ES2908958T3 - Gel de sílice porosa como portador para tecnologías líquidas - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende partículas de óxido inorgánico poroso que contienen un ingrediente biológicamente activo en un material líquido, en donde el ingrediente biológicamente activo en un material líquido es un fármaco lipídico líquido o adopta la forma de una solución o dispersión del ingrediente biológicamente activo en un disolvente no volátil que tiene un punto de ebullición superior a 0 °C, en donde las partículas de óxido inorgánico presentan: (a) una adsorción de aceite de 100 a 500 ml/100 g, tal como se determina según la norma ASTM D281; (b) poros que tienen un volumen de poro, tal como se mide mediante porosimetría de nitrógeno, de 0,5 cm3/g o mayor; en donde dichas partículas de óxido inorgánico siguen fluyendo libremente a una relación de peso de material líquido con respecto a partículas de óxido inorgánico de al menos 1,5:1; en donde las partículas de óxido inorgánico de flujo libre que tienen la relación de peso anterior del ingrediente biológicamente activo en un material líquido forman un polvo que tiene un índice de Carr <= 25, calculado mediante la fórmula C = 100 x (1-ρb/ρt), donde ρb es la densidad aparente libremente asentada de un polvo y ρt es la densidad aparente compactada del polvo, y en donde las partículas de óxido inorgánico poroso que contienen un ingrediente biológicamente activo en un material líquido tienen una densidad aparente de 550 a 650 g/l.

Description

DESCRIPCIÓN
Gel de sílice porosa como portador para tecnologías líquidas
Campo técnico
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden material poroso de óxido inorgánico que contiene un ingrediente biológicamente activo en forma líquida, a métodos para preparar tales composiciones y a métodos de uso de las mismas.
Antecedentes
La vía oral sigue siendo la vía preferida de administración del fármaco debido a su comodidad de uso y un buen cumplimiento del paciente. Los principales problemas en las formulaciones de fármacos orales son la absorción errática e incompleta en todo el tracto gastrointestinal (GI), dando como resultado una biodisponibilidad baja y variable y falta de proporcionalidad de dosis. Estos problemas resultan principalmente de una escasa solubilidad acuosa del ingrediente activo. Se ha notificado que se estima que el 40 % de los ingredientes activos farmacéuticos existentes y una proporción aún más alta de todos los fármacos recién desarrollados son escasamente solubles o insolubles en agua. Esto plantea un reto importante para el desarrollo de fármacos, ya que existe una alta necesidad de producir formulaciones adecuadas para mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad de tales fármacos.
Se ha realizado mucha investigación sobre métodos para hacer frente a estos problemas. Los métodos que se han desarrollado incluyen la reducción del tamaño de partícula del fármaco por micronización o nanonización tal como para aumentar el área de superficie, aumentando de este modo la tasa de disolución del ingrediente activo. Métodos adicionales incluyen la solubilización en sistemas tensioactivos, complejos moleculares solubles en agua con ciclodextrinas, convertir el fármaco en forma amorfa por liofilización o formación de dispersiones sólidas en portadores hidrófilos, microencapsulación y la liberación a partir de materiales portadores porosos.
Una técnica para promover las propiedades de disolución y la biodisponibilidad oral de fármacos escasamente solubles en agua es usarlos en fase líquida mediante disolución o emulsión en aceites/lípidos no volátiles. Tales sistemas se han denominado sistema de suministro de fármacos basado en lípidos (LBDDS). En estas formas, el ingrediente activo ya está en solución de modo que el fármaco está presente a nivel molecular, evitando la etapa de disolución a partir del estado cristalino. Los fármacos en fase líquida se llenan típicamente en cápsulas de gelatina blanda. Esto último da lugar a inconvenientes, tales como complicaciones en la fabricación, baja manejabilidad y portabilidad, riesgos de fuga, vida útil limitada debido a problemas de estabilidad durante el almacenamiento provocados por interacciones entre los componentes, oxidación de los componentes lipídicos, problemas de compatibilidad de la formulación líquida con la cubierta de cápsula, criticidad de temperatura de almacenamiento debido a precipitación irreversible de fármacos/excipientes a temperaturas más bajas.
Para superar estos problemas, se han desarrollado las denominadas formulaciones liquisólidas, que son materiales portadores porosos en los que los fármacos permanecen en forma líquida. Las formas liquisólidas se obtienen mediante la conversión de fármacos en forma líquida para dar mezclas de polvo compresible y no adherente que fluye de manera aceptable mediante combinación con portadores y materiales de recubrimiento seleccionados. Estos luego se convierten en formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, grageas y cápsulas.
Debido al aumento de la humectación y el área de superficie para disolución, las formas de dosificación liquisólidas de fármacos insolubles en agua muestran propiedades de disolución y biodisponibilidad mejoradas. Esta técnica se aplicó satisfactoriamente para fármacos insolubles en agua de baja dosis. Sin embargo, como la capacidad de carga y la liberación de los fármacos a partir de los portadores usados son limitadas, la formulación de fármacos insolubles a dosis más altas es una de las limitaciones de la técnica liquisólida. Otro problema asociado con las formulaciones liquisólidas es su fluidez reducida cuando se cargan con mayores cantidades de fármacos en forma líquida. Esto hace que estos materiales sean difíciles de procesar en la fabricación farmacéutica. Para tener una fluidez y una comparabilidad aceptables, deben añadirse altos niveles de portador y materiales de recubrimiento aumentando de este modo el peso y el volumen de las formas de dosificación resultantes.
Un tipo de sistemas de suministro de fármacos basados en lípidos son los sistemas de suministro de fármacos autoemulsionantes (SEDDS). Este tipo de formulaciones de fármacos a base de emulsión se puede usar en cápsulas de gelatina blanda o como formulaciones liquisólidas. SEDDS son mezclas isotrópicas y termodinámicamente estables de fármaco, aceite/lípido, tensioactivo/cotensioactivo, que, en contacto con fluidos acuosos, forman espontáneamente emulsiones de aceite en agua de gotitas, que varían en cuanto al tamaño de gotita aproximadamente entre 100­ 300 nm. Los sistemas que forman emulsiones con gotitas de menos de 50 nm se denominan sistemas de suministro de fármacos automicroemulsionantes (SMEDDS), e incluso tamaños de gotita más pequeños como sistema de suministro de fármacos autonanoemulsionantes (SNEDDS). Las formulaciones autoemulsionantes se propagan fácilmente en el tracto gastrointestinal (GI), donde la motilidad digestiva del estómago y el intestino proporcionan la agitación necesaria para el autoemulsionamiento. Estos sistemas presentan ventajosamente el fármaco en forma disuelta y el tamaño de gotita pequeño proporciona un área interfacial grande para la absorción del fármaco. Cuando se comparan con emulsiones, que son formas dispersas sensibles y metaestables, los SEDDS son formulaciones físicamente estables que son fáciles de fabricar. En particular para fármacos lipófilos que presentan una absorción limitada y distorsionada, estos sistemas ofrecen una mejora en la tasa y el grado de absorción, lo que da como resultado una biodisponibilidad más reproducible.
Dadas las ventajas de las formas de dosificación sólidas, los SEDDS, SNEDDS y SMEDDS también se han convertido en SEDDS sólido, SNEDDS sólido o SMEDDS sólido (S-Se Dd S, S-SNEDDS o S-SMEDDS) usando procedimientos de solidificación liquisólidos similares a los descritos anteriormente. Las formulaciones sólidas resultantes a su vez pueden convertirse en diversas formas de dosificación sólidas o semisólidas (comprimidos, grageas, cápsulas, cremas, sistemas transdérmicos, etc.).
El documento WO 2004/073689 A1 describe una composición farmacéutica que comprende sílice o derivados de sílice y un compuesto farmacéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activo al que se le añade un aceite o una sustancia oleosa. Como ejemplos de materiales de sílice adecuados se mencionan la sílice Aeroperl® 300 y el sililato de sílice Aeroperl® R806/30 y Neusillin US 2.
Resumen
Un objeto de esta invención es proporcionar portadores adicionales para su uso en la liberación de ingredientes activos de diversa naturaleza. Otro objeto de esta invención es proporcionar portadores que permitan una mayor carga de fármaco en comparación con sistemas conocidos, que muestren perfiles de liberación de disolución deseados y características de biodisponibilidad oral concomitantes. También es un objeto de esta invención proporcionar formas de dosificación liquisólidas compactas de fármacos insolubles en agua de alta dosis, que tengan un tamaño aceptable para los pacientes. Un objeto de esta invención es proporcionar materiales liquisólidos con propiedades óptimas tales como flujo y densidad aparente. Otro objeto más se refiere a proporcionar formulaciones liquisólidas que tengan buenas características de fluidez y puedan procesarse fácilmente en la fabricación farmacéutica.
Uno o más de estos objetos y otras ventajas se logran mediante los diversos aspectos y realizaciones de la presente invención.
La invención proporciona una composición que comprende partículas de óxido inorgánico poroso que contienen un ingrediente biológicamente activo en un material líquido, en donde el ingrediente biológicamente activo en un material líquido es un fármaco lipídico líquido o adopta la forma de una solución o dispersión del ingrediente biológicamente activo en un disolvente no volátil que tiene un punto de ebullición superior a 150 0C, en donde las partículas de óxido inorgánico presentan:
(a) una adsorción de aceite de 100 a 500 ml/100 g, tal como se determina según la norma ASTM D281;
(b) poros que tienen un volumen de poro, tal como se mide mediante porosimetría de nitrógeno, de 0,5 cm3/g o mayor;
en donde dichas partículas de óxido inorgánico siguen fluyendo libremente a una relación de peso de material líquido con respecto a partículas de óxido inorgánico de al menos 1,5:1;
en donde las partículas de óxido inorgánico de flujo libre que tienen la relación de peso anterior del ingrediente biológicamente activo en un material líquido forman un polvo que tiene un índice de Carr < 25, calculado mediante la fórmula C = 100 x (1-pb/pt), donde pb es la densidad aparente libremente asentada de un polvo y pt es la densidad aparente compactada del polvo, y
en donde las partículas de óxido inorgánico poroso que contienen un ingrediente biológicamente activo en un material líquido tienen una densidad aparente de 550 a 650 g/l.
Además, la invención proporciona un método para preparar una composición que comprende material de óxido inorgánico poroso que contiene un ingrediente biológicamente activo en un material líquido, en donde el ingrediente biológicamente activo en un material líquido es un fármaco lipídico líquido o adopta la forma de una solución o dispersión del ingrediente biológicamente activo en un disolvente no volátil que tiene un punto de ebullición superior a 150 0C, en donde las partículas de óxido inorgánico presentan:
(a) una adsorción de aceite de 100 a 500 ml/100 g, tal como se determina según la norma ASTM D281;
(b) poros que tienen un volumen de poro, tal como se mide mediante porosimetría de nitrógeno, de 0,5 cm3/g o mayor;
en donde dichas partículas de óxido inorgánico siguen fluyendo libremente a una relación de peso de material líquido con respecto a partículas de óxido inorgánico de al menos 1,5:1,
en donde las partículas de óxido inorgánico de flujo libre que tienen la relación de peso anterior del ingrediente biológicamente activo en un material líquido forman un polvo que tiene un índice de Carr < 25, calculado mediante la fórmula C = 100 x (1 -pb/pt), donde pb es la densidad aparente libremente asentada de un polvo y pt es la densidad aparente compactada del polvo, y
en donde las partículas de óxido inorgánico poroso que contienen un ingrediente biológicamente activo en un material líquido tienen una densidad aparente de 550 a 650 g/l;
comprendiendo dicho método incorporar el ingrediente biológicamente activo en el material líquido en las partículas de óxido inorgánico poroso.
Las partículas de óxido inorgánico siguen fluyendo libremente a una relación de peso de material líquido con respecto a partículas de óxido inorgánico de al menos 1,5:1 ó 1,6:1 ó 1,7:1 ó 1,8:1 ó 1,9:1, hasta 2:1.
En otra realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un ingrediente de formulación de dosificación farmacéutica y dicha composición.
En otra realización, la presente invención se refiere a dicha composición en donde las partículas de óxido inorgánico presentan una distribución de tamaño de poro que tiene una amplitud relativa de aproximadamente 1,5 o menos, o aproximadamente 1,4 o menos, o aproximadamente 1,3 o menos, o aproximadamente 1,2 o menos, o aproximadamente 1,1 o menos, o aproximadamente 1,0 o menos,
En otra realización, la presente invención se refiere a una composición en donde las partículas de óxido inorgánico presentan una mediana de tamaño de poro de 5 nm a 30 nm, en donde dichas partículas de óxido inorgánico siguen fluyendo libremente a una relación de material líquido con respecto a partículas de óxido inorgánico de al menos 1:1 ó 1,3 ó 1,5:1 ó 1,6:1 ó 1,7:1 ó 1,8:1 ó 1,9:1, o al menos 2:1.
En otra realización más, la presente invención se refiere a dicha composición en donde las partículas de óxido inorgánico presentan una mediana de tamaño de partícula de 3 micrómetros a 10 mm; en donde dichas partículas de óxido inorgánico siguen fluyendo libremente a una relación de material líquido con respecto a partículas de óxido inorgánico de al menos 5:1 ó 1,6:1 ó 1,7:1 ó 1,8:1 ó 1,9:1, o al menos 2:1.
En otra realización, la presente invención se refiere a dicha composición en donde dicha composición, después de mezclar las partículas de óxido inorgánico y material líquido, disminuye de volumen en al menos aproximadamente el 15 % tras el reposo, o al menos aproximadamente el 20 %, o al menos aproximadamente el 25 %, o al menos aproximadamente el 30 %, o al menos aproximadamente el 35 %, o al menos aproximadamente el 40 % tras el reposo.
En otra realización, la presente invención se refiere a dicha composición en donde dicha composición, después de mezclar las partículas de óxido inorgánico y material líquido, aumenta de densidad aparente en al menos aproximadamente el 15 % tras el reposo, o al menos aproximadamente el 20 %, o al menos aproximadamente el 25 %, o al menos aproximadamente el 30 %, o al menos aproximadamente el 35 %, o al menos aproximadamente el 40 % tras el reposo.
En otra realización, la presente invención se refiere a dicha composición en donde, después de mezclar las partículas de óxido inorgánico y material líquido y después de reposar durante al menos 2 horas, al menos aproximadamente 400 mg de dicha composición se pueden cargar en una cápsula de tamaño cero. En otra realización, al menos aproximadamente 410 mg, o al menos aproximadamente 420 mg, o al menos aproximadamente 430 mg de dicha composición se pueden cargar en una cápsula de tamaño cero.
En una realización, el material de óxido inorgánico comprende partículas porosas que comprenden poros que tienen un diámetro de poro medio en el intervalo de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 30 nm,
En otra realización, el material de óxido inorgánico poroso que contiene un ingrediente biológicamente activo en un material líquido está en forma de partículas, es decir, partículas de material de óxido inorgánico poroso que contiene un ingrediente biológicamente activo en forma líquida. El diámetro promedio de las partículas de material de óxido inorgánico poroso de la invención puede estar en el intervalo de desde aproximadamente 3 pm hasta aproximadamente 5 mm.
Las composiciones de la invención pueden contener materiales auxiliares orgánicos líquidos adicionales, tales como aceites, disolventes no volátiles y tensioactivos.
Según la invención, las partículas de material de óxido inorgánico poroso que contiene un ingrediente biológicamente activo en un material líquido de la invención forman un polvo que fluye libremente. En otra realización, el polvo tiene un índice de Carr igual o menor que 25, o el polvo tiene un índice de Hausner de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,4. En una realización, el ángulo de reposo de dicho polvo es de desde aproximadamente 30° hasta aproximadamente 45°. Estas propiedades se miden antes y después de cargar el ingrediente biológicamente activo en el material de óxido inorgánico poroso.
Al cargar con un ingrediente biológicamente activo en un material líquido, el material de óxido inorgánico poroso cargado resultante puede mostrar un aumento limitado (por ejemplo, hasta aproximadamente el 10 %) o ausencia de aumento, pero en particular muestra una disminución del volumen en comparación con el material poroso de óxido inorgánico descargado. En una realización, la disminución es de hasta aproximadamente el 30 %, o hasta aproximadamente el 20 %, o hasta aproximadamente el 10 % (siendo cada % en este párrafo en volumen/volumen o v/v). Cada uno de los cambios de volumen y/o densidad mencionados en la presente descripción son tras la carga y el reposo durante hasta 2 horas dependiendo del líquido, e incluso hasta 24 ó 48 horas. En una realización, tras cargar el material poroso de óxido inorgánico con ingrediente biológicamente activo en un material líquido, se observa una disminución del volumen o aumento de densidad, en particular, las disminuciones de volumen o aumentos de densidad particulares mencionados en la presente descripción, durante un período de tiempo de aproximadamente 3 horas, en particular de aproximadamente 2 horas, periodo de tiempo tras el cual no se produce ninguna disminución adicional y el volumen permanece sustancialmente constante.
Ventajosamente, las composiciones de la presente invención no muestran el aumento sustancial de volumen que se observa típicamente cuando se cargan sílices conocidas en la técnica con un ingrediente biológicamente activo en un material líquido Esto permite la fabricación de formas de dosificación más compactas, lo cual a su vez contribuye a una mejor procesabilidad durante la fabricación farmacéutica y a una mejor aceptabilidad de las formas de dosificación por los pacientes,
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un ingrediente de formulación de dosificación farmacéutica y dicha composición en donde el material de óxido inorgánico tiene la adsorción de aceite, el volumen de poro y el área de superficie de BET, tal como se especifica en la presente descripción. En una realización, la dicha composición que comprende material poroso de óxido inorgánico que contiene un ingrediente biológicamente activo está en forma de partículas.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica que comprende al menos un ingrediente de formulación de dosificación farmacéutica y dicha composición, comprendiendo dicho método combinar dicho ingrediente de formulación de dosificación farmacéutica con dicha composición.
Estas y otras características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes después de una revisión de la siguiente descripción detallada de las realizaciones dadas a conocer y las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de las figuras
La presente invención se describe adicionalmente con referencia a las figuras adjuntas, en las que:
La fig. 1 muestra gráficamente el comportamiento cinético o cambio de volumen a lo largo del tiempo de una composición ilustrativa de la presente invención,
La fig. 2 muestra gráficamente el cambio de capacidad de carga de cápsula antes y después del reposo de una composición ilustrativa de la presente invención según el ejemplo 4.
La fig. 3 muestra gráficamente un perfil de liberación de acetaminofén de una composición ilustrativa de la presente invención según el ejemplo 6.
La fig. 4 muestra gráficamente un perfil de liberación de ácido ascórbico de una composición ilustrativa de la presente invención según el ejemplo 6.
La fig. 5 muestra gráficamente el perfil de liberación glibenclamida de un sistema de SEDDS sólido de la presente invención según el ejemplo 8.
Descripción detallada
Para fomentar una comprensión de los principios de la presente invención, a continuación se presentan descripciones de realizaciones específicas de la invención y se usan expresiones específicas para describir las realizaciones específicas, sin embargo, se entenderá que no se pretende limitar el alcance de la invención mediante el uso de las expresiones específicas. Se contemplan alteraciones, modificaciones adicionales, y tales aplicaciones adicionales de los principios de la presente invención analizadas tal como se le ocurrirían normalmente a un experto en la técnica a la que pertenece la invención.
Cabe señalar que, como se usa en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un” , “una” , “el” y “ la” incluyen referentes en plural, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. De este modo, por ejemplo, la referencia a “un óxido” incluye una pluralidad de tales óxidos y la referencia a “óxido” incluye la referencia a uno o más óxidos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente.
“Aproximadamente” que modifica, por ejemplo, la cantidad de un ingrediente en una composición, las concentraciones, los volúmenes, las temperaturas de proceso, los tiempos de proceso, las recuperaciones o los rendimientos, las velocidades de flujo y valores similares, e intervalos de los mismos, empleados en la descripción de las realizaciones de la descripción, se refiere a la variación en la cantidad numérica que puede producirse, por ejemplo, a través de procedimientos típicos de medición y manipulación; a través de errores inadvertidos en estos procedimientos; a través de diferencias en los componentes usados para llevar a cabo los métodos; y otras consideraciones similares. El término “aproximadamente” también abarca cantidades que difieren debido al envejecimiento de una formulación con una concentración o mezcla inicial particular, y cantidades que difieren debido al mezclado o el procesamiento de una formulación con una concentración o mezcla inicial particular. Tanto si están modificados como si no por el término “aproximadamente” , las reivindicaciones adjuntas incluyen equivalentes de estas cantidades.
Como se usa en la presente descripción, el término “ ingrediente biológicamente activo” significa un ingrediente farmacéutico activo (API), que proporciona una actividad farmacológica o tiene de cualquier otra manera un efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de la enfermedad, o que tiene un efecto directo en la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas en seres humanos. Aunque esto incluye material escasamente soluble, también puede incluir materiales que varían en cuanto a la solubilidad, incluyendo los indicados en el BCS (sistema de clasificación biofarmacéutico), que es un enfoque de clasificación donde los fármacos (API) se dividen en cuatro clases basándose en la extensión (alta o baja) de su solubilidad acuosa y permeabilidad a través de la pared del tracto GI, en particular intestinal. Con respecto a esto, estas cuatro clases son: (grupo I) fármacos de alta solubilidad y alta permeabilidad, (grupo II) fármacos de baja solubilidad y alta permeabilidad, (grupo III) fármacos de alta solubilidad y baja permeabilidad, y (grupo IV) fármacos de baja solubilidad y baja permeabilidad. Es un fármaco lipídico líquido o adopta la forma de una solución o dispersión del ingrediente biológicamente activo en un disolvente no volátil que tiene un punto de ebullición superior a 150 0C.
Como se usa en la presente descripción, el término “densidad aparente” significa la masa de materia particulada, tal como un polvo, dividida entre el volumen total ocupado por la materia, e incluye volumen de poro dentro de partículas y volumen de huecos entre partículas.
Como se usa en la presente descripción, el término “flujo libre” significa la capacidad de un grupo de partículas o un polvo para moverse cuando se aplica una fuerza (por ejemplo, gravedad u otra fuerza externa) al mismo. Las pruebas habitualmente usadas para medir el flujo de polvo incluyen la relación de Hausner, el índice de compresibilidad (índice de Carr) o el ángulo de reposo. El índice de compresibilidad (índice de Carr) y la relación de Hausner se determinan midiendo tanto el volumen aparente como el volumen compactado de un polvo.
Como se usa en la presente descripción, los “óxidos inorgánicos” se definen como compuestos binarios de oxígeno donde el componente inorgánico es el catión y el óxido es el anión. El material inorgánico incluye metales que también pueden incluir metaloides. Los metales incluyen aquellos elementos situados a la izquierda de la línea diagonal trazada del boro al polonio en la tabla periódica. Los metaloides o semimetales incluyen aquellos elementos que se encuentran a la derecha de esta línea. Los ejemplos de óxidos inorgánicos incluyen sílice, alúmina, titania, zircona, etc., y mezclas de las mismas.
Como se usa en la presente descripción, el término “volumen de poro dentro de partículas” significa el volumen de poro atribuible a los espacios en el poro de las partículas, en comparación con el volumen de poro entre partículas, que es el volumen de poro atribuible a los espacios entre las partículas (es decir, el espacio intersticial).
Como se usa en la presente descripción, el término “ material lipídico” o “componente lipídico” significa materiales orgánicos que comprenden ácidos grasos y sus derivados, y sustancias relacionadas biosintética o funcionalmente con estos compuestos. Incluyen, aunque no de forma limitativa, moléculas que se originan completamente o en parte mediante condensaciones basadas en carbaniones de tioésteres (ácidos grasos, policétidos, etc.) y/o mediante condensaciones basadas en carbocationes de unidades de isopreno (prenoles, esteroles, etc.).
Como se usa en la presente descripción, el término “material poroso ordenado” se refiere a partículas porosas que tienen un orden estructural interno de manera que presentan patrones de difracción de rayos X de ángulo pequeño según la ley de Bragg. Tales materiales incluyen sílice mesoporosa ordenada, por ejemplo, MCM-41, SBA-15, TUD-1, HMM-33 y FSMComo se usa en la presente descripción, el término “ material poroso no ordenado” se refiere a partículas porosas que presentan una estructura interna de manera que no tienen un patrón de difracción de rayos X de ángulo pequeño según la ley de Bragg, Tales materiales pueden formarse mediante cualquier proceso conocido incluyendo, aunque no de forma limitativa, un proceso de polimerización en solución tal como para formar partículas coloidales, una técnica de hidrólisis de llama continua tal como para formar partículas fundidas, una técnica de gel tal como para formar partículas gelificadas, y una técnica de precipitación tal como para formar partículas precipitadas. Las partículas pueden modificarse posteriormente mediante tratamiento en autoclave, secado ultrarrápido, extracción con fluido supercrítico, ataque químico o procesos similares. Las partículas pueden estar compuestas por materiales orgánicos y/o inorgánicos y combinaciones de los mismos. En una realización ilustrativa, las partículas están compuestas por materiales inorgánicos tales como óxidos inorgánicos, sulfuros, hidróxidos, carbonatos, silicatos, fosfatos, etc., pero son preferiblemente óxidos inorgánicos. Las partículas pueden tener una variedad de diferentes formas simétricas, asimétricas o irregulares, incluyendo la forma de cadena, varilla o listón. Las partículas pueden tener diferentes estructuras, incluyendo amorfas o cristalinas, etc. Las partículas pueden incluir mezclas de partículas que comprenden diferentes composiciones, tamaños, formas o estructuras físicas, o que pueden ser iguales excepto por diferentes tratamientos de superficie. La porosidad de las partículas puede ser dentro de partícula o entre partículas en los casos en los que se aglomeran partículas más pequeñas para formar partículas más grandes. En una realización ilustrativa, las partículas están compuestas por materiales inorgánicos tales como óxidos inorgánicos, sulfuros, hidróxidos, carbonatos, silicatos, fosfatos, etc., pero son preferiblemente óxidos inorgánicos. Los materiales porosos incluyen materiales orgánicos e inorgánicos, o híbridos de los mismos, y pueden estar en forma de partículas, monolitos, membranas, recubrimientos.
Como se usa en la presente descripción, el término “distribución de tamaño de poro” significa la abundancia relativa de cada tamaño de poro en un volumen representativo de partículas inorgánicas porosas. Como se usa en la presente descripción, “ mediana de tamaño de poro” es el diámetro de poro por debajo del cual se encuentra el 50 % del volumen de poro dentro de partículas.
Como se usa en la presente descripción, el término “amplitud relativa” se define como que significa una medida de la amplitud de la distribución de tamaño de poro. La “amplitud” se mide restando el tamaño de poro d10 (es decir, el tamaño/diámetro de poro por debajo del cual se encuentra el 10 % del volumen de poro) a partir del tamaño de poro d90 (es decir, el tamaño/diámetro de poro por debajo del cual se encuentra el 90 % del volumen de poro) tal como se miden mediante porosimetría de mercurio. El término “amplitud relativa” se define como la relación de (d90-d10)/d50. La amplitud y la amplitud relativa se determinan usando sorción de nitrógeno (método de BJH) del volumen de poro acumulado.
Como se usa en la presente descripción, el término “en reposo” o “tras el reposo” se usa para indicar un período de tiempo en donde se deja reposar sin perturbaciones el material de óxido inorgánico poroso después de cargarse con un ingrediente biológicamente activo en un material líquido.
Siempre que se usa en la presente descripción con respecto a una relación o un porcentaje de componentes, p/p significa peso/peso y p/v significa peso/volumen.
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden un material o ingrediente biológicamente activo y un material de óxido inorgánico, en donde el material de óxido inorgánico comprende partículas porosas. La carga eficiente de materiales biológicamente activos en líquidos o un material líquido sobre vehículos para el suministro de fármacos es una preocupación de muchos materiales biológicamente activos y esta invención se refiere a diversas realizaciones que proporcionan soluciones a este problema. Los solicitantes de la presente invención han encontrado que ciertos materiales de óxido inorgánico poroso que tienen conjuntos específicos de propiedades físicas proporcionan una carga de líquido excepcional y liberación de materiales biológicamente activos que están en diversos líquidos o un material líquido.
En una realización, la presente invención se refiere a una composición que comprende partículas de óxido inorgánico poroso que contienen un ingrediente biológicamente activo en un material líquido, en donde el ingrediente biológicamente activo en un material líquido es un fármaco lipídico líquido o adopta la forma de una solución o dispersión del ingrediente biológicamente activo en un disolvente no volátil que tiene un punto de ebullición superior a 150 0C, en donde las partículas de óxido inorgánico presentan:
(a) una adsorción de aceite de 100 a 500 ml/100 g, tal como se determina según la norma ASTM D281;
(b) poros que tienen un volumen de poro, tal como se mide mediante porosimetría de nitrógeno, de 0,5 cm3/g o mayor;
en donde dichas partículas de óxido inorgánico siguen fluyendo libremente a una relación de peso de material líquido con respecto a partículas de óxido inorgánico de al menos 1,5:1;
en donde las partículas de óxido inorgánico de flujo libre que tienen la relación de peso anterior del ingrediente biológicamente activo en un material líquido forman un polvo que tiene un índice de Carr < 25, calculado mediante la fórmula C = 100 x (1-pb/pt), donde pb es la densidad aparente libremente asentada de un polvo y pt es la densidad aparente compactada del polvo, y
en donde las partículas de óxido inorgánico poroso que contienen un ingrediente biológicamente activo en un material líquido tienen una densidad aparente de 550 a 650 g/l.
Las partículas de óxido inorgánico siguen fluyendo libremente a una relación de peso de material líquido con respecto a partículas de óxido inorgánico de al menos 1,5:1 ó 1,6:1 ó 1,7:1 ó 1,8:1 ó 1,9:1, hasta 2:1.
En otra realización más, la presente invención se refiere a un método para preparar una composición.
En otra realización, la presente invención se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica que comprende al menos un ingrediente de formulación de dosificación farmacéutica y dicha composición.
En otra realización, la presente invención se refiere a dicha composición en donde las partículas de óxido inorgánico presentan una mediana de tamaño de poro de 5 nm a 30 nm, en donde dichas partículas de óxido inorgánico siguen fluyendo libremente a una relación de material líquido con respecto a partículas de óxido inorgánico de al menos 1,5:1 ó 1,6:1 ó 1,7:1 ó 1,8:1 ó 1,9:1, o al menos 2:1.
En otra realización más, la presente invención se refiere a dicha composición en donde las partículas de óxido inorgánico presentan una mediana de tamaño de partícula de 3 micrómetros a 10 mm; en donde dichas partículas de óxido inorgánico siguen fluyendo libremente a una relación de material líquido con respecto a partículas de óxido inorgánico de al menos 1,5:1 ó 1,6:1 ó 1,7:1 ó 1,8:1 ó 1,9:1, o al menos 2:1.
En otra realización, la presente invención se refiere a dicha composición en donde las partículas de óxido inorgánico presentan una distribución de tamaño de poro donde al menos 0,5 cm3/g de volumen de poro son de poros que varían entre 10 nm y 30 nm, al menos 0,5 cm3/g, al menos 0,6 cm/g, al menos 0,8 cm/g, al menos 1,0 cm/g, al menos 1,2 cm/g, al menos 1,4 cm/g o al menos 1,6 cm3/g de volumen de poro son de poros que varían entre 10 nm y 30 nm.
En otra realización, la presente invención se refiere a dicha composición en donde las partículas de óxido inorgánico presentan una distribución de tamaño de poro que tiene una amplitud relativa de aproximadamente 1,5 o menos, o aproximadamente 1,4 o menos, o aproximadamente 1,3 o menos, o aproximadamente 1,2 o menos, o aproximadamente 1,1 o menos, o aproximadamente 1,0 o menos.
El material de óxido inorgánico poroso que contiene un ingrediente biológicamente activo en un material líquido puede estar en forma de partículas, que pueden tener una variedad de diferentes formas simétricas, asimétricas o irregulares, incluyendo forma de cadena, varilla o listón. Las partículas pueden incluir mezclas de partículas que comprenden diferentes composiciones, tamaños, formas o estructuras físicas.
El diámetro promedio de las partículas del material de óxido inorgánico poroso de la invención puede estar en el intervalo de desde aproximadamente 3 pm hasta aproximadamente 5 mm, preferiblemente desde aproximadamente 50 pm (o aproximadamente 44 pm) hasta aproximadamente 500 pm; o desde aproximadamente 70 pm (o aproximadamente 74 pm) hasta aproximadamente 200 pm; o desde aproximadamente 50 pm (o aproximadamente 44 pm) hasta aproximadamente 150 pm (o aproximadamente 149 pm); o desde aproximadamente 50 pm (o aproximadamente 44 pm) hasta aproximadamente 150 pm (o aproximadamente 149 pm); o desde aproximadamente 100 pm (o aproximadamente 105 pm) hasta aproximadamente 120 pm (o aproximadamente 125 pm), o desde aproximadamente 48 pm (o aproximadamente 44 pm) hasta aproximadamente 65 pm (o aproximadamente 63 pm), o desde aproximadamente 90 pm hasta aproximadamente 130 pm. Los diámetros promedio descritos en la presente descripción se determinan preferiblemente mediante instrumentación de Malvern. Los tamaños de partícula deseados se pueden obtener mediante molienda y posterior tamizado en malla,
Los materiales de óxido inorgánico porosos pueden formarse mediante cualquier proceso conocido que incluye un proceso de polimerización en solución tal como para formar partículas coloidales, una técnica de hidrólisis de llama continua tal como para formar partículas fundidas, una técnica de gel tal como para formar partículas gelificadas, y una técnica de precipitación tal como para formar partículas precipitadas. Las partículas pueden modificarse posteriormente mediante tratamiento en autoclave, secado ultrarrápido, extracción con fluido supercrítico, ataque químico o procesos similares. En una realización, las partículas están compuestas por materiales inorgánicos tales como óxidos inorgánicos, sulfuros, hidróxidos, carbonatos, silicatos, fosfatos, etc., pero son preferiblemente óxidos inorgánicos. Las partículas pueden incluir mezclas de partículas que comprenden diferentes composiciones, tamaños, formas o estructuras físicas, o que pueden ser iguales excepto por diferentes tratamientos de superficie,
Los materiales porosos incluyen materiales orgánicos e inorgánicos, o híbridos de los mismos, y pueden estar en forma de partículas, monolitos, membranas, recubrimientos y similares.
Las partículas porosas pueden estar en diversas formas, tales como precipitados, geles, forma pirogénica, coloidal, etc., y combinaciones de las mismas, no modificadas o modificadas mediante procesos posteriores, tales como tratamiento en autoclave, extracción de fluido supercrítico, secado ultrarrápido y similares. En una realización, el material de óxido inorgánico poroso que es adecuado para su uso en la presente invención incluye partículas de óxido inorgánico precipitadas y partículas de gel de óxido inorgánico. Estos óxidos inorgánicos se denominan en la presente descripción “óxidos inorgánicos originales” , “ partículas originales” o “dispersiones originales” .
En otra realización, los materiales de óxido inorgánico porosos no están ordenados, y pueden presentar además porosidad dentro de partícula aleatoria. Se ha encontrado que tales materiales, cuando se combinan con el ingrediente biológicamente activo y el material líquido, proporcionan características beneficiosas de adsorción y desorción (y disolución). Aunque cualquier composición de óxido inorgánico puede ser adecuada para su uso en esta invención (por ejemplo, SiO2, AbO3, APO4, MgO, TiO2, ZrO2, etc.), una realización de la presente invención incluye sílice precipitada amorfa y gel de sílice. Los óxidos inorgánicos también pueden incluir óxidos inorgánicos mixtos tales como SiO2.AbO3, MgO.SiO2.AbO3 y similares. Los óxidos inorgánicos mixtos se preparan mediante procedimientos de combinación o cogelificación convencionales. En realizaciones que comprenden geles, las dispersiones se derivan de geles de óxido inorgánico porosos tales como geles que comprenden SiO2, AbO3, APO4, MgO, TiO2 y ZrO2. Los geles pueden ser hidrogeles, aerogeles o xerogeles.
En una realización, los geles de óxido inorgánico incluyen un gel de sílice poroso no ordenado que incluye un volumen de poro entre partículas. Un gel de sílice de este tipo puede prepararse mezclando una solución acuosa de un silicato de metal alcalino (por ejemplo, silicato de sodio) con un ácido fuerte, tal como ácido nítrico o sulfúrico, realizándose el mezclado en condiciones adecuadas de agitación para formar un sol de sílice transparente que se endurece para dar un hidrogel, es decir, un macrogel, en menos de aproximadamente media hora. Luego se lava el gel resultante. La concentración de óxido inorgánico, es decir, SiO2, formado en el hidrogel está habitualmente en el intervalo de aproximadamente el 10 y aproximadamente el 50, o entre aproximadamente el 20 y aproximadamente el 35, o entre aproximadamente el 30 y aproximadamente el 35 por ciento en peso, siendo el pH de ese gel de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 9, o de 1 a aproximadamente 4. Puede emplearse un amplio intervalo de temperaturas de mezclado, siendo típicamente este intervalo de desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 50 0C. Los hidrogeles recién formados se lavan simplemente mediante inmersión en una corriente de agua en movimiento continuo, que lixivia las sales indeseables, dejando aproximadamente el 99,5 por ciento en peso o más de óxido inorgánico puro. El pH, la temperatura y la duración del lavado influirán en las propiedades físicas de la sílice, tales como el área de superficie (SA) y el volumen de poro (PV). El gel de sílice lavado a 65-90 °C a pH de 8-9 durante 15-36 horas tendrá habitualmente SA de 250-400 y formará aerogeles con PV de 1,4 a 1,7 cm3/g.
Los métodos para preparar geles de óxido inorgánico tales como alúmina y geles de óxido inorgánico mixtos tales como cogeles de sílice/alúmina también son bien conocidos en la técnica, tales como mediante combinación convencional, cogelificación, coprecipitación y similares. Se han descrito métodos para preparar tales geles en el documento US 4.226.743. En general, los geles de alúmina se preparan mezclando aluminatos de metales alcalinos y sulfato de aluminio, los cogeles se preparan mediante cogelificación de dos o más óxidos metálicos de modo que los geles se combinan entre sí. Por ejemplo, pueden prepararse cogeles de sílice y alúmina mediante gelificación de un silicato de metal alcalino con un ácido o sal de ácido, y luego adición de aluminato de metal alcalino, envejecimiento de la mezcla y posteriormente adición de sulfato de aluminio. A continuación, se lava el gel usando técnicas convencionales. Otra realización de esta invención se deriva de dispersiones de ciertos óxidos inorgánicos precipitados. También puede usarse sílice precipitada reforzada tal como la descrita en el documento US 4.157.920 para preparar la dispersión de esta invención. Por ejemplo, las sílices precipitadas reforzadas pueden prepararse acidulando en primer lugar un silicato inorgánico alcalino para crear un precipitado inicial. Luego, se refuerza el precipitado resultante o se somete a “acondicionamiento posterior” mediante silicato y ácido adicionales. El precipitado resultante de la segunda adición de silicato y ácido comprende del 10 al 70 % en peso del precipitado preparado inicialmente. Se cree que la estructura reforzada de este precipitado es más rígida que la de los precipitados convencionales como resultado de la segunda precipitación. Una vez que se selecciona un óxido inorgánico para la dispersión original, se prepara una fase líquida del óxido inorgánico seleccionado. En general, la dispersión original debe estar en un estado que pueda molerse en húmedo. El medio para la fase líquida puede ser acuoso o no acuoso, por ejemplo, orgánico. La fase líquida puede ser agua residual en geles de óxido inorgánico que se han drenado, pero aún no se han secado, y a los que se añade agua adicional para volver a suspender el gel.
En otra realización, los óxidos inorgánicos secos, por ejemplo, xerogeles, se dispersan en medio líquido. En algunas realizaciones, luego se muele la dispersión original. La molienda se lleva a cabo “en húmedo” , es decir, en medios líquidos. Las condiciones generales de molienda pueden variar dependiendo del material de alimentación, el tiempo de residencia, las velocidades del impulsor y el tamaño de partícula de los medios de molienda. Las técnicas para seleccionar y modificar estas condiciones para obtener las dispersiones deseadas son conocidas por los expertos en la técnica. Los equipos de molienda usados para moler las partículas de óxido inorgánico originales deben ser del tipo que pueden moler y reducir estrictamente los materiales para dar partículas que tienen el tamaño deseado, por ejemplo, mediante acción mecánica. Tales molinos están disponibles comercialmente, siendo los molinos de energía de fluido, molinos de martillos y molinos de arena particularmente adecuados para este fin. Los molinos de martillos confieren la acción mecánica necesaria a través de cuchillas metálicas de alta velocidad, y los molinos de arena confieren la acción a través de agitación rápida de medios tales como perlas de zircona o arena. También pueden usarse molinos de impacto. En otras realizaciones, la molienda no es necesaria, tal como para geles de óxido inorgánico endurecidos al aire. Dichos geles se forman mediante pulverización por aire de una mezcla íntima de una solución de metal alcalino (por ejemplo, silicato de sodio) con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido sulfúrico) a una concentración tal que la mezcla se gelifica durante el vuelo, antes de recogerse en un medio adecuado, generalmente agua. Cualquier dispersión o polvo resultante también puede procesarse adicionalmente. Por ejemplo, es deseable un procesamiento adicional si existe la necesidad de preparar una dispersión relativamente estable sin la ayuda de agentes dispersantes, o si hay una población significativa de partículas que son mayores de lo deseado. También puede ser necesario un procesamiento adicional para garantizar que prácticamente toda la distribución de las partículas está por debajo de un cierto tamaño. En tal caso, la dispersión o el polvo se procesa para separar las partículas más pequeñas de las partículas más grandes. Esta separación puede crearse centrifugando las partículas de óxido inorgánico para dar una fase de sobrenadante, que comprende las partículas más pequeñas del producto final, y una fase sedimentada que comprende las partículas más grandes. Después se retira la fase de sobrenadante a partir de la fase sedimentada, por ejemplo, por decantación, en algunos casos, puede ser preferible centrifugar el sobrenadante dos, tres o más veces para retirar adicionalmente partículas grandes que quedan después de la centrifugación inicial. También se contempla que las partículas más grandes de una dispersión molida pueden separarse con el tiempo en condiciones normales de gravedad, y el sobrenadante puede retirarse por decantación. Dependiendo de los objetivos de tamaño de partícula del producto, la fase sedimentada también puede considerarse como partículas de esta invención. La dispersión de partículas o polvo también puede modificarse después de la molienda para garantizar una dispersión estable. Esto puede lograrse mediante el ajuste del pH, por ejemplo, añadiendo material alcalino, o mediante la adición de dispersantes convencionales.
El material de óxido inorgánico en las composiciones de la presente invención puede comprender dos o más tipos diferentes y distintos de partículas porosas, en una realización cada tipo de partículas porosas proporciona un perfil de tasa de desorción y/o disolución específico para el material biológicamente activo en un material líquido para formar un perfil de tasa de desorción y/o disolución compuesto para el material biológicamente activo.
En una realización, la superficie del material de óxido inorgánico, en particular la superficie en los poros, no se ha modificado químicamente. Los poros en el material de óxido inorgánico están abiertos de modo que el ingrediente activo en un material líquido puede entrar en los poros y adsorberse en la superficie de los poros, o puede dejar los poros para liberar el ingrediente activo.
El material de óxido inorgánico poroso de la presente invención tiene una adsorción de aceite de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 ml/100 g, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 450 ml/100 g, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 ml/100 g, o de aproximadamente 150 a aproximadamente 400 ml/100 g, o de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 ml/100 g. Los valores de adsorción de aceite se miden con metodología estándar, en particular valorando una cantidad predeterminada del material de óxido inorgánico con un aceite con mezclado constante del material de aceite/óxido inorgánico, hasta que la masa muestra exceso de aceite, tal como se hace en la norma ASTM D281.
El material de óxido inorgánico en las composiciones de la presente invención es poroso. En una realización, los poros tienen un diámetro de poro medio superior a 5 nm, o de desde aproximadamente 5 nm hasta aproximadamente 30 nm; o desde aproximadamente 10 nm hasta aproximadamente 30 nm. En otra realización, el diámetro de poro medio es de aproximadamente 20 a aproximadamente 25 nm.
Según la invención, el material de óxido inorgánico poroso tiene un volumen de poro de aproximadamente 0,5 cm3/g o mayor, o aproximadamente 0,6 cm7g o mayor, o aproximadamente 0,7 cm3/g o mayor. En algunas realizaciones, el límite superior del volumen de poro es de aproximadamente 3,0 cm3/g, o aproximadamente 2,3 cm3/g.
De manera deseable, el material de óxido inorgánico poroso tiene un área de superficie de BET, tal como se mide mediante adsorción de nitrógeno, de aproximadamente 10 m2/g o mayor, o aproximadamente 100 m2/g o mayor, o de aproximadamente 200 m2/g o mayor, o de aproximadamente 300 m2/g o mayor. En algunas realizaciones, el límite superior del área de superficie de BET es de aproximadamente 1000 m2/g, o aproximadamente 800 m2/g, o de aproximadamente 600 m2/g. En otras realizaciones, el área de superficie de BET puede variar entre aproximadamente 10 y aproximadamente 1000 m2/g, o entre aproximadamente 100 y aproximadamente 800 m2/g, o entre aproximadamente 150 y aproximadamente 600 m2/g, o entre aproximadamente 200 y aproximadamente 500 m2/g, o entre aproximadamente 250 y aproximadamente 400 m2/g.
En una realización, el material de óxido inorgánico poroso tiene (i) un diámetro de poro medio de desde aproximadamente 5 nm hasta aproximadamente 30 nm, (ii) un volumen de poro de aproximadamente 0,7 cm3/g o mayor, y (iii) un área de superficie de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 m2/g, o mayor. En otra realización, este material de óxido inorgánico poroso está en forma de partículas, que pueden tener un diámetro de desde aproximadamente 50 pm (o aproximadamente 44 pm) hasta aproximadamente 150 pm (o aproximadamente 149 pm). En otra realización, este material poroso de óxido inorgánico tiene una adsorción de aceite de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 ml/100 g. Tales materiales son atractivos debido a sus propiedades superiores en cuanto a características de alta carga, densidad aparente, fluidez, desorción y disolución.
En la presente invención, las medidas del volumen de poro se generan mediante análisis de porosidad mediante N2 y las de área de superficie se generan mediante la técnica de BET, que son técnicas conocidas en la técnica.
El material de óxido inorgánico poroso que contiene un ingrediente biológicamente activo en un material líquido puede obtenerse a partir de material de óxido inorgánico poroso que no contiene un ingrediente biológicamente activo en un material líquido, ingrediente biológicamente activo en un material líquido que se añade posteriormente de modo que se adsorbe por el material de óxido inorgánico poroso. O, alternativamente, el ingrediente biológicamente activo en un material líquido puede añadirse durante una o más de las etapas de la preparación del material de óxido inorgánico poroso.
En otra realización más, el óxido inorgánico puede dispersarse en un compuesto líquido, que posteriormente se usa como reactivo o disolvente o medio, que forma la composición biológicamente activa de la presente invención.
Las partículas de material de óxido inorgánico poroso de la invención fluyen libremente. Según la invención, dichas partículas tienen un índice de Carr igual o inferior a aproximadamente 25, por ejemplo, un índice de Carr de aproximadamente 10 a aproximadamente 25. En algunas realizaciones, el índice de Carr puede ser igual o inferior a aproximadamente 15, por ejemplo, un índice de Carr de aproximadamente 10 a aproximadamente 15. Las partículas de material de óxido inorgánico poroso pueden tener un índice de Hausner de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,4, en particular de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,4, Las partículas de material de óxido inorgánico poroso de la invención pueden tener un ángulo de reposo de aproximadamente 30° a aproximadamente 45°. Los valores de índice de Carr mencionados en la presente descripción se aplican a cualquiera de las partículas de la invención que tienen una relación p/p del ingrediente biológicamente activo en un material líquido con respecto al óxido inorgánico donde dicha relación p/p es de al menos 1,5:1.
En algunas realizaciones, los valores de índice de Carr y Hausner y ángulos de reposo mencionados en la presente descripción se aplican a cualquiera de las partículas de la invención que se descargan con un ingrediente biológicamente activo en un material líquido.
El índice de Carr (C.I.) es una indicación de la fluidez y compresibilidad de un material en polvo y se calcula mediante la fórmula C = 100 x (1-pb,/ Pt), donde p b es la densidad aparente libremente asentada de un polvo, y p t es la densidad aparente compactada del polvo. Se considera que un índice de Carr superior a 25 es una indicación de una escasa fluidez. Los materiales que tienen un índice de Carr igual o inferior a 25 muestran buena fluidez y también pueden denominarse materiales “de flujo libre” . El índice de Hausner (H.I.) se calcula mediante la fórmula H = Pt/pb.
En otra realización, la presente invención se refiere a dicha composición en donde dicha composición, después de mezclar las partículas de óxido inorgánico y material líquido, disminuye de volumen en al menos aproximadamente el 15 % tras el reposo, o al menos aproximadamente el 20 %, o al menos aproximadamente el 25 %, o al menos aproximadamente el 30 %, o al menos aproximadamente el 35 %, o al menos aproximadamente el 40 % tras el reposo. Cada uno de los cambios de volumen y/o densidad mencionados en la presente descripción son tras la carga y el reposo durante hasta 2 horas dependiendo del líquido, e incluso hasta 24 ó 48 horas. En una realización, tras cargar el material poroso de óxido inorgánico con ingrediente biológicamente activo en un material líquido, se observa una disminución del volumen o aumento de densidad, en particular, las disminuciones de volumen o aumentos de densidad particulares mencionados en la presente descripción, durante un período de tiempo de aproximadamente 3 horas, en particular de aproximadamente 2 horas, periodo de tiempo tras el cual no se produce ninguna disminución adicional y el volumen permanece sustancialmente constante.
En otra realización, la presente invención se refiere a dicha composición en donde dicha composición, después de mezclar las partículas de óxido inorgánico y material líquido, aumenta de densidad aparente en al menos aproximadamente el 15 % tras el reposo, o al menos aproximadamente el 20 %, o al menos aproximadamente el 25 %, o al menos aproximadamente el 30 %, o al menos aproximadamente el 35 %, o al menos aproximadamente el 40 % tras el reposo. Cada uno de los cambios de volumen y/o densidad mencionados en la presente descripción son tras la carga y el reposo durante hasta 2 horas dependiendo del líquido, e incluso hasta 24 ó 48 horas. En una realización, tras cargar el material poroso de óxido inorgánico con ingrediente biológicamente activo en un material líquido, se observa una disminución del volumen o aumento de densidad, en particular, las disminuciones de volumen o aumentos de densidad particulares mencionados en la presente descripción, durante un período de tiempo de aproximadamente 3 horas, en particular de aproximadamente 2 horas, periodo de tiempo tras el cual no se produce ninguna disminución adicional y el volumen permanece sustancialmente constante.
En otra realización, la presente invención se refiere a dicha composición en donde, después de mezclar las partículas de óxido inorgánico y material líquido y después de reposar durante al menos 2 horas, al menos aproximadamente 400 mg de la composición se pueden cargar en una cápsula de tamaño cero. En otra realización, al menos aproximadamente 410 mg, o al menos aproximadamente 420 mg, o al menos aproximadamente 430 mg de dicha composición se pueden cargar en una cápsula de tamaño cero.
El material líquido se desorbe en condiciones que simulan la desorción de material líquido en líquidos biológicos. Tales pruebas se realizan mediante mezclado intenso en medio acuoso, como se expone en el ejemplo 7.
Como se usa en la presente descripción, el término “en forma líquida” o “ material líquido” con respecto a los ingredientes biológicamente activos se refiere a tales ingredientes que en sí mismos son líquidos o a ingredientes biológicamente activos puestos en forma líquida mediante diversas técnicas incluyendo, por ejemplo, desorción y/o disolución o conversión en un sistema de suministro de fármacos autoemulsionante. Tales materiales también pueden incluir ingredientes biológicamente activos sólidos que están suspendidos, dispersados o incorporados con líquidos.
El término “en forma líquida” o “ material líquido” se refiere a ingredientes biológicamente activos como tales o puestos en forma líquida que son líquidos a temperatura ambiente o a temperatura fisiológica, o son líquidos a temperaturas que varían entre aproximadamente 0 0C y aproximadamente 60 0C, en particular entre aproximadamente 10 0C y aproximadamente 50 0C, o entre aproximadamente 20 0C y aproximadamente 45 0C. Tales materiales pueden ser sólidos en determinadas condiciones (por ejemplo, temperatura, concentración, etc.) y líquidos en otras condiciones.
El material de óxido inorgánico poroso según esta invención contiene un ingrediente biológicamente activo en forma líquida. El término “contener” significa que el material de óxido inorgánico poroso está cargado con un ingrediente biológicamente activo, significando el término “cargado” que el ingrediente activo se adsorbe en la superficie del material de óxido inorgánico, incluyendo la superficie dentro de los poros del material de óxido inorgánico. Una parte principal del ingrediente activo puede incorporarse en los poros del material de óxido inorgánico. Tales materiales de óxido inorgánico con ingrediente biológicamente activo adsorbido se denominan “ materiales de óxido inorgánico cargados” . Se pretende que los términos “cargado” e “ incorporado” en este contexto sean equivalentes.
La composición que comprende material de óxido inorgánico poroso que contiene un ingrediente biológicamente activo en un material líquido tiene una densidad aparente en el intervalo de desde 550 g/1 hasta 650 g/l.
En una realización, el ingrediente biológicamente activo en un material líquido es un fármaco lipídico líquido. Los ejemplos incluyen vitamina A, vitamina E (dl-a-tocoferol), paracetamol, ácido ascórbico, aceite de sésamo, Miglyol o combinaciones de los mismos.
En otra realización, el ingrediente biológicamente activo en un material líquido adopta la forma de una solución o dispersión del ingrediente biológicamente activo en un disolvente no volátil que tiene un punto de ebullición superior a aproximadamente 150 0C. Los ejemplos incluyen glicerina, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos tales como polietilenglicol 200 y 400, polisorbatos tales como polisorbato 80, o un aceite, Los aceites que pueden usarse incluyen aceites triglicéridos de cadena larga y triglicéridos de cadena media con diferentes grados de saturación; aceites vegetales tales como aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de ricino, aceite de linaza y similares; aceites vegetales modificados o hidrolizados; aceites de triglicéridos de cadena media semisintéticos que tienen propiedades tensioactivas, por ejemplo Cremophor. En el caso de dispersiones, el ingrediente activo está preferiblemente en forma de micro o de nanopartículas. En una realización, la concentración del ingrediente biológicamente activo en la solución o dispersión está en el intervalo de desde el 1 % hasta el 90 %, o desde ... (p/p).
En una realización, el ingrediente biológicamente activo en un material líquido es un sistema de suministro de fármacos autoemulsionante (SEDDS) que comprende un componente oleoso/lipídico, un codisolvente de tensioactivo y un ingrediente biológicamente activo.
El componente oleoso/lipídico es generalmente un éster de ácido graso o un hidrocarburo saturado, parcialmente insaturado o insaturado de cadena media/larga, en forma líquida, semisólida o sólida a temperatura ambiente (por ejemplo, nanopartículas lipídicas sólidas, suspensiones oleosas, emulsiones lipídicas submicrométricas, implantes lipídicos, microtúbulos lipídicos, microburbujas lipídicas o microesferas lipídicas, etc.). Los ejemplos incluyen aceite mineral, aceite vegetal, aceites vegetales modificados o hidrolizados, aceite de silicona, lanolina, liposomas, aceite animal refinado, ácidos grasos, alcoholes grasos y mono/di/triglicéridos, incluyendo aceites triglicéridos de cadena larga y triglicéridos de cadena media con diferentes grados de saturación y aceites de triglicéridos de cadena media semisintéticos que tienen propiedades tensioactivas. Los componentes oleosos/lipídicos adicionales incluyen aceites que comprenden uno o más ésteres de ácidos grasos de cadena media de propilenglicol tales como monocaprato de propilenglicol, dicaprato de propilenglicol, dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, dipelargonato de propilenglicol y dilaurato de propilenglicol, triacetina, grasas y aceites tales como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de maíz, aceite de colza, aceite de ricino, aceite de coco y aceite de eucalipto, triglicérido de ácido caprílico/cáprico (Miglyol™ 812); un triglicérido tal como tricaprilina y trilaurina; y ésteres de ácidos grasos de poliglicerina tales como poliricinoleato de tetraglicerina, poliricinoleato de hexaglicerina, poliricinoleato condensado y ásteres de ácidos grasos mixtos de tetraglicerina. Se pretende que el término “ácido graso de cadena media” se refiera a cadenas de acilo graso de entre 6 y 14 carbonos de longitud, más preferiblemente entre 8 y 12 carbonos de longitud; se pretende que “ácido graso de cadena larga” se refiera a cadenas de acilo graso de más de 14 carbonos de longitud; se pretende que “ácido graso de cadena corta” se refiera a cadenas de acilo graso de menos de 6 carbonos de longitud.
Los componentes de aceite pueden usarse en las formulaciones de SEDDS de la presente invención en cualquier concentración eficaz, incluyendo, por ejemplo, en un intervalo de concentración del 5 % al 80 % (p/v).
Los tensioactivos preferidos comprenden tensioactivos no iónicos con un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) relativamente alto habitualmente en intervalos de concentración de entre el 30 % y el 60 % (p/p).
El tensioactivo hidrófilo (HLB (equilibrio hidrófilo-lipófilo) de 9,0 o mayor que puede usarse incluye lauril éteres de polioxietileno (Laureth 2 (BL-2), Laureth 4.2 (BL-4.2) y Laureth 9 (BL-9), áster de ácido graso de aceite de monococo de sorbitano de polioxietileno (20) (“polisorbato 20” ), polisorbato 40, polisorbato 80, labrasol, succinato de polietilenglicol 1000 de d-a-tocoferilo (vitamina E TPGS NF), lauroil-polioxietileno-glicerina (Gelucire 44/14), aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno 40, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno 60 (HCO-60), monolaurato de sorbitano de polioxietileno, monoopalmitato de sorbitano de polioxietileno y monooleato de sorbitano de polioxietileno.
Se puede usar cualquier codisolvente prótico no acuoso eficaz, o combinaciones de los mismos, en el SEDDS para su uso en la invención. Los disolventes próticos no acuosos aceptables incluyen cualquier disolvente aromático y alifático lineal, mono, di, tri o poli-hidroxilado, farmacéuticamente aceptable, o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de disolventes próticos no acuosos incluyen etanol, propanol, alcohol bencílico, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos tales como polietilenglicol 200 y 400, y glicerol. Los disolventes próticos pueden usarse en las formulaciones de la presente invención en cualquier concentración eficaz, incluyendo, por ejemplo, en un intervalo de concentración de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 % (p/v).
Opcionalmente, se puede incluir un agente quelante y/o un antioxidante soluble en el SEDDS para su uso en la invención. Pueden añadirse agentes quelantes para mejorar la estabilidad de un fármaco hidrófobo en la composición de SEDDS. Los agentes quelantes opcionales adecuados incluyen cualquier agente quelante farmacéuticamente aceptable, tal como ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, EGTA (ácido etilenglicol-bis((3-aminoetil éter)tetraacético, o ácido egtázico) y EDTA (ácido etilendiaminotetraacético, o ácido edético). Tales agentes quelantes están disponibles en diversas formas, por ejemplo, sales de sodio o potasio o como ácidos libres. Tales agentes quelantes pueden usarse en las formulaciones de la presente invención en cualquier concentración eficaz, incluyendo, por ejemplo, en un intervalo de concentración de entre el 0,01 % y el 10 % (p/v).
Para preparar una formulación de SEDDS, por ejemplo, un promotor de absorción tal como salicilato de sodio, desoxicolato de sodio, miristato de sodio o dodecilsulfato de sodio.
Las formulaciones de SEDDS pueden contener un disolvente auxiliar tal como etanol, propilenglicol, polietilenglicol, ácido dietilentriaminapentacético, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, monoetanolamina o N,N-dimetilacetamida.
La formulación de SEDDS puede prepararse disolviendo el fármaco en una mezcla de aceite, tensioactivo y codisolvente.
El material biológicamente activo usado en las composiciones de la presente invención puede comprender cualquier material biológicamente activo conocido. Se pretende que el término “ ingrediente biológicamente activo” cubra cualquier ingrediente farmacéutico u otro ingrediente activo para la administración a seres humanos o animales, en particular a animales de sangre caliente. El material biológicamente activo puede ser un ingrediente farmacéutico activo (API), que comprende incluir moléculas naturales, semisintéticas o sintéticas. En algunas realizaciones, el material biológicamente activo comprende dos o más ingredientes farmacéuticos activos (API) en combinación entre sí. Otros ingredientes biológicamente activos incluyen ingredientes que tienen un efecto sobre el bienestar general o tienen un efecto sobre el aspecto externo (cosmético) tal como la piel, cabello, labios y ojos. Tales ingrediente incluyen cualquier agente para su uso en limpieza, embellecimiento, fomento del atractivo, o alteración del aspecto, por ejemplo hidratantes, aceites, agentes antiarrugas, fragancias y similares. También se incluyen ingredientes para aplicaciones nutritivas (en particular, los denominados ingredientes “ nutracéuticos” ), Tales ingredientes incluyen suplementos alimenticios tales como, por ejemplo, suplementos alimenticios dietéticos, vitaminas, minerales, fibras, ácidos grasos y aminoácidos. Ejemplos de tales ingredientes son vitamina C, ácidos grasos omega-3, carotenos y flavonoides. El término “biológicamente activo” en relación con composiciones para aplicaciones cosméticas o nutricionales también incluye actividad relacionada con la mejora de la parte externa del cuerpo, en particular de la dermis, así como el bienestar general de un individuo.
En una realización, el ingrediente activo tiene un peso molecular inferior a aproximadamente 1000 (Dalton), o inferior a aproximadamente 800, por ejemplo, un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 150 a aproximadamente 1000, o en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 800.
El ingrediente activo para su uso en la invención puede ser soluble o insoluble en agua o medios acuosos, en particular medios acuosos fisiológicos. Según normas generalmente aceptadas, la solubilidad en cualquier disolvente se define como la cantidad de un disolvente (g) requerida para disolver 1 g de un compuesto, mediante lo cual se definen las siguientes cualificaciones de solubilización: 10-30 g (“soluble” ); 30-100 g (“escasamente soluble” ); 100-1000 g (“ ligeramente soluble” ); 1000-10000 g (“ muy ligeramente soluble” o “poco soluble” ) y más de 10000 g (prácticamente insoluble).
En una realización, el ingrediente activo es soluble o insoluble en agua o medios acuosos, en particular medios acuosos fisiológicos. En una realización, el ingrediente farmacéuticamente activo pertenece a las denominadas clases I a IV de BCS. Las clases I y III son los fármacos solubles. El sistema de clasificación biofarmacéutico (BCS) clasifica sustancias farmacológicas basándose en su solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal en cuatro clases: Clase I— alta permeabilidad, alta solubilidad: Clase II— alta permeabilidad, baja solubilidad; Clase III— baja permeabilidad, alta solubilidad; Clase IV— baja permeabilidad, baja solubilidad.
En una realización, el ingrediente activo tiene un coeficiente de reparto (expresado como log P) que está en el intervalo de 4 a 9, en el intervalo de 3 a 8. En otra realización, el ingrediente activo tiene un pKa que permite que la molécula sea neutra (forma no iónica) a aproximadamente pH 5-8.
Los API ilustrativos incluyen atorvastatina, amiodarona, candesartán-cilexetilo, carvedilol, bisulfato de clopidogrel, dipiridamol, mesilato de eprosartán, eplerenona, ezetimiba, felodipino, furosemida, isradipino, lovastatina, metolazona, nicardipino, nisoldipino, olmesartan-medoxomilo, propafenona HCl, qinapril, ramipril, simvastatina, telmisartán, trandolaprilo, valsartán y otros fármacos activos cardiovasculares; aciclovir, adefovir, dipivoxilo, anfotericina, amprenavir, cefixima, ceftazidima, claritromicina, clotrimazol, efavirenz, ganciclovir, itraconazol, norfloxacina, nistatina, ritonavir, saquinavir y otros fármacos antiinfecciosos, incluyendo fármacos antibacterianos, antivirales, antifúngicos y antiparasitarios; cisplatino, carboplatino, docetaxel, etopósido, exemestano, idarubicina, irinotecano, melfalán, mercaptopurina, mitotano, paclitaxel, valrubicina, vincristina y otros fármacos usados en oncología; azatioprina, tacrolimus, ciclosporina, pimecrolimus, sirolimus y otros fármacos inmunosupresores; clozapina, entacapona, flufenazina, imipramina, nefazodona, olanzapina, paroxetina, pimozida, sertralina, triazolam, zaleplon, ziprasidona, risperidona, carbamazepina y otros fármacos para indicaciones del SNC; danazol, dutasterida, medroxiprogesterona, estradiol, raloxifeno, sildenafilo, tadalafilo, testosterona, vardenafilo y otros fármacos usados para la salud del aparato reproductor; celecoxib, mesilato de dihidroergotamina, eletriptan, ergoloidmesilatos, tartrato de ergotamina, nabumetona, ibuprofeno, cetoprofeno, triamcinolona, acetónido de triamcinolona y otros fármacos antiinflamatorios y analgésicos; bosentan, budesonida, desloratadina, fexofenadina, fluticasona, loratadina, mometasona, salmeterol, xinafoato, acetónido de triamcinolona, zafirlukast y otros fármacos para indicaciones respiratorias; y dronabinol, famotidina, glibenclamida, hiosciamina, isotretinoína, megestrol, mesalamina, modafinilo, mosaprida, nimodipino, perfenazina, propofol, sucralfato, talidomida, clorhidrato de trizanidina y otros fármacos para diversas indicaciones incluyendo, en particular, trastornos gastrointestinales, diabetes e indicaciones dermatológicas. En otras realizaciones, los API incluyen ezetimimba, glucorónido, tadalafilo, fenofibrato, danazol, itraconazol, carbamazepina, griseofulvina, nifedipino.
Los ingredientes activos incluyen además azúcares, polisacáridos, vitaminas, aminoácidos, péptidos, prostaglandinas, ácidos nucleicos, nucleótidos, nucleósidos, así como derivados de los mismos. También se incluyen péptidos, proteínas, fragmentos de proteínas, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos pequeños y similares. Estos últimos incluyen fragmentos Fv", anticuerpos de Fv de cadena sencilla (scFv), fragmentos Fab de anticuerpos, fragmentos Fab' de anticuerpos, fragmentos de anticuerpos de CDR de cadena pesada o ligera, o nanocuerpos. También se incluyen moléculas péptido o ácido oligonucleico pequeñas tales como aptámeros, por ejemplo aptámeros de ADN, aptámeros de ARN o aptámeros peptídicos.
En una realización, el ingrediente biológicamente activo en un material líquido cuando se carga en el material de óxido inorgánico muestra una liberación aumentada en comparación con el ingrediente activo como tal, o con formulaciones que contienen el ingrediente activo e ingredientes que no influyen en la liberación. El aumento de la liberación puede ser, por ejemplo, un aumento del 10 %, o del 20 %, o del 30 %, o del 50 %, del porcentaje en peso del ingrediente activo liberado en condiciones fisiológicas (pH, temperatura).
En otra realización, el ingrediente biológicamente activo en un material líquido cuando se carga en el material de óxido inorgánico muestra una liberación inmediata a partir de las composiciones de la invención, significando el término “ liberación inmediata” , por ejemplo, una liberación de al menos el 60 % del fármaco en condiciones fisiológicas (pH, temperatura), tal como dentro del plazo de 60 minutos o menos, tal como dentro del plazo de 30 o menos, o del plazo de 20 minutos o menos, o dentro del plazo de 15 minutos o menos.
En los métodos de preparación de una composición de la presente invención, la etapa de incorporar el material biológicamente activo en el material de óxido inorgánico comprende típicamente una variedad de métodos de carga, incluyendo el método de disolvente y el método de humedad incipiente, métodos que se han descrito en la técnica anterior, o simplemente mezclado sin uso de ningún disolvente u otra ayuda para el mezclado.
En el método de disolvente (suspensión), el material de óxido inorgánico se carga con un ingrediente activo mediante tratamiento con una solución del ingrediente activo en un material líquido después de lo cual se elimina el disolvente. El ingrediente activo en un material líquido se adsorbe de este modo en la superficie del material de óxido inorgánico, incluyendo la superficie dentro de los poros del material de óxido inorgánico, Los disolventes orgánicos apropiados para su uso en este método incluyen diclorometano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-propanol, dietil éter, acetato de etilo, acetonitrilo, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, hexano. Por ejemplo, una solución que contiene aproximadamente 50 mg de ingrediente activo por ml puede usarse para cargar ingredientes activos en material de óxido inorgánico.
En el método de humedad incipiente, también denominado impregnación capilar o impregnación en seco, el material de óxido inorgánico se humedece con el ingrediente activo en un material líquido o en una solución concentrada y se introduce en los poros por acción capilar. Los materiales de óxido inorgánico poroso de la invención son particularmente adecuados para esta metodología ya que muestran una fuerte acción capilar. En muchos casos, no es necesario usar nada de disolvente o muy poco, evitando de este modo la eliminación del disolvente después de la etapa de carga. Esto ofrece una ventaja adicional con respecto a formulaciones liquisólidas conocidas, que requieren ingredientes adicionales necesarios para ayudar a la adsorción, En particular disolventes, lo que implica métodos para mezclar previamente el portador o el fármaco en un material líquido (lípido o SEDDS) con un disolvente para mejorar la adsorción. La presencia de disolventes en medicamentos y otros productos para uso humano o animal se analiza de manera crítica, mientras que muchos disolventes están prohibidos. Los disolventes también tienen implicaciones medioambientales ya que se consideran una fuente importante de contaminación.
En otra realización, el material líquido puede cargarse en el material de óxido inorgánico mediante pulverización, o cualquier otro método conocido de adsorción de líquido sobre materiales porosos.
El ingrediente biológicamente activo en un material líquido con o sin disolvente puede tener una viscosidad que se selecciona de modo que puede adsorberse adecuadamente por el material de óxido inorgánico, en particular en cuanto a la velocidad de adsorción, carga suficiente y similares. Puede tener, por ejemplo, una viscosidad inferior a aproximadamente 250 mPa.s, o inferior a aproximadamente 100 mPa.s, o inferior a aproximadamente 10 mPa.s, o inferior a aproximadamente 5 mPa.s, o inferior a aproximadamente 1 mPa.s. El límite inferior de la viscosidad puede ser de aproximadamente 0,1 mPa.s o de aproximadamente 0,5 mPa.s.
Los materiales de óxido inorgánico de la invención son adsorbentes muy eficientes del ingrediente biológicamente activo en forma líquida. A diferencia de materiales porosos conocidos, donde la adsorción tiene lugar en un tiempo muy corto después de ponerse en contacto con el material líquido, los materiales de óxido inorgánico de la invención adsorben un ingrediente biológicamente activo en forma líquida durante períodos de tiempo más prolongados, en particular durante varias horas, por ejemplo, hasta aproximadamente 2, 3 ó 4 horas. Se cree que la disminución de volumen tras el reposo está relacionada con fuerzas capilares que continúan introduciendo líquido libre entre las partículas al interior de los poros de las partículas. Esto se atribuye a la alta capacidad de carga de los materiales de óxido inorgánico de la invención.
El contenido del ingrediente activo en el material los materiales de óxido inorgánico puede estar en el intervalo de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 50 %, o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 30 %, o de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 25 %, por ejemplo aproximadamente el 20 %, con respecto al peso total del material de sílice cargado (siendo todos los porcentajes en la presente descripción en peso/peso).
Las composiciones de la presente invención pueden, en una o más etapas adicionales, formularse para dar una forma de dosificación final, que puede variar dependiendo de la manera en que se administra al paciente, Se prefieren formas de dosificación sólidas o semisólidas para la administración por vía oral, en particular pastillas, comprimidos y cápsulas. Tales formas de dosificación pueden ser adecuadas para proporcionar liberación in vivo rápida o inmediata de dichas especies biológicamente activas, o pueden ser adecuadas para liberación controlada. Esto puede incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Independientemente del método de producción usado para preparar las composiciones que contienen un material biológicamente activo y un material de óxido inorgánico según esta invención, tanto si se basa en disolvente como si es sin disolvente, cuando la forma de dosificación final comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, pueden introducirse en cualquier momento durante el proceso, incluyendo la etapa diseñada para cargar el material biológicamente activo en los poros del material de óxido inorgánico, o después de eso en una etapa independiente.
Las composiciones farmacéuticas también pueden contener excipientes opcionales. Estos pueden comprender cualquiera de los ingredientes habitualmente empleados en la técnica tales como diluyentes, agentes aglutinantes, agentes de granulación, agentes deslizantes (fluidificantes), lubricantes, disgregantes, edulcorantes, aromatizantes y pigmentos para hacer que los comprimidos sean visualmente atractivos. Los ejemplos de tales excipientes incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, crospovidona, estearato de magnesio, lactosa y talco.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden también comprender una o más cargas farmacéuticamente aceptables seleccionadas, por ejemplo, de hidrocoloides (tales como goma xantano), agentes aglutinantes, agentes deslizantes, lubricantes, tensioactivos y diluyentes.
Estos incluyen, por ejemplo, agentes aglutinantes tales como almidón, gelatina, glucosa, ácido algínico, alginatos de sodio y calcio, (co)polímeros acrílicos solubles en agua, polivinilpirrolidona, poliaminoácidos, copolímeros de etilenoacetato de vinilo y similares; cargas minerales naturales y sintéticas o agentes deslizantes tales como sílice, silicatos de magnesio tales como talco, tierra de diatomeas, silicato de aluminio tal como caolinita, montmorillonita o mica, silicato de aluminio y magnesio tal como atapulgita y vermiculita, carbono tal como carbón vegetal, azufre y polímeros de ácido silícico altamente dispersados; diluyentes solubles en agua tales como lactosa, sorbitol y similares.
Las composiciones de la presente invención también pueden formularse para dar formas adecuadas para aplicación tópica tales como una pomada, una crema, un gel, un linimento o bálsamo, etc.
Una de las razones para la liberación mejorada del material biológicamente activo de las composiciones de la presente invención se debe a la desorción mejorada del material líquido a partir del material de óxido inorgánico. La presencia de poros dentro de los materiales de óxido inorgánico (es decir, porosidad dentro de partículas) que tienen ciertas características permite que una cantidad sustancial del ingrediente biológicamente activo se adsorba y después se libere. Por ejemplo, la distribución del tamaño de poro del presente material de óxido inorgánico es estrecha (es decir, una pequeña amplitud relativa), lo que permite que varios poros adsorban y desorban fácilmente el material líquido. Esto es contrario a materiales porosos conocidos donde el ingrediente biológicamente activo se adsorbe o libera de huecos intersticiales entre grumos o partículas del material portador, cuyo tamaño y forma son más aleatorios y ofrecen menos espacio para cargar moléculas. Esto provoca no sólo menos capacidad de carga, sino también perfiles de liberación menos regulares. Otros factores que influyen en la liberación son la viscosidad del ingrediente activo en forma líquida y el punto isoeléctrico (logP).
Las composiciones según la invención proporcionan propiedades atractivas de suministro de fármacos. Proporcionan perfiles de tasa de desorción y/o disolución deseables para una variedad de materiales biológicamente activos (por ejemplo, API). En algunas realizaciones, el material biológicamente activo presenta una tasa de desorción y/o disolución de liberación en porcentaje de aproximadamente el 20 o mayor dentro del plazo de aproximadamente 15 minutos desde un momento inicial de contacto con un medio de disolución. En algunas realizaciones, el material biológicamente activo presenta una tasa de disolución de liberación en porcentaje de aproximadamente el 25 o mayor (o aproximadamente el 30 o mayor; o aproximadamente el 35 o mayor) dentro de un plazo de aproximadamente 15 minutos desde un momento inicial de contacto con un medio de disolución.
Además, en algunas realizaciones, el material biológicamente activo presenta una tasa de disolución de liberación en porcentaje de aproximadamente el 20 o mayor aproximadamente 30 minutos tras un momento inicial de contacto con un medio de disolución. En algunas realizaciones, el material biológicamente activo presenta una tasa de disolución de liberación en porcentaje de aproximadamente el 30 o mayor aproximadamente 30 minutos tras un momento inicial de contacto con un medio de disolución.
En algunas realizaciones, el material biológicamente activo presenta una tasa de disolución de liberación en porcentaje de aproximadamente el 10 o mayor aproximadamente 60 minutos tras un momento inicial de contacto con un medio de disolución. En algunas realizaciones, el material biológicamente activo presenta una tasa de disolución de liberación en porcentaje de aproximadamente el 15 o mayor (o aproximadamente el 20 o mayor) aproximadamente 60 minutos tras un momento inicial de contacto con un medio de disolución.
Las composiciones de la presente invención en muchos casos muestran una liberación inmediata del ingrediente activo, pero pueden convertirse en composiciones de liberación controlada, por ejemplo, recubriendo las composiciones con un polímero adecuado. Cuando se mezclan composiciones con recubrimientos de polímero seleccionados, se pueden obtener patrones de liberación mixta tales como una combinación de liberación inmediata y sostenida.
El material de óxido inorgánico puede comprender dos o más tipos diferentes y distintos de partículas porosas, proporcionando cada tipo distinto de partículas porosas un perfil de tasa de desorción y/o disolución específico para un único material biológicamente activo (o dos o más materiales biológicamente activos diferentes) para formar un perfil de tasa de desorción y/o disolución compuesto.
Las composiciones de la presente invención no sólo muestran alta capacidad de carga de fármacos en forma líquida, además muestran una mayor densidad aparente en comparación con sistemas liquisólidos existentes. Las propiedades favorables adicionales incluyen la excelente capacidad de adsorción del material de óxido inorgánico de la invención y la estabilidad aumentada del ingrediente activo. Estas ventajas se ofrecen en particular por las composiciones de la invención en forma de partículas.
Las composiciones de la presente invención también se pueden usar en aplicaciones dermatológicas y cosméticas debido a su buena compatibilidad con la piel y la ausencia de sensación desagradable en la piel.
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la presente invención y no deben interpretarse como una limitación de su alcance.
Ejemplo 1
Se mezclaron vidrio soluble de sodio con un contenido de Na del 24,5 % p/v y ácido sulfúrico al 45 % p/v con una relación molar de 0,85 a 0,99. Después de completarse la policondensación, se trituró el gel de sílice en bruto para dar trozos de varios cm de tamaño. Después, se retiró el subproducto de sulfato de sodio lavando la mezcla de gel de sílice/sulfato de sodio con agua transparente. El envejecimiento de la sílice por maduración de Oswald tuvo lugar en un baño de agua durante 3-11 horas a 70-80 °C y a un pH de entre 8 y 9. Después de la separación líquido/sólido, se trituró el hidrogel de sílice formado hasta un tamaño de partícula de aproximadamente 300 pm. La etapa de secado posterior controló la formación del volumen de poro. Para lograr volúmenes de poro de aproximadamente 1,7 cm3/g, se necesitó un secado rápido durante menos de 4 segundos a una temperatura de aire de proceso de 180 °C y se realizó en un secador de tipo flash de laboratorio LABSPINFLASH (APV/Dinamarca). Se prepararon siliconas con volúmenes de poro de < 1 cm3/g mediante secado lento (secado en lecho empaquetado) en una cámara de secado de laboratorio a 100 °C durante 4 h.
En los ejemplos posteriores se usaron las siguientes partículas de sílice mostradas en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1
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Los valores de D10, D50 y D90 indican los percentiles 10°, 50° y 90° del peso de la distribución de diámetro de partícula. Estos valores se obtuvieron a partir de un instrumento Malvern™ Mastersizer 2000 comercializado por Malvern Instruments Ltd. PV: volumen de poro; SA: área de superficie; APD: diámetro de poro promedio; SA de BET: área de superficie; y la amplitud relativa se determinan usando adsorción de nitrógeno de BJH a una presión de 0,995 usando un área de superficie acelerada de ASAP 2420HV y sistema de porosimetría comercializado por Micromeretics Instrument Corporation.
Ejemplo 2
Procedimiento: Se colocaron de 2 a 5 g (basándose en la densidad aparente) del material portador sólido en un vaso de precipitados de 100 ml y se añadió gota a gota el aceite o tensioactivo a partir de una probeta, mientras se mezclaba con espátula según la norma ASTM D281. Se continuó la adición de aceite o tensioactivo hasta una formación de masa de tipo pasta espesa. Se detuvo la adición de aceite o tensioactivo cuando la masa parecía contener aceite en exceso. Se registró la lectura de la probeta cuando la masa no contenía exceso de aceite o tensioactivo. Se calculó la capacidad de adsorción usando la siguiente ecuación:
Volumen de aceite añadido (ml) SG de aceite 100
Adsorción de aceite (g/100 g) = ..............................................................................
Peso de la muestra (g)
La siguiente tabla indica aceites y su capacidad de adsorción en el material de la muestra S1, así como la densidad relativa de los aceites.
Tabla 2
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0004
La siguiente tabla indica tensioactivos y su capacidad de adsorción en el material de la muestra S1, así como la densidad relativa de los tensioactivos.
Tabla 3
Figure imgf000018_0003
En comparación, se sometieron a prueba otros portadores para determinar la adsorción de aceite y se obtuvieron los siguientes resultados.
Tabla 4
Figure imgf000018_0001
Ejemplo 3
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se dejaron reposar los materiales cargados con Cremophor y Labrafil durante 3 horas y luego se sometieron a prueba para determinar las propiedades de flujo libre. Los resultados se muestran en las tablas 5 y 6.
Tabla 5
Figure imgf000018_0002
Tabla 6
Figure imgf000019_0001
La densidad aparente se mide mediante el método 1 de USP-616 usando un tubo graduado de 250 ml (USP30-NF25). La densidad compactada se mide usando el método 2 de USP-616 (250 golpes por minuto) usando un tubo graduado de 250 ml, con un dispositivo de pruebas de densidad compactada ETD-1020 comercializado por Electrolab. La clasificación de la USP es una medida observada del flujo de polvo y se clasifica según la siguiente tabla 7.
Tabla 7
Figure imgf000019_0002
Ejemplo 4
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se cargan 10 gramos de muestra S1 con 16,25 ml de aceite de sésamo lo que produce una relación de 1:1,5 de material de óxido inorgánico con respecto a aceite. El volumen de la mezcla disminuye desde 65 ml hasta 50 ml durante un período de 10 horas, lo cual es una disminución de más del 23 % como se muestra en la fig. 1.
Ejemplo 5
Los materiales cargados con Cremophor y Labrafil del ejemplo 3 se cargaron manualmente en cápsulas de tamaño cero usando una bandeja de llenado de cápsulas, tal como el dispositivo Cap-M-Quick comercializado por Empty Caps Company. Como puede verse a partir de la fig. 2, existe una diferencia significativa entre las cantidades de llenado antes y después del reposo del material. Las cantidades de material cargadas en las cápsulas se exponen en las tablas 8 y 9.
Tabla 8
Figure imgf000019_0003
Tabla 9
Figure imgf000019_0004
Figure imgf000020_0001
Ejemplo 6
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se obtuvo material cargado con acetaminofén y ácido ascórbico y los portadores marcados S1 y S2, respectivamente Se determinó la liberación del fármaco a partir de los portadores S1 y S2 de la siguiente manera:
Se sometió el portador cargado con acetaminofén (S1) a estudios de disolución según USP 30 para comprimidos de acetaminofén durante 30 minutos. Las condiciones de prueba de disolución comprendían el uso de un aparato de disolución 2 de la USP (paletas) accionado a una velocidad de 50 RPM durante 30 minutos. El medio de disolución era 900 ml de tampón fosfato a pH 5,8 a 37 ± 0,5 0C. Para cada portador, se usaron 100 mg de la cantidad pesada de portador cargado con fármaco para estudios de disolución. Se extrajeron alícuotas (5 ml) a intervalos de tiempo de 10, 20, 30 minutos, se filtraron y se diluyeron con fluido de disolución. Se determinó la absorbancia de alícuotas mediante espectrometría a Amáx de 243 nm. El perfil de liberación se ilustra en la fig. 3. La liberación del fármaco a partir de ambos portadores S1 y S2 cumplió los criterios de USP (NLT 80 % en 30 minutos).
Se sometió el portador cargado con ácido ascórbico (S1) a estudios de disolución según USP 30 para comprimidos de ácido ascórbico durante 45 min. Las condiciones de prueba de disolución comprendían el uso de un aparato de disolución 2 de la USP (paletas) accionado a una velocidad de 50 RPM durante 45 minutos. El medio de disolución era 900 ml de agua a 37 ± 0,5 °C. Para cada portador, se usaron 100 mg de la cantidad pesada de portador cargado con fármaco para estudios de disolución. Se extrajeron alícuotas (5 ml) a intervalos de tiempo de 10, 20, 30 minutos, se filtraron y se diluyeron con agua. Se determinó la absorbancia de alícuotas mediante espectrometría a Amáx de 266 nm, El perfil de liberación se ilustra en la fig. 4. La liberación del fármaco a partir de ambos portadores S1 y S2 cumplió los criterios de USP (NLT 75 % en 45 minutos).
Ejemplo 7
Liberación o desorción de aceite: El material portador usado en los siguientes ensayos fue el material designado S1 preparado en el ejemplo 1. Se mezclaron 2 gramos de portador cargado con aceite (1:1, p/p) preparado según el método del ejemplo 2 con 6 ml de agua en un vaso de precipitados, se agitó con vórtex durante 1 hora y se centrifugó a 5000 RPM durante 10 min en una centrífuga Heraeus Multifuge 1S-R comercializada por Thermo Electron Corporation. Se transfirió el sobrenadante, es decir, agua aceite, a una placa de Petri y se secó en un horno de aire caliente hasta un peso constante.
Los resultados, que se basan en el % p/p de liberación obtenido en los ensayos, son los siguientes. Para aceite de sésamo, se libera el 81 % del aceite a partir del material portador u óxido inorgánico, y para Miglyol 812, se libera el 81,3 % del aceite a partir del material portador u óxido inorgánico.
Ejemplo 8
Carga y liberación (o desorción) de sistema SEDDS sólido: Los materiales portadores usados en los siguientes ensayos fueron los materiales designados S1 y S2 en el ejemplo 1. Se preparó un sistema SEDDS líquido que contenía 0,6 g de glibenclamida como componente de APl. 15 g de Capryol®90 como componente de aceite/vehículo, 54,4 g de Trascutol® HP como cotensioactivo y 30 g de Tween® 20 como tensioactivo. Se cargó este sistema SEDDS líquido en S1 y S2 pesando con precisión las cantidades requeridas de portador y SEDDS líquido en la relación de 1:1. Se calentaron previamente el portador y SEDDS líquido a 60 0C durante 15 min, antes de mezclarse. Se añadió lentamente SEDDS líquido al portador con agitación con espátula metálica. Se mantuvo apartada la mezcla preparada durante aproximadamente 24 h para obtener polvo de flujo libre.
Se sometieron los portadores cargados con SEDDS líquido (S1) y (S2), así como glibenclamida no micronizada, a estudios de disolución según USP <711> durante 120 minutos. Las condiciones de prueba de disolución comprendían el uso de un aparato de disolución 2 de la USP (paletas) accionado a una velocidad de 75 RPM. El medio de disolución era 500 ml de tampón borato (0,05 M) a pH 9,5 a 37 ± 10C. Para cada portador, se usó una cantidad pesada de portador cargado o APl (glibenclamida no micronizada) con una base equivalente de peso de 5 mg de glibenclamida para los estudios de disolución. Se extrajeron alícuotas de 5 ml a los 20, 30, 45, 60 y 120 minutos, se filtraron a través de un filtro de jeringa de 0,45 p y se diluyeron con fluido de disolución. Se analizaron las muestras usando HPLC (clase H de Waters Acquity) usando una columna Grace Vision HT de alta carga C18, formato de Rocket (53x7 mm, 3 pm) como fase estacionaria y acetonitrilo:ácido o-fosfórico al 0,4 % en agua (50:50) como fase móvil a una velocidad de flujo de 1,5 ml/min con un volumen de inyección de 50 p l,, Se detectaron las muestras a Amáx de 226 nm. El perfil de liberación se ilustra en la fig. 5. La liberación del fármaco a partir de ambos portadores S1 y S2 cumplió los criterios de USP (NLT 70 % de liberación del fármaco dentro del plazo de 45 minutos, y NMT 3 % de d E relativa).
Para definir la cantidad máxima de portador precargado en un comprimido mientras se mantienen propiedades óptimas de formación de comprimidos, se realizaron los siguientes experimentos, como se muestra en los ejemplos 9 y 10:
Ejemplo 9
El material portador usado en los siguientes ensayos fue el material designado S2 en el ejemplo 1. Cremophor® EL fue el lípido líquido que se cargó en la sílice. Se cargó sílice S2 según el método del ejemplo 8 y se usó como componente portador cargado con aceite en las formulaciones de comprimidos. Para suministrar aceite en forma de dosificación de comprimido, se prepararon comprimidos con dos procesos diferentes: compresión directa (DC) y granulación en húmedo (WG).
Se obtuvieron comprimidos por compresión directa pesando con precisión las cantidades de excipientes para la preparación de la combinación. Se tamizaron el diluyente (MCC) y los portadores cargados con aceite a través de una malla n.° 40 y se mezclaron bien durante aproximadamente 5 min. Se tamizaron aglutinantes y disgregante a través de una malla n.° 40 y se añadieron a la combinación, después se mezclaron bien durante aproximadamente 5 min. Se hizo pasar agente deslizante a través de malla n.° 40 y se añadió a la combinación y se mezcló bien durante 5 min. Se tamizó el lubricante a través de una malla n.° 60 y se añadió a la combinación y se mezcló bien durante aproximadamente 2 min. Se usó esta combinación final para la compresión de los comprimidos.
Se obtuvieron comprimidos por granulación en húmedo pesando con precisión las cantidades de excipientes para la preparación de la combinación. Se tamizaron diluyentes (MCC) y portadores cargados con aceite a través de una malla n.° 40 y se mezclaron bien durante aproximadamente 5 min. Se tamizó disgregante a través de una malla n.° 40 y se añadió a la combinación, después se mezcló bien durante aproximadamente 5 min. Se preparó aglutinante (almidón/almidón pregelatinizado) en una solución en agua (5 %), Después se prepararon gránulos mezclando la combinación preparada de diluyentes/portador cargado con aceite/disgregante con la solución de aglutinante. Se secaron los gránulos a 50 °C para lograr una LOD del 5-7 %. Se hicieron pasar los gránulos secos a través de una malla n. ° 20. Se hizo pasar agente deslizante a través de una malla n.° 40 y se añadió a la combinación y se mezcló bien durante 5 min. Se tamizó lubricante (qué material) a través de una malla n.° 60 y se añadió a gránulos secos y se mezcló bien durante aproximadamente 2 min. Se usó esta combinación final para la compresión de los comprimidos.
Se prepararon comprimidos usando una prensa Eliza 200 de Parle Elizabeth tools Pvt Ltd, prensa de comprimidos rotatoria individual de múltiples herramientas, accionada a una velocidad de 5 rpm, fuerza de compresión de 20 kN, fuerza de expulsión < 7 N, y con un punzón de mecanizado D, bicóncavo, redondo de 12 mm. Las formulaciones preparadas en comprimidos se indican en la tabla 10 a continuación.
Tabla 10
Figure imgf000021_0001
La dureza del comprimido para todas las formulaciones se midió con un dispositivo de prueba de dureza de comprimidos EH 01 (Electrolab, India). La dureza para las formulaciones sometidas a prueba se indica en la tabla Y a continuación.
Tabla 11
Figure imgf000021_0002
En todos los casos, los comprimidos cumplen las especificaciones de USP para la variación de peso (NMT 5 %), friabilidad (< 1 %) y tiempo de disgregación (< 15 min).
Ejemplo 10
Alta concentración de lípidos líquidos cargada en el portador y comprimido para dar comprimidos: El material portador usado en los siguientes ensayos fue el material designado S2 en el ejemplo 1. El tocoferol fue el lípido líquido que se cargó en la sílice. Se cargó sílice S2 con lípido líquido según el método del ejemplo 8 y se usó como componente portador cargado con aceite en las formulaciones de comprimidos. Se dispersó PVP30 en etanol (100 ml) y se añadió a un portador cargado con aceite. Se mezcló exhaustivamente la combinación preparada y se dejó secar a 50 0C. Se añadieron excipientes adicionales según el método en el ejemplo 9 para obtener una combinación de compresión directa con la siguiente composición: el 70 % de sílice S2 cargada con tocoferol (cargada a 1:1), el 12,5 % de MCCPH102, el 14 % de PVP30, el 2 % de AcDiSol, el 1 % de SYLOID® 244FP, el 0,5 % de estearato de magnesio. Se prepararon comprimidos usando una prensa Eliza 200 de Parle Elizabeth tools Pvt Ltd, prensa de comprimidos rotatoria individual de múltiples herramientas, accionada a una velocidad de 5 rpm, fuerza de compresión de 20 kN, fuerza de expulsión < 70 N, y con un punzón de mecanizado D, bicóncavo, redondo de 12 mm.
Se midió la dureza del comprimido para todas las formulaciones con el dispositivo de prueba de dureza de comprimidos EH 01 (Electrolab, India) a un peso de comprimido de 500 ± 5 mg. Los resultados de dureza de comprimido para estos comprimidos fueron de 40 N. La friabilidad fue del 0 % y el tiempo de disgregación fue < 1 min.
Ejemplo 11
Liberación de aceite (tocoferol) a partir de comprimidos: El material portador usado en los siguientes ensayos fue el material designado S2 en el ejemplo 1. El tocoferol fue el lípido líquido que se cargó en la sílice. Se cargó sílice S2 con lípido líquido según el método del ejemplo 8 y se usó como componente portador cargado con aceite en comprimidos. Se prepararon comprimidos según el método del ejemplo 10. La concentración de tocoferol en el comprimido era de 100 mg.
Se sometieron los comprimidos preparados a estudios de disolución según el método descrito en el ejemplo 8. Se extrajo una alícuota de 2 ml a un intervalo de tiempo predeterminado y se filtró a través de un filtro de membrana de 0,22 p. Se analizaron las muestras de disolución usando HPLC (Waters UPLC, longitud de onda: 294 nm, columna: formato Rocket, 53 x 7 mm, 3 p), fase móvil: el 85 % de ACN; el 10 % de MeOH; el 5 % de H2O).
La liberación de tocoferol a 45 min fue = 100 %.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Una composición que comprende partículas de óxido inorgánico poroso que contienen un ingrediente biológicamente activo en un material líquido, en donde el ingrediente biológicamente activo en un material líquido es un fármaco lipídico líquido o adopta la forma de una solución o dispersión del ingrediente biológicamente activo en un disolvente no volátil que tiene un punto de ebullición superior a 150 0C, en donde las partículas de óxido inorgánico presentan:
    (a) una adsorción de aceite de 100 a 500 ml/100 g, tal como se determina según la norma ASTM D281;
    (b) poros que tienen un volumen de poro, tal como se mide mediante porosimetría de nitrógeno, de 0,5 cm3/g o mayor;
    en donde dichas partículas de óxido inorgánico siguen fluyendo libremente a una relación de peso de material líquido con respecto a partículas de óxido inorgánico de al menos 1,5:1; en donde las partículas de óxido inorgánico de flujo libre que tienen la relación de peso anterior del ingrediente biológicamente activo en un material líquido forman un polvo que tiene un índice de Carr < 25, calculado mediante la fórmula C = 100 x (1-pb/pt ), donde pb es la densidad aparente libremente asentada de un polvo y pt es la densidad aparente compactada del polvo, y en donde las partículas de óxido inorgánico poroso que contienen un ingrediente biológicamente activo en un material líquido tienen una densidad aparente de 550 a 650 g/l.
  2. 2. La composición según la reivindicación 1, en donde las partículas de óxido inorgánico poroso comprenden una distribución de tamaño de poro que tiene una amplitud relativa de 1,5 o menos, tal como se mide mediante adsorción de nitrógeno.
  3. 3. La composición según la reivindicación 1, en donde las partículas de óxido inorgánico comprenden un área de superficie de BET, tal como se mide mediante adsorción de nitrógeno, de 20 m2/g o mayor.
  4. 4. La composición según la reivindicación 1, en donde el material líquido comprende materiales lipídicos, disolventes no volátiles que tienen un punto de ebullición superior a 150 0C y tensioactivos.
  5. 5. La composición según la reivindicación 1, en donde el ingrediente biológicamente activo es un ingrediente farmacéutico activo.
  6. 6. La composición según la reivindicación 1, en donde el ingrediente biológicamente activo es líquido.
  7. 7. La composición según la reivindicación 1, en donde el ingrediente biológicamente activo se disuelve en un disolvente no volátil que tiene un punto de ebullición superior a 150 °C o un material lipídico.
  8. 8. La composición según la reivindicación 1, en donde el ingrediente biológicamente activo se formula en un sistema de suministro de fármacos autoemulsionante (SEDDS).
  9. 9. Un método para preparar una composición que comprende material de óxido inorgánico poroso que contiene un ingrediente biológicamente activo en un material líquido, en donde el ingrediente biológicamente activo en un material líquido es un fármaco lipídico líquido o adopta la forma de una solución o dispersión del ingrediente biológicamente activo en un disolvente no volátil que tiene un punto de ebullición superior a 150 0C, en donde las partículas de óxido inorgánico presentan:
    (a) una adsorción de aceite de 100 a 500 ml/100 g, tal como se determina según la norma ASTM D281;
    (b) poros que tienen un volumen de poro, tal como se mide mediante porosimetría de nitrógeno, de 0,5 cm3/g o mayor;
    en donde dichas partículas de óxido inorgánico siguen fluyendo libremente a una relación de peso de material líquido con respecto a partículas de óxido inorgánico de al menos 1,5:1, en donde las partículas de óxido inorgánico de flujo libre que tienen la relación de peso anterior del ingrediente biológicamente activo en un material líquido forman un polvo que tiene un índice de Carr < 25, calculado mediante la fórmula C = 100 x (1-pb/pt ), donde pb es la densidad aparente libremente asentada de un polvo y pt es la densidad aparente compactada del polvo, y en donde las partículas de óxido inorgánico poroso que contienen un ingrediente biológicamente activo en un material líquido tienen una densidad aparente de 550 a 650 g/l; comprendiendo dicho método incorporar el ingrediente biológicamente activo en el material líquido en las partículas de óxido inorgánico poroso.
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