ES2523220T3 - Métodos para determinar el riesgo de complicaciones prenatales - Google Patents
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Abstract
Método para determinar un riesgo de preeclampsia en una gestante, que comprende: la determinación del valor de uno o varios marcadores bioquímicos seleccionados entre el factor de crecimiento placentario (PlGF) y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) de una o varias muestras de sangre de la paciente; la determinación de la tensión arterial de la paciente; la determinación de una razón de verosimilitud para el uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial de la paciente; y la determinación del riesgo de preeclampsia mediante la razón de verosimilitud para el uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial de la gestante.
Description
Métodos para determinar el riesgo de complicaciones prenatales
ANTECEDENTES
[0001] Cada año, dan a luz al menos 126 millones de mujeres en todo el mundo. Más de 20 millones de ellas sufren una complicación o enfermedad relacionada con el embarazo. Por ejemplo, los trastornos hipertensivos 5 tales como la preeclampsia afectan a más del 10 % de los embarazos en total y son una de las principales causas de mortalidad materna. Una adecuada atención sanitaria prenatal aumenta la posibilidad de que se detecten dichas complicaciones y enfermedades. En muchos países son habituales los métodos de cribado para determinar el riesgo de sufrir complicaciones prenatales y/o anomalías fetales con el propósito de ayudar al tratamiento y asesoramiento de las embarazadas. Por ejemplo, en toda Europa, los Estados Unidos y algunas 10 regiones de Asia, los profesionales sanitarios suelen realizar un cribado de anomalías cromosómicas fetales mediante marcadores bioquímicos presentes en la sangre materna. Dicho cribado resulta de ayuda a la hora de identificar a aquellas mujeres que presentan un riesgo lo bastante alto que justifique pruebas diagnósticas adicionales, que pueden resultar agresivas y conllevar un riesgo para el feto. Asimismo, la sangre materna y otros líquidos contienen marcadores bioquímicos que pueden utilizarse para detectar enfermedades relacionadas 15 con el embarazo en la mujer. Aun así, en la actualidad no se han adoptado cribados sistemáticos para la detección precoz de la preeclampsia mediante muestras maternas. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar métodos precisos de cribado de complicaciones prenatales y/o anomalías fetales.
[0002] El documento WO 02/37120 da a conocer métodos de predicción de la preeclampsia que incluyen la determinación de los niveles de dos o más de PlGF, PAI-1 y PAI-2. No se realiza exposición alguna acerca de la 20 determinación de una razón de verosimilitud para la tensión arterial.
[0003] El documento WO 20007/083099 describe métodos de predicción de la preeclampsia que incluyen la determinación de los niveles de sTNFαR1 y de PlTF. No se ofrece exposición alguna acerca de la determinación de una razón de verosimilitud para la tensión arterial.
[0004] Bersinger et al., Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, Volumen 83 Número 1, enero de 2004, 25 páginas 37-45 da a conocer que unos niveles disminuidos de PAPP-A y PlGF a las diecisiete semanas se asocian a la preeclampsia.
[0005] Than et al., Placenta, Volumen 29, diciembre de 2007, páginas 83-85 señala que la evaluación precoz del riesgo de preeclampsia supone un reto importante, y que se ha sugerido que la PAPP-A resulta de valor en la evaluación en el primer trimestre del riesgo de preeclampsia. 30
[0006] Bersinger et al., Immuno Analyse et Biologie Specialisé, Volumen 20 Número 6, diciembre de 2005, páginas 353-359 da a conocer que los niveles de PAPP-A estaban aumentados y los niveles de PlGF estaban disminuidos en pacientes diagnosticadas de preeclampsia en muestras tomadas a las 25-39 semanas de gestación.
[0007] Bersinger et al., Immuno Analyse et Biologie Specialisé, Volumen 22 Número 1, marzo de 2007, páginas 35 19-23 describe que unos niveles bajos de PlGF en el segundo trimestre estaban asociados a la preeclampsia.
[0008] Bersinger et al., European Journal of Endocrinology, Volumen 147, Número 6, diciembre de 2002, páginas 785-793 da a conocer que se observaron niveles aumentados de PAPP-A y niveles disminuidos de PlGF en el suero de pacientes con una preeclampsia ya existente.
[0009] Konijnenberg et al., American Journal of Obstetrics and Gynecology, Volumen 177, Número 2, agosto de 40 1997, páginas 434-442 describe que la expresión de CD63 en el primer trimestre podría resultar de utilidad para identificar un subgrupo de pacientes con un alto riesgo de padecer preeclampsia, en especial en combinación con la tensión arterial prenatal del primer trimestre.
SUMARIO
[0010] La presente exposición ofrece un método para determinar el riesgo de preeclampsia en una gestante 45 según la reivindicación 1. En las reivindicaciones dependientes se definen aspectos adicionales de la invención. Asimismo, la invención ofrece un aparato para determinar el riesgo de preeclampsia en una gestante según la reivindicación 14. El método implica la determinación del valor de uno o varios marcadores bioquímicos seleccionados entre el factor el factor de crecimiento placentario (PlGF) y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) de una o varias muestras de sangre de la gestante; la determinación de la tensión arterial 50 de la gestante; y la determinación del riesgo de preeclampsia mediante el valor de cada uno del uno o los varios marcadores bioquímicos seleccionados y la tensión arterial de la gestante. En una forma de realización, el
método implica además la determinación del índice de pulsatilidad (IP) de la arteria uterina de la gestante; y la determinación del riesgo de preeclampsia mediante el valor de cada marcador o marcadores bioquímicos seleccionados y la tensión arterial de la gestante y el IP. En una forma de realización, el tipo de preeclampsia puede ser preeclampsia precoz. La preeclampsia tardía también se puede detectar mediante los métodos. En una forma de realización, el marcador bioquímico puede ser, por ejemplo, PlGF. En otra forma de realización, 5 puede ser PAPP-A. En una forma de realización adicional, el método puede emplear tanto PlGF como PAPP-A. En una forma de realización, el método también puede incluir la determinación del valor de proteína placentaria 13 (PP 13) y la determinación del riesgo de preeclampsia mediante el valor de cada uno del uno o los varios marcadores bioquímicos seleccionados, la tensión arterial de la gestante y el valor de PP13. La tensión arterial puede ser, por ejemplo, tensión arterial media. 10
[0011] La determinación del riesgo incluye la determinación de una razón de verosimilitud para los valores del uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial. En una forma de realización, se realiza un análisis gaussiano multivariante para determinar las razones de verosimilitud. En una forma de realización, el método puede implicar además la utilización de razones de verosimilitud para uno o varios parámetros de la historia materna seleccionados entre la raza, el hábito tabáquico, la paridad, el IMC, la hipertensión, una preeclampsia 15 anterior y una madre/hermana con una preeclampsia anterior. En una forma de realización, el riesgo de preeclampsia en una gestante presenta una tasa de detección de al menos el 65 % y una tasa de falsos positivos del 10 %. En otra forma de realización, el riesgo de preeclampsia en una gestante presenta una tasa de detección de al menos el 75 % y una tasa de falsos positivos del 10 %. En una forma de realización adicional, el riesgo de preeclampsia en una gestante presenta una tasa de detección de al menos el 90 % y una tasa de 20 falsos positivos del 10 %. En otra forma de realización más, el método para determinar el riesgo de preeclampsia en una gestante presenta una tasa de detección de al menos el 95 % y una tasa de falsos positivos del 10 %.
[0012] De manera adicional, se ofrece un aparato para determinar el riesgo de preeclampsia en una gestante. El aparato incluye un medio de entrada de datos adaptado para introducir los valores de uno o varios marcadores bioquímicos seleccionados entre el factor de crecimiento placentario (PlGF) y la proteína plasmática A asociada 25 al embarazo (PAPP-A) de una o varias muestras de sangre de la gestante, y la tensión arterial de la gestante; y un medio de cálculo adaptado para determinar el riesgo de padecer preeclampsia mediante los valores de entrada de los marcadores bioquímicos y la tensión arterial. En una forma de realización, el aparato también puede incluir un medio de entrada de datos para introducir uno o varios parámetros seleccionados entre la edad, la raza, el hábito tabáquico, la paridad, el IMC, la hipertensión, una preeclampsia anterior, una madre/hermana 30 con una preeclampsia anterior y el IP, y un medio de cálculo adaptado para determinar el riesgo de padecer preeclampsia mediante los valores de entrada de los marcadores bioquímicos, la tensión arterial y uno o varios parámetros seleccionados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0013] 35
La figura 1 es un diagrama cajas y bigotes del múltiplo de la mediana (MoM) del factor de crecimiento placentario (PlGF) de cuatro grupos de resultados del embarazo: de control, de preeclampsia (PE) precoz, de PE tardía, de hipertensión gestacional (HG), que muestra que el valor de PlGF en muestras biológicas de gestantes es menor cuando la gestante presenta preeclampsia precoz o preeclampsia tardía, y ligeramente menor cuando la gestante presenta hipertensión gestacional. 40
La figura 2 es un par de diagramas de dispersión que representan la relación entre el log MoM del factor de crecimiento placentario (PlGF) y el log MoM de PAPP-A de un grupo de control (A) y un grupo de preeclampsia (B), que muestra una modesta correlación entre los valores de PlGF y PAPP-A tanto en gestantes no afectadas como en las que presentan preeclampsia.
La figura 3 es un par de diagramas de dispersión que representan la relación entre el log MoM del factor de 45 crecimiento placentario (PlGF) y el log MoM del IP de la arteria uterina de un grupo de control (A) y un grupo preeclámptico (B), que muestra una correlación negativa entre PlGF e IP.
La figura 4 es un diagrama de dispersión que representa la correlación entre PP13 medida mediante un inmunoensayo ELISA y un inmunoensayo DELFIA de PerkinElmer en grupos preeclámpticos y grupos no afectados. 50
La figura 5 es un diagrama de dispersión que representa la correlación entre PlGF y PP 13 en la preeclampsia precoz en mujeres caucásicas y no caucásicas.
La figura 6 es un diagrama de dispersión que representa la relación entre el log MoM del factor de crecimiento placentario (PlGF) y el log MoM de la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) en embarazos euploides (puntos negros y recta de regresión discontinua) y con trisomía 21 (círculos blancos y 55
recta de regresión continua), que muestra una correlación entre PlGF y PAPP-A tanto en gestantes no afectadas como en las que presentan preeclampsia.
La figura 7 es un diagrama cajas y bigotes que representa un valor menor del factor de crecimiento placentario (PlGF) en muestras biológicas de gestantes portadoras de fetos afectados por la trisomía 21, trisomía 18, trisomía 13, síndrome de Turner y triploidía con respecto a fetos no afectados. 5
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0014] Los métodos, aparatos, perfiles clínicos y kits descritos en el presente texto resultan de utilidad para determinar el riesgo de que una gestante padezca preeclampsia (PE) y trastornos placentarios relacionados. Tal y como se describe, dicho riesgo se puede determinar en función de los valores de marcadores bioquímicos como el factor de crecimiento placentario (PlGF) y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) 10 presentes en una muestra biológica tomada de la gestante, en combinación con la tensión arterial de la gestante. Asimismo, se pueden utilizar marcadores bioquímicos adicionales, como PP13, y marcadores biofísicos, como el índice de pulsatilidad de la arteria uterina, así como parámetros de la historia materna a la hora de determinar el riesgo de preeclampsia según los métodos descritos en el presente texto.
[0015] Asimismo, en el presente texto se describen métodos, aparatos, perfiles clínicos y kits que resultan de 15 utilidad para determinar el riesgo de que una gestante sea portadora de un feto que presenta una anomalía cromosómica (AC) como el síndrome de Down. Tal y como se describe, el riesgo se puede determinar en función de los valores de PlGF, PAPP-A y la fracción libre de la gonadotropina coriónica humana (beta hCG libre) presentes en una muestra biológica tomada de la gestante. Asimismo, se pueden utilizar marcadores bioquímicos y marcadores biofísicos adicionales (como marcadores ecográficos fetales), así como parámetros de 20 la historia materna, a la hora de determinar el riesgo de anomalías cromosómicas según los métodos descritos en el presente texto.
[0016] Como se describe en el Ejemplo 1, se llevó a cabo un análisis estadístico de una población clínica, el cual demostró que las combinaciones de marcadores bioquímicos, entre los que se incluyen PAPP-A, PlGF y PP13, y de marcadores biofísicos, entre los que se incluyen la tensión arterial y el índice de pulsatilidad del Doppler 25 uterino, resultaron de notable eficacia para determinar el riesgo de preeclampsia, con unas tasas de detección y de falsos positivos aceptables desde el punto de vista clínico. Por ejemplo, el PlGF y la tensión arterial, tanto teniendo en cuenta los factores maternos como sin tenerlos en cuenta, ofreció una detección de un 68 % con un 10 % de falsos positivos. Entre los ejemplos adicionales específicos no restrictivos para determinar el riesgo de preeclampsia precoz y tardía se incluyen: PAPP-A y tensión arterial; PlGF y PAPP-A y tensión arterial; PlGF, 30 PAPP-A, PP 13 y tensión arterial; PlGF y PP 13 y tensión arterial; PAPP-A y PP13 y tensión arterial (para las tasas de detección véanse, por ejemplo, las Tablas 4, 6 y 10 para la preeclampsia precoz y las Tablas 7 y 10 para la preeclampsia tardía). En el presente texto, el «% de detección» es la proporción expresada en porcentaje de gestantes afectadas (por ejemplo, preeclámpticas) con un resultado positivo. El «% de falsos positivos» es la proporción expresada en porcentaje de gestantes no afectadas con un resultado positivo. El poder de predicción 35 de un marcador o combinación de estos se suele expresar en términos de la tasa de detección para una tasa de falsos positivos dada.
[0017] La selección de una combinación concreta de marcadores bioquímicos y biofísicos, de entre los descritos en el presente texto, para que se utilicen en un entorno clínico o en otros entornos de laboratorio puede depender de una variedad de consideraciones de carácter práctico, entre las que se incluye el equipo médico 40 disponible y reactivos de pruebas de marcadores bioquímicos en el entorno concreto. Por ejemplos, en entornos donde se cuenta con un aparato de ecografía Doppler, es probable que un profesional sanitario incluyera el IP a la hora de determinar el riesgo de preeclampsia. En ambientes médicos que no están equipados con un equipo avanzado (como un aparato de ecografía Doppler), se puede realizar una evaluación del riesgo aceptable desde el punto de vista clínico mediante la tensión arterial y los niveles de marcadores bioquímicos, tal y como se 45 describe en el presente texto.
[0018] Asimismo, en el presente texto se describe el hallazgo de que el valor del marcador bioquímico PlGF en la sangre materna tiene un poder de predicción para determinar el riesgo de anomalías cromosómicas fetales. De este modo, cuando una prueba de cribado de anomalías cromosómicas incluye la prueba del PlGF, también es posible determinar el riesgo de preeclampsia. Para ello, lo único que sería necesario sería una lectura de la 50 tensión arterial materna. Asimismo, a la hora de determinar el riesgo de preeclampsia, pueden utilizarse parámetros adicionales que normalmente se recopilarían en el transcurso de un cribado prenatal y que se utilizarían habitualmente a la hora de determinar el riesgo de anomalías cromosómicas fetales. Como se describe en el Ejemplo 3, a la hora de emplear los métodos para determinar el riesgo de preeclampsia, también puede determinarse el riesgo de trastornos relacionados, como por ejemplo restricción del crecimiento fetal, parto 55 pretérmino e hipertensión gestacional.
[0019] En el presente texto, el término «preeclampsia» se refiere al trastorno del embarazo caracterizado en parte por la hipertensión gestacional y la proteinuria. En mujeres previamente normotensas, la PE se define normalmente como hipertensión gestacional con proteinuria y la PE grave como hipertensión gestacional grave con proteinuria. En mujeres con hipertensión crónica, la PE sobreañadida se define normalmente como la nueva aparición de proteinuria. Los aspectos de la PE que resultan de utilidad para diagnosticar la PE se pueden 5 clasificar según las directrices expuestas por diversas organizaciones médicas. Por ejemplo, la hipertensión gestacional, de acuerdo con las directrices de la International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (Davey et al., Am. J. Obstet Gynecol; 158; 892098, 1988), se describe como dos registros de tensión arterial diastólica de 90 mm Hg o superior al menos con 4 horas de separación e hipertensión grave como la tensión de al menos 110 mm Hg o superior al menos con 4 horas de separación o un registro de tensión arterial diastólica 10 de al menos 120 mm Hg. La proteinuria se define como una excreción de 300 mg o superior en 24 horas o, si no fue posible una recogida de 24 horas, dos registros de 2+ o superior en análisis con tiras reactivas de muestras de orina de la micción media o con sonda. Por lo general, las mujeres se clasifican como normotensas previas o con hipertensión crónica antes de las 20 semanas de gestación. Se entiende que la preeclampsia es un trastorno con un espectro de trastornos relacionados, entre los que se incluye el retraso del crecimiento intrauterino, el 15 aborto precoz, el parto pretérmino y la muerte fetal intrauterina. Aunque no se desea estar limitados por la teoría, se ha sugerido que el retraso del crecimiento intrauterino refleja una adaptación del cuerpo de la embarazada para hacer frente al trastorno de la preeclampsia, que permite que el feto sobreviva. Por otro lado, es posible que el aborto precoz y el parto pretérmino reflejen una adaptación del cuerpo de la embarazada para hacer frente al trastorno de la preeclampsia, que permite que la mujer sobreviva. En ese contexto, la muerte fetal intrauterina 20 supondría un fracaso de dicha adaptación. Por consiguiente, los métodos descritos en el presente texto para determinar el riesgo de preeclampsia también pueden utilizarse para determinar el riesgo de padecer trastornos relacionados con la preeclampsia en el espectro de la preeclampsia.
[0020] En aquellos casos en los que se determina que una gestante presenta un riesgo aumentado de padecer preeclampsia mediante un método descrito en el presente texto, la paciente puede recibir tratamiento o 25 asesoramiento sobre su estilo de vida de parte de un profesional sanitario. A pesar de que no existe un tratamiento de uso extendido para la preeclampsia, diversos estudios han demostrado las ventajas de tratamientos como por ejemplo antihipertensores, como sulfato de magnesio, aspirina, diazepam y fenitoína; y suplementos dietéticos como vitamina D, calcio y selenio.
[0021] La preeclampsia puede aparecer tan pronto como a las 20 semanas de gestación y, por lo general, se 30 considera «preeclampsia precoz» cuando aparece antes de las 32-34 semanas de gestación aproximadamente, y «preeclampsia tardía» cuando aparece después de las 32-34 semanas de gestación aproximadamente. La preeclampsia precoz se asocia con una morbilidad aumentada y, por consiguiente, se considera una forma más grave de preeclampsia. Los métodos para determinar el riesgo de PE descritos en el presente texto resultan de utilidad para realizar un cribado de «preeclampsia precoz» y «preeclampsia tardía». Como se describe en el 35 presente texto, por ejemplo en el Ejemplo 1, los métodos para determinar el riesgo de preeclampsia son eficaces en el periodo inferior a las 34 semanas de gestación, inclusive; inferior a las 36 semanas de gestación, inclusive, como de 34 a 36 semanas de gestación, inclusive, inferior a las 37 semanas de gestación, inclusive, y mayor a las 37 semanas de gestación, inclusive.
[0022] Los Ejemplos 1 a 3 describen que el riesgo de preeclampsia precoz y tardía (<34 semanas, 32-34 40 semanas y 37+ semanas) se puede determinar por medio de marcadores bioquímicos y biofísicos concretos, a través de muestras de sangre que se tomaron entre las 11 y las 19 semanas de gestación. De este modo, para su uso en los métodos de detección de la preeclampsia, puede tomarse una muestra entre las 11 y las 37 semanas de gestación aproximadamente, inclusive, lo que incluye entre las 11 y las 20 semanas aproximadamente, inclusive, entre las 11 y las 34 semanas aproximadamente, entre las 20 y las 34 semanas 45 aproximadamente y, de manera más general, antes de las 20 semanas aproximadamente, dentro del primer trimestre después de las 10 semanas aproximadamente, dentro del segundo trimestre y dentro del tercer trimestre. Aunque en ocasiones realizar pruebas más tempranas es una política beneficiosa desde el punto de vista de la sanidad pública, se entiende que la recogida de muestras puede verse a veces afectada por consideraciones de tipo práctico, como que una mujer retrase la visita a su profesional sanitario hasta 50 encontrarse en unas semanas de gestación relativamente más tardías.
[0023] En determinadas circunstancias, se pueden tomar muestras biológicas de una gestante en más de una ocasión, por ejemplo, cuando su trastorno hipertenso y/o placentario requiere supervisión para controlar la aparición de preeclampsia debido a un riesgo a priori, la presencia de síntomas y/u otros factores. Los métodos para determinar el riesgo de preeclampsia descritos en el presente texto también se pueden utilizar para 55 supervisar a una gestante que está siendo sometida a una terapia o tratamiento para un trastorno hipertenso y/o placentario. Si se desea, la prueba de marcadores bioquímicos y/o biofísicos puede llevarse a cabo en un entorno doméstico, por ejemplo mediante formatos de prueba bioquímica con tiras reactivas y tensiómetros automáticos de uso doméstico.
[0024] Los métodos para determinar el riesgo de preeclampsia en una gestante implican la determinación del valor de uno o varios marcadores bioquímicos seleccionados entre PlGF y PAPP-A. Asimismo, los valores de marcadores bioquímicos adicionales, como PP 13, pueden utilizarse en los métodos. En el presente texto, el término «PlGF» se refiere al factor de crecimiento en mamíferos que presenta una secuencia de aminoácidos homóloga al número de acceso de GenBank P49763. En el presente texto, el término «PAPP-A» se refiere a la 5 metaloproteinasa metzincina denominada proteína plasmática A asociada al embarazo y que presenta una secuencia de aminoácidos homóloga al número de acceso de GenBank AAH78657. En el presente texto, el término «PP13» se refiere a la proteína placentaria 13, también denominada galectina-13, que presenta una secuencia de aminoácidos homóloga al número de acceso de GenBank NP_037400.
[0025] Los métodos descritos en el presente texto implican la determinación de la tensión arterial de una 10 paciente. Pueden utilizarse una o más de una tensión arterial sistólica, tensión arterial diastólica y tensión arterial media de la gestante. La tensión arterial media (TAM) se refiere al promedio de la tensión arterial en un ciclo cardíaco y se determina mediante el rendimiento cardíaco (RC), la resistencia vascular sistémica (RVS) y la tensión venosa central (PVC) mediante procedimientos establecidos. Un profesional sanitario puede utilizar cualquier método para medir la tensión arterial de la gestante, lo que incluye, por ejemplo, métodos de palpación, 15 métodos auscultatorios y métodos oscilométricos. Asimismo, puede utilizarse un equipo de medición automática de la tensión arterial. Los métodos descritos en el presente texto también pueden implicar la determinación del índice de pulsatilidad (IP) de la arteria uterina, que es un índice de onda de la velocidad del flujo sanguíneo arterial que cuantifica la pulsatilidad u oscilaciones de la onda. El IP de la gestante puede medirse mediante cualquier método conocido. Por ejemplo, se puede llevar a cabo una ecografía Doppler de la arteria uterina por 20 vía transvaginal o transabdominal. La arteria uterina se identifica en primer lugar mediante una ecografía Doppler color. A continuación, se puede realizar un Doppler pulsado para obtener ondas. A continuación, se pueden calcular diversos índices. Por ejemplo, el IP se puede calcular como el flujo sistólico pico menos el flujo diastólico mínimo dividido entre el flujo medio.
[0026] Los métodos para determinar el riesgo de preeclampsia en una gestante implican la utilización de una 25 muestra biológica de la gestante. La muestra biológica puede ser cualquier muestra de líquidos corporales o tejidos que contenga los marcadores bioquímicos seleccionados. Los Ejemplos 1 a 3 describen un uso de la sangre materna en forma de suero. A menudo, la elección de muestra biológica puede depender de los formatos de ensayo disponibles en un laboratorio clínico concreto para analizar los valores de marcadores. Por ejemplo, a algunos formatos de ensayo les falta la sensibilidad necesaria para analizar la sangre total, de modo que un 30 laboratorio clínico opta por analizar una parte de la sangre, como el suero, o por utilizar sangre desecada. Entre las muestras biológicas ejemplares que resultan de utilidad para los métodos descritos en el presente texto se incluyen sangre, productos de sangre purificada (como suero, plasma, etc.), orina, líquido amniótico, una biopsia de vellosidad coriónica, una biopsia placentaria y fluido cervicovaginal. Se pueden determinar los valores de marcadores bioquímicos presentes en una muestra biológica mediante cualquier formato de ensayo adecuado 35 para medir proteínas en muestras biológicas. Un formato común de ensayo para este propósito es el inmunoensayo, que incluye, por ejemplo, enzimoinmunoensayos (EIA), como la técnica de inmunoensayo enzimático multiplicado (EMIT), el ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA), el ELISA de captura de anticuerpos IgM (MAC ELISA) y el enzimoinmunoensayo de micropartículas (MEIA); inmunoensayos de electroforesis capilar (CEIA); radioinmunoensayos (RIA); ensayos inmunorradiométricos (IRMA); inmunoensayos 40 de polarización de fluorescencia (FPIA); fluoroinmunoensayo de disociación aumentada por lantánidos (DELFIA) y ensayos por quimioluminiscencia (CL).
[0027] Para determinar si el nivel de marcadores bioquímicos es mayor o menor de lo normal, se determina el nivel normal de marcador bioquímico presente en una muestra biológica materna de una población pertinente. La población pertinente puede definirse en función de cualquier característica que pueda afectar a los niveles 45 normales (no afectados) de los marcadores. Para determinar el riesgo de preeclampsia, la población pertinente puede establecerse en función del riesgo bajo de preeclampsia. Una vez se conocen los niveles de marcador normales, pueden compararse los niveles de marcador determinados y determinarse la significación de la diferencia por medio de métodos estadísticos estándar. Cuando hay una diferencia estadística importante entre el nivel de marcador determinado y el nivel normal, existe un riesgo significativo de que la paciente sometida a la 50 prueba llegue a padecer preeclampsia.
[0028] El riesgo de que una gestante padezca preeclampsia o sea portadora de un feto que presente una anomalía cromosómica puede determinarse a partir de los niveles de marcadores bioquímicos por medio de un análisis estadístico en función de datos clínicos recopilados en un estudio poblacional de pacientes. Los Ejemplos 1 a 3 muestran los resultados de dichos estudios. Existen varios métodos estadísticos de combinación 55 de parámetros que caracterizan a la gestante, como los niveles de marcadores bioquímicos, para obtener una estimación del riesgo. Normalmente se utilizan para dicho propósito el método de verosimilitud o likelihood (Palomaki y Haddow, 1987) y el método de la función lineal discriminante (Norgarrd-Pedersen et al. Clin. Genet. 37, 35-43 (1990)). El principio básico del método de verosimilitud es que se conocen las distribuciones poblacionales de un parámetro (como el nivel de un marcador bioquímico) para los grupos «no afectado» y 60 «afectado». Por consiguiente, de cualquier parámetro dado (como el nivel de un marcador y la lectura de la
tensión arterial), se puede calcular la verosimilitud de pertenencia a los grupos «no afectado» y «afectado». La verosimilitud se calcula como la altura gaussiana del parámetro en función de la media poblacional y la desviación estándar. La «razón de verosimilitud» es la razón de las alturas calculadas por medio de los parámetros poblacionales «no afectados» y «afectados» y es una expresión del riesgo aumentado de presentar un trastorno con respecto a un riesgo a priori. 5
[0029] Las odds (que es una expresión estadística relacionada con un riesgo a priori, como se describe más adelante en el presente texto) a priori de una mujer de presentar preeclampsia o ser portadora de un feto con una anomalía cromosómica se pueden calcular por medio de una fórmula derivada de estudios clínicos poblacionales (Cuckle et al. 1987). Estas odds a priori pueden modificarse por medio de la razón de verosimilitud para derivar las odds a posteriori que pueden utilizarse para la estimación del riesgo de preeclampsia o anomalía 10 cromosómica. Se expone una descripción detallada de la utilización del método de verosimilitud para predecir el riesgo de que un feto presente una anomalía cromosómica en, por ejemplo, Screening for Down's Syndrome, ed. J.G. Grudzinskas, T. Chard, M. Chapman y H. Cuckle; publicado por Cambridge University Press, 1994). Asimismo, es posible utilizar distribuciones de razones de verosimilitud observadas para determinar el riesgo por medio de los métodos descritos en el presente documento (véase, por ejemplo, Spencer et al. Ann. Clin. 15 Biochem., 29, 506-18 (1992)).
[0030] A continuación sigue una visión general para determinar el riesgo de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento: un punto de partida de ejemplo es la determinación de las odds a priori. En el caso del riesgo de anomalía cromosómica, las odds a priori se derivan normalmente de la edad materna por medio de una fórmula de edad-riesgo. En el caso del riesgo de preeclampsia, las odds a priori se derivan normalmente de 20 un riesgo poblacional general. En la práctica actual de cribado de anomalías cromosómicas, los valores de marcadores bioquímicos se remiten a valores de la mediana suavizados para producir valores de múltiplos de la mediana (MoM) ajustados para estandarizar factores como el ensayo, la gestación, el peso materno, la condición de fumadora y similares. Ello se realiza, por ejemplo, porque como los valores de marcadores bioquímicos del cuerpo de la paciente cambian con la gestación, para el cálculo de los riesgos se ajusta el valor de marcador 25 bioquímico para que no se vea afectado por la edad gestacional. El valor de un MoM de una muestra es la razón entre el valor de marcador bioquímico y el valor de la mediana poblacional en la misma edad gestacional (u otro parámetro). Se determinan las alturas gaussianas de los resultados de marcador bioquímico para los parámetros de población «no afectada» y «afectada». Se determina la razón entre la altura en la curva «no afectada» y la altura en la curva «afectada». Esta razón se multiplica por las odds a priori. 30
[0031] Conceptualmente, para calcular el riesgo mediante tres marcadores bioquímicos se necesita en primer lugar que se definan las razones de verosimilitud individuales de cada uno de los marcadores (primeramente corregidos según la edad materna) y que luego se multipliquen juntas. No obstante, se necesita un factor adicional en el cálculo para dar cuenta del alcance de la superposición de información (correlación) de los tres marcadores bioquímicos individuales. Normalmente, se utilizan valores de r para expresar la correlación entre 35 parámetros, como en nuestro ejemplo de tres marcadores bioquímicos individuales. El Ejemplo 1 ofrece valores de r que corresponden a correlaciones entre diversos parámetros relevantes en el cálculo del riesgo de preeclampsia. El Ejemplo 4 ofrece valores de r que corresponden a correlaciones entre diversos parámetros relevantes en el cálculo del riesgo de anomalías cromosómicas fetales. Se ha encontrado que otras variables influyen en los niveles en sangre materna de unos marcadores concretos, y dichas variables pueden ajustarse y 40 los ajustes pueden incorporarse a la expresión final de los valores en forma de MoM.
[0032] Como se describe en el Ejemplo 1, se llevaron a cabo análisis estadísticos de datos clínicos, entre los que se incluyen valores de marcadores bioquímicos como PlGF, PAPP-A, PP13 y de marcadores biofísicos como la tensión arterial y el IP, con el objetivo de determinar el riesgo de que una gestante padezca preeclampsia. En particular, los métodos descritos a continuación expresan la tensión arterial como una razón de verosimilitud. Se 45 trata de un enfoque único para determinar un riesgo de preeclampsia. Aunque en la práctica clínica anterior es normal que un profesional sanitario realice una lectura de la tensión arterial a la hora de atender a una paciente embarazada durante una consulta, hasta este momento se ha pasado por alto la utilización de la tensión arterial en un algoritmo para determinar el riesgo de preeclampsia.
[0033] En una forma de realización, el proceso estadístico para llevar a cabo la estimación del riesgo puede 50 resumirse como se muestra a continuación. Se calcula un MoM para cada marcador bioquímico y biofísico. Después, el MoM o los MoM se ajustan en función de parámetros de la historia materna como la raza, el hábito tabáquico, la paridad, el IMC, la hipertensión, una preeclampsia anterior y una madre/hermana con una preeclampsia anterior. A continuación, se realiza un análisis gaussiano multivariante para determinar las razones de verosimilitud. Para determinar el riesgo de preeclampsia, el riesgo a priori estaba basado en un riesgo 55 poblacional general.
1. Riesgo a priori=1 entre x
2. Razón de verosimilitud (RV)- raza=2,18 si es negra, 0,57 de otra raza
3. RV-fumadora=0,56 si es fumadora, 1,04 si es no fumadora
4. RV-paridad=1,34 si paridad 0, 0,66, 0,63; y 1,14 para 1, 2 y 3+
5. RV-IMC=0,65 si <25, 1,23; y 3,05 para 25-34 y 35+
6. RV-hipertensión=10,24 si hay enfermedad, 0,94 si no la hay
7. RV-historia=7,87 si embarazo previo con PE, 0,64 si ninguno, 1 si paridad 0 10
8. RV-familia=2,89 si la madre tuvo embarazo con PE, 0,92 si no lo tuvo
9. RV-marcador bioquímico (PlGF, PAPP-A, PP13, etc.) y perfil de marcador físico (tensión arterial o IP) =razón entre alturas de distribuciones de frecuencia gaussianas multivariantes en embarazos con PE 15 precoz y embarazos no afectados. Los parámetros de las distribuciones son, para cada marcador, medias y DE y, para pares de marcadores, los valores de r.
10. El riesgo final calculado al expresar el riesgo a priori en forma de odds (1:x-1), multiplicar el antecedente por todas las RV y reformularlo como 1 entre y. Para calcular los riesgos a posteriori, primero se 20 expresa el riesgo a priori en forma de odds. Por consiguiente, 1 entre x se convierte en 1:(x-1). Las odds a priori se multiplican por la RV para dar RV:(x-1), que sigue siendo una odds. Se puede volver a escribir como la odds 1:(x-1)/RV y convertirla en un riesgo de 1 entre [(1:(x-1)/RV]+1.
[0034] En otras formas de realización, el riesgo de preeclampsia puede determinarse con menos factores de riesgo a priori o sin incluirlos (véanse, por ejemplo, las Tablas 4 y 6). 25
[0035] Se entiende que los valores numéricos pueden ser distintos para distintas poblaciones de estudio, aunque los que se muestran más adelante ofrecen un punto de partida aceptable para los cálculos del riesgo. Por ejemplo, se ha observado que, para un centro clínico concreto que lleva a cabo análisis del riesgo de las pacientes, los valores numéricos de un algoritmo de riesgo pueden desviarse con el tiempo, puesto que la población en la región atendida varía con el tiempo. 30
[0036] Por consiguiente, la presente exposición ofrece un método para determinar el riesgo de preeclampsia en una gestante. El método implica la determinación del valor de uno o varios marcadores bioquímicos seleccionados entre el factor de crecimiento placentario (PlGF) y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) de una o varias muestras biológicas de la paciente; la determinación de la tensión arterial de la 35 paciente; y la determinación del riesgo de preeclampsia mediante el valor de cada uno del uno o los varios marcadores bioquímicos seleccionados y la tensión arterial de la paciente. En una forma de realización, el método implica además la determinación del índice de pulsatilidad (IP) de la arteria uterina de la paciente; y la determinación del riesgo de preeclampsia mediante el valor de cada uno del uno o los varios marcadores bioquímicos seleccionados y la tensión arterial de la paciente y el IP. En una forma de realización, el tipo de 40 preeclampsia puede ser preeclampsia precoz. La preeclampsia tardía también puede detectarse por medio de los métodos. El marcador bioquímico puede ser, por ejemplo, PlGF. En otra forma de realización, puede ser PAPP-A. En una forma de realización adicional, el método puede emplear PlGF y PAPP-A. En una forma de realización, el método puede incluir también la determinación del valor de proteína placentaria 13 (PP13) y la determinación del riesgo de preeclampsia mediante el valor de cada uno del uno o los varios marcadores 45 bioquímicos seleccionados, la tensión arterial de la paciente y el valor de PP13. La tensión arterial puede ser, por ejemplo, una tensión arterial media.
[0037] En una forma de realización, la determinación del riesgo puede incluir la determinación de una razón de verosimilitud para la tensión arterial. La determinación del riesgo también puede incluir el cálculo de un riesgo final en función del riesgo a priori de la paciente de padecer preeclampsia y un conjunto de razones de 50 verosimilitud en función de los valores del uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial. En una forma de realización, se realiza un análisis gaussiano multivariante para determinar las razones de verosimilitud. En una forma de realización, el método puede implicar además la utilización de razones de verosimilitud para uno o varios parámetros de la historia materna seleccionados entre la raza, el hábito tabáquico, la paridad, el IMC, la hipertensión, una preeclampsia anterior y una madre/hermana con una preeclampsia anterior. En una 55 forma de realización, el riesgo de preeclampsia en una paciente presenta una tasa de detección de al menos el 65 % aproximadamente y una tasa de falsos positivos del 10 % aproximadamente. En otra forma de realización, el riesgo de preeclampsia en una paciente presenta una tasa de detección de al menos el 75 % aproximadamente y una tasa de falsos positivos del 10 % aproximadamente. En una forma de realización adicional, el riesgo de preeclampsia en una paciente presenta una tasa de detección de al menos el 60 90 % aproximadamente y una tasa de falsos positivos del 10 % aproximadamente. En otra forma de realización
más, el método para determinar el riesgo de preeclampsia en una paciente presenta una tasa de detección de al menos el 95 % aproximadamente y una tasa de falsos positivos del 10 % aproximadamente.
[0038] Asimismo, la presente exposición ofrece un perfil clínico de una gestante, que incluye información como los valores de uno o varios marcadores bioquímicos presentes en una o varias muestras biológicas de la paciente, siendo los marcadores bioquímicos seleccionados entre el factor de crecimiento placentario (PlGF) y la 5 proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A); y la tensión arterial de la gestante, donde el perfil clínico se almacena en un soporte legible por ordenador.
[0039] De manera adicional, se ofrece un aparato para determinar el riesgo de preeclampsia en una gestante. El aparato incluye un medio de entrada de datos adaptado para introducir los valores de uno o varios marcadores bioquímicos seleccionados entre el factor de crecimiento placentario (PlGF) y la proteína plasmática A asociada 10 al embarazo (PAPP-A) de una o varias muestras biológicas de la paciente, y la tensión arterial de la paciente; y un medio de cálculo adaptado para determinar el riesgo de padecer preeclampsia mediante los valores de entrada de los marcadores bioquímicos y la tensión arterial. En una forma de realización, el aparato también puede incluir un medio de entrada de datos adaptado para introducir uno o varios parámetros seleccionados entre la edad, la raza, el hábito tabáquico, la paridad, el IMC, la hipertensión, una preeclampsia anterior y una 15 madre/hermana con una preeclampsia anterior y el IP, y un medio de cálculo adaptado para determinar el riesgo de padecer preeclampsia mediante los valores de entrada de los marcadores bioquímicos, la tensión arterial y uno o varios parámetros seleccionados.
[0040] En otro aspecto de los métodos descritos en el presente texto se encuentra un método para determinar el riesgo de una anomalía cromosómica de un feto. Tal y como se describe en el presente texto, determinar el 20 riesgo de una anomalía cromosómica fetal implica la determinación de los valores de PlGF, PAPP-A y beta hCG libre de una o varias muestras biológicas tomadas de la gestante y la determinación del riesgo de la anomalía cromosómica de un feto en función de los valores de PlGF, PAPP-A, y beta hCG libre. Asimismo, el método puede incluir la medición del valor de ADAM 12 de una muestra biológica tomada de la gestante, y la utilización del valor medido de ADAM 12 junto con los parámetros descritos anteriormente, para determinar el riesgo de 25 anomalía cromosómica fetal.
[0041] Tal y como se describe en el Ejemplo 4, se realizó un análisis estadístico de una población clínica, que reveló que las combinaciones de marcadores bioquímicos, entre los que se incluye PAPP-A, PlGF y beta hCG libre, y de marcadores biofísicos, entre los que se incluye la translucencia nucal (TN) fetal, resultaban de notable eficacia para determinar el riesgo de anomalía cromosómica de un feto con unas 30 tasas de detección y de falsos positivos aceptables desde el punto de vista clínico. Por ejemplo, la beta hCG libre, la PAPP-A y el PlGF presentaron una tasa de detección del 70 % aproximadamente, con una tasa de falsos positivos del 5 %. Al incluir la edad materna en una determinación del riesgo con el mismo conjunto de marcadores bioquímicos, se obtuvo una tasa de detección del 80 % con una tasa de falsos positivos del 5 %.
[0042] En el presente texto, el término «anomalía cromosómica» se refiere a un número atípico de cromosomas 35 o a una anomalía estructural en uno o varios cromosomas. El término abarca aneuploidías como la trisomía 21 (síndrome de Down), trisomía 18 (síndrome de Edwards) y trisomía 13 (síndrome de Patau) así como deleción cromosómica como el síndrome de Turner, que pueden detectarse por la presencia de valores anormales de PlGF, PAPP-A y beta hCG libre en una muestra materna. En el presente texto, el término «beta hCG libre» se refiere a la subunidad beta libre de la coriogonadotropina humana, una hormona glicoproteica producida por el 40 embrión durante el embarazo justo después de la concepción y más adelante por el sincitiotrofoblasto, y que presenta una secuencia de aminoácidos homóloga al número de acceso de GenBank NM_000737. El Ejemplo 4 muestra que la combinación de PlGF, PAPP-A y beta hCG libre resulta de utilidad para detectar la trisomía 21, trisomía 18, trisomía 13, el síndrome de Turner y la triploidía (véase Figura 7).
[0043] Los métodos descritos en el presente texto para determinar el riesgo de una anomalía cromosómica de un 45 feto también pueden incluir la determinación de un marcador biofísico del feto. El marcador biofísico puede ser, por ejemplo, un marcador ecográfico, como una translucencia nucal (TN) fetal. La translucencia nucal es un marcador biofísico conocido del feto y se define como el espacio desde la parte posterior del cuello del feto hasta la piel que cubre el cuello, y se refiere a una observación de que los fetos con anomalías tienden a mostrar una acumulación de líquido en dicha región y presentan un riesgo aumentado de tener presentes una variedad de 50 anomalías cromosómicas, entre las que se incluye el hallazgo habitual del síndrome de Down. Generalmente, se realiza una ecografía de TN en el primer trimestre.
[0044] Los métodos descritos en el presente texto para determinar el riesgo de una anomalía cromosómica del feto pueden realizarse en el primer trimestre de embarazo y/ o en el segundo trimestre de embarazo. Por consiguiente, puede tomarse la muestra biológica de la gestante en un momento entre las semanas 10 y 20 55 aproximadamente, entre las semanas 10 y 18 aproximadamente, entre las semanas 10 y 16 (inclusive) aproximadamente de gestación, como por ejemplo entre las semanas 11 y 13 (inclusive) de gestación.
[0045] Como se describe en el Ejemplo 4, se llevaron a cabo análisis estadísticos de datos clínicos, entre los que se incluyen valores de marcadores bioquímicos como PlGF, PAPP-A y beta hCG libre y marcadores biofísicos como la TN fetal, con el objetivo de determinar el riesgo de anomalía cromosómica de un feto. Un proceso estadístico de ejemplo para llevar a cabo la estimación del riesgo en función del PlGF, la PAPP-A y la beta hCG libre puede resumirse como se muestra a continuación. 5
[0046] El PlGF se expresa en MoM y peso corregido.
1. Un riesgo a priori (expresado en forma de odds) se deriva de la prevalencia según la edad materna (y de la historia familiar de síndrome de Down, si es de aplicación).
2. Ello se multiplica por una RV de las distribuciones log-gaussianas de PlFG en embarazos con síndrome 10 de Down y embarazos no afectados.
3. Los parámetros de distribución de no afectados son DE=0,185.
4. La media del síndrome de Down y la DE son medias=log10(0,566)=-0.247 y DE=0,186. 15
5. Las odds finales se vuelven a convertir en un riesgo.
6. Para las combinaciones de PlGF con PAPP-A y beta hCG libre, se necesitan coeficientes de correlación entre los valores de log MoM en embarazos con síndrome de Down y embarazos no afectados. 20 Embarazos no afectados: con PAPP-A es 0,278; con beta hCG libre es 0,085. Los valores de síndrome de Down son: 0,334 y 0,098.
7. Se puede presuponer una correlación cero con la TN.
8. Media=log10 (0,538)=-0,269; DE=0,226; correlación con PAPP-A=0,056 y con beta hCG libre=-0,142.
[0047] El algoritmo y la metodología descritos anteriormente pueden modificarse para cualquier aneuploidia.
[0048] Se entiende que los valores numéricos pueden ser distintos para distintas poblaciones de estudio, aunque 30 los que se muestran más adelante ofrecen un punto de partida aceptable para los cálculos del riesgo. Por ejemplo, se ha observado que, para un centro clínico concreto que lleva a cabo análisis del riesgo de las pacientes, los valores numéricos de un algoritmo de riesgo pueden desviarse con el tiempo, puesto que la población en la región atendida varía con el tiempo.
[0049] Por consiguiente, la presente solicitud describe un método para determinar el riesgo de una anomalía cromosómica de un feto. El método implica la determinación del valor del factor de crecimiento placentario (PlGF), la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) y la subunidad libre de la coriogonadotropina humana (beta hCG libre) de una o varias muestras biológicas tomadas de una gestante; y la determinación del riesgo de la anomalía cromosómica del feto mediante los valores medidos de PlGF, PAPP-A y beta hCG libre. En 40 una forma de realización, la anomalía cromosómica se selecciona del grupo que consiste en trisomía 21, trisomía 18, trisomía 13, síndrome de Turner y triploidía. En una forma de realización, el método puede incluir la determinación de uno o varios marcadores ecográficos del feto y la determinación del riesgo de la anomalía cromosómica del feto mediante los valores de PlGF, PAPP-A, beta hCG libre, y el uno o los varios marcadores ecográficos del feto. El marcador ecográfico puede ser, por ejemplo, translucencia nucal. En una forma de 45 realización, el método también puede implicar la determinación del valor de al menos un marcador bioquímico seleccionado entre proteína placentaria 13 (PP13) y metaloproteinasa 12 (ADAM12), y la determinación del riesgo de la anomalía cromosómica del feto mediante los valores de PlGF, PAPP-A, beta hCG libre y el al menos un marcador bioquímico. En una forma de realización, la una o las varias muestras biológicas son tomadas de la gestante en el primer trimestre de embarazo, por ejemplo, dentro de las semanas 10 a 19 de embarazo, como 50 las semanas 11 a 13 de embarazo. En una forma de realización, la determinación incluye el cálculo de un riesgo final en función del riesgo a priori de padecer la anomalía cromosómica y un conjunto de razones de verosimilitud en función de los valores de PlGF, PAPP-A, y beta hCG libre. De manera opcional, se realiza un análisis gaussiano multivariante para determinar las razones de verosimilitud. En una forma de realización, las razones de verosimilitud también se utilizan para uno o varios parámetros de la historia materna. 55
[0050] En la presente exposición se ofrece un perfil clínico de una gestante, que incluye información para determinar el riesgo de una anomalía cromosómica de un feto, donde la información incluye los valores de PlGF, PAPP-A y beta hCG libre de una o varias muestras biológicas de la gestante, y donde el perfil clínico se almacena en un soporte legible por ordenador. Asimismo, el perfil clínico puede incluir información adicional para 60
determinar el riesgo de padecer preeclampsia, donde la información adicional incluye la tensión arterial de la gestante.
[0051] También se describe un aparato para determinar el riesgo de una anomalía cromosómica de un feto. El aparato incluye un medio de entrada de datos para introducir los valores de PlGF, PAPP-A y beta hCG libre de 5 una o varias muestras biológicas tomadas de una gestante; y un medio de cálculo para determinar el riesgo de una anomalía cromosómica de un feto mediante los valores de PlGF, PAPP-A y beta hCG libre. En una forma de realización, el aparato incluye además un medio para introducir al menos uno de los valores de ADAM12 y PP13 de una o varias muestras biológicas tomadas de la gestante; y la determinación del riesgo de una anomalía cromosómica de un feto mediante los valores de al menos uno de los valores de ADAM12 y PP 13, y los valores 10 de PlGF, PAPP-A y beta hCG libre. En una forma de realización, el aparato determina además el riesgo de padecer preeclampsia, e incluye un medio de entrada de datos para introducir una tensión arterial de la gestante; y un medio de cálculo para determinar el riesgo de preeclampsia mediante los valores de entrada de uno o varios de PlGF y PAPP-A y la tensión arterial. Puede incluirse un medio de datos adicional para introducir marcadores biofísicos, como marcadores ecográficos, incluidos los valores de TN, e información de la historia materna, junto 15 con un medio de cálculo correspondiente para determinar el riesgo de una anomalía cromosómica del feto y/o de preeclampsia.
[0052] Asimismo, la presente solicitud describe paquetes comerciales, o kits, para determinar el riesgo de que una gestante padezca preeclampsia. Dichos kits pueden incluir uno o varios reactivos para detectar el valor de al 20 menos un marcador bioquímico de una muestra biológica de una gestante, donde el al menos un marcador bioquímico se selecciona entre PlGF y PAPP-A; y, de manera opcional, instrucciones para llevar a cabo la prueba. Asimismo, el kit puede incluir reactivos para detectar otros marcadores bioquímicos como PP13, MP3, TNFR1, ADAM12 y otros marcadores bioquímicos. Los kits específicos de ejemplo contienen reactivos para detectar PlGF y PAPP-A; PlGF y PP13; PAPP-A y PP13; PlGF, PAPP-A y PP13; y combinaciones con otros 25 marcadores bioquímicos relevantes para la preeclampsia y trastornos relacionados.
[0053] Un kit para determinar el riesgo de que una gestante sea portadora de un feto con una anomalía cromosómica puede incluir reactivos para medir el valor de PlGF, PAPP-A, y beta hCG libre de una muestra biológica tomada de la gestante; y, de manera opcional, instrucciones para llevar a cabo la prueba. 30
[0054] Un reactivo para detectar el valor de un marcador bioquímico puede ser, por ejemplo, un ligando que reconoce de manera selectiva el marcador bioquímico concreto, como un anticuerpo, una porción de un anticuerpo, un material similar a un anticuerpo, ácido nucleico-proteína y similares.
Ejemplo 1. Estudio clínico de la función de PlGF, PAPP-A y marcadores biofísicos para detectar la preeclampsia
[0055] Este ejemplo muestra la utilidad de diversas combinaciones de marcadores bioquímicos y biofísicos, entre los que se incluye la tensión arterial materna, el índice de pulsatilidad Doppler uterino, PlGF, PAPP-A y PP 13, para determinar el riesgo de preeclampsia en una gestante. 40
[0056] Se inició un estudio para realizar un cribado de resultados adversos en el embarazo de mujeres que asistieron a una evaluación del riesgo habitual en busca de anomalías cromosómicas. Se registraron las características maternas y la historia clínica y se tomaron muestras de sangre. El suero se almacenó a -80 °C para un posterior análisis bioquímico. Se obtuvo un consentimiento informado por escrito de las mujeres que 45 aceptaron participar en el estudio, que fue aprobado por el comité de ética del King’s College Hospital. En el Ejemplo 3 se ofrece información adicional con respecto a la población clínica y a la recogida de muestras.
[0057] Para los análisis descritos en el presente texto, todos los marcadores bioquímicos y biofísicos se expresaron en MoM y log10 transformado. La expresión de la tensión arterial (TAM) como un MoM es un enfoque 50 único del presente estudio.
[0058] Los valores de marcadores bioquímicos y lecturas biofísicas se expresaron en forma de MoM como sigue, donde LCC es longitud céfalo-caudal, IMC es índice de masa corporal, EG es gestación en días y el peso materno está en kg: 55
PlGF/(277,908-6,97605EG+0,0477151EGxEG)
PP13/70,15/(0,30974+45,3179/peso)
TAM (tensión arterial)/101,94359-0,00024649LCC/10-0,111838+0,00590207IMC-0,0000574110IMCxIMC
Doppler (IP)/36683-0,00246LCC/100,02691-0,00105IMC
Valores medios para PlGF, PP13, PAPPA, TAM e IP Doppler, los valores fueron -0,200, -0,078, -0,268, 0,051 5 y 0,197 respectivamente en PE precoz; y -0,002, 0,002, 0,009, 0,000 y 0,000 en embarazos no afectados.
[0059] En el mismo orden, las desviaciones estándar (DE) fueron: 0,308, 0,200, 0,324, 0,047 y 0,137; y 0,185, 0,184, 0,236, 0,035 y 0,120.
[0060] Los valores de r fueron los siguientes: PE precoz: PlGF-PP13 0,194; PlGF-PAPPA 0,365; PlGF-TAM -0,142; PIGF-Doppler 0,199; PP13-PAPPA 0,389; PP13-TAM 0,065; PP13-Doppler-0,332; PAPPA-TAM 0,364; PAPPA-Doppler -0,295; TAM-Doppler -0,485.
[0061] No afectados: PlGF-PP13 0,046; PlGF-PAPPA 0,278; PlGF-TAM -0,043; 15 PlGF-Doppler -0,066; PP13-PAPPA 0,271; PP13-TAM -0,014; PP13-Doppler -0,089; PAPPA-TAM 0,000; PAPPA-Doppler -0,168; TAM-Doppler -0,075.
[0062] Los marcadores bioquímicos considerados fueron PAPP-A, PlGF y PP13 (mediante el inmunoensayo DELFIA de PerkinElmer). Los parámetros no afectados para PAPP-A fueron de todo el conjunto de datos, 20 incluyendo los embarazos que no se encontraban en la serie de casos y controles. Todos los parámetros para PlGF y PP13 fueron de la serie de casos y controles.
[0063] Los marcadores biofísicos considerados incluyen parámetros para TAM e IP Doppler uterino de todo el conjunto de datos, aunque no todas las mujeres contaban con ambas medidas. Se utilizaron coeficientes de 25 correlación con los marcadores bioquímicos.
[0064] Para expresar factores de riesgo a priori para la preeclampsia, se derivaron 1 razones (RV) de todo el conjunto de datos. Los valores observados se muestran en la Tabla 1 y se comparan con aquellos observados en un estudio anterior del mismo centro. La distribución de los factores de riesgo no guardaba relación con la 30 gravedad de la preeclampsia (Tabla 2) de modo que se pueden utilizar las mismas RV para todos los subgrupos.
[0065] Para las predicciones basadas en modelos para marcadores bioquímicos y físicos, se presupusieron ajustes log-gaussianos multivariantes. La Tabla 3 muestra la tasa de detección (TD) prevista para la preeclampsia precoz (parto <34 semanas) con una tasa de falsos positivos 35 del 1 %, 5 % y 10 % para diversas combinaciones. La TD fue mayor para PlGF y PAPP-A que para cada uno por separado. De manera similar, la TD fue mayor para TAM e IP que para cada uno por separado. Las combinaciones de marcadores bioquímicos y biofísicos aumentó la detección en mayor medida.
[0066] Para la distribución directa del riesgo observado, se calculó la proporción de casos de preeclampsia 40 precoz con un riesgo estimado de preeclampsia precoz por encima del centil 99, 95 y 90 en la población adecuada (todos los embarazos no afectados o solamente controles). La Tabla 4 muestra las proporciones de riesgos calculadas a partir de distintas combinaciones de marcadores bioquímicos y biofísicos, sin considerar el riesgo a priori. Los resultados de los marcadores bioquímicos solos resultan menos predictivos que las predicciones basadas en modelos. Para los marcadores biofísicos solos y en combinación con marcadores 45 bioquímicos, los resultados fueron acordes con las predicciones.
[0067] La Tabla 5 muestra las proporciones de casos de preeclampsia con resultados de alto riesgo en función solo de factores de riesgo a priori. La Tabla 6 muestra las proporciones con alto riesgo de preeclampsia precoz en función de factores de riesgo a priori así como el perfil de marcadores bioquímicos y físicos. La Tabla 7 50 muestra la proporción de casos de preeclampsia tardía con un alto riesgo de resultado tardío; solo se muestran combinaciones seleccionadas.
[0068] Para resumir determinados aspectos, el riesgo inicial de preeclampsia para la gestante es la incidencia de la preeclampsia en la población sometida a cribado (por ejemplo, la incidencia de la preeclampsia en mujeres 55 embarazadas de la misma etnicidad que la de la gestante).
En determinados casos, el MoM de PlGF y/o el valor de la mediana de PlGF obtenido de un grupo de mujeres embarazadas con embarazos no afectados se corrige según la edad gestacional del feto mediante la siguiente fórmula: PlGF corregido según la edad gestacional (EG) = 277,908-6,97605*EG + 0,0477151*EG*EG, donde 60
EG=edad gestacional en días. En determinados casos, el valor medido en MoM de PAPP-A y/o el valor de la mediana de PAPP-A obtenido de un grupo de mujeres embarazadas con embarazos no afectados se corrige según el peso materno de la gestante mediante la siguiente fórmula: PAPP-A corregida según el peso materno (P)= -0,03239+69,3975/P, donde P = peso de la mujer embarazada en kilogramos.
[0069] Asimismo, se examinaron marcadores biofísicos. A un total de 7658 mujeres con embarazos no afectados se les practicó una medición del IP Doppler uterino y 6584 tenían tensiones arteriales medias (TAM). El IP aumentó de manera constante con la gestación y la TAM disminuyó ligeramente, si bien alcanzó significación estadística. Tras expresar los valores en MoM, el IP se redujo ligeramente con un aumento de peso mientras que la TAM aumentó de manera notable. Ambos efectos fueron más fuertes cuando se utilizó el IMC en lugar del 10 peso, aunque no considerablemente.
[0070] La mediana de IP y TAM aumentaron en la preeclampsia (Tablas 21 y 22). Mientras que el aumento de la mediana en la TAM no fue muy grande, la desviación estándar fue mucho menor que la del IP (valores log10 en embarazos no afectados 0,035 y 0,12 respectivamente) y los efectos fueron similares. 15
[0071] Con la presuposición del ajuste gaussiano multivariante y la utilización de los parámetros observados para embarazos con preeclampsia precoz y embarazos no afectados, se calcularon tasas de detección según predicción basada en modelos para tasas de falsos positivos fijas. Asimismo, se calcularon los riesgos para cada caso y control con el objetivo de calcular directamente las tasas de detección y de falsos positivos. Se calcularon 20 las tasas para diversas combinaciones de los marcadores bioquímicos, marcadores biofísicos y factores de riesgo.
[0072] Por consiguiente, este ejemplo muestra que a la hora de realizar un cribado de preeclampsia, hubo contribuciones independientes significativas de factores maternos, tensión arterial (TAM), PlGF y PAPP-A de la 25 sangre materna. Se calculó un cribado por medio de una combinación de PlGF y/o PAPP-A con TAM para identificar aproximadamente el 70 % de pacientes que padecen preeclampsia precoz con una tasa de falsos positivos del 10 %. Se calculó una adición del IP de la arteria uterina al cribado para identificar más del 90 % de las pacientes que padecen preeclampsia precoz con una tasa de falsos positivos del 10 %. Se calculó un cribado por medio de una combinación de PlGF, PAPP-A y TAM para identificar aproximadamente el 60 % de pacientes 30 que padecen preeclampsia tardía con una tasa de falsos positivos del 10 %.
Tabla 1. Comparación de RV actuales con las de Papageorghiou et al.
- Factor
- Valor Actual Papageorghiou
- Raza
- Negra 2,18 1,45
- 0,57 0,90
- Fumadora
- Sí 0,56 0,51
- No 1,04 1,10
- Paridad
- 1,34 1,23
- 0,66 0,72
- 0,63 1,72
- 3+ 1,14 2,07
- IMC
- <25 0,65 0,82
- 25-34 1,23 1,08
- 35+ 3,05 2,18
(continuación)
- Factor
- Valor Actual Papageorghiou
- Hipertensa
- Sí 10,24 12,52
- No 0,94 0,95
- Historia de PE (paridad 1+)
- Sí 7,87 3,19
- No 0,64 0,81
- PE* en madre/hermana
- Sí 2,89 2,49
- No 0,92 0,97
- Actual=madre; Papageorghiou=hermana
Tabla 2. Distribución de los factores de riesgo, según la gestación en el parto
- Factor
- Valor <34 semanas 34-6 semanas 37+ semanas
- Raza
- Negra 38 % 45 % 42 %
- Otra 62 % 55 % 58 %
- Fumadora
- Sí 0,0 % 9,1 % 5,2 %
- No 100 % 91 % 95%
- Paridad
- 52 % 59 % 66 %
- 24 % 32 % 21 %
- 10 % 5 % 8 %
- 3+ 14 % 5 % 5 %
- IMC
- <25 38 % 32 % 36 %
- 25-34 59 % 55 % 44 %
- 35+ 3 % 14 % 19 %
- Hipertensa
- Sí 14 % 9 % 3 %
- No 86 % 91 % 97 %
- Historia de PE (paridad 1+)
- Sí 50 % 67 % 65 %
- No 50 % 33 % 35 %
- PE* en madre/hermana
- Sí 10 % 18 % 10 %
- No 90 % 82 % 90 %
- *Actual=madre; Papageorghiou=hermana
Tabla 3. Preeclampsia precoz: tasas de detección según predicción basada en modelos para TFP fijas
- Combinación
- 1 % TFP 5 % TFP 10 % TFP
- PlGF
- 23 % 37 % 46 %
- PAPP-A
- 19 % 36 % 46 %
- PP13
- 4 % 13 % 22 %
- TAM
- 26 % 44 % 55 %
- IP
- 28 % 50 % 62 %
- PlGF y PAPP-A (doble)
- 30 % 47 % 57 %
- PlGF, PAPP-A y PP13 (triple)
- 30 % 48 % 57 %
- TAM e IP
- 51 % 77 % 87 %
- PlGF y TAM
- 38 % 56 % 66 %
- PAPP-A y TAM
- 38 % 63 % 74 %
- Doble y TAM
- 45 % 67 % 77 %
- Triple y TAM
- 46 % 67 % 77 %
- PlGF, TAM e IP
- 61 % 84 % 91 %
- PAPP-A, TAM e IP
- 60 % 84 % 91 %
- Doble, TAM e IP
- 67 % 87 % 93 %
- Triple, TAM e IP
- 67 % 87 % 94 %
Tabla 4. Riesgo de preeclampsia precoz (sin factores a priori): proporción de casos por encima de los centiles normales fijos
- Combinación
- PlGF
- 10 % 31 % 41 %
- PAPP-A
- 21 % 24 % 41 %
- PP13
- 3 % 17 % 17 %
- TAM
- 28 % 44 % 56 %
- IP
- 14 % 52 % 69 %
- PlGF y PAPP-A (doble)
- 17 % 38 % 48 %
- PlGF, PAPP-A y PP13 (triple)
- 17 % 41 % 48 %
- TAM e IP
- 28 % 84 % 88 %
- PlGF y TAM
- 44 % 48 % 68 %
- PAPP-A y TAM
- 44 % 56 % 68 %
- Doble y TAM
- 48 % 56 % 64 %
- Triple y TAM
- 48 % 56 % 68 %
(continuación)
- Combinación
- PlGF, TAM e IP
- 52 % 76 % 92 %
- PAPP-A, TAM e IP
- 36 % 80 % 92 %
- Doble, TAM e IP
- 56 % 72 % 96 %
- Triple, TAM e IP
- 52 % 80 % 96 %
Tabla 5. Riesgo de preeclampsia precoz (solo factores a priori): proporción de casos por encima de los centiles normales fijos
- Tipo de preeclampsia
- Precoz
- 21 % 41 % 59 %
- Otra
- 10 % 32 % 57 %
- Todos
- 12 % 34 % 57 %
Tabla 6. Riesgo de preeclampsia precoz (con factores a priori): proporción de casos precoces por encima de los centiles normales fijos
- Combinación
- PlGF
- 28 % 45 % 62 %
- PAPP-A
- 34 % 52 % 62 %
- PP13
- 24 % 41 % 45 %
- TAM
- 36 % 48 % 68 %
- IP
- 24 % 66 % 72 %
- Doble
- 24 % 59 % 66 %
- Triple
- 31 % 59 % 69 %
- TAM e IP
- 44 % 76 % 88 %
- PlGF y TAM
- 40 % 64 % 68 %
- PAPP-A & TAM
- 40 % 60 % 76 %
- Double y TAM
- 48 % 68 % 72 %
- Triple y TAM
- 48 % 68 % 72 %
- PlGF, TAM e IP
- 56 % 80 % 92 %
- PAPP-A, TAM e IP
- 52 % 84 % 92 %
- Doble, TAM e IP
- 60 % 88 % 96 %
- Triple, TAM e IP
- 60 % 88 % 96 %
Tabla 7. Riesgo de preeclampsia tardía (con factores a priori): proporción de casos tardíos por encima de los centiles normales fijos
- Combinación
- PlGF
- 7 % 31 % 45 %
- PAPP-A
- 6 % 27 % 42 %
- TAM
- 18 % 37 % 56 %
- IP
- 6 % 32 % 44 %
- Doble
- 9 % 30 % 42 %
- TAM e IP
- 19 % 40 % 57 %
- Doble y TAM
- 17 % 34 % 58 %
- Doble, TAM e IP
- 19 % 43 % 52 %
Tabla 21. Mediana MoM (#) para cada marcador biofísico según los resultados
- Marcador
- Controles RCF PET HIE Pretérmino
- IP
- 1,00 (7658) 1,08 (296) 1,31 (128) 1,07 (89) 1,06 (58)
- TAM
- 1,00 (6584) 1,14 (296) 11,09 (120) 1,18 (82) 1,12 (56)
Tabla 22. Preeclampsia: Mediana MoM, según la gestación en el parto
- Marcador
- <34 semanas #=25 34-36 #=21 37+ #=74
- IP
- 1,58 1,48 1,12
- TAM
- 1,12 1,11 1,08
Tabla 23. Correlaciones con IP
- Marcador
- Preeclampsia No afectado
- PlGF
-
- -
- 0,25**
- -
- 0,07
- PP13 (Delfia)
-
- -
- 0,41**
- -
- 0,09*
- PAPP-A
-
- -
- 0,28**
- -
- 0,17**
- TAM
-
- -
- 0,12
- -
- 0,08**
- *significativo; **muy significativo
Tabla 24. Correlaciones con TAM 10
- Marcador
- Preeclampsia No afectado
- PlGF
- 0,06
- -
- 0,04
- PP 13 (Delfia)
- 0,06
- -
- 0,01
- PAPP-A
- 0,07 0,00
- *significativo; **muy significativo
Ejemplo 2: estudio clínico de la función de múltiples marcadores bioquímicos y biofísicos para detectar la preeclampsia y trastornos placentarios relacionados
[0073] Este ejemplo muestra la utilidad de diversas combinaciones de marcadores bioquímicos para determinar un riesgo de preeclampsia y trastornos relacionados en una gestante. En concreto, se encontró que los 5 marcadores bioquímicos MMP3, PlGF, TNFR1 y PP13 (formato de ensayo DELFIA de PerkinElmer) eran significativos desde el punto de vista estadístico para predecir la preeclampsia y trastornos relacionados. Uno o varios de los marcadores que se demostró que tenían poder de predicción para detectar la preeclampsia pueden utilizarse en combinación con los conjuntos de marcadores descritos en el presente texto, como PlGF y/o PAPP-A y TAM. 10
[0074] Se inició un estudio para realizar un cribado de resultados adversos en el embarazo de mujeres que asistieron a una evaluación del riesgo habitual en busca de anomalías cromosómicas. Se registraron las características maternas y la historia clínica y se tomaron muestras de sangre. El suero se almacenó a -80 °C para un posterior análisis bioquímico. Se obtuvo un consentimiento informado por escrito de las mujeres que aceptaron participar en el estudio, que fue aprobado por el comité de ética del King’s College Hospital. En el 15 Ejemplo 3 se ofrece información adicional con respecto a la población clínica y a la recogida de muestras.
[0075] En primer lugar, se identificaron parámetros que afectan a los valores de marcadores bioquímicos en una muestra biológica materna. Se observó que (1) PlGF y ADAM12 aumentaron de manera abrupta con la gestación. Ninguno de los otros marcadores se asoció de manera significativa desde el punto de vista estadístico a la gestación, y la mediana total se utilizó para calcular los MoM; (2) Los MoM del TNFR1 aumentan con el 20 peso; (3) PP13 y ADAM12 disminuyeron con el peso; (4) MMP3 y PlGF no guardaban relación con el peso. Se utilizaron ecuaciones de regresión inversa del peso para el ajuste; el IMC no fue un covariable mejor que el peso.
[0076] Para la detección de pacientes con preeclampsia, los resultados fueron significativos desde el punto de vista estadístico (bilateral) para MMP3 (P<0,005), PlGF (P<0,0001), TNFR1 (P<0,05) y PP13 Delfia (P<0,02). La Tabla 8 muestra valores de la mediana MoM para embarazos no afectados (Control), embarazos con restricción 25 del crecimiento fetal (RCF), preeclámpticos (PET), con hipertensión inducida en el embarazo (HIE) y embarazos con parto pretérmino. La Tabla 9 muestra los MoM de los centiles 10 y 90 en los controles, y las desviaciones estándar. Los datos muestran que TNFR1 tenía una distribución normal muy ajustada. Para PP13, de acuerdo con los datos recopilados hasta el momento, el inmunoensayo ELISA tenía más del doble de DE que el inmunoensayo DELFIA. 30
[0077] La Figura 4 muestra los MoM emparejados de PP13 Delfia y ELISA para embarazos con preeclampsia y no afectados. Ello demuestra que el inmunoensayo DELFIA de PerkinElmer presentaba una desviación menor en relación con la tecnología ELISA empleada en este experimento.
[0078] Se encontró que el PlGF era el marcador bioquímico más fuerte del grupo de preeclampsia de <34 semanas, seguido por la PP 13 (Preeclampsia: mediana MoM según la gravedad (Tabla 10)). Estos y 35 otros marcadores bioquímicos también resultaron de utilidad para detectar la preeclampsia entre el grupo de las 34-36 semanas y el grupo de las 37+ semanas.
[0079] Se examinó el efecto de la etnicidad sobre los MoM de los marcadores bioquímicos (véase Tabla 11). Los resultados demostraron que existía un fuerte efecto de la etnicidad sobre MMP3, PlGF y posiblemente PP13 ELISA. Asimismo, se examinó el efecto del tabaco sobre los MoM de los marcadores bioquímicos (véase Tabla 40 12). Los resultados demostraron un efecto del tabaco sobre PlGF, PP13 y ADAM12. Asimismo, se examinó el efecto de la paridad y la edad materna. Ninguno de los marcadores bioquímicos estaba notablemente relacionado con la paridad o la edad materna, aunque parecía que había un pequeño aumento constante en PP13. Hubo únicamente 16 embarazos mediante TRA pero cabe destacar que la mediana para el PlGF fue de 0,87 MoM. La Tabla 13 muestra los centiles pertinentes para embarazos no afectados. La Tabla 14 muestra 45 centiles en casos de preeclampsia precoz. El PlGF fue el mejor predictor en el percentil 10, seguido por PP13. La Tabla 15 muestra centiles en casos preeclámpticos con el parto a las 34-36 semanas. No hubo una correlación importante entre PlGF y PP 13 (mediante un inmunoensayo DELFIA de PerkinElmer) en embarazos no afectados (Tabla 16), pero parece existir una pequeña correlación en la preeclampsia (Tabla 17). La Figura 5 muestra los MoM emparejados para los 29 casos de preeclampsia precoz. 50
[0080] El valor de la mediana (log10 DE) de PAPP-A en embarazos con preeclampsia y embarazos de control no afectados fue de 0,79 MoM (0,22) y de 1,08 MoM (0,22), respectivamente. Asimismo, hubo una alta correlación tanto con PlGF como con PP13 (Tabla 18). El alcance de la reducción de PAPP-A fue mayor en los embarazos con preeclampsia precoz, con una mediana MoM de 0,54 MoM. La beta hCG libre no fue un marcador de preeclampsia (medianas 1,16 y 1,10 en embarazos con preeclampsia y no afectados) y muestra una correlación 55 más débil con PlGF y PP13 (Tabla 19). Los valores de marcadores de cribado de la mediana (log10 DE) de toda
la serie de 7413 embarazos no afectados, no solo controles, fue de 1,02 MoM (0,24) para PAPP-A y de 1,09 MoM (0,26) para beta hCG libre.
[0081] Las reducciones en valores de la mediana de PP13 ELISA, PP13 Delfia y ADAM12 (véase Tabla 8) fueron significativos desde el punto de vista estadístico (todos P<0,0001). Hubo una tasa relativamente alta de fumadoras en el grupo de restricción del crecimiento, pero el efecto seguía siendo evidente tras la estratificación 5 (véase, por ejemplo, la Tabla 20 en comparación con la Tabla 12). El valor de la mediana de PAPP-A también se redujo (0,80 MoM).
[0082] Por consiguiente, este ejemplo muestra que, en la detección de la preeclampsia, PlGF, PP13, TNFR1 fueron los marcadores más eficaces; en la detección de la restricción del crecimiento fetal, PlGF, PP 13, ADAM 12 y MMP3 fueron los marcadores más eficaces; en la detección de la hipertensión inducida en el embarazo 10 (también denominada hipertensión gestacional), PP13, PlGF y MMP3 fueron los marcadores más eficaces; y en la detección del parto pretérmino, PP 13, PlGF y MMP3 fueron los marcadores más eficaces. Asimismo, se muestra que PlGF, PP 13 y otros marcadores resultan de utilidad para detectar la preeclampsia a lo largo del embarazo, lo que incluye las <34 semanas (inclusive) y posteriormente.
Tabla 8. Mediana MoM (#) para cada marcador bioquímico según los resultados 15
- Marcador
- Controles RCF PET HIE Pretérmino
- MMP3
- 1,00 (572) 1,07 (296) 1,17 (128) 1,10 (88) 1,18 (57)
- PlGF
- 1,00 (571) 0,96 (296) 0,84 (127) 0,89 (88) 1,10 (57)
- TNFR1
- 0,99 (572) 1,01 (296) 1,06 (128) 1,01 (88) 1,04 (57)
- PP13 (ELISA)
- 1,00 (312) 0,68 (170) 0,97 (77) 0,70 (48) 0,90 (21)
- PP13 (Delfia)
- 1,00 (570) 0,80 (296) 0,87 (128) 0,92 (88) 0,83 (58)
- ADAM12
- 0,99 (572) 0,84 (296) 0,98 (128) 0,99 (88) 1,02 (58)
Tabla 9. MoM de los centiles 10 y 90 en controles, y DE, presuponiendo el ajuste log10 gaussiano
- Marcador
- Centil 10 Centil 90 DE
- MMP3
- 0,55 1,82 0,20
- PlGF
- 0,62 1,86 0,19
- TNFR1
- 0,78 1,26 0,08
- PP13 (ELISA)
- 0,23 2,74 0,42
- PP13 (Delfia)
- 0,58 1,71 0,18
- ADAM12
- 0,68 1,42 0,12
Tabla 10. Preeclampsia: mediana MoM, según la gestación en el parto
- Marcador
- < 34 semanas # =29 34-36 semanas # =22 37+ semanas # =77
- MMP3
- 1,12 1,21 1,16
- PlGF
- 0,63 0,74** 0,95
- TNFR1
- 1,09 1,07 1,03
- PP13 (ELISA)*
- 1,02 0,55 1,05
- PP13 (Delfia)
- 0,84 0,70 0,91
- ADAM12
- 1,07 0,84 0,99
- *#=24, 12 y 41; **#=21
Tabla 11. Embarazos no afectados: mediana MoM según la etnicidad; proporciones entre paréntesis
- Marcador
- Caucásica (72 %) Afroamericana (17 %) India (5 %) China (2 %) Mixta (4 %) No caucásica
- MMP3
- 1,03 0,86 0,81 1,06 1,06 0,91
- PlGF
- 0,94 1,43 1,18 0,98 1,06 1,27
- TNFR1
- 1,00 0,95 0,93 1,01 1,08 0,97
- PP13 (ELISA)
- 0,92 1,24 0,79 1,11 1,19 1,15
- PP13 (Delfia)
- 0,99 1,09 1,05 0,95 0,96 1,05
- ADAM12
- 0,97 1,09 0,92 1,10 1,05 1,05
Tabla 12. Embarazos no afectados: mediana MoM según la condición de fumadora; proporciones entre paréntesis
- Marcador
- No fumadora (96 %) Fumadora (4 %)
- MMP3
- 0,99 1,04
- PlGF
- 0,98 1,33
- TNFR1
- 0,99 1,08
- PP13 ELISA
- 1,03 0,41
- PP13 Delfia
- 1,02 0,54
- ADAM12
- 1,01 0,82
Tabla 13. Embarazos no afectados: centiles seleccionados (MoM)
- Marcador
- <1 <5 <10 >90 >95 >99
- MMP3
- 0,29 0,45 0,55 1,82 2,30 3,25
- Caucásica
- 0,26 0,48 0,56 1,99 2,59 3,36
- No caucásica
- 0,31 0,41 0,48 1,71 1,84 2,38
- PlGF
- 0,39 0,50 0,62 1,86 2,19 3,78
- No fumadora
- 0,40 0,50 0,62 1,84 2,15 3,68
- Fumadora
- 0,71 0,78 0,88 2,64 2,76 4,49
- Caucásica
- 0,39 0,50 0,61 1,57 1,88 2,64
- No caucásica
- 0,42 0,54 0,71 2,33 2,75 4,51
- TNFR1
- 0,63 0,70 0,78 1,26 1,34 1,60
- PP13 (ELISA)
- 0,02 0,04 0,22 2,66 4,10 7,92
- No fumadora
- 0,02 0,10 0,25 2,56 3,87 7,76
- PP13 (Delfia)
- 0,40 0,49 0,58 1,72 2,02 2,75
- No fumadora
- 0,41 0,54 0,60 1,72 2,02 2,62
- Fumadora
- 0,24 0,30 0,32 0,96 1,13 1,15
- ADAM12
- 0,43 0,58 0,67 1,41 1,56 2,00
- No fumadora
- 0,45 0,57 0,68 1,42 1,57 1,92
- Fumadora
- 0,63 0,64 0,65 1,29 1,34 1,98
Tabla 14. Preeclampsia precoz: casos en relación con centiles seleccionados
- Marcador
- # <1 <5 <10 >90 >95 >99
- MMP3
- PlGF
- TNFR1
- PP13 ELISA
- PP13 Delfia
- ADAM12
Tabla 15. Preeclampsia con parto a las 34-36 semanas: casos en relación con centiles seleccionados
- Marcador
- # <1 <5 <10 >90 >95 >99
- MMP3
- PlGF
- TNFR1
- PP13 (ELISA)
- PP13 (Delfia)
- ADAM12
Tabla 16. Correlaciones en embarazos no afectados (excluyendo valores atípicos) 5
- Marcador
- MMP3 PlGF TNFR1 PP13ELISA PP13Delfia
- PlGF
- 0,02
- -
- TNFR1
- 0,47** 0,09*
- -
- PP13 (ELISA)
-
- -
- 0,14*
- -
- 0,06
- -
- PP13 (Delfia)
-
- -
- 0,15**
- -
- ADAM12
-
- -
- 0,08
- -
- 0,03
- *significativo; **muy significativo
Tabla 17. Correlaciones en preeclampsia (excluyendo valores atípicos)
- Marcador
- MMP3 PlGF TNFR1 PP13 (ELISA) PP13 (Delfia)
- PlGF
-
- -
- 0,01
- -
- TNFR1
- 0,51** 0,04
- -
- PP13 (ELISA)
- 0,15 0,13
- -
- 0,10
- -
- PP13 (Delfia)
-
- -
- 0,02
- -
- 0,06
- -
- ADAM12
-
- -
- 0,04
- -
- 0,25*
Tabla 18. Correlaciones con PAPP-A (excluyendo valores atípicos)
- Marcador
- Preeclampsia No afectados
- MMP3
- 0,12
- -
- 0,07
- PlGF
- 0,34** 0,27**
(continuación)
- TNFR1
-
- -
- 0,02
- -
- 0,04
- PP13 (ELISA)
- 0,11 0,20**
- PP13 (Delfia)
- 0,38** 0,27**
- ADAM12
- 0,49** 0,42**
- *significativo; **muy significativo
Tabla 19. Correlaciones con beta hCG libre (excluyendo valores atípicos)
- Marcador
- Preeclampsia No afectados
- MMP3
- 0,02
- -
- 0,06
- PlGF
- 0,08 0,18**
- TNFR1
- 0,05 0,10*
- PP13 (ELISA)
- 0,26** 0,15*
- PP 13 (Delfia)
- 0,40** 0,32**
- ADAM12
- 0,26** 0,21**
- *significativo; **muy significativo
Tabla 20. Restricción del crecimiento fetal: mediana MoM, según la condición de fumadora; proporciones entre paréntesis
- Marcador
- No fumadora (82 %) Fumadora (18 %)
- MMP3
- 1,04 1,24
- PlGF
- 0,90 1,16
- TNFR1
- 1,01 1,13
- PP13 ELISA
- 0,79 0,13
- PP13 Delfia
- 0,86 0,52
- ADAM12
- 0,88 0,71
Ejemplo 3.: estudio clínico de la función de marcadores bioquímicos y marcadores biofísicos Doppler para detectar trastornos hipertensos maternos 10
[0083] Este ejemplo muestra la utilidad de diversas combinaciones de marcadores bioquímicos y biofísicos, que incluyen PlGF, PAPP-A, IP de la arteria uterina, para determinar el riesgo de que una gestante sea portadora de un feto que presenta una anomalía cromosómica.
[0084] Se inició un estudio para realizar un cribado de resultados adversos en el embarazo de mujeres que asistieron a una evaluación del riesgo habitual en busca de anomalías cromosómicas al medir el grosor de la translucencia nucal del feto y la PAPP-A y beta hCG libre en suero materno a las 11+0-13+6 semanas de gestación. Se registraron las características maternas y la historia clínica, se midió el IP de la arteria uterina mediante un Doppler color transabdominal y se almacenó el suero a -80 °C para un posterior análisis bioquímico. 20 Se obtuvo un consentimiento informado por escrito de las mujeres que aceptaron participar en el estudio, que fue aprobado por el comité de ética del King’s College Hospital.
[0085] La población del estudio de casos y controles se comprendió de 127 embarazos que posteriormente presentaron PE, incluyendo 29 que precisaron el parto antes de las 34 semanas y 98 con PE tardía, 88 con 25 hipertensión gestacional (HG), 296 casos que tuvieron partos de recién nacidos pequeños para la edad gestacional (PEG), 57 casos con parto pretérmino espontáneo antes de las 34 semanas y 41 casos de trisomía 21. Se emparejó cada caso con un caso de control del que se hubieran tomado y almacenado muestras de sangre el mismo día y que no padeciera ninguna complicación durante el embarazo y que diera lugar al nacimiento vivo de recién nacidos fenotípicamente normales. 30
[0086] A las pacientes se les pidió que rellenaran un cuestionario sobre la edad materna, origen racial (caucásico, afroamericano, indio, paquistaní, chino o japonés y mezcla), consumo de tabaco durante el
embarazo (sí o no), método de concepción (espontáneo, toma de inductores de la ovulación y fecundación in vitro), historia clínica (incluyendo hipertensión crónica, diabetes mellitus, síndrome antifosfolípido, trombofilia, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y anemia falciforme), medicamentos (incluyendo antihipertensores, antidepresivos, antiepilépticos, antiinflamatorios, antitiroideos, aspirina, betamiméticos, insulina, esteroides, tiroxina), paridad (primípara/multípara o nulípara si no ha habido parto más allá de las 23 5 semanas), historia obstétrica (incluyendo un embarazo anterior con PE) e historia familiar de PE (madre). Se midieron el peso y la altura maternos y se calculó el índice de masa corporal (IMC) en kg/m2.
[0087] Se utilizaron muestras de suero por duplicado de 100 µL para medir la concentración de PlGF por medio de una técnica cuantitativa de inmunoensayo ligado a enzimas (ELISA) mediante el kit de inmunoensayo 10 Quantikine® Human PlGF (R&D systems Europe Ltd., Abingdon, Reino Unido). Los ensayos se realizaron en un procesador automático de ELISA (BEP 2000 de Dade-Behring, Liederbach, Alemania). Las lecturas de absorbancia se tomaron en un lector de placas VICTOR™ (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Turku, Finlandia) y las concentraciones de PlGF se determinaron mediante el software MultiCalc (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Turku, Finlandia). El límite inferior de detección del ensayo fue 15 de 7 pg/mL y la imprecisión entre lotes fue de 8,3 % en una concentración de PlGF de 48 pg/mL, de 5,6 % en 342 pg/mL y de 5,1 % en 722 pg/mL. Se volvieron a analizar las muestras cuyo coeficiente de variación de los duplicados sobrepasó el 15 %.
[0088] La concentración medida de PlGF se transformó en log para hacer la distribución gaussiana. 20 A continuación, se utilizó un análisis de regresión múltiple para determinar qué factores entre las características maternas y la longitud céfalo-caudal (LCC) del feto eran predictores significativos de log PlGF en el grupo de control y, a partir del modelo de regresión, se expresó el valor en cada caso y control como un múltiplo de la mediana esperada del grupo de control (MoM). Se trazó un diagrama cajas y bigotes del MoM de PlGF de cada grupo de resultados. Se utilizó una prueba Mann-Whitney para determinar la significación de las diferencias en la 25 mediana MoM de cada grupo de resultados con respecto a la de los controles.
[0089] En cada caso y control, la PAPP-A y el IP de la arteria uterina medidos se convirtieron a MoM tras ajustarlos para la gestación, edad materna, etnicidad, IMC o peso, paridad, historia anterior de PE y método de concepción (véase, por ejemplo, Kagen et al., Ultrasound Obstet Gynecol 31:493-502 (2008)). A continuación, se 30 utilizó un análisis de regresión para determinar la significación de la asociación entre log MoM de PlGF con log MoM de PAPP-A, log MoM de IP de la arteria uterina, percentil del peso al nacer y gestación en el parto de cada grupo de resultados.
[0090] Se utilizó un análisis de regresión logística para determinar qué factores entre las características 35 maternas, el log MoM de PlGF, el log MoM de PAPP-A y el log MoM de IP de la arteria uterina contribuían de manera significativa en la predicción de la PE. El rendimiento del cribado se determinó por medio de curvas de características operativas del receptor (ROC por sus siglas en inglés). Se utilizó el paquete de software estadístico SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) en todos los análisis de datos.
[0091] Las características maternas de cada uno de los grupos de resultados se comparan en la Tabla 30. 40
[0092] Un análisis de regresión múltiple del grupo de control demostró que, para el log PlGF, se ofrecieron contribuciones independientes significativas por medio del LCC del feto, el peso materno, el consumo de tabaco y el origen étnico: log PlGF esperado = 1,150 + 0,008 x LCC en mm – 0,002 x peso en kg + (0,199 si fumadora, 0 si no) + (0,177 si negra, 0,100 si india o paquistaní, 0 si de otros orígenes étnicos); R2=0,237, p<0,0001. Esta fórmula se utilizó en cada paciente para derivar el log PlGF esperado y después se expresó el valor observado 45 en forma de un MoM del valor esperado (Figura 1, Tabla 30).
[0093] Hubo una asociación significativa entre el log MoM de PlGF y el log MoM de PAPP-A (r=0,264, p<0,0001; Figura 2), el log MoM de IP de la arteria uterina (r=0,102, p=0,012; Figura 3), el percentil del peso al nacer (r=0,114, p=0,005), pero no con la edad gestacional en el parto (p=0,960).
[0094] Tanto en el grupo de PE precoz como en el de PE tardía, el PlGF y la PAPP-A eran menores y el IP de la 50 arteria uterina era mayor que en los controles (Figura 1, Tabla 30). Hubo una asociación significativa entre el log MoM de PlGF y el log MoM de PAPP-A (r=0,325, p<0,0001; Figura 2), el log MoM de IP de la arteria uterina (r=0,279, p=0,001; Figura 3), la edad gestacional en el parto (r=0,256, p=0,04) y el percentil de peso al nacer (r=0,338, p<0,0001).
[0095] El análisis de regresión logística demostró que se ofrecieron significativas contribuciones a la detección 55 de la PE precoz por parte de los factores maternos, el PlGF, la PAPP-A y el IP de la arteria uterina (R2=0,500, p<0,0001, Tabla 31). El análisis de regresión logística demostró que se ofrecieron significativas contribuciones a
la detección de la PE tardía por parte de los factores maternos, el PlGF y el IP de la arteria uterina, (R2=0,290, p<0,0001; Tabla 3), pero no por parte de la PAPP-A (p=0,933).
[0096] En la Tabla 33 se proporcionan las tasas de detección de preeclampsia precoz y preeclampsia tardía para distintas tasas de falsos positivos en el cribado por medio de los factores maternos, el PlGF en suero, la PAPP-A 5 en suero, el IP de la arteria uterina y sus combinaciones. Asimismo, el rendimiento de los distintos métodos de cribado se compara por medio de las áreas bajo las curvas ROC en la Tabla 33.
[0097] En el grupo de HG, en comparación con los controles, no hubo diferencias significativas en el PlGF, la PAPP-A o el IP de la arteria uterina (Figura 1, Tabla 31). 10
[0098] La concentración de PlGF en suero materno a las 11+0-13+6 semanas de gestación en embarazos normales aumentó con la LCC del feto y, por tanto, con la edad gestacional, disminuyó con el peso materno y era mayor en mujeres afroamericanas que en caucásicas y en fumadoras que en no fumadoras. En consecuencia, como en el caso de la PAPP-A, la concentración medida de PlGF se ajustó para dichas variables antes de 15 comparar los resultados con embarazos patológicos. Al igual que con el PlGF, la concentración de PAPP-A en suero aumentó con la LCC del feto, disminuyó con el IMC materno y fue mayor en mujeres afroamericanas que en caucásicas. No obstante, en fumadoras se observó una clara disociación en la relación entre estos dos productos placentarios, con una disminución de la PAPP-A en suero y un aumento del PlGF.
[0099] En embarazos que presentan preeclampsia, la concentración de PlGF en suero materno a las 11+0-13+6 semanas de gestación fue menor que en embarazos normotensos. Asimismo, se observó una asociación significativa entre el PlGF y la gravedad de la PE, definida tanto por la gestación en la que se llevó a cabo el parto yatrógeno como por el centil del peso al nacer de los recién nacidos.
[0100] Por consiguiente, este ejemplo muestra que el PlGF, la PAPP-A y el IP, así como sus combinaciones, son marcadores eficaces en la detección de la preeclampsia precoz y, en menor medida, en la detección de la preeclampsia tardía.
Tabla 30. Características maternas en los cuatro grupos de resultados 30
- Característica materna
- Control (n=609) Preeclampsia precoz (n=29) Preeclampsia tardía (n=98) Hipertensión gestacional (n=88)
- Edad materna en años (mediana, rango)
- 32,7 (16-45) 32,7 (17-49) 31,5 (18-44) 33,3 (18-46)
- Peso en kg (mediana, rango)
- 65,0 (42-143) 72,0 (54-105)* 69,5 (44-140)† 71,0 (50-147)‡
- Longitud céfalo-caudal en mm (mediana, rango)
- 64,0 (45-84) 67,0 (52-84) 62,3 (46-84)* 62,5 (47-83)
- Etnicidad
- Caucásica (n, %)
- 443 (72,7) 11 (37,9)† 41 (41,8)‡ 67(76,1)
- Afroamericana (n, %)
- 97 (15,9) 14 (48,3)‡ 41 (41,8)‡ 16 (18,2)
- India o paquistaní (n, %)
- 34 (5,6) 2 (6,9) 7(7,1) 0*
- China o japonesa (n, %)
- 13 (2,1) 2 (2,0) 1(1,1)
- Mixta (n, %)
- 22 (3,6) 2 (6,9) 7(7,1) 4 (4,5)
- Paridad
- Nulípara (n, %)
- 278 (45,6) 15(51,7) 64(65,3)‡ 49 (55,7)
- Primípara/multípara: sin preeclampsia anterior (n, %)
- 315(51,7) 7 (24,1)* 23 (23,5)‡ 29(33,0)†
(continuación)
- Paridad
- Primípara/multípara: preeclampsia anterior (n, %)
- 16 (2,6) 7(24,1)‡ 11(11,2)† 10(11,4)†
- Fumadora (n, %)
- 30 (4,9) 6 (6,1) 7(8,0)
- Historia familiar de preeclampsia: madre (n, %)
- 22(3,6) 3(10,3) 12(12,2)† 9 (10,2)*
- Concepción
- Espontánea (n, %)
- 594 (97,5) 25 (86,2)* 94 (95,9) 85 (96,6)
- Inductores de la ovulación (n, %)
- 10(1,6) 3 (10,3)* 3(3,1)
- Fecundación in vitro (n, %)
- 5(0,8) 1(3,4) 1(1,0) 3(3,4)
- Historia clínica
- Ninguna (n, %)
- 599(98,4) 24(82,8)† 93(94,9)* 85(96,6)
- Hipertensión crónica (n, %)
- 1(0,2) 4(13,8)‡ 4(4,1)*
- Diabetes mellitus (n, %)
- 4(0,7) 2(2,3)
- Síndrome antifosfolípido (n, %)
- 3(0,5) 1 (1,0) 1(1,1)
- Trombofilia (n, %)
- 1 (3,4)*
- Anemia falciforme (n, %)
- 1(0,2)
- Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (n, %)
- 1(0,2)
- Medicamentos durante el embarazo
- Ninguno (n, %)
- 572(93,9) 25(86,2) 90(91,8) 76(86,4)*
- Antihipertensores (n, %)
- 2(6,9)* 2(2,0)*
- Insulina (n, %)
- 3(0,5) 2(2,3)
- Esteroides (n, %)
- 1(0,2)
- Betamiméticos (n, %)
- 5(0,8) 3(3,1) 1(1,1)
- Combinación de medicamentos para el asma (n, %)
- 6(1,0) 1(1,0) 3(3,4)
- Tiroxina (n, %)
- 9(1,5) 1(3,4) 1(1,0) 2(2,3)
- Aspirina (n, %)
- 3(0,5) 2(2,3)
- Antiepilépticos (n, %)
- 2(0,3) 1(1,1)
- Litio (n, %)
- 6(1,0) 1(3,4) 1(1,1)
- Antiinflamatorios (n, %)
- 2(0,3) 1(1,0)
- Comparación con grupo no afectado (test chi-cuadrado para variables categóricas y análisis de varianza para variables continuas): * P < 0,05, t P < 0,01, ‡ P < 0,0001
Tabla 31. Mediana (amplitud intercuartilo) MoM del factor de crecimiento placentario (PlGF) en suero materno, MoM de PAPP-A y MoM de índice de pulsatilidad (IP) de la arteria uterina de los cuatros grupos de resultados: de control, de preeclampsia precoz, de preeclampsia tardía y de hipertensión gestacional 5
- Grupo de resultados
- MoM de PlGF MoM de PAPP-A MoM de IP de arteria uterina
- Control
- 0,991 (0,799-1,286) 1,070 (0,735-1,455) 1,030 (0,839-1,242)
- Preeclampsia precoz
- 0,611 (0,480-0,839)‡ 0,535 (0,391-0,961)‡ 1,512 (1,204-1,653)‡
- Preeclampsia tardía
- 0,822 (0,550-1,056)‡ 0,929 (0,574-1,310)* 1,220 (0,927-1,448)‡
(continuación)
- Grupo de resultados
- MoM de PlGF MoM de PAPP-A MoM de IP de arteria uterina
- Hipertensión gestacional
- 0,966 (0,712-1,246) 0,895 (0,622-1,442) 1,100 (0,885-1,287)
- Prueba Mann-Whitney para comparar cada grupo con controles: * P < 0,05, † P < 0,01, ‡P < 0,0001
Tabla 32. Análisis de regresión logística para la predicción de preeclampsia (PE) precoz y tardía
- Variable independiente
- Preeclampsia precoz Preeclampsia tardía
- OR
- 95 % IC P OR 95 % IC P
- Log MoM de PlGF
- 0,01 0,00 0,17 0,002 0,09 0,03 0,32 <0,0001
- Log MoM de IP de arteria uterina
- 5358,56 7,6E+08 <0,0001 14,03 1,89 103,9 1 0,010
- Log MoM de PAPP-A
- 0,16 0,03 0,97 0,046
- -
- -
- -
- -
- Índice de masa corporal en kg/m2
-
- -
- -
- -
- -
- Hipertensión crónica
- 237,694 17,33 3260,52 <0,0001
- -
- -
- -
- -
- Raza negra
- 3,17 1,17 8,56 0,023 3,92 2,27 6,78 <0,0001
- India o paquistaní
-
- -
- -
- -
- -
- Raza mixta
-
- -
- -
- -
- -
- Primípara/multípara: sin PE anterior
-
- -
- -
- -
- -
- Historia familiar de PE
-
- -
- -
- -
- -
Tabla 33. Comparación del rendimiento del cribado de preeclampsia por medio de los factores 5 maternos, el factor de crecimiento placentario (PlGF), la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A), el índice de pulsatilidad (IP) de la arteria uterina y sus combinaciones
- Área bajo la curva ROC
- Prueba de cribado
- Preeclampsia precoz Preeclampsia tardía
- Historia, media (95 % IC)
- 0,762 (0,654-0,870) 0,788 (0,742-0,834)
- PlGF, media (95 % IC)
- 0,797 (0,705-0,888) 0,652 (0,589-0,714)
- PAPP-A, media (95 % IC)
- 0,742 (0,639-0,846) 0,576 (0,513-0,639)
- IP de arteria uterina, media (95 % IC)
- 0,826 (0,740-0,912) 0,626 (0,560-0,692)
- Historia con PlGF, media (95 % IC)
- 0,881 (0,817-0,944) 0,817 (0,775-0,859)
- Historia con PAPP-A, media (95 % IC)
- 0,842 (0,747-0,937) 0,788 (0,741-0,834)
- Historia con IP de arteria uterina, media (95 % IC)
- 0,902 (0,833-0,971) 0,801 (0,753-0,849)
- Historia con PlGF e IP de arteria uterina, media (95 % IC)
- 0,941 (0,889-0,994) 0,817 (0,773-0,861)
- Historia con PlGF, PAPP-A e IP de arteria uterina, media (95 % IC)
- 0,936 (0,882-0,989)
- -
(continuación)
- Tasa de detección (%) para la tasa fija de falsos positivos
- 5 % 10 % 5 % 10 %
- Historia, %
- 39,0 49,0 29,6 43,9
- PlGF, %
- 27,6 51,7 19,4 32,7
- PAPP-A, %
- 24,1 41,4 8,2 18,4
- IP de arteria uterina, %
- 37,9 65,5 16,3 27,6
- Historia con PlGF, %
- 55,2 62,1 28,6 52,0
- Historia con PAPP-A, %
- 51,7 69,0 29,6 46,9
- Historia con IP de arteria uterina, %
- 69,0 75,9 29,6 51,0
- Historia con PlGF e IP de arteria uterina, %
- 75,9 89,7 29,6 49,0
- Historia con PlGF, PAPP-A e IP de arteria uterina, %
- 75,9 86,2
- -
- -
Ejemplo 4. (Ejemplo comparativo) Estudio clínico de la función de marcadores bioquímicos y biofísicos maternos para detectar trastornos cromosómicos de un feto
[0101] Este ejemplo muestra la utilidad de diversas combinaciones de marcadores bioquímicos y biofísicos, entre los que se incluye PlGF, PAPP-A, beta hCG libre, y marcadores ecográficos, para determinar el riesgo de que una gestante sea portadora de un feto que presenta una anomalía cromosómica.
[0102] Se realizó un cribado de anomalías cromosómicas mediante una combinación de la edad materna, el 10 grosor de la translucencia nucal (TN) fetal y la beta hCG libre y la PAPP-A en suero materno a las 11+0-13+6 semanas de gestación. Se obtuvo un consentimiento informado por escrito de las mujeres que aceptaron participar en el estudio para identificar posibles marcadores de complicaciones en el embarazo, que fue aprobado por el comité de ética del King’s College Hospital.
[0103] Se realizó un examen por ecografía transabdominal para realizar un cribado de cualquier defecto fetal importante y para medir la TN y la longitud céfalo-caudal (LCC) fetales. Se utilizaron aparatos automáticos que ofrecen resultados reproducibles a los 30 minutos para medir la PAPP-A y la beta hCG libre (sistema DELFIA Xpress, PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Waltham, EE. UU.). Se registraron las características demográficas maternas, las mediciones ecográficas y los resultados bioquímicos en una base de datos 20 informatizada. Los resultados del cariotipo y la información sobre los resultados de los embarazos se incorporaron a la base de datos en cuanto estuvieron disponibles.
[0104] La población del estudio de casos y controles se comprendió de 175 casos con anomalías cromosómicas fetales y 609 controles sin complicaciones en el embarazo que dieron lugar al nacimiento vivo de recién nacidos 25 fenotípicamente normales. Los casos y controles se emparejaron por el tiempo de almacenamiento de sus muestras biológicas.
[0105] Se utilizaron muestras de suero por duplicado de 100 µL para medir la concentración de PlGF por medio de una técnica cuantitativa de inmunoensayo ligado a enzimas (ELISA) mediante el kit de inmunoensayo 30 Quantikine® Human PlGF (R&D systems Europe Ltd., Abingdon, Reino Unido). Los ensayos se realizaron en un procesador automático de ELISA (BEP 2000 de Dade-Behring, Liederbach, Alemania). Las lecturas de absorbancia se tomaron en un lector de placas VICTOR™ (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Turku, Finlandia) y las concentraciones de PlGF se determinaron mediante el software MultiCalc (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Turku, Finlandia). El límite inferior de detección del ensayo fue 35 de 7 pg/mL y la imprecisión entre lotes fue de 8,3 % en una concentración de PlGF de 48 pg/mL, de 5,6 % en 342 pg/mL y de 5,1 % en 722 pg/mL. Se volvieron a analizar las muestras cuyo coeficiente de variación de los duplicados sobrepasó el 15 %.
[0106] En cada caso y control, la beta hCG, la PAPP-A y el PlGF medidos se convirtieron a MoM tras ajustarlos para la gestación, edad materna, etnicidad, peso, paridad y método de concepción. Se trazó un diagrama cajas y bigotes del MoM de PlGF de casos y controles. Se utilizó una prueba Mann-Whitney para determinar la significación de las diferencias en la mediana MoM entre cada grupo de anomalías cromosómicas y controles. A continuación, se utilizó un análisis de regresión para determinar la significación de la asociación entre el MoM de 5 PlGF con el MoM de beta hCG libre y el MoM de PAPP-A. De manera similar, la TN medida se expresó como una diferencia de la media normal esperada para la gestación (valor delta) y a continuación se utilizó un análisis de regresión para determinar la significación de la asociación entre el MoM de PlGF y la TN delta.
[0107] El valor medido en MoM de PlGF, PAPP-A y/o beta hCG libre puede corregirse según la etnicidad al 10 dividir el valor medido en MoM del marcador bioquímico (como, por ejemplo, PlGF, PAPP-A, o beta hCG libre) entre el respectivo valor de la mediana obtenido de un grupo de mujeres embarazadas con embarazos no afectados de la misma etnicidad de la mujer embarazada. Si se desea, el valor medido en MoM de PlGF, PAPP-A y/o beta hCG libre se corrige según el tabaco al dividir el valor medido en MoM del marcador bioquímico (como, por ejemplo, PlGF, PAPP-A o beta hCG libre) entre el respectivo valor de la mediana obtenido de un 15 grupo de mujeres embarazadas con embarazos no afectados que fuman.
[0108] Se utilizó un análisis de regresión logística para determinar si se ofrecían contribuciones significativas a la detección de la trisomía 21 por parte de la edad materna, la beta hCG libre, la PAPP-A y el PlGF. El rendimiento del cribado se determinó por medio de curvas de características operativas del receptor (ROC). Se utilizó el 20 paquete de software estadístico SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) en todos los análisis de datos.
[0109] Hubo 90 embarazos simples con trisomía 21, 28 con trisomía 18, 19 con trisomía 13, 28 con síndrome de Turner y 10 con triploidía. Todos los 10 casos de triploidía presentaban el fenotipo de triploidía digínica, que se caracteriza por una placenta delgada pero de apariencia normal con una restricción del crecimiento fetal 25 asimétrica grave. Las características maternas de los casos y controles se comparan en la Tabla 35.
[0110] En el grupo euploide, la media de log MoM de PlGF fue de -0,004, con una desviación estándar (DE) de 0,171. Se observó una asociación significativa entre el log MoM de PlGF y el log MoM de PAPP-A (r = 0,264, p < 0,0001; Figura 7) y el log MoM de beta hCG libre (r = 0,183, p < 0,0001), pero no con la TN delta (p = 0,054). 30
[0111] En comparación con el grupo euploide, en embarazos con trisomía 21 las medianas de la beta hCG libre y la TN fetal fueron significativamente mayores y las de PAPP-A y PlGF fueron significativamente menores (Figura 8, Tabla 37). En embarazos con trisomía 21, la media de log MoM de PlGF fue de -0,150 con una DE de 0,181. Se observe una asociación significativa entre el log MoM de PlGF y el log MoM de PAPP-A (r = 0,246, p = 0,020; 35 Figura 7), pero no con el log MoM de beta hCG libre (p = 0,652) ni la TN delta (p = 0,055). No se observó una asociación significativa entre el log MoM PlGF y la LCC fetal (p = 0,973).
[0112] El análisis de regresión logística demostró que se ofrecieron significativas contribuciones a la detección de la trisomía 21 por parte de la edad materna, la beta hCG libre, la PAPP-A y el PlGF (R2=0,662; p < 0,0001; 40 Tabla 38). En la Tabla 38 se proporcionan las áreas bajo las curvas ROC y las tasas de detección de trisomía 21 para distintas tasas de falsos positivos en el cribado por medio de la edad materna, el PAPP-A en suero, la beta hCG libre en suero, el PlGF en suero y sus combinaciones.
[0113] Los valores de la mediana de PlGF en trisomía 18, trisomía 13, síndrome de Turner y triploidía fueron 45 significativamente menores que en el grupo euploide (Figura 8, Tabla 37). La media de log MoM de PlGF fue de -0,293 con una DE de 0,190. No se observó una asociación significativa ni en cada anomalía cromosómica individual ni en el grupo combinado entre el log MoM de PlGF y el log MoM de PAPP-A (p = 0,119), el log MoM de beta hCG libre (p = 0,396) o la TN delta (p = 0,701).
[0114] Los hallazgos de este estudio demuestran que, en primer lugar, en la trisomía 21, así como en otras anomalías cromosómicas importantes, la concentración de PlGF en suero materno a las 11+0-13+6 semanas de gestación disminuyó y, en segundo lugar, que la medición del PlGF puede mejorar el rendimiento del cribado bioquímico del primer trimestre de trisomía 21 ofrecido por la beta hCG libre y la PAPP-A en suero materno.
[0115] En embarazos euploides, el PlGF en suero aumenta con la LCC fetal y, por tanto, con la edad gestacional, disminuye con el peso materno y es mayor en mujeres afroamericanas que en caucásicas y en fumadoras que en no fumadoras. En consecuencia, como en el caso de la PAPP-A, la concentración medida de PlGF se ajustó para dichas variables antes de comparar los resultados con embarazos patológicos. Los resultados para la trisomía 21 contradicen aquellos de estudios anteriores a menor escala que no ajustaron los 60
valores medidos para las variables maternas e informaron que en embarazos afectados los valores o bien estaban aumentados o no eran significativamente diferentes de los controles normales.
[0116] Tanto en los embarazos euploides como en los embarazos con trisomía 21 se observó una asociación significativa entre los valores en suero de PlGF y PAPP-A, que probablemente refleja las funciones propuestas 5 de dichos péptidos en el desarrollo placentario y/o su origen común a partir de citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto. No obstante, en los embarazos con trisomía 21 no hubo un cambio significativo en el PlGF en suero con la LCC fetal que indicara que la desviación entre embarazos trisómicos y euploides era la misma a las 11 y a las 13 semanas. Por el contrario, la desviación de la PAPP-A en suero entre embarazos trisómicos y euploides fue considerablemente mayor a las 11 que a las 13 semanas. 10
[0117] En un cribado bioquímico en el primer trimestre de trisomía 21 hubo contribuciones independientes significativas de parte de la edad materna y del PlGF, la PAPP-A y la beta hCG libre en suero. Se calculó que un cribado mediante una combinación de la edad materna y los tres marcadores bioquímicos mencionados identificaría alrededor del 70 % y 80 % de los embarazos afectados, con unas tasas respectivas de falsos 15 positivos del 3 % y el 5 %. El valor de PlGF en suero en trisomía 18, trisomía 13, síndrome de Turner y triploidía es menor que en embarazos con fetos euploides y menor que en aquellos con trisomía 21. Por tanto, se prevé que una consecuencia ventajosa de la incorporación del PlGF en un cribado combinado en el primer trimestre de trisomía 21 sería la detección de una proporción alta de las otras aneuploidías importantes.
Tabla 34. Estudios que informan de valores del factor de crecimiento placentario en suero en embarazos euploides y con trisomía 21
- Autor
- Gestación Trisomía 21 Controles euploides
- (semanas) n Mediana n Mediana Valor p
- Spencer et al. 20014
- 10-13 1,26 MoM 1,0 MoM < 0,0001
- Debieve et al. 20015
- 15-20 0,69 MoM 0,89 MoM < 0,001
- Su et al. 20026
- 14-21 1,45 MoM 1,0 MoM < 0,001
- Lambert-Messerlian et al. 20047
- 15-20 1,01 MoM 1,0 MoM NS
Tabla 35. Características maternas en casos y controles euploides
- Característica materna
- Control (n=609) Trisomía 21 (n=90) Trisomía 18 (n=28) Trisomía 13 (n=19) Síndrome de Turner (n=28) Triploidía (n=10)
- Edad materna en años, mediana (rango)
- 32,7 (16,1-45,2) 37,9(19,1-46,5)‡ 37,9 (25,3-42,6)‡ 34,8 (29,6-44,6)† 29,9 (18,1-37,9)* 31,9 (20,8-37,6)
- Peso materno en kg, mediana (rango)
- 65,0 (42-143) 66,5 (42-109) 71,4 (52-90) 72,0(52-85) 66,9 (39-114) 65,7 (50-89)
- Longitud céfalo-caudal en mm, mediana (rango)
- 64,0 (45-84) 65(47-84) 57,7(47-71)‡ 60,1 (51-73)* 64,6 (50-79) 58,4 (45-74)*
- Etnicidad
- Blanca, n (%)
- 441 (72,4) 81(90,0)‡ 19 (67,9) 15(78,9) 26(92,9)* 8(80,0)
- Negra, n (%)
- 99 (16,3) 4(4,4)† 4(14,3) 2(10,5) 2(7,1) 2(20,)
- India o paquistaní, n (%)
- 34(5,6) 3 (3,3) 4(14,3) 1 (5,3)
- China o japonesa, n (%)
- 13(2,1) 1(1,1)
- Mixta, n (%)
- 22 (3,6) 1(1,1) 1 (3,6) 1(5,3)
- Nulípara, n (%)
- 277 (45,5) 28(31,1)* 12(42,9) 4(21,1)* 13 (46,4) 7(70,0)
- Fumadora, n (%)
- 31(5,1) 6(6,7) 1(3,6) 1(5,3) 2(7,1) 1(10,0)
(continuación)
- Característica materna
- Control (n=609) Trisomía 21 (n=90) Trisomía 18 (n=28) Trisomía 13 (n=19) Síndrome de Turner (n=28) Triploidía (n=10)
- Concepción
- Espontánea, n (%)
- 594(97,5) 64(71,1)‡ 12(42,9)‡ 15(78,9)† 18(64,3)‡ 8(80,0)*
- Inductores de la ovulación, n (%)
- 10(1,6) 25(27,8)‡ 16(57,1)‡ 2(21,1)† 10(35,7)‡ 2(20,0)*
- Fecundación in vitro, n (%)
- 5(0,8) 1(1,1)
- Comparación con grupo euploide (test chi-cuadrado para variables categóricas y análisis de varianza para variables continuas): * p < 0,05, † p < 0,01, ‡ p < 0,001
Tabla 36. Mediana (amplitud intercuartilo) MoM de factor de crecimiento placentario (PlGF) en suero materno, MoM de beta hCG libre, MoM de proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) y translucencia nucal (TN) delta en embarazos euploiudes y con anomalías cromosómicas 5
- Cariotipo
- MoM de PlGF MoM de beta hCG libre MoM de PAPP-A TN delta en mm
- Euploide
- 0,991 (0,799-1,286) 0,980 (0,686-1,467) 1,070 (0,735-1,455) 0.1 (-0,1-0,3)
- Trisomía 21
- 0,707 (0,493-0,904)‡ 2,530 (1,550-3,725)‡ 0,550 (0,376-0,805)‡ 2.2 (1,2-3,8)‡
- Trisomía 18
- 0,483 (0,352-0,701)‡ 0,187 (0,142-0,300)‡ 0,173 (0,142-0,246)‡ 4.1 (1,0-6,0)‡
- Trisomía 13
- 0,404 (0,369-0,596)‡ 0,388 (0,273-0,482)‡ 0,252 (0,203-0,321)‡ 2,9 (0,3-4,7)‡
- Síndrome de Turner
- 0,534 (0,410-0,717)‡ 0,965 (0,593-1,755) 0,531 (0,409-0,820)‡ 8,1 (6,7-10,8)‡
- Triploidía
- 0,531 (0,437-0,668)‡ 0,130 (0,036-0,336)‡ 0.060 (0,041-0,080)‡ 0,1 (-0,0-0,7)
- Comparación con euploide (prueba Mann-Whitney) = * p < 0,05, † p < 0,01, ‡ p < 0,0001.
Tabla 37. Análisis de regresión logística para predecir la trisomía 21 por una combinación de edad materna, proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A), beta hCG libre y factor de crecimiento placentario (PlGF)
- Variable independiente
- OR 95 % IC p
- Edad
- 1,190 1,116 1,269 <0,0001
- Log MoM de PAPP-A
- 0,027 0,006 0,115 <0,0001
- Log MoM de beta Hcg
- 671,150 150,215 2998,655 <0,0001
- Log MoM de PlGF
- 0,001 0,000 0,013 <0,0001
Tabla 38. Rendimiento de la edad materna, MoM de factor de crecimiento placentario (PlGF), beta hCG libre y 10 proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) en la detección de la trisomía 21
- Prueba de cribado
- Áreas bajo curva ROC
- Edad materna, media (95 % IC)
- 0,759 (0,703-0,815)
- PlGF, media (95 % IC)
- 0,775 (0,725-0,824)
- Edad materna y PlGF, media (95 % IC)
- 0,843 (0,796-0,889)
- Beta hCG libre y PAPP-A, media (95 % IC)
- 0,912 (0,876-0,949)
- Edad materna, beta hCG libre y PAPP-A, media (95 % IC)
- 0,926 (0,892-0,960)
- Beta hCG libre, PAPP-A y PlGF, media (95 % IC)
- 0,935 (0,905-0,964)
- Edad materna, beta hCG libre, PAPP-A y PlGF, media (95 % IC)
- 0,946 (0,918-0,973)
- Tasas de detección para tasa fija de falsos positivos (%)
- Edad materna, %
- 20,0 30,0
- PlGF, %
- 22,2 27,8
- Edad materna y PlGF, %
- 32,2 43,3
- Beta hCG libre y PAPP-A, %
- 60,0 67,8
- Edad materna, beta hCG libre y PAPP-A, %
- 71,1 76,7
- Beta hCG libre, PAPP-A y PlGF, %
- 66,7 72,2
- Edad materna, beta hCG libre, PAPP-A y PlGF, %
- 70,0 80,0
Tabla 40. MoM de PlGF, PP13, y ADAM12 para síndrome de Down, otras aneuploidías y embarazos no afectados
- Resultado
- PlGF PP13 ADAM12
- Síndrome de Down (26)
- 0,56 (0,19)** 0,88 (0,18) 0,85 (0,17)
- Otras aneuploidías (22)
- 0,54 (0,17)*** 0,55 (0,22)*** 0,69 (0,11)*
- Controles (83)
- 0,94 (0,24) 0,99 (0,19) 1,00 (0,17)
- Significación en comparación con controles: *P<0,05; **P<0,0005; ***P<0,0001
Tabla 41. Centiles para marcadores 5
- Marcador
- <1 <5 <10 >90 >95 >99
- PlGF
- 0,39 0,50 0,62 1,86 2,19 3,78
- No fumadora
- 0,40 0,50 0,62 1,84 2,15 3,68
- Fumadora
- 0,71 0,78 0,88 2,64 2,76 4,49
- Caucásica
- 0,39 0,50 0,61 1,57 1,88 2,64
- No caucásica
- 0,42 0,54 0,71 2,33 2,75 4,51
Tabla 42. Tasa de detección mediante distintas combinaciones de marcadores con tasas de falsos positivos fijas, presuponiendo que los parámetros para PlGF son los mismos a lo largo de la ventana de las 10-13 semanas
- Combinación de marcadores
- TD para TFP fijas
- 1 %
- 3 % 5 %
- PAPP-A y beta hCG libre
- PlGF, PAPP-A, y beta hCG libre
- PAPP-A, beta hCG libre, y TN
- PLGF, PAPP-A, beta hCG libre y TN
Otras formas de realización
[0118] Aunque la invención se ha descrito junto con la descripción detallada y los ejemplos de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que está definido por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones se encuentran dentro del alcance de las 15 siguientes reivindicaciones.
Claims (17)
- REIVINDICACIONES
- 1. Método para determinar un riesgo de preeclampsia en una gestante, que comprende:la determinación del valor de uno o varios marcadores bioquímicos seleccionados entre el factor de crecimiento placentario (PlGF) y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) de una o 5 varias muestras de sangre de la paciente;la determinación de la tensión arterial de la paciente;la determinación de una razón de verosimilitud para el uno o los varios marcadores bioquímicos y la 10 tensión arterial de la paciente; yla determinación del riesgo de preeclampsia mediante la razón de verosimilitud para el uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial de la gestante.
- 2. Método según la reivindicación 1, que comprende además la determinación del índice de pulsatilidad (IP) de la arteria uterina de la paciente; y la determinación del riesgo de preeclampsia mediante el IP y la razón de verosimilitud para el uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial de la paciente.
- 3. Método según la reivindicación 1, en el que el uno o los varios marcadores bioquímicos es PlGF. 20
- 4. Método según la reivindicación 1, en el que el uno o los varios marcadores bioquímicos es PAPP-A.
- 5. Método según la reivindicación 1, en el que el uno o los varios marcadores bioquímicos son PlGF y PAPP-A.
- 6. Método según la reivindicación 1, en el que la tensión arterial es tensión arterial media.
- 7. Método según la reivindicación 1, que comprende además la determinación del valor de proteína placentaria 13 (PP 13) y la determinación del riesgo de preeclampsia mediante el valor de PP 13 y la razón de verosimilitud para el uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial de la paciente. 30
- 8. Método según la reivindicación 1, en el que la preeclampsia es preeclampsia precoz.
- 9. Método según la reivindicación 1, en el que se realiza un análisis gaussiano multivariante para determinar la razón de verosimilitud. 35
- 10. Método según la reivindicación 1, en el que la determinación del riesgo comprende además la utilización de razones de verosimilitud para uno o varios parámetros de la historia materna seleccionados entre la raza, el hábito tabáquico, la paridad, el IMC, la hipertensión, una preeclampsia anterior y una madre/hermana con una preeclampsia anterior. 40
- 11. Método según la reivindicación 1, en el que la una o las varias muestras de sangre se tomaron entre las 11 y las 20 semanas de gestación.
- 12. Método según la reivindicación 1, en el que el método para determinar el riesgo de preeclampsia en una 45 paciente presenta una tasa de detección del al menos el 65 % y una tasa de falsos positivos del 10 %; preferiblemente, una tasa de detección de al menos el 75 % y una tasa de falsos positivos del 10 %; más preferiblemente, una tasa de detección de al menos el 90 % y una tasa de falsos positivos del 10 %; y, lo más preferible, una tasa de detección de al menos el 95 % y una tasa de falsos positivos del 10 %.
- 13. Método según la reivindicación 1, en el que la determinación de una razón de verosimilitud para la tensión arterial comprende la determinación de un valor en múltiplos de la mediana para la tensión arterial.
- 14. Aparato para determinar el riesgo de preeclampsia en una gestante, que comprende:un medio de entrada de datos adaptado para introducir los valores de uno o varios marcadores 55 bioquímicos seleccionados entre el factor de crecimiento placentario (PlGF) y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) de una o varias muestras de sangre de la paciente, y la tensión arterial de la paciente; yun medio de cálculo adaptado para determinar una razón de verosimilitud para el uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial de la paciente y para determinar el riesgo de padecer 60preeclampsia mediante la razón de verosimilitud del uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial.
- 15. Aparato según la reivindicación 14, que comprende además un medio de entrada de datos adaptado para introducir uno o varios parámetros seleccionados entre la edad, la raza, el hábito tabáquico, la paridad, el IMC, la hipertensión, una preeclampsia anterior, una madre/hermana con una preeclampsia anterior y el IP, 5 y un medio de cálculo adaptado para determinar el riesgo de padecer preeclampsia mediante el uno o los varios parámetros y la razón de verosimilitud del uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial.
- 16. Aparato según la reivindicación 14, que comprende además: 10un medio de entrada de datos adaptado para introducir los valores de PlGF, PAPP-A y beta CG libre de la una o las varias muestras de sangre obtenidas de la paciente; yun medio de cálculo adaptado para determinar el riesgo de una anomalía cromosómica de un feto 15 mediante los valores de PlGF, PAPP-A y beta hCG libre.2,00,50,01,01,5Figura 1PlGF (MoM)ControlHGPE tardíaPE precoz0,40,6Figura 2A y 2BPAPP-A (log MoM)PAPP-A (log MoM)
- -
- 1,0
1,00,50,0- -
- 0,5
- -
- 1,5
- -
- 1,0
1,00,50,0- -
- 1,5
- -
- 0,5
- -
- 1,0
- -
- 0,8
- -
- 1,0
- -
- 0,8
- -
- 0,6
0,00,60,4- -
- 0,4
- -
- 0,2
0,20,2- -
- 0,6
- -
- 0,4
0,0- -
- 0,2
Grupo de controlGrupo preeclámpticoGrupo preeclámptico0,000,250,50- -
- 0,25
- -
- 0,50
0,500,250,00- -
- 0,25
IP arteria uterina (log MoM)IP arteria uterina (log MoM)- -
- 0,50
0,60,40,20,0- -
- 0,2
- -
- 1,0
- -
- 0,8
- -
- 0,4
- -
- 0,6
Grupo de control0,60,40,20,0- -
- 0,2
- -
- 0,8
- -
- 0,6
- -
- 0,4
Figura 3A y B0,5PreeclampsiaPP13 Delfia (MoM)PP13 ELISA (MoM)2,52,51,51,50,5No afectadosFigura 4Blanca2,52,51,5PlGF (MoM)1,50,50,5No blancaPP13 Delfia (MoM)Figura 51,20,00,00,80,80,40,4- -
- 0,4
- -
- 0,4
- -
- 0,8
- -
- 0,8
- -
- 1,2
PlGF (log MoM)PAPP-A (log MoM)Figura 62,01,51,00,50,0T13EuploideT18T21TriploidíaTurnerPlGF (MoM)Figura 7
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