ES2908615T3 - Método para determinar el riesgo de parto prematuro - Google Patents

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Abstract

Un método para determinar el riesgo de parto prematuro (PP) en una persona embarazada, que comprende medir en una muestra biológica obtenida a partir de la persona embarazada los niveles de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, en el que la muestra biológica se selecciona del grupo que consiste en sangre completa, plasma, suero, una fracción de sangre completa, una fracción de plasma y una fracción de suero; y determinar al menos una medición adicional seleccionada del nivel de un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNR1, PIGF2, activina A y selectina sP de la muestra biológica obtenida a partir de la persona embarazada; y determinar el riesgo de que la persona embarazada desarrolle PP basándose en los niveles de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, y el nivel de al menos un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNFR1, PIGF-2, activina A y selectina sP.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para determinar el riesgo de parto prematuro
Antecedentes
El parto prematuro afecta a más de un millón de bebés cada año y es una de las principales causas de muerte de lactantes y discapacidades neurológicas a largo plazo en niños de todo el mundo. La definición aceptada generalmente de parto prematuro es el nacimiento de un bebé antes de las 37 semanas de embarazo. Cuanto antes nace un bebé, mayor es el riesgo de discapacidad, dado el tiempo reducido disponible para el desarrollo en el útero. Las afecciones médicas resultantes del parto prematuro incluyen problemas respiratorios, dificultades de alimentación, parálisis cerebral, retraso en el desarrollo, problemas de visión y deficiencia auditiva. Aunque se han logrado avances significativos en el cuidado de los lactantes prematuros, la prevalencia del parto prematuro no se ha reducido significativamente. La detección temprana del parto prematuro puede reducir la prevalencia de esta afección. Varios estudios de investigación han mostrado correlaciones de determinados biomarcadores con el riesgo de parto prematuro.
Por ejemplo, Jelliffe-Pawlowski et al. (Prenatal Diagnosis, 2010, vol. 30, n.° 8, páginas 727-733) describen la combinación de marcadores bioquímicos AFP, hCG y uE3 en la determinación del riesgo de parto prematuro. El resumen de Odibo et al. (número de registro de la base de datos PREV200100167466 y American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2001, vol. 184, n.° 1, página S36, 21er Congreso Anual de la Sociedad de Medicina Maternofetal; Reno, Nevada, EE.UU.; 05-10 de febrero de 2001) también menciona algunos factores pronóstico de parto prematuro. El artículo de revisión de Yeast et al. (Clinics in Perinatology, 2007, vol. 34, n.° 4, páginas 573-586) se refiere a varios estudios sobre biomarcadores de parto prematuro. Además, Yaron et al. (American Journal of Obstetrics & Gynecology, 1999, vol. 181, n.° 4, páginas 968-974) describen un estudio en el que se analizan los marcadores séricos maternos alfa fetoproteína, hCG total y estriol en el segundo trimestre en mujeres embarazadas. Sin embargo, la eficacia de estos biomarcadores ha sido insuficiente para la predicción fiable del parto prematuro en un entorno clínico.
Sumario
La descripción proporciona un método para determinar el riesgo de parto prematuro (PP) en una persona embarazada. El método consiste en medir en una muestra biológica obtenida a partir de la persona embarazada los niveles de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, y determinar al menos una medición adicional seleccionada del nivel de un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNR1, PIGF2, activina A, uE3 y selectina sP, y longitud del cuello uterino de la persona embarazada; y determinar el riesgo de que la persona embarazada desarrolle PP. Un método de la presente invención para determinar el riesgo de parto prematuro (PP) en una persona embarazada se define en las reivindicaciones 1 y 2.
En una realización de la presente divulgación, el método implica medir los niveles de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, y determinar al menos una medición adicional seleccionada del nivel de un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNR1, PIGF2, activina A, uE3 y selectina sP. En una realización específica, el biomarcador se selecciona de FSTL3 y activina A.
En otra realización, el método implica medir los niveles de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, y determinar la longitud del cuello uterino que se ha medido de la persona embarazada.
La determinación del riesgo de PP puede llevarse a cabo usando los modelos que se han establecido en la búsqueda de los marcadores, o las funciones, que incluyen la siguiente información de los modelos: la dependencia entre los niveles de marcadores y la verosimilitud y/o usa directa o indirectamente la información de la estructura de correlación o parte de la misma con la verosimilitud.
En una realización, la determinación del riesgo comprende derivar la razón de verosimilitud para PP usando un análisis multivariante basado en parámetros de distribución derivados de un conjunto de datos de referencia.
En una realización, el riesgo de parto prematuro es un riesgo relativo.
En una realización, la muestra biológica se selecciona del grupo que consiste en sangre completa, plasma, suero, orina, material vaginocervical y una fracción de sangre completa, plasma, suero, orina o material vaginocervical. En una realización, la muestra biológica se obtuvo durante las semanas 11 a 13. En otra realización, la muestra biológica se obtuvo durante las semanas 14 a 16. En otra realización, la muestra biológica se obtuvo durante las semanas 17-20.
En una realización, la edad gestacional del parto prematuro es menor de 34 semanas.
También se proporciona un kit in vitro para determinar el riesgo de parto prematuro (PP), que incluye medios para someter a ensayo una muestra biológica de la persona embarazada para determinar los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, y al menos un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNRI, PIGF2, activina A, Ue3 y selectina sP.
El kit in vitro de la presente invención para determinar el riesgo de parto prematuro (PP) se define en la reivindicación 9.
Se proporciona además un aparato para predecir el riesgo de parto prematuro (PP) en una persona embarazada. El aparato incluye unos medios de introducción de datos para introducir una medición de una muestra biológica de la embarazada para los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, y al menos un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNR1, PIGF2, activina A, Ue3,selectina sP, y longitud del cuello uterino; o para los biomarcadores AFP y hCGbeta libre y medición del marcador biofísico longitud del cuello uterino; y
medios de cálculo para determinar el riesgo de PP usando los niveles introducidos de dichos biomarcadores.
Un aparato de procesamiento de datos de la presente invención para predecir el riesgo de parto prematuro (PP) en una persona embarazada se define en las reivindicaciones 10 y 11.
En el siguiente texto, la invención se describirá adicionalmente con la ayuda de una descripción detallada y con referencia a algunos ejemplos de trabajo.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el rendimiento de cribado de AFP, fhCGbeta y FSTL3. Parto prematuro <37 semanas
La figura 2 describe el rendimiento de cribado de AFP, fhCGbeta y PIGF-2 Parto prematuro <37 semanas
La figura 3 describe el rendimiento de cribado de AFP, fhCGbeta y sTNFR1. Parto prematuro <37 semanas La figura 4 describe el rendimiento de cribado de AFP, fhCGbeta y FSTL3. Parto prematuro, EG= 34-36 semanas La figura 5 describe el rendimiento de cribado de AFP, fhCGbeta y PIGF-2. Parto prematuro, EG= 34-36 semanas La figura 6 describe el rendimiento de cribado de AFP, fhCGbeta y sTNFR1. Parto prematuro, EG= 34-36 semanas La figura 7 describe el rendimiento de cribado de AFP, fhCGbeta y FSTL3. Parto prematuro temprano, EG <34 semanas
La figura 8 describe el rendimiento de cribado de AFP, fhCGbeta y PIGF-2. Parto prematuro temprano, EG <34 semanas
La figura 9 describe el rendimiento de cribado de AFP, fhCGbeta y sTNFR1. Parto prematuro temprano, EG <34 semanas
La figura 10 describe el rendimiento de cribado de AFP, fhCGbeta y activina A. Parto prematuro temprano, EG <34 semanas
La figura 11 describe el rendimiento de cribado de AFP, fhCGbeta y longitud del cuello uterino en todos los embarazos de parto prematuro (incluyendo el parto prematuro espontáneo y la rotura prematura de la bolsa de aguas (RPB)).
La figura 12 describe el rendimiento de cribado de AFP, fhCGbeta y longitud del cuello uterino en todos los embarazos prematuros espontáneos.
La figura 13 describe el rendimiento de cribado de AFP, fhCGbeta y selectina sP. Parto prematuro extremadamente temprano, EG <29 semanas
La figura 14 describe el rendimiento de cribado de AFP, fhCGbeta y uE3. Parto prematuro extremadamente temprano, EG <29 semanas
Descripción detallada
La presente descripción se refiere a métodos, kits y aparatos para determinar el riesgo de parto prematuro (PP) en una persona embarazada. En concreto, se proporciona un método para determinar el riesgo de parto prematuro (PP) en una persona embarazada que consiste en medir en una muestra biológica obtenida a partir de la persona embarazada los niveles de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, y determinar al menos una medición adicional seleccionada del nivel de un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNR1, PIGF2, activina A, uE3, selectina sP y longitud del cuello uterino de la persona embarazada; y usar esta información para determinar el riesgo de que la persona embarazada desarrolle PP. Los ejemplos en el presente documento demuestran que el poder predictivo de AFP y fhCGbeta para determinar el riesgo de PP se mejora notablemente al combinar uno de los siguientes marcadores: FSTL3, sTNFRI, PIGF-2, activina A, uE3 y selectina sP, y/o una medición de la longitud del cuello uterino. Esto es especialmente cierto en la predicción de PP temprano, donde una combinación de AFP y fhCGbeta detecta el 14 % de los casos de PP con una tasa de falsos positivos (TFP) del 1 %, mientras que una combinación de AFP y fhCGbeta junto con FSTL3, sTNFR1 o activina A detecta el 100 % de los casos de PP temprano al 1 % de TFP.
Estudios previos han demostrado que pueden usarse AFT y fhCGbeta para predecir PP. Spencer, K. Prenatal Diagnosis 2000; 20:652-656 han demostrado que el alto nivel de alfafetoproteína (AFP) sérica junto con uno bajo o alto de gonadotropina coriónica humana p libre (hCGbeta libre), ambos medidos a las 14 — 18 semanas, indican un mayor riesgo de parto prematuro (PP). Smith et al. Journal of Epidemiology 2006; 35:1169-1177 han demostrado que el riesgo de nacimiento prematuro espontáneo entre mujeres nulíparas sin partos anteriores está asociado con una serie de características maternas y con los niveles séricos maternos de proteínas derivadas de la placenta en el segundo trimestre. Los altos niveles de hCG, la edad materna < 20 años y dos o más abortos espontáneos previos se asociaron más fuertemente con un nacimiento extremadamente prematuro que con un nacimiento prematuro moderado o leve. Sin embargo, los modelos que usan características maternas y los resultados de las pruebas de cribado en suero en el segundo trimestre no tuvieron la capacidad de predecir el parto prematuro espontáneo, lo que permitiría un cribado útil basado en la población.
La tecnología descrita en el presente documento permite al usuario predecir de manera fiable el PP, incluyendo el PP temprano (nacimiento antes de las 34 semanas de gestación), usando una muestra biológica obtenida a partir de una persona embarazada, tal como suero, plasma o material vaginocervical. Las muestras pueden obtenerse durante el segundo o tercer trimestre del embarazo, tal como durante las semanas 14-16.
Los métodos para determinar el riesgo de parto prematuro en una persona embarazada implican el uso de una muestra biológica de la persona embarazada. La muestra biológica puede ser cualquier líquido corporal o muestra de tejido que contenga los marcadores bioquímicos seleccionados. La elección de la muestra biológica puede depender a menudo de los formatos de ensayo disponibles en un laboratorio clínico particular para someter a prueba los niveles de marcadores. Por ejemplo, algunos formatos de ensayo carecen de la sensibilidad necesaria para someter a ensayo sangre completa, de tal manera que un laboratorio clínico opta por someter a prueba una fracción de sangre, tal como suero, o usar sangre desecada. Además, las muestras que se han conservado, por ejemplo mediante congelación o desecación (por ejemplo, en formato de tarjeta de sangre), son adecuadas para su uso en los métodos descritos en el presente documento. Las muestras biológicas a modo de ejemplo útiles para los métodos descritos en el presente documento incluyen sangre, hemoderivados purificados (tales como suero, plasma, etc.), orina, líquido amniótico, una biopsia de vellosidades coriónicas, una biopsia de placenta y material vaginocervical, tal como un hisopo o líquido de cuello uterino. Esto significa que el método se lleva a cabo fuera del cuerpo de la persona embarazada (in vitro).
En algunas realizaciones, la muestra biológica se selecciona del grupo que consiste en sangre completa, plasma, suero y material vaginocervical, o la muestra biológica se obtiene a partir de una fracción de sangre completa, plasma, suero o material vaginocervical.
Los formatos de ensayo típicos para determinar el nivel de polipéptido y otros biomarcadores en una muestra implican el uso de un polipéptido de control, especialmente cuando se cuantifican los niveles de tales polipéptidos. Pueden usarse proteínas y otros biomarcadores disponibles comercialmente como patrones en ensayos que miden el nivel de marcadores bioquímicos. Como alternativa, se conocen bien métodos para expresar proteínas, tales como en sistemas procariotas y eucariotas, y para sintetizar polipéptidos. Pueden usarse proteínas de longitud completa y fragmentos de las mismas como patrones para la determinación cuantitativa de biomarcadores en una muestra obtenida a partir de una persona embarazada.
Para determinar si la cantidad de marcadores bioquímicos es mayor o menor de lo normal, se determina la cantidad normal de marcador bioquímico presente en una muestra biológica de una población relevante. La población relevante puede definirse en función de cualquier característica que pueda afectar a las cantidades normales (no afectadas) de marcadores. Para determinar el riesgo de PP, la población relevante puede establecerse basándose en el bajo riesgo de parto prematuro. Una vez que se conocen las cantidades de marcadores normales, pueden compararse las cantidades de marcadores determinadas y determinar la significación de la diferencia usando métodos estadísticos convencionales. Cuando hay una diferencia estadísticamente significativa entre la cantidad de marcador determinada y la cantidad normal, existe un riesgo significativo de parto prematuro de la persona sometida a prueba.
El nivel de un marcador bioquímico presente en una muestra puede determinarse usando cualquier formato de ensayo adecuado para medir proteínas en muestras biológicas. Un formato de ensayo común para este propósito es el inmunoensayo, incluyendo, por ejemplo, inmunoensayos enzimáticos (ElA) tales como la técnica de inmunoensayo por multiplicación enzimática (EMIT), ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA), ELISA de captura de anticuerpos IgM (MAC ELISA) e inmunoensayo enzimático de micropartículas (MEIA); inmunoensayos de electroforesis capilar (CEIA); radioinmunoensayos (RIA); ensayos inmunorradiométricos (IRMA); inmunoensayos de polarización de fluorescencia (FPIA); inmunoensayo de fluorescencia lantanoide mejorado por disociación (DELFIA) y ensayos de quimioluminiscencia (CL). Las cantidades de marcadores bioquímicos presentes en una muestra biológica también pueden medirse mediante espectrometría de masas, por ejemplo, mediante espectrometría de masas cuantitativa relativa o absoluta usando proteínas marcadas o no marcadas.
La longitud del cuello uterino se ha medido según las mejores prácticas clínicas actuales. La longitud del cuello uterino puede medirse, por ejemplo, mediante una ecografía transabdominal y/o una ecografía transvaginal. La longitud normal del cuello uterino es de 3 a 5 cm, mientras que una longitud más corta sugiere un mayor riesgo de PP.
Tal como se describe en el presente documento, puede determinarse el riesgo de parto prematuro basándose en las cantidades de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, y al menos un marcador bioquímico seleccionado de FSTL3, sTNFR1, PIGF-2, activina A, Ue3 y selectina sP, opcionalmente junto con un marcador biofísico medido, longitud del cuello uterino; o longitud del cuello uterino que se ha medido y midiendo los marcadores bioquímicos AFP y hCGbeta libre, estando presentes dichos marcadores bioquímicos en una muestra biológica tomada de la persona. También pueden usarse marcadores bioquímicos, marcadores biofísicos, parámetros de los antecedentes del paciente, parámetros demográficos del paciente y/o mediciones biofísicas adicionales al determinar el riesgo de parto prematuro según los métodos, kits y aparatos descritos en el presente documento.
Los marcadores bioquímicos o biofísicos también se denominan en el presente documento “biomarcadores”.
Tal como se describe en el presente documento, se realizó un análisis estadístico de una población clínica, revelando cada uno de los marcadores bioquímicos AFP y hCGbeta libre, y al menos un biomarcador seleccionado de FSTL3, sTNFR1, PIGF-2, activina A, Ue3 y selectina sP y, opcionalmente, medición de longitud del cuello uterino; o la medición de los marcadores bioquímicos AFP y hCGbeta libre, y la longitud del cuello uterino, fueron notablemente eficaces para determinar el riesgo de parto prematuro con tasas de detección y falsos positivos clínicamente aceptables. Tal como se usa en el presente documento, el “% de detección” en la proporción expresada en porcentaje de personas afectadas (por ejemplo, positivas para PP) con un resultado positivo. El “% de detección de falsos positivos” es la proporción expresada en porcentaje de personas no afectadas con un resultado positivo. El poder predictivo de un marcador o una combinación de los mismos se expresa comúnmente en términos de la tasa de detección para una tasa de falsos positivos dada.
Para mejorar la evaluación del riesgo, en algunas implementaciones, pueden considerarse una serie de factores relacionados con el riesgo en combinación con la evaluación de los niveles de marcadores bioquímicos de una persona. Por ejemplo, un algoritmo para predecir el riesgo de PP puede implicar uno o más marcadores bioquímicos, parámetros de los antecedentes del paciente, parámetros demográficos del paciente y/o mediciones biofísicas adicionales del paciente. Los parámetros de los antecedentes del paciente, en algunos ejemplos, pueden incluir la paridad, los antecedentes de tabaquismo, las afecciones médicas anteriores y los antecedentes familiares de parto prematuro. Los parámetros demográficos del paciente, en algunos ejemplos, pueden incluir la edad, el origen étnico, los medicamentos actuales y el vegetarianismo. Las mediciones biofísicas del paciente, en algunos ejemplos, pueden incluir la longitud del cuello uterino, el peso corporal, el índice de masa corporal (IMC), la tensión arterial, la frecuencia cardiaca, los niveles de colesterol, los niveles de triglicéridos, las afecciones médicas y la edad gestacional.
En determinadas circunstancias, pueden obtenerse muestras biológicas en más de una ocasión de una persona embarazada, por ejemplo, cuando la paciente acude a pruebas prenatales de rutina, monitorización del desarrollo de parto prematuro debido a riesgo a priori, presentación de síntomas y/u otros factores Los métodos para determinar el riesgo de parto prematuro descritos en el presente documento también pueden usarse para monitorizar a una persona embarazada que se somete a una terapia o un tratamiento para un parto prematuro. Si se desea, las pruebas de marcadores bioquímicos y/o biofísicos pueden llevarse a cabo en un entorno doméstico, por ejemplo usando formatos de pruebas bioquímicas con tiras reactivas para uso doméstico y un dispositivo informático personal para interpretar los resultados.
La presente divulgación se basa en estudios, en los que por “un mayor riesgo de parto prematuro”, se entiende que la probabilidad de que la persona embarazada experimente un parto prematuro, incluyendo el parto prematuro temprano, está en un nivel que es más alto que en un grupo de control de personas embarazadas que no experimentaron un parto prematuro.
Estudios publicados previamente han demostrado que un nivel aumentado de AFP (MdM> 2,0) y uno aumentado o disminuido de hCGbeta libre (MdM> 2,0 o <0,5) indican un mayor riesgo de desarrollo de parto prematuro temprano. La abreviatura “AFP” significa alfa-fetoproteína.
La abreviatura “hCGbeta” significa la subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana.
La abreviatura “FSTL3” significa similar a folistatina 3.
La abreviatura “sTNFR1” significa receptor soluble 1 del factor de necrosis tumoral.
La abreviatura “PIGF-2” significa isoforma 2 del factor de crecimiento placentario.
La abreviatura “uE3” significa estriol no conjugado.
La abreviatura “selectina sP” significa selectina P soluble.
La activina A es una hormona de glicoproteína producida por muchos tejidos, pero en el embarazo normal la fuente principal es la placenta.
Los marcadores bioquímicos pueden medirse usando métodos de detección de proteínas bien conocidos, por ejemplo, kits de inmunoensayo disponibles comercialmente.
Los métodos para determinar el riesgo de parto prematuro en una persona embarazada implican determinar la cantidad de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, y al menos un biomarcador seleccionado de FSTL3, sTNFR1, PIGF-2, activina A, Ue3 y selectina sP, y opcionalmente longitud del cuello uterino que se ha medido; o determinar la cantidad de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, y la longitud del cuello uterino que se ha medido. Se mejorará el rendimiento de cribado, tal como se refleja en mayores tasas de detección y menores tasas de falsos positivos, en relación con las pruebas de laboratorio que emplean sólo AFP y hCGbeta libre.
La detección de los marcadores AFP y hCGbeta libre, y al menos un biomarcador seleccionado de FSTL3, sTNFR1, PIGF-2, activina A, Ue3 y selectina sP puede combinarse con cualquier otro marcador bioquímico adecuado u otros indicadores usados para evaluar el riesgo de parto prematuro.
La detección de los marcadores bioquímicos AFP y hCGbeta libre, y al menos un biomarcador seleccionado de FSTL3, sTNFR1, PIGF-2, activina A, Ue3 y selectina sP también puede combinarse con cualquier marcador biofísico adecuado para evaluar el riesgo de parto prematuro. Dichos marcadores biofísicos son, por ejemplo, la longitud del cuello uterino, la tensión arterial y el pulso.
Además, la detección de los marcadores bioquímicos AFP y hCGbeta libre, y el marcador biofísico de longitud del cuello uterino que se ha medido puede combinarse con cualquier otro marcador bioquímico o biofísico adecuado. Tal como se usa en el presente documento, “factores de antecedentes maternos” se refiere a un conjunto de características maternas que se espera que tengan un impacto en los niveles de marcadores bioquímicos y biofísicos medidos. En el campo del cribado de desenlaces adversos del embarazo, generalmente se acepta que los antecedentes maternos comprenden al menos la edad materna, las semanas de gestación, el origen racial, el tabaquismo durante el embarazo, el método de concepción, los antecedentes médicos, la medicación, la paridad, los antecedentes obstétricos y el IMC. Para mejorar la fiabilidad de los cálculos de riesgo, estos factores pueden incluirse en algoritmos. La inclusión de los antecedentes maternos mejora las tasas de detección de cribados durante el embarazo. Para determinar los factores que pueden usarse en los algoritmos, se recopilan los antecedentes maternos de una población a partir de la cual se determina la relación de un marcador bioquímico y los desenlaces adversos del embarazo. La recopilación se basa generalmente en un cuestionario que cumplimenta la persona misma, que revisa generalmente un profesional sanitario junto con el paciente. Al evaluar el riesgo de una persona, se recopilan las mismas características de ella y se tienen en cuenta al realizar la determinación del riesgo. El peso y la altura maternos recopilados o medidos pueden convertirse en índice de masa corporal (IMC) en kg/m2 El siguiente ejemplo incluye descripciones de análisis estadísticos de estudios clínicos relacionados con el uso de biomarcadores para determinar el riesgo de PP. El riesgo de que una persona embarazada tenga riesgo de parto prematuro puede determinarse a partir de los niveles de marcadores bioquímicos usando análisis estadístico basándose en datos clínicos recopilados en un estudio de poblaciones de pacientes. Existen múltiples métodos estadísticos para combinar parámetros que caracterizan a la persona embarazada, tales como niveles de marcadores bioquímicos y/o marcadores biofísicos, para obtener una estimación del riesgo. El método de la verosimilitud (Palomaki y Haddow, Am. J. Obstet. Gynecol. 156, 460-3 (1987)), el método de la función discriminante lineal (Norgarrd-Pedersen et al. Clin. Genet. 37, 35-43 (1990)) y el análisis de regresión logística múltiple se usan comúnmente para este propósito.
Como tales, los métodos descritos en el presente documento para determinar el riesgo pueden basarse en el uso de métodos estadísticos bien conocidos, en los que se usa un límite o un MdM para determinar el riesgo. Se entiende que pueden adoptarse enfoques estadísticos bien conocidos equivalentes para evaluar los riesgos de las afecciones médicas.
El principio básico del método de la verosimilitud es que las distribuciones de población para un parámetro (tal como el nivel de un marcador bioquímico) se conocen para los grupos 'no afectados' y 'afectados'. Por tanto, para cualquier parámetro dado (tal como la cantidad de marcador), puede calcularse la verosimilitud de pertenencia de los grupos 'no afectados' y 'afectados'. La 'razón de verosimilitud' es la razón de las alturas calculadas usando las distribuciones de población 'no afectada' y 'afectada', y es una expresión del mayor riesgo de parto prematuro, con respecto a un riesgo previo. La verosimilitud de tener PP puede modelarse directamente usando modelos de regresión logística multivariante o puede modelarse la verosimilitud modelando primero las distribuciones. Las distribuciones pueden modelarse usando distribuciones gaussianas multivariantes o sus combinaciones. En la práctica actual de cribado de anomalías cromosómicas, los valores de los marcadores bioquímicos hacen referencia a mediana de valores para producir valores de múltiplos de la mediana (MdM) ajustados para normalizar factores tales como el ensayo, la gestación, el peso materno, el tabaquismo y similares. Esto se realiza, por ejemplo, porque las cantidades de marcadores bioquímicos en el cuerpo de la persona cambian con la gestación, para visualizar el efecto del valor del biomarcador en la población afectada, el valor del marcador se normaliza por la media o mediana de la población no afectada en función de la edad gestacional. El valor de MdM para una muestra es la razón entre el valor del marcador bioquímico y el valor de la mediana de la población a la misma edad gestacional (u otro parámetro). En consecuencia, calcular el riesgo usando dos o más marcadores bioquímicos requiere primero que se definan las razones de verosimilitud individuales para cada uno de los marcadores (corregidas primero por uno o más factores tales como uno o más marcadores biofísicos, parámetros de antecedentes maternos, parámetros demográficos maternos y/o mediciones biofísicas maternas) y luego se combinan entre sí (por ejemplo, se multiplican). En algunas implementaciones, se introduce un factor adicional en el cálculo para tener en cuenta el grado de solapamiento de información (correlación) de los dos o más marcadores bioquímicos individuales. Por ejemplo, pueden usarse los valores de r para expresar la correlación entre parámetros, tal como el presente ejemplo de dos marcadores bioquímicos individuales. En un enfoque personalizado alternativo, se entiende que la comparación del nivel de biomarcador y un nivel de control predeterminado correspondiente abarca una comparación de una representación multidimensional de una combinación de dos o más niveles de biomarcadores. Los métodos descritos en el presente documento para determinar el riesgo de parto prematuro en una persona embarazada pueden ponerse en práctica usando una muestra obtenida a partir de la mujer durante el segundo o tercer trimestre del embarazo. En una realización específica, la muestra se ha obtenido durante el primer trimestre del embarazo, tal como durante las semanas 11 a 13. En otra realización específica, la muestra se ha obtenido durante el segundo trimestre del embarazo, como durante las semanas 14 a 16. En otra realización específica, la muestra se ha obtenido durante el segundo trimestre del embarazo, tal como durante las semanas 14 a 16. En otra realización específica, durante las semanas 17-20, de edad gestacional. En una realización, pueden obtenerse una o más muestras de la mujer en uno o más trimestres del embarazo.
Opcionalmente, puede obtenerse una muestra durante el primer o segundo trimestre y otra en una fase posterior del embarazo, tal como durante el tercer trimestre del embarazo. La capacidad de detectar un alto riesgo de parto prematuro dentro del primer o segundo trimestre del embarazo proporciona más tiempo para que un profesional sanitario proporcione estrategias de prevención para la mujer embarazada. A menudo es deseable completar una evaluación del riesgo al principio del embarazo, para dar tiempo a las medidas para prevenir o retrasar el parto prematuro.
Se han medido marcadores biofísicos, tales como la longitud del cuello uterino, en las mismas fases del embarazo que los marcadores bioquímicos anteriores.
Por lo general, los resultados obtenidos de la medición de niveles de marcadores bioquímicos o biofísicos (denominados también en el presente documento biomarcadores) se procesan usando algoritmos que se ejecutan en un ordenador. Un programa informático que, cuando se ejecuta en un ordenador, hace que el ordenador realice un proceso para determinar el riesgo de parto prematuro o parto prematuro temprano en una persona embarazada. El proceso puede implicar introducir una medición para recuperar los niveles de biomarcadores, en el que cada nivel de biomarcador de los niveles de biomarcadores corresponde a un marcador bioquímico sometido a prueba para usar el kit in vitro de diagnóstico o marcador biofísico medido u obtenido de otro modo, y en el que los niveles de biomarcadores recuperados comprenden un biomarcador AFP y hCGbeta libre, y al menos un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNFR1, PIGF-2, activina A, Ue3 y selectina sP y opcionalmente la medición de la longitud del cuello uterino; o en el que los niveles de biomarcadores recuperados comprenden un biomarcador AFP, hCGbeta libre y longitud del cuello uterino; calcular una puntuación de evaluación de riesgo correspondiente a un riesgo relativo de que la persona embarazada desarrolle PP, en el que la puntuación de evaluación de riesgo se basa en parte en una comparación del nivel de biomarcador y un nivel de control predeterminado correspondiente, razón de valores o valor de punto de corte.
El programa informático puede implicar introducir una medición de al menos un biomarcador obtenido mediante la determinación de uno o más marcadores biofísicos del sujeto; comparar uno o más marcadores biofísicos del sujeto con el mismo marcador biofísico en un sujeto de control, en el que una medida aumentada o disminuida de uno o más marcadores biofísicos en el sujeto en relación con el control es indicativa de un mayor riesgo de parto prematuro, y determinar una estimación cuantitativa del riesgo de parto prematuro basándose en el resultado de uno o más marcadores bioquímicos comparados y el uno o más marcadores biofísicos comparados. En realizaciones particulares, el marcador biofísico puede seleccionarse de la longitud del cuello uterino, la tensión arterial y el pulso. En el programa informático, el proceso también puede incluir determinar la estimación cuantitativa del riesgo de parto prematuro que comprende determinar la verosimilitud de parto prematuro usando un análisis multivariante, y en el que el análisis multivariante comprende el uso de niveles de marcadores bioquímicos y parámetros de distribución derivados de un conjunto de datos de referencia de control. El análisis multivariante puede ser un análisis gaussiano multivariante.
Por tanto, la presente divulgación proporciona un método para determinar el riesgo de parto prematuro (PP) en una persona embarazada, que comprende la medición de marcadores bioquímicos de la persona embarazada y, opcionalmente, marcadores biofísicos mediante a) medir en una muestra biológica obtenida a partir de los niveles de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre de la persona embarazada, y al menos un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en FSTL3, sTNRI, PIGF2, activina A, uE3 y selectina sP; o b) medir en una muestra biológica obtenida a partir de la persona embarazada los niveles de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, y medir la longitud del cuello uterino de la persona embarazada; y determinar el riesgo de que la persona embarazada desarrolle PP usando los biomarcadores medidos.
El riesgo de que una persona embarazada tenga riesgo de parto prematuro puede determinarse a partir de los niveles de marcadores bioquímicos o biofísicos usando análisis estadístico basándose en datos clínicos recopilados en un estudio de poblaciones de pacientes. Existen múltiples métodos estadísticos para combinar parámetros que caracterizan a la persona embarazada, tales como niveles de marcadores bioquímicos y/o marcadores biofísicos, para obtener una estimación del riesgo. El método de la verosimilitud (Palomaki y Haddow, Am. J. Obstet. Gynecol.
156, 460-3 (1987)), el método de la función discriminante lineal (Norgarrd-Pedersen et al. Clin. Genet.. 37, 35-43 (1990)) y el análisis de regresión logística múltiple se usan comúnmente para este propósito.
La determinación del riesgo de PP puede llevarse a cabo usando los modelos que se han establecido en la búsqueda de los marcadores, o las funciones, que incluyen la siguiente información de los modelos: la dependencia entre los niveles de marcadores y la verosimilitud y/o usa directa o indirectamente la información de la estructura de correlación o parte de la misma con la verosimilitud. La estructura de correlación puede utilizarse, por ejemplo, expresando la verosimilitud en función de las razones o productos de marcadores. La información del modelo también puede expresarse, por ejemplo, en un formato de árbol de decisiones. La determinación del riesgo puede comprender derivar la razón de verosimilitud usando un análisis multivariante basado en la distribución de parámetros a partir de un conjunto de datos de referencia.
El cálculo del riesgo a partir de los niveles de marcadores medidos puede basarse en la distribución de frecuencia relativa observada en los niveles de marcadores en los embarazos afectados y no afectados. Cualquier técnica estadística conocida puede usarse en los cálculos.
La estimación del riesgo puede consistir en multiplicar la razón de verosimilitud por el riesgo de fondo de PP. El riesgo estimado se clasifica como cribado positivo o cribado negativo basándose en una comparación con el punto de corte de riesgo predeterminado. El valor del punto de corte de riesgo puede modificarse para variar la tasa de detección y la tasa de falsos positivos.
La presente descripción no se limita al uso de funciones, métodos o modelos estadísticos específicos, sino que abarca varios métodos de determinación diferentes. La presente evaluación del riesgo se basa en el uso de los biomarcadores dados a conocer que se demostró que predecían PP de manera fiable.
Tal como se da a conocer en el presente documento, puede determinarse el riesgo de parto prematuro basándose en las cantidades de los marcadores bioquímicos AFP y hCGbeta libre, y al menos un marcador bioquímico seleccionado de FSTL3, sTNFR1, PIGF-2, activina A, Ue3 y selectina sP, ventajosamente seleccionado de FSTL3 y activina A, opcionalmente junto con el marcador biofísico de longitud del cuello uterino; o los marcadores bioquímicos AFP y hCGbeta libre, y longitud del cuello uterino, estando presentes dichos marcadores bioquímicos en una muestra biológica tomada de la persona. También pueden usarse marcadores bioquímicos, marcadores biofísicos, parámetros de antecedentes del paciente, parámetros demográficos del paciente y/o mediciones biofísicas adicionales al determinar el riesgo de parto prematuro según los métodos, kits y aparatos dados a conocer en el presente documento.
Para mejorar la evaluación del riesgo, en algunas implementaciones, pueden considerarse una serie de factores relacionados con el riesgo en combinación con la evaluación de los niveles de marcadores bioquímicos de una persona. Por ejemplo, un algoritmo para predecir el riesgo de PP puede implicar uno o más marcadores bioquímicos, parámetros de antecedentes del paciente, parámetros demográficos del paciente y/o mediciones biofísicas adicionales del paciente. Los parámetros de antecedentes del paciente, en algunos ejemplos, pueden incluir la paridad, los antecedentes de tabaquismo, las afecciones médicas anteriores y los antecedentes familiares de parto prematuro. Los parámetros demográficos del paciente, en algunos ejemplos, pueden incluir la edad, el origen étnico, los medicamentos actuales y el vegetarianismo. Las mediciones biofísicas del paciente, en algunos ejemplos, pueden incluir la longitud del cuello uterino, el peso corporal, el índice de masa corporal (IMC), la tensión arterial, la frecuencia cardiaca, los niveles de colesterol, los niveles de triglicéridos, las afecciones médicas y la edad gestacional.
El método descrito en el presente documento puede emplearse usando kits o paquetes comerciales para evaluar el riesgo de parto prematuro. Según una realización, un kit in vitro para determinar el riesgo de parto prematuro (PP), comprende medios, tales como reactivos, para someter a ensayo o detectar los biomarcadores AFP, hCGbeta libre, y al menos un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNFR1, PIGF-2, activina A, Ue3 y selectina sP. Según otra realización, un kit in vitro para determinar el riesgo de parto prematuro (PP) comprende medios, tales como reactivos, para someter a ensayo o detectar los biomarcadores AFP, hCGbeta libre, y al menos un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3 y activina A.
En diversas otras realizaciones, la evaluación del riesgo comprende además medir la longitud del cuello uterino.
En algunas realizaciones para cada biomarcador medido se identifica una diferencia entre el nivel medido y un nivel de control predeterminado correspondiente; y en respuesta a la identificación, se determina un riesgo relativo de que la persona embarazada desarrolle PP.
En algunas realizaciones, la diferencia entre el nivel medido y un nivel de control predeterminado correspondiente puede comprender al menos uno de un valor umbral y una diferencia porcentual.
En algunas realizaciones, puede calcularse una razón u otras dependencias entre los niveles medidos de marcadores bioquímicos.
En algunas realizaciones del método, determinar el riesgo de parto prematuro en una persona embarazada comprende además usar factores de antecedentes maternos.
Según una realización adicional, un kit in vitro para determinar el riesgo de parto prematuro (PP), comprende medios, tales como reactivos, para someter a ensayo o detectar los biomarcadores AFP y hCGbeta libre. La evaluación del riesgo comprende además medir la longitud del cuello uterino.
Un reactivo para someter a ensayo o detectar biomarcadores descritos en el presente documento puede ser, por ejemplo, una pareja de unión detectable. En una realización específica adicional, un kit puede proporcionar además instrucciones para usar las parejas de unión detectables en la determinación. Los volúmenes de reactivo, los tiempos de incubación, las condiciones de reacción, etc. pueden proporcionarse en las instrucciones. Tales kits pueden incluir también uno o más reactivos para detectar la cantidad de marcadores bioquímicos en una muestra biológica de una persona embarazada, en los que los marcadores bioquímicos son AFP, hCGbeta libre y al menos un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNFR1, PIGF-2, activina A, Ue3 y selectina sP. Como alternativa, tales kits incluyen uno o más reactivos para someter a ensayo o detectar la cantidad de marcadores bioquímicos en una muestra biológica de una persona embarazada, en los que los marcadores bioquímicos son AFP, hCGbeta libre. En algunas implementaciones, el kit puede comprender una o más placas recubiertas, calibradores, instrucciones para llevar a cabo la prueba y software para analizar los resultados de medición del nivel de biomarcadores en relación con una persona embarazada en particular.
Se proporciona en el presente documento, en un aspecto adicional, un kit in vitro para determinar el riesgo de parto prematuro (PP), que comprende medios, normalmente un panel o paneles de prueba, para someter a ensayo una muestra biológica de la persona embarazada para determinar los biomarcadores AFP, hCGbeta libre y al menos un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNFR1, PIGF-2, activina A, Ue3 y selectina sP o un kit in vitro para determinar el riesgo de parto prematuro (PP), que comprende un medio, normalmente panel o paneles de prueba, para someter a ensayo una muestra biológica de la persona embarazada para determinar los biomarcadores AFP, hCGbeta libre.
Se proporciona en el presente documento, en un aspecto adicional, un aparato para predecir el riesgo de parto prematuro (PP), que comprende
medios de introducción de datos para introducir una medición de una muestra biológica de la persona embarazada para los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, y al menos un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNR1, PIGF2, activina A, Ue3 y selectina sP; o para los biomarcadores AFP y hCGbeta libre y la medición del marcador biofísico de longitud del cuello uterino; y
medios de cálculo para determinar el riesgo de PP usando los niveles introducidos de dichos biomarcadores.
Los medios de cálculo pueden disponerse para determinar el riesgo de PP derivando la razón de verosimilitud para PP usando un análisis multivariante basado en parámetros de distribución derivados a partir de un conjunto de datos de referencia.
Se proporciona en el presente documento, en un aspecto adicional, un kit para predecir el riesgo de parto prematuro (PP), que comprende
un kit in vitro para determinar el riesgo de parto prematuro (PP), que comprende un panel o paneles de prueba para los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, y al menos un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNFR1, PIGF-2, activina A, uE3 y selectina sP;
o un kit in vitro para determinar el riesgo de parto prematuro (PP), que comprende un panel de prueba para los biomarcadores AFP, hCGbeta libre y longitud del cuello uterino que se ha medido;
un medio legible por ordenador no transitorio que contiene instrucciones almacenadas en el mismo, en el que las instrucciones, cuando se ejecutan por un procesador, hacen que el procesador
recupere los niveles de biomarcadores, en el que cada nivel de biomarcador de los niveles de biomarcadores corresponde a un marcador bioquímico sometido a prueba para usar el kit de diagnóstico in vitro, y en el que los niveles de biomarcadores recuperados comprenden un biomarcador AFP, hCGbeta libre y al menos un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNFR1, PIGF-2, activina A, uE3 y selectina sP y resultado de medición de longitud del cuello uterino; o en el que los niveles de biomarcadores recuperados comprenden un biomarcador AFP, hCGbeta libre y una medición de la longitud del cuello uterino;
el kit puede usarse para determinar una puntuación de evaluación del riesgo correspondiente a un riesgo relativo de que la persona embarazada desarrolle PP, en el que la puntuación de evaluación del riesgo se basa en parte en una comparación del nivel de biomarcador y un nivel de control predeterminado correspondiente o valor de punto de corte.
El aparato o sistema puede comprender un medio legible por ordenador no transitorio que tiene instrucciones almacenadas en el mismo, en el que las instrucciones, cuando se ejecutan por un procesador, hacen que el procesador: recupere los niveles de biomarcadores, en el que cada nivel de biomarcador de los niveles de biomarcadores corresponde a un marcador bioquímico sometido a prueba para usar el kit de diagnóstico in vitro, y en el que los niveles de biomarcadores recuperados comprenden un biomarcador AFP, hCGbeta libre y al menos un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNFR1, PIGF-2, activina A y uE3 y selectina sP; o comprende un biomarcador seleccionado de AFP y hCGbeta libre. Además, o alternativamente, el rendimiento de cribado de los biomarcadores mencionados puede mejorarse combinándolos con la medición de la longitud del cuello uterino. El aparato también comprende un cálculo de una puntuación de evaluación del riesgo correspondiente a un riesgo relativo de PP de la persona embarazada, en el que la puntuación de evaluación de riesgo se basa en parte en una comparación del nivel de biomarcador y un nivel de control predeterminado correspondiente o valor de punto de corte.
La presente divulgación no se limita al uso de funciones, métodos o modelos estadísticos específicos, sino que abarca varios métodos de determinación diferentes. El método de evaluación del riesgo dado a conocer se basa en el uso de los biomarcadores dados a conocer que se demostró que predecían PP de manera fiable.
Ejemplo 1
Resultados
Examen de marcadores maternos en el parto prematuro
Se ejecutaron muestras de suero inmunoensayos de la semana 14-16 DELFIA® o ELISA comercial (activina A). Se convirtieron los resultados en valores de MdM mediante la normalización de las concentraciones con todos los factores de fondo significativos. Se analizó el rendimiento de la combinación de marcadores para predecir el parto prematuro con un gráfico ROC (un gráfico de características operativas del receptor). Las figuras 1-10 se derivan de este conjunto de muestra. Se realizó una comparación comparando la tasa de detección (sensibilidad) a una tasa de falsos positivos (TFP) fija (el 1 % o el 5 %) (1-especificidad) (la forma de cálculo es: 5 % de tasa de falsos positivos (1-0,95 = 0,05). 1=100 %, especificidad=95 %, TFP=5 %). Se midieron AFP y fhCGB con el kit dual (B067-101) de PerkinElmer. Los ensayos de FSTL-3, sTNFR1, activina A usados fueron ensayos de investigación personalizados desarrollados con la tecnología DELFIA usando anticuerpos y antígenos comerciales de R&D Systems. PIGF-2, un ensayo de investigación personalizado desarrollado con la tecnología DELFIA usando anticuerpos personalizados (AbD Serotec) y antígeno comercial (R&D Systems).
Tabla 1
Muestra de suero EG= 14-16 sem. n
Muestras de control (embarazos normales) 97
Parto prematuro EG<37 51
Parto prematuro EG = 34-37 sem. 42
Parto prematuro temprano EG <34 9
Tabla 2
Parto prematuro EG<37 sem. DR al 5 % de TFP
FSTL3 5
sTNFR1 7
activina A 10
PIGF2 17
AFP+fhCGbeta 29
AFP+fhCGbeta+FSTL3 40
AFP+fhCGbeta+sTNFR1 33
AFP+fhCGbeta+activina A 33
Tabla 3
Parto prematuro EG = 34-36 sem. DR al 5 % de TFP
FSTL3 6
sTNFR1 6
PIGF2 17
AFP+fhCGbeta 31
AFP+fhCGbeta+FSTL3 37
AFP+fhCGbeta+sTNFR1 34
AFP+fhCGbeta+PIGF2 40
Tabla 4
Parto prematuro temprano EG <34 sem._______DR al 1 % de TFP DR al 5 % de TFP
FSTL3 0 0
sTNFR1 14 29
activina A 0 29
PIGF2 0 14 AFP+fhCGbeta 14 86 AFP+fhCGbeta+FSTL3 100 100 AFP+fhCGbeta+sTNFR1 100 100 AFP+fhCGbeta+activina A 100 100 AFP+fhCGbeta+PIGF2 71 86
Ejemplo 2
Examen de marcadores maternos en el parto prematuro
Se mide en muestras de suero, sem. 16, de mujeres de alto riesgo con parto prematuro previo, AFP y hCGbeta libre y la longitud del cuello uterino. Se convirtieron los resultados bioquímicos en valores de MdM mediante la normalización de las concentraciones con todos los factores de fondo significativos. Se analizó la longitud del cuello uterino de manera similar en este análisis de rendimiento. Normalmente se usa un punto de corte de percentil bajo para la longitud del cuello uterino para determinar los embarazos de alto riesgo. Se analizó el rendimiento de la combinación de marcadores para predecir el parto prematuro con un gráfico ROC (figuras 11-12). Se realizó una comparación comparando la tasa de detección (sensibilidad) con una tasa de falsos positivos (TFP) fija (5 %) (1-especificidad).
Se midieron AFP y fhCGB con el kit dual (B067-101) de PerkinElmer.
Tabla 5: El gráfico ROC indica cómo una gran parte de los embarazos, posteriormente afectados por PP, se identifican con una determinada tasa de falsos positivos. Esto significa que si la tasa de detección es de 0,75 (= 75 %) y la tasa de falsos positivos usada es 1-0,95 (= 5 %), el 75 % de todos los embarazos de PP se identifican siguiendo el 5 % de todos los embarazos en la población cribada.
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Ejemplo 3
Examen de marcadores maternos en el parto prematuro.
Se midió en muestras de suero, sem. 18-22 y sem. 14-16, AFP y hCGbeta libre junto con selectina sP o uE3 (estriol no conjugado). Se convirtieron los resultados en valores de MdM mediante la normalización de las concentraciones con todos los factores de fondo significativos. Se analizó el rendimiento de la combinación de marcadores para predecir el parto prematuro con un gráfico ROC. Se realizó una comparación comparando el área bajo la curva de un gráfico ROC y las tasas de detección (sensibilidad) a tasas de falsos positivos (TFP) fijas (el 5 % y el 10 %) (1-especificidad) (figuras 13-14). (ROC significa características operativas del receptor; AUC significa área bajo la curva)
Se midieron AFP y fhCGB con el kit dual (B067-101) de PerkinElmer. Se midió uE3 usando un kit de PerkinElmer B083-301. El ensayo de selectina sP usado fue un ensayo de investigación personalizado desarrollado con la tecnología DELFIA usando anticuerpos y antígenos comerciales de R&D Systems.
Tabla 6: Muestras tomadas a las 18-22 sem. de 433 muestras de control y 87 muestras de PP moderado, 42 muy temprano y 49 extremadamente temprano.
_____ Desenlace_________Combinación de marcadores________ AUC de ROC_____ PP extremadamente AFP+fhCGbeta+selectina sP 0,64
temprano antes de la AFP+fhCGbeta+uE3 0,62 sem. 28 AFP+fhCGbeta 0,61
PP muy temprano AFP+fhCGbeta+selectina sP 0,63 sem. 29-33 AFP+fhCGbeta+uE3 0,65
AFP+fhCGbeta 0,61
PP moderadamente AFP+fhCGbeta+selectina sP 0,61 temprano sem. 34-36 AFP+fhCGbeta+uE3 0,65 AFP+fhCGbeta 0,58
Tabla 7: Muestras tomadas 14-16 sem. de 27 muestras de control y 14 de PP extremadamente temprano (nacimiento antes de la sem. 28 de EG).
Desenlace Combinación de AUC de DR y 5 % de DR y 10 % de marcadores ROC TFP TFP
PP AFP+fhCGbeta+selectina
extremadamente sP 0,78 0,43 0,64 temprano antes de AFP+fhCGbeta+uE3 0,83 0,36 0,36 la sem. 28 AFP+fhCGbeta 0,67 0,43 0,43

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Un método para determinar el riesgo de parto prematuro (PP) en una persona embarazada, que comprende medir en una muestra biológica obtenida a partir de la persona embarazada los niveles de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, en el que la muestra biológica se selecciona del grupo que consiste en sangre completa, plasma, suero, una fracción de sangre completa, una fracción de plasma y una fracción de suero; y
    determinar al menos una medición adicional seleccionada del nivel de un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNRI, PIGF2, activina A y selectina sP de la muestra biológica obtenida a partir de la persona embarazada; y
    determinar el riesgo de que la persona embarazada desarrolle PP basándose en los niveles de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, y el nivel de al menos un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNFRI, PIGF-2, activina A y selectina sP.
  2. 2. Un método para determinar el riesgo de parto prematuro (PP) en una persona embarazada, que comprende medir en una muestra biológica obtenida a partir de la persona embarazada los niveles de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, en el que la muestra biológica se selecciona del grupo que consiste en sangre completa, plasma, suero, una fracción de sangre completa, una fracción de plasma y una fracción de suero; y
    determinar el riesgo de que la persona embarazada desarrolle PP basándose en los niveles de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre; y la longitud del cuello uterino que se ha determinado a partir de la persona embarazada.
  3. 3. El método según la reivindicación 2, que incluye además determinar un nivel de un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNRi, PIGF2, activina A y selectina sP de la muestra biológica obtenida a partir de la persona embarazada.
  4. 4. El método según la reivindicación 1, que incluye determinar el riesgo de que la persona embarazada desarrolle PP basándose en los niveles de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre; el nivel de al menos un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNFRI, PIGF-2, activina A y selectina sP; y la longitud del cuello uterino que se ha determinado a partir de la persona embarazada.
  5. 5. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la muestra biológica se ha obtenido durante las semanas 11 a 13.
  6. 6. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la muestra biológica se ha obtenido durante las semanas 14 a 16.
  7. 7. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la muestra biológica se ha obtenido durante las semanas 17-20.
  8. 8. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la edad gestacional del parto prematuro es menor de 34 semanas.
  9. 9. Un kit in vitro para la determinación del riesgo de parto prematuro (PP), que comprende parejas de unión detectables para someter a ensayo una muestra biológica de la persona embarazada para determinar los biomarcadores AFP, y hCGbeta libre, y al menos un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNR1, PIGF2, activina A y selectina sP, en el que la muestra biológica se selecciona del grupo que consiste en sangre completa, plasma, suero, una fracción de sangre completa, una fracción de plasma y una fracción de suero.
  10. 10. Un aparato de procesamiento de datos para predecir el riesgo de parto prematuro (PP) en una persona embarazada, que comprende
    (a) medios de introducción de datos para introducir una medición de una muestra biológica de la persona embarazada para biomarcadores AFP y hCGbeta libre, y al menos un biomarcador seleccionado del grupo de FSTL3, sTNR1, PIGF2, activina A y selectina sP, en el que la muestra biológica se selecciona del grupo que consiste en sangre completa, plasma, suero, una fracción de sangre completa, una fracción de plasma y una fracción de suero; y
    (b) medios de cálculo dispuestos para determinar el riesgo de PP en función de las cantidades de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre, y al menos un biomarcador seleccionado del grupo FSTL3, sTNFR1, PIGF-2, activina A y selectina sP derivando la razón de verosimilitud de PP usando un análisis multivariante basado en parámetros de distribución derivados de un conjunto de datos de referencia para determinar el riesgo de PP usando los niveles introducidos de dichos biomarcadores.
    Un aparato de procesamiento de datos para predecir el riesgo de parto prematuro (PP) en una persona embarazada, que comprende
    (a) medios de introducción de datos para introducir una medición de una muestra biológica de la persona embarazada para los biomarcadores AFP y hCGbeta libre y medición del marcador biofísico longitud del cuello uterino, en el que la muestra biológica se selecciona del grupo que consiste en sangre completa, plasma, suero, una fracción de sangre completa, una fracción de plasma y una fracción de suero; y (b) medios de cálculo dispuestos para determinar el riesgo de PP en función de las cantidades de los biomarcadores AFP y hCGbeta libre y la longitud del cuello uterino de la persona embarazada derivando la razón de verosimilitud de PP usando un análisis multivariante basado en parámetros de distribución derivados de un conjunto de datos de referencia para determinar el riesgo de PP usando los niveles introducidos de dicha AFP y hCGbeta libre y longitud del cuello uterino.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190128895A1 (en) * 2016-04-20 2019-05-02 Ldx Prognostics Limited Co. Methods and compositions for prognosing preterm birth
US12436155B2 (en) 2020-04-16 2025-10-07 Kalia Health, Inc. Preeclampsia screening device and methods measuring activin and/or inhibin A

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4208479A (en) * 1977-07-14 1980-06-17 Syva Company Label modified immunoassays
US5545616A (en) * 1994-09-22 1996-08-13 Genentech, Inc. Method for predicting and/or preventing preterm labor
US20030027234A1 (en) * 2001-07-30 2003-02-06 Pandian Murugan R. Methods for detecting Down's syndrome
JP4912894B2 (ja) * 2004-02-19 2012-04-11 イェール ユニバーシティー プロテオーム技術を使用した癌タンパク質バイオマーカーの同定
US20080090258A1 (en) * 2006-06-28 2008-04-17 University Of Pittsburgh -Of The Commonwealth System Of Higher Education Method and composition for diagnosing endometrial cancer
WO2009094665A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Perkinelmer Health Sciences, Inc. Methods for determining the risk of prenatal complications
WO2009152601A1 (en) 2008-06-16 2009-12-23 Prenagen Inc. Use of follistatin-related gene (flrg) as a marker for identifying a fetal abnormality
EP2389455A4 (en) * 2009-01-26 2012-12-05 Verinata Health Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR IDENTIFYING A FETAL CELL
WO2010149597A2 (en) * 2009-06-18 2010-12-29 Cellartis Ab 3D CULTURING SYSTEMS FOR GROWTH AND DIFFERENTIATION OF HUMAN PLURIPOTENT STEM (hPS) CELLS
WO2011068956A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 The General Hospital Corporation Follistatin-like 3 (fstl3) levels in gestational diabetes
EP2583106A1 (en) * 2010-06-18 2013-04-24 Cézanne S.A.S. Markers for the prognosis and risk assessment of pregnancy-induced hypertension and preeclampsia
JP2014519340A (ja) * 2011-06-16 2014-08-14 カリス ライフ サイエンシズ ルクセンブルク ホールディングス エス．アー．エール．エル． バイオマーカー組成物および方法
US20140113876A1 (en) * 2012-09-21 2014-04-24 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Biomarkers for assessing treatment of sialic acid deficiency diseases and conditions
US20140324460A1 (en) * 2012-09-26 2014-10-30 Health Diagnostic Laboratory, Inc. Method for determining and managing total cardiodiabetes risk
US20140186332A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 NX Pharmagen Biomarkers of preterm birth
CN105980615A (zh) * 2013-08-28 2016-09-28 卡里斯生命科学瑞士控股有限公司 寡核苷酸探针及其用途
WO2015173430A2 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Cézanne S.A.S. Early placenta insulin-like peptide (pro-epil)

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