ES2908609T3 - Composición para estimular el crecimiento de células epiteliales - Google Patents
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Abstract
Un quitosano con un grado de acetilación de menos de un 2,5 % para uso en el tratamiento de estimulación del crecimiento de células epiteliales de un tejido del paciente, en el que el tejido comprende cortes, abrasiones, quemaduras, quemadura por afeitado, heridas provocadas por virus, picaduras de insecto y tejidos afectados por acné.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición para estimular el crecimiento de células epiteliales
Campo de la invención
La invención se refiere a un quitosano con un grado de acetilación de menos de un 2,5 % para uso en el tratamiento de estimulación del crecimiento de células epiteliales de un tejido del paciente, en el que el tejido comprende cortes, abrasiones, quemaduras, quemadura por afeitado, heridas provocadas por virus, picaduras de insecto y tejido afectado por acné.
Antecedentes de la invención
El polisacárido quitosano es el derivado N-desacetilado, al menos parcialmente, de quitina. La quitina se puede encontrar ampliamente en los exoesqueletos de artrópodos, geles, crustáceos y cutículas de insectos. Normalmente, se deriva de dichas fuentes naturales. En general, el quitosano se prepara sintéticamente por hidrólisis de quitina, aunque también se puede derivar directamente de forma natural, por ejemplo, de determinados hongos en los que se produce. Las diferentes solubilidades de quitina y quitosano en ácidos diluidos se usan comúnmente para distinguir entre los dos polisacáridos. El quitosano, la forma soluble, puede tener un grado de acetilación (GA) entre un 0 % y aproximadamente un 60 %, dependiendo el límite superior de parámetros tales como las condiciones de procesamiento, el peso molecular y las características del disolvente. Aunque es soluble en medios acuosos ácidos, el quitosano precipita a un pH por encima de 6,3.
Tanto la quitina como el quitosano son polímeros prometedores para aplicaciones biomédicas debido a su biocompatibilidad, biodegradabilidad y similitud estructural con los glucosaminoglucanos. Para revisiones exhaustivas de aplicaciones potenciales de quitina y quitosano, véanse, por ejemplo, Shigemasa y Minami, "Applications of chitin and chitosan for biomaterials", Biotech. Genetic. Eng. Rev. 1996, 13, 383; Kumar, "A review of chitin and chitosan applications", React. Funct. Polym. 2000, 46(1), 1; y Singh y Ray, "Biomedical applications of chitin, chitosan and their derivatives", J. Macromol. Sci. 2000, C40(1), 69.
Aranaz et al. en "Functional characterization of chitin and chitosan", Curr. Chem. Biol. 2009, 3, 203, analizan la actividad antimicrobiana de quitosano, incluyendo la actividad frente a bacterias, levaduras y hongos. Un primer mecanismo analizado implica una interacción con la superficie celular de las bacterias gramnegativas, interacción que se cree que previene el transporte de solutos esenciales. Otro mecanismo implica una inhibición de la síntesis de ARN y proteínas en el núcleo celular. Esta teoría parece predecir que un peso molecular relativamente bajo y un grado de acetilación relativamente bajo deberían incrementar la actividad del quitosano. Sin embargo, también se señala que algunos autores no han encontrado una relación clara entre el grado de acetilación y la actividad antimicrobiana de quitosano. Por ejemplo, en un estudio por Parker et al., el quitosano acetilado en un 25 % mostró una actividad antimicrobiana más eficaz en comparación con el quitosano acetilado en un 10 % y en un 50 %. Otros mecanismos sugeridos implican la actividad del quitosano como agente quelante, la actividad del quitosano para interactuar con proteínas floculadas y una alteración directa de la función de la membrana en hongos.
La solicitud de patente WO 2009/028965 A1 divulga apósitos líquidos que comprenden quitosano modificado con dextrano y su efecto sobre la adhesión y reepitelización tisulares.
La solicitud de patente US 2009/0117213 A1 divulga una solución de quitosano/alcohol que tiene efectos antivíricos, antibacterianos y hemostáticos. En particular, una solución que comprendía quitosano al 1,5% con un peso molecular entre 150 y 300 kD (kilodalton) y un grado de acetilación de un 5 %, comprendiendo además la solución alcohol etílico al 25 % v/v, mostró actividad antibiótica in vitro frente a varias cepas de bacterias, incluyendo una actividad moderada frente a Staphylococcus aureus resistente a meticilina.
Minagawa et al. (Carbohydrate Polymers vol. 67(4) 2007 p.640-644) divulga el efecto de quitosano que tiene diferentes grados de acetilación sobre la cicatrización evaluando sus efectos sobre los fibroblastos.
Problema que se va a resolver por la invención
Un objetivo de la invención es proporcionar un nuevo uso médico de un quitosano. La invención se dirige además a proporcionar una composición farmacéutica mejorada que comprende quitosano para un uso médico. Específicamente, la invención busca proporcionar un nuevo uso de quitosano desacetilado en un procedimiento de tratamiento de estimulación del crecimiento de células epiteliales de un tejido del paciente, en el que el tejido comprende cortes, abrasiones, quemaduras, quemadura por afeitado, heridas provocadas por virus, picaduras de insecto y tejidos afectados por acné.
Solución de acuerdo con la invención
De acuerdo con la invención, el problema se resuelve proporcionando un quitosano que tiene un grado de acetilación de menos de un 2,5 % para su uso en un tratamiento de estimulación del crecimiento de células epiteliales de un tejido del paciente, en el que el tejido comprende cortes, abrasiones, quemaduras, quemadura por
afeitado, heridas provocadas por virus, picaduras de insecto y tejidos afectados por el acné. De este modo, se aprovechan las propiedades de estimulación del crecimiento de células epiteliales del quitosano. Las células epiteliales son preferentemente células epiteliales humanas. Las células epiteliales son preferentemente queratinocitos.
De forma ventajosa, el quitosano desacetilado y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención pueden proporcionar simultáneamente un tratamiento antimicrobiano y un tratamiento de estimulación del crecimiento de células epiteliales. Esto es, en particular, ventajoso en el tratamiento de heridas de diversos tipos. Algunos tipos adecuados de heridas se enumeran más adelante en el análisis de los modos de realización preferentes de la invención.
El problema también se resuelve proporcionando un material de apósito tisular que consiste en quitosano y proporcionando un material de apósito tisular que es una composición que comprende quitosano, siempre que el grado de acetilación del quitosano sea menor de un 2,5 %. Una ventaja del material de apósito tisular que se puede lograr de acuerdo con la invención es que, debido a las propiedades antimicrobianas del quitosano, se puede mantener esencialmente libre de una amplia gama de microbios sin la adición de otras sustancias antimicrobianas o antibióticas al material de apósito tisular. En particular, el material de apósito tisular de acuerdo con la invención se puede mantener estéril de acuerdo con los requisitos higiénicos pertinentes sin la adición de otras sustancias antimicrobianas o antibióticas al material de apósito tisular.
El material de apósito tisular se usa preferentemente para cubrir heridas. De forma ventajosa, se puede usar el material de apósito tisular para un tratamiento antimicrobiano y para un tratamiento de estimulación de células epiteliales de acuerdo con la invención. Un paciente, en el contexto de la presente invención, puede ser un ser humano o un animal.
Modos de realización preferentes de la invención
Los rasgos característicos preferentes de la invención que se pueden aplicar solos o en combinación se analizan en las reivindicaciones dependientes y en la siguiente descripción.
El quitosano desacetilado o composición que contiene quitosano desacetilado de la invención se aplica al paciente in vivo. De forma alternativa, se puede aplicar ex vivo a un cultivo celular que contiene células epiteliales (sin embargo, esto no es de acuerdo con la invención).
El tratamiento adicional es para al menos uno de los siguientes o una combinación de los mismos: prevenir el riesgo de una infección microbiana, reducir la carga microbiana de una infección microbiana existente, prevenir o reducir la propagación de una infección microbiana. El quitosano o la composición farmacéutica de acuerdo con la invención pueden actuar como una barrera para proteger frente a una infección microbiana desde el interior y exterior del tejido tratado.
El tratamiento antimicrobiano adicional es preferentemente un tratamiento antibacteriano, que aprovecha la propiedad antibiótica del quitosano. Las indicaciones preferentes incluyen infecciones nosocomiales. Las indicaciones preferentes incluyen infecciones con cepas bacterianas multirresistentes. La infección es preferentemente al menos una de las siguientes o una combinación de las mismas: infección por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), infección por Staphylococcus aureus resistente a oxacilina (SARO), infección por Clostridium difficile multirresistente, infección por Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, infección por Pseudomonas aeruginosa multirresistente, infección por Acinetobacter baumannii multirresistente, infección por Enterococcus resistente a vancomicina. Las bacterias adecuadas incluyen bacterias grampositivas, bacterias gramnegativas y bacterias formadoras de esporas. Las bacterias adecuadas incluyen, por ejemplo, Staphylococcus aureus, Streptococci (grupo A), Streptococcus pyogenes, Borellia burgdorferi, Bacillus anthracis, Erysopelothrix rhusiopathiae, Bartonella henselae, Bartonella quintana, Corynebacterium minutissimum, Staphylococcus epidermides, Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella), Haemophilius influenzae, Pasteurella multocida, Franciscella tularensis, Pseudomonas aeruginosa.
Sin embargo, el tratamiento antimicrobiano también puede ser un tratamiento antifúngico, por ejemplo, frente a hongos implicados en la enfermedad del pie de atleta, tales como dermatofitos o un tratamiento frente a los mismos. Los hongos y levaduras adecuados incluyen, por ejemplo, Aspergillus niger, Mucor (Mucor pusillus, Mucor plumbeus, Mucor racemosus, Mucor hiemalis), Sporothrix, Histoplasma, Coccidioides, Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, Keratomyces, Cryptococcus, Candida albicans, Candida dubliensis, Malassezia furfur. De forma similar, de forma ventajosa, el material de apósito tisular de acuerdo con la invención, debido a la presencia de quitosano, se puede mantener esencialmente libre de los microbios citados anteriormente sin la adición de otras sustancias antimicrobianas o antibióticas al material de apósito tisular.
El tratamiento es preferentemente un tratamiento restringido localmente. "Restringido localmente", en el contexto de la presente invención, significa que la actividad del quitosano o de la composición que contiene quitosano está limitada esencialmente a este tejido al que se aplica y al tejido contiguo al tejido al que se aplica. Preferentemente, el tejido contiguo, donde el quitosano o la composición que contiene quitosano también es activo, se extiende en no más de 10 mm (milímetros), más preferentemente no más de 5 mm, del tejido al que se aplica el quitosano o la
composición que contiene quitosano. Dicha actividad en el tejido contiguo, por ejemplo, puede ser el resultado del transporte (por ejemplo, por difusión, fuerzas capilares, transporte osmótico, cavitación) de los constituyentes activos del quitosano o de la composición que contiene quitosano desde el sitio de aplicación al tejido contiguo después de la aplicación. Con el tratamiento restringido localmente, se puede aprovechar que el sitio donde se aplica el quitosano o composición que contiene quitosano y, por tanto, tiene lugar la actividad, se puede controlar bien para lograr esencialmente solo una actividad local. De forma ventajosa, se puede evitar una actividad sistémica, es decir, una actividad médica, en regiones del cuerpo del paciente donde dicha actividad no se requiera y/o no sea deseable. La invención puede reducir, por tanto, los efectos secundarios y contribuir a la rápida recuperación del paciente. El tratamiento restringido localmente preferente es un uso externo del quitosano o de la composición que contiene quitosano. Sin embargo, también es posible un tratamiento interno: el quitosano o la composición que contiene quitosano, por ejemplo, se puede inyectar en un área bien definida del cuerpo del paciente, inhalar o tragar. Preferentemente, el quitosano o la composición que contiene quitosano se aplica en contacto con el tejido que se va a tratar o en contacto con el tejido que rodea al tejido que se va a tratar.
En un modo de realización preferente de la invención, el tratamiento es un tratamiento restringido localmente por vía tópica. "Restringido por vía tópica", en el contexto de la presente invención, se refiere a un tratamiento "restringido localmente", en el que la aplicación tiene lugar sobre una superficie del tejido del paciente, por ejemplo, una parte de la piel del paciente. Con este modo de realización de la invención se puede lograr de forma ventajosa que la actividad del quitosano o de la composición que contiene quitosano se pueda limitar a dicha superficie (por ejemplo, la piel) y un área inmediatamente por debajo de la superficie, preferentemente menos de 10 mm, más preferentemente menos de 5 mm por debajo de la superficie. Las superficies preferentes incluyen superficies biológicas sanas, superficies infectadas y heridas. Las superficies pueden ser accesibles por vía tópica, por ejemplo, por aplicación directa, tal como gotículas, aclarado, pulverización o inhalación de aerosoles. Las superficies pueden incluir, entre otras cosas, superficies exteriores, superficies generadas quirúrgicamente y superficies de las cavidades nasal, laríngea y pulmonar, incluidos los alvéolos.
El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser para la prevención duradera y/o el tratamiento agudo.
Preferentemente, el quitosano o el componente de quitosano de la composición que contiene quitosano presenta una actividad farmacéutica específica para la infección microbiana que se va a tratar si el quitosano o el componente de quitosano tiene una concentración mayor de un 1 %, más preferentemente mayor de un 0,1 %, más preferentemente mayor de un 0,01 % en peso por volumen en el sitio de acción, por ejemplo, el tejido que se va a tratar. Por otra parte, el quitosano o el componente de quitosano de la composición que contiene quitosano preferentemente no presenta actividad farmacéutica específica para la infección microbiana que se va a tratar si el quitosano o el componente de quitosano tiene una concentración menor de un 0,001 % en peso por volumen, más preferentemente menor de un 0,01 %, más preferentemente menor de un 0,1 %. De este modo, se puede lograr que la actividad farmacéutica se restrinja localmente a un sitio de acción, tal como un tejido que se va a tratar, en el que se mantiene una concentración suficientemente alta de quitosano o componente de quitosano.
Preferentemente, el quitosano o el componente de quitosano de la composición farmacéutica que contiene quitosano presenta una actividad farmacéutica específica para tratar adicionalmente la infección microbiana si el quitosano o el componente de quitosano tiene una concentración mayor de 100 pm/l (micromol por litro), más preferentemente mayor de 10 pm/l, más preferentemente mayor de 1 pm/l en el sitio de acción, por ejemplo, el tejido que se va a tratar. Por otra parte, el quitosano o el componente de quitosano de la composición farmacéutica que contiene quitosano preferentemente no presenta actividad farmacéutica específica para la infección microbiana que se va a tratar si el quitosano o el componente de quitosano tiene una concentración menor de 0,1 pm/l, más preferentemente menor de 1 pm/l, más preferentemente menor de 10 pm/l.
El quitosano o la composición que contiene quitosano de acuerdo con la invención se aplica preferentemente a la superficie del tejido que se va a tratar. El tejido que se va a tratar preferentemente en una dimensión (típicamente la dimensión de profundidad) tiene menos de 10 mm, más preferentemente menos de 5 mm de espesor. En este modo de realización se aprovecha que el quitosano o composición que contiene quitosano de acuerdo con la invención se puede aplicar a una superficie de dicho tejido y se puede lograr una concentración suficiente del quitosano o componente de quitosano en el tejido, preferentemente por difusión, para que presente una actividad.
Los tejidos tratados preferentemente incluyen cortes, abrasiones, quemaduras, quemadura por afeitado, heridas provocadas por virus que tienden a ulcerarse, picaduras de insecto, tejidos afectados por acné, en particular, acné vulgar. La invención también puede ser útil cuando se realiza una cirugía en un paciente. Cuando se trata el tejido de una herida, el quitosano o composición que contiene quitosano se puede aplicar a o sobre la herida.
El quitosano preferente es un quitosano natural. El término "quitosano natural", en el contexto de la presente invención, se refiere a la entidad química definida quitosano, que es un copolímero de poli(N-acetil-D-glucosaminaco-D-glucosamina) o un homopolímero de poli(D-glucosamina). Cualquier quitosano reticulado o de otro modo modificado químicamente se considera un derivado de quitosano, que tiene propiedades diferentes a las del quitosano natural. En el contexto de la presente invención, el término "quitosano natural" incluye tanto la base de quitosano como quitosano en forma de sal de quitosano, disuelta o sin disolver. Cuando, en el contexto de la
presente invención, se hace referencia a "quitosano" en general, este puede ser cualquier forma, sal o base de quitosano natural o cualquier derivado de un copolímero de poli(N-acetil-D-glucosamina-co-D-glucosamina) o un homopolímero de poli(D-glucosamina), reticulado y/o de otro modo modificado.
El quitosano está desacetilado. En el contexto de la presente invención, el término "quitosano desacetilado" significa que el GA de quitosano es menor de un 2,5 %. Un GA tan bajo puede contribuir a la actividad antimicrobiana del quitosano. En un quitosano o composición que contiene quitosano preferente de acuerdo con la invención, el GA del quitosano desacetilado o del quitosano natural desacetilado es de un 2 % o menos, preferentemente de un 1,5 % o menos, más preferentemente de un 1 % o menos, más preferentemente de un 0,5 % o menos. De forma ventajosa, dichos grados de acetilación extremadamente bajos pueden mejorar además las propiedades antimicrobianas de la invención. Además, se puede limitar o prevenir la biodegradación lisozimática del quitosano o su disolución.
Se puede obtener el GA por medio de espectroscopía de RMN de 1H como se divulga, por ejemplo, en Lavertu et al., "A validated 1H NMR method for the determination of the degree of deacetylation of chitosan", J. Pharm. Biomed. Anal. 2003, 32, 1149. "Quitosano natural desacetilado", en el contexto de la presente invención, se refiere a quitosano que es tanto natural como desacetilado de acuerdo con las definiciones anteriores.
El quitosano preferente se puede preparar por un procedimiento que implica al menos dos etapas de desacetilación. Dos etapas de desacetilación están separadas (y, por tanto, se distinguen de una única etapa de desacetilación) al menos por una etapa de lavado en la que los subproductos de la desacetilación, tales como acetato, se retiran al menos parcialmente. Preferentemente, al menos uno, más preferentemente todos, con una solución de un hidróxido, tal como hidróxido de sodio. Preferentemente, durante una etapa de hidrólisis, el quitosano se expone a una temperatura mayor que la temperatura ambiente, por ejemplo, 100 °C. Preferentemente, al final de cada etapa de desacetilación, el quitosano se lava, por ejemplo, en agua. Además, al menos al final de la última etapa de desacetilación, preferentemente al final de cada etapa de desacetilación, el quitosano se seca.
En determinados modos de realización de la invención, entre dos etapas de desacetilación se realiza una etapa de acetilación. Una etapa de acetilación preferente puede implicar mezclar el quitosano o solución ácida de quitosano con un disolvente orgánico, seguido de un tratamiento con un anhídrido carboxílico a temperatura ambiente. Preferentemente, al final de la etapa de acetilación, el quitosano acetilado se lava y seca.
Preferentemente, el quitosano está presente en dos fracciones con respecto a su solubilidad a un determinado pH en el sentido de que a este pH una fracción de quitosano es insoluble mientras que la otra es soluble. De este modo, se puede lograr de forma ventajosa que a este pH la fracción insoluble pueda tomar una forma sólida o similar a gel, preferentemente la de un hidrogel, y, por tanto, pueda actuar como un depósito o matriz que contiene la fracción soluble, fracción soluble que se puede difundir desde el depósito o matriz en el tejido diana o en la sangre del paciente.
Preferentemente, una fracción de más de un 10 % del quitosano que está presente en una forma que sea insoluble al menos a un pH de 6,5, más preferentemente al menos a cualquier pH entre 6,5 y 8,5. Más preferentemente, la fracción comprende más de un 20 %, más preferentemente más de un 50 % del quitosano. Más preferentemente, la fracción también es insoluble a un pH de 6,3, más preferentemente al menos a cualquier pH entre 6,3 y 8,5. En este modo de realización de la invención, de forma ventajosa, el quitosano o la composición que contiene quitosano puede tomar la forma de un sólido o un gel, preferentemente un hidrogel.
Preferentemente, una fracción de más de un 0,1 % del quitosano está presente en una forma que es soluble a un pH de 6,5. Más preferentemente, la fracción comprende más de un 1 %, más preferentemente más de un 5 %, más preferentemente más de un 10% del quitosano. Más preferentemente, la fracción también es soluble a un pH de 7,0, más preferentemente también a un pH de 7,5. Con este modo de realización de la invención, se puede lograr de forma ventajosa que dicha fracción del quitosano se pueda difundir fácilmente en el tejido que se va a tratar.
Los términos "soluble" y "disolver", en un contexto con quitosano, pretenden referirse a un procedimiento de pérdida de masa de quitosano sin disminución del peso molecular (es decir, sin disminución de la longitud de la cadena polimérica) debido a la solubilidad en un entorno acuoso. Esto se ha de distinguir de "degradación", que es el procedimiento de disminución del peso molecular debido a la despolimerización de quitosano.
Típicamente, el pH al que un determinado quitosano es soluble depende de la longitud de la cadena y, por lo tanto, de su peso molecular. Además, típicamente, el quitosano o el componente de quitosano de la composición de acuerdo con la invención contiene una distribución de pesos moleculares. Preferentemente, una fracción de más de un 10% del quitosano tiene un peso molecular de 10 kD (kilodalton) o más. Más preferentemente, la fracción comprende más de un 20 %, más preferentemente más de un 50 % del quitosano.
Preferentemente, una fracción de más de un 0,1 % del quitosano tiene un peso molecular de menos de 10 kD. Más preferentemente, la fracción comprende más de un 1 %, más preferentemente más de un 5 %, más preferentemente más de un 10 % del quitosano. Más preferentemente, el peso molecular promedio de esta fracción mayor de 1 kD. Preferentemente, el quitosano es parte de una composición que comprende otros componentes además del quitosano. Sin embargo, el quitosano es preferentemente el componente principal de la composición. En el contexto
de la presente invención, la expresión "componente principal" con respecto al quitosano o un tipo de quitosano (tal como quitosano en general, quitosano desacetilado, quitosano natural o quitosano natural desacetilado) significa que el respectivo tipo de quitosano constituye al menos un 50 % en peso de la composición. Por tanto, si, por ejemplo, el quitosano o material de la composición que contiene quitosano se proporciona como una película sólida o similar a gel para aplicarse al tejido, se requiere que esta película esté constituida por el respectivo tipo de quitosano en al menos un 50 % en peso. En el caso de la composición que contiene quitosano en forma líquida, la expresión "componente principal", con respecto al/a los constituyente(s) distinto(s) de agua en la mezcla acuosa, significa que al menos un 50 % en peso de la combinación de todos los constituyentes distintos de agua debe ser el respectivo tipo de quitosano.
La composición preferente está libre de alcohol. Esto tiene la ventaja de que la composición es menos irritante para un tejido al que se aplica. Más preferentemente, la composición está libre de alcohol o cualquier otro solubilizante o estabilizador orgánico. Más preferentemente, la composición que contiene quitosano está libre de disolventes orgánicos, que incluyen, en general, además de alcoholes, ésteres, alcanos, disolventes halogenados, aminas y amidas. Sin embargo, con frecuencia puede contener un ácido orgánico; los ácidos orgánicos no se consideran disolventes orgánicos en el contexto de la presente invención. Preferentemente, el material de la composición no comprende ningún conservante adicional. Es preferente que esté libre de agentes asépticos, antioxidantes y tensioactivos, reduciendo, de este modo, el riesgo de reacciones tóxicas o alérgicas.
En algunos modos de realización, la composición que contiene quitosano comprende al menos un constituyente farmacéuticamente activo y/o bioactivo distinto de quitosano. Los constituyentes bioactivos adecuados pueden ser, por ejemplo, proteínas, péptidos o derivados de los mismos, ácidos nucleicos o derivados de los mismos, compuestos de bajo peso molecular activos como fármacos, tales como antibióticos o fármacos antinflamatorios, o agonistas o antagonistas del sistema inmunitario innato, o factores de crecimiento estimulantes o diferenciadores, para estimular o diferenciar el crecimiento de al menos un subtipo de células, o resinas con afinidad por determinados componentes para extraerse de una superficie de la herida, o compuestos o polímeros disueltos o dispersados con funciones decorativas, tales como partículas absorbentes de luz, fluorescentes o fosforescentes o reflectantes de luz. De forma alternativa, o, además, la composición que contiene quitosano puede comprender células biológicas.
En un modo de realización preferente de la invención, la composición que contiene quitosano comprende un tinte sensible al pH para indicar visualmente el pH en el sitio de aplicación. El pH se puede usar como indicador indirecto de la condición del tejido en el sitio de aplicación. En un modo de realización preferente de la invención, la composición es transparente, en particular, si está en forma sólida, similar a gel o solidificada, como se explica con más detalle a continuación. De forma ventajosa, en aplicaciones externas de la composición, esto puede facilitar al médico la inspección del tejido tratado, en particular, si se trata de un tejido de una herida. En algunos modos de realización, el quitosano o la composición que contiene quitosano es una película sólida transparente. En otros, la composición es una mezcla, tal como una dispersión, una suspensión o una solución que forma una película transparente cuando se aplica al tejido. Además, en el caso de que la composición comprenda un tinte sensible al pH, el color del tinte se puede juzgar debido a la transparencia de la composición que contiene quitosano.
Una composición preferente es un líquido. En general, después de la aplicación, al menos una fracción de la composición líquida se solidificará, es decir, la composición se convertirá en un sólido o un gel, por ejemplo, un hidrogel. En algunos modos de realización de la invención, la retirada, preferentemente la evaporación, del disolvente que estaba presente en la composición líquida cuando se aplicó provoca o al menos contribuye a la solidificación. Adicionalmente o de forma alternativa, se puede provocar o contribuir a la solidificación por otros factores tales como la reticulación química o física de los componentes poliméricos de la composición.
Una ventaja de la invención que se puede lograr es que, después de la aplicación de la composición, la concentración del quitosano se puede incrementar debido a la retirada, preferentemente por evaporación, de otros componentes, en particular, de un disolvente. Dicha retirada se produce preferentemente de forma espontánea, es decir, sin requerir que se tome ninguna otra medida para iniciar el procedimiento de concentración, tal como aplicar productos químicos o calor adicionales. En otras palabras: el material se autoconcentra. Preferentemente, para promover el procedimiento de autoconcentración, se elige un material de quitosano o la composición que contiene quitosano que no sea higroscópico cuando se aplica.
Preferentemente, la composición que contiene quitosano es una mezcla acuosa, por ejemplo, una dispersión o una suspensión, más preferentemente una solución, es decir, comprende agua como medio de mezcla o disolvente, respectivamente. Además, en algunos modos de realización de la invención, puede comprender un codisolvente, por ejemplo, un alcohol, tal como isopropanol. Esto puede tener la ventaja de una evaporación más rápida del disolvente si se requiere una solidificación rápida de (una fracción) de la composición. Otros modos de realización, como se analiza anteriormente, están libres de alcohol, preferentemente libres de disolventes orgánicos en general, para evitar la irritación del tejido.
El soluto o, más en general, el/los constituyente(s) de la composición que permanece(n) una vez que se retira el medio de mezcla tras la solidificación de la composición preferentemente comprende, más preferentemente, consiste en una sal de quitosano, tal como la sal de quitosano natural o la sal de un derivado de quitosano. Las
sales preferentes son las derivadas de la disolución de un quitosano, tal como quitosano natural, en un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, o un ácido orgánico seleccionado del grupo de ácidos orgánicos monobásicos o multibásicos que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y un primer valor de pKa entre 1 y 5, tal como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido ascórbico, etc.
Preferentemente, el quitosano, más preferentemente quitosano natural, es el componente principal distinto de agua de la composición líquida. Preferentemente, al menos un 70 % en peso del/de los constituyente(s) de la mezcla distinto(s) de agua es quitosano, preferentemente quitosano natural. Una mezcla, en particular, preferente consiste esencialmente solo en quitosano, preferentemente quitosano natural, y agua. La mezcla preferente es ácida.
La concentración del quitosano en la composición líquida es preferentemente menor de un 15%, más preferentemente menor de un 10 %, más preferentemente menor de un 7,5 %, más preferentemente menor de un 5 %, más preferentemente menor de un 2,5 %, más preferentemente menor de un 1 % en peso. La concentración del quitosano en la composición líquida es preferentemente más de un 0,1 %, más preferentemente más de un 0,25 %, más preferentemente más de un 0,5 %, más preferentemente más de un 1 % en peso.
Para su aplicación, la composición que contiene quitosano en forma líquida se pulveriza preferentemente sobre el tejido y el medio de mezcla o disolvente se deja evaporar posteriormente para formar una película sólida o similar a gel. Típicamente, la película tiene entre 0,1 y 50 pm, preferentemente entre 1 y 25 pm de espesor. Tiene un área superficial suficiente para recubrir el tejido que se va a tratar, tal como una herida y, preferentemente, también algo del tejido circundante. En consecuencia, la composición que contiene quitosano se proporciona preferentemente en, 0 en combinación con, un aparato de pulverización para pulverizar la composición que contiene quitosano sobre el tejido del paciente. El aparato de pulverización preferente comprende un recipiente para almacenar la composición que contiene quitosano. También puede comprender gas a presión para expulsar la composición que contiene quitosano. La composición se puede proporcionar en dos o más componentes líquidos que se mezclan poco antes o durante la aplicación de la composición que contiene quitosano al tejido. En este caso, el aparato de pulverización puede comprender varios recipientes y/o se pueden proporcionar varios aparatos de pulverización, conteniendo cada uno de los componentes líquidos. De forma alternativa, la composición que contiene quitosano en forma líquida se puede aplicar por cepillado sobre el tejido o aplicar por medio de una esponja, una espátula, una pipeta o una gasa. En consecuencia, la composición se proporciona preferentemente en combinación con una esponja, un cepillo, una espátula, una pipeta o una gasa para aplicar la composición que contiene quitosano o al menos un constituyente de la composición que contiene quitosano a un tejido.
De forma alternativa, el quitosano o la composición de acuerdo con la invención se proporciona en forma sólida o similar a gel, por ejemplo, como un hidrogel. Preferentemente, el quitosano o la composición tiene forma de película. Una película es, en particular, ventajosa para el tratamiento de un área extendida de un tejido, por ejemplo, la piel. Preferentemente, la película tiene un área superficial suficiente para recubrir el tejido que se va a tratar, tal como una herida, y preferentemente también algo del tejido circundante. La película preferente tiene una superficie lisa, preferentemente con una rugosidad promedio Ra de 1 pm (micrómetro) o menos, más preferentemente 0,3 pm o menos, más preferentemente 0,1 pm o menos. De forma ventajosa, una superficie lisa puede reducir la formación de anclajes mecánicos en el tejido al que se aplica, facilitando, de este modo, la retirada del quitosano o de la composición después de su uso. La película preferente tiene menos de 10 mm, más preferentemente menos de 1 mm de espesor. Típicamente, la película, cuando está seca, tiene entre 0,5 y 500 pm, preferentemente entre 5 y 100 pm, más preferentemente entre 10 y 50 pm, más preferentemente entre 20 y 30 pm de espesor. De forma alternativa, el quitosano o composición que contiene quitosano en forma sólida o similar a gel puede tener la forma de una fibra o un tubo. Una fibra o tubo típico tiene entre 10 pm y 10 mm (milímetros) de espesor y entre 1 mm y 100 cm (centímetros) de longitud.
Preferentemente, al menos un 70 %, más preferentemente al menos un 90 %, más preferentemente al menos un 95 % en peso de la composición en forma sólida o similar a gel es quitosano, preferentemente quitosano natural.
El quitosano o composición que comprende quitosano en forma sólida o similar a gel preferente es al menos parcialmente soluble en agua. En otras palabras, en el momento en que se proporciona para aplicarse al tejido del paciente, se puede disolver al menos parcialmente en agua a pH neutro. El quitosano puede ser, por ejemplo, una sal de quitosano, por ejemplo, la sal de quitosano natural o un derivado de quitosano. Una ventaja de este modo de realización de la invención que se puede lograr es que el quitosano o composición que contiene quitosano se adhiere bien al tejido. De este modo, se puede evitar que el quitosano o la composición que contiene quitosano se desprenda de forma temprana del tejido. Este modo de realización de la invención aprovecha de forma ventajosa el hecho de que la sal de quitosano es soluble en un disolvente acuoso de pH neutro. Por tanto, el tejido húmedo o prehumedecido puede licuar la superficie del quitosano o de la composición que contiene quitosano, proporcionando un contacto duradero con el tejido. Las sales preferentes son las derivadas de la disolución de un quitosano, tal como quitosano natural, en un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, o un ácido orgánico seleccionado del grupo de ácidos orgánicos monobásicos o multibásicos que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y un primer valor de pKa entre 1 y 5, tal como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido ascórbico, etc. En un modo de realización alternativo de la invención, el quitosano está presente en forma de base de quitosano.
Preferentemente, una sal de quitosano, más preferentemente una sal de quitosano natural, constituye el componente principal de la composición que contiene quitosano en forma sólida o similar a gel. Más preferentemente, al menos un 70 %, más preferentemente al menos un 90 %, más preferentemente al menos un 95 % en peso de la composición que contiene quitosano en forma sólida o similar a gel es una sal de quitosano, preferentemente una sal de quitosano natural.
Después de que se aplique la composición que contiene quitosano en forma líquida o el quitosano o composición que contiene quitosano en forma sólida o similar a gel soluble en agua y en el caso de una composición líquida durante o después de la solidificación, preferentemente se deja que se transforme en una forma insoluble en agua, por ejemplo, una base de quitosano. Esta transformación se puede producir, por ejemplo, debido a la evaporación de un constituyente de la composición que contiene quitosano al entrar en contacto con el aire. También puede ser el resultado de una interacción del quitosano con un líquido corporal y/o el propio tejido; por ejemplo, el pH relativamente alto de la sangre y/o la fijación de las proteínas presentes en la sangre al quitosano pueden inducir la transformación. De forma alternativa o adicionalmente, la transformación se puede lograr aplicando un medio de transformación, por ejemplo, una solución acuosa alcalina, al quitosano o composición que contiene quitosano. De forma ventajosa, se puede lograr que, después de la transformación, el quitosano o composición que contiene quitosano permanezca en su lugar y, por lo tanto, farmacéuticamente activo en condiciones normales, por ejemplo, cuando el tejido se limpia con agua del grifo (pH neutro) o cuando se aplica jabón (alcalino). El quitosano o composición que comprende quitosano se puede proporcionar en combinación con el medio de transformación como un kit.
En un modo de realización preferente de la invención, el quitosano o la composición que contiene quitosano tiene un pH por debajo de 8,5, preferentemente por debajo de 8, en particular, preferentemente alrededor de 7 a 7,5. El pH preferente está por encima de 6,3, más preferentemente por encima de 6,5. Una ventaja de este modo de realización de la invención que se puede lograr es que una fracción del quitosano puede ser soluble y la otra insoluble, actuando como un depósito o matriz para la fracción soluble. Además, de forma ventajosa, el pH es cercano al del tejido sano, evitando, de este modo, la irritación o daño del tejido al que se aplica la composición que contiene quitosano.
En otro modo de realización preferente de la invención, el quitosano o la composición que contiene quitosano tiene un pH por debajo de 6,3, preferentemente por debajo de 6, en particular, preferentemente alrededor de 5 a 5,5. El pH preferente está por encima de 3,0, más preferentemente por encima de 4,0, más preferentemente por encima de 4,5. Este modo de realización es, en particular, ventajoso para las composiciones de quitosano en forma líquida, ya que a un pH de 6,3 el quitosano, en general, es soluble en un medio acuoso. Además, este modo de realización de la invención se aplica preferentemente a aplicaciones externas del quitosano o de la composición que contiene quitosano. Una ventaja de este modo de realización de la invención que se puede lograr es que el pH es cercano al de la superficie de la piel sana, evitando, de este modo, la irritación o daño del tejido al que se fija el quitosano o composición de quitosano. Además, debido a la transformación posterior, el pH se puede elevar por encima de 6,3, más preferentemente por encima de 6,5, de modo que una fracción del quitosano puede permanecer soluble mientras que la otra se vuelve insoluble, actuando como depósito o matriz para la fracción soluble.
Los autores de la invención han descubierto que la presencia de glicerol en el quitosano o composición que contiene quitosano en forma sólida puede acelerar la transformación desde un estado soluble en agua a un estado en el que el producto solo sea soluble en un disolvente líquido ácido. Por ejemplo, en el caso de una sal de quitosano natural, como una sal de quitosano, la transformación se puede acelerar de aproximadamente un mes a una mera semana. Sin limitar la invención a una teoría específica, los autores de la invención creen que la aceleración se puede deber al efecto del glicerol de destrucción de la estructura cristalina de la sal de quitosano. De forma ventajosa, la transformación más rápida permite que los efectos beneficiosos de la transformación se establezcan antes. El contenido de glicerol constituye preferentemente al menos un 10 %, más preferentemente al menos un 15 %, más preferentemente al menos un 20 % en peso del contenido en peso de sal de quitosano de la composición sólida. El glicerol está presente preferentemente a una concentración de más de un 10 %, más preferentemente de más de un 15%, más preferentemente de más de un 20% en peso. El glicerol está presente preferentemente a una concentración de menos de un 60 %, más preferentemente de menos de un 45 %, más preferentemente de menos de un 30 % en peso. El quitosano o la composición que comprende quitosano de acuerdo con la invención se proporciona preferentemente como un kit en combinación con un disolvente de desprendimiento para facilitar el desprendimiento del quitosano o la composición que contiene quitosano en forma sólida o similar a gel insoluble en agua del tejido del paciente después del uso, por ejemplo, para reemplazarse o al final de un tratamiento. En el contexto de la presente invención, un "disolvente de desprendimiento" es un líquido que se puede aplicar al quitosano o a la composición que contiene quitosano cuando está en un estado sólido o similar a gel y que puede facilitar el desprendimiento del producto del tejido, preferentemente al menos parcialmente disolviéndolo y/o hinchándolo. El disolvente de desprendimiento preferente puede reducir la adherencia del producto al tejido del paciente. Por tanto, con el disolvente de desprendimiento se puede evitar que el tejido se dañe durante la retirada del quitosano o de la composición que contiene quitosano, y, en particular, se puede evitar que, cuando se retira el quitosano o composición que contiene quitosano, se arranquen partes del tejido que se encuentran por debajo que se adhieren al quitosano o a la composición farmacéutica. Entre otros casos, esto puede ser una gran ventaja cuando el quitosano o la composición que contiene quitosano se aplica a una herida como apósito para heridas o como parte de un apósito para heridas, porque el tejido de una herida puede ser muy sensible al esfuerzo mecánico.
Con la invención, por lo tanto, se puede evitar la irritación o daño del tejido en regeneración. Al proporcionar el quitosano o la composición que contiene quitosano conjuntamente con el disolvente de desprendimiento en un kit, puede mejorar considerablemente el cumplimiento en el sentido de que es menos probable que el paciente intente separar el quitosano o composición que contiene quitosano del tejido sin la aplicación previa del disolvente de desprendimiento. El kit de acuerdo con la invención también puede prevenir que el usuario aplique otro disolvente inadecuado o incluso posiblemente perjudicial.
Preferentemente, el disolvente de desprendimiento es un disolvente acuoso, por ejemplo, agua destilada, una solución acuosa de compuestos iónicos, tal como una solución acuosa de cloruro de sodio, una solución tamponada, tal como una solución tamponada de ácido acético/acetato, o una solución acuosa de compuestos no compuestos iónicos, tal como una solución acuosa de glucosa. De forma ventajosa, el agua como disolvente es menos irritante para la piel que muchos disolventes orgánicos. Aunque, en principio, el disolvente de desprendimiento acuoso de acuerdo con la invención puede comprender, además de agua, uno o más codisolventes distintos de agua, por ejemplo, un codisolvente orgánico, tal como isopropanol u otro alcohol, el disolvente de desprendimiento preferente está libre de disolventes orgánicos, incluyendo alcoholes, ésteres, alcanos, disolventes halogenados, aminas y amidas. Sin embargo, con frecuencia puede contener un ácido orgánico; los ácidos orgánicos no se consideran disolventes orgánicos en el contexto de la presente invención.
El disolvente de desprendimiento es preferentemente ácido. Este modo de realización de la invención aprovecha el hecho de que la solubilidad del quitosano puede ser dependiente del pH. Por tanto, de forma ventajosa, el pH del disolvente de desprendimiento se puede seleccionar en un intervalo en el que se disuelven todas las fracciones de quitosano. El pH preferente del disolvente de desprendimiento está por debajo de 6,5, más preferentemente por debajo de 6,3. Más preferentemente, el pH del disolvente de desprendimiento está por debajo de 6, más preferentemente por debajo de 5,5, más preferentemente por debajo de 5. El pH del disolvente de desprendimiento está preferentemente por encima de 3,5. De este modo, se puede evitar, de forma ventajosa, la irritación del tejido debida a la alta acidez del disolvente de desprendimiento. Más preferentemente, el pH del disolvente de desprendimiento está por encima de 4, más preferentemente por encima de 4,5. Un disolvente de desprendimiento preferente comprende un tensioactivo, por ejemplo, un polisorbato, tal como Tween. De forma alternativa o, además, puede comprender poli(óxido de alquileno) sustituido o no sustituido, tal como ésteres de polipropilenglicol o polietilenglicol. Se ha descubierto que la presencia de dichos aditivos puede facilitar considerablemente el desprendimiento del quitosano o composición que contiene quitosano en forma líquida solidificada en forma sólida o similar a gel.
La cantidad de disolvente de desprendimiento proporcionada en el kit es al menos 5 veces por peso, más preferentemente al menos 50 veces por peso, la cantidad de quitosano proporcionada en el kit. Al proporcionar una cantidad suficiente de disolvente de desprendimiento, se puede evitar que el pH del quitosano o de la composición que contiene quitosano caiga por debajo de un determinado umbral. Para su aplicación, el disolvente de desprendimiento se puede pulverizar o aplicar por cepillado o aplicar por medio de una esponja, una espátula, una pipeta o una gasa. En consecuencia, un kit preferente contiene una esponja, un cepillo, una espátula, una pipeta o una gasa para aplicar el disolvente de desprendimiento. El disolvente de desprendimiento se puede proporcionar, por ejemplo, en un frasco sellado o una pipeta desechable, o por medio de una gasa, una esponja o un gel empapado con el disolvente de desprendimiento. También se puede proporcionar en un aparato de pulverización. El aparato de pulverización preferente comprende un recipiente para almacenar el disolvente de desprendimiento. También puede comprender gas a presión para expulsar el disolvente de desprendimiento.
Un kit preferente de acuerdo con la invención comprende tanto un quitosano o composición que comprende quitosano en forma líquida o similar a gel como una composición que comprende quitosano en forma líquida. En un procedimiento preferente de acuerdo con la invención, se aplica el quitosano o composición que contiene quitosano, en primer lugar, en forma líquida, y posteriormente en forma sólida o similar a gel. Preferentemente en este procedimiento, el producto sólido o similar a gel se aplica antes de que el producto se haya solidificado. Los autores de la invención han descubierto que el producto líquido puede facilitar la fijación del producto sólido o similar a gel al tejido diana. Esto es, en particular, cierto para quitosanos o composiciones que comprenden quitosano en forma sólida o similar a gel solubles en agua y en comparación con un procedimiento alternativo en el que el quitosano o composición que contiene quitosano en forma sólida o similar a gel soluble en agua se humedece con agua antes de su fijación. Esto se debe a que se ha descubierto que el último procedimiento con frecuencia da lugar a una deformación no deseable del quitosano o composición que contiene quitosano en forma sólida o similar a gel, deformación que se puede evitar por la aplicación de la composición que contiene quitosano en forma líquida para la fijación del quitosano o composición que contiene quitosano en forma sólida o similar a gel. Preferentemente, en el kit, la composición líquida es una de las composiciones que contienen quitosano en forma líquida preferentes descritas en el presente documento. De forma similar, el quitosano o composición que comprende quitosano es uno de los quitosanos o composiciones que contienen quitosano en forma sólida o similar a gel preferentes descritos en el presente documento. Preferentemente, las composiciones líquidas y/o el quitosano o composición que contiene quitosano en forma sólida o similar a gel y el disolvente de desprendimiento se proporcionan en recipientes separados.
El quitosano o composición farmacéutica que comprende quitosano de acuerdo con la invención se puede aplicar como un apósito tisular, preferentemente un apósito para heridas, o puede formar parte de un apósito tisular o
apósito para heridas. De forma similar, el material de apósito tisular de acuerdo con la invención es preferentemente parte de un apósito tisular que comprende otros componentes. En un modo de realización preferente de la invención, el quitosano o la composición que contiene quitosano es parte de un apósito tisular que comprende una primera capa, capa que está formada por el quitosano o composición, y al menos otra capa formada por otro material, actuando esta otra capa como soporte. En particular, el soporte puede ayudar de forma ventajosa a prevenir el desprendimiento temprano del apósito tisular del tejido. El soporte está localizado preferentemente en el lado del apósito tisular opuesto al lado que está en contacto con el tejido. Preferentemente, el soporte es contiguo al quitosano o a la composición que contiene quitosano. El soporte de acuerdo con la invención es ventajoso, en particular, si el respectivo tipo de quitosano, preferentemente quitosano natural desacetilado, se proporciona en el material de apósito tisular en forma de base de quitosano, ya que la base de quitosano se adhiere, en general, menos bien al tejido que un material de apósito tisular que contiene sal de quitosano. El soporte puede ser, por ejemplo, una tela tejida, espuma o una película perforada. El soporte puede ser, por ejemplo, de materiales naturales, tales como algodón o un polímero natural o sintético. Los polímeros adecuados incluyen polímeros biodegradables, tales como poliésteres, poliortoésteres, policarbonatos, polianhídridos, poliuretanos, polifosfacenos, polifosfoésteres, polisacáridos, polipéptidos, así como derivados, copolímeros y combinaciones basadas en estos polímeros. Los polímeros adecuados también incluyen polímeros biosolubles, tales como poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), poli-N-vinilpirrolidona, polietilenglicol, polipropilenglicol, polisacáridos, polipéptidos, así como derivados, copolímeros y combinaciones basadas en estos polímeros. Además, el soporte puede consistir en un polímero no biodegradable/no biosoluble, tal como siliconas, poliuretanos, poli(tereftalato de etileno), politetrafluoretileno, polisulfonas, polietersulfonas, poliéteretercetonas, policarbonatos, polimetacrilatos, polisacáridos, polipéptidos, así como derivados, copolímeros y combinaciones basadas en estos polímeros.
Un apósito tisular preferente de acuerdo con la invención comprende una primera capa, capa que está formada por el quitosano o composición que contiene quitosano y otra capa formada por otro material, actuando esta otra capa como una barrera al menos parcial frente a la humedad. En otras palabras, la otra capa puede prevenir o al menos retrasar la evaporación del agua durante el tratamiento del tejido con el apósito tisular de acuerdo con la invención. Esto puede ser una ventaja particular cuando el apósito tisular se aplica a heridas secas. La otra capa está localizada preferentemente en el lado de la capa del apósito tisular opuesto al lado que está en contacto con el tejido. Preferentemente, la otra capa es contigua al quitosano o a la composición que contiene quitosano. La invención también engloba apósitos tisulares que tienen tanto una capa de soporte como otra capa que actúa como una barrera al menos parcial frente a la humedad. Por supuesto, ambas funciones, la de soporte y la de barrera al menos parcial frente a la humedad, también se pueden satisfacer por otra capa única. La otra capa puede ser, por ejemplo, de silicona u otro polímero o composición polimérica de los grupos de polímeros enumerados anteriormente. Típicamente, la otra capa tiene entre 10 y 1000 pm, preferentemente entre 50 y 500 pm de espesor. En algunos modos de realización de la invención, la otra capa está perforada. Los orificios de la perforación típicamente tienen entre 10 y 1500 pm de diámetro, preferentemente entre 50 y 1000 pm. En un modo de realización alternativo de la invención, en lugar de la barrera frente a la humedad, se proporciona una capa que puede absorber líquido, por ejemplo, exudado de heridas. Un material adecuado puede ser, por ejemplo, hidrogeles basados en polisacáridos o hidrocoloides que incluyan derivados de celulosa o espumas de poliuretano. Esto puede ser una ventaja particular cuando el apósito tisular se aplica a heridas húmedas.
En un modo de realización preferente de la invención, el quitosano o composición que contiene quitosano, preferentemente el apósito tisular, se proporciona en un recipiente que puede prevenir la transformación del quitosano o de la composición que contiene quitosano desde su estado líquido o soluble en agua a su estado insoluble en agua, siempre que esté en el recipiente y el periodo de validez aún no haya expirado. Preferentemente, el recipiente es estanco al vapor, más preferentemente es esencialmente hermético. Además, en algunos modos de realización de la invención, el quitosano o composición que contiene quitosano en su lado, que se pretende aplicar en contacto con el tejido del paciente, se recubre con una lámina de recubrimiento pelable. La lámina de recubrimiento es estanca al vapor, más preferentemente impermeable al aire. Esto puede contribuir a prevenir la transformación temprana del quitosano o de la composición que contiene quitosano desde su estado líquido o soluble en agua a su estado insoluble en agua antes de que se aplique al tejido del paciente.
El quitosano o composición que contiene quitosano preferente tiene una capacidad de absorción de agua de menos de un 1500 % en peso, más preferentemente de menos de un 100 %, más preferentemente de menos de un 80 %. De este modo, se puede lograr de forma ventajosa que se pueda mantener un grado de humedad que sea favorable para la cicatrización debajo del apósito tisular según se aplica al sitio de la herida. Preferentemente, el quitosano o composición que contiene quitosano en forma sólida o similar a gel tiene una capacidad de absorción de agua de más de un 25 %, más preferentemente más de un 50 %. De forma ventajosa, este modo de realización de la invención es adecuado para absorber líquidos exudativos y tóxicos. En un modo de realización, en particular, preferente de la invención, la capacidad de absorción de agua del quitosano o de la composición que contiene quitosano está entre un 65 y un 75 %.
Breve descripción de los dibujos
La invención se ilustra con mayor detalle con la ayuda de las siguientes figuras:
la fig. 1 muestra un espectro de RMN de 1H de quitosano natural adquirido;
la fig. 2 muestra un espectro de RMN de 1H de quitosano natural esencialmente desacetilado después de otras etapas de hidrólisis;
la fig. 3 ilustra el efecto de una solución de quitosano de acuerdo con la invención sobre Escherichia coli cultivada en una placa de agar después de 12 horas de incubación;
la fig. 4 ilustra el efecto de una solución de quitosano de acuerdo con la invención sobre Staphylococcus carnosus cultivada en una placa de agar después de 12 horas de incubación;
la fig. 5 muestra tubos de centrifugadora con muestras de un medio de caldo de triptona y soja que contiene una preparación de quitosano de acuerdo con la invención (A) y libre de quitosano (B);
la fig. 6 muestra las muestras de la fig. 3 después de 16 horas de incubación tras la inoculación con Escherichia coli;
la fig. 7 ilustra el efecto de una fibra de quitosano de acuerdo con la invención sobre Staphylococcus carnosus cultivada en una placa de agar después de una incubación durante la noche; y
la fig.8 ilustra la disolución controlada de un quitosano de acuerdo con la invención aplicando una gasa empapada con solución tamponada de acetato;
la fig. 9 muestra un apósito tisular que comprende un quitosano de acuerdo con la invención antes (9a), durante (9b) y después (9c) de la aplicación del disolvente de desprendimiento;
la fig. 10 ilustra esquemáticamente una herida a la que se ha aplicado una composición que contiene quitosano en forma líquida de acuerdo con la invención;
la fig. 11 ilustra esquemáticamente una herida a la que se ha aplicado un material de quitosano en forma sólida de acuerdo con las invenciones;
la fig. 12 ilustra esquemáticamente una herida a la que se ha aplicado un apósito para heridas no perforado de acuerdo con la invención;
la fig. 13 ilustra esquemáticamente una herida a la que se ha aplicado un apósito para heridas perforado de acuerdo con la invención;
la fig. 14 ilustra la viabilidad celular de los queratinocitos en materiales de quitosano de diversos grados de acetilación en relación con los controles de poliestireno de cultivo tisular (PS = 100 %); y
la fig. 15 muestra imágenes microscópicas de queratinocitos humanos cultivados en materiales de quitosano de diversos grados de acetilación (A: 1,5 %; B: 14,5 %).
Descripción detallada de modos de realización de la invención
1. Espectroscopia de RMN de 1H
El quitosano usado en los ejemplos a continuación se obtuvo en forma de escamas finas a partir de Cognis (Alemania). El grado de acetilación (GA) se determinó por espectroscopía de RMN de 1H.
La figura 1 muestra un espectro de RMN de 1H obtenido a partir de este quitosano disponible comercialmente.
La figura 2 muestra un espectro de RMN de 1H correspondiente obtenido a partir de quitosano desacetilado después de otras etapas de hidrólisis aplicadas al producto comercial como se describe más adelante.
En ambos casos, el quitosano se analizó en una mezcla de DCI al 0,25 % en D2O a una concentración de quitosano de aproximadamente un 0,5 % (p/v). Los espectros se registraron usando un espectrómetro Bruker AC200. Los desplazamientos químicos en RMN (8, en ppm) se referenciaron con respecto a la señal de HDO (8 = 4,8 ppm). El GA, calculado comparando el área integrada bajo los picos asociados con H2-H6 de la subunidad de D-glucosamina con la del grupo metilo, se determinó como un 14,5% para el quitosano natural adquirido, y un 1,5% para el quitosano natural desacetilado.
2. Síntesis de quitosano con GA bajo
Para una hidrólisis adicional, se colocaron 50 g (gramos) de escamas de quitosano obtenidos a partir del proveedor Cognis en un recipiente de vidrio y se añadieron 500 g de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 45 %. El recipiente de vidrio se agitó bien para mezclar los componentes y se colocó en una estufa durante 2 horas a 100 °C. A continuación, se retiró de la estufa y se añadieron 500 ml (mililitros) de agua destilada. La mezcla se filtró a través de una frita de vidrio. A continuación, el quitosano se lavó con agua destilada hasta que el pH del filtrado alcanzara 6,5 y se secó a 100 °C durante 4 h (horas). A continuación, se repitió este tratamiento de hidrólisis, dando como
resultado 42 g de quitosano natural desacetilado que tenía un grado de acetilación de un 1,5 % como se determina por espectroscopia de RMN de 1H.
3. Preparación de soluciones de quitosano (soluciones A1, A2 y A3)
Se disolvieron 15 g del quitosano natural así obtenido que tenía un GA de un 1,5% en 500 ml de ácido acético acuoso al 2 % agitando suavemente durante 24 h. A continuación, el material se denomina solución de quitosano A1.
Se obtuvo una segunda solución de quitosano con una concentración de quitosano de un 1,5% por adición de 500 ml de agua destilada a 500 ml de solución A1. A continuación, el material se denomina solución de quitosano A2.
Se obtuvo una tercera solución de quitosano con una concentración de quitosano de un 0,75 % por adición de 1500 ml de agua destilada a 500 ml de solución A1. A continuación, el material se denomina solución de quitosano A3.
4. Preparación de un primer ejemplo de un quitosano de tipo película sólida (quitosano B)
Se vertieron dos porciones de 144 ml cada una de solución A2 en dos moldes de forma cuadrada, de tamaño 24 * 24 cm2 (centímetros cuadrados) y se dejaron en un entorno libre de polvo para su secado a temperatura ambiente. La película resultante se retiró del primer molde y se esterilizó usando un haz de electrones de 10 kGy (kilogray). Se obtuvo una película transparente de aproximadamente 80 pm de espesor esencialmente consistiendo enteramente en sal de acetato de quitosano natural desacetilado. A continuación, el material se denomina quitosano B.
5. Preparación de un segundo ejemplo de un quitosano de tipo película sólida (quitosano C)
La película seca del segundo molde se colocó durante 2 horas en un baño que contenía una solución de amoníaco al 1,5 % en metanol/agua 90/10 (v/v). A continuación, la película se retiró del baño y se secó por almacenamiento a temperatura ambiente. La película se esterilizó usando un haz de electrones de 10 kGy. Se obtuvo una película transparente de aproximadamente 80 pm de espesor esencialmente consistiendo enteramente en base de quitosano natural desacetilado. A continuación, el material se denomina quitosano C.
6. Preparación de un tercer ejemplo de un quitosano de tipo película sólida (quitosano D1)
En primer lugar, se filtraron 144 ml de la solución A2 a través de un filtro de fibra de vidrio (tamaño de poro de aproximadamente 1 pm), y, a continuación, a través de un filtro de 0,22 pm para su esterilización, se vertieron en un molde de forma cuadrada, de tamaño 24 x 24 cm2 y se dejaron en un entorno libre de polvo para su secado a temperatura ambiente. Después de 3 días de almacenamiento, la película resultante se retiró del molde, se transfirió a una bolsa de plástico que, a continuación, se cerró herméticamente y se esterilizó usando un haz de electrones de 25 kGy (kilogray). Se obtuvo una película transparente de aproximadamente 80 pm de espesor esencialmente consistiendo enteramente en sal de acetato de quitosano desacetilado. A continuación, el material se denomina quitosano D1.
7. Preparación de un cuarto ejemplo de un quitosano de tipo película sólida (quitosano D2)
En un procedimiento ligeramente modificado, se añadió glicerol al 4 % (p/p) a la solución filtrada del ejemplo anterior antes de verterla en el molde de forma cuadrada. El tratamiento posterior como se describe anteriormente para el quitosano D1 dio como resultado una película transparente esencialmente consistiendo enteramente en una mezcla de sal de acetato de quitosano desacetilado y glicerol. A continuación, el material se denomina quitosano D2.
8. Preparación de un quinto ejemplo de un quitosano de tipo película sólida (quitosano D3)
En otro procedimiento modificado, la solución de quitosano desacetilado que contenía glicerol se vertió en un molde de forma cuadrada que se recubrió con una película de dos capas que consistía en poliuretano/polietileno (Platilon U073 PE, Epurex, Bomlitz/Alemania), con el lado de poliuretano hacia arriba y el lado de polietileno fijado a la parte inferior del molde. El tratamiento posterior como se describe anteriormente para el quitosano D1 dio como resultado una película transparente esencialmente consistiendo enteramente en una mezcla de sal de acetato de quitosano desacetilado y glicerol que se fijó a la película de soporte de poliuretano/polietileno. A continuación, el material se denomina quitosano D3. Tras su uso, se retira la capa de polietileno. La capa de poliuretano que permanece es permeable a los gases.
9. Preparación de un sexto ejemplo de un quitosano de tipo película sólida (quitosano D4)
En un procedimiento ligeramente modificado, para la preparación de la película de quitosano D2, se añadió glicerol al 1 % (p/p) a la solución filtrada antes de verterla en el molde de forma cuadrada. El tratamiento posterior como se describe anteriormente para el quitosano D1 dio como resultado una película transparente esencialmente consistiendo enteramente en una mezcla de sal de acetato de quitosano desacetilado y glicerol. A continuación, el material se denomina quitosano D4.
10. Preparación de dos ejemplos comparativos de quitosano con mayor GA (quitosanos E1 y F1) Se produjeron otros dos ejemplos de quitosano por el procedimiento que dio lugar al quitosano D1 con la única modificación de que, en un caso, se acortó la etapa de hidrólisis, lo que llevó a un GA de un 4 % (quitosano E1), y, en el otro caso, la etapa de hidrólisis se omitió al completo, lo que llevó a un GA de un 16 % (quitosano F1).
11. Inhibición del crecimiento de Escherichia coli en agar (no de acuerdo con la invención)
Se revistió una placa de agar con 200 pl de una suspensión (aprox. 108 células por ml) de la bacteria grampositiva Escherichia coli. Se realizó una cavidad circular en la placa y se pipetearon 100 pl de solución A1 en la cavidad. A continuación, la placa se incubó a 37 °C durante 12 horas. El resultado del experimento se muestra en la fig. 3. Se puede ver una clara zona de inhibición circular alrededor del orificio que contiene la solución de quitosano, lo que indica actividad antibiótica de la solución de quitosano frente a Escherichia coli.
12. Inhibición del crecimiento de Staphylococcus camosus en agar (no de acuerdo con la invención)
El experimento anterior se repitió con la bacteria gramnegativa Staphylococcus camosus. Se revistió una placa de agar con 200 pl de una suspensión (aprox. 108 células por ml) de la bacteria y la solución A se pipeteó en una cavidad de la placa. A continuación, la placa se incubó a 37 °C durante 12 horas. El resultado del experimento se muestra en la fig. 4. Se puede ver una clara zona de inhibición circular alrededor del orificio que contiene la solución de quitosano, lo que indica actividad antibiótica de la solución de quitosano frente a Staphylococcus camosus.
13. Inhibición del crecimiento de Escherichia coli en medio líquido (no de acuerdo con la invención)
Para someter a prueba la actividad antibiótica de la preparación de quitosano de acuerdo con la invención, se inocularon 5 ml de la solución A1 con 100 pl de E. coli activada durante la noche (densidad celular óptica DO500 = 5) a temperatura ambiente en un medio líquido de caldo de triptona y soja. La muestra se rellenó en un tubo de centrifugadora y se muestra en la fig. 5 a la izquierda (muestra A). Para la comparación, se inocularon 5 ml de medio TSB libre de quitosano con 100 pl de E. coli activada durante la noche (densidad celular óptica DO500 = 5). Un tubo de centrifugadora relleno con la muestra libre de quitosano se muestra a la derecha en la fig. 5 (muestra B). La inoculación estuvo seguida de 16 horas de incubación a temperatura ambiente bajo agitación.
El resultado del experimento se muestra en la fig. 6. En el medio sin quitosano (muestra B), se observó un incremento considerable de la turbidez de la solución, lo que indica un crecimiento de bacterias. Por el contrario, la solución que contiene quitosano (muestra A) no muestra ningún incremento perceptible de la turbidez. Por tanto, el experimento indica una actividad antibiótica de la solución de quitosano frente a Escherichia coli en el medio líquido de caldo de triptona y soja.
14. Inhibición del crecimiento de Escherichia coli en medio líquido (no de acuerdo con la invención)
En otro experimento para someter a prueba la actividad antibiótica de la preparación de quitosano de acuerdo con la invención, se inoculó la solución A1 con E. coli K12 (DO de 0,2) en un medio de caldo lisógeno durante 15 horas a 37 °C bajo agitación. Se añadió la solución A1 en diferentes volúmenes para proporcionar concentraciones de quitosano finales como se especifica en la tabla 1.
Los resultados de este experimento se resumen en la tabla 1.
Tabla 1
La adición de quitosano al 0,1 % a E.coli en fase de crecimiento exponencial con una DO de 0,2 durante 15 h a 37 °C y agitación (en medios de crecimiento óptimos para E.coli) dio lugar a un aclaramiento de la solución, la solución permaneció estéril durante un periodo de observación adicional de 5 días (TA sin agitación).
15. Eficacia de la conservación antimicrobiana (no de acuerdo con la invención)
La eficacia de la conservación antimicrobiana se sometió a prueba de acuerdo con la norma descrita en la Ph. Eur., 7.a edición, capítulo 5.1.3, con la solución A3. Se rellenaron dos recipientes, cada uno con 20 ml de solución A3 y se inocularon con una suspensión de Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 o bien Staphylococcus aureus ATCC 6538 para dar un inóculo de 105 a 106 microorganismos por ml. La suspensión se mezcló exhaustivamente para garantizar una distribución homogénea. El producto inoculado se mantuvo de 20 °C a 25 °C protegido de la luz. Se extrajo 1 ml
de muestra de cada recipiente a la hora cero y en los intervalos especificados en la tabla 2 y se determinó el número de microorganismos viables por recuento en placa.
Tabla 2
16. Actividad antibiótica de fibras de quitosano (no de acuerdo con la invención)
Para demostrar la actividad antibiótica de las fibras de quitosano, se produjo una fibra de quitosano por extrusión de 50 ml de una solución de quitosano al 4 % en ácido acético al 2 %, mezclada con una cantidad equivalente de N-metilpirrolidona (NMP) a través de una aguja de 50 mm de longitud y un diámetro interior de 1,0 mm. La aguja se sumergió en un baño de coagulación que contenía una mezcla de 2 l (litros) de NMP y 3 ml de solución acuosa de amoníaco al 25 %. Después de completar la extrusión, la fibra se dejó en el baño de coagulación durante la noche. A continuación, se lavó dos veces en agua destilada que contenía un 0,1 % en peso de una solución acuosa de amoníaco al 25 % durante 2 horas y, a continuación, se secó a temperatura ambiente.
Se cultivó Staphylococcus camosus durante la noche a temperatura ambiente en un medio de cultivo de caldo de triptona y soja. Posteriormente, se usaron 500 pl de la suspensión de bacterias así obtenida para revestir una placa de agar Mueller-Hinton a pH 5,5. Se colocó una sección de fibra de quitosano de 4 centímetros de longitud y 0,2 milímetros de diámetro en la placa y se incubó durante la noche a 37 °C.
El resultado del experimento se muestra en la fig. 7. Se observó una clara zona de inhibición alrededor de la fibra de quitosano, lo que indica actividad antibiótica de la fibra frente a Staphylococcus carnosus.
17. Tratamiento de una infección por SARM (no de acuerdo con la invención)
A un paciente varón de 39 años que padecía malformación arteriovenosa cerebro-orbito-facial asociada con fuerte hemorragia recurrente de heridas faciales se le diagnosticó que presentaba heridas infectadas por SARM. Se trató pulverizando diariamente la solución de quitosano A3 durante 3 semanas sobre las heridas faciales. Después del tratamiento, ya no se pudieron detectar microorganismos viables de SARM y no se pudo encontrar ninguna otra infección microbiana en el sitio del tratamiento con quitosano.
18. Absorción de agua de quitosano C
El quitosano C, producido como se describe en el ejemplo anterior, se pesó y, a continuación, se colocó en agua destilada durante 15 min. Se comparó el peso de la película húmeda con el peso de la película seca y se determinó que la absorción de agua era de un 72 % en peso.
19. Absorción de agua de quitosano D4
El quitosano D4, producido como se describe en el ejemplo anterior, se pesó y, a continuación, se colocó en agua destilada durante 60 min. Se comparó el peso de la película húmeda con el peso de la película seca y se determinó que la absorción de agua era de un 1217 % en peso 7 días después de la preparación de la película y de un 475 % en peso 14 días después de la preparación de la película.
20. Disolución de quitosano
La disolución controlada de los quitosanos B y C se sometió a prueba en experimentos de disolución usando agua destilada, solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % y solución tamponada de ácido acético/acetato al 0,5 %, respectivamente. El pH de las soluciones se ajustó a los valores indicados en la tabla 2 usando cantidades apropiadas de soluciones de hidróxido de sodio o ácido clorhídrico 1 N. Los quitosanos B y C se cortaron en muestras rectangulares que tenían, cada una, pesos secos entre 5 y 10 mg. Se aplicó una gasa empapada con un exceso de 100 veces por volumen de la solución respectiva al peso seco de la película a cada película de muestra y se registró el tiempo para la disolución completa de la película.
Tabla 3
El experimento de disolución controlada con material de quitosano C y una mezcla de ácido acético/acetato de sodio al 0,5 % (columna de la derecha en la tabla 3) se ilustra en la figura 8. El material se ha teñido por almacenamiento en solución acuosa de indigotina al 0,01 % durante 1 hora para una mejor visualización. Se observó la disolución completa después de 30 minutos a pH 4,0 y 4,5, después de 2 horas a pH 5,0 y después de 4 horas a pH 5,5, respectivamente.
21. Conversión in situ de quitosano soluble en agua en quitosano insoluble en agua
Se dejaron sin sellar muestras de solución A2 y quitosanos D1, D2, D3 y D4, al aire a temperatura ambiente y una humedad de un 20-40 %. En estas condiciones, la solución A2 se secó hasta formar una película sólida en el plazo de varias horas. Se analizó la disolución completa en agua destilada a los días 3, 7 y 14. Los resultados se resumen en la tabla 4.
Tabla 4
De forma similar, se observó la conversión de la forma soluble en agua en la insoluble en agua de la solución A2 seca y los quitosanos D1, D2, D3 y D4 después de la aplicación del apósito para heridas sobre la piel humana. En el caso de D3, el quitosano se aplicó a la piel con su lado de quitosano. También se observó la conversión de la forma soluble en agua en la insoluble en agua de la solución A2 seca y los quitosanos D1, D2, D3 y D4 después del tratamiento alcalino o almacenamiento en una atmósfera alcalina.
22. Disolución de quitosano con disolvente de desprendimiento
Los quitosanos D1, E1 y F1 se disolvieron por almacenamiento en una solución tamponada de ácido acético/acetato al 2 %. El pH de las soluciones de almacenamiento se ajustó a los valores indicados en la tabla 5 usando cantidades apropiadas de soluciones de hidróxido de sodio al 10 %. Las películas D1, E1 y F1 preparadas a partir de quitosanos con diferentes grados de acetilación (GA) se dejaron al aire durante 14 días para su conversión en la forma insoluble en agua, se cortaron en muestras rectangulares de 1*1 cm 2 y se almacenaron en aproximadamente 10 ml de la solución respectiva y se registró el tiempo para la disolución completa de la película.
Tabla 5
En otro experimento de disolución, se fijó una película C (3x1 cm2) en el interior de una tirita perforada comercial (5x2 cm) que, a continuación, se fijó en una placa de Petri. Se añadió gota a gota una solución tamponada de ácido
acético/acetato (pH 5,5) a través de las perforaciones de la tirita, lo que provocó que se disolviera la película de material de apósito para heridas. El lado del apósito tisular que comprende la película se muestra en la fig. 9a antes y en la fig. 9c después de la aplicación de la solución. La aplicación de la solución al lado de tirita del apósito para heridas se muestra en la fig. 9b.
23. Análisis de fracciones no solubles y solubles de quitosano con GA bajo
Se colocaron sendas muestras de 0,1 g de quitosano con un GA de un 1,5 %, preparadas como se describe en el ejemplo 2, en 10 ml de solución tamponada con fosfato y se mantuvieron a temperatura ambiente bajo agitación suave a pH 7,4. En los puntos de tiempo dados en la tabla X, la mezcla se filtró y el quitosano no soluble que permaneció en el filtro se lavó exhaustivamente y se secó finalmente. La cantidad de quitosano no soluble se determinó gravimétricamente a escala de laboratorio. Los resultados se resumen en la tabla 6:
Tabla 6
24. Viabilidad celular en quitosano con GA bajo (en el que el quitosano con GA de un 4 % y de un 14,5 % son muestras comparativas)
Se colocaron películas de quitosano que tenían GA de 1,5, 4,0 y 14,5%, respectivamente, en placas de cultivo celular de 24 pocillos y se sembraron queratinocitos HaCaT humanos a una densidad de 5*104 células por cm2 y se cultivaron durante 2 días. La viabilidad celular se determinó usando el ensayo MTS (Promega). Después de 4 h de incubación en MTS con las células, se midió la absorbancia de luz a 490 nm por un lector de placas para ELISA y se restó de la de los controles (sin células) para proporcionar la absorbancia corregida. Se estudiaron cinco muestras de cada GA. La figura 14 muestra las absorbancias de luz a relativas a 490 nm (PS = 100 %) para las tres muestras y un control usando poliestireno (PS).
25. Crecimiento de células en quitosanos de diferente GA (el quitosano con GA de un 14,5 % es una muestra comparativa)
Se cultivaron queratinocitos humanos (5 * 104 células por pocillo) en una placa de 24 pocillos durante 2 días a 37 °C en películas de quitosano que tenían GA de un 1,5 y un 14,5%, respectivamente. Para las pruebas, se aislaron células de piel humana y se cultivaron hasta que se alcanzó la subconfluencia. Después de 24 h se cambió el medio (medio de queratinocitos con Supplement Mix, Promocell) para retirar las células no adherentes. La figura 15 proporciona ejemplos representativos de células cultivadas en películas de quitosano después de 1 día de incubación.
En la fig. 10, se muestra esquemáticamente un tejido 1 que comprende una herida 2. Para una mejor ilustración, las figuras 5 a 8 no están dibujadas a escala. La composición que contiene quitosano en forma líquida de acuerdo con la invención se ha aplicado al tejido 2 y el agua constituyente se ha dejado evaporar, dejando una película 3 que cubre el tejido 2, incluyendo la herida 3. En general, la película 3 tiene aproximadamente de 10 a 20 pm de espesor. De forma ventajosa, la película 3 se ajusta firmemente a la superficie de tejido 4, incluyendo la superficie de la herida 5.
La fig. 11 muestra esquemáticamente un quitosano en forma de una película sólida 6 que se aplica a un tejido 1, que comprende una herida 2. La película sólida tiene aproximadamente 80 pm de espesor. Las cavidades 7, 8 entre el tejido 1 y el quitosano 6 se pueden rellenar con agua o líquido exudativo.
En la fig. 12, se aplica un apósito tisular 9 que comprende una película de quitosano 6 de la fig. 11 como primera capa y una película de silicona 10 como segunda capa a un tejido 1, que comprende una herida 2. La película de silicona 10 tiene aproximadamente 50 pm de espesor. De nuevo, las cavidades 7, 8 entre el tejido 1 y el material de apósito tisular 6 se pueden rellenar con agua o líquido exudativo. Finalmente, la fig. 13 muestra un apósito tisular 11 aplicado a un tejido 1 que comprende una herida 2, diferenciándose el apósito tisular 11 del 9 de la fig. 12 en que la película de silicona 10 está perforada para permitir un intercambio de aire entre el tejido 1 y el entorno a través del material de apósito para heridas 6. Las perforaciones tienen un diámetro de entre 50 y 100 pm.
Los rasgos característicos descritos en la descripción anterior, reivindicaciones y figuras pueden ser pertinentes para la invención en cualquier combinación.
Claims (14)
1. Un quitosano con un grado de acetilación de menos de un 2,5 % para uso en el tratamiento de estimulación del crecimiento de células epiteliales de un tejido del paciente, en el que el tejido comprende cortes, abrasiones, quemaduras, quemadura por afeitado, heridas provocadas por virus, picaduras de insecto y tejidos afectados por acné.
2. El quitosano para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el quitosano se proporciona como una composición líquida.
3. El quitosano para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el quitosano está en solución acuosa.
4. El quitosano para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el quitosano está en solución acuosa en una concentración de menos de un 15 %, más preferentemente de menos de un 10 %, más preferentemente de menos de un 7,5 % y más preferentemente de menos de un 5 %.
5. El quitosano para uso de acuerdo con cualquiera o las reivindicaciones 1 a 4, en el que la composición que contiene quitosano comprende un ácido orgánico seleccionado del grupo de ácidos orgánicos monobásicos o multibásicos que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y un primer valor de pKa entre 1 y 5.
6. El quitosano para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la composición que contiene quitosano está libre de disolventes orgánicos.
7. El quitosano para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la composición que contiene quitosano permite la formación de una película después de su administración al tejido y en el que la película tiene menos de 1 mm de espesor.
8. El quitosano para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el quitosano es quitosano natural.
9. El quitosano para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el grado de acetilación del quitosano es menor de un 2 %.
10. El quitosano para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el quitosano se puede preparar por un procedimiento que implica al menos dos etapas de desacetilación.
11. El quitosano para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que una fracción de más de un 10 % del quitosano está presente en una forma que es insoluble a un pH de 6,5 o mayor.
12. El quitosano para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 5 a 11, en el que la composición que contiene quitosano se proporciona como una composición en forma sólida o similar a gel.
13. El quitosano para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la composición que contiene quitosano se proporciona como una composición de pulverización.
14. El quitosano para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la composición que contiene quitosano se proporciona como un kit en combinación con una solución de desprendimiento.
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