ES2908240T3

ES2908240T3 - Inhibidores de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) con biodisponibilidad oral mejorada y su uso como medicamentos

Info

Publication number: ES2908240T3
Application number: ES15776702T
Authority: ES
Inventors: Daniele Piomelli; Tiziano Bandiera; Rita Scarpelli
Original assignee: Fondazione Istituto Italiano di Tecnologia; University of California Berkeley; University of California San Diego UCSD
Current assignee: Fondazione Istituto Italiano di Tecnologia; University of California Berkeley; University of California San Diego UCSD
Priority date: 2014-04-07
Filing date: 2015-04-07
Publication date: 2022-04-28
Anticipated expiration: 2035-04-07
Also published as: EP3129354A4; WO2015157313A1; US9822068B2; US20170088510A1; EP3129354A1; EP3129354B1; US10435355B2; US20180194722A1; EP3988540A1

Abstract

Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que, R1 es cicloalquilo C3-C8 no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros no sustituido, arilo C6-C10 no sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido; R2 es independientemente -OCX3, -CX3, o -OCHX2; R3 es -C(O)NR4R5, -SO2R6, o -SO2NR4R5; R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 8 miembros no sustituido; donde R4 y R5 se unen opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros no sustituido o un heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido; el símbolo z es un número entero de 1 a 4; y X es -F, -Cl, -Br o -I.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) con biodisponibilidad oral mejorada y su uso como medicamentos

Referencias cruzadas con las solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de Solicitud de patente provisional U.S. No. 61/976,439 presentada el 7 de abril de 2014.

Declaración sobre los derechos a las invenciones realizadas bajo la investigación y el desarrollo patrocinados federalmente

Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno de EE. UU. bajo la subvención no. DA031387, otorgado por los National Institutes of Health. El gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos sobre la invención.

Campo de la invención

En este documento se describen ciertos inhibidores de O-arilcarbamatos de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) que mostraron, inesperadamente, una biodisponibilidad oral mejorada, sus métodos de preparación, sus formulaciones como medicamentos y su aplicación terapéutica para el tratamiento de patologías, afecciones y trastornos que se beneficiarían clínicamente de la inhibición de la actividad de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH).

Antecedentes

Las etanolamidas de ácidos grasos de cadena larga, o etanolamidas de ácidos grasos (FAE), son una clase de lípidos bioactivos que cumplen una importante función de señalización tanto en plantas como en animales. (Piomelli, D. Trends Endocr Metab 2013; 24: 332-341). Las FAE poliinsaturadas tales como la araquidonoiletanolamida (anandamida) son agonistas endógenos (endocannabinoides) para los receptores de cannabinoides tipo 1 y tipo 2, CB1 y CB2, y participar en el control de las respuestas de afrontamiento del estrés y la iniciación del dolor (Calignano, A. et al., Nature 1998; 394: 277-281). Por otro lado, las FAE monoinsaturadas y saturadas, tales como la oleoiletanolamida (OEA) y la palmitoiletanolamida (PEA), regulan el balance energético, el dolor y la inflamación principalmente al involucrar al receptor-a activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-a), un miembro de la superfamilia del receptor nuclear (Fu, J. et al., Nature 2003; 425: 90-93; Schwartz, G.J. et al., Cell Metab 2008; 8(4): 281-288; LoVerme, J. et al., J Pharm Exp Ther 2006; 19(3):1051-1061).

Desde el descubrimiento de que A9-tetrahidrocannabinol (THC), el principal componente bioactivo de la planta de cannabis, interactúa con los receptores CB1 y CB2, se han preparado varios agonistas de receptores de cannabinoides sintéticos. Algunos agonistas de CB1, derivados de la modificación química del THC, han sido aprobados para el tratamiento de diferentes condiciones patológicas, tales como la anorexia nerviosa (Marinol), náuseas y vómitos refractarios inducidos por quimioterapia (Nabilone), dolor neuropático inducido por esclerosis múltiple y tratamiento adyuvante de dolor por cáncer avanzado (Sativex).

El potencial terapéutico de los agonistas cannabinoides de acción directa está limitado por un perfil indeseable de efectos secundarios, que incluye disforia, mareos y efectos sobre la coordinación motora y la memoria. Una estrategia alternativa para lograr la modulación deseada de la actividad de los receptores de cannabinoides, sin exponer a los pacientes al riesgo de efectos secundarios graves, consiste en aumentar los niveles de endocannabinoides (Cravatt, B.F., Lichtman, A.H. Curr Opin Chem Biol 2003; 7:469-475; Piomelli, D. Curr Opin Investig Drugs 2005; 6:672-679).

Los endocannabinoides y otras etanolamidas de ácidos grasos no se almacenan en la célula, sino que se producen bajo demanda, y sus niveles están regulados por enzimas responsables de su síntesis y degradación (Piomelli, D. Trends Endocr Metab 2013; 24: 332-341; Di Marzo, V., et al. Curr Opin Lipidol 2007; 18(2): 129-140; (Ueda, N., et al. Prog Lipid Res 2010; 49(4): 299-315). En particular, la anandamida se inactiva a través de un proceso de dos pasos que consiste en un transporte de alta afinidad hacia el interior de las células (Di Marzo, V. et al. Nature 1994; 372: 686-691; Beltramo, M. et al. Science 1997; 277: 1094-1097) seguido de degradación intracelular catalizada por amida hidrolasa de ácido graso (McKinney, M.K. and Cravatt, B.F. Annu Rev Biochem 2005; 74: 411-432), liberando así ácido araquidónico y etanolamina.

La amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) es una serina hidrolasa unida a la membrana que pertenece a la familia de hidrolasas de la firma amidasa. El sitio activo de FAAH se caracteriza por una tríada catalítica atípica que consiste en Ser241-Ser217-Lys142, que es capaz de hidrolizar enlaces amida y éster a tasas similares (Ahn, K., et al. Chem Rev 2008; 108(5): 1687-1707; McKinney, M.K., et al. Annual Rev Biochem 2005; 74: 411-432). FAAH puede catalizar la hidrólisis del enlace amida de PEA y OEA (Muccioli, G.G. Drug Discovery Today 2010; 15(11-12): 474-483; Boger, D.L., et al. Curr Pharm Des 1998; 4(4): 303-314), y regula los niveles endógenos de otras clases de lípidos derivados de amidas, tales como las N-acil taurinas (NATs), que activan los canales iónicos de potencial receptor transitorio (TRP) (Saghatelian, A., et al. Biochemistry-U 2006; 45(30): 9007-9015), y amidas primarias de ácidos grasos (FAPA) (Fowler, C.J., et al. Br J Pharmacol 2004; 141(2): 195-196), como la oleamida lipídica inductora del sueño. Una segunda isoforma de FAAH, denominada FAAH-2, se aisló de la línea celular de cáncer de ovario humano OVCAR-3 y de la línea celular de cáncer de mama MCF-7. Esta segunda isoforma comparte un 20% de homología con FAAH y muestra una mayor afinidad por la oleamida que por la anandamida (Wei, B.Q., et al. J Biol Chem 2006; 281(48): 36569-36578). ^fA^aH-2 también se diferencia de FAAH-1 por la localización intracelular, ya que se encuentra en las gotas de lípidos y no en la membrana del retículo endoplásmico.

Varias condiciones de enfermedad se caracterizan por alteraciones en los niveles endógenos de las biomoléculas hidrolizadas por FAAH. Por lo tanto, esta enzima se ha considerado un objetivo para modular los niveles de endocannabinoides y otros ácidos grasos de etanolamida. in vivo (Hansen, H.S., et al. Exp Neurol 2010; 224(1): 48 55). Se han dirigido esfuerzos sustanciales al descubrimiento de inhibidores de FAAH potentes y selectivos, con el objetivo de desarrollar nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de varias afecciones patológicas, que incluyen dolor, inflamación, regulación del apetito, ansiedad y depresión. (Piomelli, D. Curr Opin Investig Drugs 2005; 6: 672-679; Lambert, D.M., et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007; 10(6): 735-744; Di Marzo, V. et al. Nat Rev Drug Discov 2008; 7(5): 438-455). Los documentos WO 2013/028570 A2 y W^o2012/015704 A2 se relacionan con inhibidores restringidos periféricamente de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH).

Los inhibidores de FAAH que tienen adsorción mejorada y/o biodisponibilidad oral (%F) son de particular interés terapéutico para disminuir la dosis diaria administrada mientras se mantiene la eficacia terapéutica y se mejora el cumplimiento del paciente. Provisto en este documento, entre otros, se encuentran soluciones a estos y otros problemas en la técnica.

Sumario de la invención

En un aspecto se proporciona un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene la fórmula:

donde,

R¹es cicloalquilo C3-C8 no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros no sustituido, arilo C6-C10 no sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido;

R²es independientemente -OCX3, -CX3, o -OCHX2;

R³es -C(O)NR⁴R⁵, -SO2R6, o -SO2NR⁴R⁵;

R⁴, R⁵, and R⁶son independientemente hidrógeno, alquilo C-i-Cs no sustituido o heteroalquilo de 2 a 8 miembros no sustituido; donde R⁴y R⁵están opcionalmente unidos para formar un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros no sustituido o un heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido;

el símbolo z es un número entero de 1 a 4; y

X es -F, -Cl, -Br, o -I.

También se divulga, pero no se reivindica, un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. R¹es cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R²es independientemente halógeno, -CX3, -OCX3, -OCX2, C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido. R³es -SO2R⁶, -SO2NR⁴R⁵, o -C(O)NR⁴R⁵. R⁴, R⁵y R⁶son independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido. R4 y R5 unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. El símbolo z es un número entero de 1 a 4. El símbolo X es -F, -Cl, -Br o -I.

También se divulga, pero no se reivindica, un compuesto de Fórmula (I)

donde R¹es un grupo cicloalquilo; R³es SO2NR⁴R⁵, CONR⁴R⁵, o SO2R6, donde R⁴y R⁵puede ser, independientemente, hidrógeno, alquilo o R⁴y R⁵junto con el átomo de N al que están conectados pueden formar un anillo de 4 a 6 miembros, y R⁶es un grupo alquilo; z es un número entero seleccionado entre 1 o 2; R²es F o OCHF2, y se puede unir a cualquier posición del anillo con la condición de que cuando R¹es ciclohexilo, R³es CONH2, z es 1 y R²es F, entonces R²no está unido en posición para al carbamato.

En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto descrito en el presente documento (incluidas sus realizaciones), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o la prevención de la reducción del apetito, daño gástrico, daño entérico, un trastorno por consumo de nicotina, tabaquismo, abuso de sustancias, un trastorno por consumo de cannabis, un trastorno por consumo de cocaína, un trastorno por consumo de opioides, un trastorno por consumo de opiáceos, trastorno por consumo de anfetaminas, trastorno por consumo de metanfetaminas, trastorno por consumo de alcohol, trastorno alimentario, ansiedad, trastorno de estrés postraumático, esquizofrenia, trastorno del estado de ánimo, dolor, inflamación, o glaucoma ocular;

opcionalmente en donde.

(i) el trastorno por consumo de cannabis es ansia de cannabis, adicción a cannabis, dependencia de cannabis o abstinencia de cannabis;

(ii) el trastorno por consumo de cocaína es ansia de cocaína, adicción a la cocaína, dependencia de la cocaína o abstinencia de la cocaína;

(iii) el trastorno por consumo de opiáceos es ansia de opiáceos, adicción a opiáceos, dependencia de opiáceos o abstinencia de opiáceos;

(iv) el trastorno por uso de opiáceos es ansia de opiáceos, adicción a opiáceos, dependencia de opiáceos o abstinencia de opiáceos;

(v) el trastorno por consumo de anfetaminas es ansia de anfetaminas, adicción a las anfetaminas, dependencia de las anfetaminas o abstinencia de las anfetaminas;

(vi) el trastorno por uso de metanfetamina es ansia de metanfetamina, adicción a metanfetamina, dependencia de metanfetamina o abstinencia de metanfetamina;

(vii) el trastorno por consumo de alcohol es ansia de alcohol, adicción al alcohol, dependencia del alcohol, abstinencia de alcohol o delirio inducido por el alcohol;

(viii) el trastorno alimentario es bulimia nerviosa, anorexia nerviosa, un trastorno de comer en exceso o un trastorno alimentario no especificado de otro modo (EDNOS);

(ix) el trastorno del estado de ánimo es el trastorno bipolar tipo I, el trastorno bipolar tipo II, la ciclotimia, el trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, la depresión, la depresión atípica, la depresión mayor psicótica, la depresión posparto, la distimia, la depresión catatónica, la depresión melancólica o un trastorno depresivo no especificado de otro modo (DDNOS);

(x) el dolor es dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor no inflamatorio o dolor asociado con una afección crónica;

(xi) el daño gástrico o entérico es causado por un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o la prevención de heridas, dermatitis, mucositis, hiperreactividad de las neuronas sensoriales periféricas, neurodermatitis, vejiga hiperactiva o tos.

También se divulga un método para modular el nivel de una etanolamida de ácido graso (FAE) en un sujeto que incluye la administración de una cantidad eficaz de una composición descrita en el presente documento (por ejemplo, el compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, incluidas sus realizaciones) o una composición farmacéutica descrita en el presente documento).

También se divulga un método para reducir el consumo de tabaco por parte de un sujeto, el método incluye la administración de una cantidad eficaz de una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito presente o una composición farmacéutica descrita en este documento).

También se divulga un método para tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto que necesita el tratamiento, el método incluye la administración de una cantidad eficaz de una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento), en el que la enfermedad es reducción del apetito, daño gástrico, daño entérico, trastorno por consumo de nicotina, tabaquismo, abuso de sustancias, trastorno por consumo de cannabis, trastorno por consumo de cocaína, un trastorno por consumo de opioides, un trastorno por consumo de anfetaminas, un trastorno por consumo de metanfetaminas, un trastorno por consumo de alcohol, un trastorno alimentario, ansiedad, trastorno de estrés postraumático, esquizofrenia, un trastorno del estado de ánimo, dolor, inflamación o glaucoma ocular.

También se divulga un método para prevenir o tratar el comportamiento patológico en un sujeto, el método incluye administrar una cantidad efectiva de una composición como se describe en este documento (incluido un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en este documento o una composición farmacéutica descrita en este documento).

También se divulga un método para preparar un compuesto descrito en el presente documento (incluidas las realizaciones del mismo).

Descripción detallada de la invención

La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier asunto objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos. Cualquier referencia en la descripción a métodos para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia se refiere a los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención para uso en los métodos para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

En el presente documento, entre otras cosas, se divulga una selección específica de compuestos que llevan un átomo de flúor o un grupo difluorometoxi unido al anillo aromático próximo a la funcionalidad carbamato de los inhibidores de FAAH de carbamato de bifenilo que tienen mejoras inesperadas en la solubilidad y absorción del tracto gastrointestinal, por lo tanto dando como resultado una biodisponibilidad oral mejorada sobre los compuestos no fluorados correspondientes. Tal ventaja es un factor clave para los compuestos que están destinados a ingresar a la circulación sistémica para llegar a una variedad de órganos en el cuerpo, incluido el CNS, donde la inhibición de FAAH será clínicamente beneficiosa.

Además, la posibilidad de utilizar la vía oral para administrar un fármaco representa, con mucho, para los pacientes la forma de administración más adecuada, especialmente en la población de edad avanzada, ya que este tratamiento evita la necesidad de la administración intravenosa, ya sea en el hogar o en el hospital. con el fin de alcanzar el rango de concentración de fármaco necesario para tratar la enfermedad.

Definiciones

Las definiciones y realizaciones descritas en esta sección se aplican solo a las realizaciones y descripciones contenidas en esta sección. Todas las demás secciones o partes de esta solicitud de patente que no sean esta sección utilizan las definiciones, términos, descripciones y realizaciones contenidas fuera de esta sección.

Las abreviaturas utilizadas en este documento tienen su significado convencional dentro de las técnicas químicas y biológicas, a menos que se defina de otro modo. Las estructuras y fórmulas químicas expuestas en este documento se construyen de acuerdo con las reglas estándar de valencia química conocidas en las técnicas químicas. Los siguientes términos, utilizados en la especificación y las reivindicaciones de esta solicitud, tienen el significado especificado a continuación, a menos que se defina de otro modo.

Cuando los grupos sustituyentes se especifican mediante sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, también abarcan los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O- es equivalente a -OCH2-.

El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique de otra manera, una cadena de carbono (o carbono) no cíclica lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, o una combinación de las mismas, que puede estar completamente saturada, monoinsaturada o poliinsaturada y pueden incluir radicales divalentes y multivalentes, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-C10 significa de uno a diez carbonos). Ejemplos de radicales de hidrocarburos saturados incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, (ciclohexil)metilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles o triples enlaces. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores. Un alcoxi es un alquilo unido al resto de la molécula a través de un enlazador de oxígeno (-O-). En las realizaciones, el término "alquilo", como se usa en el presente documento, indica un radical de hidrocarburo alifático saturado, que incluye radicales de cadena lineal y de cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono.

El término "alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique de otra manera, un radical divalente derivado de un alquilo, como se ejemplifica, pero no se limita a, -CH2CH2CH2CH2-. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, prefiriéndose en la presente invención aquellos grupos que tengan 10 átomos de carbono o menos. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que generalmente tiene ocho átomos de carbono o menos. El término "alquenileno", por si mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique de otra manera, un radical divalente derivado de un alqueno.

El término "heteroalquilo", solo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique de otra manera, una cadena lineal o ramificada estable no cíclica, o combinaciones de las mismas, que incluyen al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, P, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. Los heteroátomos O, N, P, S y Si pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH 2, -S(O)-CH3, -CH²-CH²-S(O)²-CH³, -CH=CH-O-CH³, -Si(CH³)³, -CH²-CH=N-OCH³, -CH=CH-N(CH³)-CH³, -O-CH3, -O-CH2-CH3, y -CN. Pueden ser consecutivos hasta dos o tres heteroátomos, tales como por ejemplo -CH2-NH-OCH3 y -CH²-O-Si(CH³)³.

De manera similar, el término "heteroalquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique de otra manera, un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica, pero no se limita a, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar uno o ambos extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino y similares). Aún más, para los grupos enlazantes alquileno y heteroalquileno, la dirección en la que se escribe la Fórmula del grupo enlazante no implica ninguna orientación del grupo enlazante. Por ejemplo, la Fórmula -C(O)2R'- representa tanto -C(O)2R'- comp -R'C(O)2-. Como se describió anteriormente, los grupos heteroalquilo, como se usan en el presente documento, incluyen aquellos grupos que están unidos al resto de la molécula a través de un heteroátomo, tal como -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -Sr ' y/o -SO2R'. Cuando se cita "heteroalquilo", seguido de citaciones de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R" o similares, se entenderá que los términos heteroalquilo y -NR'R" no son redundantes ni mutuamente excluyentes. Más bien, los grupos heteroalquilo específicos se enumeran para agregar claridad. Por lo tanto, el término "heteroalquilo" no debe interpretarse en el presente documento como excluyente de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R" o similares.

Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por si mismos o en combinación con otros términos, significan, a menos que se indique de otra manera, versiones cíclicas no aromáticas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente, en las que los carbonos que forman el anillo o anillos no necesariamente necesitan estar unidos a un hidrógeno debido a que todas las valencias de carbono participan en enlaces con átomos que no son de hidrógeno. Además, para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo y similares. Un "cicloalquileno" y un "heterocicloalquileno", solos o como parte de otro sustituyente, significan un radical divalente derivado de un cicloalquilo y un heterocicloalquilo, respectivamente. En las realizaciones, el término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, indica un anillo monocíclico saturado de carbono de 3 a 7 miembros.

Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique de otra manera, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, se pretende que términos como "haloalquilo" incluyan monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "halo(C1-C4)alquilo" incluye, pero no se limita a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.

El término "acilo" significa, a menos que se indique de otra manera, -C(O)R donde R es un alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.

El término "arilo" significa, a menos que se indique de otra manera, un sustituyente de hidrocarburo aromático, poliinsaturado, que puede ser un solo anillo o anillos múltiples (preferiblemente de 1 a 3 anillos) que están fusionados (es decir, un arilo de anillo fusionado) o enlazados covalentemente. Un arilo de anillo fusionado se refiere a múltiples anillos fusionados entre sí, en los que al menos uno de los anillos fusionados es un anillo de arilo. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen al menos un heteroátomo tales como N, O o S, donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Por lo tanto, el término "heteroarilo" incluye grupos heteroarilo de anillos fusionados (es decir, múltiples anillos fusionados entre sí en los que al menos uno de los anillos fusionados es un anillo heteroaromático). Un heteroarileno de anillo fusionado en 5,6 se refiere a dos anillos fusionados, en los que un anillo tiene 5 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y en los que al menos un anillo es un anillo de heteroarilo. Asimismo, un heteroarileno de anillo fusionado en 6,6 se refiere a dos anillos fusionados, en los que un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y en los que al menos un anillo es un anillo de heteroarilo. Y un heteroarileno de anillo fusionado en 6,5 se refiere a dos anillos fusionados, en los que un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 5 miembros, y en los que al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Un grupo heteroarilo se puede unir al resto de la molécula a través de un carbono o un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos de arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables que se describen a continuación. Un "arileno" y un "heteroarileno", solos o como parte de otro sustituyente, significan un radical divalente derivado de un arilo y heteroarilo, respectivamente. Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen piridinilo, pirimidinilo, tiophenilo, tienilo, furanilo, indolilo, benzoxadiazolilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, tianaftanilo, pirrolopiridinilo, indazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, piridopirazinilo, quinazolinonilo, benzoisoxazolilo, imidazopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiofenilo, fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furiltienilo, piridilo, pirimidilo, benzotiazolilo, purinilo, benzimidazolilo, isoquinolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzotiadiazolilo, isotiazolilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, o quinolilo. Los ejemplos anteriores pueden estar sustituidos o no sustituidos y los radicales divalentes de cada ejemplo de heteroarilo anterior son ejemplos no limitantes de heteroarileno.

El término "oxo", como se usa en este documento, significa un oxígeno que tiene un doble enlace con un átomo de carbono.

El término "alquilsulfonilo", como se usa en el presente documento, significa una fracción que tiene la fórmula -S(O2)-R', donde R' es un grupo alquilo sustituido o no sustituido como se define anteriormente. R' puede tener un número específico de carbonos (por ejemplo, " alquilsulfonilo C1-C4").

Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo", "arilo" y "heteroarilo") incluye formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación.

Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluidos los grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser uno o más de una variedad de grupos seleccionados, pero no limitados a, -OR', =O, =NR',

=N-OR', -NR'R", -SR', -halogen, -SiR'R"Rm, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)N R'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"Rm, -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"Rm)=NR"", -NR-C(NR'R")= NRm, -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -NR'NR"Rm, -ONR'R", -NR'C=(O)NR"NRmR"", -CN, -NO2, en un número que va de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical. R, R', R", Rm y R"" se refieren cada uno de forma independiente a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos), grupos heteroarilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi sustituidos o no sustituidos, o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como cada grupo R', R", Rm y R"" cuando está presente más de uno de estos grupos. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" incluye, pero no se limita a, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir de la discusión anterior de los sustituyentes, un experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" incluye grupos que incluyen átomos de carbono unidos a grupos distintos de los grupos de hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2FC3) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, y similares).

Similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo varían y se seleccionan de, por ejemplo: -OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"Rm, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC (O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"Rm, -NR"C(O)²R', -NR-C(NR'R"Rm)=NR"", -NR-C(NR' R")=NRm, -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -NR'NR"Rm, -ONR'R", -NR'C=(O)NR"NRmR"", -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro(Ci -C4)alcoxi, y fluoro (Ci-C4)alquilo, en un número que va desde cero hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillos aromáticos; y donde R', R", Rm y R"" se seleccionan preferiblemente independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como lo son cada grupo R', R", Rm y R"" cuando está presente más de uno de estos grupos.

Se pueden unir opcionalmente dos o más sustituyentes para formar grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Tales sustituyentes llamados formadores de anillos se encuentran típicamente, aunque no necesariamente, unidos a una estructura de base cíclica. En una realización, los sustituyentes que forman el anillo están unidos a miembros adyacentes de la estructura base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillos unidos a miembros adyacentes de una estructura de base cíclica crean una estructura de anillo fusionado. En otra realización, los sustituyentes que forman el anillo están unidos a un solo miembro de la estructura base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillos unidos a un solo miembro de una estructura de base cíclica crean una estructura espirocíclica. En aún otra realización, los sustituyentes que forman el anillo están unidos a miembros no adyacentes de la estructura base.

Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden formar opcionalmente un anillo de Fórmula -TC(O)-(CRR')q-U-, donde T y U son independientemente -NR-, -O-, -CRR'-, o un enlace simple, y q es un número entero de 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de Fórmula -A-(CH2)r-B-, donde A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO)2NR'-, o un enlace simple, y r es un número entero de 1 a 4. Opcionalmente, uno de los enlaces simples del nuevo anillo así formado se puede reemplazar con un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de Fórmula -(CRR')s-X'- (C"R"Rm)d-, donde s y d son independientemente números enteros de 0 a 3, y X' es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)2Nr '-. Los sustituyentes R, R', R" y Rm se seleccionan preferiblemente de forma independiente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido.

Como se usa en el presente documento, los términos "heteroátomo" o "heteroátomo de anillo" están destinadas a incluir oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), fósforo (P) y silicio (Si).

Un "grupo sustituyente", como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado de las siguientes fracciones:

(A) oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2C - SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, - NHSO2H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, -NHSO2CH3, -N3, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y

(B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre:

(i) oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, - SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NH ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, -NHSO2CH3, -N3, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y

(ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre:

(a) oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, - SO2C -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, -NHSO2CH3, -N3, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, y

(b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre: oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, - SO3H, -SO4H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC=(O)NHNH², -NHC=(O) NH², -NHSO²H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF³, -OCHF2, -NHSO2CH3, -N3, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido.

Un "sustituyente de tamaño limitado" o "grupo sustituyente de tamaño limitado", como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado de todos los sustituyentes descritos anteriormente para un "grupo sustituyente", en el que cada alquilo sustituido o no sustituido es un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C3-C8, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo C⁶-C10, y cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.

Un "sustituyente inferior" o "grupo sustituyente inferior", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado de todos los sustituyentes descritos anteriormente para un "grupo sustituyente", en el que cada alquilo sustituido o no sustituido es un grupo C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C3-C7, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, y cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 9 miembros sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, cada grupo sustituido descrito en los compuestos del presente documento está sustituido con al menos un grupo sustituyente. Más específicamente, en algunas realizaciones, cada alquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquileno sustituido, cicloalquileno sustituido, heterocicloalquileno sustituido, arileno sustituido y/o heteroarileno sustituido descritos en los compuestos en el presente documento están sustituidos con al menos un grupo sustituyente. En otras realizaciones, al menos uno o todos estos grupos están sustituidos con al menos un grupo sustituyente de tamaño limitado. En otras realizaciones, al menos uno o todos estos grupos están sustituidos con al menos un grupo sustituyente inferior.

En otras realizaciones de los compuestos del presente documento, cada alquilo sustituido o no sustituido puede ser un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C3-C8, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo C6-C10, y/o cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones de los compuestos del presente documento, cada alquileno sustituido o no sustituido es un alquileno C1-C20 sustituido o no sustituido, cada heteroalquileno sustituido o no sustituido es un heteroalquileno de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquileno sustituido o no sustituido es un cicloalquileno C3-C8, cada heterocicloalquileno sustituido o no sustituido es un heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada arileno sustituido o no sustituido es un arileno C6-C10, y/o cada heteroarileno sustituido o no sustituido es un heteroarileno de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, cada alquilo sustituido o no sustituido es un C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C3-C7, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo C⁶-C10, y/o cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 9 miembros sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada alquileno sustituido o no sustituido es un C1-C8 alquileno sustituido o no sustituido, cada heteroalquileno sustituido o no sustituido es un heteroalquileno de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquileno sustituido o no sustituido es un cicloalquileno C3-C7, cada heterocicloalquileno sustituido o no sustituido es un heterocicloalquileno de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, cada arileno sustituido o no sustituido es un arileno C6-C10, y/o cada heteroarileno sustituido o no sustituido es un heteroarileno de 5 a 9 miembros sustituido o no sustituido.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición de bases pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos tales como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, Itálico, bencenosulfónico, p-toluilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos tales como ácidos glucurónicos o galactunóricos y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o de ácidos. Otros vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos en la técnica son adecuados para la presente invención. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir como sales, tales como con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye tales sales. Ejemplos de tales sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos, incluidas las mezclas racémicas), succinatos, benzoatos, y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Estas sales se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Las formas neutras de los compuestos se regeneran preferiblemente poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto se diferencia de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares.

Además de las formas de sal, también se divulgan compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex-vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un reservorio de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.

En este documento se describen metabolitos activos de compuestos descritos en este documento, por ejemplo, pero sin limitación, aquellos que muestran un grupo hidroxilo (por ejemplo, unido al anillo cicloalquilo R o a un anillo aromático del sistema bifenílico).

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.

Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que reaccionan o de los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". En el presente documento se describen solvatos de los compuestos descritos en el presente documento. Los compuestos descritos en el presente documento pueden aislarse en asociación con moléculas de disolvente mediante cristalización o evaporación de un disolvente apropiado para dar los solvatos correspondientes. Los compuestos descritos en este documento pueden estar en forma cristalina. En realizaciones, las formas cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento son polimorfos.

Como se usa en el presente documento, el término "sal" se refiere a sales ácidas o básicas de los compuestos descritos en el presente documento.

Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos o quirales) o enlaces dobles; los enantiómeros, racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos, formas estereoisométricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para los aminoácidos, y los isómeros individuales están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención no incluyen aquellos que son conocidos en la técnica por ser demasiado inestables para sintetizarlos y/o aislarlos. La presente invención pretende incluir compuestos en formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R)- y (S)-, o (D)- y (L) ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, ya menos que se especifique de otra manera, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. Los compuestos descritos en este documento pueden contener uno o más centros quirales. Los compuestos que contienen un centro quiral pueden presentarse como un solo enantiómero o como mezclas de los dos enantiómeros. Tales mezclas se presentan como racematos o mezclas racémicas. Los compuestos que contienen más de un centro quiral pueden presentarse como un solo enantiómero y pares de enantiómeros, y como estereoisómeros que no son enantiómeros, denominados diastereoisómeros. Un compuesto descrito en el presente documento puede ser cualquier estereoisómero posible o una mezcla de estereoisómeros del mismo.

Como se usa en el presente documento, el término "isómeros" se refiere a compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos y, por tanto, el mismo peso molecular, pero que difieren en cuanto a la disposición estructural o configuración de los átomos.

El término "tautómero", como se usa en el presente documento, se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra.

Será evidente para un experto en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, estando todas estas formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la invención.

A menos que se indique de otra manera, las estructuras representadas en este documento también incluyen todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas y diastereoisómeras de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención.

A menos que se indique de otra manera, las estructuras representadas en este documento también incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono carbono enriquecido con 13C- o 14C- están dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I), o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, radiactivas o no, están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos en este documento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17Oh, 18O, 35S, o 18F.

Los compuestos descritos en el presente documento que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C se incorporan, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18 F son particularmente útiles en PET (tomografía por emisión de positrones) y SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotón único), todos útiles en generación de imágenes cerebrales. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias (véase, por ejemplo, Shao, L., Hewitt, M.C. The kinetic isotope effect in the search for deuterated drugs. Drug News Perspect 2010; 23(6): 398 404). Los compuestos marcados isotópicamente descritos en el presente documento se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos diculgados en el presente documento (por ejemplo, en los Esquemas y/o en los Ejemplos) sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. El símbolo "

" denota el punto de unión de una fracción química al resto de una molécula o Fórmula química.

Los términos "un" o "uno, una", como se usan en este documento, significan uno o más. Además, la expresión "sustituido con un [n]", como se usa en el presente documento, significa que el grupo especificado puede estar sustituido con uno o más de cualquiera o todos los sustituyentes mencionados. Por ejemplo, cuando un grupo, tal como un grupo alquilo o heteroarilo, está "sustituido con un grupo alquilo C1-C20 no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 20 miembros no sustituido", el grupo puede contener uno o más alquilos C1-C20 y/o uno o más heteroalquilos de 2 a 20 miembros no sustituidos. Además, cuando una fracción está sustituida con un sustituyente R, el grupo puede denominarse "sustituido con R". Cuando una fracción está sustituida con R, la fracción está sustituida con al menos un sustituyente R y cada sustituyente R es opcionalmente diferente.

Las descripciones de los compuestos de la presente invención están limitadas por los principios de enlace químico conocidos por los expertos en la técnica. En consecuencia, cuando un grupo puede ser sustituido por uno o más de una serie de sustituyentes, dichas sustituciones se seleccionan para cumplir con los principios de enlace químico y para dar compuestos que no son intrínsecamente inestables y/o que serían conocidos por una persona con experiencia normal en la técnica probablemente sean inestables bajo condiciones ambientales, tales como condiciones acuosas, neutras y varias condiciones fisiológicas conocidas. Por ejemplo, un heterocicloalquilo o heteroarilo se une al resto de la molécula a través de un heteroátomo en el anillo de conformidad con los principios de enlace químico conocidos por los expertos en la técnica, evitando así compuestos intrínsecamente inestables. Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o mejora de una lesión, enfermedad, patología o afección, incluido cualquier parámetro objetivo o subjetivo, tal como la reducción; remisión; disminución de los síntomas o hacer la lesión, patología o afección más tolerable para el paciente; ralentización de la tasa de degeneración o declive; hacer que el punto final de la degeneración sea menos debilitante; mejorar el bienestar físico o mental del paciente. El tratamiento o la mejora de los síntomas puede basarse en parámetros objetivos o subjetivos; incluidos los resultados de un examen físico, exámenes neuropsiquiátricos y/o una evaluación psiquiátrica. Por ejemplo, los compuestos y métodos descritos en el presente documento pueden ser útiles en el tratamiento del tabaquismo (por ejemplo, cesación o reducción); consumo de tabaco (por ejemplo, cesación o reducción); un trastorno por consumo de nicotina (por ejemplo, ansias de nicotina, adicción a la nicotina, dependencia de la nicotina o abstinencia de la nicotina) o un síntoma del mismo; abuso de sustancias o un síntoma del mismo; un trastorno por consumo de cannabis (por ejemplo, ansias de cannabis, adicción al cannabis, dependencia del cannabis o abstinencia del cannabis) o un síntoma del mismo; un trastorno por uso de cocaína (por ejemplo, ansia de cocaína, adicción a la cocaína, dependencia de la cocaína o abstinencia de la cocaína) o un síntoma del mismo; un trastorno por consumo de opiáceos (por ejemplo, ansia de opiáceos, adicción a opiáceos, dependencia de opiáceos o abstinencia de opiáceos) o un síntoma del mismo; un trastorno por uso de opiáceos (por ejemplo, ansia de opiáceos, adicción a opiáceos, dependencia de opiáceos o abstinencia de opiáceos) o un síntoma del mismo; un trastorno por consumo de anfetaminas (por ejemplo, ansia de anfetaminas, adicción a las anfetaminas, dependencia de las anfetaminas o abstinencia de las anfetaminas) o un síntoma del mismo; un trastorno por consumo de metanfetamina (por ejemplo, ansias de metanfetamina, adicción a metanfetamina, dependencia de metanfetamina o abstinencia de metanfetamina) o un síntoma del mismo; o un trastorno por consumo de alcohol (por ejemplo, antojo de alcohol, adicción al alcohol, dependencia del alcohol, abstinencia de alcohol o delirio inducido por el alcohol) o un síntoma del mismo; un trastorno alimentario (por ejemplo, bulimia nerviosa, anorexia nerviosa, un trastorno de comer en exceso o un trastorno alimentario no especificado de otro modo (EDNOS)) o un síntoma del mismo; ansiedad o un síntoma de la misma, trastorno de estrés postraumático o un síntoma del mismo; esquizofrenia o un síntoma de la misma; un trastorno del estado de ánimo (por ejemplo, trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II, ciclotimia, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, depresión, depresión atípica, depresión mayor psicótica, depresión posparto, distimia, depresión catatónica, depresión melancólica o un trastorno depresivo no especificado de otro modo (DDNOS)) o un síntoma del mismo; dolor (por ejemplo, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor no inflamatorio o dolor asociado con una afección crónica) o un síntoma del mismo; o glaucoma ocular o un síntoma del mismo; o para modular (por ejemplo, aumentar) el apetito, o para tratar la inflamación o un síntoma de la misma.

Una "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para lograr un propósito establecido (por ejemplo, lograr el efecto para el que se administra, tratar una enfermedad, reducir la actividad enzimática, aumentar la actividad enzimática, reducir uno o más síntomas de una enfermedad o afección). Un ejemplo de una "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para contribuir al tratamiento, la prevención o la reducción de un síntoma o síntomas de una enfermedad, que también podría denominarse "cantidad terapéuticamente eficaz". Una "reducción" de un síntoma o síntomas (y los equivalentes gramaticales de esta expresión) significa la disminución de la gravedad o la frecuencia de los síntomas, o la eliminación de los síntomas. Una "cantidad profilácticamente eficaz" de un fármaco es una cantidad de un fármaco que, cuando se administra a un sujeto, tendrá el efecto profiláctico previsto, por ejemplo, prevenir o retrasar la aparición (o recurrencia) de una lesión, enfermedad, patología o afección, o reducir la probabilidad de aparición (o recurrencia) de una lesión, enfermedad, patología o afección, o sus síntomas. El efecto profiláctico completo no ocurre necesariamente con la administración de una dosis y puede ocurrir solo después de la administración de una serie de dosis. Por lo tanto, se puede administrar una cantidad profilácticamente eficaz en una o más administraciones. Una "cantidad de disminución de la actividad", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de antagonista (inhibidor) requerida para disminuir la actividad de una enzima o proteína en relación con la ausencia del antagonista. Una "cantidad que aumenta la actividad", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de agonista (activador) necesaria para aumentar la actividad de una enzima o proteína en relación con la ausencia del agonista. Una "cantidad que altera la función", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de antagonista (inhibidor) requerida para alterar la función de una enzima o proteína en relación con la ausencia del antagonista. Una "cantidad que aumenta la función", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de agonista (activador) necesaria para aumentar la función de una enzima o proteína en relación con la ausencia del agonista. Las cantidades exactas dependerán del propósito del tratamiento, y un experto en la materia podrá determinarlas utilizando técnicas conocidas (véase, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).

"Control" o "experimento de control" se utiliza de acuerdo con su significado normal y corriente y se refiere a un experimento en el que los sujetos o reactivos del experimento se tratan como en un experimento paralelo excepto por la omisión de un procedimiento, reactivo o variable de l experimento. En algunos casos, el control se usa como estándar de comparación para evaluar los efectos experimentales.

"Poner en contacto" se usa de acuerdo con su significado normal y corriente y se refiere al proceso de permitir que al menos dos especies distintas (por ejemplo, compuestos químicos que incluyen biomoléculas o células) se vuelvan lo suficientemente próximas para reaccionar, interactuar o tocarse físicamente. Debe apreciarse, sin embargo, que el producto de reacción resultante puede producirse directamente a partir de una reacción entre los reactivos añadidos o a partir de un intermedio de uno o más de los reactivos añadidos que pueden producirse en la mezcla de reacción. El término "ponerse en contacto" puede incluir permitir que dos especies reaccionen, interactúen o se toquen físicamente, donde las dos especies pueden ser un compuesto como se describe en este documento y una proteína o enzima.

Como se define en el presente documento, el término "inhibición", "inhibe", "inhibir" y similares en referencia a una interacción proteína-inhibidor (por ejemplo, antagonista) significa afectar negativamente (por ejemplo, disminuir) la actividad o función de la proteína en relación con la actividad o función de la proteína en ausencia del inhibidor. En algunas realizaciones, la inhibición se refiere a la reducción de una enfermedad o síntomas de enfermedad. Por lo tanto, la inhibición incluye, al menos en parte, bloquear parcial o totalmente la estimulación, disminuir, prevenir o retrasar la activación, o inactivar, desensibilizar o subregular la transducción de señales o la actividad enzimática o la cantidad de una proteína.

El término "modulador" se refiere a una composición que aumenta o disminuye el nivel de una molécula diana o la función de una molécula diana.

"Paciente" o "sujeto que lo necesita" se refiere a un organismo vivo que padece o es propenso a padecer una enfermedad o afección que puede tratarse mediante la administración de un compuesto o composición farmacéutica, tal como se proporciona en el presente documento. Ejemplos no limitantes incluyen humanos, otros mamíferos, bovinos, ratas, ratones, perros, monos, cabras, ovejas, vacas, ciervos y otros animales no mamíferos. En algunas realizaciones, un paciente es un ser humano.

"Enfermedad" o "afección" se refieren a un estado de ánimo o estado de salud de un paciente o sujeto capaz de ser tratado con un compuesto, composición farmacéutica o método proporcionado en el presente documento.

Ejemplos de enfermedades, trastornos o condiciones incluyen, pero no se limitan a, tabaquismo; consumo de tabaco; un trastorno por consumo de nicotina (por ejemplo, ansias de nicotina, adicción a la nicotina, dependencia de la nicotina o abstinencia de la nicotina); abuso de sustancias; un trastorno por consumo de cannabis (por ejemplo, antojo de cannabis, adicción a cannabis, dependencia de cannabis o abstinencia de cannabis); un trastorno por consumo de cocaína (por ejemplo, ansia de cocaína, adicción a la cocaína, dependencia de la cocaína o abstinencia de la cocaína); un trastorno por uso de opiáceos (por ejemplo, ansia de opiáceos, adicción a opiáceos, dependencia de opiáceos o abstinencia de opiáceos); un trastorno por uso de opiáceos (por ejemplo, ansia de opiáceos, adicción a opiáceos, dependencia de opiáceos o abstinencia de opiáceos); un trastorno por consumo de anfetaminas (por ejemplo, ansia de anfetaminas, adicción a las anfetaminas, dependencia de las anfetaminas o abstinencia de las anfetaminas); un trastorno por consumo de metanfetamina (por ejemplo, ansias de metanfetamina, adicción a metanfetamina, dependencia de metanfetamina o abstinencia de metanfetamina); o un trastorno por consumo de alcohol (por ejemplo, antojo de alcohol, adicción al alcohol, dependencia del alcohol, abstinencia de alcohol o delirio inducido por el alcohol); un trastorno alimentario (por ejemplo, bulimia nerviosa, anorexia nerviosa, un trastorno de comer en exceso o un trastorno alimentario no especificado de otro modo (EDNOS, por sus siglas en inglés)); ansiedad o un síntoma de la misma, trastorno de estrés postraumático; esquizofrenia; un trastorno del estado de ánimo (por ejemplo, trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II, ciclotimia, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, depresión, depresión atípica, depresión mayor psicótica, depresión posparto, distimia, depresión catatónica, depresión melancólica o un trastorno depresivo no especificado de otro modo (DDNOS)); dolor (por ejemplo, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor no inflamatorio o dolor asociado con una afección crónica); inflamación; o glaucoma ocular; o disminución del apetito.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" y "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refieren a una sustancia que ayuda a la administración de un agente activo y la absorción por parte de un sujeto y puede incluirse en las composiciones de la presente invención sin causar un efecto toxicológico adverso significativo en el paciente. Ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, NaCl, soluciones salinas normales, solución de Ringer lactato, sacarosa normal, glucosa normal, aglutinantes, agentes de relleno, desintegrantes, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, sabores, soluciones salinas (tales como la solución de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidina y colorantes, y similares. Tales preparados pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, reguladores, colorantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionan de forma nociva. con los compuestos de la invención. Un experto en la técnica reconocerá que otros excipientes farmacéuticos son útiles en la presente invención.

Una composición farmacéutica puede incluir otro ingrediente activo. El término "vehículo" se refiere a un vehículo, excipiente, diluyente o adyuvante con el que se administra el ingrediente terapéutico o activo. Cualquier vehículo y/o excipiente adecuado para la forma de preparación deseada para la administración se contempla para su uso con los compuestos descritos en el presente documento. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo oral o parenteral (incluida la intravenosa). En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos comúnmente utilizados en la técnica para las formas de dosificación oral, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y blandas y tabletas, con las preparaciones orales sólidas siendo preferidas sobre las preparaciones líquidas.

El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos está rodeado por un vehículo, que por lo tanto está asociado con este. Del mismo modo, se incluyen cápsulas lisas y comprimidos para deshacer en la boca. Las tabletas, los polvos, las cápsulas, las píldoras, las cápsulas lisas y comprimidos para deshacer en la boca se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.

Como se usa en el presente documento, el término "administrar" significa administración oral, administración como supositorio, contacto tópico, administración intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intracraneal, intranasal o subcutánea, o la implantación de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una bomba mini-osmótica, a un sujeto. La administración es por cualquier vía, incluidas parenteral y transmucosa (por ejemplo, bucal, sublingual, palatal, gingival, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intraarteriola, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de administración incluyen, pero no se limitan a, el uso de formulaciones liposomales, infusión intravenosa, parches transdérmicos, etc. Por "coadministrar" se entiende que una composición descrita en el presente documento se administra al mismo tiempo, justo antes o justo después de la administración de una o más terapias adicionales. El compuesto de la invención se puede administrar solo o se puede coadministrar al paciente. La coadministración pretende incluir la administración simultánea o secuencial del compuesto individualmente o en combinación (más de un compuesto o agente). Por lo tanto, las preparaciones también se pueden combinar, cuando se desee, con otras sustancias activas (por ejemplo, para reducir la degradación metabólica). Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía transdérmica, por vía tópica, formuladas como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos y aerosoles. Las preparaciones orales incluyen tabletas, píldoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, comprimidos para deshacer en la boca, cápsulas lisas, geles, jarabes, pastas, suspensiones, etc., adecuadas para la ingestión por parte del paciente. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, cápsulas lisas, supositorios y gránulos dispersables. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua/propilenglicol. Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente componentes para proporcionar liberación sostenida y/o comodidad. Tales componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos de alto peso molecular, polisacáridos gelificantes y sustratos portadores de fármacos finamente divididos. Estos componentes se analizan con mayor detalle en el documento de Patente U.S. Nos. 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; y 4,861,760. Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse como microesferas para liberación lenta en el cuerpo. Por ejemplo, las microesferas se pueden administrar a través de una inyección intradérmica de microesferas que contienen fármaco, que se liberan lentamente por vía subcutánea (véase Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; como formulaciones de gel biodegradables e inyectables (véase, por ejemplo, Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o, como microesferas para administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). En otra realización, las formulaciones de las composiciones de la presente invención se pueden administrar mediante el uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o se someten a endocitosis, es decir, mediante el empleo de ligandos de receptores unidos al liposoma, que se unen a los receptores de proteínas de la membrana de la superficie de la célula dando como resultado endocitosis. Mediante el uso de liposomas, particularmente cuando la superficie del liposoma lleva ligandos de receptores específicos para células diana, o de otro modo están preferiblemente dirigidos a un órgano específico, uno puede enfocar la administración de las composiciones de la presente invención en las células diana in vivo. (Véase, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989). Las composiciones de la presente invención también se pueden administrar como nanopartículas.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención incluyen composiciones en las que el ingrediente activo (por ejemplo, los compuestos descritos en este documento, incluidas las realizaciones o los ejemplos) está contenido en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, en una cantidad efectiva para lograr su propósito previsto. La cantidad real efectiva para una aplicación en particular dependerá, inter alia, sobre la afección que se está tratando. Cuando se administran en métodos para tratar una enfermedad, dichas composiciones contendrán una cantidad de ingrediente activo eficaz para lograr el resultado deseado, por ejemplo, modulando la actividad de una molécula diana y/o reduciendo, eliminando o ralentizando la progresión de los síntomas de la enfermedad. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención está dentro de las capacidades de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la divulgación detallada en el presente documento.

Si se desea, las tabletas se pueden recubrir mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas. En realizaciones, tales composiciones y preparaciones pueden incluir al menos 0.1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 1 por ciento y aproximadamente el 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosis terapéuticamente activa. Los principios activos también se pueden administrar por vía intranasal, por ejemplo, como gotas líquidas o aerosol.

Las tabletas, píldoras, cápsulas y similares pueden incluir un aglutinante tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; o un agente edulcorante como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede incluir, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Se pueden incluir diversos otros materiales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas se pueden recubrir con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil o propilparabenos como conservantes, un colorante; o un agente saborizante tal como sabor a cereza o naranja. Para evitar la descomposición durante el tránsito a través de la parte superior del tracto gastrointestinal, la composición puede ser una formulación con recubrimiento entérico. Las composiciones para administración tópica incluyen, pero no se limitan a, ungüentos, cremas, lociones, soluciones, pastas, geles, barras, liposomas, nanopartículas, parches, vendajes y apósitos para heridas. En determinadas realizaciones, la formulación tópica comprende un potenciador de la penetración.

Las composiciones para administración pulmonar incluyen, pero no se limitan a, composiciones de polvo seco que incluyen el polvo de un compuesto de Fórmula I (incluidas sus realizaciones) o una de sus sales, y el polvo de un vehículo y/o lubricante adecuado. Las composiciones para administración pulmonar pueden inhalarse desde cualquier dispositivo inhalador de polvo seco adecuado conocido por un experto en la técnica.

La administración de las composiciones se puede realizar bajo un protocolo y a una dosis suficiente para reducir la inflamación y/o el dolor en un sujeto. En algunas realizaciones, en las composiciones farmacéuticas de la presente invención el principio o principios activos se formulan generalmente en unidades de dosificación. La unidad de dosificación puede contener de 0.1 a 1000 mg de un compuesto de Fórmula I (incluidas sus realizaciones) por unidad de dosificación para la administración diaria.

En algunas realizaciones, la cantidad eficaz para la formulación tópica dependerá de la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa, el estado de salud del individuo y la respuesta al fármaco. En algunas realizaciones, la dosis está en el rango de 0.001 % en peso a aproximadamente 60 % en peso de la formulación. Cuando se usa en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, un compuesto descrito en este documento (por ejemplo, Fórmula I, incluidas las realizaciones) y el otro ingrediente activo se pueden usar en dosis más bajas que cuando cada uno se usa solo.

Con respecto a las formulaciones con respecto a cualquier variedad de vías de administración, los métodos y formulaciones para la administración de fármacos se divulgan en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Gennaro et al. Eds., Mack Publishing Co., 1985, y Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed.

20th Edition, 2000, Williams & Wilkins PA, USA, y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins Eds. , 2005; y en Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th Edition, Lippincott Williams & Wilkins Eds., 2005.

Compuestos

En un aspecto se proporciona un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en las reivindicaciones.

El compuesto puede tener la Fórmula

El compuesto puede tener la Fórmula

El compuesto puede tener la Fórmula

El compuesto puede tener la Fórmula

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R1 puede ser cicloalquilo sustituido o no sustituido. R1 puede ser heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. R1 puede ser arilo sustituido o no sustituido. R1 puede ser heteroarilo sustituido o no sustituido. R1 puede ser cicloalquilo sustituido. R1 puede ser heterocicloalquilo sustituido. R1 puede ser arilo sustituido. R1 puede ser heteroarilo sustituido. R1 puede ser cicloalquilo no sustituido. R1 puede ser heterocicloalquilo no sustituido. R1 puede ser arilo no sustituido. R1 puede ser heteroarilo no sustituido. También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R1 puede ser cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.

R1 puede ser cicloalquilo C3-C8 no sustituido. R1 puede ser un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros no sustituido. R1 puede ser arilo C6-C10 no sustituido. R1 puede ser heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido.

R1 puede ser cicloalquilo C4-C6 no sustituido, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros no sustituido, fenilo no sustituido o heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido. R1 puede ser cicloalquilo C4-C6 no sustituido. R1 puede ser heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros no sustituido. R1 puede ser fenilo no sustituido. R1 puede ser heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido.

R1 puede ser cicloalquilo C5-C6 no sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros no sustituido, fenilo no sustituido o heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido. R1 puede ser cicloalquilo C5-C6 no sustituido. R1 puede ser heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros no sustituido.

R1 puede ser cicloalquilo C5 no sustituido. R1 puede ser heterocicloalquilo de 5 miembros no sustituido. R1 puede ser cicloalquilo C6 no sustituido. R1 puede ser heterocicloalquilo de 6 miembros no sustituido. R1 puede ser ciclohexilo no sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R1 puede ser R1A-cicloalquilo sustituido o no sustituido. R1 puede ser R1A-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. R1 puede ser R1A-arilo sustituido o no sustituido. R1 puede ser R1A-heteroarilo sustituido o no sustituido. R1 puede ser R1A-cicloalquilo sustituido. R1 puede ser R1A-heterocicloalquilo sustituido. R1 puede ser R1A-arilo sustituido. R1 puede ser R1A-heteroarilo sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R1 puede ser R1A-cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, R1A-heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, R1A-arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, o R1A-heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido. R1 puede ser R1A- cicloalquilo C3-C8 sustituido. R1 puede ser R1A-heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido. R1 puede ser R1A-arilo C6-C10 sustituido. R1 puede ser R1A-heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R¹puede ser R1A- cicloalquilo C4-C6 sustituido o no sustituido, R1A-heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R1A-fenilo sustituido o no sustituido, o R1A-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. R¹puede ser R1A- cicloalquilo C4-C6 sustituido. R¹puede ser R1A'heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido. R¹puede ser R1A-fenilo sustituido. R¹puede ser R1A' heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R¹puede ser R1A- cicloalquilo C5-C6 sustituido o no sustituido, R1A-heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R1A-fenilo sustituido o no sustituido, o R1A-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. R¹puede ser R1A-C sustituido5-C6 cicloalquilo. R¹puede ser R1Aheterocicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R¹puede ser R1A- cicloalquilo C5 sustituido. R¹puede ser R1Aheterocicloalquilo de 5 miembros sustituido. R¹puede ser R1A- cicloalquilo C⁶sustituido. R¹puede ser R1A'heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido. R¹puede ser R1A-ciclohexilo sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R1A es halógeno, oxo, -N3, -CX1A3, -CHX1A2, -CH2X1A, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2, -SO2Cl, - SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R1B-alquilo sustituido o no sustituido, R1B-heteroalquilo sustituido o no sustituido, R1B-cicloalquilo sustituido o no sustituido, R1B-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, R1B-arilo sustituido o no sustituido, o R1B-heteroarilo sustituido o no sustituido. X1A es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R1A puede ser halógeno, oxo, -N3, -CX1A3, -CHX1A2, -CH2X1A, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2,-SO2Cl,-SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R1B-alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, R1B-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R1B-cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, R1B-heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R1B-arilo C⁶sustituido o no sustituido, o R1B-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. X1A es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R1B es halógeno, oxo, -N3, -CX1B3, -CHX1B2, -CH2X1B, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2, -SO2Cl, - SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R1C-alquilo sustituido o no sustituido, R1C-heteroalquilo sustituido o no sustituido, R1C-cicloalquilo sustituido o no sustituido, R1C-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, R1C-arilo sustituido o no sustituido, o R1C-heteroarilo sustituido o no sustituido. X1B es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R1B puede ser halógeno, oxo, -N3,-CX1B3, -CHX1B2, -CH2X1B, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2, - SO2Cl,-SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R1C-alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, R1C-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R1C-cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, R1C-heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R1C-arilo C⁶sustituido o no sustituido, o R1C-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. X1B es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R1C es halógeno, oxo, -N3, -CX1C3, -CHX1C2, -CH2X1C, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2, -SO2Cl, - SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido o heteroarilo no sustituido. X1C es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R1C puede ser halógeno, oxo, -N3, -CX1C3, -CHX1C2, -CH2X1C, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2, - SO2Cl,-SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, alquilo C1-C6 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido, cicloalquilo C 3-C⁶no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros no sustituido, arilo C⁶no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido. X1C es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R²es independientemente halógeno, -CX3, -OCX3, -OCX2, C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido. También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R²es independientemente halógeno, -CX3, -OCX3, -OCX2, alquilo C1-C8 no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 8 miembros no sustituido. También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R²es independientemente halógeno, -CX3, -OCX3, -OCX2, alquilo C1-C⁸sustituido, o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido.

En realizaciones, R²es independientemente -CX3. En realizaciones, R²es independientemente -OCX3. En realizaciones, R²es independientemente -OCHX2. X puede ser -F. X puede ser -Cl. X puede ser -Br. X puede ser -I. En realizaciones, R²es independientemente -OCHF2. En realizaciones, R²es independientemente -OCHFX. En realizaciones, R²es independientemente -CX3. En realizaciones, R²es independientemente -CF3. En realizaciones, R²es independientemente -CFX2. En realizaciones, R²es independientemente -CXF2. En realizaciones, R²es independientemente -OCX3. En realizaciones, R²es independientemente -OCF3. En realizaciones, R²es independientemente -OCFX2. En realizaciones, R²es independientemente -OCXF2.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R²es alquilo C1-C8 independientemente sustituido. R²es heteroalquilo de 2 a 8 miembros independientemente sustituido. R²es alquilo C1-C8 independientemente no sustituido. R²es heteroalquilo de 2 a 8 miembros independientemente no sustituido. R²es alquilo C1-C6 independientemente sustituido. R²es heteroalquilo de 2 a 6 miembros independientemente sustituido. R²es alquilo C1-C6 independientemente sustituido. R²es heteroalquilo de 2 a 6 miembros independientemente no sustituido. R²es alquilo C1-C4 independientemente sustituido. R²es heteroalquilo de 2 a 4 miembros independientemente sustituido. R²es alquilo C1-C4 independientemente no sustituido. R²es heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido independientemente.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R²es alquilo C1 independientemente sustituido. R²es heteroalquilo de 2 miembros independientemente sustituido. R²es alquilo C1 independientemente no sustituido. R²es heteroalquilo de 2 miembros independientemente no sustituido. R²es alquilo C2 independientemente sustituido. R²es alquilo C2 independientemente no sustituido. R²es alquilo C3 independientemente sustituido. R²es heteroalquilo de 3 miembros independientemente sustituido. R²es alquilo C3 independientemente no sustituido. R²es heteroalquilo de 3 miembros independientemente no sustituido. R²es alquilo C4 independientemente sustituido. R²es heteroalquilo de 4 miembros independientemente sustituido. R²es alquilo C4 independientemente no sustituido. R²es heteroalquilo de 4 miembros independientemente no sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R²es independientemente R2A-alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido. R²es independientemente R2A-heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido. R²es independientemente R2A-alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido. R²es independientemente R2A-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido. R²es independientemente Re alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido. R²es independientemente R2A-heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido. R²es independientemente R2A-alquilo C1 sustituido o no sustituido. R²es independientemente R2A-heteroalquilo de 2 miembros sustituido o no sustituido. R²es independientemente R2A-alquilo C2 sustituido o no sustituido. R²es independientemente R2A-alquilo C3 sustituido o no sustituido. R²es independientemente R2A-heteroalquilo de 3 miembros sustituido o no sustituido. R²es independientemente R2A-alquilo C4 sustituido o no sustituido. R²es independientemente R2A-heteroalquilo de 4 miembros sustituido o no sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R²es independientemente R2A-alquilo C1-C8 sustituido. R²es independientemente heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido. R²es independientemente alquilo C1-C6 sustituido. R²es independientemente R2A-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido. R²es independientemente R2A-alquilo C1-C4 sustituido. R²es independientemente R2A-heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido. R²es independientemente R2A-alquilo C1 sustituido. R²es independientemente R2A-heteroalquilo de 2 miembros sustituido. R²es independientemente R2A-alquilo C2 sustituido. R²es independientemente R2A-alquilo C3 sustituido. R²es independientemente R2A-heteroalquilo de 3 miembros sustituido. R²es independientemente R2A-alquilo C4 sustituido. R²es independientemente R2A-heteroalquilo de 4 miembros sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R2A es halógeno, oxo, -N3, -CX2A3, -CHX2A2, -CH2X2A, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2, -SO2Cl, - SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R2B-alquilo sustituido o no sustituido, R2B-heteroalquilo sustituido o no sustituido, R2B-cicloalquilo sustituido o no sustituido, R2B-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, R2B-arilo sustituido o no sustituido, o R2B-heteroarilo sustituido o no sustituido. X2A es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R2A puede ser halógeno, oxo, -N3, -CX2A3, -CHX^2A2, -CH²X2A, -CN, -CHO, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO², - SO²Cl,-SO²CH³-SO³H, -SO⁴H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R2B-alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, R2B-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R2B-cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, R2B-heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R2B-arilo C⁶sustituido o no sustituido, o R2B-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. X2A es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R2B es halógeno, oxo, -N3, -CX2B3, -CHX2B2, -CH2X2B, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2, -SO2Cl, - SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R2C-alquilo sustituido o no sustituido, R2C-heteroalquilo sustituido o no sustituido, R2C-cicloalquilo sustituido o no sustituido, R2C-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, R2C-arilo sustituido o no sustituido, o R2C-heteroarilo sustituido o no sustituido. X2B es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R2B puede ser halógeno, oxo, -N3, -CX2B3, -CHX^2B2, -CH²X2B, -CN, -CHO, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO², - SO²Cl,-SO²CH³-SO³H, -SO⁴H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R2C-alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, R2C-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R2C-cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, R2C-heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R2C-arilo C⁶sustituido o no sustituido, o R2C-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. X2B es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R2C es halógeno, oxo, -N3, -CX2C3, -CHX2C2, -CH2X2C, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2, -SO2Cl, - SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, o heteroarilo no sustituido. X2C es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R2C puede ser halógeno, oxo, -N3, -CX2C3, -CHX2C2, -CH2X2C, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2,-SO2Cl, -SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, alquilo C1-C6 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido, cicloalquilo C 3-C⁶no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros no sustituido, arilo C⁶no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido. X2C es independientemente un halógeno.

R³puede ser -SO2R6 R³puede ser -SO2 R³puede ser -C(O)NR⁴R⁵.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R⁴es independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido.

En realizaciones, R⁴es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8 no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 8 miembros no sustituido. En realizaciones, R⁴es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R⁴es alquilo C1-C⁸independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁴es heteroalquilo de 2 a 8 miembros independientemente no sustituido.

En realizaciones, R⁴es alquilo C1-C8 independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁴es heteroalquilo de 2 a 8 miembros independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁴es alquilo C1-C6 independientemente sustituido. En realizaciones, R⁴es heteroalquilo de 2 a 6 miembros independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁴es alquilo C1-C4 independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁴es heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido independientemente.

En realizaciones, R⁴es alquilo C1 independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁴es heteroalquilo de 2 miembros independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁴es alquilo C2 independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁴es alquilo C3 independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁴es heteroalquilo de 3 miembros independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁴es alquilo C4 independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁴es heteroalquilo de 4 miembros independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁴es metilo independientemente no sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R⁴es independientemente R4A-C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido R⁴es independientemente R4A-heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido. R⁴es independientemente R4A-alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido R⁴es independientemente R4A-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido. R⁴es independientemente Re alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido. R⁴es independientemente R4A-heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido. R⁴es independientemente R4A-alquilo C1 sustituido o no sustituido. R⁴es independientemente R4A-heteroalquilo de 2 miembros sustituido o no sustituido. R⁴es independientemente R4A-alquilo C2 sustituido o no sustituido. R⁴es independientemente R4A-alquilo C3 sustituido o no sustituido. R⁴es independientemente R4A-heteroalquilo de 3 miembros sustituido o no sustituido. R⁴es independientemente R4A-alquilo C4 sustituido o no sustituido. R⁴es independientemente R4A-heteroalquilo de 4 miembros sustituido o no sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que

R⁴es independientemente alquilo C1-C8 sustituido. R⁴es independientemente R4A-heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido. R⁴es independientemente R4A-alquilo C1-C6 sustituido. R⁴es independientemente R4A-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido. R⁴es independientemente R4A-alquilo C1-C4 sustituido. R⁴es independientemente R4A-heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido. R⁴es independientemente R4A-alquilo C1 sustituido. R⁴es independientemente R4A-heteroalquilo de 2 miembros sustituido. R⁴es independientemente R4A-alquilo C2 sustituido. R⁴es independientemente R4A-alquilo C3 sustituido. R⁴es independientemente R4A-heteroalquilo de 3 miembros sustituido. R⁴es independientemente R4A-alquilo C4 sustituido. R⁴es independientemente R4A-heteroalquilo de 4 miembros sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R4A es halógeno, oxo, -N³, -CX^4A3, -CHX^4A2, -CH²X4A, -CN, -CHO, -OH, -NH², -COOH, -CONH²,-NO², -SH, -SO², -SO²Cl,-SO²CH³-SO³H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R4B-alquilo sustituido o no sustituido, R4B-heteroalquilo sustituido o no sustituido, R4B-cicloalquilo sustituido o no sustituido, R4B-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, R4B-arilo sustituido o no sustituido, o R4B-heteroarilo sustituido o no sustituido. X4A es independientemente un halógeno. También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R4A puede ser halógeno, oxo, -N3, -CX4A3, -CHX4A2, -CH2X4A, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, - NO2, -SH, -SO2, -SO2Cl,-SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R4B-alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, R4B-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R4B-cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, R4B-heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R4B-arilo C⁶sustituido o no sustituido, o R4B-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. X4A es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R4B es halógeno, oxo, -N3, -CX4B3, -CHX4B2, -CH2X4B, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, - NO2, -SH, -SO2, -SO2CL-SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R4C-alquilo sustituido o no sustituido, R4C-heteroalquilo sustituido o no sustituido, R4C-cicloalquilo sustituido o no sustituido, R4C-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, R4C-arilo sustituido o no sustituido, o R4C-heteroarilo sustituido o no sustituido. X4B es independientemente un halógeno. También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R4B puede ser halógeno, oxo, -N3, -CX4B3, -CHX4B2, -CH2X4B, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, - NO2, -SH, -SO2, -SO2Cl,-SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R4C-alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, R4C-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R4C-cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, R4C-heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R4C-arilo C⁶sustituido o no sustituido, o R4C-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. X4B es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R4C es halógeno, oxo, -N3, -CX4C3, -CHX4C2, -CH2X4C, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, - NO2, -SH, -SO2, -SO2Cl, -SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido o heteroarilo no sustituido. X4C es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R4C puede ser halógeno, oxo, -N3, -CX4C3, -CHX4C2, -CH2X4C, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2,-NO2, -SH, -SO2, -SO2Cl,-SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, alquilo C1-C6 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido, cicloalquilo C 3-C⁶no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros no sustituido, arilo C⁶no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido. X4C es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R⁵es independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido.

En realizaciones, R⁵es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8 no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 8 miembros no sustituido. En realizaciones, R⁵es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R⁵es alquilo C1-C⁸independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁵es heteroalquilo de 2 a 8 miembros independientemente no sustituido.

En realizaciones, R⁵es alquilo C1-C8 independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁵es heteroalquilo de 2 a 8 miembros independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁵es alquilo C1-C6 independientemente sustituido. En realizaciones, R⁵es heteroalquilo de 2 a 6 miembros independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁵es alquilo C1-C4 independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁵es heteroalquilo de 2 a 4 miembros independientemente no sustituido.

En realizaciones, R⁵es alquilo C1 independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁵es heteroalquilo de 2 miembros independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁵es alquilo C2 independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁵es alquilo C3 independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁵es heteroalquilo de 3 miembros independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁵es alquilo C4 independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁵es heteroalquilo de 4 miembros independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁵es metilo independientemente no sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R⁵es independientemente R5A-C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido R⁵es independientemente R5A-heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido. R⁵es independientemente R5A-alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido R⁵es independientemente R5A-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido. R⁵es independientemente Re alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido. R⁵es independientemente R5A-heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido. R⁵es independientemente R5A-alquilo C1 sustituido o no sustituido. R⁵es independientemente R5A-heteroalquilo de 2 miembros sustituido o no sustituido. R⁵es independientemente R5A-alquilo C2 sustituido o no sustituido. R⁵es independientemente R5A-alquilo C3 sustituido o no sustituido. R⁵es independientemente R5A-heteroalquilo de 3 miembros sustituido o no sustituido. R⁵es independientemente R5A-alquilo C4 sustituido o no sustituido. R⁵es independientemente R5A-heteroalquilo de 4 miembros sustituido o no sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R⁵es independientemente R5A-alquilo C1-C8 sustituido. R⁵es independientemente R5A-heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido. R⁵es independientemente R5A-alquilo C1-C6 sustituido. R⁵es independientemente R5A-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido. R⁵es independientemente R5A-alquilo C1-C4 sustituido. R⁵es independientemente R5A-heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido. R⁵es independientemente R5A-alquilo C1 sustituido. R⁵es independientemente R5A-heteroalquilo de 2 miembros sustituido. R⁵es independientemente R5A-alquilo C2 sustituido. R⁵es independientemente R5A-alquilo C3 sustituido. R⁵es independientemente R5A-heteroalquilo de 3 miembros sustituido. R⁵es independientemente R5A-alquilo C4 sustituido. R⁵es independientemente R5A-heteroalquilo de 4 miembros sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R5A es halógeno, oxo, -N3, -CX5A3, -CHX5A2, -CH2X5A, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, - NO2, -SH, -SO2, -SO2Cl, -SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R5B-alquilo sustituido o no sustituido, R5B-heteroalquilo sustituido o no sustituido, R5B-cicloalquilo sustituido o no sustituido, R5B-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, R5B-arilo sustituido o no sustituido, o R5B-heteroarilo sustituido o no sustituido. X5A es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R5A puede ser halógeno, oxo, -N3, -CX5A3, -CHX5A2, -CH2X5A, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, - NO2, -SH, -SO2, -SO2Cl, -SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R5B-alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, R5B-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R5B-cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, R5B-heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R5B-arilo C⁶sustituido o no sustituido, o R5B-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. X5A es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R5B es halógeno, oxo, -N³, -CX^5B3, -CHX^5B2, -CH²X5B, -CN, -CHO, -OH, -NH², -COOH, -CONH²,-NO², -SH, -SO², -SO²Cl,-SO²CH³-SO³H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R5C-alquilo sustituido o no sustituido, R5C-heteroalquilo sustituido o no sustituido, R5C-cicloalquilo sustituido o no sustituido, R5C-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, R5C-arilo sustituido o no sustituido, o R5C-heteroarilo sustituido o no sustituido. X5B es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R5B puede ser halógeno, oxo, -N3, -CX5B3, -CHX5B2, -CH2X5B, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2,-NO2, -SH, -SO2, -SO2Cl,-SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R5C-alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, R5C-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R5C-cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, R5C-heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R5C-arilo C⁶sustituido o no sustituido, o R5C-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. X5B es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R5C es halógeno, oxo, -N3, -CX5C3, -CHX5C2, -CH2X5C, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2,-NO2, -SH, -SO2, -SO²Cl,-SO²CH³-SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido o heteroarilo no sustituido. X5C es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R5C puede ser halógeno, oxo, -N3, -CX5C3, -CHX5C2, -CH2X5C, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2,-NO2, -SH, -SO2, -SO2Cl,-SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, alquilo C1-C6 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido, cicloalquilo C 3-C⁶no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros no sustituido, arilo C⁶no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido. X5C es independientemente un halógeno.

R⁴y R⁵unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden unirse para formar independientemente un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros no sustituido o un heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido. R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un heterocicloalquilo sustituido de 4 a 8 miembros. R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido.

En realizaciones, R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros no sustituido. En realizaciones, R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros no sustituido.

En realizaciones, R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un heterocicloalquilo de 5 miembros no sustituido. En realizaciones, R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un heteroarilo de 5 miembros no sustituido. En realizaciones, R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un heterocicloalquilo de 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un heteroarilo de 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un heterocicloalquilo de 7 miembros no sustituido. En realizaciones, R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un heterocicloalquilo de 4 miembros no sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R⁴y R⁵unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden unirse para formar independientemente un R5A-heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido o R5A-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un R5A-heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido. R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un R5A-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un R5A'heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido. R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un R5A-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido. R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un R5A'heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un R5A-heterocicloalquilo de 5 miembros sustituido. R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un R5A-heteroarilo de 5 miembros sustituido. R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un R5A-heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido. R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un R5A-heteroarilo de 6 miembros sustituido. R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un R5A'heterocicloalquilo de 7 miembros sustituido. R⁴y R⁵se unen para formar independientemente un R5A-heterocicloalquilo de 4 miembros sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R⁶es independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido.

En realizaciones, R⁶es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8 no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 8 miembros no sustituido. En realizaciones, R⁶es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R⁶es alquilo C1-C⁸independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁶es heteroalquilo de 2 a 8 miembros independientemente no sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R⁶es alquilo C1-C8 independientemente sustituido. R⁶es heteroalquilo de 2 a 8 miembros independientemente sustituido.

En realizaciones, R⁶es alquilo C1-C8 independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁶es heteroalquilo de 2 a

8 miembros independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁶es alquilo C1-C6 independientemente sustituido.

En realizaciones, R⁶es heteroalquilo de 2 a 6 miembros independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁶es alquilo C1-C4 independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁶es heteroalquilo de 2 a 4 miembros independientemente no sustituido.

En realizaciones, R⁶es alquilo C1 independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁶es heteroalquilo de 2 miembros independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁶es alquilo C2 independientemente no sustituido.

En realizaciones, R⁶es alquilo C3 independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁶es heteroalquilo de 3 miembros independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁶es alquilo C4 independientemente no sustituido.

En realizaciones, R⁶es heteroalquilo de 4 miembros independientemente no sustituido. En realizaciones, R⁶es metilo independientemente no sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R⁶es independientemente R6A-C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido R⁶es independientemente R6A-heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido. R⁶es independientemente R6A-alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido R⁶es independientemente R6A-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido. R⁶es independientemente Re alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido. R⁶es independientemente R6A-heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido. R⁶es independientemente R6A-alquilo C1 sustituido o no sustituido. R⁶es independientemente R6A-heteroalquilo de 2 miembros sustituido o no sustituido. R⁶es independientemente R6A-alquilo C2 sustituido o no sustituido. R⁶es independientemente R6A-alquilo C3 sustituido o no sustituido. R⁶es independientemente R6A-heteroalquilo de 3 miembros sustituido o no sustituido. R⁶es independientemente R6A-alquilo C4 sustituido o no sustituido. R⁶es independientemente R6A-heteroalquilo de 4 miembros sustituido o no sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, los compuestos del párrafo siguiente en los que R⁶es independientemente R6A-alquilo C1-C8 sustituido. R⁶es independientemente R6A-heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido. R⁶es independientemente R6A-alquilo C1-C6 sustituido. R⁶es independientemente R6A-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido. R⁶es independientemente R6A-alquilo C1-C4 sustituido. R⁶es independientemente R6A-heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido. R⁶es independientemente R6A-alquilo C1 sustituido. R⁶es independientemente R6A-heteroalquilo de 2 miembros sustituido. R⁶es independientemente R6A-alquilo C2 sustituido.

R⁶es independientemente R6A-alquilo C3 sustituido. R⁶es independientemente R6A-heteroalquilo de 3 miembros sustituido. R⁶es independientemente R6A-alquilo C4 sustituido. R⁶es independientemente R6A-heteroalquilo de 4 miembros sustituido.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R6A es halógeno, oxo, -N3, -CX6A3, -CHX6A2, -CH2X6A, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2, -SO2Cl,-SO2C H -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R6B-alquilo sustituido o no sustituido, R6B-heteroalquilo sustituido o no sustituido,

R6B-cicloalquilo sustituido o no sustituido, R6B-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, R6B-arilo sustituido o no sustituido, o R6B-heteroarilo sustituido o no sustituido. X6A es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R6A puede ser halógeno, oxo, -N3,-CX6A3, -CHX6A2, -CH2X6A, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2, - SO2Cl, -SO2CH3 -SO3H, -SO SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R6B-alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, R6B-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R6B-cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, R6B-heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R6B-arilo C⁶sustituido o no sustituido, o R6B-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. X6A es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R6B es halógeno, oxo, -N3, -CX6B3, -CHX6B2, -CH2X6B, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2, -SO2C - SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R6C-alquilo sustituido o no sustituido, R6C-heteroalquilo sustituido o no sustituido, R6C-cid oalquilo sustituido o no sustituido, R6C-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, R6C-arilo sustituido o no sustituido, o R6C-heteroarilo sustituido o no sustituido. X6B es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R6B puede ser halógeno, oxo, -N3, -CX6B3, -CHX6B2, -CH2X6B, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2, - SO2Cl,-SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, R6C-alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, R6C-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R6C-cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, R6C-heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, R6C-arilo C6 sustituido o no sustituido, o R6C-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. X6B es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R6C es halógeno, oxo, -N3, -CX6C3, -CHX6C2, -CH2X6C, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2, -SO2Cl,-SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido o heteroarilo no sustituido. X6C es independientemente un halógeno.

También se divulgan, pero no se reivindican, compuestos en los que R6C puede ser halógeno, oxo, -N3,-CX6C3, -CHX6C2, -CH2X6C, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2,-SO2Cl,-SO2CH3 -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, alquilo C1-C6 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido, cicloalquilo C 3-C⁶no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros no sustituido, arilo C6 no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido. X6C es independientemente un halógeno.

El símbolo z puede ser un número entero de 2 a 4. El símbolo z puede ser un número entero de 3 a 4. El símbolo z puede ser un número entero del 1 al 3. El símbolo z puede ser un número entero de 1 a 2. El símbolo z puede ser 1. El símbolo z puede ser 2. El símbolo z puede ser 3. El símbolo z puede ser 4.

En realizaciones, R1 es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R2 es -OCHF2; R3 es -SO2NH2, -SO2HHMe, -SO2NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, o -SO2Me; y z es 1.

En realizaciones, R1 es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R2 es -OCHF2; y R3 es -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, o -SO2Me.

En realizaciones, el compuesto es

También se divulga, pero no se reivindica, el compuesto

También se divulga, pero no se reivindica, el compuesto

También se divulga, pero no se reivindica, el compuesto

También se divulga, pero no se reivindica, el compuesto

También se divulga, pero no se reivindica el

También se divulga, pero no se reivindica, el compuesto

También se divulga, pero no se reivindica, el compuesto

También se divulga, pero no se reivindica, el compuesto

También se divulga, pero no se reivindica, el compuesto

En realizaciones, el compuesto es

En realizaciones, el compuesto es

En realizaciones, el compuesto es

En realizaciones, el compuesto es

También se divulga, pero no se reivindica, el compuesto: [4-fluoro-3-[3-(metilcarbamoil)fenil]fenil] N-ciclohexilcarbamato; [4-fluoro-3-(3-sulfamoilfenil)fenil]; [3-(3-carbamoilfenil)-4-fluoro-fenil] N-ciclobutilcarbamato N-ciclohexilcarbamato; [4-fluoro-3-[3-(metilcarbamoil)fenil]fenil] N-ciclopentilcarbamato; [3-(3-carbamoilfenil)-4-fluorofenil] N-ciclopentilcarbamato; [4-fluoro-3-[3-(metilcarbamoil)fenil]fenil] N-ciclobutilcarbamato; [4-fluoro-3-(3-metilsulfonilfenil)fenil] N-ciclohexilcarbamato; [3-(3-carbamoilfenil)-5-fluoro-fenil] N-ciclohexilcarbamato; o [3-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-fenil] N-ciclohexilcarbamato.

En realizaciones, el compuesto es [3-(3-carbamoilfenil)-4-(difluorometoxi)fenil]N-ciclohexilcarbamato. En realizaciones, el compuesto es [4-(difluorometoxi)-3-[3-(metilcarbamoil)fenil]fenil]N-ciclohexilcarbamato. En realizaciones, el compuesto es [4-(difluorometoxi)-3-(3-sulfamoilfenil)fenil]N-ciclohexilcarbamato. En realizaciones, el compuesto es [4-(difluorometoxi)-3-(3-metilsulfonilfenil)fenil]N-ciclohexilcarbamato.

También se divulga, pero no se reivindica, un compuesto de Fórmula (I)

en la que R¹es un grupo cicloalquilo; R³es SO2NR⁴R⁵, CONR⁴R⁵, o SO2R6, donde R⁴y R⁵puede ser, independientemente, hidrógeno, alquilo o R⁴y R⁵junto con el átomo de N al que están conectados pueden formar un anillo de 4 a 6 miembros, y R⁶es un grupo alquilo; z es un número entero seleccionado entre 1 o 2; R²es F o OCHF2, y se puede unir a cualquier posición del anillo con la condición de que cuando R¹es ciclohexilo, R³es CONH2, z es 1 y R²es F, entonces R²no está unido en posición para al carbamato.

También se divulga, pero no se reivindica, un compuesto que incluye: R¹es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R³es SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, CONH2, CONHMe, CONMe2, o -SO2Me; z es 1; R²es F o OCHF2 y se puede unir a cualquier posición del anillo; con la condición de que cuando R¹es ciclohexilo, R³es CONH2 y R²es F, entonces R²no está unido en posición para al carbamato.

También se divulga, pero no se reivindica, un compuesto que incluye: R¹es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R³es SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, CONH2, CONHMe, CONMe2, o -SO2Me; z es 1; R²es F o OCHF2 y se adjunta en posición para al carbamato, con la condición de que cuando R¹es ciclohexilo y R³es CONH2, entonces R²no es F. En las realizaciones, el compuesto se describe en un aspecto, realización, ejemplo, figura, tabla, dibujo o reivindicación en el presente documento.

En realizaciones, el compuesto modula (por ejemplo, disminuye, inhibe) el nivel de actividad de FAAH. En realizaciones, el compuesto es un inhibidor de FAAH. En realizaciones, el compuesto está restringido periféricamente (es decir, concentración reducida en el cerebro en relación con el exterior del cerebro, concentración reducida en el cerebro en relación con la circulación, concentración reducida inmediatamente dentro de la barrera hematoencefálica en relación con el exterior inmediato de la barrera hematoencefálica).

En realizaciones, el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 35 % en un sujeto. En realizaciones, el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 45 % en un sujeto. En realizaciones, el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 55 % en un sujeto. En realizaciones, el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 65 % en un sujeto. En realizaciones, el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 75 % en un sujeto. En realizaciones, el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 85 % en un sujeto. En realizaciones, el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 95 % en un sujeto.

También se divulga, pero no se reivindica, un compuesto que tiene la fórmula:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R¹es cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, ciclohexilo no sustituido); R²es -OH o un éster fisiológicamente hidrolizable del mismo (por ejemplo, -OH); y (a) R³es -SO2R6 o -SO2NR⁴R⁵y R⁴, R⁵y R⁶son independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido (por ejemplo, R⁴y R⁵son H, R⁴es H y R⁵es -CH3, o R⁶es -CH3); o (b) R³es -C(O)NR⁴R⁵y R⁴es independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido y R⁵es C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido (por ejemplo, R⁴es H y R⁵es -CH3). R⁴y R⁵pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. El símbolo z es 1. El símbolo X es -F, -Cl, -Br o -I. En realizaciones, el compuesto puede tener una Fórmula descrita en este documento (por ejemplo, R²es para al carbamato-R¹y orto al fenilo).

También se divulga un compuesto descrito en este documento que no es

También se divulga un compuesto descrito en este documento que no es

También se divulga un compuesto descrito en este documento que no es

donde R²es halógeno, -CX3, -OCX3, -OCX2, Ci -Cs alquilo sustituido o no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido. También se divulga un compuesto descrito en este documento que no es

donde R²es halógeno, -CX3, -OCX3, -OCX2, alquillo C1-C4 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido. También se divulga un compuesto descrito en este documento que no es

donde R²es halógeno, -CX3, -OCX3, o -OCHX2. También se divulga un compuesto descrito en este documento que no es

donde R²es halógeno o -OCHX2. También se divulga un compuesto descrito en este documento que no es

donde R²es -OCHX2. También se divulga un compuesto descrito en este documento que no es

donde R2 es halógeno.

También se divulga un compuesto que no es un compuesto que tiene la fórmula:

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la Fórmula Iz, R1z es hidrógeno, hidroxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables, -Sh , carboxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables, hidroxi alquilo(C1-C3) (por ejemplo, -CH2OH o - CH2CH2OH) o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables, -NR7zR8z, o-NHSO2R9z. En la Fórmula Iz, k7z y R8z son independientemente hidrógeno o alquilo(C1-C3). En la Fórmula Iz, R9z es hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo o trifluoroetilo. En la Fórmula Iz, R2z y R3z son independientemente hidrógeno o alquilo(C1-C3) sustituido o no sustituido. En la Fórmula Iz, cada R4z es independientemente un hidrógeno, alquilo(C1-C3) sustituido o no sustituido alquilo. En la Fórmula Iz, nz es un entero de 0 a 4. En la Fórmula Iz, R5z es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables, carboxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables, hidroxilo-alquilo(C1-C3) o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables, -alcoxi(C1-C3), o -NR20zR21z. En la Fórmula Iz, R20z y R21z son independientemente hidrógeno o alquilo(C1-C3). En la Fórmula Iz, mz es un entero de 0 a 3. En la Fórmula Iz, R6z es un ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo o tetrahidropiran-4-ilo no sustituido o sustituido. En realizaciones de Fórmula Iz, mz y Nz son cada uno 0, y R2z y R3z son cada uno H. En realizaciones de Fórmula Iz, R1z es hidroxi, carboxi o hidroximetilo. En realizaciones de Fórmula Iz, R1z hidrógeno. En realizaciones de Fórmula Iz, R1z es hidroxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables. En realizaciones de Fórmula Iz, R1z es SH. En realizaciones de Fórmula Iz, R1z es carboxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables. En realizaciones de Fórmula Iz, R1z es hidroxilo-alquilo(C1-C3). En realizaciones de Fórmula Iz, R1z es -CH2OH o-CH2CH2OH o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables. En realizaciones de Fórmula Iz, R1z es -Nk7zR8z. En realizaciones de Fórmula Iz, R1z es -NHSO2R9z. En realizaciones de Fórmula Iz, R7z y R8z son independientemente hidrógeno o alquilo(C1-C3). En realizaciones de Fórmula Iz, R7z y R8z son independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, n-butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo. En realizaciones de Fórmula Iz, R9z es hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo o trifluoroetilo.

En realizaciones de Fórmula Iz, R6z es sustituido o no sustituido. En realizaciones de Fórmula Iz, R6z es ciclohexilo. En realizaciones de Fórmula Iz, el ciclohexilo no está sustituido. En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es un éster fisiológicamente aceptable de cualquiera de las realizaciones del compuesto de Fórmula Iz. En realizaciones de Fórmula Iz, R7z y R8z son cada H y R9z es metilo, etilo, trifluorometilo o trifluoroetilo.

En realizaciones de Fórmula Iz, mz es 0 y nz es 0, 1, 2, 3 o 4. En realizaciones de Fórmula Iz, mz es 1 y nz es 0, 1,2, 3 o 4. En realizaciones de Fórmula Iz, mz es 2 y nz es 0, 1, 2, 3 o 4. En realizaciones de Fórmula Iz, mz es 3, y nz es 0, 1,2, 3 o 4. En realizaciones de Fórmula Iz, la suma de mz y Nz es 0, 1,2 o 3. En realizaciones de Fórmula Iz, cada miembro R1z, R2z, R3z, R4z, R6z, R7zy R8z tampoco está sustituido.

En realizaciones de Fórmula Iz, R1z es hidroxi o un grupo hidroxi alquilo (C1-C3) o un éster fisiológicamente hidrolizable del grupo hidroxilo o hidroxi alquilo (C1-C3). En realizaciones de Fórmula Iz, R1z tiene la Fórmula -OC(O)R10z, -(O)COR10z, -CH²OC(O)R10z,-CH²(O)COR10z, -CH²CH²OC(O)R10z, CH²CH²(O)COR10z, -CH(CH3)(O)COR10z),-CH(CH3)(O)COR10z. En realizaciones de Fórmula Iz, R10z es hidrocarbilo sustituido o no sustituido. En realizaciones de Fórmula Iz, R10z es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido o no sustituido. En realizaciones de Fórmula Iz, R10z es alquilo(C1-C3) sustituido o no sustituido. En realizaciones de Fórmula Iz, R10z es metilo, etilo, propilo o trifluorometilo. En realizaciones de Fórmula Iz, R10z es un hidrocarbilo (C1-C3) sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquenilo y cicloalquenilo. En realizaciones de Fórmula Iz, mz es 0 y nz es 0, 1,2; mz es 1 y nz es 0, 1 o 2; o mz es 2 y nz es 0, 1 o 2.

En realizaciones de Fórmula Iz, en el caso en que R1z es un grupo carboxi o un éster fisiológicamente hidrolizable del mismo, R1z es -CO2H, o -CO2R10z donde R10z es hidrocarbilo sustituido o no sustituido, opcionalmente, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido o no sustituido y aún más opcionalmente alquilo(C1-C3) sustituido o no sustituido alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo) o un hidrocarbilo (C1-C3) sustituido o no sustituido seleccionado de alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquenilo y cicloalquenilo. En realizaciones de Fórmula Iz, mz es 0 y nz es 0, 1, 2; mz es 1 y nz es 0, 1 o 2; o mz es 2 y nz es 0, 1 o 2.

En realizaciones de Fórmula Iz, R2z y R3z son hidrógeno. En realizaciones de Fórmula Iz, mz es 0 y nz es 0, 1 o 2; mz es 1 y nz es 0, 1 o 2; o mz es 2 y nz es 0, 1 o 2. En realizaciones de Fórmula Iz, mz es 0 y nz es 0, 1,2; mz es 1 y nz es 0, 1 o 2; o mz es 2 y nz es 0, 1 o 2.

En realizaciones de Fórmula Iz, R1z es hidroxi y al menos uno de R2z y R3z es hidrógeno. En realizaciones de Fórmula Iz, tanto de R2z como de R3z son hidrógeno. En realizaciones de Fórmula Iz, en las que R1z es hidroxi, R2z y R3z se seleccionan independientemente de alquilo(C1-C3) sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) y H. En realizaciones de Fórmula Iz, mz es 0 y nz es 0, 1, 2; mz es 1 y nz es 0, 1,2; o mz es 2 y nz es 0, 1, 2. En realizaciones de Fórmula Iz, R6z es ciclohexilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes del ciclohexilo incluyen alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), halo (F, Cl, I, Br y opcionalmente F o Cl) y trifluorometilo. En realizaciones de Fórmula Iz, mz es 0 y nz es 0, 1, 2; mz es 1 y nz es 0, 1, 2; o mz es 2 y nz es 0, 1, 2.

En realizaciones de Fórmula Iz, R1z es hidroxi o hidroxi alquilo(C-i-C3) o un éster fisiológicamente hidrolizable del mismo en el que la hidrólisis libera el compuesto correspondiente en el que R1z es hidroxilo o hidroxialquilo(C1-C3), R6z es ciclohexilo no sustituido, mz es 0 y nz es 0, 1 o 2; o mz es 1 y nz es 0, 1, o 2, o mz es 2 y nz es 0, 1 o 2. En realizaciones de Fórmula Iz, R2z y R3z son cada uno H. En realizaciones de Fórmula Iz, el éster es de Fórmula -OC(O)R10z donde R10z es hidrocarbilo sustituido o no sustituido, opcionalmente, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido o no sustituido y aún más opcionalmente, alquilo(C-i-C3) sustituido o no sustituido alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo) o un hidrocarbilo (C1-C3) sustituido o no sustituido seleccionado de alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquenilo y cicloalquenilo. En realizaciones de Fórmula Iz, R10z es hidrocarbilo no sustituido, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, heteroalquenilo no sustituido, heterocicloalquenilo no sustituido o cicloalquenilo no sustituido; o alquilo(C-i-C3) no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo) o hidrocarbilo (C1-C3) no sustituido seleccionado de alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquenilo y cicloalquenilo.

En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables, carboxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables, hidroxilo-alquilo(C1-C3) o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables, -alcoxi(C-i-C3), o -NR20zR21z; y R20z y R21z son independientemente hidrógeno o alquilo(C-i-C3). En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es independientemente hidrógeno o halógeno. En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es independientemente hidrógeno, halógeno o hidroxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables. En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es independientemente hidroxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables, carboxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables, hidroxilo-alquilo(C1-C3) o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables, o -alcoxi(C1-C3). En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es hidroxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables. En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es carboxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables. En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es hidroxilo-alquilo(C1-C3) o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables. En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es -alcoxi(C1-C3). En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es -NR20zR21z y R20z y R21z son independientemente hidrógeno o alquilo(C1-C3). En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es -NR20zR21z y R20z y R21z son hidrógeno. En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es como se describe en este documento y mz es 1

En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es independientemente -alcoxi(C1-C3) o -NR20zR21z; y R20z y R21z son independientemente hidrógeno o alquilo(C1-C3). En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables, o carboxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables. En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es independientemente hidrógeno, hidroxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables, carboxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables, o hidroxilo-alquilo(C1-C3) o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables.

En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es hidroxilo. En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es hidroxilo y mz es 1 En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es COOH. En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es COOH y mz es 1 En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es CH2OH. En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es CH2OH y mz es 1. En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es OCH3. En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es OCH3 y mz es 1 En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es CH3. En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es CH3 y mz es 1. En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es F. En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es F y mz es 1 En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es NH2. En realizaciones de Fórmula Iz, R5z es NH2 y mz es 1

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es uno de:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es un compuesto inmediatamente anterior proporcionado como un éster fisiológicamente hidrolizable como se describe en este documento.

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

En realizaciones de Fórmula Iz, el compuesto es:

donde R1z, R2z, R3z y R4z son hidrógeno, R5z es -OH, mz es 1, y nz es 0 En realizaciones, el compuesto no es un compuesto de una realización del compuesto de Fórmula Iz. En las realizaciones, el compuesto no es un compuesto de una realización del compuesto de Fórmula Iz, como se describe en el presente documento.

Como se usa para describir compuestos de Fórmula Iy o Iz, el término "hidrocarbilo" se refiere a un radical hidrocarburo (C1-C8) que es un alquilo (C1-C8), alquenilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), heteroalquilo (C1-C8), heteroalquenilo (C1-C8), heterocicloalquilo (C3-C8), o radical heterocicloalquenilo(C3-C8). Más preferiblemente, el hidrocarbilo en cada caso es un hidrocarbilo (C1 a Ca), (C1 a C3), o (C1 a C2) sustituido o no sustituido, y aún más preferiblemente un alquilo (C1 a C3) no sustituido. Aún más preferiblemente, el hidrocarbilo en cada caso es metilo o etilo o trifluorometilo. El término "hidrocarbilo" también incluye aquellos grupos que tienen hasta 1, 2 o 3 átomos de un grupo hidrocarbilo como se establece anteriormente reemplazado por un heteroátomo con la condición de que los heteroátomos del hidrocarbilo no sean contiguos entre sí y el hidrocarbilo sea no unido al resto del compuesto por un heteroátomo del hidrocarbilo.

Como se usa para describir compuestos de Fórmula Iy o Iz, un éster fisiológicamente escindible es uno que es un sustrato para carboxiesterasas in vivo. Los ésteres escindibles fisiológicamente se hidrolizan típicamente rápidamente de manera que la concentración del alcohol correspondiente llega a exceder la del éster en sangre o plasma. Por ejemplo, un éster fisiológicamente escindible es uno que se hidroliza rápidamente en el correspondiente alcohol y ácido in vivo con un tiempo medio de menos de ^ , 1, 2 o 3 horas en dosis terapéuticamente relevantes. También se divulga un compuesto que no es un compuesto que tiene la fórmula:

o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la Fórmula Iy, R1y es un grupo polar. En realizaciones de Fórmula Iy, R1y es hidroxi o sus ésteres fisiológicamente hidrolizables, -SH, -O-carboxamido, -OC(O)k7y, -O-CO-NR8yR9y o -NR8yR9y. En la Fórmula Iy, R7y es hidrocarbilo sustituido o no sustituido y R8y y R9y son independientemente hidrógeno o hidrocarbilo sustituido o no sustituido. En la Fórmula Iy, R2y y R3y son independientemente hidrógeno o hidrocarbilo sustituido o no sustituido. En la Fórmula Iy, cada R4y es independientemente halógeno o hidrocarbilo sustituido o no sustituido y ny es un entero de 0 a 4. En la Fórmula Iy, cada R5y es independientemente halo o hidrocarbilo sustituido o no sustituido y my es un entero de 0 a 3. En la Fórmula Iy, R6y es ciclohexilo sustituido o no sustituido. En realizaciones de Fórmula Iy, cada uno de R2y, R3y, R7y, R8yy R9y se seleccionan independientemente de hidrógeno e hidrocarbilo no sustituido. En realizaciones de Fórmula Iy, cada uno de R2y, R3y, R7y, R8yy R9y son independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1 a C3 no sustituido. En realizaciones de Fórmula Iy, cada R4y y R5y miembros son independientemente halógeno o hidrocarbilo C1 a C3. En las realizaciones de Fórmula Iy, los compuestos que tienen la Fórmula Iy y sus realizaciones están restringidos periféricamente.

En realizaciones de Fórmula Iy, my es 0 y ny es 0, 1, 2, 3 o 4. En realizaciones de Fórmula Iy, my es 1 y ny es 0, 1,2, 3 o 4. En realizaciones de Fórmula Iy, my es 2 y ny es 0, 1, 2, 3 o 4. En realizaciones de Fórmula Iy, my es 3, y ny es 0, 1,2, 3 o 4. En realizaciones de Fórmula Iy, la suma de myy Ny es 0, 1,2 o 3. En realizaciones de Fórmula Iy, cada miembro hidrocarbilo no está sustituido.

En realizaciones de Fórmula Iy, R1y es hidroxi o un éster fisiológicamente hidrolizable del hidroxi. En realizaciones de Fórmula Iy, estos ésteres incluyen los de Fórmula -OC(O)R7y donde R7y es hidrocarbilo sustituido o no sustituido, opcionalmente, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquenilo 0 cicloalquenilo sustituido o no sustituido y, además, opcionalmente, alquilo(C-i-C3) sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo) o un hidrocarbilo (C1-C3) sustituido o no sustituido seleccionado de alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquenilo y cicloalquenilo. En realizaciones de Fórmula Iy, my es 0 y ny es 0, 1,2; my es 1 y ny es 0, 1 o 2; o my es 2 y ny es 0, 1 o 2.

En realizaciones de Fórmula Iy, R2y y R3y son hidrógeno o un hidrocarbilo (C1-C3) sustituido o no sustituido seleccionado de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquenilo y cicloalquenilo. En realizaciones de Fórmula Iy, my es 0 y ny es 0, 1 o 2; my es 1 y ny es 0, 1 o 2; o my es 2 y ny es 0, 1 o 2. En realizaciones de Fórmula Iy, al menos uno o ambos de R2y y R3y es hidrógeno. En realizaciones de Fórmula Iy, my es 0 y ny es 0, 1, 2; my es 1 y ny es 0, 1 o 2; o my es 2 y ny es 0, 1 o 2. En realizaciones de Fórmula Iy, el miembro de hidrocarbilo R2y y/o R3y no está sustituido.

En realizaciones de Fórmula Iy, R1y es hidroxi y al menos uno de R2y y R3y es hidrógeno. En realizaciones de Fórmula Iy, tanto de R2y y R3y son hidrógeno. En realizaciones de Fórmula Iy, en las que R1y es hidroxi, R2y y R3y son alquilo(C-i-C3) independientemente sustituidos o no sustituidos (por ejemplo, metilo, etilo, propilo), o H. En realizaciones de Fórmula Iy, my es 0 y ny es 0, 1,2; my es 1 y ny es 0, 1,2; o my es 2 y ny es 0.1,2.

En realizaciones de Fórmula Iy, R6y es ciclohexilo sustituido o no sustituido. En realizaciones de Fórmula Iy, los sustituyentes para el ciclohexilo incluyen alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), halo (F, Cl, I, Br u opcionalmente F o Cl) o trifluorometilo. En realizaciones de Fórmula Iy, my es 0 y ny es 0, 1, 2; my es 1 y ny es 0, 1,2; o my es 2 y ny es 0.1, 2.

En realizaciones de Fórmula Iy, R4y es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquenilo, o cicloalquenilo y opcionalmente alquilo(C-i-C3) sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo) o un hidrocarbilo (C1-C3) sustituido o no sustituido seleccionado de alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquenilo y cicloalquenilo. En realizaciones de Fórmula Iy, R4y se selecciona de alquilo(C-i-C3) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo), y ny es 0, 1, 2 o 3. En realizaciones de Fórmula Iy, cada R4y es halógeno o haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo). En realizaciones de Fórmula Iy, cada R4y es halógeno o alquilo(C-i-C3) no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo). En realizaciones de Fórmula Iy, my es 0 o 1.

En realizaciones de Fórmula Iy, R5y es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido o no sustituido y, opcionalmente, alquilo(C-i-C3) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo) o un hidrocarbilo (C1-C3) sustituido o no sustituido seleccionado de alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquenilo y cicloalquenilo. En realizaciones de Fórmula Iy, R5y se selecciona de alquilo(C-i-C3) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo), y my es 1, 2 o 3. En realizaciones de Fórmula Iy, cada R5y es halógeno o haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo). En realizaciones de Fórmula Iy, cada R5y es halógeno o alquilo(C-i-C3) no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo). En realizaciones de Fórmula Iy, ny es 0 o 1.

En realizaciones de Fórmula Iy, R1y es hidroxi o un éster fisiológicamente hidrolizable del mismo en el que la hidrólisis libera el compuesto correspondiente en el que R1y es hidroxi, R6y es ciclohexilo no sustituido, my es 0 y ny es 0, 1 o 2; o my es 1 y ny es 0, 1, o 2, o my es 2 y ny es 0, 1 o 2. En realizaciones de Fórmula Iy, el éster es de Fórmula -OC(O)R7y donde R7y es hidrocarbilo sustituido o no sustituido, más opcionalmente, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido o no sustituido y, además, opcionalmente, alquilo(C1-C3) sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo) o un hidrocarbilo (C1-C3) sustituido o no sustituido seleccionado de alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquenilo y cicloalquenilo. En realizaciones de Fórmula Iy, R7y es hidrocarbilo no sustituido, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, heteroalquenilo no sustituido, heterocicloalquenilo no sustituido o cicloalquenilo no sustituido; o alquilo(C1-C3) no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo) o hidrocarbilo (C1-C3) no sustituido seleccionado de alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquenilo y cicloalquenilo.

En realizaciones de Fórmula Iy, el compuesto tiene la Fórmula:

3'-carbamoil-6-hidroxibifenil-3-il ciclohexilcarbamato

o es un éster fisiológicamente hidrolizable del mismo en el que la hidrólisis libera ciclohexilcarbamato de 3'-carbamoil-6-hidroxibifenil-3-ilo o sus sales farmacéuticamente aceptables. En las realizaciones, el compuesto no es un compuesto de una realización del compuesto de Fórmula Iy. En las realizaciones, el compuesto no es un compuesto de una realización del compuesto de Fórmula Iy, como se describe en el presente documento.

Composiciones farmacéuticas

En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en el presente documento (incluidas las realizaciones del mismo).

La composición farmacéutica puede incluir una composición preparada mezclando un compuesto descrito en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede incluir una composición hecha mezclando un compuesto descrito en este documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden ser (por ejemplo, son) adecuadas para uso farmacéutico en un animal (por ejemplo, humanos).

La composición farmacéutica puede incluir un compuesto descrito en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede incluir una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, Fórmula I (incluidas sus realizaciones)) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La composición farmacéutica puede incluir una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, Fórmula I (incluidas sus realizaciones)) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En realizaciones, el compuesto se puede combinar como ingrediente activo en una mezcla íntima con un vehículo y/o excipiente farmacéutico adecuado de acuerdo con las técnicas convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos.

Métodos de modulación de los niveles de una etanolamida de ácido graso

En otro aspecto, se proporciona un método para modular el nivel de etanolamida de ácido graso (FAE) en un sujeto que incluye la administración de una cantidad eficaz de una composición descrita en el presente documento (por ejemplo, el compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, incluidas sus realizaciones) o una composición farmacéutica descrita en el presente documento).

En un aspecto, se proporciona una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento) para uso en la fabricación de un medicamento para modular (por ejemplo, aumentar, aumentar con respecto al control) el nivel de una etanolamida de ácido graso (FAE) en un sujeto.

En un aspecto, se proporciona una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento) para uso en la modulación (por ejemplo, aumento, aumentando con respecto al control) el nivel de una etanolamida de ácido graso (FAE) en un sujeto. El uso puede incluir la administración al sujeto de una cantidad eficaz de una composición descrita en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento).

En realizaciones, el método o uso incluye tratar una afección asociada con un nivel anómalo (por ejemplo, reducido, reducido en relación con el control) de AEA y/o OEA y/o PEA. En realizaciones, el método o uso incluye administrar una cantidad efectiva (por ejemplo, terapéuticamente efectiva) de una composición descrita en este documento (por ejemplo, compuesto descrito en este documento (por ejemplo, incluidas sus realizaciones) o una composición farmacéutica descrita en este documento). En realizaciones, la etanolamida de ácido graso (FAE) es anandamida (AEA). En realizaciones, la etanolamida de ácido graso (FAE) es oleoiletanolamida (OEA). En realizaciones, la etanolamida de ácido graso (FAE) es palmitoiletanolamida (PEA). En realizaciones, el método o uso incluye modular (por ejemplo, aumentar, aumentar con respecto al control) el nivel de etanolamida de ácido graso (FAE) en un sujeto. En realizaciones, el método o uso incluye el tratamiento de una afección que puede beneficiarse (por ejemplo, el sujeto puede beneficiarse o la enfermedad o síntoma puede tratarse mediante) un mayor nivel de AEA y/u OEA y/o PEA.

En un aspecto se proporciona un método para modular (por ejemplo, reducir, inhibir) el nivel de actividad de FAAH en un sujeto, el método incluye administrar una cantidad eficaz de una composición como se describe en este documento (incluyendo en un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en este documento o una composición farmacéutica descrita en este documento). El método puede incluir la administración al sujeto de una cantidad eficaz de una composición descrita en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento).

En un aspecto, se proporciona una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento) para uso en la fabricación de un medicamento para modular (por ejemplo, reducir, inhibir) el nivel de actividad de FAAH en un sujeto.

En un aspecto, se proporciona una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento) para uso en la modulación (por ejemplo, reducción, inhibir) el nivel de actividad de FAAH en un sujeto. El uso puede incluir la administración al sujeto de una cantidad eficaz de una composición descrita en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento).

Métodos de tratamiento

En un aspecto, se proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto que necesita el tratamiento, el método incluye administrar una cantidad eficaz de una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento), en el que la enfermedad es apetito reducido, daño gástrico, daño entérico, un trastorno por consumo de nicotina, tabaquismo, abuso de sustancias, un trastorno por consumo de cannabis, un trastorno por consumo de cocaína, un trastorno por consumo de opioides, un trastorno por consumo de anfetaminas, un trastorno por consumo de metanfetaminas, un trastorno por consumo de alcohol, un trastorno alimentario, ansiedad, trastorno de estrés postraumático, esquizofrenia, un trastorno del estado de ánimo, dolor, inflamación o glaucoma ocular. El método puede incluir la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición descrita en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento).

En un aspecto, se proporciona una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento) para uso en la fabricación de un medicamento para tratamiento de una enfermedad, en el que la enfermedad es apetito reducido, daño gástrico, daño entérico, un trastorno por consumo de nicotina, tabaquismo, abuso de sustancias, un trastorno por consumo de cannabis, un trastorno por consumo de cocaína, un trastorno por consumo de opioides, un trastorno por consumo de anfetaminas, un trastorno por consumo de metanfetamina, trastorno por consumo de alcohol, trastorno alimentario, ansiedad, trastorno de estrés postraumático, esquizofrenia, trastorno del estado de ánimo, dolor, inflamación o glaucoma ocular.

En un aspecto, se proporciona una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento) para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad en un sujeto, en la que la enfermedad es apetito reducido, daño gástrico, daño entérico, un trastorno por consumo de nicotina, tabaquismo, abuso de sustancias, un trastorno por consumo de cannabis, un trastorno por consumo de cocaína, un trastorno por consumo de opiáceos, un trastorno por consumo de anfetaminas, un trastorno por consumo de metanfetamina, trastorno por consumo de alcohol, trastorno alimentario, ansiedad, trastorno de estrés postraumático, esquizofrenia, trastorno del estado de ánimo, dolor, inflamación o glaucoma ocular. El uso incluye administrar al sujeto una composición descrita en el presente documento (incluido un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento). El uso puede incluir administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición descrita en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento).

En realizaciones, la enfermedad es apetito reducido.

En realizaciones, la enfermedad es daño gástrico. En realizaciones, el daño gástrico es causado por un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, diclofenaco, ibuprofeno o naproxeno).

En realizaciones, la enfermedad es daño entérico. En realizaciones, el daño entérico es causado por un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, diclofenaco, ibuprofeno o naproxeno).

En realizaciones, la enfermedad es un trastorno por uso de nicotina. En realizaciones, el trastorno por uso de nicotina es ansia de nicotina, adicción a la nicotina, dependencia de la nicotina o abstinencia de la nicotina.

En realizaciones, la enfermedad es tabaquismo.

En realizaciones, la enfermedad es el consumo de tabaco.

En realizaciones, la enfermedad es abuso de sustancias.

En realizaciones, la enfermedad es un trastorno por consumo de cannabis. En realizaciones, el trastorno por consumo de cannabis es ansia de cannabis, adicción a cannabis, dependencia de cannabis o abstinencia de cannabis.

En realizaciones, la enfermedad es un trastorno por consumo de cocaína. En realizaciones, el trastorno por consumo de cocaína es ansia de cocaína, adicción a la cocaína, dependencia de la cocaína o abstinencia de la cocaína.

En realizaciones, la enfermedad es un trastorno por uso de opioides. En realizaciones, el trastorno por uso de opiáceos es ansia de opiáceos, adicción a opiáceos, dependencia de opiáceos o abstinencia de opiáceos.

En realizaciones, la enfermedad es un trastorno por uso de opiáceos. En realizaciones, el trastorno por uso de opiáceos es ansia de opiáceos, adicción a opiáceos, dependencia de opiáceos o abstinencia de opiáceos.

En realizaciones, la enfermedad es un trastorno por consumo de anfetaminas. En realizaciones, el trastorno por uso de anfetaminas es ansia de anfetaminas, adicción a anfetaminas, dependencia de anfetaminas o abstinencia de anfetaminas.

En realizaciones, la enfermedad es un trastorno por consumo de metanfetamina. En realizaciones, el trastorno por consumo de metanfetamina es ansia de metanfetamina, adicción a metanfetamina, dependencia de metanfetamina o abstinencia de metanfetamina.

En realizaciones, la enfermedad es un trastorno por consumo de alcohol. En realizaciones, el trastorno por consumo de alcohol es ansia de alcohol, adicción al alcohol, dependencia del alcohol, abstinencia del alcohol o delirio inducido por el alcohol.

En realizaciones, la enfermedad es un trastorno alimentario. En realizaciones, el trastorno alimentario es bulimia nerviosa, anorexia nerviosa, un trastorno de comer en exceso o un trastorno alimentario no especificado de otro modo (EDNOS). En realizaciones, el trastorno alimentario es bulimia nerviosa, anorexia nerviosa o un trastorno de comer en exceso.

En realizaciones, la enfermedad es un trastorno de estrés postraumático.

En realizaciones, la enfermedad es esquizofrenia.

En realizaciones, la enfermedad es un trastorno del estado de ánimo. En realizaciones, el trastorno del estado de ánimo es trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II, ciclotimia, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, depresión, depresión atípica, depresión mayor psicótica, depresión posparto, distimia, depresión catatónica, depresión melancólica o trastorno depresivo no especificado de otro modo (DDNOS). En realizaciones, el trastorno del estado de ánimo es trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II, ciclotimia, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, depresión, depresión atípica, depresión mayor psicótica, depresión posparto, distimia, depresión catatónica o depresión melancólica.

En realizaciones, la enfermedad es dolor. En realizaciones, el dolor es dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor no inflamatorio o dolor asociado con una afección crónica.

En realizaciones, la enfermedad es inflamación. En realizaciones, la inflamación está asociada con edema pulmonar, cálculos renales, lesiones menores, cicatrización de heridas, cicatrización de heridas en la piel, vaginitis, candidiasis, espondilanhrosis lumbar, espondilartrosis lumbar, enfermedades vasculares, migrañas, dolores de cabeza sinusales, dolores de cabeza por tensión, dolor dental, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, diabetes tipo II, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, hinchazón que se produce después de una lesión o enfermedad miocárdica isquemia u osteoartritis.

En realizaciones, la enfermedad es glaucoma ocular.

En realizaciones, la enfermedad es ansiedad.

En un aspecto, se proporciona un método para reducir el consumo de tabaco por parte de un sujeto, el método incluye la administración de una cantidad eficaz de una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en este documento o una composición farmacéutica descrita en este documento). En realizaciones, el uso de tabaco es tabaquismo. En realizaciones, el método incluye efectuar el cese del hábito de fumar en un sujeto.

En un aspecto, se proporciona una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento) para uso en la fabricación de un medicamento para reducir el consumo de tabaco por parte de un sujeto.

En un aspecto, se proporciona una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento) para uso en la reducción del consumo de tabaco por parte de un sujeto. En realizaciones, el uso de tabaco es tabaquismo. En realizaciones, el uso incluye efectuar el cese del hábito de fumar en un sujeto.

En realizaciones, el método o uso incluye prevenir o tratar el comportamiento patológico (por ejemplo, juego compulsivo, compras compulsivas, acumulación compulsiva o cleptomanía).

En un aspecto, se proporciona un método para prevenir o tratar el comportamiento patológico en un sujeto, el método incluye administrar una cantidad eficaz de una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en este documento o una composición farmacéutica descrita en este documento). En las realizaciones, el comportamiento patológico es el juego compulsivo, la compra compulsiva, el acaparamiento compulsivo o la cleptomanía.

En un aspecto, se proporciona una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento) para uso en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar el comportamiento patológico en un sujeto. En las realizaciones, el comportamiento patológico es el juego compulsivo, la compra compulsiva, el acaparamiento compulsivo o la cleptomanía.

En un aspecto, se proporciona una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento) para uso en la prevención o el tratamiento del comportamiento patológico en un sujeto. En las realizaciones, el comportamiento patológico es el juego compulsivo, la compra compulsiva, el acaparamiento compulsivo o la cleptomanía.

En realizaciones, el método o uso incluye el tratamiento o la prevención de síndromes asociados con el consumo de sustancias de abuso o trastornos relacionados con la adicción (por ejemplo, ansia y adicción al tabaco, dependencia del tabaco, abstinencia del tabaco, ansia y adicción al cannabis; dependencia del cannabis; abstinencia del cannabis; cocaína trastornos por consumo de opiáceos, incluidos deseo y adicción a la cocaína, dependencia de cocaína o abstinencia de cocaína, trastornos por consumo de opioides, incluidos deseo y adicción a opiáceos, dependencia de opiáceos o abstinencia de opiáceos, trastornos por consumo de opiáceos, incluidos deseo y adicción a opiáceos, dependencia de opiáceos o abstinencia de opiáceos; trastornos por consumo de anfetamina, incluidos anhelo y adicción a la anfetamina, dependencia de anfetamina o abstinencia de anfetamina; trastornos por consumo de metanfetamina, incluidos deseo y adicción a la metanfetamina, dependencia de metanfetamina o abstinencia de metanfetamina; trastornos por consumo de alcohol, incluidos deseo y adicción al alcohol, dependencia del alcohol, abstinencia de alcohol, o delirio inducido por alcohol en un mamífero (por ejemplo, humano).

En realizaciones, el método o uso incluye modular el apetito o el peso corporal en un sujeto (por ejemplo, un mamífero).

En realizaciones, el método o uso incluye la prevención o el tratamiento de trastornos alimentarios (por ejemplo, bulimia nerviosa, anorexia nerviosa, trastorno de comer en exceso, trastorno alimentario no especificado de otro modo (EDNOS); en un mamífero (por ejemplo, humano)). En las realizaciones, el método o uso incluye la prevención o el tratamiento de los trastornos alimentarios (por ejemplo, bulimia nerviosa, anorexia nerviosa o trastorno de comer en exceso; en un mamífero (por ejemplo, humano)).

En realizaciones, el método o uso incluye el tratamiento de la ansiedad en un mamífero.

En realizaciones, el método o uso incluye la prevención o el tratamiento de un trastorno del estado de ánimo (por ejemplo, trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II, ciclotimia, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, depresión, depresión atípica, depresión mayor psicótica, depresión posparto, distimia, depresión catatónica, depresión melancólica o trastorno depresivo no especificado de otro modo (DDNOS). En realizaciones, el método o uso incluye la prevención o el tratamiento de un trastorno del estado de ánimo (por ejemplo, trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II, ciclotimia, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, depresión, depresión atípica, depresión mayor psicótica, depresión posparto, distimia, depresión catatónica o depresión melancólica.

En realizaciones, el método o uso incluye el tratamiento del trastorno de estrés postraumático en un mamífero. En realizaciones, el método o uso incluye el tratamiento de un síndrome, trastorno, enfermedad o afección de dolor caracterizado por dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor no inflamatorio o dolor asociado con afecciones crónicas tal como la diabetes.

En realizaciones, el método o uso incluye tratar o prevenir el glaucoma ocular.

En realizaciones, el método o uso incluye prevenir o tratar el daño gástrico y/o entérico causado por diversos agentes, incluido el daño gástrico y/o entérico producido por fármacos antiinflamatorios no esteroideos como aspirina, diclofenaco, ibuprofeno o naproxeno.

En las realizaciones, el método o uso incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición descrita en el presente documento (incluido un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento).

En realizaciones, el método o uso incluye la administración sistémica de la composición descrita en el presente documento. En realizaciones, el método o uso incluye la administración parenteral de la composición descrita en el presente documento. En realizaciones, el método o uso incluye la administración intravenosa de la composición descrita en el presente documento. En realizaciones, el método o uso incluye la administración local. En realizaciones, el método o uso incluye la administración oral.

En un aspecto, se proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto que necesita el tratamiento, el método incluye administrar una cantidad eficaz de una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento), en el que la enfermedad es una herida (por ejemplo, el tratamiento es la cicatrización de una herida), dermatitis, mucositis o hiperreactividad de las neuronas sensoriales periféricas, neurodermatitis, vejiga hiperactiva, o tos. El método puede incluir la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición descrita en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento). En un aspecto, se proporciona una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento) para uso en la fabricación de un medicamento para tratamiento de una enfermedad, en el que la enfermedad es una herida (por ejemplo, el tratamiento es la cicatrización de una herida), dermatitis, mucositis o hiperreactividad de las neuronas sensoriales periféricas, neurodermatitis, vejiga hiperactiva o tos.

En un aspecto, se proporciona una composición como se describe en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento) para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad en un sujeto, en la que la enfermedad es una herida (por ejemplo, el tratamiento es la cicatrización de una herida), dermatitis, mucositis o hiperreactividad de las neuronas sensoriales periféricas, neurodermatitis, vejiga hiperactiva o tos. El uso incluye administrar al sujeto una composición descrita en el presente documento (incluido un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento). El uso puede incluir administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición descrita en el presente documento (que incluye un aspecto, realización, tabla, figura, reivindicación o ejemplo) (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento).

Métodos de preparación de un compuesto

También se divulga, pero no se reivindica, un método para preparar un compuesto descrito en el presente documento (incluidas las realizaciones del mismo). En realizaciones, el método incluye transformaciones sintéticas (por ejemplo, en Michael Smith, Jerry March - March's Advanced Organic Chemistry: Reactions mechanisms and structure - 6th Edition, John Wiley & Sons Inc., 2007). Es bien sabido por los expertos en la técnica que la transformación de una función química en otra puede requerir que uno o más centros reactivos en el compuesto que contiene esta función estén protegidos para evitar reacciones secundarias no deseadas. La protección de dichos centros reactivos y la subsiguiente desprotección al final de las transformaciones sintéticas se pueden lograr siguiendo los procedimientos estándar descritos, por ejemplo, en Theodora W. Green and Peter G.M. Wuts -Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons Inc., 2006.

La síntesis del compuesto descrito en el presente documento (incluidas las realizaciones del mismo), de acuerdo con los procesos sintéticos que se describen a continuación, se puede realizar por etapas, en el que cada intermedio se aísla y purifica mediante técnicas de purificación estándar, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna, antes de llevar a cabo la reacción subsecuente. Alternativamente, se pueden llevar a cabo dos o más pasos de la secuencia sintética en el llamado procedimiento de "un recipiente", como se conoce en la técnica, en el que solo se aísla y purifica el compuesto resultante de los dos o más pasos.

El compuesto descrito en el presente documento (incluidas las realizaciones del mismo) se puede sintetizar utilizando técnicas sintéticas estándar conocidas por los expertos en la técnica o utilizando métodos conocidos en la técnica en combinación con los métodos descritos en el presente documento. Como guía adicional, también se pueden utilizar los siguientes métodos sintéticos para sintetizar los compuestos proporcionados en el presente documento o usar metodologías análogas a las descritas a continuación mediante el uso de materiales de partida alternativos apropiados.

En realizaciones, son métodos para preparar los compuestos de Fórmula general I

en la que R1, R2, R3, y z tienen los significados definidos anteriormente, comprendiendo dichos métodos una reacción de carbamoilación de compuestos de Fórmula III, como se describe en el Esquema I.

Esquema I: Síntesis de compuestos de Fórmula I (Método A y B)

Los compuestos de Fórmula I, en la que R1, R2, R3, y z son como se definen anteriormente, se pueden preparar, de acuerdo con el Esquema I (Método A), por reacción de un isocianato de Fórmula IIa, en la que R1es como se define en la Fórmula I, con un compuesto de Fórmula III, en la que R2, R3, y z son como se definen en la Fórmula I, en presencia de una base, tal como 4-dimetilaminopiridina o N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente orgánico, como acetonitrilo, a temperatura ambiente. Alternativamente, los compuestos de Fórmula I, en donde R1, R2, R3, y z son como se definen anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema I (Método B) por reacción de compuestos de Fórmula III tras la activación como cloroformiatos usando trifosgeno en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina en un solvente orgánico, tal como diclorometano, a una temperatura de 0°C hasta temperatura ambiente, como se describe en Forster et al. Angew Chem Int Ed Engl, 1987; 26 (9): 894-895, y luego reacción con aminas de Fórmula IIb, en la que R es como se define en la Fórmula I.

Como alternativa, las aminas de Fórmula IIb, en las que R1 es como se define en la Fórmula I, puede reaccionar con un compuesto de Fórmula III, en la que R2, R3, y z son como se definen en la Fórmula I, tras la activación de las aminas de Fórmula IIb por reacción con trifosgeno en presencia de una base, tal como 4-dimetilaminopiridina, en diclorometano, a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, para producir compuestos de Fórmula I.

De acuerdo con ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula III son fenoles sustituidos como los representados en el presente documento:

De acuerdo con el Esquema II, los compuestos de Fórmula III o los correspondientes éteres bencílicos de Fórmula III' en la que, R2, R3, y z son como se definen en la Fórmula I, se pueden preparar mediante una reacción catalizada por paladio entre ácidos borónicos de Fórmula IV, en la que R3 es como se define en la Fórmula I, o los correspondientes ésteres borónicos, y los haluros o triflatos fenólicos de Fórmula V o los correspondientes éteres bencílicos V' en los que R2 y z son como se definen anteriormente e Y es bromo, cloro, yodo o triflato.

Esquema II: Síntesis de compuestos de Fórmula III o los correspondientes éteres bencílicos III'

De acuerdo con ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula III' son éteres de fenilbencilo sustituidos como los representados en el presente documento:

De acuerdo con ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula V o los correspondientes éteres bencílicos de Fórmula V' son bromuros de fenilo como los representados en el presente documento:

Alternativamente, los compuestos de Fórmula I se pueden preparar de acuerdo con el Esquema III por reacción catalizada por paladio entre ácidos borónicos de Fórmula IV en donde R3 es como se define en la Fórmula I, o los correspondientes ésteres borónicos y haluros o triflatos de fenilo de Fórmula VI en la que R1, R2, y z son como se definen en la Fórmula I e Y es bromo, cloro, yodo o triflato.

Esquema III: Síntesis de compuestos de Fórmula I

Las reacciones catalizadas por paladio de ácidos borónicos de Fórmula IV, como se describe anteriormente, o los ésteres borónicos correspondientes, con compuestos de Fórmula V, V' y VI, como se describe anteriormente, se llevan a cabo de acuerdo con o en analogía con los procedimientos de la literatura informados, para instancia, en Miyaura, N., Suzuki, A. Chem Rev, 1995; 95: 2457-2483; Kotha et al. Tetraedro 2002; 58: 9633-9695; Suzuki, A. Angew Chem Int Ed Engl, 2011; 50: 6722-6737, y las referencias citadas en el mismo.

De acuerdo con ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula VI son carbamatos de alquilo cíclico como los representados en el presente documento:

Compuestos de Fórmula VI en la que R1, R2, y z son como se definen en la Fórmula I e Y es bromo, cloro, yodo o triflato se pueden preparar de acuerdo con el Esquema IV mediante una reacción de carbamoilación de compuestos de Fórmula V en la que R2 y z son como se definen anteriormente e Y es bromo, cloro, yodo o triflato.

(Método B)

Esquema IV: Síntesis de compuestos de Fórmula VI

Tratamiento de compuestos de Fórmula V, en la que R2 y z son como se definen anteriormente e Y es bromo, cloro, yodo o triflato, con isocianatos de Fórmula IIa, en la que R1es como se define en la Fórmula I, en presencia de una base,tal como 4-dimetilaminopiridina en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo (Método A), a temperatura ambiente, da como resultado la formación de compuestos de Fórmula VI, en la que R1, R2, y z son como se definen en la Fórmula I e Y es bromo, cloro, yodo o triflato. Alternativamente, los compuestos de Fórmula VI, en la que R1, R2, y z son como se definen en la Fórmula I e Y es bromo, cloro, yodo o triflato se pueden preparar de acuerdo con el Esquema IV (Método B) por reacción de compuestos de Fórmula V, en la que R2 y z son como se definen anteriormente e Y es bromo, cloro, yodo o triflato, tras la activación como cloroformiatos utilizando trifosgeno en presencia de una base, como piridina en un disolvente orgánico, tal como diclorometano, a una temperatura de 0 °C a temperatura ambiente, y luego reacción con aminas de Fórmula IIb, en la que R1 es como se define en la Fórmula I. Alternativamente, las aminas de Fórmula IIb, en las que R1 es como se define en la Fórmula I, puede reaccionar con un compuesto de Fórmula V, en la que R2 y z son como se definen anteriormente e Y es bromo, cloro, yodo o triflato, tras la activación de las aminas de Fórmula IIb, en la que R1 es como se define en la Fórmula I, por reacción con trifosgeno en presencia de una base, tal como 4-dimetilaminopiridina, en diclorometano, a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, para producir compuestos de Fórmula VI, en la que R1, R2, y z son como se definen en la Fórmula I e Y es bromo, cloro, yodo o triflato.

Isocianatos de Fórmula IIa y aminas de Fórmula IIb, en la que R1 es como se define en la Fórmula I, ácidos borónicos de Fórmula IV o los ésteres borónicos correspondientes, en la que R3 es como se define en la Fórmula I, los compuestos de Fórmula V o los correspondientes éteres bencílicos de Fórmula V’, en la que R2 y z son como se definen anteriormente e Y es bromo, cloro, yodo o triflato, están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de compuestos disponibles en el mercado de acuerdo con los procedimientos sintéticos generales descritos, por ejemplo, en Michael Smith, Jerry March - March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions mechanisms and structure - 6th Edition, John Wiley & Sons Inc., 2007, or in Molina P., Tarraga A., Arques A. in Katritzky A.R., Taylor R.J.K., Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, Elsevier, 2004, Vol. 5, pag. 949-973, y las referencias citadas en el mismo.

En el presente documento se contempla cualquier combinación de los sustituyentes o grupos definidos o descritos anteriormente para las diversas variables.

Los compuestos de Fórmula I, preparados con los métodos descritos en el presente documento anteriormente, pueden tratarse o purificarse mediante técnicas convencionales tales como, por ejemplo, filtración, destilación, cromatografía, recristalización y combinaciones de las mismas.

Sección de realizaciones adicionales - Divulgado pero no reivindicado

1 Un compuesto que tiene la fórmula:

en la que, R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R2 es independientemente halógeno, -CX3, -OCX3, -OCX2, C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido; R3 es - SO2R6, -SO2NR4R5, o -C(O)NR4R5. R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido; donde R4 y R5 están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido; el símbolo z es un número entero de 1 a 4; y el símbolo X es -F, -Cl, -Br o -I; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2 El compuesto de la realización 1, que tiene la fórmula:

3 El compuesto de la realización 1, que tiene la fórmula:

4 El compuesto de la realización 1, que tiene la fórmula:

5 El compuesto de la realización 1, que tiene la fórmula:

6 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 5, en el que R1 es cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.

7 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 6, en el que R1 es cicloalquilo C3-C8 no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros no sustituido, arilo C6-C10 no sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido.

8 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 7, en el que R1 es cicloalquilo C3-C8 no sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros no sustituido.

9 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 8, en el que R1 es cicloalquilo C3-C8 no sustituido.

10 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 9, en el que R1 es cicloalquilo C4-C8 no sustituido.

11 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 10, en el que R1 es cicloalquilo C4-C6 no sustituido (por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo).

12 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 11, en el que R1 es cicloalquilo C6 no sustituido.

13 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 12, en el que R1 es ciclohexilo no sustituido.

14 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 13, en el que R2 es independientemente halógeno, -CX3, -OCX3, -OCX2, C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido.

15 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 14, en el que R2 es independientemente halógeno, -CX3, -OCX3, -OCX2, alquillo C1-C4 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido.

16 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 15, en el que R2 es independientemente halógeno, -CX3, -OCX3, o -OCHX2.

17 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 16, en el que R2 es independientemente halógeno o -OCHX2.

18 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 17, en el que R2 es independientemente -OCHX2.

19 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 17, en el que R2 es independientemente halógeno.

20 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 18, en el que X es -F.

21 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 17 y 19, en el que R2 es -F.

22 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 21, en el que R3 es -C(O)NR4R5.

23 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 21, en el que R3 es -SO2NR4R5.

24 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 23, en el que R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido.

25 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 23, en el que R4 es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido. o heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido.

26 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 23, en el que R4 es hidrógeno, alquilo C1-C4 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido.

27 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 23, en el que R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4 no sustituido

28 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 23, en el que R4 es hidrógeno.

29 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 23, en el que R4 es metilo no sustituido.

30 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 30, en el que R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido.

31 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 30, en el que R5 es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido. o heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido.

32 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 30, en el que R5 es hidrógeno, alquilo C1-C4 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido.

33 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 30, en el que R5 es hidrógeno o alquilo C1-C4 no sustituido

34 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 30, en el que R5 es hidrógeno.

35 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 30, en el que R5 es metilo no sustituido.

36 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 21, en el que R3 es -SO2R6

37 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 21 y 36, en el que R6 es C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido.

38 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 21 y 36, en el que R6 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido.

39 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 21 y 36, en el que R6 es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido. o heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido.

40 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 21 y 36, en el que R6 es alquilo C1-C4 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido.

41 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 21 y 36, en el que R6 es alquilo C1-C4 no sustituido

42 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 21 y 36, en el que R6 es metilo no sustituido.

43 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 23, en el que R4 y R5 se unen para formar un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido.

44 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 23, en el que R4 y R5 se unen para formar un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido o no sustituido.

45 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 23, en el que R4 y R5 se unen para formar un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros no sustituido.

46 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 23, en el que R4 y R5 se unen para formar un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros no sustituido.

47 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 23, en el que R4 y R5 se unen para formar un heterocicloalquilo de 6 miembros no sustituido.

48 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 47, en el que el símbolo z es 1.

49 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 47, en el que el símbolo z es 2.

50 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 47, en el que el símbolo z es 3.

51 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 47, en el que el símbolo z es 4.

52 El compuesto de una de las realizaciones, 1 a 5, en el que R1 es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R2 es -F o -OCHF2; R3 es -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, o -SO2Me; y z es 1.

53 El compuesto de la realización 2, en el que R1 es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R2 es -F o -OCHF2; y R3 es -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, o -SO2Me.

54 El compuesto de una de las realizaciones, 1 a 53, en el que el compuesto no es

55 El compuesto de una de las realizaciones, 1 a 53, en el que el compuesto no es

56 El compuesto de una de las realizaciones, 1 a 53, en el que el compuesto no es

donde R2 es halógeno, -CX3, -OCX3, -OCX2, C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido.

57 El compuesto de una de las realizaciones, 1 a 53, en el que el compuesto no es

donde R2 es halógeno, -CX3, -OCX3, -OCX2, alquillo C1-C4 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido.

58 El compuesto de una de las realizaciones, 1 a 53, en el que el compuesto no es

donde R2 es halógeno, -CX3, -OCX3, o -OCHX2.

59 El compuesto de una de las realizaciones, 1 a 53, en el que el compuesto no es

donde R2 es halógeno o -OCHX2.

60 El compuesto de una de las realizaciones, 1 a 53, en el que el compuesto no es

donde R2 es -OCHX2.

61 El compuesto de una de las realizaciones, 1 a 53, en el que el compuesto no es

donde R2 es halógeno.

62 El compuesto de la realización 1, en el que el compuesto es

63 Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las realizaciones 1 a 62.

64 Un método para reducir el tabaquismo por parte de un paciente, comprendiendo dicho método administrar una cantidad eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

65 Un método para reducir el consumo de tabaco por parte de un paciente, comprendiendo dicho método administrar una cantidad eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

66 Un método para tratar un trastorno por consumo de nicotina en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

67 El método de la realización 66, en el que dicho trastorno por uso de nicotina es ansia de nicotina, adicción a la nicotina, dependencia de la nicotina o abstinencia de la nicotina.

68 Un método para tratar el abuso de sustancias en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

69 Un método para tratar un trastorno por consumo de cannabis en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

70 El método de la realización 69, en el que dicho trastorno por consumo de cannabis es ansia de cannabis, adicción a cannabis, dependencia de cannabis o abstinencia de cannabis.

71 Un método para tratar un trastorno por consumo de cocaína en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

72 El método de la realización 71, en el que dicho trastorno por consumo de cocaína es ansia de cocaína, adicción a la cocaína, dependencia de la cocaína o abstinencia de la cocaína.

73 Un método para tratar un trastorno por uso de opioides en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

74 El método de la realización 73, en el que dicho trastorno por uso de opioides es ansia de opioides, adicción a opioides, dependencia de opioides o abstinencia de opioides.

75 Un método para tratar un trastorno por consumo de opiáceos en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

76 El método de la realización 75, en el que dicho trastorno por uso de opiáceos es ansia de opiáceos, adicción a opiáceos, dependencia de opiáceos o abstinencia de opiáceos.

77 Un método para tratar un trastorno por consumo de anfetaminas en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

78 El método de la realización 77, en el que dicho trastorno por uso de anfetaminas es ansia de anfetaminas, adicción a anfetaminas, dependencia de anfetaminas o abstinencia de anfetaminas.

79 Un método para tratar un trastorno por consumo de metanfetamina en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

80 El método de la realización 79, en el que dicho trastorno por consumo de metanfetamina es ansia de metanfetamina, adicción a metanfetamina, dependencia de metanfetamina o abstinencia de metanfetamina.

81 Un método para tratar un trastorno por consumo de alcohol en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

82 El método de la realización 81, en el que dicho trastorno por consumo de alcohol es ansia de alcohol, adicción al alcohol, dependencia del alcohol, abstinencia del alcohol o delirio inducido por el alcohol.

83 Un método para tratar un trastorno alimentario en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

84 El método de la realización 83, en el que dicho trastorno alimentario es bulimia nerviosa, anorexia nerviosa, un trastorno de comer en exceso o un trastorno alimentario no especificado de otro modo (EDNOS).

85 Un método para tratar la ansiedad en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

86 Un método para tratar el trastorno de estrés postraumático en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

87 Un método para tratar la esquizofrenia en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

88 Un método para tratar un trastorno del estado de ánimo en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

89 El método de la realización 88, en el que dicho trastorno del estado de ánimo es trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II, ciclotimia, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, depresión, depresión atípica, depresión mayor psicótica, depresión posparto, distimia, depresión catatónica, depresión melancólica depresión o un trastorno depresivo no especificado de otro modo (DDNOS).

90 Un método para tratar el dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

91 El método de la realización 90, en el que dicho dolor es dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor no inflamatorio o dolor asociado con una afección crónica.

92 Un método para tratar el glaucoma ocular en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

93 Un método para tratar la reducción del apetito en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

94 Un método para modular el nivel de una etanolamida de ácido graso (FAE) en un sujeto que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62 a dicho sujeto.

95 El método de la realización 94, en el que la FAE es anandamida.

96 El método de la realización 94, en el que el FAE es oleoiletanolamida.

97 El método de la realización 94, en el que el FAE es palmitoiletanolamida.

98 Un método para modular el nivel de actividad de FAAH en un sujeto que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62 a dicho sujeto.

99 Un método para tratar el daño gástrico o entérico en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a dicho paciente, en el que dicho compuesto es un compuesto de una de las realizaciones 1 a 62.

100 El método de la realización 99, en el que dicho daño gástrico o entérico es causado por un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, diclofenaco, ibuprofeno o naproxeno).

101 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 62, en el que el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 35 % en un sujeto.

102 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 62, en el que el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 45 % en un sujeto.

103 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 62, en el que el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 55 % en un sujeto.

104 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 62, en el que el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 65 % en un sujeto.

105 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 62, en el que el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 75 % en un sujeto.

106 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 62, en el que el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 85 % en un sujeto.

107 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 62, en el que el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 95 % en un sujeto.

108 El compuesto de una de las realizaciones 1 a 62 y 101 a 107, en el que cada alquilo es un alquilo saturado. 109 El método de una de las realizaciones 64 a 100 que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de una de las realizaciones 101 a 108 a dicho sujeto.

110 El método de una de las realizaciones 64 a 100 y 109, en el que dicho compuesto está en una composición farmacéutica de la reivindicación 63.

1 p. Un compuesto de Fórmula I

en la que: R es cicloalquilo; Ri es SO2NR'R", CONR'R" o SO2R'"; R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo; o R' y R" junto con el átomo de N al que están conectados pueden formar un anillo de 4 a 6 miembros, y R'" es alquilo; n es un número entero seleccionado de 1 o 2; X es F u OCHF2; con la condición de que cuando R es ciclohexilo, R1 es CONH2, n es 1 y X es F, entonces X no está unido en posición para al carbamato.

2p. Un compuesto de acuerdo con la realización 1p, en el que: R es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R1 es SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, CONH2, CONHMe, CONMe2, o -SO2Me; n es 1; X es F o OCHF2; con la condición de que cuando R es ciclohexilo, R1 es CONH2 y X es F, entonces X no está unido en posición para al carbamato. 3p. Un compuesto de acuerdo con la realización 2p, en el que: R es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R1 es SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, CONH2, CONHMe, CONMe2, o -SO2Me; n es 1; X es F o OCHF2 y está unido en posición para al carbamato, con la condición de que cuando R es ciclohexilo y R1 es CONH2, X no es F.

4p. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: [4-fluoro-3-[3-(metilcarbamoil)fenil]fenil] N-ciclohexilcarbamato, [4-fluoro-3-(3-sulfamoilfenil)fenil] N-ciclohexilcarbamato, [3-(3-carbamoilfenil)-4- fluoro-fenil] N-ciclobutilcarbamato, [4-fluoro-3-[3-(metilcarbamoil)fenil]fenil] N-ciclopentilcarbamato, [3-(3-carbamoilfenil)-4-fluorofenil] N-ciclopentilcarbamato, [4-fluoro-3-[3-(metilcarbamoil)fenil]fenil] N-ciclobutilcarbamato, [4-fluoro-3-(3-metilsulfonilfenil)fenil] N-ciclohexilcarbamato, [3-(3-carbamoilfenil)-4-(difluorometoxi )fenil] N-ciclohexilcarbamato, [4-(difluorometoxi)-3-[3-(metilcarbamoil)fenil]fenil] N-ciclohexilcarbamato, [4-(difluorometoxi)-3-(3-sulfamoilfenil)fenil] N-ciclohexilcarbamato, [4-(difluorometoxi)-3-(3-metilsulfonilfenil)fenil] N-ciclohexilcarbamato, [3-(3-carbamoilfenil)-5-fluorofenil] N-ciclohexilcarbamato y [3-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro -fenil] N-ciclohexilcarbamato.

5p. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de una de las realizaciones 1p a 4p y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6p. El compuesto de una de las realizaciones 1p a 4p o una composición farmacéutica de la realización 5p, para uso como medicamento.

7p. El compuesto de una de las realizaciones 1p a 4p o una composición farmacéutica de la realización 5p, para uso en un método para modular el nivel de etanolamida de ácido graso (FAE) en un sujeto.

8p. El compuesto de una de las realizaciones 1p a 4p o una composición farmacéutica de la realización 5p, para uso en un método para dejar de fumar o para reducir el consumo de tabaco en un mamífero, o para uso en un método para el tratamiento o prevención de trastornos por uso de nicotina. en un mamífero, incluidos el ansia y la adicción a la nicotina, la dependencia de la nicotina y la abstinencia de la nicotina.

9p. El compuesto de una de las realizaciones 1p a 4p o una composición farmacéutica de la realización 5p, para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno por abuso de sustancias en un mamífero.

10p. El compuesto o composición farmacéutica de la realización 9p, en el que el trastorno por abuso de sustancias se selecciona de los trastornos por consumo de cannabis, incluidos el ansia y la adicción al cannabis, la dependencia del cannabis o la abstinencia del cannabis; trastornos por consumo de cocaína, incluidos el ansia y la adicción a la cocaína, la dependencia de la cocaína o la abstinencia de la cocaína; trastornos por uso de opiáceos, incluidos el deseo y la adicción a opiáceos, la dependencia de opiáceos o la abstinencia de opiáceos; trastornos por uso de opiáceos, que incluyen ansia y adicción a opiáceos, dependencia de opiáceos o abstinencia de opiáceos; trastornos por el consumo de anfetaminas, incluidos el ansia y la adicción a las anfetaminas, la dependencia de las anfetaminas o la abstinencia de las anfetaminas; trastornos por consumo de metanfetamina, incluidos el ansia y la adicción a la metanfetamina, la dependencia de la metanfetamina o la abstinencia de la metanfetamina; o trastornos por consumo de alcohol, incluidos el ansia y la adicción al alcohol, la dependencia del alcohol, la abstinencia del alcohol o el delirio inducido por el alcohol.

11p. El compuesto de una de las realizaciones 1p a 4p o una composición farmacéutica de la realización 5p, para uso en un método para prevenir o tratar un trastorno alimentario en un mamífero.

12p. El compuesto o composición farmacéutica de la realización 11p, en el que el trastorno alimentario se selecciona de bulimia nerviosa y anorexia nerviosa, un trastorno de comer en exceso o un trastorno alimentario no especificado de otro modo (EDⁿO^s).

13p. El compuesto de una de las realizaciones 1p a 4p o una composición farmacéutica de la realización 5p, para uso en la modulación del apetito en un mamífero.

14p. El compuesto de una de las realizaciones 1p a 4p o una composición farmacéutica de la realización 5p, para uso en un método para prevenir o tratar la ansiedad, un trastorno de estrés postraumático o esquizofrenia en un mamífero.

15p. Un compuesto de una de las realizaciones 1p a 4p o una composición farmacéutica de la realización 5p, para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno del estado de ánimo en un mamífero.

16p. El compuesto o composición farmacéutica de la realización 15p, en el que el trastorno del estado de ánimo se selecciona de trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II, ciclotimia, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, depresión, depresión atípica, depresión mayor psicótica, depresión posparto, distimia, depresión catatónica, depresión melancólica o un trastorno depresivo no especificado de otro modo (DDNOS).

17p. Un compuesto de una de las realizaciones 1p a 4p o una composición farmacéutica de la realización 5p, para uso en un método para tratar un síndrome, trastorno, enfermedad o afección de dolor en un mamífero.

18p. El compuesto o composición farmacéutica de la realización 17p, en el que el síndrome, trastorno, enfermedad o afección de dolor se caracteriza por dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor no inflamatorio o dolor asociado con una afección crónica.

19p. Un compuesto de una de las realizaciones 1p a 4p o una composición farmacéutica de la realización 5p, para uso en un método para tratar el glaucoma ocular en un mamífero.

20p. Un compuesto de una de las realizaciones 1p a 4p o una composición farmacéutica de la realización 5p, para uso en la prevención o el tratamiento del daño gástrico o entérico causado por un agente.

21p. El compuesto o composición farmacéutica de la realización 20p, en el que el daño gástrico o entérico es causado por un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.

22p. El compuesto o composición farmacéutica de la realización 20p, en donde el daño gástrico o entérico es causado por la aspirina.

1w Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene la fórmula:

en la que, R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R2 es independientemente halógeno, -CX3, -OCX3, o -OCHX2; R3 es - SO2R6, -SO2NR4R5, o -C(O)NR4R5; R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido; donde R4 y R5 se unen opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido; el símbolo z es un número entero de 1 a 4; y X es -F, -Cl, -Br o -I; con la condición de que el compuesto no sea

3w. El compuesto de la realización 1w, que tiene la fórmula:

4w. El compuesto de la realización 1w, que tiene la fórmula:

5w. El compuesto de la realización 1w, que tiene la fórmula:

6w. El compuesto de una de las realizaciones 1w a 5w, en el que R1 es cicloalquilo C3-C8 no sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros no sustituido.

7w. El compuesto de una de las realizaciones 1w a 5w, en el que R1 es cicloalquilo C6 no sustituido.

8w El compuesto de una de las realizaciones 1w a 7w, en el que R2 es independientemente halógeno, -OCX3, o -OCHX2.

9w El compuesto de una de las realizaciones 1w a 7w, en el que R2 es independientemente halógeno o -OCHX2. 10w El compuesto de una de las realizaciones 1w a 9w, en el que R3 es -C(O)NR4R5.

11w. El compuesto de una de las realizaciones 1w a 9w, en el que R3 es -SO2NR4R5

12w. El compuesto de una de las realizaciones 1w a 11w, en el que R4 es hidrógeno, alquilo C1-C4 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido.

13w. El compuesto de una de las realizaciones 1w a 11w, en el que R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4 no sustituido 14w El compuesto de una de las realizaciones 1w a 13w, en el que R5 es hidrógeno, alquilo C1-C4 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido.

15w. El compuesto de una de las realizaciones 1w a 13w, en el que R5 es hidrógeno o alquilo C1-C4 no sustituido 16w. El compuesto de una de las realizaciones 1w a 9w, en el que R3 es -SO2R6

17w. El compuesto de la realización 16w, en el que R6 es alquilo C1-C4 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido.

18w El compuesto de la realización 16w, en el que R6 es metilo no sustituido.

19w. El compuesto de una de las realizaciones 1w a 11w, en el que R4 y R5 se unen para formar un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido.

20w El compuesto de una de las realizaciones 1w a 19w, en el que el símbolo z es 2 a 4.

21w. El compuesto de la realización 1w, en el que R1 es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R2 es -F o -OCHF2; R3 es -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, o -SO2Me; y z es 1.

22w. El compuesto de la realización 1w, en el que R1 es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R2 es -F o -OCHF2; y R3 es -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, o -SO2Me.

23w. El compuesto de una de las realizaciones 1w a 22w, en el que el compuesto no es

24w El compuesto de la realización 1w, en el que el compuesto es

25w El compuesto de una de las realizaciones 1w a 24w, en el que el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 35 % en un sujeto.

26w. El compuesto de una de las realizaciones 1w a 24w, en el que el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 85 % en un sujeto.

27w. El compuesto de una de las realizaciones 1w a 24w, en el que el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 95 % en un sujeto.

28w. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de una de las realizaciones 1w a 27w.

29w. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o la prevención de la reducción del apetito, daño gástrico, daño entérico, un trastorno por consumo de nicotina, tabaquismo, abuso de sustancias, un trastorno por consumo de cannabis, un trastorno por consumo de cocaína, un trastorno por consumo de opiáceos, un trastorno por consumo de anfetaminas, un trastorno por consumo de metanfetaminas, un trastorno por consumo de alcohol, un trastorno alimentario, ansiedad, trastorno de estrés postraumático, esquizofrenia, un trastorno del estado de ánimo, dolor, inflamación o glaucoma ocular, en el que el compuesto tiene la Fórmula:

en la que, R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R2 es independientemente halógeno, -CX3, -OCX3, -OCX2, C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido; R3 es - SO2R6, -SO2NR4R5, o -C(O)NR4R5; R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido; donde R4 y R5 se unen opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido; el símbolo z es un número entero de 1 a 4; y X es -F, -Cl, -Br o -I.

30w El compuesto de la realización 29w, en el que dicho trastorno por consumo de cannabis es ansia de cannabis, adicción a cannabis, dependencia de cannabis o abstinencia de cannabis.

31w. El compuesto de la realización 29w, en el que dicho trastorno por consumo de cocaína es ansia de cocaína, adicción a la cocaína, dependencia de la cocaína o abstinencia de la cocaína.

32w. El compuesto de la realización 29w, en el que dicho trastorno por uso de opioides es ansia de opioides, adicción a opioides, dependencia de opioides o abstinencia de opioides.

33w. El compuesto de la realización 29w, en el que dicho trastorno por uso de opiáceos es ansia de opiáceos, adicción a opiáceos, dependencia de opiáceos o abstinencia de opiáceos.

34w. El compuesto de la realización 29w, en el que dicho trastorno por uso de anfetaminas es ansia de anfetaminas, adicción a anfetaminas, dependencia de anfetaminas o abstinencia de anfetaminas.

35w. El compuesto de la realización 29w, en el que dicho trastorno por uso de metanfetamina es ansia de metanfetamina, adicción a metanfetamina, dependencia de metanfetamina o abstinencia de metanfetamina.

36w. El compuesto de la realización 29w, en el que dicho trastorno por consumo de alcohol es ansia de alcohol, adicción al alcohol, dependencia del alcohol, abstinencia del alcohol o delirio inducido por el alcohol.

37w. El compuesto de la realización 29w, en el que dicho trastorno alimentario es bulimia nerviosa, anorexia nerviosa, un trastorno de comer en exceso o un trastorno alimentario no especificado de otro modo (EDNOS).

38w. El compuesto de la realización 29w, en el que dicho trastorno del estado de ánimo es trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II, ciclotimia, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, depresión, depresión atípica, depresión mayor psicótica, depresión posparto, distimia, depresión catatónica, depresión melancólica, o un trastorno depresivo no especificado de otro modo (DDNOS).

39w. El compuesto de la realización 29w, en el que dicho dolor es dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor no inflamatorio o dolor asociado con una afección crónica.

40w El compuesto de la realización 29w, en el que dicho daño gástrico o entérico es causado por un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.

41w. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la modulación del nivel de etanolamida de ácido graso (FAE) en un sujeto, en el que el compuesto tiene la Fórmula:

42w. El compuesto de la realización 41w, en el que FAE es anandamida.

43w. El compuesto de la realización 41w, en el que FAE es oleoiletanolamida.

44w El compuesto de la realización 41w, en el que FAE es palmitoiletanolamida.

45w Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la modulación del nivel de actividad de FAAH en un sujeto, en el que el compuesto tiene la Fórmula:

46w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 45w, que tiene la fórmula:

47w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 45w, que tiene la fórmula:

48w El compuesto de una de las realizaciones 29w a 45w, que tiene la fórmula:

49w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 45w, que tiene la fórmula:

50w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 49w, en el que R1 es cicloalquilo C3-C8 no sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros no sustituido.

51w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 49w, en el que R1 es cicloalquilo C6 no sustituido.

52w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 51w, en el que R2 es independientemente halógeno, -CX3, -OCX3, -OCX2, alquillo C1-C4 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido.

53w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 51w, en el que R2 es independientemente halógeno o -OCHX2.

54w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 53w, en el que R3 es -C(O)NR4R5.

55w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 53w, en el que R3 es -SO2NR4R5.

56w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 55w, en el que R4 es hidrógeno, alquilo C1-C4 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido.

57w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 55w, en el que R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4 no sustituido 58w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 57w, en el que R5 es hidrógeno, alquilo C1-C4 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido.

59w. El compuesto de una de las realizaciones 29 a 57w, en el que R5 es hidrógeno o alquilo C1-C4 no sustituido 60w El compuesto de una de las realizaciones 29w a 53w, en en el que R3 es -SO2R6

61w. El compuesto de la realización 60w, en el que R6 es alquilo C1-C4 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido.

62w. El compuesto de la realización 60w, en el que R6 es metilo no sustituido.

63w. El compuesto de una de las realizaciones 29 a 59w, en el que R4 y R5 se unen para formar un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido.

64w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 63w, en el que el símbolo z es 1.

65w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 45w, en el que R1 es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R2 es -F o -OCHF2; R3 es -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, o -SO2Me; y z es 1.

66w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 45w, en el que R1 es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R2 es -F o -OCHF2; y R3 es -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, o -SO2Me.

67w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 66w, en el que el compuesto no es

68w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 66w, en el que el compuesto no es

69w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 45w, en el que el compuesto es

70w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 69w, en el que el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 35 % en un sujeto.

71w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 69w, en el que el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 85 % en un sujeto.

72w. El compuesto de una de las realizaciones 29w a 69w, en el que el compuesto tiene una biodisponibilidad oral superior al 95 % en un sujeto.

Ejemplos

Los compuestos fuera del alcance de las reivindicaciones son compuestos de referencia.

Ejemplos preparativos

Los compuestos informados en la Tabla 1 se sintetizaron como se describe a continuación. Las abreviaturas utilizadas en la descripción de la síntesis de los compuestos informados en la Tabla 1 son las siguientes: acetonitrilo (MeCN), cloruro de amonio (NH4Cl), acetato de cesio (CsOAc), cloroformo (CHCh), ciclohexano (Cy), cloroformo deuterado (cloroformo-d), tierra de diatomeas (Celite), dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6), diclorometano (DCM), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (Sphos), dimetilsulfóxido (DMSO), éter monometílico de etilenglicol (EGME), N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), 4-dimetilaminopiridina (D^mAP), N,N-dimetilformamida (DMF), etanol (EtOH), electropulverización (ES), acetato de etilo (EtOAc), ácido clorhídrico (HCl), espectrometría de masas (MS), hidróxido de potasio (KOH), nitrógeno (N2), metanol (MeOH), 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF), resonancia magnética nuclear (RMN), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (PdCh(dppf)), acetato de paladio (Pd(OAc)2), paladio sobre carbono (Pd/C), piridina (Py), carbonato de potasio (K2CO3), temperatura ambiente (TA), Rt (tiempo de retención), gel de sílice (SO2), sulfato de sodio (Na2SO4), tetrahidrofurano (THF), cromatografía en capa fina (TLC), trietilamina (Et3N).

Purificación general y métodos analíticos.

Las purificaciones por cromatografía en columna automatizada se realizaron utilizando un aparato Teledyne ISCO (CombiFlash® Rf) con columnas de gel de sílice preenvasadas de diferentes tamaños (desde 4 g hasta 120 g). Se utilizaron como eluyentes mezclas de polaridad creciente de ciclohexano y acetato de etilo o diclorometano y metanol. Las TLC preparativas se realizaron utilizando placas de TLC de 0.05 mm prerrecubiertas de Macherey-Nagel (SIL G-50 UV254). El calentamiento por microondas se realizó con Instrumento Explorer®- de 48 posiciones (CEM). Los experimentos de RMN se realizaron en un sistema Bruker Avance III 400 (400.13 MHz para 1H), equipado con una sonda BBI y gradientes Z. Los espectros se adquirieron a 300 K, utilizando dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6) o cloroformo deuterado (cloroformo-d) como solventes. Desplazamientos químicos para 1H se registraron en partes por millón usando el solvente residual no deuterado como estándar interno (para cloroformo-d: 7.26 ppm; para DMSO-d6: 2.50ppm, 1H). Los análisis de UPLC-MS se realizaron en un sistema Waters ACQUITY UPLC-MS que consiste en un espectrómetro de masas SQD (detector de cuadrupolo único) equipado con una interfaz de ionización por electropulverización y un detector de matriz de fotodiodos. El rango de PDA fue de 210 400 nm. Los análisis se realizaron en un ACQUITY UPLC BEH columna C-is (50x2. ImmID, tamaño de partícula 1.7 |jm) con un Vanguard BEH C-is precolumna (5 x 2.1 mm DI, tamaño de partícula 1.7 jm). La fase móvil fue: (A) NH 10 mM4OAc en H2O a pH 5 ajustado con AcOH; (B) NH 10 mM4OAc en MeCN/H2O (95:5) a pH 5. Los análisis se realizaron usando el siguiente método: gradiente de 5 a 95 % de B durante 3 min; tasa de flujo 0.5 ml/min; temperatura 40 °C. Se aplicó ionización por electropulverización en modo positivo y negativo en el rango de barrido de masas 100-500Da.

Síntesis de 3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida (IIIa)

Se cargó un vial con tapa de teflón con Va (191 mg, 1.00 mmol), Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.05 mmol), S-Phos (41.1 mg, 0.10 mmol), K3PO4 (425 mg, 2.00 mmol) y N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)benzamida (392 mg, 1.50 mmol). El vial se selló, luego se evacuó y se rellenó con N2 (x 3 veces). A los sólidos se añadió THF/H2O (5 ml, 10:1). La reacción se calentó a 50 °C durante 2 h, luego se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NH4Solución de Cl (10 mL). La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y concentrado. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 50 % de EtOAc en Cy para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanquecino, 216 mg (88 %). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d, 300K) 67.86 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.97 (t, J= 9.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.65 - 6.59 (m, 1H), 3.01 (d, J= 4.8 Hz, 3H). UPLC-MS: Rt 1.78 min; MS (ES): m/z 246 [M+H]+.

Síntesis de 3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)bencenosulfonamida (IIIb)

Se cargó un vial con tapa de teflón con Va (191 mg, 1.00 mmol), Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.05 mmol), S-Phos (41.1 mg, 0.10 mmol), K3PO4 (425 mg, 2.00 mmol) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)bencenosulfonamida (425 mg, 1.50 mmol). El vial se selló, luego se evacuó y se rellenó con N2 (x 3 veces). A los sólidos se añadió THF/H2O (5 ml, 10:1). La reacción se calentó a 50 °C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl (5mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 30 % de EtOAc en Cy para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanquecino, 194 mg (73 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300K) 69.61 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 6.86 -6.81 (m, 1H). UPLC-MS: Rt 1.74 min; MS (ES): m/z 266 [M-H]-.

Síntesis de 4-fluoro-3-(3-metilsulfonilfenil)fenol (IIIc)

Se cargó un vial con tapa de teflón con Va (95 mg, 0.5 mmol), Pd(OAc)2 (1.1 mg, 0.005 mmol), K3PO4 (171.9 mg, 1.24 mmol) y ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico (149.2 mg, 0.75 mmol). El vial se selló, luego se evacuó y se rellenó con N2 (x 3 veces). A los sólidos se añadió EGME/H2O (4 ml, 3:1). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y luego se inactivó con HCl 2 N (5 ml). La solución acuosa se extrajo con DCM (10 mL), se secó (Na2SO4) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 8 % de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del título como un polvo incoloro (82 mg, 62 %). UPLC-MS: Rt 1.91 min; MS (ES): m/z 265 [M-H]-.

Síntesis de 3-[5-benciloxi-2-(difluorometoxi)fenil]benzamida (IIId')

A una solución de Vb' (200 mg, 0.61 mmol) en EGME (2.5 mL), H2Se añadió gota a gota O (0.6 ml), seguido de la adición de K2CO3 (168 mg, 1.22 mmol), ácido 3-carbamoilbencenoborónico (150.5 mg, 0.9 mmol) y Pd(OAc)2 (0.7 mg, 0.003 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 min. Luego se agregaron H2O (7 mL) y DCM (7 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 min y luego se separaron las dos fases. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y concentrado. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SO2) eluyendo con un gradiente de 50 a 100 % de EtOAc en Cy para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (214 mg, 0.58 mmol, 95 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 68.02 (bs, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 7H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.98 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H). UPLC-MS: Rt2.60 min; MS (ES) m/z 370 [M+H]+.

Síntesis de 3-[5-benciloxi-2-(difluorometoxi)fenil]-N-metil-benzamida (IIIe')

A una solución de Vb' (147 mg, 0.45 mmol) en THF (3.0 mL), Se añadió gota a gota H2O (0.6 ml), seguido de la adición de K3PO4 (118 mg, 1.12 mmol), N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)benzamida (161 mg, 0.63 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg, 0.011 mmol) y Sphos (11 mg, 0.027 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 2 h. Después de enfriar hasta TA, se agregaron luego H2O (5 mL) y DCM (10 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 min y luego se separaron las dos fases. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SO2) eluyendo con un gradiente de 20 a 80 % de EtOAc en Cy para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (153 mg, 0.40 mmol, 89 %). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88.55 - 8.43 (m, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 5H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 -7.07 (m, 2H), 6.98 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H). UPLC-MS: Rt 2.71 min; MS (ES) m/z 384 [M+H]+.

Síntesis de 3-[5-benciloxi-2-(difluorometoxi)fenil]bencenosulfonamida (IIIf)

A una solución de Vb' (182 mg, 0.55 mmol) en 1.4-dioxano (7.5 mL), se añadió gota a gota H2O (1.5 ml), seguido de la adición de K3PO4 (294 mg, 1.38 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida (170 mg, 0.72 mmol), Pd(OAc)2 (3.7 mg, 0.017 mmol) y Sphos (14 mg, 0.033 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 2 h. Después de enfriar hasta TA, se agregaron luego H2O (5 mL) y DCM (10 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 min y luego se separaron las dos fases. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 40 % de EtOAc en Cy para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (106 mg, 0.28 mmol, 46 %). 1H RMN (400 MHz, D^mSO-d6) 87.91 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.51 - 7.22 (m, 8H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.00 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H). UPLC-MS: Rt2.61 min; MS (ES) m/z 370 [M+H]+.

Síntesis de 4-benciloxi-1-(difluorometoxi)-2-(3-metilsulfonilfenil)benceno (IIIg')

A una solución de Vb' (105 mg, 0.32 mmol) en EGME (3.0 mL), se añadió gota a gota H2O (0.7 ml), seguido de la adición de K2CO3 (88.2 mg, 0.64 mmol), ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico (76.6 mg, 0.38 mmol) y Pd(OAc)2 (0.9 mg, 0.004 milimoles). La mezcla se calentó a 65 °C durante 1 h. Después de enfriar hasta TA, luego se agregaron H2O (5 mL) y DCM (10 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 min y luego se separaron las dos fases. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 50x% de EtOAc en Cy para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (129.3 mg, 0.31 mmol, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.02 - 7.99 (m, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.89 -7.83 (m, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.19 (m, 7H), 7.15 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.26 (s, 3H). UPLC-MS: Rt2.84 min; MS (ES) m/z 422 [M+NH4]+.

Síntesis de 3-(3-benciloxi-5-fluoro-fenil)benzamida (IIIh')

Se cargó un vial con tapa de teflón con Vc' (124 mg, 0.44 mmol), Pd(OAc)2 (1 mg, 0.0044 mmol), K3PO4 (152.5 mg, 1.10 mmol) y ácido (3-carbamoilfenil)borónico (109.2 mg, 0.66 mmol). El vial se selló, luego se evacuó y se rellenó con N2(^x3 veces). A los sólidos se añadió EGME/H2O (4 ml, 3:1). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y luego se inactivó con HCl 2N. La solución acuosa se extrajo con DCM (10 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88.03 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.76 -7.70 (m, 1H), 7.55 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.05 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.74 (dt, J= 10.4, 2.3 Hz, 1H), 5.92 (d, J= 159.6 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H). UPLC-MS: Rt 2.63 min; MS (ES): m/z 322 [M+H]+.

Síntesis de 3-(3-Fluoro-5-hidroxi-fenil)benzamida (IIIh)

Se cargó un vial con tapa de teflón con IIIh' (70 mg, 0.22 mmol) y Pd/C al 10% (70 mg). El vial se selló, luego se evacuó y se rellenó con N2 (x 3 veces). Se añadió a los sólidos 1.4-dioxano/EtOH (6 ml) y ciclohexeno (2.2 ml) y la reacción se agitó durante 3 h a 80 °C. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a TA y el catalizador se filtró y la solución se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. UPLC-MS: Rt 1.73 min; MS (ES): m/z 232 [MH].

Síntesis de 3-(2-fluoro-3-hidroxi-fenil)benzamida (IIIi)

Se cargó un vial con tapa de teflón con Vd (200 mg, 1.05 mmol), PdC^dppf (38 mg, 0.05 mmol, 5 mol%), K3PO4 (445 mg, 2.09 mmol) y ácido (3-carbamoilfenil)borónico (259 mg, 1.57 mmol). El vial se selló, luego se evacuó y se rellenó con N2 (x 3 veces). A los sólidos se añadió 1,4-dioxano/EtOH (6 ml, 2:1). La mezcla se calentó bajo radiación de microondas a 100 °C durante 1 h. luego se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con H2O (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL) y con DCM (20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y concnetraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SO2) eluyendo con 0 a 5 % de MeOH en DCM. El compuesto del título se obtuvo como un polvo de color amarillo claro, 70 mg (29%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89.95 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.89 (dt, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (dq, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J= 7.7, 6.7, 1.8 Hz, 1H). UPLC-MS: Rt 1.62 min, MS (ES): m/z 230.1 [M-H]-.

Síntesis de 4-benciloxi-2-bromo-1-(difluorometoxi)benceno (Vb')

A una solución enfriada (-10 °C) de 4-benciloxi-2-bromo-fenol (1.3 g, 4.6 mmol) en MeCN/H2O (50 ml, 1:1) se agregó KOH (5.1 g, 91.8 mmol). Después de 20 min, se añadió (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (1.2 ml, 6.9 mmol) y la mezcla se agitó a -10 °C durante 20 min, luego a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregaron luego DCM (100 mL) y H2O (50 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 min y luego se separaron las dos fases. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional; aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 87.50 - 7.33 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H). UPLC-MS: Rt 3.08 min; MS (ES) m/z 327, 329 [M-H]-.

Síntesis de (3-bromo-4-fluoro-fenil) N-ciclopentilcarbamato (VIb)

Se cargó un vial con tapa de teflón con Va (1 g; 5.265 mmol) y trifosgeno (516 mg; 1.737 mmol). El vial se selló, luego se evacuó y se rellenó con N2 (x 3 veces). A los sólidos se añadió DCM seco (5.0 ml) y la reacción se enfrió hasta 0 °C. Luego se añadió lentamente Py (416 mg; 5.265 mmol) en DCM seco (7 ml) y la reacción se agitó a TA durante 1 h. Luego se agregaron ciclopentilamina (148 mg; 1.739; 1 eq) y Py (138 mg; 1.739; 1 eq) en DCM seco (6 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se inactivó con HCl 1N. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL), se secó (Na2SO4) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 10 % de EtOAc en Cy para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (307 mg, 58 %). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 87.39 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.07 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.14 -1.96 (m, 2H), 1.88 -1.61 (m, 4H), 1.56 - 1.40 (m, 2H). UPLC-MS: Rt2.71 min; MS (ES): m/z 302 [M+H]+.

Síntesis de (3-bromo-4-fluoro-fenil) N-ciclobutilcarbamato (VIc)

Se cargó un vial con tapa de teflón con Va (1 g; 5.265 mmol) y trifosgeno (516 mg; 1.737 mmol). El vial se selló, luego se evacuó y se rellenó con N2 (x 3 veces). A los sólidos se añadió DCM seco (5.0 ml) y la reacción se enfrió hasta 0 °C. Luego se añadió lentamente Py (416 mg; 5.265 mmol) en DCM seco (7 ml) y la reacción se agitó a TA durante 1 h. A continuación, se añadieron ciclobutilamina (124 mg; 1.739) y Py (138 mg; 1.739) en DCM seco (6 ml) y la reacción se agitó a TA durante 3 h, luego se inactivó con HCl 1N. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL), se secó (Na2SO4) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 10 % de EtOAc en Cy para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (292 mg, 58 %). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 87.38 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 1H), 2.41 (qt, J = 7.6, 2.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 2H). UPLC-MS: Rt2.57 min; MS (ES): m/z 290 [M+H]+.

Ejemplo de referencia 1: [4-fluoro-3-[3-(metilcarbamoil)fenil]fenil] N-ciclohexilcarbamato

A una solución de Illa (245.3 mg, 1.00 mmol) en DCM (5 mL) se añadió isocianato de ciclohexilo (0.14 mL, 1.10 mmol) seguido de la adición de DMAP (6.1 mg, 0.04 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 30 % de EtOAc en Cy para proporcionar el compuesto del título como un polvo incoloro, 268 mg (72 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300K) 88.56 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.34 -1.07 (m, 5H). UPLC-MS: Rt2.51 min; MS (ES): m/z 371 [M+H]+.

Ejemplo de referencia 2: [4-fluoro-3-(3-sulfamoilfenil)fenil] N-ciclohexilcarbamato

A una solución de lllb (48.1 mg, 0.18 mmol) en MeCN (3 ml) se añadió isocianato de ciclohexilo (0.02 ml, 0.20 mmol) seguido de la adición de DMAP (1.1 mg, 0.01 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 30 % de EtOAc en Cy para proporcionar el compuesto del título como un polvo incoloro, 40 mg (57 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 300K) 88.01 (s, 1H), 7.88 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.70 (t, J= 7.78 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.31 (dd, J= 2.86, 6.60 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.32 -1.21 (m, 4H), 1.17 -1.08 (m, 1H). UPLC-MS: Rt 2.49 min; MS (ES): m/z 393 [M+H]+.

Ejemplo de referencia 3: [3-(3-carbamoilfenil)-4-fluoro-fenil] N-ciclobutilcarbamato

A una solución de ácido (3-carbamoilfenil)borónico (83 mg; 0.502 mmol) en 1.4-dioxano anhidro (3 ml) se añadió etilenglicol (38 mg; 0.613 mmol) bajo atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h con agitación y luego se transfirió a una solución de VIc (80 mg; 0.279 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg; 0.014 mmol), CsOAc (134 mg; 0.697 mmol) en 1,4-dioxano seco (5 ml). La reacción se agitó a 60 °C durante 1 h, luego se inactivó con solución acuosa saturada de NH4CI (5 mL). La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL); la fase orgánica se secó (Na2SO4) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 2 % de MeOH en DCM, para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanquecino (35 mg, 38 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88.18 - 8.05 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 7.7, 4.3 Hz, 1H), 4.01 (hept, J= 7.9, 7.4 Hz, 1H), 2.18 (q, J= 7.7 Hz, 2H), 1.99 (p, J= 9.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 2H). UPLC-MS: Rt2.13, MS (ES): m/z 329 [M+H]+. Ejemplo de referencia 4: [4-fluoro-3-[3-(metilcarbamoil)fenil]fenil] N-ciclopentilcarbamato

Se cargó un vial con tapa de teflón con Illa (98.1 mg, 0.40 mmol) y trifosgeno (42.7 mg, 0.14 mmol). El vial se selló, luego se evacuó y se rellenó con N2 (x 3 veces). A los sólidos se añadió DCM seco (3.0 ml) y la reacción se enfrió hasta 0 °C. Luego se añadió lentamente DIPEA (0.07 ml, 0.40 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 1 h. A continuación, se añadieron ciclopentilamina (0.04 ml, 0.40 mmol) y DlpEA (0.07 ml, 0.40 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 16 h, luego se inactivó con HCl 2 N (5 ml). La solución acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL), se secó (Na2SO4) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 2 % de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del título como un polvo incoloro, 60 mg (42 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300K) 8.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.64 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 4H). UPLC-MS: Rt 2.37 min; MS (ES): m/z 357 [M+H]+.

Ejemplo de referencia 5: [3-(3-carbamoilfenil)-4-fluoro-fenil] N-ciclopentilcarbamato

A una solución de ácido (3-carbamoilfenil)borónico (59 mg; 0.359 mmol) en 1.4-dioxano anhidro (1.5 ml) se añadió etilenglicol (27 mg; 0.439 mmol) bajo atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h y luego se transfirió a una solución de Vlb (60 mg; 0.199 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg; 0.014 mmol), CsOAc (134 mg; 0.697 mmol) en 1.4-dioxano seco (5 ml). La reacción se agitó a 60 °C durante 1 h y luego se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl (5 mL). La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL); la fase orgánica se secó (Na2SO4) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 2 % de MeOH en DCM, para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanquecino (32 mg, 47 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.18 - 8.05 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.7, 4.3 Hz, 1H), 4.01 (hept, J = 7.9, 7.4 Hz, 1H), 2.18 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 9.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 2H). UPLC-MS: Rt2.13; MS (ES): m/z 329 [M+H]+.

Ejemplo de referencia 6: [4-fluoro-3-[3-(metilcarbamoil)fenil]fenil] N-ciclobutilcarbamato

Se cargó un vial con tapa de teflón con Illa (98.1 mg, 0.40 mmol) y trifosgeno (42.7 mg, 0.14 mmol). El vial se selló, luego se evacuó y se rellenó con N2 (x 3 veces). A los sólidos se añadió DCM (3.0 ml) y la reacción se enfrió hasta 0 °C. Luego se añadió lentamente DIPEA (0.07 ml, 0.40 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron ciclobutilamina (0.03 ml, 0.40 milimoles) y DIPEA (0.07 ml, 0.40 milimoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se inactivó con HCl 2N. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL), se secó (Na2SO4) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 2 % de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro, 50 mg (37 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300K) 88.55 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.22 -7.14 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 2.82 ( d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H). UPLC-MS: Rt 2.25 min; MS (ES): m/z 343 [M+H]+.

Ejemplo de referencia 7: [4-Fluoro-3-(3-metilsulfonilfenil)fenil] N-ciclohexilcarbamato

A una solución de IIIc (41 mg, 0.15 mmol) en MeCN (1 ml) se añadió isocianato de ciclohexilo (0.0216 ml, 0.17 mmol) seguido de la adición de DMAP (6.1 mg, 0.04 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 16 horas Luego, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 4 % de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (55 mg, 91 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.07 (m, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.45 -7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 3.36 - 3.34 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.61 -1.50 (m, 1H), 1.34 -1.18 (m, 4H), 1.18 -1.07 (m, 1H). UPLC-MS: Rt2.63 min MS (ES): m/z 392 [M+H]+.

Ejemplo 8: [3-(3-carbamoilfenil)-4-(difluorometoxi)fenil] N-ciclohexilcarbamato

A una solución de IIId' (150 mg, 0.41 mmol) en 2-MeTHF (20 ml) se añadió ciclohexeno (5 ml) seguido de una adición cuidadosa de Pd /C al 10 % (50 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a TA y luego se filtró a través de una pequeña capa de Celite. El filtrado se concentró y el residuo de IIIf se disolvió en MeCN (10 mL) seguido de la adición de Et3N (31 pL, 0.23 mmol) y ciclohexilisocianato (58 pL, 0.45 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (50 ml) seguido de la adición de HCl 0.1 M (20 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 min y luego se separaron las dos fases. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2) eluyendo con un gradiente de 40 a 80 % de EtOAc en Cy para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (117 mg, 71 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88.04 (bs, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 -7.62 (m, 1H), 7.54 ( t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 3H), 7.11 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.23 (m, 1H), 2.05 - 1.50 (m, 5H), 1.38 - 1.05 (m, 5H). UPLC-MS: Rt2.49 min; MS (ES) m/z 405 [M+H]+.

Ejemplo 9: Carbamato de [4-(difluorometoxi)-3-[3-(metilcarbamoil) fenil] fenil] N-ciclohexilo

A una solución de IIIe' (157 mg, 0.41 mmol) en 2-MeTHF (20 ml) se añadió ciclohexeno (5 ml) seguido de una adición cuidadosa de Pd/C al 10 % (50 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta TA y luego se filtró a través de una pequeña capa de Celite. El filtrado se concentró y el residuo de IIIe se disolvió en EtOH/MeCN (4 ml, 1:1). Se añadió Et3N (35 pL, 0.23 mmol) seguido de isocianato de ciclohexilo (58 pL, 0.45 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (50 ml) seguido de la adición de HCl 0.1 M (20 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 min y luego se separaron las dos fases. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SO2) eluyendo con un gradiente de 20 a 90 % de EtOAc en Cy para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (70 mg, 0.17 mmol, 41 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 3.43 - 3.19 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.93 - 1.46 (m, 5H), 1.36 - 0.98 (m, 5H). UPLC-MS: Rt 2.59 min; MS (ES) m/z 419 [M+H]+.

Ejemplo 10: [4-(difluorometoxi)-3-(3-sulfamoilfenil)fenil] N-ciclohexilcarbamato

A una solución de IlIf (106 mg, 0.26 mmol) en EtOH (20 ml) se añadió ciclohexeno (5 ml) seguido de una adición cuidadosa de Pd/C al 10 % (50 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta TA y luego se filtró a través de una pequeña capa de Celite. El filtrado se concentró y el residuo de IIIf se disolvió en EtOH/MeCN (4 ml, 1:1). Se añadió Et3N (35 pL, 0.23 mmol) seguido de isocianato de ciclohexilo (53 pL, 0.41 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (50 ml) seguido de la adición de HCl 0.1 M (20 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 min y luego se separaron las dos fases. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y concentrado. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 50 % de EtOAc en Cy para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (56 mg, 0.13 mmol, 49 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87.93 - 7.90 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 2H), 7.40 (bs, 2H), 7.35 ( d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.15 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 3.46 -3.19 (m, 1H), 1.94 - 1.48 (m, 5H), 1.36 -0.99 (m, 5H). UPLC-MS: Rt2.54 min; MS (ES) m/z 441 [M+H]+.

Ejemplo 11: [4-(difluorometoxi)-3-(3-metilsulfonilfenil)fenil] N-ciclohexilcarbamato

A una solución de IIIg' (145 mg, 0.32 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió ciclohexeno (1 ml) seguido de una adición cuidadosa de Pd /C al 10 % (20 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta TA y luego se filtró a través de una pequeña capa de Celite. El filtrado se concentró y el residuo de IIIg se disolvió en EtOH/MeCN (8 ml, 1:1). Se añadió Et3N (27 pL, 0.19 mmol) seguido de isocianato de ciclohexilo (41 pL, 0.32 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (50 ml) seguido de la adición de HCl 0.1 M (20 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 min y luego se separaron las dos fases. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 50 % de EtOAc en Cy para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (54 mg, 0.12 mmol, 38 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.03 - 7.99 (m, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.70 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 73.8 Hz, 1H) 3.32 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.00 - 1.46 (m, 5H), 1.38 - 1.03 (m, 5H). UPLC-MS: Rt 2.72 min; MS (ES) m/z 440 [M+H]+.

Ejemplo de referencia 12: [3-(3-Carbamoilfenil)-5-fluoro-fenil] N-ciclohexilcarbamato

A una solución de IIIh (45 mg, 0.19 mmol) en MeCN (3 ml) y DMF seca (0.3 ml) se añadió isocianato de ciclohexilo (25 pl, 0.19 mmol) seguido de la adición de DMAP (3.0 mg, 0.02 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 3 h. Luego, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 2 % de MeOH en DCM, para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (45 mg, 65 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.20 - 8.16 (m, 1H), 8.13 (bs, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dt, J= 10.2, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.08 (dt, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 1.85 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 2H), 1.72 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.35 - 1.19 (m, 4H), 1.12 (d, J = 11.9 Hz, 1H). UPLC-MS: Rt2.51 min; MS (ES): m/z 357 [M+H]+.

Ejemplo de referencia 13: [3-(3-carbamoilfenil)-2-fluoro-fenil] N-ciclohexilcarbamato

A una solución de IIIi (70 mg, 0.30 mmol) en MeCN (3 ml) y DMF seca (0.3 ml) se añadió isocianato de ciclohexilo (46 pl, 0.36 mmol) seguido de la adición de DMAP (2 mg, 0.02 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 2 h. Luego, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (SO2) eluyendo con un gradiente de 0 a 5 % de MeOH en dCm , para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco, 84 mg (79 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.08 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 7.9, 3.4, 1.9 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.35 - 1.03 (m, 5H). 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 8 167.98, 152.99, 151.95 (d, J = 248.7 Hz), 139.52 (d, J = 12.9 Hz), 135.22, 134.91, 131.97 (d, J = 2.7 Hz), 129.36 (d, J = 11.2 Hz), 129.12, 128.09 (d, J = 1.8 Hz), 128.32 (d, J = 1.8 Hz), 127.63, 127.57, 125.07 (d, J = 4.3 Hz), 124.45, 50.48, 32.92, 25.56, 24.98. UPLC-MS: Rt2.41 min, MS (ES): m/z 357.1 [M+H]+.

Métodos para prueba de los compuestos

Ensayo radiométrico FAAH en ratas in vitro

Se preparó FAAH de rata a partir de cerebros de rata Sprague Dawley macho, homogeneizados en un pote en Tris HCl 20 mM pH 7.4, sacarosa 0.32 M.

El ensayo radiométrico utilizado para medir la actividad FAAH se realizó en tubos Eppendorf: Se preincubaron 50 |jg de homogeneizado de cerebro de rata total en 445.5 jL de regulador de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH 7.4, 0.05 % de albúmina de suero bovino libre de ácidos grasos (BSA)) con 4.5 jL de inhibidor (a la concentración adecuada en DMSO) o DMSO solo (para medir la actividad total de FAAH) durante 10 min a 37 °C. El blanco (sin control de actividad) se preparó utilizando 445.5 j l de regulador de ensayo y 4.5 j l de DMSO sin los 50 jg de homogeneizado total de cerebro de rata.

Después de 10 min de preincubación con compuestos de prueba, se inició la reacción agregando 50 j l de sustrato e incubando durante 30 min a 37 °C. El sustrato se preparó en regulador de ensayo para lograr la concentración final de araquidonoil etanolamida 1 jM (Cayman Chemical N. 90050) y anandamida 0.6 nM [etanolamina-1-3H] (American Radiolabeled Chemicals Inc, ART. 0626, conc. 1 mCi/mL, S.A. 60 Ci/mmol). La reacción se detuvo añadiendo CHCh/MeOH 1:1 frío. Después de 10 min de centrifugación (845xg a 4 °C) se transfirieron 600 jL de fase acuosa a viales de centelleo previamente llenados con 3 mL de fluido de centelleo (Ultima GoldTM, Perkin Elmer Inc., Cat.

6013329). La radiactividad se midió mediante recuento de centelleo líquido (MicroBeta2 LumiJET Perkin Elmer Inc.). Los valores de IC50 de los compuestos descritos en los Ejemplos se indican en la siguiente Tabla 2.

Ensayo fluorescente FAAH humano in vitro

La FAAH recombinante humana se obtuvo a partir de una línea celular HEK-293 que sobreexpresa de forma estable la enzima FAAH-1 humana. Las células se cultivaron en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía 10 % de FBS, 1 % de pen/strep, 1 % de glutamina y 500 jg/ml de G418. Para obtener la preparación de la membrana, las células se rasparon con PBS frío y se recolectaron por centrifugación (500 xg, 10 min, 4 °C); la pella celular se resuspendió en Tris-HCl 20 mM, pH 7.4, sacarosa 0.32 M, se disgregó mediante sonicación (10 pulsos, 5 veces) y se centrifugó (800 xg, 15 min, 4 °C); el sobrenadante recolectado se centrifugó a 105,000 x g durante 1 hora a 4 °C y la pella se resuspendió en PBS.

El ensayo de fluorescencia para medir la actividad FAAH se realizó en placas negras de 96 pocillos: Se preincubaron 2.5 jg de preparación de membrana FAAH-1 humana durante 50 min a 37 °C, en 180 jL de regulador de ensayo (50 mM TrisHCl pH 7.4, 0.05 % de BSA libre de ácidos grasos) con 10 jL de inhibidor (a la concentración adecuada en DMSO) o 10 jL de DMSO para medir la actividad total de FAAH. Las muestras de fondo (sin actividad) se prepararon utilizando 180 j l de regulador de ensayo sin FAAH-1 humano y 10 jL de DMSO. A continuación, se inició la reacción mediante la adición de 10 jL de una solución de sustrato 40 jM (, N. 10005098, Cayman Chemical) disuelta en etanol, y se usó a una concentración final de 2 jM. La reacción se llevó a cabo durante 30 min a 37 °C y la fluorescencia se midió con un lector de placas Tecan Infinite M200 nanoquant (longitud de onda de excitación 350 nm / longitud de onda de emisión 460 nm).

Concentraciones que causan la mitad de la inhibición máxima de FAAH, valores de IC50, se determinaron mediante análisis de regresión no lineal de las curvas Log [concentración]/respuesta generadas con valores replicados medios utilizando un ajuste de curva de ecuación de Hill de cuatro parámetros con GraphPad Prism 5 (GraphPad Software Inc., CA - EE. UU.). Los valores de IC50 de los compuestos descritos en los Ejemplos se indican en la siguiente Tabla 2.

Ensayo de solubilidad cinética acuosa

La solubilidad cinética acuosa se determinó a partir de una solución madre de DMSO 10 mM del compuesto de ensayo en solución salina regulada con fosfato (PBS) a pH 7.4.

El estudio se realizó mediante la incubación de una alícuota de solución madre de DMSO 10 mM en PBS (pH 7.4) a una concentración objetivo de 250 jM que dio como resultado una concentración final de DMSO al 2.5 %. La incubación se llevó a cabo con agitación a 25 °C durante 24 horas, seguido de centrifugación. El sobrenadante se analizó por UPLC/MS para la cuantificación del compuesto disuelto por UV a una longitud de onda específica (215 nm).

La solubilidad cinética acuosa (en jM ) se calculó dividiendo el área del pico del sobrenadante por el área del pico del compuesto de prueba de referencia y luego se multiplicó por la concentración del compuesto de prueba de referencia y el factor de dilución.

Los análisis UPLC/MS se realizaron en un sistema Waters ACQUITY UPLC/MS que consiste en un espectrómetro de masas SQD (detector de cuadrupolo único) equipado con una interfaz de ionización por electropulverización y un detector de matriz de fotodiodos. El rango de PDA fue 210-400nm. Los análisis se realizaron en un ACQUITY UPLC BEH columna C18 (50 * 2.1 mm ID, tamaño de partícula 1.7 |jm) con un VanGuard BEH C18 precolumna (5 x 2.1 mm DI, tamaño de partícula 1.7 jm). La fase móvil fue NH4OAc 1o mM en H2O a pH 5 ajustado con AcOH (A) y NH4OAc 10 mM en MeCN-H2O (95:5) a pH 5 (B). Se aplicó ionización por electropulverización en modo positivo y negativo en el rango de barrido de masas 100-500Da.

Los datos de solubilidad cinética acuosa de compuestos seleccionados descritos en los Ejemplos se presentan en la Tabla 3.

Experimento y análisis farmacocinético.

Administración

Los compuestos se administraron por vía oral (PO) e intravenosa (IV) a ratas canuladas Sprague-Dawley a 10 y 3 mg/kg, respectivamente. El vehículo era: PEG400/ Tween 80/ Solución salina al 10/ 10/ 80 (% en volumen), respectivamente. Se trataron tres animales por dosis. Se recolectaron muestras de sangre a los 0, 15, 30, 60, 120, 240, 480 y 1440 min después de la administración PO para el brazo. Se recolectaron muestras de sangre a los 0, 5, 15, 30, 60, 120 y 240 min después de la administración IV para el brazo. El plasma se separó de la sangre por centrifugación durante 15 min a 3500 rpm a 4°C, se recolectó en un tubo Eppendorf y se congeló (-80°C). Los animales de control tratados solo con vehículo también se incluyeron en el protocolo experimental.

Preparación de muestras, curva estándar y muestras de control de calidad para análisis UPLC-MS

Las muestras se descongelaron en un baño de hielo y, después de una breve centrifugación, se transfirieron (50 jl) a una placa de 96 pocillos profundos y se añadieron 150 j l de acetonitrilo sembrado con warfarina 200 nM (el Estándar Interno, I.S.). Después de la agitación (3 min), la placa se centrifugó a 3000 g durante 10 min a 4 °C. A continuación, se transfirieron 80 jL de sobrenadante a una placa de 96 pocillos y se añadieron 80 jL de agua. El compuesto estándar se sembró en disolvente puro (PBS pH 7.4 al que se añadió acetonitrilo al 10 %) para preparar una curva de calibración en el rango de 1 nM - 10 jM. También se prepararon tres muestras de control de calidad (QC) sembrando el compuesto en plasma de rata en blanco a concentraciones finales de 20, 200 y 2000 nM. Los calibradores y los QC se rompieron con acetonitrilo sembrado con el I.S. como se describe para las muestras de plasma. Las soluciones de dosificación, previamente diluidas 2000 veces en el disolvente puro, también se incluyeron en las muestras y se probaron.

Análisis de UPLC-MS/MS

Los niveles plasmáticos de los compuestos se controlaron en un sistema Xevo TQ UPLC-MS/MS (Waters, Milford, EE. UU.), utilizando la curva de calibración y el estándar interno (warfarina). La cromatografía se llevó a cabo en un Acquity BEH columna C18 (2.1 x 50 mm DI, tamaño de partícula de 1.7 jm , Waters, Milford EE. UU.). La tasa de flujo fue de 0.5 ml/min. La fase móvil era (A) H2O/0.1% de ácido fórmico; (B) MeCN/ácido fórmico al 0.1 %. Se aplicó un gradiente lineal de 5 a 100 % de B en 2 min. Se cargaron 3 jL de cada muestra en la columna. Los parámetros de MS y las transiciones de monitorización de reacción múltiple (MRM) se ajustaron cuidadosamente para cada compuesto. Los datos de niveles plasmáticos se analizaron utilizando la aplicación de Excel PKSolutions (Summit Research Service, EE. UU.) para derivar los parámetros farmacocinéticos más importantes.

Los datos de biodisponibilidad oral (% F) y los datos del área bajo la curva (AUC) (ngxmin/mL) correspondiente a la dosis IV (3 mg/kg) y PO (10 mg/kg) de los compuestos seleccionados descritos en los Ejemplos se informan en la Tabla 3. Sus datos de % F están en el rango de 35 a 87. Compuestos estrechamente relacionados de la técnica conocida, reivindicados de forma genérica o específica en el documento US 7176201 y probados uno al lado del otro para comparar mostraron datos de biodisponibilidad oral (% F) en el rango de 5 a 30 (véase Tabla 3).

Compuestos seleccionados

Con el objetivo de ilustrar mejor la presente invención, sin limitarla, se proporcionan ejemplos de compuestos de acuerdo con la Fórmula I de la invención en la Tabla 1 del presente documento.

Tabla 1. Ejemplos de compuestos de la invención

Datos biológicos de compuestos seleccionados

Tabla 2. Valores IC50 de compuestos seleccionados de la invención en FAAH de rata (r-FAAH) y humano (h-FAAH)

Tabla 3. Comparación de datos de solubilidad cinética y biodisponibilidad oral (% F) de compuestos seleccionados descritos en los Ejemplos uno al lado del otro con los análogos más cercanos de la técnica conocida

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula:

en la que,

R1 es cicloalquilo C3-C8 no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros no sustituido, arilo C6-C10 no sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido;

R2 es independientemente -OCX3, -CX3, o -OCHX2;

R3 es -C(O)NR4R5, -SO2R6, o -SO2NR4R5;

R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 8 miembros no sustituido; donde R4 y R5 se unen opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros no sustituido o un heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido;

el símbolo z es un número entero de 1 a 4; y

X es -F, -Cl, -Br o -I.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

4. El compuesto de la reivindicación

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es cicloalquilo C3-C8 no sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros no sustituido, opcionalmente en el que R1 es cicloalquilo C6 no sustituido.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es independientemente -OCX3 o -OCHX2; opcionalmente en el que R2 es -OCHX2.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 cuando depende de la reivindicación 1, en el que R3 es -C(O)NR4R5.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 es -SO2NR4R5.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 es -SO2R6; opcionalmente en el que: (i) R6 es alquilo C1-C4 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido; o

(ii) R6 es metilo no sustituido.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido; opcionalmente en el que R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 no sustituido.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;

R2 es -OCHF2;

R3 es -CONH2, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2, -CONHMe, -CONMe2, o -SO2Me; y

z es 1.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es

14. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o la prevención de la reducción del apetito, daño gástrico, daño entérico, un trastorno por consumo de nicotina, tabaquismo, abuso de sustancias, un trastorno por consumo de cannabis, un trastorno por consumo de cocaína, un trastorno por consumo de opioides, un trastorno por consumo de opiáceos, un trastorno por consumo de anfetaminas, un trastorno por consumo de metanfetaminas, un trastorno por consumo de alcohol, un trastorno alimentario, ansiedad, trastorno de estrés postraumático, esquizofrenia, un trastorno del estado de ánimo, dolor, inflamación, o glaucoma ocular;

opcionalmente en el que:

(i) el trastorno por consumo de cannabis es ansia de cannabis, adicción a cannabis, dependencia de cannabis, o abstinencia de cannabis;

(iii) el trastorno por consumo de opioides es ansia de opioides, adicción a opioides, dependencia de opioides, o abstinencia de opioides;

(iv) el trastorno por uso de opiáceos es ansia de opiáceos, adicción a opiáceos, dependencia de opiáceos, o abstinencia de opiáceos;

(v) el trastorno por consumo de anfetaminas es el ansia de anfetaminas, la adicción a las anfetaminas, la dependencia de las anfetaminas, o la abstinencia de las anfetaminas;

(vi) el trastorno por uso de metanfetamina es ansia de metanfetamina, adicción a metanfetamina, dependencia de metanfetamina, o abstinencia de metanfetamina;

(vii) el trastorno por consumo de alcohol es ansia de alcohol, adicción al alcohol, dependencia del alcohol, abstinencia de alcohol, o delirio inducido por el alcohol;

(viii) el trastorno alimentario es bulimia nerviosa, anorexia nerviosa, un trastorno de comer en exceso, o un trastorno alimentario no especificado de otro modo (EDNOS);

(ix) el trastorno del estado de ánimo es trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II, ciclotimia, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, depresión, depresión atípica, depresión mayor psicótica, depresión posparto, distimia, depresión catatónica, depresión melancólica, o un trastorno depresivo no especificado de otro modo (DDNOS);

(x) el dolor es dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor no inflamatorio, o dolor asociado con una afección crónica;

16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de heridas, dermatitis, mucositis, hiperreactividad de las neuronas sensoriales periféricas, neurodermatitis, vejiga hiperactiva o tos.