GR1010732B

GR1010732B - Φαρμακευτικη συνθεση ιβουπροφαινης και παρακεταμολης για απο του στοματος χορηγηση

Info

Publication number: GR1010732B
Application number: GR20230100444A
Authority: GR
Inventors: Ιουλια Κλεωνος Τσετη
Original assignee: Ιουλια Κλεωνος Τσετη
Priority date: 2023-06-02
Filing date: 2023-06-02
Publication date: 2024-07-25

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε φαρμακευτικές συνθέσεις για από του στόματος χορήγηση, οι οποίες περιέχουν ιβουπροφαίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό παράγωγό της, παρακεταμόλη και κυκλοδεξτρίνη, οι οποίες είναι υπό τη μορφή α) αναβράζοντων δισκίων ή αναβράζοντων κοκκίων είτε β) πόσιμου εναιωρήματος ή σιροπιού ή πόσιμου διαλύματος.

Description

Φαρμακευτική σύνθεση ιβουπροφαίνης και παρακεταμόλης για από του στόματος χορήγηση

Περιγραφή της εφεύρεσης

Η ιβουπροφαίνη είναι ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο με αντιφλεγμονώδεις, αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες, το οποίο ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του πυρετού και του πόνου, ιδιαίτερα όταν σχετίζεται με φλεγμονή [Irvine J, Afrose A., Islam N. Formulation and delivery strategies of ibuprofen: challenges and opportunities. Drug Dev Ind Pharm. 2018;44(2): 173-183]. O συνδυασμός της ιβουπροφαίνης με παρακεταμόλη χρησιμοποιείται για την ενίσχυση της αναλγητικής δράσης, όπως για παράδειγμα σε μυοσκελετικούς πόνους [Bettiol A., Marconi Ε., Vannacci A., Simonetti M., Magni A., Cricelli C., Lapi F. Effectiveness of ibuprofen plus paracetamol combination on persistence of acute musculoskeletal disorders in primary care patients. Int J Clin Pharm. 2021;43(4): 1045-1054]. FI χαμηλή διαλυτότητα της ιβουπροφαίνης, η οποία επηρεάζει τη διάλυση και την απορρόφησή της, και επομένως τη βιοδιαθεσιμότητά της είναι ένα σημαντικό πρόβλημα στην ανάπτυξη αποτελεσματικών σκεύασματων για από του στόματος χορήγηση του συνδυασμού ιβουπροφαίνης παρακεταμόλης.

Το έγγραφο ΕΡ2089013Α1 αναφέρεται σε αναλγητικές, αντιπυρετικές συνθέσεις, για δόση από του στόματος, που περιέχουν ιβουπροφαίνη και παρακεταμόλη σε αναλογίες από 5: 19 έως 81:95.

Το έγγραφο CN102389423A αναφέρεται σε συνθέσεις νστριούχου άλατος ιβουπροφαίνης σε συνδυασμούς με άλλες δραστικές ουσίες, συμπεριλαμβανομένου του συνδυασμού ιβουπροφαίνης-παρακεταμόλης, οι οποίες μορφοποιούνται σε από του στόματος μορφές όπως δισκία, διασπειρόμενα δισκία, δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης, κάψουλες, κόκκοι, ξηρά εναιωρήματα, εναιωρήματα και άλλα παρόμοια. Η ποσότητα της ιβουπροφαίνης κυμαίνεται από 12,5 έως 1000 mg, κατά προτίμηση από 50 έως 500 mg και η ποσότητα της παρακεταμόλης κυμαίνεται από 25 έως 1000 mg, κατά προτίμηση από 100 έως 500 mg.

Το έγγραφο W02009083759A1 αναφέρεται σε σύνθεση φαρμακευτικού εναιωρήματος από του στόματος το οποίο περιέχει 40-80mg/5ml ιβουπροφαίνη, 100-500mg/5ml παρακεταμόλη και ένα ή περισσότερα φαρμακευτικώς αποδεκτά έκδοχα. Το έγγραφο ΕΡ0109281Α1 αναφέρεται σε συνθέσεις φλουμπιπροφαίνης ή ιβουπροφαίνης ή παράγωγα αυτών, παρακεταμόλης και ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό φορέα, οι οποίες μορφοποιούνται σε κόνι ή υγρό.

Το έγγραφο CN103751158A αναφέρεται σε σύνθεση φαρμακευτικού εναιωρήματος από του στόματος το οποίο περιέχει 40-80 mg/5 ml ιβουπροφαίνης, 100-500 mg/5 ml παρακεταμόλης και ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα.

Το έγγραφο ΕΡ1129709Α2 αναφέρεται σε αναβράζουσα σύνθεση που περιέχει ιβουπροφαίνη και κυκλοδεξτρίνη, αλλά όχι παρακεταμόλη.

Το έγγραφο CN100404025C αναφέρεται σε αναβράζουσα σύνθεση που περιέχει παρακεταμόλη και κυκλοδεξτρίνη, αλλά όχι ιβουπροφαίνη.

Σε κανένα από τα ανωτέρω έγγραφα δεν αναφέρεται ο τριπλός συνδυασμός ιβουπροφαίνης, παρακεταμόλης και κυκλοδεξτρίνης στη σύνθεση.

Παρά τα επιτεύγματα που αναφέρονται στη στάθμη της τεχνικής, υπάρχει μια συνεχής ανάγκη για περαιτέρω βελτίωση των φαρμακευτικών προϊόντων ιβουπροφαίνης σε συνδυασμό με παρακεταμόλη, για χρήση σε από του στόματος χορήγηση, με έμφαση σε φαρμακοτεχνικές μορφές εκτός των κλασσικών δισκίων, για τη βελτίωση της συμμόρφωσης του ασθενούς, διευκολύνοντας την κατάποση.

Ωστόσο στη στάθμη της τεχνικής δεν έχει αναφερθεί έως σήμερα ο συνδυασμός ιβουπροφαίνης-παρακεταμόλης σε από του στόματος με χρήση διαλυτοποιητικών παραγόντων και συγκεκριμένα κυκλοδεξτρίνης σε κατάλληλη ποσότητα ώστε να επιτυγχάνεται επαρκής διαλυτοποίηση ή/και απαιώρηση των δραστικών ουσιών, ούτε σε αναβράζουσες μορφές.

Αυτός ο νέος προτεινόμενος συνδυασμός ιβουπροφαίνης-παρακεταμόλης με κυκλοδεξτρίνη της παραπάνω παραγράφου έχει όλα τα πλεονεκτήματα της στάθμης της τεχνικής και μάλιστα με απρόσμενα βελτιωμένη διαλυτότητα.

Πιο συγκεκριμένα η παρούσα εφεύρεση καθορίζεται από τα κάτωθι σημεία:

Σημείο 1. Φαρμακευτική σύνθεση ιβουπροφαίνης για από του στόματος χορήγηση, η οποία περιέχει ιβουπροφαίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό παράγωγό της, παρακεταμόλη και κυκλοδεξτρίνη, η οποία είναι υπό τη μορφή α) αναβράζοντων δισκίων ή αναβράζοντων κοκκίων είτε β) πόσιμου εναιωρήματος ή σιροπιού ή πόσιμου διαλύματος.

Σημείο 2. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με το σημείο 1, όπου η ποσότητα της ιβουπροφαίνης κυμαίνεται από 1 έως 1000 mg, κατά προτίμηση από 150 έως 600 mg ή 200 έως 500 mg ή 300 έως 400 mg.

Σημείο 3. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 2, η οποία περιέχει παρακεταμόλη κατά προτίμηση σε αναλογία ιβουπροφαίνη: παρακεταμόλη 500mg: 1000mg ή 500mg:500mg ή 400mg:1000mg ή 400mg:500mg ή 300mg:1000mg ή 300mg:500mg ή 200mg:1000mg ή 200mg:500mg ή 200mg:200mg ή 200mg:100mg ή 150mg: 1000mg ή 150mg:500mg ή 150mg:200mg ή 150mg: 100mg.

Σημείο 4. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 3, όπου ο διαλυτοποιητικός παράγοντας είναι υδροξυαλκυλ-β-κυκλοδεξτρίνες, κατά προτίμηση η 2-υδροξυπροπυλ-β-κυκλοδεξτρίνη και η οποία σύνθεση ενδεχόμενα περιέχει επιπλέον έναν ή περισσότερους άλλους διαλυτοποιητικούς παράγοντες, όπως αργινίνη ή ιστιδίνη.

Σημείο 5. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 4, υπό μορφή αναβράζοντων δισκίων ή αναβράζοντων κοκκίων, η οποία περιέχει έναν ή περισσότερους αναβράζοντες παράγοντες, κατά προτίμηση ασκορβικό οξύ ή/και κιτρικό οξύ άνυδρο ή/και διττανθρακικό νάτριο άνυδρο ή/και όξινο ανθρακικό νάτριο ή/και όξινο τρυγικό νάτριο ή/και διτρυγικό νάτριο.

Σημείο 6. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 5, η οποία περιέχει επιπλέον μία ή περισσότερες δραστικές ουσίες εκτός ιβουπροφαίνης και παρακεταμόλης ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό παράγωγό τους, για παράδειγμα άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα για παράδειγμα ακετυλοσαλικυλικό οξύ ή/και οπιοειδή για παράδειγμα κωδεΐνη ή/και σπασμολυτικά για παράδειγμα υοσκίνη ή/και αντιισταμινικά για παράδειγμα χλωροφαιναμίνη, ορφεναδρίνη ή/και βλεννολυτικά για παράδειγμα ακετυλοκυστεΐνη ή/και συμπαθητικομιμητικά για παράδειγμα ψευδοεφεδρίνη ή/και βιταμίνη C ή/και καφεΐνη.

Σημείο 7. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 6, η οποία επιπλέον περιέχει ένα ή περισσότερα έκδοχα, κατά προτίμηση ένα ή περισσότερα αραιωτικά ή/και ένα ή περισσότερους διαλυτοποιητικούς παράγοντες ή/και ένα ή περισσότερα λιπαντικά ή/και ένα ή περισσότερα συνδετικά ή/και ένα ή περισσότερα γλυκαντικά ή/και ένα ή περισσότερα βελτιωτικά γεύσης.

Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι οι συνθέσεις ιβουπροφαίνης παρακεταμόλης της παρούσας εφεύρεσης παρουσίασαν απρόσμενα καλή διαλυτοποίηση των δραστικών ουσιών είτε όταν διαλύθηκαν σε νερό π.χ. αναβράζουσες μορφές είτε στις ήδη υγρές μορφές π.χ. σιρόπι ή εναιώρημα.

Μάλιστα επιπλέον της έντονης βελτίωσης της διαλυτότητας και μη άμεσης καθίζησης των δραστικών ουσιών της σύνθεσης, διαπιστώσαμε με έκπληξη ότι βελτιώνεται αφενός η απορρόφηση των εν λόγω δραστικών ουσιών, και αφετέρου επιταχύνεται η έναρξη της δράσης τους.

Επίσης, διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι οι συνθέσεις ιβουπροφαίνης, παρακεταμόλης και επιπλέον και κυκλοδεξτρίνης της παρούσας εφεύρεσης παρουσίασαν απρόσμενη βελτίωση της δυσάρεστης γεύσης που προκύπτει όχι μόνο από την ιβουπροφαίνη αλλά και από το συνδυασμό ιβουπροφαίνης και παρακεταμόλης.

Τέλος, διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι όσο πιο εξειδικευμένο είναι το αντικείμενο των παραπάνω σημείων, τόσο πιο έντονα είναι τα πλεονεκτήματα της παρούσας εφεύρεσης.

Οι ποσότητες της κυκλοδεξτρίνης μπορεί να είναι της ίδιας τάξης μεγέθους με αυτές που αναφέρονται στο έγγραφο CN101991540A, του οποίου εγγράφου όλο το περιεχόμενο ενσωματώνεται στην περιγραφή της παρούσας εφεύρεσης. Για παράδειγμα, η κυκλοδεξτρίνη μπορεί να είναι σε ποσότητα από 100 έως 600 mg ανά δόση, π.χ. 120, 200, 300, 400, 500 mg ανά δόση.

Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να παρασκευαστούν με μεθόδους γνωστές στην στάθμη της τεχνικής.

Η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται από τα παρακάτω ενδεικτικά, μη περιοριστικά, παραδείγματα.

Παράδειγμα 1: Σε μία ενσωμάτωση η σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης περιέχει τα εξής ανά αναβράζον δισκίο

Οι συνθέσεις του Παραδείγματος 1 μορφοποιούνται σε αναβράζοντα δισκία.

Παράδειγμα 2: Σε μία άλλη ενσωμάτωση η σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης περιέχει τα εξής ανά φακελίσκο

Οι συνθέσεις του Παραδείγματος 2 μορφοποιούνται σε αναβράζοντα κοκκία.

Παράδειγμα 3: Σε μία άλλη ενσωμάτωση η σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης περιέχει τα εξής ανά δόση των 5 ml

Οι συνθέσεις του Παραδείγματος 3 μορφοποιούνται σε σιρόπι.

Οι συνθέσεις των παρόντων παραδειγμάτων 1-3 παρουσιάζουν όλα τα πλεονεκτή μστα της παρούσας εφεύρεσης που αναφέρονται παραπάνω, π.χ. διαλυτότητα, βελτιωμένη γεύση, βελτιωμένη απορρόφηση και ταχύτερη έναρξη δράσης.

Επιπλέον παρασκευάσαμε τις συνθέσεις των παραπάνω παραδειγμάτων 1-3 απουσία κυκλοδεξτρίνης και διαπιστώσαμε σαφώς μικρότερη διαλυτότητα με σχεδόν άμεσες καθιζήσεις των δραστικών.

Claims

Αξιώσεις

1. Φαρμακευτική σύνθεση ιβουπροφαίνης για από του στόματος χορήγηση, η οποία περιέχει ιβουπροφαίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό παράγωγό της, παρακεταμόλη και κυκλοδεξτρίνη, η οποία είναι υπό τη μορφή α) αναβράζοντων δισκίων ή αναβράζοντων κοκκίων είτε β) πόσιμου εναιωρήματος ή σιροπιού ή πόσιμου διαλύματος.

2. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου η ποσότητα της ιβουπροφαίνης κυμαίνεται από 1 έως 1000 mg, κατά προτίμηση από 150 έως 600 mg ή 200 έως 500 mg ή 300 έως 400 mg.

3. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 2, η οποία περιέχει παρακεταμόλη κατά προτίμηση σε αναλογία ιβουπροφαίνη: παρακεταμόλη 500mg: 1000mg ή 500mg:500mg ή 400mg:1000mg ή 400mg:500mg ή 300mg:1000mg ή 300mg:500mg ή 200mg:1000mg ή 200mg:500mg ή 200mg:200mg ή 200mg:100mg ή 150mg: 1000mg ή 150mg:500mg ή 150mg:200mg ή 150mg:100mg.

4. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3, όπου η κυκλοδεξτρίνη επιλέγεται ανάμεσα από υδροξυαλκυλ-β-κυκλοδεξτρίνες, κατά προτίμηση η 2-υδροξυπροπυλ-β-κυκλοδεξτρίνη και η οποία σύνθεση περιέχει κστά προτίμηση επιπλέον έναν ή περισσότερους άλλους διαλυτοποιητικούς παράγοντες, κστά προτίμηση αργινίνη ή ιστιδίνη.

5. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4, υπό μορφή αναβράζοντων δισκίων ή αναβράζοντων κοκκίων, η οποία περιέχει έναν ή περισσότερους αναβράζοντες παράγοντες, κστά προτίμηση ασκορβικό οξύ ή/και κιτρικό οξύ άνυδρο ή/και διττανθρακικό νάτριο άνυδρο ή/και όξινο ανθρακικό νάτριο ή/και όξινο τρυγικό νάτριο ή/και διτρυγικό νάτριο.

6. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 5, η οποία περιέχει επιπλέον μία ή περισσότερες δραστικές ουσίες εκτός ιβουπροφαίνης και παρακεταμόλης ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό παράγωγό τους, κατά προτίμηση α) άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα κατά ιδιαίτερη προτίμηση ακετυλοσαλικυλικό οξύ ή/και β) οπιοειδή κατά ιδιαίτερη προτίμηση κωδεΐνη ή/και γ) σπασμολυτικά κατά ιδιαίτερη προτίμηση υοσκίνη ή/και δ) αντιισταμινικά κατά ιδιαίτερη προτίμηση χλωροφαιναμίνη ή ορφεναδρίνη ή/και ε) βλεννολυτικά κατά ιδιαίτερη προτίμηση ακετυλοκυστεΐνη ή/και στ) συμπαθητικομιμητικά κστά ιδιαίτερη προτίμηση ψευδοεφεδρίνη ή/και ζ) βιταμίνη C ή/και η) καφεΐνη.

7. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 6, η οποία επιπλέον περιέχει ένα ή περισσότερα έκδοχα, κατά προτίμηση ένα ή περισσότερα αραιωτικά ή/και ένα ή περισσότερους διαλυτοποιητικούς παράγοντες ή/και ένα ή περισσότερα λιπαντικά ή/και ένα ή περισσότερα συνδετικά ή/και ένα ή περισσότερα γλυκαντικά ή/και ένα ή περισσότερα βελτιωτικά γεύσης.