ES2909133T3 - Compuestos de guanidina sustituida - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en donde, X es un CR1R2, un grupo carbonilo o un grupo de la fórmula (Ia): **(Ver fórmula)** R1 y R2, independientemente entre sí, son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente, donde el término "sustituido" se refiere a estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-C6, p y q, independientemente entre sí, son números enteros de 0 a 3, siempre y cuando la suma de p y q sea 2 o más, o una sal farmacológicamente aceptable de este.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de guanidina sustituida
Campo Técnico
La presente invención se refiere a compuestos de guanidina sustituida, una composición farmacéutica que contiene los mismos y particularmente compuestos de guanidina sustituida y una composición farmacéutica que contiene los mismos para el tratamiento de enfermedades prevenidas, aliviadas y/o tratadas mediante la inhibición de VAP-1.
Técnica Anterior
La diabetes tipo 2 es un tipo de enfermedad del estilo de vida por lo que el número de pacientes con esta enfermedad ha continuado aumentando en los últimos años. Un estado hiperglucémico prolongado destruye gradualmente los microvasos en todo el cuerpo, lo que resulta en el riesgo de causar daños graves a varios órganos, que incluye el óculo y el riñón. Estos tipos de daños graves se denominan complicaciones diabéticas y, entre ellas, la prevención de la aparición y la inhibición de la progresión de las tres complicaciones diabéticas principales que consisten en neuropatía diabética, retinopatía diabética y nefropatía diabética se están convirtiendo en cuestiones importantes.
Aunque la prevención de la aparición y la inhibición de la progresión de las complicaciones diabéticas se basan principalmente en el control del nivel de glucosa en sangre, los aumentos en la actividad de VAP-1 (proteína de adhesión vascular-1, también conocida como amina oxidasa sensible a la semicarbazida (SSAO)) en sangre y su correlación con los niveles de hemoglobina glicosilada en plasma se han observado en pacientes diabéticos en los últimos años. Esta enzima, que se localiza selectivamente en el tejido vascular, cataliza la desaminación de metilamina y aminoacetona, produciendo formaldehído y metilglioxal, respectivamente, además de H2O2 y amoniaco. Dado que cada una de estas sustancias tiene citotoxicidad, los aumentos de la actividad de VAP-1 en sangre están llamando la atención como una de las causas de la aparición de enfermedades inflamatorias o complicaciones diabéticas (ver, por ejemplo, los Documentos 1 y 2 que no son patentes).
Hasta ahora se han informado varios inhibidores de la enzima VAP-1. Un compuesto de la siguiente fórmula:
se describe que tiene actividad inhibidora de VAP-1 y es útil para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades asociadas a VAP-1 que incluyen varios tipos de enfermedades inflamatorias y complicaciones diabéticas, y particularmente nefropatía diabética o edema macular diabético (ver, por ejemplo, Documento de Patente 1).
Además, un compuesto de la siguiente fórmula:
se describe que tiene actividad inhibidora de VAP-1 y es útil para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades asociadas a VAP-1 que incluyen varios tipos de enfermedades inflamatorias y complicaciones diabéticas, y particularmente nefropatía diabética o edema macular diabético (ver, por ejemplo, Documento de Patente 2).
Por otro lado, también se ha informado que la expresión de VAP-1 aumenta en el hígado de pacientes con enfermedad hepática crónica, que la concentración de VAP-1 soluble en suero y la expresión de VAP-1 en el hígado de pacientes con enfermedad de hígado graso no alcohólico aumentó en comparación con los pacientes que no tienen enfermedad del hígado graso no alcohólico, y que existe una correlación entre la concentración de
VAP-1 soluble en suero y la gravedad de la fibrosis en base a las biopsias hepáticas realizadas en pacientes con enfermedad de hígado graso no alcohólico (ver, por ejemplo, el Documento 3 que no es patente). Sobre esta base, además de las complicaciones diabéticas mencionadas anteriormente, se espera que la enfermedad de hígado graso no alcohólico y particularmente la esteatohepatitis no alcohólica, sea prevenida, aliviada y/o tratada mediante la inhibición de VAP-1.
Documentos de la Técnica Anterior
Documentos de Patente
Documento de Patente 1: Publicación Internacional Núm. WO 2011/034078
Documento de Patente 2: Publicación Internacional Núm. WO 2012/124696
Documentos que no son Patentes
Documento 1 que no es Patente: Diabetologia (1997), 40: 1243-1250
Documento 2 que no es Patente: Diabetologia (2002), 45: 1255-1262
Documento 3 que no es Patente: The Journal of Clinical Investigation (2015), 2: 501-520
Resumen de la invención
Problema a resolver por la invención
La presente invención proporciona un compuesto novedoso útil para el tratamiento de enfermedades prevenidas, aliviadas y/o tratadas mediante la inhibición de VAP-1, y una composición farmacéutica que contiene el mismo. Medios para Resolver el Problema
Como resultado de la realización de una investigación de gran alcance sobre compuestos que tienen actividad inhibidora de VAP-1, los presentes inventores encontraron que una serie de compuestos de guanidina sustituida, o sales de estos, que tienen un anillo de fluoropiridina en una posición específica en la molécula tiene una actividad inhibidora de VAP-1 superior y es útil para el tratamiento de enfermedades prevenidas, aliviadas y/o tratadas mediante la inhibición de VAP-1, y particularmente, la nefropatía diabética y la esteatohepatitis no alcohólica, de esta manera se conduce a la terminación de la presente invención.
La presente invención proporciona lo siguiente [1] a [20].
[1] Un compuesto de la fórmula general (I):
en donde,
X es un CR1R2, un grupo carbonilo o un grupo de la fórmula (Ia):
R1 y R2, independientemente entre sí, son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente, donde el término "sustituido" se refiere a estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-C6,
p y q, independientemente entre sí, son números enteros de 0 a 3, siempre y cuando la suma de p y q sea 2 o más,
o una sal farmacológicamente aceptable de este.
[2] El compuesto descrito en [1] o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente, y R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C3.
[3] El compuesto descrito en [2] o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde R1 es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con al menos un átomo de deuterio.
[4] El compuesto descrito en [1] o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde p y q, independientemente entre sí, son números enteros de 1 a 2.
[5] El compuesto descrito en [1] o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde el compuesto es: carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2 -fluoro-3 -{5-fluoro-6-[3 -(metoxi-d3)azetidin-1 -il]piridin-3 -il}bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3-etoxiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-fluoroetoxi)azetidin-1-il]piridin-3-il}bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-propoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-isopropoxiazetidin-1 -il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridin-3-il)bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluoro-bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridin-3-il)bencilo,
carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo o carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]bencilo.
[6 ] El compuesto descrito en [1] o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde el compuesto es: carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo.
[7] El compuesto descrito en [1] o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde el compuesto es: carbamimidoilcarbamato de 2 -fluoro-3 -{5-fluoro-6-[3 -(metoxi-d3)azetidin-1 -il]piridin-3 -il}bencilo.
[8] El compuesto descrito en [1] o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde el compuesto es: carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo.
[9] El compuesto descrito en [1] o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde el compuesto es: carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo.
[10] El compuesto descrito en [1] o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde el compuesto es: carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo.
[11] El compuesto descrito en [1] o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde el compuesto es: carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]bencilo.
[12] El compuesto descrito en cualquiera de [1] a [11] o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde la sal farmacológicamente aceptable es una sal de un ácido orgánico.
[13] El compuesto descrito en cualquiera de [1] a [11] o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde la sal farmacológicamente aceptable es una sal de un ácido dicarboxílico.
[14] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en cualquiera de [1] a [13], o una sal farmacológicamente aceptable de este, y al menos un tipo de aditivo farmacológicamente aceptable.
[15] La composición farmacéutica descrita en [14] para el tratamiento de una enfermedad prevenida, aliviada y/o tratada mediante la inhibición de VAP-1.
[16] La composición farmacéutica descrita en [15], en donde la enfermedad es nefropatía diabética.
[17] La composición farmacéutica descrita en [15], en donde la enfermedad es esteatohepatitis no alcohólica.
[18] El compuesto descrito en cualquiera de [1] a [13] o una sal farmacológicamente aceptable de este, para usar en el tratamiento de una enfermedad prevenida, aliviada y/o tratada mediante la inhibición de VAP-1.
[19] El uso del compuesto descrito en cualquiera de [1] a [13] o una sal farmacológicamente aceptable de este, para producir un medicamento para el tratamiento de una enfermedad prevenida, aliviada y/o tratada mediante la inhibición de VAP-1.
[20] Un método para el tratamiento de una enfermedad prevenida, aliviada y/o tratada mediante la inhibición de VAP-1, que comprende: administrar una cantidad con eficacia terapéutica del compuesto descrito en cualquiera de [1] a [13] o una sal farmacológicamente aceptable de este, a un paciente que lo necesite.
Efectos de la invención
Dado que el compuesto de la fórmula general (I) de la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, tiene una alta actividad inhibidora de VAP-1 y propiedades farmacocinéticas superiores, es útil en el tratamiento de una enfermedad prevenida, aliviada y/o tratada mediante la inhibición de VAP-1, y típicamente enfermedades del hígado graso no alcohólico tales como esteatohepatitis no alcohólica, enfermedades inflamatorias tales como dermatitis atópica o psoriasis, complicaciones diabéticas tales como neuropatía diabética, retinopatía diabética (y particularmente, edema macular diabético) o nefropatía diabética, enfermedades vasculares tales como la aterosclerosis, enfermedades del corazón tales como el infarto de miocardio y enfermedades metabólicas tales como la obesidad.
Descripción de las modalidades preferidas
Los significados de los términos usados en la presente descripción y reivindicaciones son como se explican más abajo. Los términos usados en la presente descripción y en las reivindicaciones tienen los significados indicados más abajo a menos que se indique específicamente de cualquier otra manera.
En la presente descripción, los intervalos numéricos indicados mediante el uso del símbolo "-" indican un intervalo que incluye valores indicados antes y después del símbolo "-" como los valores mínimo y máximo, respectivamente, de ese intervalo.
En la presente invención, el compuesto de la fórmula general (I) incluye isómeros isotópicos este. Específicamente, todos o una porción de los átomos del compuesto de la fórmula general (I) pueden sustituirse con átomos isotópicos correspondientes respectivamente al mismo. Un átomo isotópico se refiere a un átomo que tiene un número de masa diferente del número de masa que se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de tales átomos isotópicos incluyen átomos de hidrógeno (2H, 3H), átomos de carbono (13C, 14C), átomos de nitrógeno (15N) y átomos de oxígeno (17Oh, 18O). Los átomos de deuterio (2H) en particular pueden representarse con una "D". En tales casos, en el compuesto de la fórmula general (I), todos los átomos de hidrógeno en ubicaciones específicas indicadas por D están sustituidos por átomos de deuterio, y el peso molecular difiere del peso molecular calculado a partir de los números de masa que se encuentran en la naturaleza.
"Átomo de halógeno" o "halo" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo solo o en combinación con otros grupos.
Un "grupo alquilo C1-C6" se refiere a un grupo monovalente de hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono solo o en combinación con otros grupos. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C6 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo y un grupo hexilo (que incluye varios isómeros de estos). Un aspecto preferible de un grupo alquilo C1-C6 es un grupo alquilo C1-C4, y los ejemplos de estos incluyen un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo y grupo terc-butilo. Un aspecto con mayor preferencia es grupo alquilo un C1-C3. Un "grupo alcoxi C1-C6" se refiere a un grupo de -O-R' (en donde, R' representa el grupo alquilo C1-C6 mencionado anteriormente) ya sea solo o en combinación con otros grupos. Los ejemplos de los grupos alcoxi C1-C6 incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butiloxi, un grupo pentiloxi y un grupo hexiloxi (que incluye varios isómeros de estos). Un aspecto preferible de un grupo alcoxi C1-C6 es un grupo alcoxi C1-C4, y los ejemplos de este incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butiloxi, un grupo isobutiloxi, un grupo sec-butiloxi y un grupo terc-butiloxi. Un aspecto con mayor preferencia es un grupo alcoxi C1-C3.
Un "grupo arilo" se refiere a un grupo monovalente de hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo y un grupo 2-naftilo.
Un "grupo acilo C1-C7" se refiere a un grupo de -CO-R" (en donde, R" representa un átomo de hidrógeno, el grupo
alquilo Ci-Ca anteriormente mencionado o un grupo fenilo). Los ejemplos de un grupo acilo C1-C7 incluyen un grupo formulo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloilo, un grupo hexanoilo y un grupo benzoilo.
Un "grupo hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector apropiado. El grupo protector puede seleccionarse arbitrariamente por un experto en la técnica entre los grupos protectores de grupos hidroxilo descritos en la técnica conocida, tales como Protective Groups in Organic Synthesis, 4ta Edición, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ed., John Wiley & Sons Inc. (2006). Los ejemplos de grupos protectores de un grupo hidroxilo incluyen grupos protectores basados en acilo tales como grupos acilo C1-C7 (tales como un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloilo, un grupo hexanoilo o un grupo benzoilo), grupos protectores basados en acetal tales como un grupo metoximetilo, un grupo 1-etoxietilo, un grupo metiltiometilo, un grupo benciloximetilo o un grupo tetrahidropiranilo, grupos protectores basados en sililo tales como un grupo tri(alquil C1-C4)sililo (tales como un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo, un grupo triisopropilsililo, un grupo dimetilisopropilsililo o un grupo tercbutildimetilsililo), un grupo (alquil C1-C4)diarilsililo (tales como un grupo terc-butildifenilsililo o un grupo difenilmetilsililo), un grupo triarilsililo (tal como un grupo trifenilsililo) o un grupo tribencilsililo, y grupos protectores basados en bencilo, tales como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo o grupo trifenilmetilo. Los ejemplos de aspectos preferibles de los grupos protectores incluyen un grupo acilo C1-C7, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tri(alquilo C1-C4)sililo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo y un grupo trifenilmetilo. Es decir, un aspecto preferible de un "grupo hidroxi protegido" es, por ejemplo, un grupo aciloxi C1-C7, un grupo tetrahidropiraniloxi, un grupo tri(alquil C1-C4)sililoxi, un grupo benciloxi, un grupo p-metoxibenciloxi o un grupo trifenilmetiloxi.
En la presente invención, la frase "sustituido opcionalmente" se refiere a un determinado grupo que no está sustituido o que se sustituye con al menos un sustituyente seleccionado de un grupo de sustituyentes dados, tales como el grupo que consiste en un átomo de deuterio, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-C6.
En la presente invención, un aspecto preferible de un "grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente" es un grupo alquilo C1-C6 (no sustituido) o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-C6. Un aspecto con mayor preferencia de un "grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente" es un grupo alquilo C1-C6 (no sustituido) o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio, un átomo de halógeno y un grupo hidroxi. Un aspecto aún con mayor preferencia de un "grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente" es un grupo alquilo C1-C6 (no sustituido) o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio y un átomo de halógeno. Un aspecto particularmente preferible de un "grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente" es un grupo alquilo C1-C6 (no sustituido) o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio y un átomo de flúor.
En la presente invención, un aspecto preferible de un "grupo alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente" es un grupo alcoxi C1-C6 (no sustituido) o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-C6. Un aspecto con mayor preferencia de un "grupo alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente" es un grupo alcoxi C1-C6 (no sustituido) o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio, un átomo de halógeno y un grupo hidroxi. Un aspecto aún con mayor preferencia de un "grupo alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente" es un grupo alcoxi C1-C6 (no sustituido) o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio y un átomo de halógeno. Un aspecto particularmente preferible de un "grupo alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente" es un grupo alcoxi C1-C6 (no sustituido) o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio y un átomo de flúor.
El compuesto de la fórmula general (I) de la presente invención incluye estereoisómeros de este (si existen tales estereoisómeros). Los estereoisómeros se refieren a isómeros que tienen diferentes configuraciones espaciales de átomos, y los ejemplos de estos incluyen isómeros ópticos tales como diastereómeros y enantiómeros e isómeros geométricos. Por ejemplo, en el caso de que el compuesto de la fórmula general (I) de la presente invención tenga uno o más centros quirales, el compuesto de la fórmula general (I) de la presente invención puede estar presente en forma de enantiómeros ópticamente puros, una mezcla de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros ópticamente puros, una mezcla de diastereómeros, racematos de diastereómeros o una mezcla de racematos de diastereómeros.
Los ejemplos de sales farmacológicamente aceptables del compuesto de la fórmula general (I) de la presente invención incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidratos, bromhidratos, yodohidratos, nitratos, sulfatos o fosfatos, y sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, trifluoroacetatos, benzoatos, oxalatos, malonatos, succinatos, maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, glutamatos o aspartatos. Los aspectos preferibles de las sales de ácidos orgánicos consisten en sales de ácidos dicarboxílicos tales como oxalatos,
malonatos, succinatos, maleatos, fumaratos y tartratos.
Otros ejemplos de sales farmacológicamente aceptables del compuesto de la fórmula general (I) de la presente invención incluyen sales de metales tales como sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio o sales de magnesio, sales inorgánicas tales como sales de amonio y sales de aminas orgánicas tales como sales de trietilamina o sales de guanidina.
El compuesto de la fórmula general (I) de la presente invención, o una de sal farmacológicamente aceptable de este, puede ser un solvato farmacológicamente aceptable. Un aspecto preferible de un solvato es un hidrato. El hidrato puede ser un producto de la absorción de humedad por el compuesto de la fórmula general (I) de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable de este.
El compuesto de la fórmula general (I) de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable de este puede exhibir polimorfismo cristalino en el caso de ser un cristal. El polimorfismo cristalino se refiere a la misma sustancia que tiene diferentes estructuras cristalinas. Cada cristal o una mezcla de este en cualquier relación arbitraria se incluye en la presente invención.
A continuación, se proporciona una explicación detallada de las modalidades de la presente invención.
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (I):
en donde,
X es un CR1R2, un grupo carbonilo o un grupo de la fórmula (Ia):
R1 y R2, independientemente entre sí, son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente, donde el término "sustituido" se refiere a estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-C6 y
p y q, independientemente entre sí, son números enteros de 0 a 3, siempre y cuando la suma de p y q sea 2 o más,
o a una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde X es CR1R2. Específicamente, tal compuesto está representado por la fórmula general (II) más abajo:
Fórmula general (II):
En la fórmula general (II), R1 y R2 son los mismos que se definen en la fórmula general (I).
En una modalidad específica, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (II) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente. En la presente, el "grupo alquilo C1-C6 sustituido" o el "grupo alcoxi C1-C6 sustituido" se sustituye con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-C6, preferentemente se sustituye con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio, un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, con mayor preferencia se sustituye con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio y un átomo de halógeno, y aún con mayor preferencia se sustituye con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio y un átomo de flúor.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (II) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (II) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde R1 es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con al menos un átomo de deuterio.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (II) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C3.
El "grupo alquilo C1-C6 sustituido" o "grupo alcoxi C1-C6 sustituido" representado por R1 y R2 se sustituye con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-C6, preferentemente se sustituye con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio, un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, con mayorpreferencia se sustituye con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio y un átomo de halógeno, y aún con mayor preferencia se sustituye con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio y un átomo de flúor.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (II) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente, R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C3, y el "grupo alquilo C1-C6 sustituido” o “grupo alcoxi C1-C6 sustituido” se sustituye con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio y un átomo de halógeno (preferentemente, un átomo de flúor).
En una modalidad específica, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (II) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde R1 es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con al menos un átomo de deuterio y R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C3.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (II) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo; un grupo hidroxi; un grupo acetiloxi, un grupo pivaloiloxi, un grupo tetrahidropiran-2-iloxi, un grupo terc-butildimetilsililoxi, un grupo benciloxi, un grupo p-metoxibenciloxi, un grupo trifenilmetiloxi; un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo; un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butiloxi, un grupo pentiloxi, un grupo hexiloxi; un grupo metilo deuterado; un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 3-fluoropropilo; un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 3-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 4-hidroxibutilo, un grupo 3-hidroxi-3-metilbutilo, un grupo 3-hidroxi-2,2-dimetil-propil, un grupo 2,3-dihidroxipropilo, un grupo 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-propilo, un grupo 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propilo, un grupo 3,4-dihidroxibutilo; un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo propoximetilo, un grupo butiloximetilo, un grupo pentiloximetilo, un grupo hexiloximetilo, un grupo metoxietilo, un grupo etoxietilo, un grupo propoxietilo, un grupo butiloxietilo, un grupo pentiloxietilo, un grupo hexiloxietilo, un grupo metoxipropilo, un grupo etoxipropilo, un grupo propoxipropilo, un grupo butoxibutilo; un grupo 3-fluoro-2-(hidroximetil)propilo, un grupo 2-fluoro-3-hidroxipropilo; un grupo 2-hidroxi-3-metoxipropilo, un grupo 3-hidroxi-2-metoxipropilo, un grupo 3-hidroxi-2-(metoximetil)propilo, un grupo 4-hidroxi-3-metoxibutilo, un
grupo 2-metoxi-3-(tritiloxi)propilo, un grupo 2-acetiloxi-3-metoxipropilo; un grupo metoxi deuterado; un grupo 2-fluoroetoxi, un grupo 2,2-difluoroetoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo 3-fluoropropoxi; un grupo hidroximetoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 2-hidroxipropoxi, un grupo 3-hidroxipropoxi, un grupo 3-hidroxi-2-metilpropoxi, un grupo 4-hidroxibutoxi, un grupo 3-hidroxi-3-metilbutoxi, un grupo 3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi, un grupo 2,3-dihidroxipropoxi, un grupo 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-propoxi, un grupo 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi, un grupo 3,4-dihidroxibutiloxi; un grupo metoximetoxi, un grupo etoximetoxi, un grupo propoximetoxi, un grupo butiloximetoxi, un grupo pentiloximetoxi, un grupo hexiloximetoxi, un grupo metoxietoxi, un grupo etoxietoxi, un grupo propoxietoxi, un grupo butiloxietoxi, un grupo pentiloxietoxi, un grupo hexiloxietoxi, un grupo metoxipropoxi, un grupo etoxipropoxi, un grupo propoxipropoxi, un grupo butiloxibutiloxi; un grupo 3-fluoro-2-(hidroximetil)propoxi, un grupo 2-fluoro-3-hidroxipropoxi; o un grupo 2-hidroxi-3-metoxipropoxi, un grupo 3-hidroxi-2-metoxipropoxi, un grupo 3-hidroxi-2-(metoximetil)propoxi, un grupo 4-hidroxi-3-metoxibutiloxi, un grupo 2-metoxi-3-(tritiloxi)propoxi o un grupo 2-acetiloxi-3-metoxipropoxi.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (II) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo; un grupo hidroxi; un grupo tetrahidropiran-2-iloxi; un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo propilo, un grupo butilo; un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butiloxi; un grupo metilo deuterado; un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo; un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo; un grupo metoximetilo, un grupo metoxietilo; un grupo metoxi deuterado; un grupo 2-fluoroetoxi, un grupo 2,2-difluoroetoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi; un grupo hidroximetoxi, un grupo 2-hidroxietoxi; o un grupo metoximetoxi o un grupo metoxietoxi.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (II) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde que R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; un átomo de flúor; un grupo hidroxi; un grupo tetrahidropiran-2-iloxi; un grupo metilo; un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi; un grupo metoxi deuterado; o un grupo 2-fluoroetoxi.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (II) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde R1 es un átomo de flúor; un grupo hidroxi; un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi; o un grupo metoxi deuterado, y R2 es un átomo de hidrógeno; un átomo de flúor; o un grupo metilo.
En otra modalidad, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde X es un grupo carbonilo. Específicamente, tal compuesto se representa por la fórmula general (III) más abajo:
Fórmula general (III):
En otra modalidad, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde X es un grupo de la fórmula (Ia). Específicamente, tal compuesto se representa por la fórmula general (IV) más abajo:
Fórmula general (IV):
En la fórmula general (IV), p y q son los mismos que se definen en la fórmula general (I).
En otra modalidad, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (IV) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde p y q son cada uno 1.
En otra modalidad, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (IV) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde p es 0 y q es 2 (o p es 2 y q es 0).
En otra modalidad, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (IV) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde p es 1 y q es 2 (o p es 2 y q es 1).
En otra modalidad, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (IV) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde p es 0 y q es 3 (o p es 3 y q es 0).
En otra modalidad, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (IV) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde p y q son cada uno 2.
En otra modalidad, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (IV) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde p es 1 y q es 3 (o p es 3 y q es 1).
En otra modalidad, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (IV) de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde p es 2 y q es 3 (o p es 3 y q es 2).
En una modalidad específica, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I), o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde el compuesto es:
carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (I-1), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridin-3-il}bencilo (I-2), carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3-etoxiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (I-3), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-fluoroetoxi)azetidin-1-il]piridin-3-il}bencilo (I-4), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-propoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (I-5), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-isopropoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (I-6), carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3-butiloxiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (I-7), carbamimidoilcarbamato de 3-{6-[3-(2,2-difluoroetoxi)azetidin-1-il]-5-fluoropiridin-3-il}-2-fluorobencilo (I-8), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)azetidin-1-il]-piridin-3-il}bencilo (I-9), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-hidroxietoxi)azetidin-1-il]-piridin-3-il}bencilo (I-10), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-metoxietoxi)azetidin-1-il]-piridin-3-il}bencilo (I-11), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (I-12), carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (I-13), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (I-14), carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3-cloroazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (I-15), carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3-bromoazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (I-16), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-yodoazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (I-17), carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluoro-bencilo (I-18), carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3-cloro-3-fluoroazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (I-19), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (I-20), carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3-etilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (I-21), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-propilazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (I-22), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-isopropilazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (I-23), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]piridin-3-il}bencilo (I-24), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoximetil)azetidin-1-il]piridin-3-il}bencilo (I-25), carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (I-26), carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3-etil-3-metilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (I-27), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (I-28), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoxi-d3)-3-metilazetidin-1-il]piridin-3-il}bencilo (I-29),
carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (I-30), carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3-etil-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (I-31), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (I-32), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-oxoazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (I-33), carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3,3-dihidroxiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (I-34), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-hidroxi-3-metoxiazetidin-1-il]piridin-3-il}bencilo (I-35), carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3,3-dimetoxiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (I-36), carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3-etoxi-3-hidroxiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (I-37), carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3-etoxi-3-metoxiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (I-38), carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3,3-dietoxiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (I-39), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridin-3-il)bencilo (I-40),
carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridin-3-il)bencilo (I-41),
carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]bencilo (I-42), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(1-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]bencilo (I-43), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]octan-2-il)piridin-3-il]bencilo (I-44), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(5-oxa-2-azaspiro[3.4Íoctan-2-il)piridin-3-il]bencilo (I-45), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il]bencilo (I-46), carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(6-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il]bencilo (I-47), o carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(7-oxa-2-azaspiro[3.6]decan-2-il)piridin-3-il]bencilo (I-48). En una modalidad específica, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I), o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde el compuesto es:
carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridin-3-il}bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3-etoxiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-fluoroetoxi)azetidin-1-il]piridin-3-il}bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-propoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-isopropoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridin-3-il)bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluoro-bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridin-3-il)bencilo,
carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo o carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]bencilo.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, o una sal farmacológicamente aceptable de este.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridin-3-il}bencilo, o una sal farmacológicamente aceptable de este.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, o una sal farmacológicamente aceptable de este.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, o una sal farmacológicamente aceptable de este.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, o una sal farmacológicamente aceptable de este.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]bencilo, o una sal farmacológicamente aceptable de este.
Los ejemplos de los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención se enumeran en la [Tabla 1] a la [Tabla 4]. En las siguientes fórmulas I-1 a I-48, D indica un átomo de deuterio.
Ċ
[Tabla 1]
Ċ
[Tabla 2]
Ċ
[Tabla 3]
[Tabla 4]
Lo siguiente indica un método típico para producir un compuesto de la fórmula general (I) de la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este. Además, el compuesto de la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, no se limita a un compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable de este, producido de acuerdo con el método de producción que se indica más abajo.
En el método de producción que se indica más abajo, en el caso de que el compuesto contenga una estructura parcial (tal como un grupo hidroxilo) que inhiba una reacción conveniente o sea susceptible de una reacción secundaria, la reacción conveniente puede realizarse mediante la introducción de un grupo protector en esa estructura parcial y el compuesto diana puede obtenerse mediante la eliminación subsecuentemente del grupo protector. Las reacciones para introducir y eliminar grupos protectores pueden realizarse de acuerdo con los métodos que se usan habitualmente en la química orgánica sintética (tal como el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, 4ta Edición, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ed., John Wiley & Sons Inc. (2006)). Además, los métodos de producción específicos para compuestos individuales de la presente invención se explican más adelante en los Ejemplos.
(Método de Producción 1)
R1 y R2, independientemente entre sí, son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente, donde el término "sustituido" se refiere a estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-C6 y
p y q, independientemente entre sí, son números enteros de 0 a 3, con la condición de que la suma de p y q sea 2 o más.
La etapa 1 del Método de Producción 1 es una etapa para hacer reaccionar el Compuesto (1) y guanidina o una sal ácida de guanidina como el Compuesto (2) en un solvente en presencia de 1,1-carbonildiimidazol para producir un compuesto de la fórmula general (I).
El compuesto (1) puede producirse de acuerdo con las Síntesis 1 a 3 descritas más adelante y con los Ejemplos de Referencia de la presente descripción.
Los ejemplos de sales de ácido de guanidina como los Compuestos (2) incluyen clorhidrato de guanidina, sulfato de guanidina y carbonato de guanidina.
El Compuesto (2) es conocido y está disponible de un proveedor de reactivos tal como Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. La cantidad de guanidina o sal de ácido de guanidina usada basada en 1 mol del Compuesto (1) es normalmente de 0,9 a 5 veces la cantidad molar, y preferentemente de 1,1 a 3 veces la cantidad molar del Compuesto (1).
No existen limitaciones particulares sobre el solvente usado siempre que no inhiba la reacción y disuelva las materias primas hasta un determinado grado, y los ejemplos de estos incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo o 1,2-dicloroetano, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, nitrilos tales como acetonitrilo o propionitrilo, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, y solventes de estos mezclados arbitrariamente. Preferentemente, se usa N,N-dimetilformamida. Aunque no existen limitaciones particulares al respecto, la cantidad de solvente usada es normalmente de 1 a 20 veces, y
preferentemente de 2 a 10 veces la masa del Compuesto (1).
La cantidad de 1,1'-carbonildiimidazol usada basada en 1 mol del Compuesto (1) es normalmente de 0,9 a 5 veces la cantidad molar, y preferentemente de 1,1 a 3 veces la cantidad molar del Compuesto (1).
Aunque variable de acuerdo con factores tales como los tipos y cantidades usadas de materias primas, solventes y similares, la temperatura de reacción es normalmente de -20°C a 150°C y preferentemente 0°C a 40°C.
Aunque variable de acuerdo con factores tales como la temperatura de reacción, el tiempo de reacción es normalmente de 1 minuto a 48 horas y preferentemente de 1 hora a 24 horas.
Aunque la presión de reacción puede ajustarse adecuadamente según sea necesario y la reacción puede realizarse a presión aumentada, presión reducida o presión atmosférica, la presión de reacción es preferentemente la presión atmosférica. Aunque la reacción puede realizarse en una atmósfera adecuadamente seleccionada según sea necesario, la atmósfera de reacción es preferentemente una atmósfera de aire o una atmósfera de gas inerte tal como la de nitrógeno o argón.
En el caso de que esté presente un grupo protector en el Compuesto (1), el Compuesto (1) puede someterse además a una etapa de desprotección según sea necesario.
En el caso de que el Compuesto (1) tenga al menos dos tipos diferentes de grupos protectores, solo puede eliminarse selectivamente un tipo de grupo protector mediante la selección de las condiciones de desprotección. Las condiciones de desprotección pueden seleccionarse adecuadamente de acuerdo con un método usado rutinariamente en química orgánica sintética (tal como el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, 4ta Edición, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ed., John Wiley & Sons Inc. (2006)) o en los Ejemplos de la presente descripción.
El Compuesto (1) antes mencionado puede prepararse adecuadamente de acuerdo con, por ejemplo, las siguientes Síntesis 1 a 3 y los Ejemplos de Referencia de la presente descripción.
(Síntesis 1)
(3) (5)
X es como se describió previamente y Hal representa un átomo de halógeno.
La etapa 2 de la Síntesis 1 es una etapa para obtener el Compuesto (5) mediante la reacción del Compuesto (3) y el Compuesto (4) en un solvente y en presencia de una base.
El compuesto (3) es conocido y está disponible a partir de proveedores de reactivos. Los ejemplos de tales compuestos incluyen 5-bromo-2,3-difluoropiridina. Alternativamente, el Compuesto (3) puede producirse a partir de compuestos conocidos de acuerdo con métodos conocidos.
El compuesto (4) es conocido y está disponible a partir de proveedores de reactivos. Los ejemplos de tales compuestos incluyen azetidina, azetidin-3-ol, 3-metilazetidina, 3,3-dimetilazetidina, 3-fluoroazetidina, 3,3-difluoroazetidina, 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano y sales ácidas de estos. Alternativamente, el Compuesto (4) puede producirse a partir de compuestos conocidos de acuerdo con métodos conocidos.
Los ejemplos de sales ácidas como los Compuestos (4) incluyen clorhidratos, sulfatos, acetatos y oxalatos.
La cantidad de Compuesto (4) usada en base a 1 mol del Compuesto (3) es normalmente de 0,9 a 5 veces la cantidad molar, y preferentemente de 1,1 a 3 veces la cantidad molar del Compuesto (3).
No hay limitaciones particulares sobre el solvente usado siempre que no inhiba la reacción y disuelva las materias primas hasta un determinado grado, y los ejemplos de esto incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, propanol o isopropanol, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo o 1,2-dicloroetano, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, nitrilos como acetonitrilo o propionitrilo, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y solventes de estos mezclados arbitrariamente. Se usan preferentemente alcoholes tales como etanol, amidas tales como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona o sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido. Aunque no existen limitaciones particulares al respecto, la cantidad de solvente usada es normalmente de 1 a 50 veces, y preferentemente de 5 a 20 veces la masa del Compuesto (3).
Los Ejemplos de bases usadas incluyen acetatos de metales alcalinos tales como acetato de sodio o acetato de potasio, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, y bases orgánicas tales como trietilamina o diisopropiletilamina, siendo preferible carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina o diisopropiletilamina. La cantidad de base usada en base a 1 mol del Compuesto (3) es normalmente de 0,9 a 10 veces la cantidad molar, y preferentemente de 1 a 5 veces la cantidad molar del Compuesto (3).
Aunque variable de acuerdo con factores tales como los tipos y cantidades usadas de materias primas, solventes y similares, la temperatura de reacción normalmente es de 0°C a 150°C y preferentemente 40°C a 120°C.
Aunque variable de acuerdo con factores tales como la temperatura de reacción, el tiempo de reacción es normalmente de 1 minuto a 48 horas y preferentemente de 0,5 horas a 24 horas.
Aunque la presión de reacción puede ajustarse adecuadamente según sea necesario y la reacción puede realizarse a presión aumentada, presión reducida o presión atmosférica, la presión de reacción es preferentemente la presión atmosférica. Aunque la reacción puede realizarse en una atmósfera adecuadamente seleccionada según sea necesario, la atmósfera de reacción es preferentemente una atmósfera de aire o una atmósfera de gas inerte tal como la de nitrógeno o argón.
En el caso de que un grupo funcional (tal como un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo carbonilo) esté presente en el Compuesto (5), el Compuesto (5) puede convertirse posteriormente en la forma conveniente mediante la reacción del grupo funcional con un reactivo apropiado de acuerdo con un método conocido (ver, por ejemplo, los Ejemplos de Referencia 2-1 a 2-5, 8, 9 y 12 a 14).
(Síntesis 2)
PG representa un grupo protector e Y representa un grupo de ácido borónico o sustituyente de éster de boronato. Los Ejemplos del sustituyente de éster de boronato Y incluyen un grupo boronato de diisopropilo, un grupo boronato de pinacol, un grupo boronato de neopentilglicol y un grupo boronato de catecol.
La etapa 3 de la Síntesis 2 es una etapa para obtener el Compuesto (7) mediante la introducción de un grupo protector en el grupo hidroxilo del Compuesto (6) en un solvente.
El compuesto (6), específicamente (2-bromo-3-fluorofenil)metanol, es conocido o puede producirse a partir de compuestos conocidos de acuerdo con un método conocido.
La introducción de un grupo protector en el grupo hidroxilo puede realizarse adecuadamente de acuerdo con la técnica conocida, tal como la descrita en Protective Groups in Organic Synthesis, 4ta Edición, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ed., John Wiley & Sons Inc., o Ejemplos de la presente descripción.
La etapa 4 de la Síntesis 2 es una etapa para obtener el Compuesto (8) mediante la reacción del Compuesto (7) con un reactivo de borilación en presencia de un catalizador de paladio y una base y en un solvente y en una atmósfera de gas inerte para introducir un grupo de ácido borónico o sustituyente de éster de boronato.
El reactivo de borilación es conocido o puede producirse a partir de compuestos conocidos de acuerdo con un
método conocido. Los Ejemplos de reactivos de borilación incluyen borato de trimetilo, borato de triisopropilo, bis(pinacolato)diborano, bis(neopentilglicolato)diborano y bis(catecolato)diborano. La cantidad de reactivo de borilación usada en base a 1 mol del Compuesto (7) es normalmente de 0,9 a 5 veces la cantidad molar, y preferentemente de 1,1 a 3 veces la cantidad molar del Compuesto (7).
No existen limitaciones particulares sobre el solvente usado siempre que no inhiba la reacción y disuelva las materias primas, la base y el catalizador hasta un determinado grado, y los ejemplos de estos incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno o tolueno, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,2 -dimetoxietano o 1,4-dioxano, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol o isopropanol, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, nitrilos como acetonitrilo, agua, y solventes de estos mezclados arbitrariamente, siendo preferibles tolueno, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o acetonitrilo.
Los Ejemplos de gas inerte usado incluyen nitrógeno, helio y argón.
Los Ejemplos de catalizador de paladio usado incluyen complejos orgánicos de paladio tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio o dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio, siendo preferible el dicloruro 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II). La cantidad de paladio usada como catalizador basada en 1 mol del Compuesto (7) es normalmente de 0,0001 a 1 vez la cantidad molar, y preferentemente de 0,005 a 0,3 veces la cantidad molar del Compuesto (7).
Los Ejemplos de bases usadas incluyen acetatos de metales alcalinos tales como acetato de sodio o acetato de potasio, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, y bases orgánicas tales como trietilamina o diisopropiletilamina, siendo preferibles el acetato de sodio, acetato de potasio o trietilamina. La cantidad de base usada basada en 1 mol del Compuesto (7) es normalmente de 1 a 10 veces la cantidad molar, y preferentemente de 1 a 5 veces la cantidad molar del Compuesto (7).
Aunque variable de acuerdo con factores tales como los tipos y cantidades usadas de materias primas, solventes y similares, la temperatura de reacción normalmente es de 0°C a 200°C y preferentemente de 30°C a 150°C.
Aunque variable de acuerdo con factores tales como la temperatura de reacción, el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 120 horas y preferentemente de 0,5 horas a 48 horas.
Aunque la presión de reacción puede ajustarse adecuadamente según sea necesario y la reacción puede realizarse a presión aumentada, presión reducida o presión atmosférica, la presión de reacción es preferentemente la presión atmosférica.
(Síntesis 3)
X, Y PG son como se describió anteriormente.
La etapa 5 de la Síntesis 3 es una llamada reacción de Suzuki para obtener el Compuesto (9) mediante la reacción del Compuesto (5) y el Compuesto (8) en un solvente y en presencia de una base o fluoruro y un catalizador de paladio en una atmósfera de gas inerte.
El compuesto (5) puede producirse de acuerdo con la Síntesis 1 antes mencionada. El compuesto (8) puede producirse de acuerdo con la Síntesis 2 antes mencionada. La cantidad del Compuesto (8) usada en base a 1 mol del Compuesto (5) es normalmente de 0,8 a 3 veces la cantidad molar, y preferentemente de 0,9 a 1,5 veces la cantidad molar del Compuesto (5).
No hay limitaciones particulares sobre el solvente inerte usado siempre que no inhiba la reacción y disuelva las materias primas, el catalizador y la base (o fluoruro) hasta un determinado grado, y los ejemplos de esto incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno o tolueno, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol o isopropanol, ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N -metilpirrolidona, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, nitrilos tales como acetonitrilo, agua y solventes mixtos arbitrariamente de estos, con 1,2-dimetoxietano, solvente mixto de 1,2-dimetoxietano y agua, 1,4-dioxano, solvente mixto de 1,4-dioxano y agua, siendo preferible tolueno, solvente mixto de tolueno, etanol y agua, o solvente mixto de tolueno y agua. Los Ejemplos de gas inerte usado incluyen nitrógeno, helio y argón.
Los Ejemplos de catalizador de paladio usado incluyen catalizadores de paladio metálico tales como carbón activado por paladio o negro de paladio, complejos orgánicos de paladio tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio o tris(dibencilidenacetona)dipaladio, y sales de paladio tales como cloruro de paladio o acetato de paladio, siendo preferible tetrakis(trifenilfosfina)paladio o acetato de paladio. La cantidad de paladio usada como catalizador basada en 1 mol del Compuesto (5) es normalmente de 0,0001 a 1 vez la cantidad molar, y preferentemente de 0,005 a 0,3 veces la cantidad molar del Compuesto (5).
En el caso de usar tris(dibencilidenacetona)dipaladio, cloruro de paladio o acetato de paladio para el catalizador, es preferible que también esté presente un compuesto de fosfina orgánica. Los Ejemplos de compuestos de fosfina orgánica usados incluyen tri-n-butilfosfina, tri-terc-butilfosfina, triciclohexilfosfina, butildi-1-adamantilfosfina, trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferroceno, siendo preferibles triciclohexilfosfina, butildi-1-adamantilfosfina, trifenilfosfina o 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo. La cantidad de compuesto de fosfina orgánica usada en base a 1 mol de paladio es normalmente de 1 a 5 veces la cantidad molar, y preferentemente de 1,5 a 2,5 veces la cantidad molar de paladio.
Los ejemplos de base o fluoruro incluyen acetatos de metales alcalinos tales como acetato de sodio o acetato de potasio, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, fosfatos de metales alcalinos tales como fosfato trisódico o fosfato tripotásico, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, hidróxidos de amonio cuaternario tales como hidróxido de tetrametilamonio, hidróxido de tetraetilamonio o hidróxido de tetrabutilamonio, y fluoruros tales como fluoruro de cesio, fluoruro de tetrametilamonio, fluoruro de tetraetilamonio o fluoruro de tetrabutilamonio, siendo preferible el carbonato de sodio o el fosfato tripotásico. La cantidad de base o fluoruro usada basada en 1 mol del Compuesto (5) es normalmente de 1 a 10 veces la cantidad molar, y preferentemente de 1,5 a 5 veces la cantidad molar del Compuesto (5).
Aunque variable de acuerdo con factores tales como los tipos y cantidades usadas de materias primas, solventes y similares, la temperatura de reacción normalmente es de 0°C a 200°C y preferentemente de 50°C a 150°C. Aunque variable de acuerdo con factores tales como la temperatura de reacción, el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 120 horas y preferentemente de 0,5 horas a 48 horas.
Aunque la presión de reacción puede ajustarse adecuadamente según sea necesario y la reacción puede realizarse a presión aumentada, presión reducida o presión atmosférica, la presión de reacción es preferentemente la presión atmosférica.
La etapa 6 de la Síntesis 3 es una etapa para obtener el Compuesto (1) sometiendo el Compuesto (9) a desprotección para eliminar el grupo protector PG a partir del Compuesto (9).
Las condiciones de desprotección pueden seleccionarse adecuadamente de acuerdo con un método descrito en la técnica conocida, tales como Protective Groups in Organic Synthesis, 4ta Edición, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ed., John Wiley & Sons Inc., mencionados anteriormente o los Ejemplos de la presente descripción.
Además, en el caso de que el Compuesto (9) tenga un grupo protector distinto del grupo protector PG, preferentemente solo se elimina el grupo protector PG mediante la selección adecuada de las condiciones de desprotección.
El Compuesto (1) usado en el Método de Producción 1 se obtiene de acuerdo con las Síntesis 1 a 3 antes mencionadas. Sin embargo, el Compuesto (1) usado en el Método de producción 1 también puede obtenerse
mediante un esquema de reacción diferente al indicado en las Síntesis 1 a 3 antes mencionadas, mediante el intercambio de las combinaciones adecuadas y/o los órdenes de reacción adecuados de cada una de las etapas y materias primas indicadas en las Síntesis 1 a 3 antes mencionadas y mediante la introducción y/o eliminación de los grupos protectores adecuados.
Aunque el compuesto que se obtiene en cada etapa puede aislarse y purificarse por medios conocidos, el compuesto también puede usarse en la etapa siguiente en su estado actual. El aislamiento y la purificación pueden realizarse mediante el uso de procedimientos ordinarios tales como filtración, extracción, cristalización y diversas técnicas de cromatografía en columna.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula general (I) descrito en cualquiera de las modalidades específicas antes mencionadas, o una sal farmacológicamente aceptable de este, y preferentemente se refiere a una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula general (I) descrita en cualquiera de las modalidades específicas mencionadas anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable de este, y al menos un tipo de aditivo farmacológicamente aceptable.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula general (I) descrito en cualquiera de las modalidades específicas antes mencionadas, o una sal farmacológicamente aceptable de este, para el tratamiento de una enfermedad prevenida, aliviada y/o tratada mediante la inhibición de VAP-1, y preferentemente se refiere a una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula general (I) descrito en cualquiera de las modalidades específicas antes mencionadas, o una sal farmacológicamente aceptable de este, y al menos un tipo de aditivo farmacológicamente aceptable, para tratar una enfermedad prevenida, aliviada y/o tratada mediante la inhibición de VAP-1.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula general (I) descrito en cualquiera de las modalidades específicas antes mencionadas, o una sal farmacológicamente aceptable de este, para el tratamiento de la nefropatía diabética, y preferentemente se refiere a una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula general (I) descrito en cualquiera de las modalidades específicas antes mencionadas, o una sal farmacológicamente aceptable de este, y al menos un tipo de aditivo farmacológicamente aceptable, para el tratamiento de la nefropatía diabética.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula general (I) descrito en cualquiera de las modalidades específicas antes mencionadas, o una sal farmacológicamente aceptable de este, para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica, y preferentemente se refiere a un composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula general (I) descrito en cualquiera de las modalidades específicas antes mencionadas, o una sal farmacológicamente aceptable de este, y al menos un tipo de aditivo farmacológicamente aceptable, para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica.
La composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula general (I), o una sal farmacológicamente aceptable de este, puede estar en la forma del compuesto per se (en forma de un polvo a granel), o puede estar en la forma de una preparación, tal como un comprimido, cápsula, polvo, jarabe, gránulo, grano, píldora, suspensión, emulsión, agente percutáneo, supositorio, ungüento, loción, inhalante, solución oftálmica o inyección, que se producen mediante la mezcla con aditivos farmacológicamente aceptables adecuados y similares, y puede administrarse por vía oral o parenteral (tal como por vía intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, transnasal, transtraqueal, transpulmonar, oftálmica, intradérmica o subcutánea).
Estas preparaciones se producen por métodos conocidos mediante el uso de aditivos tales como excipientes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, emulsionantes, estabilizantes, correctores, diluyentes, agentes isotónicos, tampones, ajustadores de pH, solubilizantes, espesantes, dispersantes o conservantes (antisépticos). Los Ejemplos de excipientes incluyen excipientes orgánicos y excipientes inorgánicos. Los ejemplos de excipientes orgánicos incluyen derivados de azúcar tales como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol, derivados de almidón tales como almidón de maíz, almidón de patata, a-almidón o dextrina, derivados de celulosa tales como celulosa cristalina, goma arábiga, dextrano y pululano. Los ejemplos de excipientes inorgánicos incluyen ácido silícico anhidro ligero y sulfatos tales como sulfato de calcio.
Los ejemplos de lubricantes incluyen ácido esteárico, estearatos metálicos tales como estearato de calcio o estearato de magnesio, talco, sílice coloidal, ceras tales como cera de abeja o espermaceti, ácido bórico, ácido adípico, sulfatos tales como sulfato de sodio, glicol, ácido fumárico, benzoato de sodio, D,L-leucina, laurilsulfato de sodio, ácidos silícicos tales como ácido silícico anhidro o hidrato de ácido silícico, y derivados del almidón enumerados como ejemplos de los excipientes antes mencionados.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, macrogol y compuestos enumerados como ejemplos de los excipientes antes mencionados.
Los ejemplos de agentes desintegrantes incluyen derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio o carboximetilcelulosa de calcio reticulada internamente, polivinilpirrolidona reticulada y almidón modificado químicamente o derivados de celulosa tales como carboximetilalmidón o carboximetilalmidón de sodio.
Los ejemplos de emulsionantes incluyen arcilla coloidal tal como bentonita o Veegum, tensioactivos aniónicos tales como laurilsulfato de sodio, tensioactivos catiónicos tales como cloruro de benzalconio y tensioactivos no iónicos tales como éter alquílico de polioxietileno, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán o éster de ácido graso de sacarosa.
Los Ejemplos de estabilizadores incluyen parahidroxibenzoatos tales como metilparabeno o propilparabeno, alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico o alcohol feniletílico, cloruro de benzalconio, fenoles tales como fenol o cresol, timerosal, acético anhídrido y ácido sórbico.
Los Ejemplos de correctores incluyen edulcorantes tales como la sacarina de sodio o aspartamo, acidificantes tales como el ácido cítrico, ácido málico o ácido tartárico, y aromáticos tales como el mentol, extracto de limón o extracto de naranja.
Los Ejemplos de diluyentes incluyen compuestos diluyentes habituales tales como agua, lactosa, manitol, glucosa, sacarosa, sulfato de calcio, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol, almidón, polivinilpirrolidona y mezclas de estos.
Los Ejemplos de agentes isotónicos incluyen glicerina, propilenglicol, cloruro de sodio, cloruro de potasio, sorbitol y manitol.
Los Ejemplos de tampones incluyen ácido fosfórico, fosfatos, ácido cítrico, ácido acético y g-ácido aminocaproico. Los Ejemplos de ajustadores de pH incluyen ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ácido bórico, bórax, carbonato de sodio y bicarbonato de sodio.
Los Ejemplos de solubilizantes incluyen polisorbato 80, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno 60 y macrogol 4000.
Los Ejemplos de espesantes y dispersantes incluyen polímeros de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona. Los Ejemplos de estabilizadores incluyen ácido edético y edetato de sodio.
Los Ejemplos de conservantes (antisépticos) incluyen ácido sórbico de uso general, sorbato de potasio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo y clorobutanol y estos conservantes también pueden usarse en combinación.
También pueden usarse otros aditivos adecuados correspondientes a la forma de administración. Por ejemplo, en el caso de que el compuesto de la fórmula general (I) de la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de este, esté en forma de aerosol para administración transnasal o transtraqueal, el dióxido de carbono o un clorofluorocarbono (CFC), tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano puede usarse como propulsor.
Aunque variable de acuerdo con las condiciones tales como los síntomas, la edad o el peso corporal de un paciente, la dosificación del ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención es de 0,001 mg/Kg (y preferentemente, 0,01 mg/Kg) como límite inferior y 20 mg/Kg (y preferentemente, 10 mg/Kg) como límite superior cada uno por administración en el caso de administración oral, o es 0,0001 mg/Kg (y preferentemente, 0,0005 mg/Kg) como límite inferior y 10 mg/Kg (y preferentemente, 5 mg/Kg) como límite superior cada uno por administración en el caso de administración parental, administrado de una a seis veces al día a un adulto en correspondencia con los síntomas.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula general (I) descrito en cualquiera de las modalidades específicas antes mencionadas, o una sal farmacológicamente aceptable de este, para usar en el tratamiento de una enfermedad prevenida, aliviada y/o tratada mediante la inhibición de VAP-1. En una modalidad específica, la presente invención se refiere al uso del compuesto de la fórmula general (I) descrito en cualquiera de las modalidades específicas antes mencionadas, o una sal farmacológicamente aceptable de este, para producir un medicamento para el tratamiento de una enfermedad prevenida, aliviada y/o tratada mediante la inhibición de VAP-1.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad prevenida, aliviada y/o tratada mediante la inhibición de VAP-1, que incluye administrar una cantidad con eficacia
terapéutica del compuesto de la fórmula general (I) descrito en cualquiera de las modalidades específicas antes mencionadas, o una sal farmacológicamente aceptable de este, a un paciente que lo necesite.
En la presente invención, los términos "tratar" una enfermedad o "tratamiento" de una enfermedad incluyen (1) prevenir una enfermedad, o en otras palabras, no permitir la aparición de síntomas clínicos de una enfermedad en un sujeto que, aunque existe la posibilidad de haber estado expuesto a la enfermedad o haber sido susceptible a la enfermedad, aún no tiene o presenta síntomas de la enfermedad, (2) suprimir una enfermedad, o en otras palabras, suprimir la aparición de una enfermedad o síntomas clínicos de esta, o (3) aliviar una enfermedad, o en otras palabras, inducir una regresión temporal o permanente de la enfermedad o síntomas clínicos de esta.
En la presente invención, una "cantidad con eficacia terapéutica" se refiere, en el caso de administrar a un sujeto, una cantidad del compuesto de la fórmula general (I) de la presente invención que (i) trata o previene una enfermedad, (ii) alivia, mejora o elimina uno o más síntomas de una enfermedad, o (iii) previene o retrasa la manifestación de uno o más síntomas de una enfermedad. La cantidad con eficacia terapéutica varía de acuerdo con el tipo de compuesto de la fórmula general (I) de la presente invención usado, el estado clínico de la enfermedad que se está tratando, la gravedad de la enfermedad que se está tratando, la edad y el estado de salud relativo del sujeto, la vía y forma de administración, el criterio del médico examinador o veterinario, y otros factores.
Ejemplos
Gel de sílice DIOL en cromatografía en columna de gel de sílice indica CHROMATOREX (nombre comercial) DIOL MB 100-40/75 fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd.
A menos que se indique de cualquier otra manera, 1H-NMR se indica mediante cambios químicos (8) con relación a tetrametilsilano como estándar interno (0 ppm) y las constantes de acoplamiento (valores J) se indican en unidades Hz. Los patrones de división de picos se indican mediante las siguientes abreviaturas: s: singlete, d: doblete, t: triplete, q: cuarteto, sext: sexteto, sep: septeto, br s: singlete amplio, m: multiplete.
Las abreviaturas descritas en los Ejemplos y los Ejemplos de Referencia tienen significados generales que se usan generalmente en los campos de la química orgánica y productos farmacéuticos. Específicamente, los expertos en la técnica entienden las abreviaturas de la siguiente manera.
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
THF: tetrahidrofurano
CDI: 1,1-carbonildiimidazol
NMP: N-metilpirrolidona
(Ejemplo 1)
Carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (Compuesto I-1)
Se añadieron 300 mg de CDI (1,85 mmol) a una solución en DMF (6 ml) de {2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanol 280 mg (0,914 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6-1 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, se añadieron 331 mg (1,84 mmol) de carbonato de guanidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Se añadió acetato de etilo al sólido y la mezcla se agitó a 60 °C. Después el sólido se recolectó mediante filtración y se secó a presión reducida para dar 262 mg (0,669 mmol, rendimiento de 73 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):392[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6+D2O)5:8,14 - 8,09 (m, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 1H), 7,42 -7,35 (m, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,43 - 4,20 (m, 3H), 4,00 - 3,87 (m, 2H), 3,26 (s, 3H).
(Ejemplo 2)
Carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridin-3-il}bencilo (Compuesto I-2)
Se añadieron 330 mg de CDI (2,04 mmol) a una solución en DMF (6 ml) de (2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoxid3)azetidin-1-il]piridin-3-il}fenil)metanol 308 mg (0.996 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6-2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, se añadieron 368 mg (2,04 mmol) de carbonato de guanidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó a presión reducida para dar 326 mg (0,827 mmol, rendimiento de 83 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):395[M+1]+.
1H-NMR Espectro (400MHz,DMSO-d6+D2O)5:8,15 - 8,09 (m, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,42 -7,35 (m, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,37 -4,29 (m, 3H), 3,97 - 3,90 (m, 2H).
(Ejemplo 3)
Carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3-etoxiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (Compuesto I-3)
Se añadieron 335 mg (2,07 mmol) de CDI a una solución en DMF (6 ml) de {3-[6-(3-etoxiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorofenil}metanol 328 mg (1,02 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6-3 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, se añadieron 369 mg (2,05 mmol) de carbonato de guanidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 27 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó a presión reducida para dar 375 mg (0,925 mmol, rendimiento de 90 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):406[M+1]+.
1H-NMR Espectro (400MHz,DMSO-d6+D2O)5:8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,42 -7,36 (m, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,50 -4,40 (m, 1H), 4,37 - 4,29 (m, 2H), 3,98 - 3,89 (m, 2H), 3,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
(Ejemplo 4)
Carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-fluoroetoxi)azetidin-1-il]piridin-3-il}bencilo (Compuesto I-4)
Se añadieron 150 mg de CDI (0,925 mmol) a una solución en DMF (8 ml) de (2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-fluoroetoxi)azetidin-1-il]piridin-3-il}fenil)metanol 156 mg (0,461 mmol) sintetizado de la misma manera que en el
Ejemplo de Referencia 6-4, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadieron 166 mg (0,921 mmol) de carbonato de guanidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó a presión reducida para dar 170 mg (0,402 mmol, rendimiento de 87 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):424[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6+D2O)5:8,14 - 8,10 (m, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 1H), 7,42 -7,35 (m, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,65 -4,59 (m, 1H), 4,54 - 4,47 (m, 2H), 4,39 - 4,30 (m, 2H), 4,01 -3,91 (m, 2H), 3,76 -3,61 (m, 2H).
(Ejemplo 5)
Carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-propoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (Compuesto I-5)
Se añadieron 181 mg de CDI (1,12 mmol) a una solución en DMF (6 ml) de {2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-propoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanol 187 mg (0.559 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6-5 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, se añadieron 202 mg (1,12 mmol) de carbonato de guanidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó a presión reducida para dar 197 mg (0,470 mmol, rendimiento de 84 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):420[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6+D2O)5:8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 1H), 7,43 -7,35 (m, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,47 -4,41 (m, 1H), 4,36 - 4,30 (m, 2H), 3,95 - 3,90 (m, 2H), 3,36 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,59 - 1,48 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
(Ejemplo 6)
Carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-isopropoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (Compuesto I-6)
Se añadieron 518 mg de CDI (3,19 mmol) a una solución en DMF (8 ml) de {2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-isopropoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanol 534 mg (1,60 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6-6 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadieron 573 mg (3,18 mmol) de carbonato de guanidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó a presión reducida para dar 524 mg (1,25 mmol, rendimiento de 78 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):420[M+1]+.
1H-NMR Espectro (400MHz,DMSO-d6+D2O)S:8,14 - 8,09 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 1H), 7,42 -7,36 (m, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,56 -4,50 (m, 1H), 4,38 - 4,32 (m, 2H), 3,93 - 3,87 (m, 2H), 3,71 -3,61 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
(Ejemplo 7)
Carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridin-3-il)bencilo (Compuesto I-40)
Se añadieron 330 mg (2,04 mmol) de CDI a una solución en DMF (4 ml) de [2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridin-3-il)fenil]metanol 340 mg (0.903 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6-7 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se añadieron 330 mg (1,83 mmol) de carbonato de guanidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Se añadió tolueno al sólido y la mezcla se concentró a presión reducida y se secó a presión reducida para dar 317 mg (0,687 mmol, rendimiento de 76%) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6+D2O)5:8,15 - 8,09 (m, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,71 -4,63 (m, 2H), 4,40 - 4,29 (m, 2H), 4,03 - 3,96 (m, 2H), 3,86 - 3,74 (m, 1H), 3,49 - 3,43 (m, 1H), 1,85 - 1,39 (m, 6H).
(Ejemplo 8)
Carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (Compuesto I-12)
Se añadió HCl 2 N/etanol 1,40 ml (2,80 mmol) a una suspensión en etanol (6 ml) de carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridin-3-il)bencilo 317 mg (0,687 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 7, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de completarse la reacción, se añadieron 0,400 ml (2,87 mmol) de trietilamina y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, dicloroetano:metanol). La fracción que incluía el compuesto del título se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para dar 187 mg (0,496 mmol, rendimiento de 72 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):378[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6+D2O)S:8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 1H), 7,43 -7,35 (m, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,64 - 4,57 (m, 1H), 4,36 - 4,28 (m, 2H), 3,92 - 3,83 (m, 2H).
(Ejemplo 9)
Carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (Compuesto I-13)
Se añadieron 302 mg de CDI (1,86 mmol) a una solución en DMF (6 ml) de {3-[6-(azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorofenil}metanol 257 mg (0,930 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6-8, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadieron 335 mg (1,86 mmol) de carbonato de guanidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido
precipitado se recolectó mediante filtración y se secó a presión reducida para dar 306 mg (0,847 mmol, rendimiento de 91 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):362[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6+D2O)5:8,12 - 8,08 (m, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 1H), 7,42 -7,34 (m, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,20 - 4,01 (m, 4H), 2,45 - 2,24 (m, 2H).
(Ejemplo 10)
Carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (Compuesto I-14)
Se añadieron 180 mg de CDI (1,11 mmol) a una solución en DMF (6 ml) de {2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanol 158 mg (0,537 mmol) sintetizados de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6-9 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadieron 201 mg (1,12 mmol) de carbonato de guanidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó a presión reducida para dar 182 mg (0,480 mmol, rendimiento de 89 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):380[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6+D2O)5:8,18 - 8,12 (m, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 1H), 7,43 -7,36 (m, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 5,69 - 5,36 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,55 - 4,36 (m, 2H), 4,26 - 4,09 (m, 2H). (Ejemplo 11)
Carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (Compuesto I-18)
Se añadieron 163 mg de CDI (1,01 mmol) a una solución en DMF (6 ml) de (3-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-fluorofenil)metanol 157 mg (0,503 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6-10 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadieron 181 mg (1,01 mmol) de carbonato de guanidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó a presión reducida para dar 143 mg (0,360 mmol, rendimiento de 72 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):398[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6+D2O)S:8,23 - 8,15 (m, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 7,45 -7,37 (m, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,66 - 4,43 (m, 4H).
(Ejemplo 12)
Carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (Compuesto I-20)
Se añadieron 285 mg de CDI (1,76 mmol) a una solución en DMF (6 ml) de {2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanol 255 mg (0,878 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6-11 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadieron 317 mg (1,76 mmol) de carbonato de guanidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. A continuación, se añadió cloruro de metileno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó a presión reducida para dar 272 mg (0,725 mmol, rendimiento de 82 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):376[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6+D2O)5:8,12 - 8,07 (m, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,51 - 7,34 (m, 1H), 7,41 -7,34 (m, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,34 - 4,15 (m, 2H), 3,81 - 3,63 (m, 2H), 2,88 - 2,78 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
(Ejemplo 13)
Carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3,3-Dimetilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo (Compuesto I-26)
Se añadieron 279 mg de CDI (1,72 mmol) a una solución en DMF (6 ml) de {3-[6-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorofenil}metanol 262 mg (0,861 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6-12 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadieron 310 mg (1,72 mmol) de carbonato de guanidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, solvente eluyente; hexano: acetato de etilo) para dar 255 mg (0,655 mmol, rendimiento de 76 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):390[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6+D2O)S:8,11 - 8,07 (m, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,42 -7,35 (m, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,86 - 3,79 (m, 4H), 1,30 (s, 6H).
(Ejemplo 14) Carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridin-3-il)bencilo (Compuesto I-41)
Se añadieron 281 mg (1,73 mmol) de CDI a una solución en DMF (6 ml) de [2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidina-1-il}piridin-3-il)fenil]metanol 338 mg (0,866 mmol) sintetizado de la misma
manera que en el Ejemplo de Referencia 6-13 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadieron 313 mg (1,74 mmol) de carbonato de guanidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó a presión reducida para dar 311 mg (0,654 mmol, rendimiento de 76 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6+D2O)5:8,15 - 8,08 (m, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 1H), 7,43 -7,35 (m, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 5,12 - 5,01 (m, 2H), 4,90 - 4,81 (m, 1H), 4,22 - 4,08 (m, 2H), 4,05 - 3,92 (m, 2H), 3,89 - 3,79 (m, 1H), 3,60 - 3,45 (m, 1H), 1,90 - 1,35 (m, 9H).
(Ejemplo 15)
Carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo (Compuesto I-30)
A 0°C, se añadió 1,6 ml (3,20 mmol) de HCl 2 N/etanol a una suspensión en etanol (4 ml) de carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridin-3-il)bencilo 311 mg (0,654 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 14 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron 0,55 ml (3,95 mmol) de trietilamina y agua, y la mezcla se agitó. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó a presión reducida para dar 211 mg (0,539 mmol, rendimiento de 82 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):392[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6+D2O)5:8,13 - 8,08 (m, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,42 -7,35 (m, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,09 - 3,85 (m, 4H), 1,47 (s, 3H).
(Ejemplo 16)
Carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]bencilo (Compuesto I-42)
Se añadieron 104 mg de CDI (0,641 mmol) a una solución en DMF (6 ml) de {2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]fenil}metanol 102 mg (0,320 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6-14 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadieron 115 mg (0,638 mmol) de carbonato de guanidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó a presión reducida para dar 102 mg (0,253 mmol, rendimiento de 79 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):404[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6+D2O)S:8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,43 -7,35 (m, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,74 (s, 4H), 4,34 - 4,26 (m, 4H).
(Ejemplo de Referencia 1)
1-(5-Bromo-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ol (Compuesto de Referencia 1)
Se añadieron 14 ml (100 mol) de trietilamina a una solución en etanol (70 ml) de 5-bromo-2,3-difluoropiridina 7,56 g (39,0 mmol) y clorhidrato de azetidin-3-ol, 5,00 g (45,6 mol) y la mezcla se agitó a 55 °C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron 70 ml de agua a la mezcla de reacción. La mezcla se concentró a presión reducida hasta aproximadamente la mitad del solvente y después se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó a presión reducida para dar 8,06 g (32,6 mol, rendimiento de 84 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,03 - 8,00 (m, 1H), 7,81 - 7,76 (m, 1H), 5,69 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,67 -4,48 (m, 1H), 4,34 - 4,16 (m, 2H), 3,86 - 3,68 (m, 2H).
(Ejemplo de Referencia 2-1)
5-bromo-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina (Compuesto de Referencia 2-1)
A 0°C, se añadió en porciones 91 mg (2,09 mmol) de hidruro de sodio al 55 % a una solución en DMF (6 ml) de 1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ol 300 mg (1,21 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A continuación, se añadieron 0,15 ml (2,40 mmol) de yodometano a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción y se siguió mediante la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo) para dar 297 mg (1,14 mmol, rendimiento de 94 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,04 - 7,99 (m, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 1H), 4,45 - 4,12 (m, 3H), 3,95 - 3,77 (m,2H), 3,24 (s, 3H).
(Ejemplo de Referencia 2-2)
5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridina (Compuesto de Referencia 2-2)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 2-1, excepto que el yodometano se reemplazó por yodometano-d3. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 93 %) como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):264,266[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,06 - 7,99 (m, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 1H), 4,36 - 4,20 (m, 3H), 3,91 - 3,83 (m, 2H).
(Ejemplo de Referencia 2-3)
5-bromo-2-(3-etoxiazetidin-1-il)-3-fluoropiridina (Compuesto de Referencia 2-3)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 2-1, excepto que el yodometano se reemplazó por yodoetano. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 91 %) como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):275,277[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,03 - 8,01 (m, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 4,45 - 4,35 (m, 1H), 4,30 - 4,21 (m, 2H), 3,91 - 3,81 (m, 2H), 3,44 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
(Ejemplo de Referencia 2-4)
5-bromo-2-(3-etoxiazetidin-1-il)-3-fluoropiridina (Compuesto de Referencia 2-4)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 2-1, excepto que el yodometano se reemplazó por metanosulfonato de 2-fluoroetilo sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 7. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 47 %) como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI,m/z):293,295[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,04 - 8,01 (m, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 4,64 - 4,57 (m, 1H), 4,52 - 4,44 (m, 2H), 4,32 - 4,20 (m, 2H), 3,94 - 3,83 (m, 2H), 3,74 - 3,58 (m, 2H).
(Ejemplo de Referencia 2-5)
5-bromo-3-fluoro-2-(3-propoxiazetidin-1-il)piridina (Compuesto de Referencia 2-5)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 2-1, excepto que el yodometano se reemplazó por yodopropano. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 53 %) como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):289,291[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,04 - 8,00 (m, 1H), 7,84 - 7,76 (m, 1H), 4,46 - 4,35 (m, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 2H), 3,89 - 3,82 (m, 2H), 3,37 - 3,28 (m, 2H), 1,52 (sext, J = 7,3 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
(Ejemplo de Referencia 3)
[(3-Bromo-2-fluorobencil)oxi](terc-butil)dimetilsilano (Compuesto de Referencia 3)
Se añadieron 22 g (0,15 mol) de cloruro de (terc-butil)dimetilsililo e imidazol 14 g (0,21 mol) a una solución en
THF (200 ml) de (3-bromo-2-fluorofenil)metanol 25 g (0,12 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 días. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y se siguió mediante la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo) para dar 35 g (0,11 mol, rendimiento de 92 %) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masas (CI,m/z):319,321[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)5:7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
(Ejemplo de Referencia 4)
{[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil]oxi}dimetilsilano de terc-butilo (Compuesto de Referencia 4)
Solución de 1,4-dioxano (100 ml) de [(3-bromo-2-fluorobencil)oxi](terc-butil)dimetilsilano 14,4 g (45,0 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 3, bis(pinacolato)diborano 12,6 g (49,6 mmol) y acetato de potasio 6,00 g (61,1 mmol) se desgasificaron y se purgaron con nitrógeno. A continuación, se añadieron 1,84 g (2,25 mmol) de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). Bajo una corriente de argón, la mezcla se agitó a 100°C durante 20 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se añadió agua y se siguió mediante extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo) para dar 9,64 g (26,3 mmol, rendimiento de 43 %) del compuesto del título como un aceite amarillo claro.
Espectro de masas (CI,m/z):367[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 1,29 (s, 12H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
(Ejemplo de Referencia 5-1)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina (Compuesto de Referencia 5-1)
La suspensión de 1,2-dimetoxietano (10 ml) de 5-bromo-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina 297 mg (1,14 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2-1, {[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil]oxi}dimetilsilano de terc-butilo 420 mg (1,15 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 4 y 1,45 ml (2,90 mmol) de solución acuosa de carbonato de sodio 2 M se desgasificó y se purgó con nitrógeno. A continuación, se añadieron 131 mg (0,113 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Bajo una corriente de argón, la mezcla se agitó a 80°C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y se siguió mediante la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo) para dar 399 mg del compuesto del título (0,949 mmol, rendimiento de 83 %) como un aceite amarillo.
Espectro de masas (ESI,m/z):421[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,14 - 8,09 (m, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,39 - 4,28 (m, 3H), 3,97 - 3,89 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
(Ejemplo de Referencia 5-2)
5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridina (Compuesto de Referencia 5-2)
La suspensión de 1,4-dioxano (15 mL)-agua (7 mL) de 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridina 298 mg (1,13 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2-2, {[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil]oxi}dimetilsilano de terc-butilo 480 mg (1,31 mmol) se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 4 y 355 mg (3,35 mmol) de carbonato sódico se desgasificaron y se purgaron con nitrógeno. A continuación, se añadieron 67 mg (0,058 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Bajo una corriente de argón, la mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y se siguió mediante la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo) para dar 464 mg (1,10 mmol, rendimiento de 97 %) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):424[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,37 - 4,28 (m, 3H), 3,98 - 3,89 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
(Ejemplo de Referencia 5-3)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)-3-fluoropiridina (Compuesto de Referencia 5-3)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 5-2, excepto que el 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridina se reemplazó por 5-bromo-2-(3-etoxiazetidin-1-il)-3-fluoropiridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2-3. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 98 %) como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):435[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,48 - 4,39 (m, 1H), 4,37 - 4,28 (m, 2H), 3,98 - 3,87 (m, 2H), 3,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
(Ejemplo de Referencia 5-4)
5-(3 -{[(T e rc-bu tild im e tils ilil)ox i]m e til}-2 -fluo ro fen il)-3 -fluo ro -2 -[3 -(2 -fluo roe tox i)aze tid in -1 -il]p irid ina (C om puesto de R eferencia 5-4)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 5-2, excepto que el 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridina se reemplazó por 5-bromo-2-(3-etoxiazetidin-1-il)-3-fluoropiridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2-4. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 86 %) como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):453[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,16 - 8,09 (m, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 2H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,64 - 4,59 (m, 1H), 4,55 - 4,46 (m, 2H), 4,38 - 4,28 (m, 2H), 3,99 - 3,92 (m, 2H), 3,76 - 3,60 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
(Ejemplo de Referencia 5-5)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-propoxiazetidin-1-il)piridina (Compuesto de Referencia 5-5)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 5-2, excepto que el 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridina se reemplazó por 5-bromo-3-fluoro-2-(3-propoxiazetidin-1-il)piridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2-5. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 91 %) como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):449[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,14 - 8,09 (m, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,47 - 4,38 (m, 1H), 4,36 - 4,27 (m, 2H), 3,97 - 3,86 (m, 2H), 3,39 - 3,28 (m, 2H), 1,54 (sext, J = 7,1 Hz, 2H), 0,93 - 0,86 (m, 12H), 0,11 (s, 6H).
(Ejemplo de Referencia 5-6)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)piridina (Compuesto de Referencia 5-6)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 5-2, excepto que el 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridina se reemplazó por 5-bromo-3-fluoro-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)piridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 8. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 96 %) como un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): 449 [M+1]+. Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,57 - 4,47 (m, 1H), 4,38 - 4,30 (m, 2H), 3,94 - 3,84 (m, 2H), 3,65 (sep, J = 6,1 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
(Ejemplo de Referencia 5-7)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridina (Compuesto de Referencia 5-7)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de referencia 5-1, excepto que el 5-bromo-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina se reemplazó por 5-bromo-3-fluoro-2-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 9. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento cuantitativo) como un aceite de color amarillo claro.
Espectro 1H-NMR (400MHz,CDCh)5:8,15 - 8,08 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 4,88 - 4,82 (m, 2H), 4,76 - 4,65 (m, 2H), 4,48 - 4,38 (m, 2H), 4,21 - 4,07 (m, 2H), 3,96 -3,82 (m, 1H), 3,61 - 3,48 (m, 1H), 1,94 - 1,42 (m, 6H), 0,96 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).
(Ejemplo de Referencia 5-8)
2-(Azetidin-1-il)-5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoropiridina (Compuesto de Referencia 5-8)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 5-2, excepto que el 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridina se reemplazó por 2-(azetidin-1-il)-5-bromo-3-fluoropiridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 10-1. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 71 %) como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):391[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,14 - 8,07 (m, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,22 - 4,06 (m, 4H), 2,43 - 2,24 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
(Ejemplo de Referencia 5-9)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-fluoroazetidin-1-il)piridina (Compuesto de Referencia 5-9)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 5-2, excepto que el 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridina se reemplazó por 5-bromo-3-fluoro-2-(3-fluoroazetidin-1-il)piridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 11-1. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 63 %) como un aceite de color amarillo claro. Espectro de masas (ESI,m/z):409[M+1]+. Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,17 - 8,11 (m, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,33 - 7,25 (m, 1H), 5,71 - 5,38 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,56 -4,37 (m, 2H), 4,27 -4,11 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
(Ejemplo de Referencia 5-10)
5-(3 -{[(T e rc-bu tild im e tils ilil)ox i]m e til}-2 -fluo ro fen il)-2 -(3 ,3 -d ifluo roaze tid in -1 -il)-3 -fluo rop irid ina (C om puesto de R eferencia 5-10)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 5-2, excepto que el 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridina se reemplazó por 5-bromo-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-fluoropiridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 11-2. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 75 %) como un aceite de color amarillo claro.
(Ejemplo de Referencia 5-11)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metilazetidin-1-il)piridina (Compuesto de Referencia 5-11)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de referencia 5-2, excepto que el 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridina se reemplazó por 5-bromo-3-fluoro-2-(3-metilazetidin-1-il)piridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 10-2. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 86 %) como un aceite de color amarillo claro. Espectro de masas (ESI,m/z):405[M+1]+. Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,12 - 8,08 (m, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,28 - 4,20 (m, 2H), 3,74 - 3,67 (m, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
(Ejemplo de Referencia 5-12)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3-fluoropiridina (Compuesto de Referencia 5-12)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de referencia 5-2, excepto que el 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridina se reemplazó por 5-bromo-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3-fluoropiridina sintetizada de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 10-3. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 75 %) como un aceite de color amarillo claro.
Espectro de masas (ESI,m/z):419[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,13 - 8,06 (m, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,34 - 7,22 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,85 - 3,79 (m, 4H), 1,30 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
(Ejemplo de Referencia 5-13)
5-(3 -{[(te rc-bu tild im e tils ilil)ox i]m e til}-2 -fluo ro fen il)-3 -fluo ro -2 -{3 -m e til-3 -[(te trah id rop iran -2 -il)ox i]aze tid in -1 -il}p irid ina (C om puesto de R eferencia 5-13)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 5-2, excepto que el 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridina se reemplazó por 5-bromo-3-fluoro-2-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 14. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 90 %) como un aceite de color amarillo claro. Espectro de masas (ESI,m/z):505[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,17 - 8,07 (m, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 2H), 7,33 - 7,22 (m, 1H), 4,87 - 4,83 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,20 - 4,07 (m, 2H), 4,01 - 3,91 (m, 2H), 3,89 - 3,80 (m, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 1H), 1,89 - 1,27 (m, 9H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
(Ejemplo de Referencia 5-14)
6-[5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoropiridin-2-il]-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (Compuesto de Referencia 5-14)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 5-2, excepto que el 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridina se reemplazó por 6-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 10-4. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 71 %) como un aceite de color amarillo claro.
Espectro de masas (ESI,m/z):433[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,73 (s, 4H), 4,32 - 4,26 (m, 4H), 0,91 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
(Ejemplo de Referencia 6-1)
{2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanol (Compuesto de Referencia 6-1)
Se añadieron 1,2 ml (1,2 mmol) de solución de fluoruro de tetrabutilamonio/THF 1 M a una solución en THF (8 ml) de 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina 399 mg (0.949 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5-1, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo) para dar 280 mg (0,914 mmol, rendimiento de 96 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,14 - 8,08 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,50 -7,37 (m, 2H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 5,32 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,39 - 4,24 (m, 3H), 3,98 - 3,89 (m, 2H), 3,26 (s, 3H).
(Ejemplo de Referencia 6-2)
(2-Fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridin-3-il}fenil)metanol.
(Compuesto de Referencia 6-2)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 6-1, excepto que el 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina se reemplazó por 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5-2.
En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 91 %) como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):310[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,15 - 8,08 (m, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 5,32 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,40 - 4,24 (m, 3H), 3,99 - 3,87 (m, 2H).
(Ejemplo de Referencia 6-3)
{3-[6-(3-Etoxiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorofenil}metanol.
(Compuesto de Referencia 6-3)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 6-1, excepto que el 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina se reemplazó por 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)-3-fluoropiridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5-3. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 94 %) como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):321[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,50 - 7,37 (m, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 5,33 (br s, 1H), 4,60 (br s, 2H), 4,47 - 4,39 (m, 1H), 4,37 - 4,28 (m, 2H), 3,98 - 3,85 (m, 2H), 3,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
(Ejemplo de Referencia 6-4)
(2-Fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-fluoroetoxi)azetidin-1-il]piridin-3-il}fenil)metanol (Compuesto de Referencia 6-4)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 6-1, excepto que el 5-(3-{[(terc
butildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina se reemplazó por 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-[3-(2-fluoroetoxi)azetidin-1-il]piridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5-4. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 94 %) como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):339[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,13 - 8,11 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,51 - 7,38 (m, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 5,34 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,66 - 4,56 (m, 3H), 4,55 - 4,47 (m, 2H), 4,38 - 4,29 (m, 2H), 3,99 - 3,91 (m, 2H), 3,76 -3,61 (m, 2H).
(Ejemplo de Referencia 6-5)
{2-Fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-propoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanol
(Compuesto de Referencia 6-5)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 6-1, excepto que el 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina se reemplazó por 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-propoxiazetidin-1-il)piridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5-5. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 94 %) como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):335[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,14 - 8,09 (m, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 7,31 - 7,21 (m, 1H), 5,38 - 5,29 (m, 1H), 4,59 (br s, 2H), 4,46 - 4,39 (m, 1H), 4,36 - 4,28 (m, 2H), 3,96 - 3,87 (m, 2H), 3,41 -3,29 (m, 2H), 1,54 (sext, J = 7,3 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
(Ejemplo de Referencia 6-6)
{2-Fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-isopropoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanol
(Compuesto de Referencia 6-6)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 6-1, excepto que el 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina se reemplazó por 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)piridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5-6. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 82 %) como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):335[M+1]+.
Espectro 1H-NM R (400M H z,D M S O -d 6)S :8,14 - 8,08 (m, 1H), 7,70 - 7 ,60 (m, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,30 - 7 ,20 (m, 1H), 5 ,33 (br s, 1H), 4 ,63 - 4,57 (m, 2H), 4 ,56 - 4,48 (m, 1H), 4 ,37 - 4 ,30 (m, 2H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 3 ,65 (sep, J = 6,1 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
(Ejemplo de Referencia 6-7)
[2 -F luo ro -3 -(5 -fluo ro -6 -{3 -[(te trah id rop iran-2 -il)ox i]aze tid in -1 -il}p irid in -3 -il)fen il]m etano l (C om puesto de R eferencia 6-7)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 6-1, excepto que el 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina se reemplazó por 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidina-1-il}piridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5-7. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 94 %) como un aceite de color amarillo claro.
Espectro 1H-NMR (400MHz,CDCh)5:8,14 - 8,09 (m, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 4,86 - 4,79 (m, 2H), 4,78 - 4,65 (m, 2H), 4,50 - 4,35 (m, 2H), 4,25 - 4,05 (m, 2H), 3,94 - 3,85 (m, 1H), 3,60 -3,51 (m, 1H), 1,91 - 1,50 (m, 6H).
(Ejemplo de Referencia 6-8)
{3-[6-(Azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorofenil}metanol (Compuesto de Referencia 6-8)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 6-1, excepto que el 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina se reemplazó por 2-(azetidin-1-il)-5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoropiridina sintetizado de la misma manera que en Ejemplo de referencia 5-8. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 88 %) como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI,m/z):277[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,14 - 8,07 (m, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 5,30 (br s, 1H), 4,59 (br s, 2H), 4,25 - 3,99 (m, 4H), 2,45 - 2,28 (m, 2H).
(Ejemplo de Referencia 6-9)
{2-Fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanol
(Compuesto de Referencia 6-9)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 6-1, excepto que el 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina se reemplazó por 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-fluoroazetidin-1-il)piridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5-9. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 84 %) como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):295[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,16 - 8,11 (m, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,52 - 7,38 (m, 2H), 7,30 - 7,19
(m, 1H), 5,67 - 5,41 (m, 1H), 5,32 (br s, 1H), 4,63 - 4,57 (m, 2H), 4,53 - 4,39 (m, 2H), 4,25 - 4,10 (m, 2H).
(Ejemplo de Referencia 6-10)
{3-[6-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorofenil}metanol
(Compuesto de Referencia 6-10)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 6-1, excepto que el 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina se reemplazó por 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-fluoropiridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5-10. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 83 %) como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI,m/z):313[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)5:8,22 - 8,15 (m, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 1H), 7,53 - 7,39 (m, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 5,34 (br s, 1H), 4,64 - 4,50 (m, 6H).
(Ejemplo de Referencia 6-11)
(2-Fluoro-3-(5-fluoro-6-(3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il)fenil)metanol
(Compuesto de Referencia 6-11)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de referencia 6-1, excepto que el 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina se reemplazó por 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metilazetidin-1-il)piridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5-11. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 94 %) como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):291[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,13 - 8,04 (m, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 2H), 7,29 - 7,21 (m, 1H), 5,31 (br s, 1H), 4,59 (br s, 2H), 4,31 - 4,18 (m, 2H), 3,74 - 3,65 (m, 2H), 2,90 - 2,75 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
(Ejemplo de Referencia 6-12)
{3-[6-(3,3-Dimetilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorofenil}metanol
(Compuesto de Referencia 6-12)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 6-1, excepto que el 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina se reemplazó por 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3-fluoropiridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5-12. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento cuantitativo) como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):305[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,12 - 8,06 (m, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 2H), 7,29 - 7,21 (m, 1H), 5,31 (br s, 1H), 4,59 (br s, 2H), 3,85 - 3,77 (m, 4H), 1,30 (s, 6H).
(Ejemplo de Referencia 6-13)
[2-Fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridin-3-il)fenil]metanol (Compuesto de Referencia 6-13)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 6-1, excepto que el 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina se reemplazó por 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-ilo)oxi]azetidin-1-il}piridina sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5-13. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 85 %) como un aceite incoloro.
(Ejemplo de Referencia 6-14)
{2-Fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]fenil}metanol (Compuesto de Referencia 6-14)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 6-1, excepto que el 5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina se reemplazó por 6-[5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoropiridin-2-il]-2-oxa-6-azaspiro[ 3.3]heptano sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5-14. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 94 %) como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):319[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,14 - 8,09 (m, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 2H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 5,41 - 5,23 (m, 1H), 4,73 (s, 4H), 4,63 - 4,51 (m, 2H), 4,33 - 4,23 (m, 4H).
(Ejemplo de Referencia 7)
Metanosulfonato de 2-fluoroetilo (Compuesto de Referencia 7)
A 0°C, se añadieron 1,81 ml (13,0 mmol) de trietilamina a una solución de cloruro de metileno (5 ml) de 0,500 ml (8,66 mmol) de 2-fluorometanol. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 0,740 ml (9,56 mmol) de
cloruro de metanosulfonilo en 5 ml de cloruro de metileno a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se secó a presión reducida para dar un producto crudo de 1,25 g que incluía el compuesto del título como un aceite amarillo.
(Ejemplo de Referencia 8)
5-Bromo-3-fluoro-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina (Compuesto de Referencia 8)
Se añadieron 2,81 g (12,1 mmol) de óxido de plata y 2,02 ml (20,2 mmol) de 2-yodopropano a una solución de acetonitrilo (10 ml) de 1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ol 1,00 g (4,05 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo) para dar 583 mg (2,02 mmol, rendimiento de 50 %) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):289,291[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,04 - 8,00 (m, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 4,52 - 4,46 (m, 1H), 4,31 - 4,24 (m, 2H), 3,85 - 3,80 (m, 2H), 3,63 (sep, J = 6,1 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
(Ejemplo de Referencia 9)
5-Bromo-3-fluoro-2-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridina (Compuesto de Referencia 9)
Se añadieron 0,18 ml (1,99 mmol) de 3,4-dihidro-2H-pirano y 61 mg (0,243 mmol) de p-toluenosulfonato de piridinio a una solución de cloruro de metileno (8 ml) de 1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ol 300 mg (1,21 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez completada la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo) para dar 310 mg (0,936 mmol, rendimiento de 77 %) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro 1H-NMR (400MHz,CDCls)S:7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 4,73 - 4,63 (m, 2H), 4,41 - 4,30 (m, 2H), 4,16 - 4,00 (m, 2H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 3,59 - 3,48 (m, 1H), 1,96 - 1,42 (m, 6H).
(Ejemplo de Referencia 10-1)
2-(Azetidin-1-il)-5-bromo-3-fluoropiridina (Compuesto de Referencia 10-1)
Se añad ieron 289 mg (3,09 m m ol) de c lo rh id ra to de aze tid ina y 0,90 ml (6 ,46 m m ol) de trie tilam ina a una so lución en etanol (6 ml) de 300 mg (1,55 m m ol) de 5 -b rom o-2 ,3-d ifluo rop irid ina y la m ezcla se ag itó a 50 °C durante 2 horas. Una vez com ple tada la reacción, se añadió agua a la m ezcla de reacción y se s igu ió m ediante la
extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo) para dar 342 mg (1,48 mmol, rendimiento de 96 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):231,233[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,02 - 7,98 (m, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 1H), 4,18 - 3,96 (m, 4H), 2,44 - 2,23 (m, 2H).
(Ejemplo de Referencia 10-2)
5-Bromo-3-fluoro-2-(3-metilazetidin-1-il)piridina (Compuesto de Referencia 10-2)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 10-1, excepto que el clorhidrato de azetidina se reemplazó por clorhidrato de 3-metilazetidina. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento cuantitativo) como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):245,247[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 1H), 4,23 - 4,11 (m, 2H), 3,67 - 3,60 (m, 2H), 2,86 - 2,74 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
(Ejemplo de Referencia 10-3)
5-Bromo-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3-fluoropiridina (Compuesto de Referencia 10-3)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 10-1, excepto que el clorhidrato de azetidina se reemplazó por clorhidrato de 3,3-dimetilazetidina. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento cuantitativo) como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):259,261[M+1]+.
(Ejemplo de Referencia 10-4)
6-(5-Bromo-3-fluoropiridin-2-il)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (Compuesto de Referencia 10-4)
La reacción se realizó mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 10-1, excepto que el clorhidrato de azetidina se reemplazó por oxalato de 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 47 %) como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI,m/z):273,275[M+1]+.
Espectro 1H-NM R (400M H z,D M S O -d 6)S:8,04 - 8 ,00 (m, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 1H), 4,71 (s, 4H), 4 ,26 - 4 ,20 (m, 4H). (E jem plo de R eferencia 11-1)
5-B rom o-3-fluo ro -2 -(3 -fluo roaze tid in -1 -il)p irid ina (C om puesto de R eferencia 11-1)
Se añadieron 230 mg (2,06 mmol) de clorhidrato de 3-fluoroazetidina y 1,0 g (3,07 mmol) de carbonato de cesio a una solución de N-metilpirrolidona (6 ml) de 200 mg (1,03 mmol) de 5-bromo-2,3-difluoropiridina y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y se siguió mediante la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo) para dar 252 mg (1,01 mmol, rendimiento de 98 %) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):249,251[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 1H), 5,67 - 5,33 (m, 1H), 4,51 - 4,28 (m, 2H), 4,22 - 3,95 (m, 2H).
(Ejemplo de Referencia 11-2)
5-Bromo-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-fluoropiridina (Compuesto de referencia 11-2)
La reacción se realizó por el método descrito en el Ejemplo de referencia 11-1, excepto que el clorhidrato de 3-fluoroazetidina se reemplazó por clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina. En consecuencia, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 78 %) como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):267,269[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,15 - 8,08 (m, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 1H), 4,62 - 4,37 (m, 4H).
(Ejemplo de Referencia 12)
1-(5-Bromo-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ona (Compuesto de Referencia 12)
Se añadieron 40 mg (0,261 mmol) de azadol y 1,80 g (5,59 mmol) diacetato de yodobenceno a una solución de cloruro de metileno (10 ml) de 1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ol 1,00 g (4,05 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y tiosulfato de sodio y la mezcla se agitó durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron TBME y hexano al residuo concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido se recolectó mediante filtración para dar 504 mg (2,06 mmol, rendimiento de 51 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro 1H-NM R (400M H z,D M S O -d 6)S:8,16 - 8,12 (m, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 1H), 4 ,95 - 4,91 (m, 4H).
(Ejemplo de Referencia 13)
1-(5 -B rom o-3-fluo rop irid in -2 -il)-3 -m etilaze tid in -3 -o l (C om puesto de R eferencia 13)
A 0°C, se añadió gota a gota una solución de THF de bromuro de metilo y magnesio 1 M, 4,90 ml (4,90 mmol) a una solución en THF (10 ml) de 1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ona 1,0 g (4,08 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 12 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción y se siguió mediante la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo) para dar 990 mg (3,79 mmol, rendimiento de 93 %) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):261,263[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,04 - 8,00 (m, 1H), 7,81 - 7,76 (m, 1H), 5,61 (br s, 1H), 3,94 - 3,87 (m, 4H), 1,44 (s, 3H).
(Ejemplo de Referencia 14)
5-Bromo-3-fluoro-2-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridina
(Compuesto de Referencia 14)
Se añadieron 0,2 ml (2,21 mmol) de 3,4-dihidro-2H-pirano y 33 mg (0,131 mmol) de p-toluenosulfonato de piridinio a una solución en THF (6 ml) de 1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)-3-metilazetidin-3-ol 340 mg (1,30 mmol) sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 13, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 7 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y se siguió mediante la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo) para dar 396 mg (1,15 mmol, rendimiento de 88 %) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masas (ESI,m/z):345,347[M+1]+.
Espectro 1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)S:8,05 - 8,00 (m, 1H), 7,84 - 7,76 (m, 1H), 4,95 - 4,76 (m, 1H), 4,14 - 4,00 (m, 2H), 3,96 - 3,78 (m, 3H), 3,48 - 3,40 (m, 1H), 1,89 - 1,26 (m, 9H).
(Ejemplo de Prueba 1)
Prueba de inhibición de la enzima VAP-1 humana
Esta prueba se realizó mediante la modificación del método de P. H. Yu y otros. (Diabetologia 401243 (1997)). La enzima VAP-1 humana (R&D Systems, Inc.) se incubó previamente en una placa de 96 pocillos con el compuesto disuelto en dimetilsulfóxido a temperatura ambiente durante 20 minutos. A continuación, en una solución al volumen final de 200 ^L, la solución de reacción enzimática se incubó con 14C-bencilamina (concentración final 100 ^M) a 37 °C durante 1 hora. La reacción se terminó mediante la adición de 100 ^L de solución de ácido cítrico 2 M a la solución de reacción. El producto oxidativo se extrajo mediante el uso de una mezcla de tolueno/acetato de etilo y la radiactividad se midió con un contador de centelleo líquido. La relación de inhibición del compuesto se calculó mediante el uso de la siguiente ecuación.
[Math. 1]
Relación de inhibición = {1 - [actividad de la enzima VAP-1 después del tratamiento con el compuesto]/[actividad de la enzima VAP-1 en presencia de dimetilsulfóxido solo sin el compuesto]} x 100 En esta prueba, los compuestos de la presente invención mostraron una excelente actividad inhibidora de VAP-1 humana. Por ejemplo, se alcanzó una relación de inhibición del 50 % o más por los compuestos, cada uno a 30 nM, de los Ejemplos 1,2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15 y 16.
(Ejemplo de Prueba 2)
Prueba de inhibición de VAP-1 en plasma humano
Esta prueba se realizó mediante la modificación del método de P. H. Yu y otros. (Diabetologia 40 1243 (1997)). Se recolectó sangre humana de un donante sano en un tubo con heparina y se centrifugó a 3000 rpm y 4 °C durante 10 minutos para obtener plasma. El plasma se incubó previamente en una microplaca de 96 pocillos con el compuesto disuelto en dimetilsulfóxido y Pargyline (concentración final 100 |iM) a temperatura ambiente durante 20 minutos. A continuación, en una solución al volumen final de 200 |iL, la solución de reacción de plasma se incubó con 14C-bencilamina (concentración final 50 |iM) a 37 °C durante 1 hora. La reacción se terminó mediante la adición de 100 |iL de solución de ácido cítrico 2 M a la solución de reacción. El producto oxidativo se extrajo mediante el uso de una mezcla de tolueno/acetato de etilo y la radiactividad se midió con un contador de centelleo líquido. La relación de inhibición del compuesto se calculó mediante el uso de la siguiente ecuación. [Math. 2]
Relación de inhibición = {1 - [actividad de VAP-1 después del tratamiento con el compuesto]/[actividad de VAP-1 en presencia de dimetilsulfóxido solo sin el compuesto]} x 100
(Ejemplo de Prueba 3)
Prueba de inhibición de VAP-1 en plasma de rata
Esta prueba se realizó mediante la modificación del método de P. H. Yu y otros. (Diabetologia 40 1243 (1997)). Se recolectó sangre de ratas macho SD de 7-12 semanas de edad en tubos de heparina y se centrifugó a 3000 rpm y 4 °C durante 10 minutos para obtener plasma. El plasma se incubó previamente en una microplaca de 96 pocillos con el compuesto disuelto en dimetilsulfóxido y Pargyline (concentración final 100 |iM) a temperatura ambiente durante 20 minutos. A continuación, en una solución al volumen final de 200 |iL, la solución de reacción de plasma se incubó con 14C-bencilamina (concentración final 2,5 |iM) a 37 °C durante 3 horas. La reacción se terminó mediante la adición de 100 |iL de solución de ácido cítrico 2 M a la solución de reacción. El producto oxidativo se extrajo mediante el uso de una mezcla de tolueno/acetato de etilo y la radiactividad se midió con un contador de centelleo líquido. La relación de inhibición del compuesto se calculó mediante el uso de la siguiente ecuación.
[Math. 3]
Relación de inhibición = {1 - [actividad de VAP-1 después del tratamiento con el compuesto]/[actividad de VAP-1 en presencia de dimetilsulfóxido solo sin el compuesto]} x 100
(Ejemplo de Prueba 4)
Prueba de inhibición de VAP-1 en plasma de rata (ex vivo) después de la administración oral del compuesto El compuesto se administró por vía oral (0,3-10 mg/kg) a ratas macho SD de 7-12 semanas de edad en estado sin ayuno. Bajo anestesia, la sangre se recolectó en tubos de heparina de la vena yugular antes de la administración y 3, 8 y 24 horas después de la administración. La sangre se centrifugó a 14 000 rpm durante 10 minutos para obtener plasma. La actividad de la enzima VAP-1 en el plasma se midió mediante un ensayo enzimático radioquímico.
El ensayo enzimático radioquímico se realizó mediante la modificación del método de P. H. Yu y otros. (Diabetologia 40 1243 (1997)). Al plasma que se obtuvo se añadió 14C-bencilamina (2,5 |iM) y se incubó a 37 °C durante 3 horas. La reacción se terminó mediante la adición de 100 |iL de solución de ácido cítrico 2 M a la solución de reacción. El producto oxidativo se extrajo mediante el uso de una mezcla de tolueno/acetato de etilo y la radiactividad se midió con un contador de centelleo líquido. La relación de inhibición del compuesto se calculó mediante el uso de la siguiente ecuación.
[Math. 4]
Relación de inhibición = {1 - [Actividad de VAP-1 en plasma después de la administración del compuesto]/[Actividad de VAP-1 en plasma antes de la administración]} x 100
En esta prueba, los compuestos de la presente invención mostraron una excelente actividad inhibidora de VAP-1.
Por ejemplo, se alcanzó una relación de inhibición del 50 % o más 3 horas después de la administración de los compuestos, cada uno a una dosis de 0,3 mg/kg, de los Ejemplos 1,2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15 y 16.
(Ejemplo de Prueba 5)
Efecto sobre la albuminuria de ratas diabéticas
La diabetes se indujo mediante inyección intravenosa de 50 mg/ml/kg de estreptozotocina (STZ) en solución tampón de ácido cítrico 2 mM (pH 4,5) en ratas SD de 7 a 8 semanas de edad (con un peso de 180 a 250 g). Al mismo tiempo, a las ratas normales se inyectaron con la misma cantidad de solución tampón de ácido cítrico 2 mM (pH 4,5) que el control. El nivel de glucosa en sangre se midió mediante un método de electrodo enzimático. El cuarto día después de la inyección de STZ, las ratas con un nivel de glucosa en sangre superior a 350 mg/dl se clasificaron como un modelo diabético. El compuesto se administró diariamente durante 4 semanas desde el día de la inyección de STZ. Después del tratamiento con el compuesto durante 4 semanas, se recolectó la orina durante 24 horas mediante el uso de una jaula metabólica y se midió la concentración de albúmina en la orina. (Ejemplo de Prueba 6)
Efecto sobre el hígado en modelos de esteatohepatitis no alcohólica (NASH)
Este estudio se realizó mediante el uso de ratones del modelo NASH/ratones del modelo STAM (marca registrada) (Medical Molecular Morphology, 46, 141 (2013)) del Stelic Institute & Co., Inc.
Ratones C57BL6J/JcL con catorce días de embarazo (CLEA Japón, Inc.) se alimentaron y se les permite dar a luz. A ratones de dos días de edad se les inyectó por vía subcutánea estreptozotocina (SIGMA-ALDRICH JAPAN) en solución salina fisiológica (Farmacopea Japonesa, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) una vez en la espalda. Después de las 4 semanas de edad, los ratones se alimentaron con una dieta alta en grasas (Dieta Alta en Grasas 32 (esterilizada mediante radiación, CLEA Japón, Inc.) hasta el final del experimento.
El compuesto se administró por vía oral diariamente a partir de las 5 o 6 semanas de edad. A las 9 u 11 semanas de edad, los animales se sacrificaron bajo anestesia. Se recolectaron los hígados y se midieron sus pesos húmedos. Se preparan secciones de parafina o secciones congeladas a partir de parte de los hígados, se examinaron histopatológicamente y se midió la puntuación de actividad de NAFLD. Además, se extrajo ARN de parte del hígado y se midió la expresión del gen marcador de fibrosis mediante un método de PCR cuantitativa. Los resultados se analizaron estadísticamente mediante el uso de EXSUS o Prism 4 (fabricado por GraphPad Software).
(Ejemplo de Prueba 7)
Prueba de inhibición de la citotoxicidad en células endoteliales microvasculares glomerulares normales humanas Se sembraron células endoteliales microvasculares glomerulares normales humanas a razón de 6000 células/pocillo en una placa de cultivo de 96 pocillos recubierta de colágeno. Después de un día de cultivo, el medio de cada pocillo se eliminó completamente mediante aspiración y se reemplazó con 50 |iL de la solución del compuesto diluida con el medio basal. El medio basal que contiene DMSO al 0,1 % se añadió a los pocillos de control. Subsecuentemente, la placa se incubó en incubadora de CO2 durante 30 minutos. Se añadieron cincuenta microlitros de metilamina 2 mM diluida con el medio basal (concentración final 1 mM) a cada pocillo de control negativo (0 % de inhibición), así como también al pocillo que contiene el compuesto, y se añadieron 50 |iL del medio basal a cada pocillo de control positivo (100 % de inhibición). La placa se incubó en incubadora de CO2 durante 2 días. Se añadieron diez microlitros de CCK-8 a cada pocillo y las mezclas se incubaron en un incubador de placas a 37 °C durante aproximadamente 2 horas después de agitar con un agitador de placas. La absorbancia de las mezclas a 450 nm se midió con un lector multiplaca. La relación de inhibición de la citotoxicidad del compuesto se calculó a partir de la siguiente ecuación.
[Math. 5]
Relación de inhibición = {[Absorbancia promedio de los pocilios que contienen el compuesto] - [Absorbancia promedio de los pocillos de control negativo]}/{[Absorbancia promedio de los pocillos de control positivo] -[Absorbancia promedio de los pocillos de control negativo]} x 100
(Ejemplo de Prueba 8)
Prueba de inhibición de la citotoxicidad en células endoteliales microvasculares humanas similares a sinusoides hepáticos normales
Células endoteliales microvasculares humanas similares a sinusoides hepáticos normales se sembraron a razón de 6000 células/pocillo en una placa de cultivo de 96 pocillos recubierta de colágeno. Después de un día de
cultivo, el medio de cada pocilio se eliminó completamente mediante aspiración y se reemplazó con 50 |iL de la solución del compuesto diluida con el medio basal. El medio basal que contiene DMSO al 0,1 % se añadió a los pocillos de control. Subsecuentemente, la placa se incubó en incubadora de CO2 durante 30 minutos. Se añadieron cincuenta microlitros de metilamina 2 mM diluida con el medio basal (concentración final 1 mM) a cada pocillo de control negativo (0 % de inhibición), así como también al pocillo que contiene el compuesto, y se añadieron 50 |iL del medio basal a cada pocillo de control positivo (100 % de inhibición). La placa se incubó en incubadora de CO2 durante 2 días. Se añadieron diez microlitros de CCK-8 a cada pocillo y las mezclas se incubaron en un incubador de placas a 37 °C durante aproximadamente 2 horas después de agitar con un agitador de placas. La absorbancia de las mezclas a 450 nm se midió con un lector multiplaca. La relación de inhibición de la citotoxicidad del compuesto se calculó a partir de la siguiente ecuación.
[Math. 6]
Relación de inhibición = {[Absorbancia promedio de los pocilios que contienen el compuesto] - [Absorbancia promedio de los pocillos de control negativo]}/{[Absorbancia promedio de los pocillos de control positivo] -[Absorbancia promedio de los pocillos de control negativo]} x 100
(Ejemplo de Prueba 9)
Estudio farmacocinético (PK) en ratas (concentración del compuesto en plasma después de la administración oral)
A ratas SD de siete a ocho semanas de edad (con un peso de 180 a 250 g) se les administró por vía oral una suspensión del compuesto en solución de metilcelulosa 400 al 0,5 % p/v. Bajo anestesia, se recolectó la sangre de la vena yugular en tubos con EDTA a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración del compuesto. La sangre se centrifugó a 4 °C y 6000 g durante 3 minutos para dar plasma. Al plasma se añadió acetonitrilo y la mezcla se agitó con un agitador a 750 rpm durante 3 minutos y se desproteinizó mediante centrifugación a 3700 rpm durante 2 minutos. La muestra que se obtuvo se analizó por LC/MS en las siguientes condiciones.
La concentración del compuesto en el plasma en cada momento de muestreo de sangre se determinó mediante un método estándar interno y toda el a Uc (Área bajo la curva) se calculó mediante un método trapezoidal.
Se usaron los siguientes sistemas LC y MS para la medición.
LC: Serie CBM 30 fabricada por Shimadzu Corporation
Columna: Phenomenex Kinetex C18 (50 x 2,1 mm, 2,6 |im)
Temperatura de la columna: 40 °C
Régimen de flujo: 0,3 ml/min
Fase móvil A: solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %, fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 %, mezcla de acetonitrilo/metanol al 50 %
Gradientes: 0-2 min: A/B = 90/10-10/90, 2-3 min: A/B = 10/90, 3-3,01 min: A/B = 10/90-90/10
MS: 3200 fabricado por SCIEX
Ionización: ESI
Modo: positivo
En este estudio, los compuestos de la presente invención mostraron una PK excelente. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 8, 15 y 16 alcanzaron un AUC de 1000 ngh/ml o superior a una dosis de 3 mg/kg, y la cantidad de metabolitos encontrados en la sangre fue pequeña.
(Ejemplo de Prueba 10)
Prueba de metabolismo del citocromo P450 (CYP)
La solución de reacción para la medición de la estabilidad metabólica se preparó mediante la mezcla de 2 mg de proteína/ml de la enzima CYP recombinante humana 3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2 o 2C8, 1 mg/ml de glucosa 6-fosfato (G-6-P) como cofactor, 0,4 unidades/ml de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-P-DH), 0,665 mg/ml de cloruro de magnesio (MgCh) y 1 mg/ml de dinucleótido adenina nicotinamida (NADP Na) en 1 ml de tampón de fosfato de potasio 100 mmol/L (pH 7,4) de manera que las concentraciones finales pudieran ser las
concentraciones descritas anteriormente. La enzima CYP recombinante humana usada en la presente descripción se obtuvo de Cypex Ltd. (Reino Unido) a través de Nosan Co., Ltd.
La solución de reacción se incubó previamente a 37°C durante 5 minutos, y la reacción se inició mediante la adición del compuesto en una concentración final de 5 |imol/L. Se recolectaron porciones de 100 microlitros del sistema de reacción a los 0, 5, 10, 15, 20 y 30 minutos después del inicio de la reacción metabólica y la reacción se terminó mediante la adición de la porción a 300 |iL de metanol. Una vez completada la reacción, la muestra se sometió a tratamientos posteriores, tales como desproteinización, y se analizó mediante UV-HPLC como se describió más abajo.
Método de análisis
El área del pico del compuesto se calculó mediante el uso del programa informático Lab Solution (Shimadzu Corporation) y la relación residual (%) del compuesto en cada tiempo de incubación se determinó mediante el uso de la siguiente ecuación.
[Math. 7]
Relación residual (%) = [Área del pico en el tiempo de incubación]/[Área del pico a los 0 minutos] x 100 A continuación, la cantidad residual (nmol/mL) del compuesto en cada tiempo de incubación se determinó mediante el uso de la siguiente ecuación.
[Math. 8]
Cantidad residual (nmol/mL) = [Concentración inicial en la solución de reacción (5 nmol/mL)] x relación residual/100
Por último, se elaboró un gráfico en Excel que representó el tiempo de reacción en la abscisa y la cantidad residual en la ordenada, y la pendiente en el intervalo de tiempo en el que se observó la linealidad se determinó como la velocidad de eliminación (nmol/min/200 pmol-CYP).
El sistema LC usado es el siguiente.
LC: Sistema HPLC LC20 fabricado por Corporación Shimadzu
Columna: Phenomenex Kinetex C18 (100 x 2,1 mm, 2,6 |im)
Temperatura de la columna: 40 °C
Régimen de flujo: 0,25 mL/min
Fase móvil A: solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %, fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 %, mezcla de acetonitrilo/metanol al 50 %
Gradientes: 0-3 min: A/B = 90/10, 3-11 min: 90/10-5/95, 11-15 min: A/B = 5/95, 15-15,1 min: A/B = 5/95-90/10 Medición de longitudes de onda UV: 200 a 350 nm
En este estudio, los compuestos de la invención mostraron una excelente estabilidad metabólica. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 8, 15 y 16 alcanzaron una velocidad de eliminación de no más que 0,030 nmol/min/200 pmol-CYP con todo tipo de CYP.
Aplicabilidad Industrial
Los compuestos de la presente invención de la fórmula general (I) o las sales farmacológicamente aceptables de estos tienen una alta actividad inhibidora de VAP-1 y excelentes características farmacocinéticas y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades que se previenen, alivian y/o remedian mediante la inhibición de VAP-1, típicamente, enfermedades del hígado graso no alcohólico tales como esteatohepatitis no alcohólica; enfermedades inflamatorias tales como dermatitis atópica y psoriasis; complicaciones diabéticas tales como neuropatía diabética, retinopatía diabética (en particular, edema macular diabético) y nefropatía diabética; enfermedades vasculares tales como aterosclerosis; enfermedades cardíacas tales como infarto de miocardio; y trastornos metabólicos tales como la obesidad.
Claims (16)
1. Un compuesto de la fórmula general (I):
en donde,
X es un CR1R2, un grupo carbonilo o un grupo de la fórmula (Ia):
R1 y R2, independientemente entre sí, son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente, donde el término "sustituido" se refiere a estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de deuterio, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-C6,
p y q, independientemente entre sí, son números enteros de 0 a 3, siempre y cuando la suma de p y q sea 2 o más,
o una sal farmacológicamente aceptable de este.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente, y R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C3.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde R1 es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con al menos un átomo de deuterio.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde p y q, independientemente entre sí, son números enteros de 1 a 2.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde el compuesto es:
carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoxi-d3)azetidin-1-il]piridin-3-il}bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3-etoxiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-fluoroetoxi)azetidin-1-il]piridin-3-il}bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-propoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-isopropoxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridin-3-il)bencilo,
carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluoro-bencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-[6-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobencilo, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]azetidin-1-il}piridin-3-il)bencilo,
carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo o carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]bencilo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde el compuesto es:
carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]bencilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde el compuesto es:
carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]bencilo.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde la sal farmacológicamente aceptable es una sal de un ácido orgánico.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacológicamente aceptable de este, en donde la sal farmacológicamente aceptable es una sal de un ácido dicarboxílico.
10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacológicamente aceptable de este y al menos un tipo de aditivo farmacológicamente aceptable.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para usar en el tratamiento de una enfermedad prevenida, aliviada y/o tratada mediante la inhibición de VAP-1, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en enfermedades del hígado graso no alcohólico tales como la esteatohepatitis no alcohólica, enfermedades inflamatorias tales como dermatitis atópica o psoriasis y complicaciones diabéticas tales como retinopatía diabética o nefropatía diabética.
12. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad es nefropatía diabética.
13. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad es esteatohepatitis no alcohólica.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacológicamente aceptable de este para usar en el tratamiento de una enfermedad prevenida, aliviada y/o tratada mediante la inhibición de VAP-1, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en enfermedades del hígado graso no alcohólico tales como la esteatohepatitis no alcohólica, enfermedades inflamatorias tales como la dermatitis atópica o la psoriasis, complicaciones diabéticas tales como la neuropatía diabética, la retinopatía diabética o la nefropatía diabética, enfermedades vasculares tales como la aterosclerosis, enfermedades cardíacas tales como el infarto de miocardio y enfermedades metabólicas tales como la obesidad.
15. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la enfermedad es esteatohepatitis no alcohólica.
16. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la enfermedad es nefropatía diabética.
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