ES2908938T3 - Nuevos derivados de benzamida como moduladores de PPAR-gamma - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: - R2 se selecciona de átomos de Cl y F, - R1 representa un grupo ciano, - G1 y G2 representan independientemente un grupo seleccionado de átomo de N y -CR9, en la que G1 y G2 no son simultáneamente CR9, - R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: a) anillo de heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo ciano, grupo -COOH, grupo alquilo C1- C3 lineal o ramificado, alcoxilo C1-C3 lineal o ramificado, grupo haloalquilo C1-C3 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C4 y cicloalcoxilo C3-C4, b) grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo ciano, grupo -COOH, grupo alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxilo C1-C3 lineal o ramificado, grupo haloalquilo C1-C3 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C4, cicloalcoxilo C3-C4, c) un anillo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de N y O como parte del ciclo, ciclo que está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo alquilo C1-C3 y grupo cicloalquilo C3-C4, y d) grupo cicloalquilo C3-C6. - R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo C1-C3 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-C4 y grupo ciano, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados de benzamida como moduladores de PPAR-gamma
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de benzamida novedosos, opcionalmente sustituidos, como moduladores del receptor PPAR-gamma.
Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar estos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de estos compuestos; el uso de los compuestos para fabricar un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados patológicos o enfermedades que pueden mejorar mediante la modulación del receptor PPAR-gamma, tales como enfermedad oncológica, trastornos metabólicos, trastorno del metabolismo de la glucosa, enfermedades inflamatorias, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad neurodegenerativa, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neoplásicas y enfermedades renales, a dichos compuestos para su uso en el tratamiento o la prevención de dichas enfermedades.
Estado de la técnica
Los receptores activados por proliferadores de peroxisoma (PPAR) son factores de transcripción pertenecientes a la superfamilia de receptores nucleares (CHAWLA, Ajay, et al. Nuclear receptors and lipid physiology: opening the X-files. Science, 2001, vol. 294, n.° 5548, págs. 1866-1870). Se expresa predominantemente en tejido adiposo y en una variedad de células del sistema inmunitario incluyendo monocitos, macrófagos, linfocitos B y T, linfocitos citolíticos naturales, células dendríticas, neutrófilos, eosinófilos y mastocitos (CHAWLA, Ajay, et al. Peroxisome proliferatoractivated receptor (PPAR) gamma: adipose-predominant expression and induction early in adipocyte differentiation. Endocrinology, 1994, vol. 135, n.°2, págs. 798-800).
Los PPAR se activan por ligandos de molécula pequeña incluyendo ácidos grasos saturados e insaturados endógenos, sus metabolitos y ligandos sintéticos. Los PPAR funcionan como heterodímeros obligados con receptores X de retinoides (RXR), que se unen a elementos de respuesta a proliferadores de peroxisoma (PPRE) que están ubicados en los dominios reguladores de genes, regulando la transcripción de genes diana de manera dependiente de ligando. La unión de ligando a PPAR estabiliza su conformación y modula posteriormente el reclutamiento de cofactores, dando como resultado activación transcripcional. Se han identificado tres subtipos con diferentes distribuciones y papeles específicos para los PPAR hasta la fecha, PPARD (PPAR alfa), PPAR □/□ (PPAR beta/delta) y PPARy (PPAR-gamma). Los tres PPAR difieren en su estructura, función y distribución tisular (BERGER, Joel; MOLLER, David E. The mechanisms of action of PPARs. Annual review of medicine, 2002, vol. 53, n.° 1, págs. 409-435).
La actividad biológica cardinal de PPAR-gamma es la inducción de diferenciación de adipocitos, el tipo celular que expresa los niveles más altos de PPAR-gamma entre los tejidos normales. Sin embargo, se encuentran menores niveles de PPAR-gamma en otros tejidos y tipos celulares normales tales como músculo esquelético, hígado, mama, próstata, colon, neumocitos alveolares de tipo 2, algunas células endoteliales así como monocitos y linfocitos B. (BURTON, Jack D.; GOLDENBERG, David M.; BLUMENTHAL, Rosalyn D. Potential of peroxisome proliferatoractivated receptor gamma antagonist compounds as therapeutic agents for a wide range de cancer types. PPAR research, 2008, vol. 2008).
PPAR-gamma y cáncer
PPAR-gamma se ha convertido en una supuesta diana terapéutica para el cáncer en una variedad de tumores de células epiteliales. Se sabe que la activación de PPAR-gamma puede inhibir procesos neoplásicos al suprimir la replicación de células tumorales y disminuir la supervivencia de células tumorales (PANIGRAHY, Dipak, et al. Therapeutic potential ofthiazolidinediones as anticancer agents. Expert opinion on investigational drugs, 2003, vol. 12, n.° 12, págs. 1925-1937.).
Se ha mostrado que los ligandos de PPAR-gamma fomentan la diferenciación y apoptosis en una variedad de células cancerosas incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer gástrico, cáncer de vejiga y cáncer de páncreas (YOUSEFI, Bahman, et al. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Ligands and Their Role in Chronic Myeloid Leukemia: Therapeutic Strategies. Chemical biology & drug design, 2016, vol. 88, n.° 1, págs. 17-25, y sus referencias). (ELSTNER, Elena, et al. Ligands for peroxisome proliferator-activated receptor □ and retinoic acid receptor inhibit growth and induce apoptosis of human breast cancer cells in vitro and in BNX mice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1998, vol. 95, n.° 15, págs. 8806-8811). Además, se sabe que los ligandos de PPAR muestran efectos sinérgicos cuando se usan en combinación con inhibidor de tirosina cinasa, tal como imatinib, usado en pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC).
Varios estudios han demostrado el potencial y la eficacia de los agonistas de PPAR-gamma como monoterapia novedosa para cáncer de pulmón (CHANG, Tsg-Hui; SZABO, Eva. Induction of differentiation and apoptosis by ligands of peroxisome proliferator-activated receptor □ in non-small cell lung cancer. Cancer research, 2000, vol. 60, n.° 4, págs. 1129-1138), y también en combinación con quimioterapia citotóxica convencional. Los agonistas de PPAR-gamma demuestran un efecto sinérgico con agentes quimioterápicos tradicionales, lo que potencia su efecto citotóxico sobre células cancerosas. (REDDY, Aravind T.; LAKSHMI, Sowmya P.; REDDY, Raju C. PPAR-gamma as a novel therapeutic target in lung cáncer. PPAR research, 2016, vol. 2016).
Asimismo, se ha detectado receptor gamma activado por proliferadores de peroxisoma (PPAR-gamma) en varias células de leucemia humana. Unos estudios recientes notificaron que los ligandos de PPAR-gamma inhiben la proliferación celular e inducen apoptosis en células de linaje B tanto normales como malignas. (TAKENOKUCHI, M., et al. Troglitazone inhibits cell growth and induces apoptosis of B-cell acute lymphoblastic leukemia cells with t (14; 18). Acta Haematologica, 2006, vol. 116, n.° 1, págs. 30-40).
Sin embargo, aunque la activación de PPAR-gamma se asocia con muerte de células tumorales en algunos casos, varias observaciones sugieren que la inhibición de la función de PPAR-gamma también puede ser beneficiosa en el tratamiento de determinados cánceres.
PPAR-gamma se sobreexpresa en muchas células tumorales epiteliales, incluyendo las de estómago, mama y pulmón, y puede representar un factor de supervivencia tumoral (MUELLER, Elisabetta, et al. Terminal differentiation of human breast cancer through PPAR-gamma. Molecular cell, 1998, vol. 1, n.° 3, págs. 465-470.)
Otros estudios mostraron que alteraciones activantes de PPAR-gamma o RXRA conducen a una firma de expresión génica específica en cánceres de vejiga. La reducción de la actividad de PPAR-gamma, ya sea mediante inhibición farmacológica o ablación genética, inhibió la proliferación de células de cáncer de vejiga activadas por PPAR-gamma. (GOLDESTEIN, Jonathan T., et al. Genomic activation of PPARG reveals a candidate therapeutic axis in bladder cancer. Cancer Research, 2017, p. canres. 1701, 2017).
En otro estudio, se evaluaron los efectos de los antagonistas de PPAR-gamma, BADGE, GW9662 y T0070907, sobre cuatro líneas celulares de carcinoma escamoso derivadas de tumores de la cavidad bucal. Se mostraron efectos antiproliferativos para los tres antagonistas, pero no para el agonista pioglitazona, lo que indica que los compuestos antagonistas de PPAR-gamma con estructuras químicas variables tienen varios efectos anticancerígenos significativos in vitro e in vivo en sistemas modelo de cáncer epitelial incluyendo de mama, colon, célula escamosa de las vías aerodigestivas y hepatocelular. (MASUDA, Tomotake, et al. Critical role of peroxisome proliferator-activated receptor □ on anoikis and invasion of squamous cell carcinoma. Clinical Cancer Research, 2005, vol. 11, n.° 11, págs. 4012­ 4021).
En sistemas modelo de cáncer hematopoyético, el examen inicial mostró que varias líneas celulares de mieloma (MM) como linfoma no Hodgkin (NHL) tenían la mayor sensibilidad a los efectos antiproliferativos de los antagonistas, GW9662 y T0070907. (BURTON, Jack D., et al. Peroxisome proliferator-activatedreceptor-U antagonists exhibit potent antiproliferative effects versus many hematopoietic and epithelial cancer cell lines. Anti-cancer drugs, 2007, vol. 18, n.° 5, págs. 525-534.)
Otro estudio demuestra que el silenciamiento de la expresión de PPAR-gamma mediante iARN en células de linfoma tipo B de Burkitt humano aumentó la supervivencia y la proliferación basal e inducida por mitógeno. Estas células también tuvieron una supervivencia aumentada tras la exposición a ligandos de PPAR-gamma y mostraron un fenotipo menos diferenciado. (GARCIA-BATES, Tatiana M., et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma overexpression and knockdown: impact on human B cell lymphoma proliferation and survival. Cancer immunology, immunotherapy, 2009, vol. 58, n.° 7, págs. 1071-1083).
Otro estudio sugiere que una terapia de combinación que usa los ligandos de PPAR-gamma y su inhibidor, GW9662, podría ser una posible estrategia terapéutica que selecciona como diana células madre de glioblastoma. (IM, Chang-Nim. Combination Treatment with PPARD Ligand and Its Specific Inhibitor GW9662 Downregulates BIS and 14-3-3 Gamma, Inhibiting Stem-Like Properties in Glioblastoma Cells. BioMed Research International, 2017, vol. 2017).
PPAR-gamma y enfermedades metabólicas
Unos estudios fundamentales in vitro han demostrado que este receptor es tanto necesario como suficiente para la diferenciación de adipocitos, y que fomenta la acumulación de lípidos por los adipocitos. Se sabe que la familia del antidiabético tiazolidindiona (TZD), que son agonistas de PPAR-gamma, suprimen la resistencia a la insulina en tejido adiposo además de en músculo esquelético e hígado, que contienen bajas concentraciones de PPAR-gamma. En consonancia con esto, se ha demostrado que alteran la expresión de genes que participan en la captación de lípidos, el metabolismo lipídico, la acción de la insulina en adipocitos. Los datos de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y especies preclínicas también demuestran que los agonistas de PPAR-gamma funcionan como 'factores de remodelación de tejido adiposo' que redistribuyen los lípidos desde depósitos de grasa visceral lipolíticos, resistentes a la insulina hacia grasa subcutánea que contiene pequeños adipocitos que responden a insulina, recién diferenciados (BERGER, Joel P.; AKIYAMA, Taro E.; MEINKE, Peter T. PPARs: therapeutic targets for metabolic disease. Trends in pharmacological sciences, 2005, vol. 26, n.° 5, págs. 244-251, y sus referencias).
Aterosclerosis
PPAR-gamma también se expresa a niveles relativamente altos en diversas células vasculares, incluyendo células endoteliales, células de músculo liso y monocitos/macrófagos. Se ha notificado que los agonistas de PPAR-gamma atenúan la aterosclerosis en modelos de ratón propenso genéticamente: LDLR-/- y ApoE-/- o la razón íntima-media en pacientes humanos. En otro estudio, el tratamiento con troglitazona de ratones LDLr -/- macho mantenidos previamente con una dieta HFD (rica en grasas) o de alto contenido de fructosa redujo significativamente las lesiones ateroscleróticas. (HAN, Lu, et al. PPARs: regulators of metabolism and as therapeutic targets in cardiovascular disease. Part II: PPAR-p/S and PPAR-y. Future cardiology, 2017). Otro estudio mostró que la administración de activadores de PPAR-gamma disminuye el tamaño de las lesiones ateroscleróticas en la desactivación de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDLRK/K) (LI, Andrew C., et al. Peroxisome proliferator-activated receptor □ ligands inhibit development of atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice. The Journal of clinical investigation, 2000, vol. 106, n.° 4, págs. 523-531). Esta actividad antiaterogénica se produce independientemente de mejoras en la dislipidemia, resistencia a la insulina e hipertensión, lo que indica efectos vasculares directos; como resultado, los agonistas de PPAR-gamma también ejercen un amplio espectro de efectos antiaterogénicos in vitro y en modelos animales de aterosclerosis (HSUEH, Willa A.; BRUEMMER, Dennis. Peroxisome proliferator-activated receptor y. implications for cardiovascular disease. Hypertension, 2004, vol. 43, n.° 2, págs. 297-305.).
Regulación por PPAR-gamma de funciones metabólicas en hígado, músculo esquelético y corazón
A diferencia del tejido adiposo, el hígado, músculo esquelético y corazón expresan la proteína PPAR-gamma sólo a niveles de bajos a moderados. Sin embargo, en determinados estados fisiopatológicos, la expresión de la proteína PPAR-gamma está regulada por incremento significativamente en estos tejidos. Varios estudios han proporcionado evidencias de que la expresión de PPAR-gamma hepática está regulada por incremento notablemente en muchos modelos de obesidad (tanto lipoatrofia como y obesidad hiperfágica), resistencia a la insulina y diabetes con grado variable de esteatosis. (NEUSCHWANDER-TETRI, Brent A., et al. Improved non-alcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-D ligand rosiglitazone. Hepatology, 2003, vol. 38, n.° 4, págs. 1008-1017.),
Asimismo, se notifica la expresión aumentada de factor inducible por hipoxia (HIF-1D) y PPAR-gamma en muestras de biopsia ventricular de seres humanos y ratones con miocardiopatía hipertrófica (KRISHNAN, Jaya, et al. Activation of a HIFID-PPARD axis underlies the integration of glycolytic and lipid anabolic pathways in pathologic cardiac hypertrophy. Cell metabolism, 2009, vol. 9, n.° 6, págs. 512-524.). La evaluación adicional de muestras de ratón reveló que HIF-1D provocaba la inducción de la expresión génica de PPAR-gamma, y conduce posteriormente a esteatosis cardiaca, apoptosis e insuficiencia cardiaca (KINTSCHER, Ulrich; LAW, Ronald E. PPARn-mediated insulin sensitization: the importance of fat versus muscle. American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism, 2005, vol. 288, n.° 2, págs. E287-E291).
Además se ha notificado que la expresión génica de PPAR-gamma está regulada por incremento en músculo esquelético de sujetos obesos con d MT2 (PARK, Kyong Soo, et al. PPAR-n gene expression is elevated in skeletal muscle of obese and type II diabetic subjects. Diabetes, 1997, vol. 46, n.° 7, págs. 1230-1234.).
Inflamación, hipertensión y vasculatura
También se ha mostrado que los ligandos de PPAR-gamma inhiben la producción de muchas citosinas y mediadores inflamatorios en diversos tipos celulares, incluyendo monocitos/macrófagos, células epiteliales, células de músculo liso, células endoteliales, células dendríticas y linfocitos (revisado en [DAYNES, Raymond A.; JONES, Dallas C. Emerging roles of PPARs in inflammation and immunity. Nature reviews. Immunology, 2002, vol. 2, n.° 10, págs. 748., KOSTADINOVA, Radina; WAHLI, Walter; MICHALIK, Liliane. PPARs in diseases: control mechanisms of inflammation. Current medicinal chemistry, 2005, vol. 12, n.° 25, págs. 2995-3009). Además, se ha mostrado que los ligandos de PPAR-gamma tienen efectos antiinflamatorios en varios modelos de enfermedad incluyendo aterosclerosis, resistencia a la insulina inducida por obesidad, encefalomielitis alérgica, Parkinson, Alzheimer, psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino y artritis. (RICOTE, Mercedes; GLASS, Christopher K. PPARs and molecular mechanisms of transrepression. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids, 2007, vol. 1771, n.° 8, págs. 926-935., y sus referencias).
Con respecto al efecto de PPAR-gamma contra la hipertensión, un análisis genético muestra que 2 mutaciones dominantes negativas en PPAR-gamma se asocian con hipertensión grave en seres humanos, lo que indica un papel importante de PPAR-gamma en la regulación de la tensión arterial. Los agonistas de PPAR-gamma disminuyen la tensión arterial en ratones diabéticos (RYAN, Michael J., et al. PPARn agonist rosiglitazone improves vascular function and lowers blood pressure in hypertensive transgenic mice. Hypertension, 2004, vol. 43, n.° 3, págs. 661-666).
Los agonistas de PPAR-gamma presentan potentes efectos antiinflamatorios y tienen acciones neuroprotectoras directas. Se ha mostrado que los agonistas de PPAR-gamma son eficaces en modelos animales de enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica. (SUNDARARAJAN, Sophia, et al. PPARn as a therapeutic target in central nervous system diseases. Neurochemistry international, 2006, vol. 49, n.° 2, págs. 136-144, y sus referencias).
Enfermedades cardiovasculares
Se sabe que los agonistas de PPAR-gamma confieren beneficios en diabetes y aterosclerosis, que son factores de riesgo conocidos asociados con enfermedad cardiovascular. Unos estudios preclínicos han mostrado que la modulación farmacológica de PPAR puede regular por incremento la expresión de genes de oxidación de ácidos grasos en miocardiocitos. Además, los agonistas de PPAR demostraron mejorar la contractilidad ventricular y reducir la remodelación cardiaca en modelos animales a través de sus actividades antiinflamatorias, antioxidantes, antifibróticas y antiapoptóticas. (ABUSHOUK, Abdelrahman Ibrahim, et al. Peroxisome proliferator-activated receptors as therapeutic targets for heart failure. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2017, vol. 95, págs. 692-700).
Inmunoterapia
Se sabe que los antagonistas de PPAR-gamma actúan como reguladores negativos de células T además de su inhibición de adipogénesis en médula ósea (MO). Esto conlleva implicaciones para la aplicación de los antagonistas de PPAR-gamma en fisiopatologías mediadas por el sistema inmunitario tanto en el laboratorio como en la clínica. (SATO, Kazuya, et al. PPARU antagonist attenuates mouse immune-mediated bone marrow failure by inhibition of T cell function. haematologica, 2016, vol. 101, n.° 1, págs. 57-67.)
A partir de otro estudio, se sabe que las células T deficientes en PPAR-gamma son hiperreactivas a la estimulación con TCR. Diversas citocinas incluyendo IFN-c, IL-4, IL-17 e IL-2 estaban aumentadas en células T deficientes en PPAR-gamma en comparación con células T de control de crías de la misma camada, lo que sugiere que estas células son hiperreactivas a la estimulación con TCR. Además, las células T deficientes en PPAR-gamma proliferaron significativamente más que células T CD4+ de control, lo que sugiere que PPAR-gamma desempeña un papel como regulador negativo de la activación y proliferación de células T. (PARK, Hong-Jai, et al. PPARU negatively regulates T cell activation to prevent follicular helper T cells and germinal center formation. PloS one, 2014, vol. 9, n.° 6, págs. e99127).
Por otro lado, se ha notificado que disminuir la actividad de PPAR-gamma, o bien mediante tratamiento con antagonista de PPAR-gamma o bien mediante la invalidación de un alelo del gen de PPAR-gamma, conduce a una reducción tanto de la resistencia a la insulina como de la hipertrofia de adipocitos inducida por una dieta rica en grasas. El tratamiento con antagonistas de PPAR-gamma también mejora espectacularmente la sensibilidad a la insulina en los ratones diabéticos. Por tanto, demostrando un efecto contra la obesidad y antidiabético. (EUSSET, Jennifer, et al. A new selective peroxisome proliferator-activated receptor □ antagonist with antiobesity and antidiabetic activity. Molecular Endocrinology, 2002, vol. 16, n.° 11, págs. 2628-2644).
Los datos de estudios genéticos humanos y de ratones heterocigotos deficientes en PPAR-gamma indican que una reducción de la actividad de PPAR-gamma podría mejorar de manera paradójica la sensibilidad a la insulina. Estos hallazgos sugieren que la modulación de la actividad de PPAR-gamma por agonistas parciales o compuestos que afectan al reclutamiento de cofactores podría resultar prometedora para el tratamiento de la resistencia a la insulina.
Por otro lado, existen evidencias genéticas de que la reducción de la actividad del receptor gamma de proliferación de peroxisomas (PPAR-gamma) puede aumentar la sensibilidad a la insulina. (DOGGRELL, Sheila. Do peroxisome proliferation receptor-U antagonists have clinical potential as combined antiobesity and antidiabetic drugs?. Expert opinion on investigational drugs, 2003, vol. 12, n.° 4, págs. 713-716).
Se ha mostrado que el antagonista de PPAR-gamma funciona para formar tejido óseo y es eficaz, por ejemplo, como agente terapéutico para osteoporosis y similares. (DUQUE, Gustavo, et al. Pharmacological inhibition of PPARU increases osteoblastogenesis and bone mass in male C57BL/6 mice. Journal of Bone and Mineral Research, 2013, vol. 28, n.° 3, págs. 639-648).
Así, el problema a resolver por la presente invención es proporcionar compuestos como modulador del receptor PPAR-gamma, y más particularmente como antagonista del receptor PPAR-gamma.
Los autores de la presente invención han desarrollado nuevos derivados de benzamida sustituidos de manera conveniente como potente modulador del receptor PPAR-gamma.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto (aspecto 1), la presente invención se refiere a nuevos derivados de benzamida de fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
en la que:
- R2 se selecciona de átomos de Cl y F.
- R1 representa un grupo ciano,
- G1 y G2 representan independientemente un grupo seleccionado de átomo de N y -CR9, en la que G1 y G2 no son simultáneamente CR9,
- R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
a) anillo de heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo ciano, grupo -COOH, grupo alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxilo C1-C3 lineal o ramificado, grupo haloalquilo C1-C3 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C4 y cicloalcoxilo C3-C4,
b) grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo ciano, grupo -COOH, grupo alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxilo C1-C3 lineal o ramificado, grupo haloalquilo C1-C3 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C4, cicloalcoxilo C3-C4,
c) un anillo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de N y O como parte del ciclo, cuyo heterociclo que está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo alquilo C1-C3 y grupo cicloalquilo C3-C4, y
d) grupo cicloalquilo C3-C6.
- R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo C1-C3 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-C4 y grupo ciano,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros aspectos de la presente invención son:
Aspecto 2) procedimientos para la preparación de los compuestos del aspecto 1,
Aspecto 3) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto del aspecto 1,
Aspecto 4) composiciones farmacéuticas según el aspecto 3 que comprenden además una cantidad terapéuticamente eficaz de agentes quimioterápicos, agentes antiinflamatorios, esteroides, agente inmunoterápico y otros agentes tales como anticuerpos terapéuticos.
Aspecto 5) Compuestos del aspecto 1 para su uso en el tratamiento de enfermedades que pueden mejorarse mediante la modulación del receptor PPAR-gamma.
Aspecto 6) Compuestos del aspecto 1 para uso en métodos para el tratamiento de enfermedades que pueden mejorarse mediante la modulación del receptor PPAR-gamma mediante la administración de los compuestos del aspecto 1 o las composiciones farmacéuticas de los aspectos 3 o 4 a un sujeto que necesita dicho tratamiento, en los que dichas enfermedades pueden seleccionarse del grupo que consiste en cáncer seleccionado de cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de testículo, cáncer urotelial, cáncer de piel, melanoma, cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer cerebral o un cáncer hematopoyético seleccionado de linfoma, mieloma múltiple y leucemia; enfermedades metabólicas seleccionadas de osteoporosis, raquitismo, artrosis, obesidad, diabetes mellitus tipo I y tipo II, trastorno del metabolismo lipídico, pancreatitis, trastorno del metabolismo de la glucosa, neuropatía diabética, complicaciones diabéticas, hiperuricemia, osteoporosis, raquitismo, artrosis, enfermedades inflamatorias tales como enfermedades inflamatorias de la piel seleccionadas de psoriasis, dermatitis atópica, eccema, acné vulgar, otras dermatitis y prurito, trastornos pulmonares seleccionados de asma, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad neurodegenerativa seleccionada de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedades cardiovasculares seleccionadas de aterosclerosis, enfermedades oclusivas venosas y arteriales, reestenosis después de realizar procedimientos invasivos, miocardiopatía, fibrosis miocárdica, insuficiencia cardiaca congestiva, angiogénesis y neovascularización en enfermedades neoplásicas y enfermedades renales.
Aspecto 7) productos de combinación que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en agentes quimioterápicos, agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores, anticuerpos terapéuticos, que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente solicitud para el tratamiento de f enfermedades, trastornos o estados asociados con la modulación del receptor PPAR-gamma. El uno o más agentes farmacéuticos adicionales pueden administrarse a un paciente simultáneamente o de manera secuencial.
Los agentes quimioterápicos de ejemplo incluyen inhibidores del proteosoma (por ejemplo, bortezomib), agentes quimioterápicos para el tratamiento de cáncer del SNC incluyendo temozolomida, carboplatino, carmustina (BCNU), cisplatino, ciclofosfamida, etopósido, irinotecán, lomustina (CCNU), metotrexato, procarbazina, vincristina, y otros agentes quimioterápicos tales como talidomida, revlimida, y agentes de daño de ADN tales como melfalán, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, etopósido, carmustina, y similares.
Los compuestos antiinflamatorios de ejemplo incluyen aspirina, salicilatos de colina, celecoxib, diclofenaco potásico, diclofenaco sódico, diclofenaco sódico con misoprostol, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, meclofenamato sódico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, naproxeno sódico, oxaprozina, piroxican, rofecoxib, salsalato, salicilato de sodio, sulindaco, tolmetina sódica, valdecoxib, y similares.
Los esteroides de ejemplo incluyen corticosteroides tales como cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, y similares.
Los inmunosupresores de ejemplo incluyen azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina, daclizumab, infliximab, metotrexato, tacrolimús, y similares.
Los ejemplos de anticuerpos terapéuticos para su uso en terapia de combinación incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab (por ejemplo, anti-HER2), ranibizumab (por ejemplo, anti-VEGF-A), bevacizumab (por ejemplo, anti-VEGF), panitumumab (por ejemplo, anti-EGFR), cetuximab (por ejemplo, anti-EGFR), Rituxan (anti-CD20) y anticuerpos dirigidos a c-MET.
En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a un producto de combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes inmunoterápicos útiles en el tratamiento de cáncer, seleccionado de cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de testículo, cáncer urotelial, cáncer de piel, melanoma, cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer cerebral o un cáncer hematopoyético seleccionado de linfoma, mieloma múltiple y leucemia.
En una realización preferida, un producto de combinación comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes inmunoterápicos seleccionados del grupo que consiste en anticuerpos anti-CTLA4, tales como ipilimumab y tremelimumab, anticuerpos anti-PD1 tales como MDX-1106 (nivolumab), MK3475 (pembrolizumab), c T-011 (pidilizumab), PDR001 yAMP-224 y anticuerpos anti-PDL1 tales como MPDL3280A (atezolizumab), avelumab (MSB0010718C), durvalumab (MEDI4736) y MdX-1105, y anticuerpo monoclonal que selecciona como diana el glicolípido GD2 como dinutuximab. Los componentes del producto de combinación están en la misma formulación o en formulaciones independientes.
En otra posible realización, un producto de combinación comprende un activador de PPAR-y seleccionado de rosiglitazona y pioglitazona. Estos fármacos detienen las células cancerosas en la fase Gl del ciclo celular y no pueden provocar este efecto a través de acciones dependientes de PPAR-gamma. Los efectos independientes de PPAR-gamma de los activadores y los efectos dependientes de PPAR-gamma de los antagonistas usados conjuntamente podrían ser sinérgicos.
Por consiguiente, los derivados de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y/o sales de los mismos, pueden usarse en un método de tratamiento de estados patológicos o enfermedad del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad eficaz de los derivados de benzamida de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Tal como se mencionó antes, los derivados de benzamida de la presente invención son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades que se sabe que son susceptibles de mejora mediante tratamiento con un modulador del receptor PPAR-gamma. Tales enfermedades se seleccionan de cáncer seleccionado de cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de testículo, cáncer urotelial, cáncer de piel, melanoma, cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer cerebral o un cáncer hematopoyético seleccionado de linfoma, mieloma múltiple y leucemia; enfermedades metabólicas seleccionadas de osteoporosis, raquitismo, artrosis, obesidad, diabetes mellitus tipo I y tipo II, trastorno del metabolismo lipídico, pancreatitis, trastorno del metabolismo de la glucosa, neuropatía diabética, complicaciones diabéticas, hiperuricemia, osteoporosis, raquitismo, artrosis, enfermedades inflamatorias tales como enfermedades inflamatorias de la piel seleccionadas de psoriasis, dermatitis atópica, eccema, acné vulgar, otras dermatitis y prurito, trastornos pulmonares seleccionados de asma, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad neurodegenerativa seleccionada de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedades cardiovasculares seleccionadas de aterosclerosis, enfermedades oclusivas venosas y arteriales, reestenosis después de realizar procedimientos invasivos, miocardiopatía, fibrosis miocárdica, insuficiencia cardiaca congestiva, angiogénesis y neovascularización en enfermedades neoplásicas y enfermedades renales.
Tal como se usa en el presente documento, el término átomo de halógeno comprende átomo de cloro, flúor, bromo o yodo, preferiblemente átomo de flúor, cloro o bromo. El término halo cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Tal como se usa en el presente documento, el término haloalquilo C1-C3 se usa para designar alquilo C1-C3 sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno. Preferiblemente, los átomos de halógeno se seleccionan del grupo que consiste en átomos de flúor o cloro. En una realización preferida, los grupos haloalquilo son alquilo C1 sustituido por tres átomos de flúor (grupo trifluorometilo).
Tal como se usa en el presente documento el término alquilo C1-C3 se usa para designar radicales hidrocarbonados lineales o ramificados (CnH2n+1) que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término cicloalquilo Cn-Cm abarca grupos monocíclicos hidrocarbonados que tienen de n a m átomos de carbono, por ejemplo de 3 a6 o de 3 a4 átomos de carbono. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término alcoxilo C1-C3 se usa para designar radicales que contienen un grupo alquilo C1-C3 lineal o ramificado unido a un átomo de oxígeno (CnH2n+1-O-). Radicales alcoxilo preferidos son metoxilo.
Tal como se usa en el presente documento el término cicloalcoxilo C3-C4 se usa para designar radicales que contienen unos grupos cicloalquilo C3-C4 unidos a un átomo de oxígeno.
Tal como se usa en el presente documento, los términos anillo de heteroarilo de cinco a seis miembros se usa para designar un anillo heteroaromático que contiene carbono, hidrógeno y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S como parte del anillo, tal como furano, piridina, pirazina, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, tiazol y tiofeno. Dichos radicales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes según se han definido en cada caso. Los radicales preferidos son piridilo, pirimidinilo opcionalmente sustituidos. Cuando un radical heteroarilo porta dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal como se usa en el presente documento, el término anillo de heterociclo saturado de cinco o seis miembros se usa para designar un anillo heterocíclico saturado que contiene carbono, hidrógeno y uno o más heteroátomos seleccionados de N y O como parte del anillo, tal como pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, piperazinilo, piperidinilo y morfolinilo. Dichos radicales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes según se han definido en cada caso. Los radicales preferidos son piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo opcionalmente sustituidos. Cuando el radical heterocíclico porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal como se usa en el presente documento, algunos de los átomos, radicales, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están “opcionalmente sustituidos”. Estos significa que estos átomos, radicales, cadenas o ciclos pueden estar o bien no sustituidos o bien sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, sustituyentes, mediante lo cual los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, cadenas o ciclos no sustituidos se reemplazan por átomos, radicales, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Tal como se usa en el presente documento, el término sal farmacéuticamente aceptable se usa para designar sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas según la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que un equivalente de un anión (X' n) se asocia con la carga positiva del átomo de N. X ' n puede ser un anión de diversos ácidos minerales tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico tal como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y toluenosulfonato. X ' n es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Más preferiblemente, X ' n es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
El término “modulador” se refiere a una molécula tal como un compuesto, un fármaco, una enzima o una hormona que bloquea o interfiere de otro modo en una actividad biológica particular.
El término “CI50”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la concentración que provoca una inhibición que es la mitad de la máxima de la unión específica de control. Los valores de CI50 pueden estimarse a partir de una curva dosis-respuesta apropiada, más precisamente, los valores de CI50 pueden determinarse usando análisis de regresión no lineal.
Según una realización de la presente invención, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de átomo de hidrógeno y átomo de halógeno.
Según una realización de la presente invención, R3, R4 y R5 son átomos de hidrógeno.
Según una realización de la presente invención, G1 representa un átomo de nitrógeno y G2 representa un grupo -CR9, en el que R9 se selecciona de:
a) grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo -COOH,
b) un anillo de piridilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno y grupo ciano,
c) un grupo morfolinilo y piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo alquilo C1-C3 y grupo cicloalquilo C3-C6.
Según otra realización de la presente invención, G2 representa un átomo de nitrógeno y G1 representa un grupo -CR9, en el que R9 se selecciona de:
a) grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno y grupo -COOH,
b) anillo de piridinilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno y grupo ciano,
c) unos grupos morfolinilo y piperazinilo opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado de grupo alquilo C1-C3 y grupo cicloalquilo C3-C6.
En otra realización de la presente invención, R1 representa un grupo ciano, R3, R4 y R5 representan átomos de hidrógeno, G1 representa un átomo de N y G 2 representa un grupo -CR9, en el que R9 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo -COOH y grupo ciano.
En otra realización de la presente invención, R1 representa un grupo ciano, R3, R4 y R5 representan independientemente un átomo de hidrógeno, G1 representa un átomo de N y G2 representa un grupo -CR9, en el que R9 representa anillo de piridilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo ciano.
En otra realización preferida, R1 representa un grupo ciano, R3, R4 y R5 representan independientemente un átomo de hidrógeno, G1 representa un átomo de N y G2 representa un grupo -CR9, en el que R9 representa anillo de piridilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo ciano.
En otra realización preferida, R1 representa un grupo ciano, R3, R4y R5 representa átomos de hidrógeno, G2 representa un átomo de N y G 1 representa un grupo -CR9, en el que R9 se selecciona de:
a) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo -COOH y grupo ciano,
b) anillo de piridilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo ciano,
Los compuestos individuales particulares de la presente invención incluyen:
2-cloro-5-ciano-N-(2-fenilpiridin-4-il)benzamida
2-cloro-5-ciano-N-(6-fenilpiridin-3-il)benzamida
2-cloro-5-ciano-N-(2-(4-fluorofenil)piridin-4-il)benzamida
2-cloro-5-ciano-N-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)benzamida
N-([2,3'-bipiridin]-5-il)-2-cloro-5-cianobenzamida
N-([2,3'-bipiridin]-4-il)-2-cloro-5-cianobenzamida
W-([2,4’-bipiridin]-5-il)-2-cloro-5-cianobenzamida
N-([2,4'-bipiridin]-4-il)-2-cloro-5-cianobenzamida
N-([2,3’-bipiridin]-5-il)-5-ciano-2-fluorobenzamida
5-ciano-2-fluoro-N-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)benzamida
5-ciano-2-fluoro-N-(2-(4-fluorofenil)piridin-4-il)benzamida
N-([2,3’-bipiridin]-4-il)-5-ciano-2-fluorobenzamida
N-([2,2'-bipiridin]-5-il)-2-doro-5-cianobenzamida
2-doro-5-ciano-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)benzamida
2-doro-5-ciano-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)benzamida
2-doro-5-ciano-N-(2-morfolinopiridin-4-il)benzamida
-doro-5-ciano-N-(6-morfolinopiridin-3-il)benzamida
W-([2,4-bipiridin]-4-il)-5-ciano-2-fluorobenzamida
N-([2,4'-bipiridin]-5-il)-5-ciano-2-fluorobenzamida
2-cloro-5-ciano-N-(piridazin-4-il)benzamida
5-ciano-2-fluoro-N-(piridazin-4-il)benzamida
2-cloro-5-ciano-N-(6-ciclopropilpiridin-3-il)benzamida
ácido 3-(5-(2-doro-5-cianobenzamido)piridin-2-il)benzoico
ácido 4-(5-(2-doro-5-cianobenzamido)piridin-2-il)benzoico
Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando los procedimientos descritos a continuación. Para facilitar la descripción de los procedimientos, se han usado ejemplos concretos pero no restringen en modo alguno el alcance de la presente invención.
Se expone la síntesis de compuestos de fórmula (I) en los siguientes esquemas.
Esquema 1
En el Esquema 1, se describe la síntesis de compuestos intermedios de fórmula (III) y compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000010_0001
Reactivos y condiciones: a) SOCh; b) Y = Cl u OH; (Y = Cl), TEA, DMAP, acetonitrilo, 40 °C; (Y = OH), HATU, DIPEA, DCM, T.A. / EDC, piridina, 60 °C.
Las aminas de fórmula (V) pueden acilarse usando o bien el ácido carboxílico de fórmula (II) o bien un derivado de cloruro de acilo de fórmula (III), en el que R1 se definió anteriormente, dando los derivados de amida de fórmula (I) que son casos particulares de compuestos reivindicados por la presente invención. Los ácidos disponibles comercialmente de fórmula (II) se hacen reaccionar con cloruro de tionilo para proporcionar el cloruro de acilo de fórmula (III). Para la preparación de las amidas de fórmula (I) con el ácido carboxílico de fórmula (II), el ácido se activa con un reactivo de acoplamiento típico tal como HATU, EDC, en presencia de una base tal como trietilamina o DIPEA con la heteroarilamina correspondiente de fórmula (IV) a temperatura ambiente.
Esquema 2
En el Esquema 2, se describe la síntesis de compuestos intermedios de fórmula (IX) y (X).
Figure imgf000011_0001
Reactivos y condiciones: c) [1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N), Cs2CO3, 1,4-dioxano/H2O, 100 °C, 12 h.
La síntesis de las aminas de fórmula (IX) y (X), que son casos particulares de las aminas de fórmula (V), se lleva a cabo mediante un acoplamiento de tipo Suzuki de la heteroarilamina de fórmula (VI) o (VII) con ácido borónico o derivados de boronato de R9 usando un catalizador de paladio tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano en dioxano en presencia de una disolución acuosa de una base tal como carbonato de cesio y una temperatura entre 25 °C y 110 °C.
Esquema 3
En el Esquema 3, se describe la síntesis de compuestos intermedios de fórmula (IX) y (X).
Reactivos y condiciones: d) tamices moleculares, ácido p-toluenosulfónico, tolueno, 4 h a reflujo; e) tetrakis(trifenilfosfina)paladio, tolueno, N2 , 130 °C durante la noche; f) clorhidrato de hidroxilamina, trietilamina, etanol/H2O, 80 °C, 20 h.
Se usan derivados de tributilestannilo para introducir el sustituyente R9 en algunos casos particulares. La reacción se lleva a cabo bajo atmósfera de N2, tetrakis(trifenilfosfina)paladio como catalizador, en tolueno seco a 130 °C durante la noche. El grupo amino se protege antes de la reacción con hexano-2,5-diona (XI) y la formación del derivado de 2,5-dimetil-1H-pirrol (XII) o (XIII). Se liberó de nuevo el grupo amino con hidroxilamina en presencia de trietilamina en una disolución de etanol-agua a 80 °C durante 20 horas para proporcionar los productos intermedios de fórmula (IX) o (X).
Esquema 4
En el Esquema 4, se describe la síntesis de compuestos intermedios de fórmula (IX) y (X).
Figure imgf000012_0001
Reactivos y condiciones: g) tetrakis(trifenilfosfina)paladio, tolueno, N2 , 130 °C, 48 h.
También es posible llevar a cabo la reacción sin el grupo protector de amino. En este caso, las heteroarilaminas de fórmula (VI) o (VII) reaccionan con derivados de tributilestannilo bajo atmósfera de N2 , tetrakis(trifenilfosfina)paladio como catalizador, en tolueno seco a 130 °C durante 48 h, concretamente con buen rendimiento.
Abreviaturas
En la presente solicitud se usan las siguientes abreviaturas con las definiciones correspondientes:
T.A.: Temperatura ambiente
Pd2(dba)3 : Tris(dibencilidenacetona)dipaladio
SPhos: diciclohexil(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina
TEA: Trietilamina
NaHMDS: bis(trimetilsilil)amiduro de sodio
THF: Tetrahidrofurano
DMSO: Dimetilsulfóxido
Actividad farmacológica
Resultados
Se sometieron a ensayo los compuestos de la presente invención para el ensayo de unión a PPAR-gamma humano (h) (radioligando agonista) y se sometieron a prueba a varias concentraciones para la determinación de CI50.
Se calculó la unión del compuesto como % de inhibición de la unión de un ligando marcado de manera radiactiva
específico para cada diana, tal como se describe en (FERRY, Gilles, et al. Binding of prostaglandins to human PPARy.
tool assessment and new natural ligands. European journal of pharmacology, 2001, vol. 417, n.° 1, págs. 77-89).
Se determinaron los valores de CI50 (concentración que provoca una inhibición que es la mitad de la máxima de la
unión específica de control) mediante análisis de regresión no lineal de las curvas de competencia generadas con
valores replicados medios usando el ajuste de curva de la ecuación de Hill
A-D
Y=D+[--------------- - ]
1+(C/C5o)"h
en la que Y = unión específica, A = asíntota izquierda de la curva, D = asíntota derecha de la curva, C = concentración
de compuesto, C50 = CI50 y nH = factor de pendiente. Se realizó este análisis usando el software desarrollado en
EUROFINS Cerep Company (software Hill) y validado mediante la comparación con datos generados por el software
comercial SigmaPlot® 4.0 para Windows® (© 1997 de SPSS Inc.).
Se calcularon las constantes de inhibición (Ki) usando la ecuación de Cheng-Prusoff
1 (1 + L/Kd)
en la que L = concentración de radioligando en el ensayo y Kd = afinidad del radioligando por el receptor. Se usa un
gráfico de Scatchard para determinar la Kd.
La tabla 1 muestra los valores de CI50 de algunos compuestos de la presente invención.
Intervalos d
Figure imgf000013_0002
0,2
Figure imgf000013_0001
<= C <50 |iM m, D >= 50 |iM.
Tab la 1
Figure imgf000014_0001
Tal como puede observarse a partir de los resultados descritos en la tabla 1, se halló que los compuestos de la presente invención eran moduladores del receptor PPAR-gamma.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades que se sabe que son susceptibles de mejora mediante la modulación del receptor PPAR-gamma. Tales enfermedades se seleccionan de cáncer seleccionado de cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de testículo, cáncer urotelial, cáncer de piel, melanoma, cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer cerebral o un cáncer hematopoyético seleccionado de linfoma, mieloma múltiple y leucemia; enfermedades metabólicas seleccionadas de osteoporosis, raquitismo, artrosis, obesidad, diabetes mellitus tipo I y tipo II, trastorno del metabolismo lipídico, pancreatitis, trastorno del metabolismo de la glucosa, neuropatía diabética, complicaciones diabéticas, hiperuricemia, osteoporosis, raquitismo, artrosis, enfermedades inflamatorias tales como enfermedades inflamatorias de la piel seleccionadas de psoriasis, dermatitis atópica, eccema, acné vulgar, otras dermatitis y prurito, trastornos pulmonares seleccionados de asma, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad neurodegenerativa seleccionada de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedades cardiovasculares seleccionadas de aterosclerosis, enfermedades oclusivas venosas y arteriales, reestenosis después de realizar procedimientos invasivos, miocardiopatía, fibrosis miocárdica, insuficiencia cardiaca congestiva?, angiogénesis y neovascularización en enfermedades neoplásicas y enfermedades renales.
Por consiguiente, los derivados de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y/o sales de los mismos, pueden usarse en un método de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que requiere tal tratamiento una cantidad eficaz de los derivados de benzamida de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un uso terapéutico de los compuestos de la presente invención es tratar enfermedades o trastornos proliferativos tales como cáncer. El cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de testículo, cáncer urotelial, cáncer de piel, melanoma, cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer cerebral o un cáncer hematopoyético seleccionado de linfoma, mieloma múltiple y leucemia.
Un uso terapéutico más preferible de los compuestos de la presente invención es tratar cáncer de vejiga.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos unos derivados de benzamida de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en asociación con otros agentes terapéuticos y un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un portador o diluyente. El principio activo puede comprender del 0,001 % al 99 % en peso, preferiblemente del 0,01 % al 90 % en peso de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y si ha de realizarse una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones están compuestas en una forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptable, que se mezclan con el compuesto activo o sales de tal compuesto, para formar las composiciones de esta invención, se conocen bien per se y los excipientes usados en realidad dependen, entre otras cosas, del método de administración pretendido de las composiciones.
Las composiciones de esta invención están adaptadas preferiblemente para administración inyectable y por vía oral. En este caso, las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de comprimidos, comprimidos de liberación retardada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, disoluciones para inhalación, inhalación de polvo seco o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, que contienen todos el compuesto de la invención; tales preparaciones pueden producirse mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Los diluyentes, que pueden usarse en la preparación de las composiciones, incluyen aquellos diluyentes líquidos y sólidos, que son compatibles con el principio activo, junto con agentes colorantes o saborizantes, si se desea. Los comprimidos o las cápsulas pueden contener de manera conveniente entre 2 y 500 mg de principio activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo en asociación con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con agua, junto con un agente de suspensión o agente saborizante.
Pueden prepararse composiciones para inyección parenteral a partir de sales solubles, que pueden liofilizarse o no y que pueden disolverse en medios acuosos libres de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 2-2000 mg de principio activo al día. Puede administrarse la dosificación diaria en uno o más tratamientos, preferiblemente desde 1 hasta 4 tratamientos, al día.
La presente invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Se facilita lo siguiente a modo de ilustración y no limita el alcance de la invención en modo alguno. La síntesis de los compuestos de la invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos incluyendo la preparación de los productos intermedios, lo que no limita el alcance de la invención en modo alguno.
EJEMPLOS
General. Se adquirieron los reactivos, disolventes y productos de partida de fuentes comerciales. El término “concentración” se refiere a la evaporación a vacío usando un evaporador rotatorio (rotavapor) de Büchi. Cuando se indique, se purificaron los productos de reacción mediante cromatografía “ultrarrápida” sobre gel de sílice (40-63 |im) con el sistema de disolventes indicado. Se midieron datos espectroscópicos en un espectrómetro Mercury 400 de Varian. Se midieron los puntos de fusión en un instrumento 535 de Büchi. Se realizaron HPLC-EM en un instrumento de Gilson equipado con una bomba de pistón 321 de Gilson, un desgasificador de vacío 864 de Gilson, un módulo de inyección 189 de Gilson, un divisor 1/1000 de Gilson, una bomba 307 de Gilson, un detector 170 de Gilson y un detector aQa de Thermoquest Fennigan.
Producto intermedio 1: cloruro de 2-cloro-5-cianobenzoílo
Figure imgf000016_0001
Se suspendió ácido 2-cloro-5-cianobenzoico (100 mg, 0,55 mmol) en 1 ml de cloruro de tionilo y se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante la noche. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a vacío. Se usó el sólido en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Se sintetizó el siguiente producto intermedio usando el procedimiento descrito para el producto intermedio 1 partiendo del ácido 5-ciano-2-fluorobenzoico.
Producto intermedio 2: cloruro de 5-ciano-2-fluorobenzoílo
Figure imgf000016_0002
También se usó el cloruro del ácido carboxílico en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional
Producto intermedio 3: 2-fenilpiridin-4-amina
Figure imgf000016_0003
Se suspendieron 2-bromopiridin-4-amina (150 mg, 0,86 mmol), ácido fenilborónico (211,4 mg, 1,73 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (42,46 mg, 0,054 mmol) en una mezcla de Cs2CO32 M en agua (1,3 ml, 2,60 mmol) y 6,5 ml de 1,4-dioxano. Se desgasificó la mezcla de reacción y se selló el vial y se calentó a 110 °C durante la noche. Se extinguió la reacción con NaOH 1 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica (NaHCO3 saturado y salmuera), se secó con sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna CombiFlash (ciclohexano:acetato de etilo) para obtener el derivado de amina (91,2 mg, 61,8 %).1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,08 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,07 (s, 2H).
HPLC-EM: Tr 3,014; m/z 170,9 (MH+).
Se sintetizaron los siguientes productos intermedios usando el procedimiento descrito para el producto intermedio 3 partiendo de los derivados de haluro de piridinilo y ácido borónico correspondientes.
Producto intermedio 4: 2-(4-fluorofenil)piridin-4-amina
Figure imgf000017_0001
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,54 (d, 2H), 8,07 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 5,76 (s, 2H). HPLC-EM: Tr 2,479; m/z 171,9 (MH+).
Producto intermedio 9: [2,3'-bipiridin]-4-amina
Figure imgf000018_0001
HPLC-EM: Tr 4,589; m/z 271,1 (MH+)
Producto intermedio 14: 4-(5-aminopiridin-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000019_0001
HPLC-EM: Tr 3,724; m/z 229,1 (MH+)
Producto intermedio 15: 2-morfolinopiridin-4-amina
Figure imgf000019_0002
En un matraz sellado se disolvieron 2-bromopiridin-4-amina (100 mg, 0,58 mmol) y morfolina (0,25 ml, 2,9 mmol) en 0,8 ml de DMSO seco. Se añadió carbonato de potasio (239,6 mg, 1,73 mmol) a la mezcla y se agitó la reacción a 190 °C durante 16 horas. Se extinguió la mezcla con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se secó y se concentró la fase orgánica. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna CombiFlash (DCM/MeOH) para proporcionar el producto deseado (25 mg, 24,1 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 7,63 (d, 1H), 5,98 (dd, 1H), 5,85 (s, 3H), 3,66 (m, 4H), 3,27 (m, 4H).
HPLC-EM: Tr 1,661; m/z 180,0 (MH+).
Se sintetizó el siguiente producto intermedio usando el procedimiento descrito para el producto intermedio 15 partiendo del haluro de piridinilo y la amina correspondientes.
Producto intermedio 16: 6-morfolinopiridin-3-amina
Figure imgf000019_0003
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,61 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,68 (s, 4H), 3,17 (s, 4H). HPLC-EM: Tr 1,730; m/z 179,9 (MH+).
Producto intermedio 17: 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-amina
Figure imgf000019_0004
Se calentaron 2-bromopiridin-4-amina (100 mg, 0,58 mmol) en 1-metilpiperazina (0,64 ml, 5,8 mmol) en un vial sellado a 135 °C durante 16 horas. Se disolvió la reacción en una mezcla de dietil éter y metanol y se concentró. Se llevó a cabo la purificación del sólido mediante columna de cromatografía CombiFlash (DCM/MeOH), se obtuvo 2-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-4-amina (84,2 mg, 75,7 %).1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,61 (d, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,82 (s, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).
HPLC-EM: Tr 1,995; m/z 193,0 (MH+).
Se sintetizó el siguiente producto intermedio usando el procedimiento descrito para el producto intermedio 17 partiendo del haluro de piridinilo y la amina correspondientes.
Producto intermedio 18: 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
Figure imgf000020_0003
En un tubo de sedimentación con tamices moleculares, se añadieron 6-bromopiridin-3-amina (100 mg, 0,58 mmol), hexano-2,5-diona (0,075 ml, 0,64 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (1,5 mg, 0,008 mmol) en 2 ml de tolueno anhídrido. Se agitó la mezcla durante 4 horas a reflujo. Se extinguió la mezcla de reacción con NaHCO3 saturado y se extrajo con tolueno (x2). Se secó la fase orgánica, se concentró a vacío y se purificó mediante columna de cromatografía CombiFlash (ciclohexano/acetato de etilo) para obtener el producto intermedio deseado (83,2 mg, 57,3 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,39 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 1,99 (s, 6H).
HPLC-EM: Tr 4,958; m/z 251,8 (MH+).
Se sintetizó el siguiente producto intermedio usando el procedimiento descrito para el producto intermedio 19 partiendo de la amina correspondiente.
Producto intermedio 20: 2-bromo-4-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)piridina
Figure imgf000020_0001
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,51 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 5,88 (s, 2H), 2,06 (s, 6H).
HPLC-EM: Tr 4,892; m/z 251,8 (MH+).
Producto intermedio 21: 5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-2,2'-bipiridina
Figure imgf000020_0002
A una disolución de 2-bromo-5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)piridina (73,2 mg, 0,29 mmol) en 1,5 ml de tolueno seco a temperatura ambiente, se le añadió 2-(tributilestannil)piridina (0,02 ml, 0,44 mmol) gota a gota bajo atmósfera de N2 seguido por la adición de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (10,1 mg, 0,009 mmol). Se desgasificó la mezcla de reacción con nitrógeno y se agitó a 130 °C durante la noche. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente. A continuación, se llevó la mezcla a NaOH 2 M y se separó con acetato de etilo (x2). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó con Na2SO4 y se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante columna de cromatografía CombiFlash (ciclohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto deseado (60,2 mg, 82,9 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 8,77 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,12 (t, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 5,89 (s, 2H), 2,04 (s, 6H).
HPLC-EM: Tr 5,044; m/z 249,9 (MH+).
Se sintetizó el siguiente producto intermedio usando el procedimiento descrito para el producto intermedio 21 partiendo del derivado de (2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)piridina correspondiente.
Figure imgf000021_0002
Método A: Se agitó la mezcla de 5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-2,2'-bipiridina (75,6 mg, 0,3 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (210,7 mg, 3,0 mmol) y trietilamina (0,084 ml, 0,6 mmol) en 1,4 ml de etanol y 0,6 ml de H2O a 80 °C durante 20 horas. Se vertió la mezcla sobre HCl 1 M y se lavó con dietil éter. Se neutralizó la fase acuosa y se basificó con NaOH 5 M y NaOH 2 M hasta obtener pH=9-10 y se extrajo con diclorometano (x3). Se recogieron las diferentes fases orgánicas y se secaron. Se purificó el producto en bruto mediante columna de cromatografía CombiFlash (diclorometano/diclorometano:metanol al 20 %) para proporcionar el derivado de amina (19,6 mg, 37,8 %).
Figure imgf000021_0001
ambiente, se le añadió 2-(tributilestannil)piridina (0,013 ml, 0,35 mmol) gota a gota bajo atmósfera de N2 seguido por la adición de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (40,2 mg, 0,03 mmol). Se desgasificó la mezcla de reacción con nitrógeno y se agitó a 130 °C durante dos días. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente. A continuación, se llevó la mezcla a NaOH 2 M y se separó con acetato de etilo (x2). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó con Na2SO4 y se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante columna de cromatografía CombiFlash (DCM/DCM:MeOH al 20 %) para proporcionar el compuesto deseado (21,6 mg, 43,5 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,54 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,80 (td, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,01 (dd, 1H), 5,65 (s, 2H).
HPLC-EM: Tr 2,746; m/z 172,0 (MH+).
Se sintetizó el siguiente producto intermedio usando el procedimiento descrito para el producto intermedio 23 partiendo de los derivados correspondientes.
Producto intermedio 24: [2,2'-bipiridin]-4-amina
Figure imgf000022_0001
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 8,62 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,88 (td, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,27 (s, 2H).
HPLC-EM: Tr 2,851; m/z 171,9 (MH+).
Producto intermedio 25: 6-c¡cloprop¡lp¡rid¡n-3-am¡na
Figure imgf000022_0002
En un tubo sellado se mezclaron 300 mg (1,73 mmol) de 6-bromopiridin-3-amina, 297,9 mg (3,47 mmol) de ácido ciclopropilborónico, 97,25 mg (0,35 mmol) de triciclohexilfosfina, 38,92 mg (0,17 mmol) de acetato de paladio y 1104 mg (5,20 mmol) de fosfato de potasio en 12 ml de tolueno y 0,6 ml de H2O. Se desgasificó la mezcla de reacción con N2 y se agitó a 100 °C durante dos días. Se llevó la mezcla a acetato de etilo y se extrajo con NaOH 1 M (x2). Se secó la fase orgánica a vacío y se purificó el producto en bruto mediante columna de cromatografía (Combi-Flash hexano:acetato de etilo) para obtener 28 mg (0,21 mmol, 12,03 %) de 6-ciclopropilpiridin-3-amina.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,77 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 4,96 (s, 2H), 1,85 (m, 1H), 0,75 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
HPLC-EM: Tr 2,589; m/z 135,1 (MH+)
Producto intermedio 26: N-(2-bromopiridin-4-il)-2-cloro-5-cianobenzamida
Figure imgf000022_0003
Se agitó la mezcla de ácido 2-cloro-5-cianobenzoico (50 mg, 0,27 mmol), 2-bromopiridin-4-amina (47,6 mg, 0,27 mmol) y EDC (116,2 mg, 0,60 mmol) en 0,5 ml de piridina a 60 °C durante 48 horas. Se eliminó la piridina a vacío y se purificó el producto en bruto resultante mediante columna de cromatografía CombiFlash (hexano/acetato de etilo) para obtener el producto deseado (6,2 mg, 6,7 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 11,23 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H).
HPLC-EM: Tr 4,289; m/z 337,9 (MH+).
Se sintetizaron los siguientes productos intermedios usando el procedimiento descrito para el producto intermedio 26 partiendo de los derivados correspondientes.
Producto intermedio 27: N-(6-bromopiridin-3-il)-2-cloro-5-cianobenzamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 11,01 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,68 (d, 1H).
HPLC-EM: Tr 4,243; m/z 337,9 (MH+).
Producto intermedio 28: 3-(5-(2-cloro-5-cianobenzamido)piridin-2-il)benzoato de terc-butilo
Figure imgf000023_0001
Se añadió cloruro de 2-cloro-5-cianobenzoílo (producto intermedio 1) (55,1 mg, 0,27 mmol) en DCM seco gota a gota en una mezcla de enfriamiento de 2-fenilpiridin-4-amina (producto intermedio 3) (42,5 mg, 0,25 mmol), trietilamina (0,05 ml, 0,37 mmol) en 1 ml de DCM seco. Se agitó la mezcla de reacción a 40 °C durante la noche. Se extrajo la mezcla con DCM y NaHCO3 saturado. Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se concentró. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna CombiFlash (ciclohexano/acetato de etilo) para proporcionar el derivado de amida (54,2, 59,1 %).1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 11,11 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,46 (t, 1H).
HPLC-EM: Tr 4,737; m/z 333,8 (MH+).
Se sintetizaron los siguientes ejemplos usando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 partiendo de los cloruros de ácido benzoico sustituidos y las aminas correspondientes.
Ejemplo 2 : 2-cloro-5-ciano-N-(6-fenilpiridin-3-il)benzamida
(Usando los productos intermedios 1 y 5)
Figure imgf000024_0001
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 11,02 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,29 (dd, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H).
HPLC-EM: Tr 3,897; m/z 334,8 (MH+).
Ejemplo 6 : N-([2,3'-bipiridin]-4-il)-2-cloro-5-cianobenzamida
(Usando los productos intermedios 1 y 9)
Figure imgf000025_0002
bipiridin]-5-amina (producto intermedio 8) (50 mg, 0,29 mmol), trietilamina (0,05 ml, 0,37 mmol) y 4-DMAP (0,36 mg, 0,0029 mmol) en 3 ml de acetonitrilo seco. Se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante la noche. Se extinguió la mezcla con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se concentró. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna CombiFlash (DCM/metanol) para proporcionar el derivado de amida (21,7, 22,2 %).1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 11,09 (s, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,69 (d, 2H), 8,33 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,05 (dd, 3H), 7,86 (d, 1H).
HPLC-EM: Tr 3,874; m/z 334,8 (MH+).
Se sintetizaron los siguientes ejemplos usando el procedimiento descrito para el ejemplo 7 partiendo de los cloruros de ácido benzoico sustituidos y las aminas correspondientes.
Ejemplo 8 : N-([2,4'-bipiridin]-4-il)-2-cloro-5-cianobenzamida
(Usando los productos intermedios 1 y 7)
Figure imgf000025_0001
HPLC-EM: Tr 3,902; m/z 334,8 (MH+).
Ejemplo 9 : N-([2,3'-bipiridin]-5-il)-5-ciano-2-fluorobenzamida
(Usando los productos intermedios 2 y 10)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 10,96 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,13 (dd, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,52 (dd, 1H).
HPLC-EM: Tr 3,759; m/z 318,8 (MH+).
Ejemplo 10: 5-ciano-2-fluoro-N-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)benzamida
(Usando los productos intermedios 2 y 6)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 11,04 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (d, 2H), 8,30 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,94 (td, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H).
HPLC-EM: Tr 4,229; m/z 334,8 (MH+).
Ejemplo 14: 2-cloro-5-ciano-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)benzamida
(Usando los productos intermedios 1 y 18)
Figure imgf000027_0001
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 10,50 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,40 (m, 4H).
HPLC-EM: Tr 3,774; m/z 342,8 (MH+).
Ejemplo 18: N-([2,4'-bipirídm]-4-il)-5-ciano-2-fluorobenzamida
(Usando los productos intermedios 2 y 7)
Figure imgf000028_0001
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 11,23 (s, 1H), 9,39 (m, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,67 (m, 1H).
HPLC-EM: Tr 2,958; m/z 243,0 (MH+).
Ejemplo 22: 2-cloro-5-ciano-N-(6-ciclopropilpiridin-3-il)benzamida
(Usando los productos intermedios 1 y 25)
Figure imgf000029_0001
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 10,73 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 2,08 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,88 (m, 2H).
HPLC-EM: Tr 4,239; m/z 296,1 (MH+)
Ejemplo 23: ácido 3-(5-(2-cloro-5-cianobenzamido)piridin-2-il)benzoico
Figure imgf000029_0002
A una disolución de 76 mg (0,175 mmol) de 3-(5-(2-cloro-5-cianobenzamido)piridin-2-il)benzoato de terc-butilo (producto intermedio 28) en 2 ml de DCM seco, se le añadieron 0,3 ml (3,5 mmol) de ácido trifluoroacético. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 8 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se lavó el sólido obtenido con THF y metanol y se filtró. Se purificó el filtrado mediante cromatografía en columna Combi-Flash (DCM/MeOH) para proporcionar el derivado de ácido carboxílico deseado (22,3 mg, 33,7 %)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,11 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,30 (m, 3H), 8,09 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,62 (t, 1H).
HPLC-EM: Tr 2,991; m/z 378,0 (MH+)
Se sintetizó el siguiente ejemplo usando el procedimiento descrito para el ejemplo 23 partiendo de los cloruros de ácido benzoico sustituidos y las aminas correspondientes.
Ejemplo 24: ácido 4-(5-(2-cloro-5-cianobenzamido)piridin-2-il)benzoico
(Usando el producto intermedio 29)
Figure imgf000029_0003
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,05 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,30 (dd, 2H), 8,20 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,05 (d, 3H), 7,86 (d, 1H).
HPLC-EM: Tr 2,899; m/z 378,0 (MH+)

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1- Un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000030_0001
    en la que:
    - R2 se selecciona de átomos de Cl y F,
    - R1 representa un grupo ciano,
    - G1 y G2 representan independientemente un grupo seleccionado de átomo de N y -CR9, en la que G1 y G2 no son simultáneamente CR9,
    - R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
    a) anillo de heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo ciano, grupo -COOH, grupo alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxilo C1-C3 lineal o ramificado, grupo haloalquilo C1-C3 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C4 y cicloalcoxilo C3-C4,
    b) grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo ciano, grupo -COOH, grupo alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxilo C1-C3 lineal o ramificado, grupo haloalquilo C1-C3 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C4, cicloalcoxilo C3-C4, c) un anillo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de N y O como parte del ciclo, ciclo que está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo alquilo C1-C3 y grupo cicloalquilo C3-C4 , y
    d) grupo cicloalquilo C3-C6.
    - R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo C1-C3 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-C4 y grupo ciano,
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 2- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y átomo de halógeno.
  3. 3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R3, R4 y R5 son átomos de hidrógeno.
  4. 4- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que G1 representa un átomo de N y G2 representa un grupo -CR9, en el que R9 se selecciona de:
    a) grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo -COOH,
    b) un anillo de piridilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno y grupo ciano,
    c) un grupo morfolinilo y piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo alquilo C1-C3 y grupo cicloalquilo C3-C6.
  5. 5- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que G2 representa un átomo de N y G1 representa un grupo -CR9, en el que R9 se selecciona de:
    a) grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno y grupo -COOH,
    b) anillo de piridinilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno y grupo ciano,
    c) unos grupos morfolinilo y piperazinilo opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado de grupo alquilo C1-C3 y grupo cicloalquilo C3-C6.
  6. 6- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo ciano, R3, R4 y R5 representan átomos de hidrógeno, G1 representa un átomo de N y G2 representa un grupo -CR9, en el que R9 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo -COOH y grupo ciano.
  7. 7- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo ciano, R3, R4 y R5 representan independientemente un átomo de hidrógeno, G1 representa un átomo de N y G2 representa un grupo -CR9, en el que R9 representa anillo de piridilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo ciano.
  8. 8- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo ciano, R3, R4 y R5 representan independientemente un átomo de hidrógeno, G2 representa un átomo de N y G1 representa un grupo -CR9, en el que R9 se selecciona de:
    c) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo -COOH y grupo ciano,
    d) anillo de piridilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo ciano,
  9. 9- Un compuesto según la reivindicación 1, que es uno de:
    2-cloro-5-ciano-N-(2-fenilpiridin-4-il)benzamida
    2-cloro-5-ciano-N-(6-fenilpiridin-3-il)benzamida
    2-cloro-5-ciano-N-(2-(4-fluorofenil)piridin-4-il)benzamida
    2-cloro-5-ciano-N-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)benzamida
    N-([2,3'-bipiridin]-5-il)-2-cloro-5-cianobenzamida
    N-([2,3'-bipiridin]-4-il)-2-cloro-5-cianobenzamida
    W-([2,4’-bipiridin]-5-il)-2-cloro-5-cianobenzamida
    N-([2,4'-bipiridin]-4-il)-2-cloro-5-cianobenzamida
    N-([2,3’-bipiridin]-5-il)-5-ciano-2-fluorobenzamida
    5-ciano-2-fluoro-N-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)benzamida
    5-ciano-2-fluoro-N-(2-(4-fluorofenil)piridin-4-il)benzamida
    N-([2,3’-bipiridin]-4-il)-5-ciano-2-fluorobenzamida
    N-([2,2’-bipiridin]-5-il)-2-cloro-5-cianobenzamida
    2-cloro-5-ciano-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)benzamida
    2-cloro-5-ciano-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)benzamida
    2-cloro-5-ciano-N-(2-morfolinopiridin-4-il)benzamida
    2-cloro-5-ciano-N-(6-morfolinopiridin-3-il)benzamida
    W-([2,4’-bipiridin]-4-il)-5-ciano-2-fluorobenzamida
    N-([2,4’-bipiridin]-5-il)-5-ciano-2-fluorobenzamida
    2-cloro-5-ciano-N-(piridazin-4-il)benzamida
    5-ciano-2-fluoro-N-(piridazin-4-il)benzamida
    2-cloro-5-ciano-N-(6-ciclopropilpiridin-3-il)benzamida
    ácido 3-(5-(2-cloro-5-cianobenzamido)piridin-2-il)benzoico
    ácido 4-(5-(2-cloro-5-cianobenzamido)piridin-2-il)benzoico
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  10. 10- Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades o un estado patológico que pueden mejorarse mediante la modulación del receptor PPAR-gamma, en el que dicha enfermedad o dicho estado patológico se selecciona del grupo que consiste en cáncer seleccionado de cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de testículo, cáncer urotelial, cáncer de piel, melanoma, cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer cerebral o un cáncer hematopoyético seleccionado de linfoma, mieloma múltiple y leucemia; enfermedades metabólicas seleccionadas de osteoporosis, raquitismo, artrosis, obesidad, diabetes mellitus tipo I y tipo II, trastorno del metabolismo lipídico, pancreatitis, trastorno del metabolismo de la glucosa, neuropatía diabética, complicaciones diabéticas, hiperuricemia, enfermedades inflamatorias tales como enfermedades inflamatorias de la piel seleccionadas de psoriasis, dermatitis atópica, eccema, acné vulgar, otras dermatitis y prurito, trastornos pulmonares seleccionados de asma, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad neurodegenerativa seleccionada de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedades cardiovasculares seleccionadas de aterosclerosis, enfermedades oclusivas venosas y arteriales, reestenosis después de realizar procedimientos invasivos, miocardiopatía, fibrosis miocárdica, insuficiencia cardiaca congestiva, angiogénesis y neovascularización en enfermedades neoplásicas y enfermedades renales.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de agentes quimioterápicos adicionales, agentes antiinflamatorios, esteroides, agente inmunoterápico y otros agentes tales como anticuerpos terapéuticos.
    12- Un producto de combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes quimioterápicos, agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores, agentes inmunoterápicos, anticuerpos terapéuticos y moduladores de PPAR, en particular aquellos seleccionados del grupo que consiste en anticuerpos anti-CTLA4, seleccionados de ipilimumab y tremelimumab, anticuerpos anti-PD1 tales como MDX-1106 (nivolumab), MK3475 (pembrolizumab), c T-011 (pidilizumab) y AMP-224, anticuerpos anti-PDL1 seleccionados de MPDL3280A, MEDI4736 y MDX-1105; carboplatino, carmustina (BCNU), cisplatino, ciclofosfamida, etopósido, irinotecán, lomustina (CCNU), metotrexato, procarbazina, temozolomida, vincristina.
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