ES2908447T3

ES2908447T3 - Formulación de metotrexato

Info

Publication number: ES2908447T3
Application number: ES15790211T
Authority: ES
Inventors: Michael Frodsham; Julie-Ann Penton
Original assignee: Therakind Ltd
Current assignee: Therakind Ltd
Priority date: 2014-10-29
Filing date: 2015-10-28
Publication date: 2022-04-29
Anticipated expiration: 2035-10-28
Also published as: JP2021138748A; CN116747190A; GB2531940B; LT3212237T; US12605385B2; PL3212237T3; CY1125033T1; CA3002493A1; GB201519049D0; DK3212237T3; HK1243638A1; GB201419261D0; SI3212237T1; CN107106485A; SMT202200104T1; CA3002493C; EP3212237B1; GB2531940A; HUE057717T2; EP3212237A1

Abstract

Un proceso para preparar una composición farmacéutica líquida, el cual incluye añadir un tampón al ácido libre de metotrexato para ajustar el pH a 6.6-7 y añadir uno o más conservantes, compuestos aromatizantes, agentes edulcorantes y/o cosolventes, de manera que la fuerza del tampón de la composición está en un rango de 0,05 M a 0,1 M.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación de metotrexato

Campo de la invención

[0001] La presente invención está relacionada con un proceso para preparar una composición líquida de metotrexato, tal y como se especifica en las reivindicaciones, y también está relacionada con las composiciones que pueden prepararse mediante este proceso.

Antecedentes de la invención

[0002] Hansen et al., 'Int. J. Pharm.', vol. 16, n° 2 (1983), páginas 141-152, se refiere a la cinética de la degradación del metotrexato en una solución acuosa.

[0003] Vericat et al., 'Eur. J. Hosp. Phar.', vol. 19, n° 2 (2012), página 150, se refiere a la estabilidad de dos formulaciones pediátricas de metotrexato que tienen un pH de 5.0.

[0004] Loyd, 'Int. J. Pharm. Comp.', vol. 3, n° 6 (1999), página 474, se refiere a dos formulaciones de metotrexato en forma de líquido oral.

[0005] El metotrexato, o ácido 4-amino-N10-metilpteroilglutámico, es un agente antiproliferativo e inmunosupresor. El metotrexato se usa para tratar la psoriasis grave y recalcitrante, incluida la artritis psoriásica que no responde adecuadamente a otras formas de terapia y la artritis reumatoide, y también se usa para tratar una amplia gama de enfermedades neoplásicas, como las neoplasias trofoblásticas, la leucemia linfoblástica aguda, la profilaxis de la leucemia meníngea, los linfomas no Hodgkin, el sarcoma osteogénico, el cáncer de mama, el cáncer de cabeza y cuello, el coriocarcinoma y otras enfermedades trofoblásticas similares, el cáncer de vejiga y otras afecciones diversas.

[0006] El metotrexato está disponible comercialmente en el Reino Unido en forma de tabletas o comprimidos de 2,5 mg y 10 mg. Algunas poblaciones de pacientes, como los pacientes pediátricos o de edad avanzada, pueden tener dificultades para tragar las formulaciones en comprimidos sólidos. El metotrexato también se comercializa en el Reino Unido en forma de solución inyectable de 2,5 mg/ml, 25 mg/ml, 50mg/ml o 100 mg/ml. Si bien las poblaciones pediátricas pueden tolerar las inyecciones, es posible que se requieran técnicas de distracción y anestesia local para reducir el dolor y favorecer su colaboración. Además, los niños tienen una masa muscular variable, lo cual puede dar lugar a lesiones nerviosas u otras complicaciones al administrar inyecciones intramusculares si no se selecciona adecuadamente el punto de inserción de la aguja, el tamaño de la aguja y el ángulo de inyección.

[0007] Actualmente, las formulaciones disponibles para su uso en niños son limitadas. La manipulación de medicamentos para adultos a fin de hacerlos aptos para su administración a los niños puede dar lugar a una dosificación inexacta debido a las dificultades para partir o romper con precisión un comprimido o tableta y tratar de disolver los comprimidos o los trozos de comprimido en una bebida. Por consiguiente, se necesitan tratamientos que sean más seguros y que ofrezcan una mayor comodidad que las formulaciones disponibles actualmente.

[0008] La Fórmula I representa la estructura química del ácido libre de metotrexato. El ácido libre de metotrexato contiene un grupo de ácido glutámico que tiene funcionalidad de ácido dicarboxílico. Los grupos de ácido carboxílico tienen valores de pKa de 2,15 y 3,84.

[0009] El metotrexato es prácticamente insoluble en agua, alcohol, cloroformo y éter, y se ha constatado que es fácilmente soluble en una solución alcalina y ligeramente soluble en ácido clorhídrico. En el caso de las soluciones farmacéuticas, es esencial que tanto el agente terapéutico como los excipientes estén presentes en la solución durante toda la vida útil del producto. Esto resulta especialmente difícil cuando la solubilidad acuosa del agente terapéutico es limitada.

[0010] Asimismo, el metotrexato presenta cierta inestabilidad química, particularmente con pHs muy bajos y muy altos.

[0011] Uno de los retos principales para los científicos que preparan formulaciones es lograr un pH óptimo en la composición final a fin de obtener una estabilidad química y, al mismo tiempo, conseguir que el ingrediente farmacéutico activo presente una solubilidad aceptable. La solubilidad acuosa es uno de los factores clave a tener en cuenta cuando se evalúa la biodisponibilidad oral de las formas de dosificación orales. Las causas más frecuentes de una baja biodisponibilidad oral se atribuyen a una solubilidad mala o escasa.

[0012] Otra cuestión a tener en cuenta en las formulaciones de la presente invención es la elección de los excipientes, que deben considerarse aceptables y seguros para su uso en formulaciones pediátricas.

[0013] Diversos estudios han demostrado que la solubilidad del metotrexato depende del pH. Los informes sobre las formulaciones a base de metotrexato se remontan a la década de 1980, cuando Vaidyanathan et al. investigaron el efecto que tenía el aumento del pH sobre la solubilidad de una formulación de metotrexato con un 50% v/v de propilenglicol:agua. La solubilidad fue significativamente mayor con un pH de 5.29 que con un pH de 4, y al aumentar el pH del vehículo o portador hasta 6.34 aumentó aún más la solubilidad del fármaco. Se ha demostrado que los 'buffers' o tampones, usados a menudo para evitar los cambios de pH, catalizan la hidrólisis y la fotólisis del ácido libre de metotrexato, y que las tasas de degradación aumentan a medida que aumenta la fuerza iónica del sistema tampón o sistema amortiguador. Por consiguiente, es preciso considerar cuidadosamente el pH y la fuerza del tampón cuando se formulan soluciones de ácido libre de metotrexato.

[0014] Se conocen diversas técnicas para aumentar la solubilidad de los fármacos o medicamentos poco solubles, incluida la manipulación del tamaño de las partículas, la formación de sales y el uso de surfactantes, polímeros solubles en agua y ciclodextrinas. El documento US6309663 desvela composiciones que comprenden una combinación de surfactantes; el documento US6383471 desvela composiciones que comprenden un surfactante y un triglicérido y el documento US5925669 desvela composiciones que comprenden aceite glicerídico con altos niveles de ácido docosahexaenoico. El documento US5472954 desvela complejos farmacológicos de ciclodextrinametotrexato; el documento US4474752 desvela composiciones de liberación prolongada que comprenden polímeros térmicamente gelificantes y el documento US5770585 desvela dispersiones líquidas acuosas perfluoroquímicas para administrar metotrexato a los pulmones.

[0015] Utilizar las versiones salinas de un fármaco constituye una práctica habitual en el desarrollo de fármacos y en la reformulación de fármacos conocidos. Esto es así porque se sabe que las sales de los fármacos tienen propiedades preferentes o superiores. Las ventajas conocidas incluyen una mayor estabilidad y solubilidad y una mejor procesabilidad. Por consiguiente, en el desarrollo de formulaciones estables, generalmente se prefieren las sales. Como muchos otros fármacos o medicamentos, el metotrexato se comercializa en su forma salina, de manera que están disponibles diversas formas salinas. Varios productos comercializados contienen la sal sódica del metotrexato, y esta elección se debe a su mayor solubilidad en comparación con el ácido libre. El documento EP2614814A desvela formulaciones orales líquidas que contienen sales de metotrexato farmacéuticamente aceptables, específicamente sal disódica. El documento US2005101605 también desvela formulaciones líquidas de metotrexato. De nuevo, todos los ejemplos utilizan la sal disódica.

[0016] El pH y la concentración del tampón también influyen en la estabilidad y la solubilidad de los excipientes farmacéuticamente aceptables, como los conservantes, que están presentes en la formulación final. Por lo tanto, el pH final del producto final, además de ser clave para la estabilidad y la solubilidad del ingrediente activo, también debe escogerse cuidadosamente para no influir negativamente en la estabilidad y la eficacia de los conservantes. Son relativamente pocos los conservantes aprobados para su uso en medicamentos pediátricos. Son adecuados los parabenos etílico y metílico, aunque se ha demostrado que la eficacia de estos conservantes disminuye a medida que aumenta el pH. Se ha observado que los parabenos tienen un rango de pH efectivo de 4 a 8 y se ha demostrado que actúan con mayor eficacia en las combinaciones.

[0017] Para comercializar con éxito las formulaciones líquidas pediátricas es importante ocultar o enmascarar el sabor del fármaco en una formulación líquida. Se ha constatado que el metotrexato tiene un sabor amargo, lo que dificulta aún más el reto de formular este agente terapéutico como una solución oral agradable o apetecible. A menudo, conseguir un sabor, un olor y una textura aceptables puede suponer un reto cuando se formulan alternativas líquidas a las formas de dosificación orales sólidas. Los sabores preferidos en medicina pediátrica suelen ser los de cítricos o bayas. Se sabe que el uso de un tampón de citrato mejora el sabor de la forma de dosificación oral. También se ha demostrado que las sales de sodio reducen el amargor de las formas líquidas de los medicamentos para niños pequeños (Mennella JA, Beauchamp GK, 'Optimizing oral medications for children', Clin Ther., 2008; 30:2120-32).

Resumen de la invención

[0018] La invención se especifica en las reivindicaciones anexas. La invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica líquida, el cual incluye añadir un 'buffer' o tampón al ácido libre de metotrexato para ajustar el pH a 6.6-7 y añadir uno o más conservantes, compuestos aromatizantes, agentes edulcorantes y/o cosolventes, de manera que la fuerza del tampón de la composición está en un rango de 0,05 M a 0,1 M.

[0019] La invención también proporciona una composición farmacéutica líquida que puede prepararse mediante este proceso, es decir, un proceso que comprende la adición de un tampón al ácido libre de metotrexato para ajustar el pH a 6.6-7 y la adición de uno o más conservantes, compuestos aromatizantes, agentes edulcorantes y/o cosolventes, de manera que la fuerza del tampón de la composición está en un rango de 0,05 M a 0,1 M.

[0020] La invención también proporciona esta composición -tal y como se especifica en las reivindicaciones- para su uso en terapia, de manera que la administración se realiza por vía oral.

[0021] De manera sorprendente, se ha descubierto que las composiciones líquidas -tal y como se especifican en las reivindicaciones- que comprenden el ácido libre de metotrexato, un tampón y uno o más conservantes, compuestos saborizantes o aromatizantes, agentes edulcorantes y/o cosolventes, de manera que el pH está en un rango de 6.6 a 7, y de manera que la fuerza del tampón de la composición está en un rango de 0,05 M a 0,1 M, solventan los problemas de solubilidad y estabilidad previamente observados en las formulaciones líquidas de metotrexato. Este hallazgo se basó en parte en un estudio citado en el presente documento y que muestra que una composición de ácido libre de metotrexato con un pH de 6.8 es mucho más estable química y físicamente que una composición con un pH de 6.2.

Descripción de las realizaciones preferidas

[0022] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'farmacéuticamente aceptable' hace referencia a cualquier composición o compuesto molecular que no produce una reacción adversa, alérgica, inapropiada o no deseada cuando se administra a un individuo. Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'composición farmacéuticamente aceptable' es sinónimo de 'composición farmacéutica'. Una composición farmacéutica de la invención puede usarse para aplicaciones en humanos y aplicaciones veterinarias. En una realización preferida de la invención, una composición de la invención se administra a seres humanos, más preferiblemente a niños. Las composiciones farmacéuticas que se desvelan en el presente documento pueden administrarse por sí solas a un individuo, o bien en combinación con otros ingredientes activos.

[0023] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'niño' o 'paciente pediátrico' hace referencia a un paciente menor de 18 años. Preferiblemente, el niño tiene entre 0 y 16 años. Más preferiblemente, el niño tiene entre 0 y 12 años.

[0024] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'cosolvente' hace referencia a cualquier solvente que esté presente en la formulación líquida y que aumente la solubilidad de una sustancia. El cosolvente puede aumentar o mejorar la solubilidad del ácido libre del metotrexato.

[0025] En la presente invención, el pH de la composición está en un rango de 6.6 a 7.

[0026] En una realización preferida, el pH es de 6.6, 6.7, 6.8 o 6.9. En una realización más preferida, el pH es de 6.7 o 6.8. En una realización más preferida, el pH es de 6.8. En otra realización más preferida, el pH es de 7.

[0027] En una realización particularmente preferida, el pH es de 6.8 y la fuerza del tampón es de 0,05 M.

[0028] Para preparar una composición farmacéutica de la presente invención pueden usarse diversos tampones, siempre y cuando la preparación resultante sea farmacéuticamente aceptable. Estos tampones incluyen -sin ninguna limitación- los tampones de acetato, los tampones de citrato, los tampones de fosfato, las soluciones salinas neutras tamponadas, las soluciones salinas tamponadas de fosfato y los tampones de borato. Se entiende que pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de una composición según sea necesario. En una realización preferida, el tampón es un tampón de citrato de sodio. En una realización más preferida, el tampón de citrato de sodio comprende citrato trisódico, ácido cítrico y agua purificada. En otra realización preferida, el tampón es un tampón de fosfato.

[0029] Preferiblemente, la fuerza del tampón es de 0,05 M. Resulta sorprendente que se formen composiciones estables con una fuerza de tampón tan baja.

[0030] Los ingredientes activos y/o los excipientes pueden ser solubles o pueden administrarse en forma de suspensión en el vehículo o diluyente deseado. En una realización preferida de la invención, la composición farmacéutica líquida es una solución.

[0031] En una realización preferida, se usan uno o más conservantes. Los conservantes utilizados pueden ser parahidroxibenzoato de etilo o parahidroxibenzoato de metilo o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o cualquier conservante adecuado conocido en este campo. En una realización aún más preferida, se utiliza parahidroxibenzoato de etilo y parahidroxibenzoato de metilo. En una realización aún más preferida, se utiliza sal sódica de parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de etilo.

[0032] Preferiblemente se utiliza un compuesto aromatizante y/o un edulcorante. El aromatizante utilizado puede ser cualquier aromatizante adecuado conocido en este campo. Preferiblemente, el aromatizante es un aroma o sabor de naranja o de bayas. El edulcorante utilizado puede ser cualquier edulcorante adecuado conocido en este campo. En una realización preferida, el edulcorante es sucralosa. En una realización más preferida, una composición de la invención contiene un sabor a naranja y sucralosa. Se ha comprobado que esto mejora la palatabilidad. Se cree que el tampón de la presente invención actúa sinérgicamente con la naranja y la sucralosa para producir un sabor mejorado.

[0033] En la presente invención, en la formulación pueden estar presentes uno o más cosolventes.

[0034] En una realización preferida se usa glicerol. Esto también tiene un efecto o impacto positivo en el sabor. Preferiblemente, el glicerol utilizado es Kollisolv ® G 99.

[0035] En otra realización preferida de la invención, en la formulación está presente el polietilenglicol. Más preferiblemente, el polietilenglicol es PEG 400. Se cree que el polietilenglicol aumenta la solubilidad del ácido libre del metotrexato.

[0036] En una realización particularmente preferida, en la formulación están presentes el glicerol y el polietilenglicol.

[0037] Preferiblemente, una composición de la invención es tal y como se especifica en las reivindicaciones y comprende (y preferiblemente está compuesta de) ácido libre de metotrexato, uno o más conservantes, uno o más cosolventes, un agente aromatizante, un edulcorante y un tampón.

[0038] Más preferiblemente, una composición de la invención es tal y como se especifica en las reivindicaciones y comprende ácido libre de metotrexato, polietilenglicol, parahidroxibenzoato de etilo, sal sódica de parahidroxibenzoato de metilo, glicerol, aroma de naranja, sucralosa y tampón de citrato de sodio.

[0039] En una realización, la cantidad de ácido libre de metotrexato presente en una composición de la invención es de entre 0,4 mg/ml y 20 mg/ml. Preferiblemente, el ácido libre de metotrexato está presente en una concentración de entre 1 mg/ml y 10 mg/ml. Más preferiblemente, el ácido libre de metotrexato está presente en una concentración de entre 1 mg/ml y 5 mg/ml.

[0040] La cuidadosa selección de los excipientes, incluidos los aromatizantes, los cosolventes, los componentes del tampón y los conservantes, garantiza el cumplimiento de las directrices de la Agencia Europea de Medicamentos sobre el desarrollo farmacéutico de medicamentos para uso pediátrico, ya que los excipientes farmacéuticos que son aceptables para los adultos no tienen por qué metabolizarse o eliminarse de la misma manera en los niños.

[0041] De acuerdo con la invención, se proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica líquida de la invención que incluye añadir un tampón al ácido libre de metotrexato para ajustar el pH a 6.6-7 y añadir uno o más conservantes, compuestos aromatizantes, agentes edulcorantes y/o cosolventes, de manera que la fuerza del tampón de la composición está en un rango de 0,05 M a 0,1 M. En este proceso, una persona versada en la materia sabrá qué pasos adicionales se requieren para preparar las composiciones preferidas de la invención, por ejemplo la adición de estabilizadores o conservantes. Una persona versada en la materia también conocerá las condiciones y los procedimientos habituales o rutinarios para preparar estas composiciones.

[0042] Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden incluir un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable que facilite el procesamiento de un ingrediente activo en las composiciones farmacéuticamente aceptables. Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'vehículo (o portador) farmacéutica o farmacológicamente aceptable' hace referencia a cualquier vehículo que, al administrarse, no tenga prácticamente ningún efecto perjudicial permanente o a largo plazo. Puede usarse cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable que resulte conocido para una persona versada en este campo, incluidos -sin ninguna limitación- los medios acuosos como el agua, los solventes, los cosolventes, los diluyentes y similares. También pueden añadirse otros excipientes, adyuvantes, agentes aromatizantes, etc. Siempre y cuando el portador, excipiente, adyuvante, agente aromatizante, etc. farmacológicamente aceptable sea compatible con el ingrediente o principio activo, su uso se contempla en las composiciones farmacéuticamente aceptables.

[0043] Preferiblemente, una composición de la invención es apta para su administración oral y puede usarse en una terapia en la que la administración sea por vía oral. Una composición de la invención puede ser cualquier tipo de líquido oral, incluidas las soluciones, los jarabes, los elixires y las suspensiones.

[0044] Una composición de la presente invención puede usarse en el tratamiento de espondiloartropatías, dermatomiositis sistémica, psoriasis severa y recalcitrante, incluida la artritis psoriásica que no responde adecuadamente a otras formas de terapia, artritis reumatoide, artritis seronegativa, artritis reumatoide del adulto, dermatomiositis sistémica, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, formas poliartríticas de artritis idiopática juvenil grave y activa, artritis reumatoide juvenil resistente, enfermedad de injerto contra huésped, lupus, morfea (también conocida como esclerodermia localizada), espondilitis anquilosante y otras enfermedades autoinmunes, y también en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades neoplásicas, como la micosis fungoide, la hemoblastosis, las neoplasias trofoblásticas, la leucemia linfoblástica aguda, la profilaxis de la leucemia meníngea, los linfomas no Hodgkin, el sarcoma osteogénico, el cáncer de mama, el cáncer de cabeza y cuello, el coriocarcinoma y otras enfermedades trofoblásticas similares, el cáncer de pulmón, el cáncer de vejiga, el sarcoma de tejidos blandos en adultos y otros tumores malignos o cualquier otra enfermedad en la que el paciente requiera una terapia con metotrexato.

[0045] La terapia de acuerdo con la invención puede realizarse de una manera ampliamente conocida teniendo en cuenta diversos factores, como el sexo, la edad o la condición del paciente y la existencia o no de una o más terapias conjuntas o simultáneas.

[0046] Preferiblemente, el paciente es un paciente humano. Sin embargo, una formulación de la presente invención también puede destinarse a uso veterinario.

[0047] La formulación debe almacenarse en unas condiciones adecuadas, conocidas por las personas versadas en este campo, por ejemplo en botellas, viales o frascos de vidrio ámbar de tipo III.

[0048] Las formulaciones orales líquidas de metotrexato y los procesos de preparación descritos en la presente invención se demuestran en los ejemplos siguientes. Estos ejemplos se proporcionan únicamente a título ilustrativo y no deben interpretarse como una limitación de la presente invención.

Ejemplos

Ejemplo 1:

[0049] Se prepararon cuatro formulaciones orales líquidas de acuerdo con la siguiente tabla:

[0050] Las formulaciones presentaron las siguientes diferencias en cuanto al pH/la fuerza del tampón:

Formulación 1: tampón de citrato de sodio de 0,05 M, pH de 6.8

Formulación 2: tampón de citrato de sodio de 0,05 M, pH de 6.2 (ejemplo comparativo, sólo como referencia y no reivindicado)

Formulación 3: tampón de citrato de sodio de 0,1 M, pH de 6.8

Formulación 4: tampón de citrato de sodio de 0,1 M, pH de 6.2 (ejemplo comparativo, sólo como referencia y no reivindicado)

Análisis

[0051] Las formulaciones se almacenaron en botellas de vidrio ámbar y se sellaron con cierres a prueba de niños antes de almacenarse en condiciones de estabilidad ICH. Se observó periódicamente la estabilidad química y física de las formulaciones.

Resultados

[0052] Tras su almacenamiento a 25 °C y 40 °C durante tres meses, ninguna de las formulaciones de acuerdo con la presente invención mostró cambio alguno en cuanto a su aspecto o pH. Estos datos demuestran que, en las condiciones evaluadas, la baja concentración del tampón es suficiente para mantener el pH de las formulaciones.

[0053] Los datos de las sustancias relacionadas (pruebas de impurezas) mostraron un aumento en el total de las sustancias relacionadas para todas las muestras almacenadas a 40 °C, independientemente de la composición de la formulación. Sin embargo, las formulaciones que se ajustaron hasta un pH de 6.2 mostraron un mayor aumento en el total de sustancias relacionadas de aproximadamente un 5% en comparación con las formulaciones ajustadas hasta un pH de 6.8, cuyo aumento fue de aproximadamente un 3,5% - 4,5%.

[0054] Después de tres meses de almacenamiento, la formulación 1 mostró el nivel más bajo de impurezas. Este sistema parece proporcionar una mayor estabilidad química que los tres sistemas alternativos.

[0055] Después de un mes de almacenamiento, las formulaciones 1 y 3 eran transparentes, mientras que las formulaciones 2 y 4 (comparativas) presentaban precipitación. Esto demuestra que las soluciones con un pH de 6.8 son más estables que las formulaciones con un pH de 6.2.

[0056] La formulación 1 mostró menos degradación que otras formulaciones. Las formulaciones con un pH de 6.8 tuvieron una menor degradación que las formulaciones con un pH de 6.2.

[0057] En una prueba de palatabilidad, el aroma de naranja resultó ser más grato al paladar que el aroma de bayas, lo cual sugiere que puede existir una sinergia entre el aroma de naranja, la sucralosa y el tampón.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar una composición farmacéutica líquida, el cual incluye añadir un tampón al ácido libre de metotrexato para ajustar el pH a 6.6-7 y añadir uno o más conservantes, compuestos aromatizantes, agentes edulcorantes y/o cosolventes, de manera que la fuerza del tampón de la composición está en un rango de 0,05 M a 0,1 M.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, de manera que el pH de la composición se ajusta a 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 o 7.

3. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de manera que la fuerza del tampón de la composición es de 0,05 M.

4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de manera que el tampón es un tampón de citrato de sodio o un tampón de fosfato.

5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de manera que la composición líquida es una solución o una suspensión.

6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de manera que la composición también comprende uno o más conservantes, y de manera que los uno o más conservantes comprenden el parahidroxibenzoato de etilo y/o el parahidroxibenzoato de metilo.

7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de manera que la composición también comprende uno o más compuestos aromatizantes y/o agentes edulcorantes, y de manera que los uno o más compuestos aromatizantes y/o agentes edulcorantes comprenden el aroma o sabor a naranja o a bayas y/o la sucralosa.

8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de manera que la composición también contiene glicerol y/o polietilenglicol.

9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de manera que se añade un tampón de citrato de sodio o un tampón de fosfato a 0,4-20 mg/ml de ácido libre de metotrexato, de manera que la composición comprende:

PEG 400;

parahidroxibenzoato de etilo;

sal sódica de parahidroxibenzoato de metilo;

glicerol;

aroma de naranja; y

sucralosa.

10. Una composición farmacéutica líquida que se puede preparar mediante el proceso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

11. Una composición farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 10, para su administración oral.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11 para su uso en terapia, de manera que la administración se realiza por vía oral.

13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11 para su uso en un método para administrar metotrexato a un paciente que necesita terapia, de manera que el método incluye administrar por vía oral al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11.

14. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, de manera que la terapia es para la psoriasis, la artritis psoriásica, la dermatomiositis sistémica, la artritis seronegativa, la artritis reumatoide en adultos, la artritis reumatoide juvenil resistente, las formas poliartríticas de artritis idiopática juvenil (AIJ) activa, la enfermedad de injerto contra huésped, la micosis fungoide, la(s) espondiloartropatía(s), la espondilitis anquilosante, las neoplasias, la leucemia linfoblástica aguda, la profilaxis de la leucemia meníngea, el cáncer de mama, el cáncer de vejiga, el cáncer de cabeza y cuello, el linfoma no Hodgkin, el sarcoma osteogénico, el sarcoma de tejidos blandos en adultos, el coriocarcinoma o el cáncer de pulmón, la hemoblastosis o cualquier otro tumor maligno o enfermedad para los que esté indicado el metotrexato.

15. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-14, de manera que el paciente es un niño.