, 269 u placebo grupi i 204 u grupi koja je primala tirasemtiv je završilo studiju, dok je njih 33 na placebu i 99 na tirasemtivu prerano prekinulo studijski lek, prvenstveno zbog neželjenih efekata (12 pacijenata na placebu 78 pacijenata na tirasemtivu) i zbog povlačenja pristanka (7 placebo, 12 tirasemtiv).

[0054] Predstavljeni podaci o bezbednosti su bili na bazi seta bezbednosnih analiza, definisanih kao svi pacijenti koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slepo ispitivanog leka. Od 605 randomizovanih pacijenata, 596 (295 placebo, 301 tirasemtiv) je primilo najmanje 1 dozu dvostruko slepo ispitivanog leka i uključeno je u set analize bezbednosti. Podaci za primarne i sekundarne krajnje tačke efikasnosti su analizirani pomoću Modifikovanog FAS. Ovaj set analiza je uključivao sve pacijente koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slepo ispitivanog leka i imali najmanje 1 procenu efikasnosti tokom perioda dvostruko slepog lečenja, i isključio 156 pacijenata koji su randomizovani u blokove koji sadrže pacijente pogođene greškom u dodeljivanju leka u studiji u kojoj je 58 pacijenata randomizovanih i lečenih dvostruko slepim tirasemtivom umesto toga dobilo dvostruko slepi placebo. Na osnovu ovih kriterijuma, Modifikovani FAS se sastojao od 388 pacijenata (210 placebo, 178 tirasemtiv).

[0055] Ključne demografske i osnovne karakteristike za Modifikovani FAS su sumirane u Tabeli 1.

Tabela 1

[0056] Doze ispitivanog leka (placebo ili tirasemtiv) koje su pacijenti primali tokom svake nedelje dvostruko slepe faze studije su prikazane na Sl.2.

[0057] Rezultati studije sumirani su na Sl. 3, koja prikazuje razliku u nagibu promene u odnosu na baznu liniju između placeba i tirasemtiva za različite krajnje tačke. U okviru Modifikovanog FAS, promene od bazne vrednosti do prosečnog ukupnog skora ALSFRS u Vizitama 6 i 7 se nisu statistički razlikovale između grupa za lečenje. Prosečne promene LS u odnosu na baznu vrednost bile su -2.40 u placebo grupi i -2.98 u grupi koja je primala tirasemtiv. Razlika srednje vrednosti LS ± standardna greška (SE) između grupa tretmana (tj. tirasemtiv odgovor minus placebo odgovor) je bila -0.58 ± 0.366 (95% interval poverenja: -1.30, 0.14; p = 0.114).

[0058] Tretman sa tirasemtivom je rezultirao statistički značajnim i potencijalno klinički smislenim smanjenjem opadanja SVC, mere snage skeletnih mišića odgovornih za disanje. Promene u odnosu na baznu liniju u SVC i nagib promena od bazne do Nedelje br. 12 su sumirane u Tabeli 2 i prikazane na Sl.

4. Osim toga, Tabela 2 daje promene u SVC od bazne vrednosti do vremenskih tačaka tretmana za Nedelje 13 i 16 (tj. mereno nakon 1 i 4 nedelje od poslednje doze leka u dvostruko slepoj studiji).

Tabela 2

[0059] U svim izmerenim vremenskim tačkama tokom dvostruko slepe faze studije (Nedelje 4, 8 i 12), pacijenti u grupi koja je primala tirasemtiv su imali statistički značajno manji pad SVC od pacijenata u placebo grupi. Posle 12 nedelja lečenja, LS srednja vrednost ± SE u odnosu na baznu vrednost u SVC je bila -8.66% ± 0.80% u placebo grupi i -3.12% ± 0.90% u grupi koja je primala tirasemtiv (p < 0.0001). Nagibi promena od bazne vrednosti do Nedelje 12 su se takođe statistički značajno razlikovali između tretmanskih grupa (p = 0.0006), pri čemu su pacijenti u grupi koja je primala tirasemtiv pokazivali sporiju stopu opadanja od onih u placebo grupi. Statistički značajna razlika između tretiranih grupa u promeni u odnosu na bazne vrednosti SVC je trajala najmanje 4 nedelje nakon poslednje doze ispitivanog leka.

[0060] Analize promena za podgrupe u odnosu na bazne vrednosti SVC su pokazale da je tirasemtiv smanjio opadanje SVC u poređenju sa placebom bez obzira na starost, pol, upotrebu riluzola, ili BMI (Sl.

5). Podgrupe sa najvećim i najznačajnijim razlikama između tretiranih grupa u promeni od baznog do prosečnog SVC posle Nedelja 8 i 12 dvostruko slepog tretmana su bile sledeće: žene (sa tretmanskom razlikom od 6.84%, p = 0.012); korisnici bez-riluzola (6.55%, p = 0.0005); i pacijenti sa baznim SVC ≥ medijanu na baznoj liniji (6.02%, p<0.0001).

[0061] Promene od početne do Nedelje 4, 8. i 12. u MVV, SNIP i mega-skoru mišićne jačine, zajedno sa nagibom svake mere od bazne linije do Nedelje 12, sumirane su u Tabeli 3. Nije bilo statistički značajne razlike između tretmanskih grupa za MVV i zamora stiska šake. Stopa opadanja za SNIP se nije statistički značajno razlikovala između tirasemtiva i placeba (p = 0.21); Međutim, tirasemtiv grupa je imala statistički značajno veće smanjenje SNIP u Nedeljama 4 i 8 u poređenju sa placebo grupom (p = 0.012 i 0.050, respektivno). Mega-skor mišićne jačine, mera jačine zasnovana na procentu promene u odnosu na baznu liniju za nekoliko grupa mišića, opada sporije u grupi koja je primala tirasemtiv nego u grupi koja je primala placebo (p = 0.0158 za razliku u nagibu); međutim, nije bilo statističkih razlika između tretmanskih grupa za vrednosti mega-skora u bilo kojoj od vremenskih tačaka.

Tabela 3

[0062] Pregled neželjenih efekata izazvanih lečenjem tokom dvostruko slepe faze studije je data u Tabeli 4, a uobičajeni neželjeni efekti tokom dvostruko slepe faze su sumirani u Tabeli 5. Ozbiljni neželjeni efekti tokom dvostruko slepe faze studije su prijavljeni za 16 pacijenata (5.4%) u placebo grupi i 27 pacijenata (9.0%) u grupi koja je primala tirasemtiv. Prema Medicinskom Rečniku za Regulatorne Poslove (MedDRA), sistemskih klasa organa, najčešće prijavljeni SAE su uključivali respiratorne, torakalne i medijastinalne poremećaje (2.0% placebo, 1.3% tirasemtiv). Prema poželjnom MedDRA terminu, neželjeni efekti koji su prijavljeni za više od 1 pacijenta su uključivali sledeće: disfagiju (0.3% placebo, 0.7% tirasemtiv), pneumoniju (0.3% placebo, 0.7% tirasemtiv), stanje konfuzije (0% placebo, 0.7% tirasemtiv), delirijum (0% placebo), 0.7% tirasemtiv), i respiratorna insuficijencija (1.0% placebo, 0.5% tirasemtiv).

[0063] Tokom prve 4 nedelje dvostruko slepe faze, 38.5% pacijenata (10/26) je prekinulo terapiju placebom, dok je 73.2% (71/97) prekinulo terapiju tirasemtivom. Posle prve 4 nedelje dvostruko slepog tretmana, stope ranog prekida za dve grupe lečenja su bile skoro paralelne. Neželjeni efekti koji su najčešće dovodili do ranog prekida terapije su bili vrtoglavica (0.3% placebo, 9.3% tirasemtiv), zamor (0.3% placebo, 5.0% tirasemtiv) i stanje konfuzije (0% placebo, 5.0% tirasemtiv). Smrtni slučajevi tokom dvostruko slepe faze studije su prijavljeni za 3 pacijenta (1.0%) u placebo grupi i 2 pacijenta (0.7%) u grupi koja je primala tirasemtiv. Smrtni slučajevi u placebo grupi su pripisani hiperkapniji, respiratornoj insuficijenciji i infekciji respiratornog trakta. Smrtni slučajevi u grupi sa tirasemtivom su pripisani pneumoniji i respiratornoj insuficijenciji.

Tabela 4

Tabela 5

[0064] Tokom dvostruko slepe faze studije, pacijenti u obe tretmanske grupe su imali prosečan pad telesne težine. Međutim, u svakoj izmerenoj vremenskoj tački (Nedelja 4, 8 i 12), pacijenti u grupi koja je primala tirasemtiv su imali statistički značajno veći gubitak težine, u poređenju sa baznim vrednostima, od pacijenata u placebo grupi (Tabela 6).

Tabela 6

[0065] U ovoj studiji, izgledalo je da je gubitak težine povezan sa gastrointestinalnim (GI) AE, koji su prijavljeni za 76 pacijenata (25.8%) u placebo grupi i 131 pacijenta (43.5%) u grupi koja je primala tirasemtiv. Pacijenti u bilo kojoj tretmanskoj grupi koji su imali najmanje 1 GI AE su izgubili znatno više na težini od pacijenata koji nisu imali GI AE (Sl. 6). Smanjenje ALSFRS-R Skora u grupi koja je primala tirasemtiv se može bar delimično pripisati gubitku težine, pošto je mali povoljan efekat tirasemtiva sugerisan kod pacijenata sa tirasemtivom koji su izgubili manje na težini (Sl. 7). Međutim, gubitak težine možda ne može u potpunosti da objasni rezultate ALSFRS-R, jer dok je razlika u promeni težine između pacijenata na tirasemtivu i onih na placebu trajala 4 nedelje nakon konačne doze leka dvostruko slepe studije, njihovi ALSFRS-R ukupni rezultati su bili skoro identični 4 nedelje nakon finalne doze leka u dvostruko slepoj studiji.

[0066] Dok su neke realizacije prikazane i opisane, pronalazak je definisan u priloženim zahtevima. Prema tome, podrazumeva se da je ovaj pronalazak opisan radi ilustracije, a ne ograničenja obima zahteva.

Claims

Patentni zahtevi

1. Aktivator troponina skeletnih mišića za upotrebu u postupku smanjenja opadanja sporog vitalnog kapaciteta kod subjekta, postupak koji obuhvata administriranje subjektu terapeutski efikasne količine aktivatora troponina skeletnih mišića, pri čemu je aktivator troponina skeletnih mišića 1-(2-(((3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metil) amino) pirimidin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Aktivator troponina skeletnih mišića za upotrebu u postupku smanjenja progresivnog opadanja respiratorne funkcije kod subjekta sa amiotrofičnom lateralnom sklerozom (ALS), postupak koji se sastoji od administriranja subjektu terapeutski efikasne količine aktivatora troponina skeletnih mišića, u kojem je aktivator troponina skeletnih mišića 1-(2-(((3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metil) amino) pirimidin-5-il)-lH-pirol-3-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,

pri čemu je opadanje sporog vitalnog kapaciteta (SVC) subjekta smanjeno.

3. Aktivator troponina skeletnih mišića za upotrebu u postupku smanjenja sporog vitalnog kapaciteta kod subjekta prema patentnom zahtevu 1, pri čemu subjekt ima neurodegenerativnu bolest.

4. Aktivator troponina skeletnih mišića za upotrebu u postupku smanjenja opadanja sporog vitalnog kapaciteta kod subjekta prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je neurodegenerativna bolest:

(i) izabrana iz grupe koju č ine amiotrofična lateralna skleroza (ALS), miastenija gravis, atrofija kičmenih mišića (SMA) i mišićna distrofija; ili

(ii) amiotrofična lateralna skleroza (ALS).

5. Aktivator troponina skeletnih mišića za upotrebu u postupku smanjenja opadanja sporog vitalnog kapaciteta kod subjekta prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 3 ili 4, ili za upotrebu u metodi smanjenja progresivnog opadanja respiratorne funkcije kod subjekta sa amiotrofičnom lateralnom sklerozom (ALS) prema patentnom zahtevu 2, pri čemu se aktivator troponina skeletnih mišića primenjuje oralno.

6. Aktivator troponina skeletnih mišića za upotrebu u postupku smanjenja opadanja sporog vitalnog kapaciteta kod subjekta prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 i od 3 do 5, ili za upotrebu u postupku smanjenja progresivnog opadanja respiratorne funkcije kod subjekta sa amiotrofičnom lateralnom sklerozom (ALS) prema bilo kojem od patentnih zahteva 2 i 5, koji dalje obuhvata administraciju drugog terapeutskog agensa.

7. Aktivator troponina skeletnih mišića za upotrebu u postupku smanjenja opadanja sporog vitalnog kapaciteta kod subjekta prema patentnom zahtevu 6, ili za upotrebu u postupku smanjenja progresivnog opadanja respiratorne funkcije kod subjekta sa amiotrofičnom lateralnom sklerozom (ALS) prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je drugi terapeutski agens lek za lečenje amiotrofične lateralne skleroze (ALS).

8. Aktivator troponina skeletnih mišića za upotrebu u postupku smanjenja opadanja sporog vitalnog kapaciteta kod subjekta prema patentnom zahtevu 7, ili za upotrebu u postupku smanjenja progresivnog opadanja disanja kod subjekta sa amiotrofičnom lateralnom sklerozom (ALS) prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je drugi terapeutski agens riluzol.

9. Aktivator troponina skeletnih mišića za upotrebu u postupku smanjenja opadanja sporog vitalnog kapaciteta kod subjekta prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 i od 3 do 8, ili za upotrebu u postupku smanjenja progresivnog opadanja respiratorne funkcije kod subjekta sa amiotrofičnom lateralnom sklerozom (ALS) prema bilo kojem od patentnih zahteva 2 i od 5 do 8, pri čemu je dnevna doza 1-(2-(((3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metil) amino) pirimidin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, od 100 do 1000 mg dnevno.