RS63103B1 - Supstituisana jedinjenja gvanidina - Google Patents

Supstituisana jedinjenja gvanidina

Info

Publication number
RS63103B1
RS63103B1 RS20220303A RSP20220303A RS63103B1 RS 63103 B1 RS63103 B1 RS 63103B1 RS 20220303 A RS20220303 A RS 20220303A RS P20220303 A RSP20220303 A RS P20220303A RS 63103 B1 RS63103 B1 RS 63103B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
fluoro
compound
group
pyridin
acceptable salt
Prior art date
Application number
RS20220303A
Other languages
English (en)
Inventor
Ken-Ichi Komori
Akishi Ninomiya
Shigeru Ushiyama
Masaru Shinohara
Koji Ito
Tetsuo Kawaguchi
Yasunori Tokunaga
Hiroyoshi Kawada
Haruka Yamada
Yusuke Shiraishi
Masahiro Kojima
Masaaki Ito
Tomio Kimura
Original Assignee
Ube Industries
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ube Industries filed Critical Ube Industries
Publication of RS63103B1 publication Critical patent/RS63103B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Štaviše, jedinjenje sledeće formule:
opisano je da ima inhibitornu aktivnost VAP-1 i da je korisno za prevenciju i/ili lečenje bolesti povezanih sa VAP-1 uključujući različite vrste inflamatornih bolesti i dijabetesnih komplikacija, a posebno dijabetesnu nefropatiju ili dijabetesni makularni edem (videti, npr. Patentni dokument 2).
S druge strane, takođe je prijavljeno da se ekspresija VAP-1 povećava u jetri pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre, koncentracija rastvorljivog VAP-1 u serumu i ekspresija VAP-1 u jetri pacijenata sa nealkoholičarskom bolešću masne jetre se povećava u poređenju sa pacijentima koji nemaju nealkoholičarsku bolest masne jetre i da postoji korelacija između koncentracije rastvorljivog VAP-1 u serumu i težine fibroze na osnovu biopsija jetre urađenih kod pacijenata sa nealkoholičarskom bolešću masne jetre (videti, na primer, Nepatentni dokument 3). Na osnovu toga, pored gore navedenih dijabetesnih komplikacija, očekuje se prevencija, ublažavanje i/ili lečenje nealkoholičarske bolesti masne jetre, a posebno nealkoholičarskog steatohepatitisa inhibicijom VAP-1.
Dokumenta iz stanja tehnike
Patentna dokumenta
Patentni dokument 1: Međunarodna objava patenta br. WO 2011/034078
Patentni dokument 2: Međunarodna objava patenta br. WO 2012/124696 Nepatentna dokumenta
Nepatentni dokument 1: Diabetologia (1997), 40: 1243-1250
Nepatentni dokument 2: Diabetologia (2002), 45: 1255-1262 Nepatentni dokument 3: The Journal of Clinical Investigation (2015), 2: 501-520
Kratak prikaz pronalaska
Problem koji se rešava pronalaskom
Predmetni pronalazak obezbeđuje korisno novo jedinjenje za lečenje bolesti koje se preveniraju, ublažavaju i/ili leče inhibicijom VAP-1, i farmaceutsku kompoziciju koja ga sadrži.
Sredstva za rešavanje problema
[5] Jedinjenje opisano u [1] ili njegova farmakološki prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje:
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat,
3-[6-(3-etoksiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-fluoroetoksi)azetidin-1-il]piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-propoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-izopropoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin- 3-il)benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat,
3-[6-(azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat,
3-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluoro-benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat, 3-[6-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il} piridin-3-il)benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat or
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat.
[6] Jedinjenje opisano u [1] ili njegova farmakološki prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje:
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil
karbamimidoilkarbamat.
[19] Upotreba jedinjenja opisanog u bilo kom od [1] do [13] ili njegove farmakološki prihvatljive soli, za proizvodnju leka za lečenje bolesti prevenirane, ublažene i/ili lečene inhibicijom VAP-1.
[20] Postupak za lečenje bolesti preveniranih, ublaženih i/ili lečenih inhibicijom VAP-1, koji obuhvata: davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog u bilo kom od [1] do [13] ili njegove farmakološki prihvatljive soli.
Efekti pronalaska
Pošto jedinjenje opšte formule (I) predmetnog pronalaska, ili njegova farmakološki prihvatljiva so, ima visoku VAP-1 inhibitornu aktivnost i superiorna farmakokinetička svojstva, korisno je u lečenju bolesti preveniranih, ublaženih i/ili lečenih inhibicijom VAP -1, i obično nealkoholičarske bolesti masne jetre kao što su nealkoholičarski steatohepatitis, inflamatorne bolesti kao što su atopijski dermatitis ili psorijaza, dijabetesne komplikacije kao što su dijabetesna neuropatija, dijabetesna retinopatija (i posebno, dijabetesni makularni edem) ili dijabetesna, vaskularna oboljenja kao što su ateroskleroza, bolesti srca kao što je infarkt miokarda i metaboličke bolesti kao što je gojaznost.
Opis poželjnih realizacija
Značenja izraza korišćenih u ovom opisu i patentnim zahtevima su kako je objašnjeno u nastavku teksta. Izrazi korišćeni u ovom opisu i patentnim zahtevima imaju značenja navedena u nastavku teksta osim ako nije drugačije naznačeno.
U ovom opisu, numerički opsezi označeni simbolom „-" označavaju raspon koji uključuje vrednosti naznačene pre i posle simbola „-" kao minimalne i maksimalne vrednosti, respektivno, tog raspona.
U predmetnom pronalasku, jedinjenje opšte formule (I) uključuje njegove izotopske izomere. Naime, svi ili deo atoma jedinjenja opšte formule (I) mogu biti supstituisani izotopskim atomima koji im odgovaraju. Izotopski atom se odnosi na atom koji ima drugačiji maseni broj od masenog broja koji se nalazi u prirodi. Primeri takvih izotopskih atoma uključuju atome vodonika (<2>H,<3>H), atomi ugljenika (<13>C,<14>C), atomi azota (<15>N), i atomi kiseonika (<17>O,<18>O). Atomi deuterijuma (<2>H) posebno mogu biti predstavljeni sa „D“. U takvim slučajevima, u jedinjenju opšte formule (I), svi atomi vodonika na određenim lokacijama označenim sa D su zamenjeni atomima deuterijuma, a molekulska težina se razlikuje od molekulske težine izračunate iz masenih brojeva koji se nalaze u prirodi.
„Atom halogena“ ili „halo“ se odnosi na atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim grupama.
alkil grupa" se odnosi na monovalentnu grupu linearnog ili razgranatog, zasićenog alifatičnog ugljovodonika koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, bilo samog ili u kombinaciji sa drugim grupama. Primeri C1-C6alkil grupe uključuju metil grupu, etil grupu, propil grupu, butil grupu, pentil grupu i heksil grupu (uključujući različite njihove izomere). Poželjan aspekt C1-C6alkil grupa je C1-C4alkil grupa, a primeri za to uključuju metil grupu, etil grupu, propil grupu, izopropil grupu, butil grupu, izobutil grupu, sek-butil grupu i terc-butil grupu. Poželjniji aspekt je C1-C3alkil grupa. „C1-C6alkoksi grupa“ se odnosi na grupu -O-R’ (gde, R’ predstavlja gore pomenutu C1-C6alkil grupu) bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim grupama. Primeri C1-C6alkoksi grupe uključuju metoksi grupu, etoksi grupu, propoksi grupu, butiloksi grupu, pentiloksi grupu i heksiloksi grupu (uključujući različite njihove izomere). Poželjan aspekt C1-C6alkoksi grupa je C1-C4alkoksi grupa, a primeri za to uključuju metoksi grupu, etoksi grupu, propoksi grupu, izopropoksi grupu, butiloksi grupu, izobutiloksi grupu, sek-butiloksi grupu i terc-butiloksi grupu. Poželjniji aspekt je C1-C3alkoksi grupa.
„Aril grupa" se odnosi na monovalentnu grupu aromatičnog ugljovodonika koji ima 6 do 10 atoma ugljenika. Primeri aril grupa uključuju fenil grupu, 1-naftil grupu i 2-naftil grupu.
acil grupa" se odnosi na grupu -CO-R’’ (gde R’’ predstavlja atom vodonika, gore pomenutu C1-C6alkil grupu ili fenil grupu). Primeri C1-C7acil grupa uključujue formil grupu, acetil grupu, propionil grupu, butiril grupu, izobutiril grupu, valeril grupu, izovaleril grupu, pivaloil grupu, heksanoil grupu i benzoil grupu.
„Zaštićena hidroksi grupa“ se odnosi na hidroksi grupu zaštićenu odgovarajućom zaštitnom grupom. Zaštitnu grupu može proizvoljno izabrati prosečni stručnjak u tehnici između zaštitnih grupa za hidroksilnu grupu opisanih u stanju tehnike, kao što je Protective Groups in Organic Syntesis, 4t Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ed., John Wiley & Sons Inc. (2006). Primeri zaštitnih grupa hidroksilne grupe uključuju zaštitne grupe na bazi acila kao što su C1-C7acil grupe (kao što su formil grupa, acetil grupa, propionil grupa, butiril grupa, izobutiril grupa, valeril grupa, izovaleril grupa, pivaloil grupa, heksanoil grupa ili benzoil grupa), zaštitne grupe na bazi acetala kao što je metoksimetil grupa, 1- etoksietil grupa, metiltiometil grupa, benziloksimetil grupa ili tetrahidropiranil grupa, zaštitne grupe na bazi silila kao što je tri(C1-C4alkil)silil grupa (kao što je trimetilsilil grupa, trietilsilil grupa, triizopropilsilil grupa, dimetilizopropilsilil grupa ili terc-butildimetilsilil grupa), (C1-C4alkil)diarilsilil grupa (kao što je terc-butildifenilsilil grupa ili difenilmetilsilil
Jedinjenje opšte formule (I) predmetnog pronalaska uključuje njegove stereoizomere (ako takvi stereoizomeri postoje). Stereoizomeri se odnose na izomere koji imaju različite prostorne konfiguracije atoma, a njihovi primeri uključuju optičke izomere kao što su dijastereomeri i enantiomeri, i geometrijske izomere. Na primer, u slučaju da jedinjenje opšte formule (I) predmetnog pronalaska ima jedan ili više hiralnih centara, jedinjenje opšte formule (I) predmetnog pronalaska može biti prisutno u obliku optički čistih enantiomera, smeše enantiomera kao što su racemati, optički čistih dijastereomera, smeše dijastereomera, racemata dijastereomera ili smeše racemata dijastereomera.
Primeri farmakološki prihvatljivih soli jedinjenja opšte formule (I) predmetnog pronalaska uključuju soli neorganske kiseline kao što su hidrohloridi, hidrobromidi, hidrojodidi, nitrati, sulfati ili fosfati, i soli organskih kiselina kao što su acetati, trifluoroacetati, benzoati, oksalati, malonati, sukcinati, maleati, fumarati, tartrati, citrati, metansulfonati, etansulfonati, trifluorometansulfonati, benzensulfonati, ptoluensulfonati, glutamati ili aspartati. Poželjni aspekti soli organskih kiselina sastoje se od soli dikarboksilnih kiselina kao što su oksalati, malonati, sukcinati, maleati, fumarati i tartrati.
Drugi primeri farmakološki prihvatljivih soli jedinjenja opšte formule (I) predmetnog pronalaska obuhvataju soli metala kao što su natrijumove soli, kalijumove soli, kalcijumove ili magnezijumove soli, neorganske soli kao što su amonijumove soli i soli organskih amina kao što su trietilaminske soli ili soli gvanidina.
Jedinjenje opšte formule (I) predmetnog pronalaska, ili njegova farmakološki prihvatljiva so, može biti farmakološki prihvatljiv solvat. Poželjan aspekt solvata je hidrat. Hidrat može biti proizvod apsorpcije vlage jedinjenjem opšte formule (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmakološki prihvatljiva so.
Jedinjenje opšte formule (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmakološki prihvatljiva so mogu da ispolje kristalni polimorfizam u slučaju da su kristali.
Kristalni polimorfizam se odnosi na istu supstancu koja ima različite kristalne strukture. Svaki kristal ili njihova smeša u bilo kom proizvoljnom odnosu je obuhvaćen predmetnim pronalaskom.
Slede detaljna objašnjenja realizacija predmetnog pronalaska.
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I):
1
pri čemu,
karbonilna grupa ili grupa formule (Ia):
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, su atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, zaštićena hidroksi grupa, opciono supstituisana C1-C6alkil grupa ili opciono supstituisana C1-C6alkoksi grupa, pri čemu se izraz „supstituisan“ odnosi na to da je supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine atom deuterijuma, atom halogena, hidroksi grupa i C1-C6alkoksi grupa, i
p i q, nezavisno jedan od drugog, su celi brojevi od 0 do 3, pod uslovom da je zbir p i q 2 ili više,
ili na njegovu farmakološki prihvatljivu so.
U specifičnoj varijanti, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I) prema predmetnom pronalasku, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, pri čemu X je CR<1>R<2>. Konkretno, takvo jedinjenje je predstavljeno opštom formulom (II) u daljem tekstu:
Opšta formula (II):
U opštoj formuli (II), R<1>i R<2>su isti kao što je definisano u opštoj formuli (I). U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I) ili (II) prema predmetnom pronalasku, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, gde R<1>i R<2>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, opciono supstituisana C1-C6alkil grupa ili opciono supstituisana C1-C6alkoksi grupa. Ovde je „supstituisana C1-C6alkil grupa" ili "supstituisana C1-C6alkoksi grupa" supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine atom deuterijuma,
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I) ili (II) prema predmetnom pronalasku, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, pri čemu R<2>je atom vodonika, atom halogena ili C1-C3alkil grupa.
„Supstituisana C1-C6alkil grupa“ ili „supstituisana C1-C6alkoksi grupa“ koju predstavlja R<1>i R<2>je supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine atom deuterijuma, atom halogena, hidroksi grupa i C1-C6alkoksi grupa, poželjno je supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od atoma deuterijuma, atoma halogena i hidroksi grupe, poželjnije je supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine atom deuterijuma i atom halogena, i još poželjnije je supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine atom deuterijuma i atom fluora.
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I) ili (II) prema predmetnom pronalasku, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, pri čemu R<1>je atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, opciono supstituisana C1-C6alkil grupa ili opciono supstituisana C1-C6alkoksi grupa, R<2>je atom vodonika, atom halogena ili C1-C3alkil grupa, i „supstituisana C1-C6alkil grupa“ ili „supstituisana C1-C6alkoksi grupa“ je supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine atom deuterijuma i atom halogena (poželjno atom fluora). U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I) ili (II) prema predmetnom pronalasku, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, pri čemu R<1>je atom halogena, hidroksi grupa, C1-C6alkoksi grupa ili C1-C6alkoksi grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom deuterijuma, i R<2>je atom vodonika, atom
propoksimetil grupa, butiloksimetil grupa, pentiloksimetil grupa, heksiloksimetil grupa, metoksietil grupa, etoksietil grupa, propoksietil grupa, butiloksietil grupa, pentiloksietil grupa, heksiloksietil grupa, metoksipropil grupa, etoksipropil grupa, propoksipropil grupa, butoksibutil grupa; 3-fluoro-2-(hidroksimetil)propil grupa, 2-fluoro-3-hidroksipropil grupa; 2-hidroksi-3-metoksipropil grupa, 3-hidroksi-2-metoksipropil grupa, 3-hidroksi-2-(metoksimetil)propil grupa, 4-hidroksi-3-metoksibutil grupa, 2-metoksi-3-(tritiloksi)propil grupa, 2-acetiloksi-3-metoksipropil grupa; deuterisana metoksi grupa; 2-fluoroetoksi grupa, 2,2-difluoroetoksi grupa, 2,2,2-trifluoroetoksi grupa, 3-fluoropropoksi grupa; hidroksimetoksi grupa, 2-hidroksietoksi grupa, 2-hidroksipropoksi grupa, 3-hidroksipropoksi grupa, 3-hidroksi-2-metilpropoksi grupa, 4-hidroksibutoksi grupa, 3-hidroksi-3-metilbutoksi grupa, 3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi grupa, 2,3-dihidroksipropoksi grupa, 3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-propoksi grupa, 3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-2-metil-propoksi grupa, 3,4-dihidroksibutiloksi grupa; metoksimetoksi grupa, etoksimetoksi grupa, propoksimetoksi grupa, butiloksimetoksi grupa, pentiloksimetoksi grupa, heksiloksimetoksi grupa, metoksietoksi grupa, etoksietoksi grupa, propoksietoksi grupa, butiloksietoksi grupa, pentiloksietoksi grupa, heksiloksietoksi grupa, metoksipropoksi grupa, etoksipropoksi grupa, propoksipropoksi grupa, butiloksibutiloksi grupa; 3-fluoro-2-(hidroksimetil)propoksi grupa, 2-fluoro-3-hidroksipropoksi grupa; or 2-hidroksi-3-metoksipropoksi grupa, 3-hidroksi-2-metoksipropoksi grupa, 3-hidroksi-2-(metoksimetil)propoksi grupa, 4-hidroksi-3-
1
metoksibutiloksi grupa, 2-metoksi-3-(tritiloksi)propoksi grupa or 2-acetiloksi-3-metoksipropoksi grupa.
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I) ili (II) prema predmetnom pronalasku, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, pri čemu R<1>i R<2>su svaki nezavisno atom vodonika; atom fluora, atom hlora, atom broma, atom joda; hidroksi grupa; tetrahidropiran-2-iloksi grupa; metil grupa, etil grupa, izopropil grupa, propil grupa, butil grupa; metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa, butiloksi grupa; deuterisana metil grupa; 2-fluoroetil grupa, 2,2-difluoroetil grupa, 2,2,2-trifluoroetil grupa; hidroksimetil grupa, 2-hidroksietil grupa; metoksimetil grupa, metoksietil grupa; deuterisana metoksi grupa; 2-fluoroetoksi grupa, 2,2-difluoroetoksi grupa, 2,2,2-trifluoroetoksi grupa; hidroksimetoksi grupa, 2-hidroksietoksi grupa; ili metoksimetoksi grupa ili metoksietoksi grupa.
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I) ili (II) prema predmetnom pronalasku, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, pri čemu R<1>i R<2>su svaki nezavisno atom vodonika; atom fluora; hidroksi grupa; tetrahidropiran-2-iloksi grupa; metil grupa; metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa; deuterisana metoksi grupa; ili 2-fluoroetoksi grupa.
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I) ili (II) prema predmetnom pronalasku, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, pri čemu R<1>je atom fluora; hidroksi grupa; metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa; ili deuterisana metoksi grupa, i R<2>je atom vodonika; atom fluora; ili metil grupa.
U drugoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I) prema predmetnom pronalasku, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, pri čemu je X karbonilna grupa. Konkretno, takvo jedinjenje je predstavljeno opštom formulom (III) u daljem tekstu:
Opšta formula (III):
U drugoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I) prema predmetnom pronalasku, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, pri čemu je X grupa formule (Ia). Konkretno, takvo jedinjenje je predstavljeno opštom formulom (IV) u daljem tekstu:
Opšta formula (IV):
U drugoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I) ili (IV) prema predmetnom pronalasku, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, pri čemu je p 1 i q je 3 (ili p je 3 i q je 1).
U drugoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I) ili (IV) prema predmetnom pronalasku, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, pri čemu je p 2 i q je 3 (ili p je 3 i q je 2).
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I), ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, pri čemu je jedinjenje:
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-1),
2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat (I-2),
1
3-[6-(3-etoksiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (I-3),
2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-fluoroetoksi)azetidin-1-il]piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat (I-4),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-propoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-5),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-izopropoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-6),
3-[6-(3-butiloksiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (I-7),
3-{6-[3-(2,2-difluoroetoksi)azetidin-1-il]-5-fluoropiridin-3-il}-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (I-8),
2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2,2,2-trifluoroetoksi)azetidin-1-il]-piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat (I-9),
2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-hidroksietoksi)azetidin-1-il]-piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat (I-10),
2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-metoksietoksi)azetidin-1-il]-piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat (I-11),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-12),
3-[6-(azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (I-13),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-14),
3-[6-(3-chloroazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (I-15),
3-[6-(3-bromoazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (I-16),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-iodoazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-17),
3-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluoro-benzil karbamimidoilkarbamat (I-18),
3-[6-(3-chloro-3-fluoroazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (I-19),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-20),
1
3-[6-(3-etilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (I-21),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-propilazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-22),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-izopropilazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-23),
2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(hidroksimetil)azetidin-1-il]piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat (I-24),
2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoksimetil)azetidin-1-il]piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat(I-25),
3-[6-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (I-26),
3-[6-(3-etil-3-metilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (I-27),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoksi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-28),
2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoksi-d3)-3-metilazetidin-1-il]piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat (I-29),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-30),
3-[6-(3-etil-3-hidroksiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (I-31),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-32),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-oksoazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-33),
3-[6-(3,3-dihidroksiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (I-34),
2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-hidroksi-3-metoksiazetidin-1-il]piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat (I-35),
3-[6-(3,3-dimetoksiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (I-36),
3-[6-(3-etoksi-3-hidroksiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (I-37),
3-[6-(3-etoksi-3-metoksiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (I-38),
1
3-[6-(3,3-dietoksiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (I-39),
2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin-3-il)benzil karbamimidoilkarbamat (I-40),
2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin-3-il)benzil karbamimidoilkarbamat (I-41),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-42),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(1-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-43),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(6-oksa-2-azaspiro[3.4]octan-2-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-44),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(5-oksa-2-azaspiro[3.4]octan-2-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-45),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-46),
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(6-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-47), or
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(7-oksa-2-azaspiro[3.6]dekan-2-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (I-48).
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I), ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, pri čemu je jedinjenje:
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat,
3-[6-(3-etoksiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-fluoroetoksi)azetidin-1-il]piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-propoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-izopropoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin-3-il)benzil karbamimidoilkarbamat,
1
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat,
3-[6-(azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat,
3-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluoro-benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat,
3-[6-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin-3-il)benzil karbamimidoilkarbamat,
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat or
2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat.
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so.
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoksi- d3)azetidin-1-il]piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so.
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so.
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so.
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so.
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so.
1
Primeri jedinjenja opšte formule (I) predmetnog pronalaska su navedeni u [Tabeli 1] do [Tabele 4]. U sledećim formulama I-1 do I-48, D označava atom deuterijuma.
2
2
Sledeće ukazuje na uobičajeni postupak za proizvodnju jedinjenja opšte formule (I) predmetnog pronalaska, ili njegove farmakološki prihvatlјive soli. Štaviše, jedinjenje iz predmetnog pronalaska, ili njegova farmakološki prihvatljiva so, nije ograničeno na jedinjenje, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, proizvedeno prema proizvodnom postupku naznačenom u nastavku.
U dole navedenom postupku proizvodnje, u slučaju da jedinjenje sadrži delimičnu strukturu (kao što je hidroksilna grupa) koja inhibira željenu reakciju ili je podložna sporednoj reakciji, željena reakcija se može izvesti uvođenjem zaštitne grupe u tu delimičnu strukturu i ciljno jedinjenje može se dobiti naknadnim uklanjanjem zaštitne grupe. Reakcije za uvođenje i uklanjanje zaštitnih grupa mogu se izvesti prema postupcima koji se rutinski koriste u sintetičkoj organskoj hemiji (kao što je postupak opisan u Protective Groups in Organic Syntesis, 4t Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ed., John Wiley & Sons Inc. (2006)). Pored toga, specifični postupci proizvodnje za pojedinačna jedinjenja iz predmetnog pronalaska su objašnjeni kasnije u Primerima.
2
kasnije i Referentnim primerima ovog opisa.
Primeri soli gvanidinske kiseline kao jedinjenja (2) uključuju gvanidin hidrohlorid, gvanidin sulfat i gvanidin karbonat.
Jedinjenje (2) je poznato i dostupno je od dobavljača reagensa kao što je Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Količina gvanidina ili soli gvanidinske kiseline koja se koristi na osnovu 1 mola jedinjenja (1) je obično 0,9 puta do 5 puta veća od molarne količine, a poželjno 1,1 puta do 3 puta veća od molarne količine jedinjenja (1).
Ne postoje posebna ograničenja u vezi sa korišćenim rastvaračem pod uslovom da ne inhibira reakciju i rastvara sirovine do određenog stepena, a primeri istih uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen ili ksilen, halogenizovane alifatične ugljovodonike kao što su metilen hlorid, hloroform ili 1,2-dihloroetan, etre kao što su tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan ili 1,4-dioksan, nitrile kao što su acetonitril ili propionitril, amide kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid ili N-metilpirolidon i proizvoljno smešane njihove rastvarače.
Poželjno se koristi N,N-dimetilformamid. Iako za to ne postoje posebna ograničenja, količina korišćenog rastvarača je normalno 1 do 20 puta, a poželjno 2 puta do 10 puta veća od mase jedinjenja (1).
Količina 1,1'-karbonildiimidazola koja se koristi na osnovu 1 mola jedinjenja (1) je normalno 0,9 puta do 5 puta veća od molarne količine, a poželjno je 1,1 puta do 3 puta veća od molarne količine jedinjenja (1).
Iako varira u zavisnosti od faktora kao što su tipovi i količine korišćenih sirovina, rastvarača i slično, reakciona temperatura je normalno -20 ºC do 150 ºC i poželjno 0 ºC do 40 ºC.
Iako promenljivo u zavisnosti od faktora kao što je reakciona temperatura, vreme reakcije je normalno 1 minut do 48 sati i poželjno 1 sat do 24 sata.
Iako se reakcioni pritisak može podesiti na odgovarajući način po potrebi i reakcija se može izvesti pod povećanim pritiskom, sniženim pritiskom ili atmosferskim pritiskom, reakcioni pritisak je poželjno atmosferski pritisak. Iako se reakcija može izvesti u atmosferi koja je prikladno odabrana po potrebi, reakciona atmosfera je poželjno atmosfera vazduha ili atmosfera inertnog gasa kao što je atmosfera azota ili argona.
U slučaju da je zaštitna grupa prisutna u jedinjenju (1), jedinjenje (1) se može dalje podvrgnuti koraku uklanjanja zaštite po potrebi.
U slučaju da jedinjenje (1) ima najmanje dva različita tipa zaštitnih grupa, samo jedan tip zaštitne grupe može se selektivno ukloniti izborom uslova za
2
uklanjanje zaštite.
Uslovi uklanjanja zaštite mogu biti na odgovarajući način odabrani prema postupku koji se rutinski koristi u sintetičkoj organskoj hemiji (kao što je postupak opisan u Protective Groups in Organic Syntesis, 4t Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ed., John Wiley & Sons Inc. (2006)) ili u Primerima ovog opisa.
Gorepomenuto jedinjenje (1) može se prikladno pripremiti prema, na primer, sledećim sintezama 1 do 3 i Referentnim primerima ovog opisa.
(Sinteza 1)
X je kao što je prethodno opisano i Hal predstavlja atom halogena. Korak 2 Sinteze 1 je korak za dobijanje Jedinjenja (5) reakcijom Jedinjenja (3) i Jedinjenja (4) u rastvaraču i u prisustvu baze.
Jedinjenje (3) je poznato i dostupno je od dobavljača reagensa. Primeri takvih jedinjenja uključuju 5-bromo-2,3-difluoropiridin. Alternativno, jedinjenje (3) se može proizvesti od poznatih jedinjenja prema poznatim postupcima.
Jedinjenje (4) je poznato i dostupno je od dobavljača reagensa. Primeri takvih jedinjenja uključuju azetidin, azetidin-3-ol, 3-metillazetidin, 3,3-dimetilazetidin, 3-fluoroazetidin, 3,3-difluoroazetidin, 2-oksa-6-azaspiro[3,3]heptan, i njihove kisele soli. Alternativno, jedinjenje (4) se može proizvesti od poznatih jedinjenja prema poznatim postupcima.
Primeri kiselih soli kao jedinjenja (4) uključuju hidrohloride, sulfate, acetate i oksalate.
Količina jedinjenja (4) koja se koristi na osnovu 1 mola jedinjenja (3) je normalno 0,9 puta do 5 puta veća od molarne količine, a poželjno je 1,1 puta do 3 puta veća od molarne količine jedinjenja (3).
Ne postoje posebna ograničenja u vezi sa korišćenim rastvaračem pod uslovom da ne inhibira reakciju i rastvara sirovine do određenog stepena, a primeri toga uključuju alkohole kao što su metanol, etanol, propanol ili izopropanol, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen ili ksilen , halogenisane alifatičnie ugljovodonike kao što su metilen hlorid, hloroform ili 1,2-dihloretan, etre
2
kao što su tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan ili 1,4-dioksan, nitrile kao što su acetonitril ili propionitril, amide, kao što je N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid ili N-metilpirolidon, sulfokside kao što je dimetilsulfoksid, i njihove proizvoljno pomešane rastvarače. Poželjno se koriste alkoholi kao što je etanol, amidi kao što su N,N-dimetilformamid ili N-metilpirolidon, ili sulfoksidi kao što je dimetilsulfoksid. Iako nema posebnih ograničenja u vezi sa tim, količina korišćenog rastvarača je normalno 1 do 50 puta, a poželjno 5 puta do 20 puta masa jedinjenja (3).
Primeri korišćenih baza uključuju acetate alkalnih metala kao što su natrijum acetat ili kalijum acetat, karbonate alkalnih metala kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat ili cezijum karbonat, i organske baze kao što su trietilamin ili diizopropiletilamin, pri čemu su kalijum karbonat, cezijum karbonat, trietilamin ili diizopropiletilamin poželjni. Količina baze koja se koristi na osnovu 1 mola jedinjenja (3) je normalno 0,9 puta do 10 puta veća od molarne količine, a poželjno je 1 do 5 puta od molarne količine jedinjenja (3).
Iako varira u zavisnosti od faktora kao što su tipovi i količine korišćenih sirovina, rastvarača i slično, reakciona temperatura je normalno 0 ºC do 150 ºC i poželjno 40 ºC do 120 ºC.
Iako promenljivo u zavisnosti od faktora kao što je reakciona temperatura, vreme reakcije je normalno 1 minut do 48 sati i poželjno 0,5 sati do 24 sata.
Iako se reakcioni pritisak može podesiti na odgovarajući način po potrebi i reakcija se može izvesti pod povećanim pritiskom, sniženim pritiskom ili atmosferskim pritiskom, reakcioni pritisak je poželjno atmosferski pritisak. Iako se reakcija može izvesti u atmosferi koja je prikladno odabrana po potrebi, reakciona atmosfera je poželjno atmosfera vazduha ili atmosfera inertnog gasa kao što je atmosfera azota ili argona.
U slučaju da je funkcionalna grupa (kao što je atom halogena, hidroksi grupa ili karbonilna grupa) prisutna u jedinjenju (5), jedinjenje (5) se može dalje konvertovati u željeni oblik reakcijom funkcionalne grupe sa odgovarajućim reagensom u skladu sa poznatim postupkom (videti, na primer, Referentne primere 2-1 do 2-5, 8, 9 i 12 do 14).
(Sinteza 2)
2
PG predstavlja zaštitnu grupu, a Y predstavlja grupu borne kiseline ili supstituent boronatnog estra. Primeri supstituenta Y boronatnog estra uključuju diizopropil boronatnu grupu, pinakol boronatnu grupu, neopentil glikol boronatnu grupu i katehol boronatnu grupu.
Korak 3 Sinteze 2 je korak za dobijanje jedinjenja (7) uvođenjem zaštitne grupe na hidroksilnu grupu jedinjenja (6) u rastvaraču.
Jedinjenje (6), naime (2-bromo-3-fluorofenil)metanol, je poznato ili se može proizvesti od poznatih jedinjenja prema poznatom postupku.
Uvođenje zaštitne grupe na hidroksilnu grupu može se na odgovarajući način izvesti u skladu sa poznatom tehnikom, kao što je ona opisana u Protective Groups in Organic Syntesis, 4t Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ed., John Wiley & Sons Inc., ili u Primerima ovog opisa.
Korak 4 Sinteze 2 je korak za dobijanje jedinjenja (8) reakcijom jedinjenja (7) sa reagensom za borovanje u prisustvu paladijumskog katalizatora i baze i u rastvaraču i atmosferi inertnog gasa da bi se uvela grupa borne kiseline ili supstituent boronatnog estra.
Reagens za borovanje je poznat ili se može proizvesti od poznatih jedinjenja prema poznatom postupku. Primeri reagenasa za borovanje uključuju trimetil borat, triizopropil borat, bis(pinakolato)diboran, bis(neopentilglikolato)diboran i bis(kateholato)diboran. Količina korišćenog borilacionog reagensa na osnovu 1 mola jedinjenja (7) je normalno 0,9 puta do 5 puta veća od molarne količine, a poželjno je 1,1 puta do 3 puta od molarne količine jedinjenja (7).
Ne postoje posebna ograničenja za rastvarač koji se koristi pod uslovom da ne inhibira reakciju i rastvara sirovine, bazu i katalizator do određenog stepena, a primeri za to uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen ili toluen, etre kao što je tetrahidrofuran, 1,2 -dimetoksietan ili 1,4-dioksan, alkohole kao što su metanol, etanol, propanol ili izopropanol, amide kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid ili N-metilpirolidon, sulfokside kao što je dimetilsulfoksid, nitrile kao što je acetonitril, vodu i njihove proizvoljno pomešane rastvarače, pri čemu su poželjniji toluen, 1,4-dioksan, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid ili acetonitril.
Primeri korišćenog inertnog gasa uključuju azot, helijum i argon. Primeri korišćenog paladijumovog katalizatora uključuju organske komplekse paladijuma kao što su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, bis(trifenilfosfin)paladijum dihlorid ili 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum dihlorid, sa 1,1'- bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (II) dihloridom kao poželjnijim. Količina paladijuma koji se koristi kao katalizator na osnovu 1 mola jedinjenja (7) je
2
normalno 0,0001 puta do 1 puta više od molarne količine, a poželjno je 0,005 puta do 0,3 puta molarna količina jedinjenja (7).
Primeri korišćenih baza uključuju acetate alkalnih metala kao što je natrijum acetat ili kalijum acetat, karbonate alkalnih metala kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat ili cezijum karbonat, i organske baze kao što su trietilamin ili diizopropiletilamin, pri čemu su poželjniji natrijum acetat, kalijum acetat ili trietilamin. Količina baze koja se koristi na osnovu 1 mola jedinjenja (7) je normalno 1 do 10 puta veća od molarne količine, a poželjno je 1 do 5 puta veća od molarne količine jedinjenja (7).
Iako varira u zavisnosti od faktora kao što su tipovi i količine korišćenih sirovina, rastvarača i slično, reakciona temperatura je normalno 0 ºC do 200 ºC i poželjno 30 ºC do 150 ºC.
Iako varira u zavisnosti od faktora kao što je reakciona temperatura, vreme reakcije je normalno 10 minuta do 120 sati i poželjno 0,5 sati do 48 sati.
Iako se reakcioni pritisak može podesiti na odgovarajući način po potrebi i reakcija se može izvesti pod povećanim pritiskom, sniženim pritiskom ili atmosferskim pritiskom, reakcioni pritisak je poželjno atmosferski pritisak.
(Sinteza 3)
X, Y i PG su kao što je prethodno opisano.
Korak 5 Sinteze 3 je takozvana Suzuki reakcija za dobijanje jedinjenja (9) reakcijom jedinjenja (5) i jedinjenja (8) u rastvaraču i u prisustvu baze ili fluorida i paladijumskog katalizatora u atmosferi inertnog gasa.
Jedinjenje (5) se može proizvesti u skladu sa prethodno pomenutom Sintezom 1. Jedinjenje (8) se može proizvesti u skladu sa prethodno pomenutom Sintezom 2. Količina jedinjenja (8) koja se koristi na osnovu 1 mola jedinjenja (5) je normalno 0,8 puta do 3 puta veća od molarne količine, a poželjno 0,9 puta do 1,5 puta veća od molarne količine jedinjenja (5).
Ne postoje posebna ograničenja u vezi sa korišćenim inertnim rastvaračem pod uslovom da ne inhibira reakciju i rastvara sirovine, katalizator i bazu (ili fluorid) do određenog stepena, a primeri za to uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen ili toluen, etre kao što su tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan ili 1,4-dioksan, alkohole kao što su metanol, etanol, propanol ili izopropanol, estre kao što su metil acetat ili etil acetat, amide kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid ili -metilpirolidon, sulfokside kao što je dimetilsulfoksid, nitrile kao što je acetonitril, vodu i njihove proizvoljno smešane rastvarače, sa poželjnijim 1,2-dimetoksietanom, smešom rastvarača 1,2-dimetoksietana i vode, 1,4-dioksanom, smešom rastvarača 1,4-dioksana i vode, toluenom, smešom rastvarača toluena, etanola i vode, ili smešom rastvarača toluena i vode.
Primeri korišćenog inertnog gasa uključuju azot, helijum i argon. Primeri korišćenog paladijumskog katalizatora uključuju metalni paladijum katalizator kao što je paladijum-aktivni ugalj ili paladijumska prašina, organske paladijumske komplekse kao što je tetrakis(trifenilfosfino)paladijum, bis(trifenilfosfino) paladijum dihlorid, 1,1'- bis(difenilfosfino)ferocen paladijum dihlorid ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum, i soli paladijuma kao što su paladijum hlorid ili paladijum acetat, pri čemu su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum ili paladijum acetat poželjniji. Količina paladijuma koji se koristi kao katalizator na osnovu 1 mola jedinjenja (5) je normalno 0,0001 puta do 1 puta veća od molarne količine, a poželjno je 0,005 puta do 0,3 puta veća od molarne količine jedinjenja (5).
U slučaju upotrebe tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma, paladijum hlorida ili paladijum acetata za katalizator, poželjno je da je prisutno i organsko jedinjenje fosfina. Primeri korišćenih organskih jedinjenja fosfina uključuju include tri-nbutilfosfin, tri-terc-butilfosfin, tricikloheksilfosfin, butildi-1-adamantilfosfin, trifenilfosfin, tri(o-tolil)fosfin, 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen and 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferocen, pri čemu je poželjan tricikloheksilfosfin, butildi-1-adamantilfosfin, trifenilfosfin ili 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil. Količina organskog jedinjenja fosfina koja se koristi na osnovu 1 mola paladijuma je normalno 1 puta do 5 puta veća od molarne količine, a poželjno je 1,5 puta do 2,5 puta od molarne količine paladijuma.
Primeri baze ili fluorida uključuju acetate alkalnih metala kao što su natrijum acetat ili kalijum acetat, karbonate alkalnih metala kao što su natrijum
1
karbonat, kalijum karbonat ili cezijum karbonat, fosfate alkalnih metala kao što su trinatrijum fosfat ili trikalijum fosfat, hidrokside alkalnih metala kao što je litijum hidroksid, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, kvaternarne amonijum hidrokside kao što je tetrametilamonijum hidroksid, tetraetilamonijum hidroksid ili tetrabutilamonijum hidroksid, i fluoride kao što su cezijum fluorid, tetrametilamonijum fluorid, tetraetilamonijum fluorid ili tetrabutilamonijum fluorid, pri čemu se preferiraju natrijum karbonat i trikalijum fosfat. Količina baze ili fluorida koja se koristi na osnovu 1 mola jedinjenja (5) je normalno 1 do 10 puta veća od molarne količine, a poželjno je 1,5 puta do 5 puta veće od molarne količine jedinjenja (5).
Iako varira u zavisnosti od faktora kao što su tipovi i količine korišćenih sirovina, rastvarača i slično, reakciona temperatura je normalno 0 ºC do 200 ºC i poželjno 50 ºC do 150 ºC.
Iako varira u zavisnosti od faktora kao što je reakciona temperatura, vreme reakcije je normalno 10 minuta do 120 sati i poželjno 0,5 sati do 48 sati.
Iako se reakcioni pritisak može podesiti na odgovarajući način po potrebi i reakcija se može izvesti pod povećanim pritiskom, sniženim pritiskom ili atmosferskim pritiskom, reakcioni pritisak je poželjno atmosferski pritisak.
Korak 6 Sinteze 3 je korak za dobijanje jedinjenja (1) podvrgavanjem jedinjenja (9) uklanjanju zaštite da bi se uklonila zaštitna grupa PG iz jedinjenja (9).
Uslovi uklanjanja zaštite mogu biti na odgovarajući način odabrani prema postupku opisanom u stanju tehnike, kao što je prethodno pomenuti Protective Groups in Organic Syntesis, 4t Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ed., John Wiley & Sons Inc., ili u Primerima ovog opisa.
Dalje, u slučaju da jedinjenje (9) ima zaštitnu grupu koja nije zaštitna grupa PG, poželjno je da se samo zaštitna grupa PG ukloni odgovarajućim izborom uslova za uklanjanje zaštite.
Jedinjenje (1) korišćeno u proizvodnom postupku 1 dobija se prema gore pomenutim sintezama 1 do 3. Međutim, jedinjenje (1) korišćeno u proizvodnom postupku 1 se, takođe, može dobiti reakcionom shemom koja nije navedena u gore pomenutim sintezama 1 do 3, zamenom odgovarajućih kombinacija i/ili odgovarajućih reakcionih redosleda svakog od koraka i sirovina naznačenih u prethodno pomenutim Sintezama 1 do 3 i uvođenjem i/ili uklanjanjem pogodnih zaštitnih grupa.
Iako se jedinjenje dobijeno u svakom koraku može izolovati i prečistiti na poznati način, jedinjenje se takođe može koristiti u sledećem koraku takvo kakvo jeste.
Izolacija i prečišćavanje se mogu izvesti korišćenjem uobičajenih procedura kao što su
2
filtracija, ekstrakcija, kristalizacija i različite tehnike hromatografije na koloni.
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) opisano u bilo kojoj od gore navedenih specifičnih realizacija, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, i poželjno se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje opšteg formule (I) opisane u bilo kojoj od gore navedenih specifičnih realizacija, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, i najmanje jedan tip farmakološki prihvatljivog aditiva.
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje opšte formule (I) opisano u bilo kojoj od gore navedenih specifičnih realizacija, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, za lečenje bolesti preveniranih, ublaženih i/ili lečenih inhibiranjem VAP-1, i poželjno se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje opšte formule (I) opisano u bilo kom od gore navedenih specifičnih realizacija, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, i najmanje jedan tip farmakološki prihvatljivog aditiva, za lečenje bolesti koja se prevenira, ublažava i/ili leči inhibicijom VAP-1.
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje opšte formule (I) opisano u bilo kojoj od gore navedenih specifičnih realizacija, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, za lečenje dijabetesne nefropatije, i poželjno se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje opšte formule (I) opisano u bilo kojoj od gore navedenih specifičnih realizacija, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, i najmanje jedan tip farmakološki prihvatljivog aditiva, za lečenje dijabetesne nefropatije.
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje opšte formule (I) opisano u bilo kojoj od gore navedenih specifičnih realizacija, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, za lečenje nealkoholičarskog steatohepatitisa, i poželjno se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje opšte formule (I) opisano u bilo kojoj od gore navedenih specifičnih realizacija, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, i najmanje jedan tip farmakološki prihvatljivog aditiva, za lečenje nealkoholičarskog steatohepatitisa. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje opšte formule (I), ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, može biti u obliku jedinjenja per se (u obliku praha), ili može biti u obliku preparata, kao što su tablete, kapsule, prah, sirup, granule, zrno, pilula, suspenzija, emulzija, perkutano sredstvo, supozitorije, mast, losion, inhalant, oftalmološki rastvor ili injekcija, proizvedenih mešanjem sa odgovarajućim farmakološki prihvatljivim aditivima i slično, i koji se mogu primenjivati oralno ili parenteralno (kao što je intravenska, intramuskularna, intraperitonealna, transdermalna, transnazalna, transtrahealna, transpulmonalna, oftalmološka, intradermalna ili supkutana primena).
Ovi preparati se proizvode poznatim postupcima korišćenjem aditiva kao što su ekscipijensi, maziva, veziva, sredstva za dezintegraciju, emulgatori, stabilizatori, korektivi, razblaživači, izotonična sredstva, puferi, regulatori pH, solubilizatori, zgušnjivači, disperzanti ili konzervansi (antiseptici).
Primeri ekscipijenasa uključuju organske ekscipijense i neorganske ekscipijense. Primeri organskih ekscipijenasa uključuju derivate šećera kao što su laktoza, saharoza, glukoza, manitol ili sorbitol, derivate skroba kao što su kukuruzni skrob, krompirov skrob, α-skrob ili dekstrin, derivate celuloze kao što su kristalna celuloza, guma arabika, dekstran i pululan. Primeri neorganskih ekscipijenasa uključuju laku anhidrovanu silicijumsku kiselinu i sulfate kao što je kalcijum sulfat.
Primeri maziva uključuju stearinsku kiselinu, metalne stearate kao što su kalcijum stearat ili magnezijum stearat, talk, koloidni silicijum dioksid, voskove kao što su pčelinji vosak ili spermacet, bornu kiselinu, adipinsku kiselinu, sulfate kao što su natrijum sulfat, glikol, fumarna kiselina, natrijum benzoat, D,L-leucin, natrijum lauril sulfat, silicijumske kiseline kao što je anhidrovana silicijumska kiselina ili hidrat silicijumske kiseline, i derivate skroba navedene kao primeri gore navedenih ekscipijenasa.
Primeri veziva uključuju hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metil celulozu, polivinilpirolidon, makrogol i jedinjenja navedena kao primeri gore navedenih ekscipijenasa.
Primeri sredstava za dezintegraciju uključuju derivate celuloze kao što je nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, karboksimetil celuloza, kalcijum karboksimetil celuloza ili interno umrežena kalcijum karboksimetil celuloza, umreženi polivinilpirolidon i hemijski modifikovani derivati skroba i celuloze kao što su karboksimetil skrob ili natrijum katboksimetil skrob.
Primeri emulgatora uključuju koloidnu glinu kao što je bentonit ili Veegum, anjonske surfaktante kao što je natrijum lauril sulfat, katjonske surfaktante kao što je benzalkonijum hlorid i nejonske surfaktante kao što su polioksietilen alkil etar, estar polioksietilen sorbinske masne kiseline estar saharozne masne kiseline.
Primeri stabilizatora uključuju parahidroksibenzoate kao što su metil paraben ili propil paraben, alkohole kao što su hlorbutanol, benzil alkohol ili fenil etil alkohol, benzalkonijum hlorid, fenole kao što su fenol ili krezol, timerosal, anhidrid sirćetne kiseline i sorbinsku kiselinu.
Primeri korektiva uključuju zaslađivače kao što su natrijum saharin ili aspartam,
4
zakiseljavače kao što su limunska kiselina, jabučna kiselina ili vinska kiselina i aromatične supstance kao što su mentol, ekstrakt limuna ili ekstrakt pomorandže. Primeri razblaživača obuhvataju uobičajena jedinjenja za razblaživanje kao što su voda, laktoza, manitol, glukoza, saharoza, kalcijum sulfat, hidroksipropil celuloza, mikrokristalna celuloza, voda, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, glicerol, skrob, polidovinilpirolidon i njihove smeše.
Primeri izotoničnih sredstava uključuju glicerin, propilen glikol, natrijum hlorid, kalijum hlorid, sorbitol i manitol.
Primeri pufera uključuju fosfornu kiselinu, fosfate, limunsku kiselinu, sirćetnu kiselinu i ε-aminokaproinsku kiselinu.
Primeri regulatora pH su hlorovodonična kiselina, limunska kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, borna kiselina, boraks, natrijum karbonat i natrijum bikarbonat.
Primeri solubilizatora uključuju polizorbat 80, polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje 60 i makrogol 4000.
Primeri zgušnjivača i disperzanata obuhvataju celulozne polimere kao što su hidroksipropil metil celuloza ili hidroksipropil celuloza, polivinil alkohol i polivinilpirolidon. Primeri stabilizatora uključuju edetsku kiselinu i natrijum edetat. Primeri konzervansa (antiseptika) uključuju sorbinsku kiselinu opšte namene, kalijum sorbat, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, metil parahidroksibenzoat, propil parahidroksibenzoat i hlorobutanol, a ovi konzervansi se, takođe, mogu koristiti u kombinaciji.
Mogu se koristiti i drugi pogodni aditivi koji odgovaraju obliku primene. Na primer, u slučaju da je jedinjenje opšte formule (I) predmetnog pronalaska, ili njegova farmakološki prihvatljiva so, u obliku aerosola za transnazalnu ili transtrahealnu primenu, ugljen-dioksid ili hlorofluorougljenik (CFC), kao npr. dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan ili dihlorotetrafluoroetan, mogu se koristiti za pogonsko gorivo. Iako varira u zavisnosti od stanja kao što su simptomi, starost ili telesna težina pacijenta, doza aktivnog sastojka farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska je 0,001 mg/Kg (i poželjno 0,01 mg/Kg) kao donja granica i 20 mg/Kg (i poželjno 10 mg/Kg) kao gornja granica po svakoj primeni u slučaju oralne primene, ili je 0,0001 mg/Kg (i poželjno 0,0005 mg/Kg) kao donja granica i 10 mg/Kg ( i poželjno 5 mg/Kg) kao gornja granica po svakoj primeni u slučaju parenteralne administracije, primenjeno jedan do šest puta dnevno kod odrasle osobe koja odgovara simptomima. U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I) opisano u bilo kojoj od gore navedenih specifičnih realizacija, ili na njegovu farmakološki prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju bolesti preveniranih, ublaženih i/ili lečenih inhibicijom VAP -1.
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule (I) opisanog u bilo kojoj od gore navedenih specifičnih realizacija, ili njegove farmakološki prihvatljive soli, za proizvodnju leka za lečenje bolesti preveniranih, ublaženih i/ ili lečenih inhibicijom VAP-1.
U specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje bolesti preveniranih, ublaženih i/ili lečenih inhibicijom VAP-1, što uključuje davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opšte formule (I) opisanog u bilo kojoj od gore pomenutih specifičnih realizacija, ili njegove farmakološki prihvatljive soli, pacijentu kome je to potrebno.
U predmetnom pronalasku, izrazi „lečenje“ bolesti ili „lečiti“ bolesti uključuju (1) prevenciju bolesti, ili drugim rečima, ne dozvoljavanje pojave kliničkih simptoma bolesti kod subjekta koji, iako postoji mogućnost da je bio izložen bolesti ili je bio podložan bolesti, još nema ili ne pokazuje simptome bolesti, (2) potiskivanje bolesti, ili drugim rečima, potiskivanje početka bolesti ili njenih kliničkih simptoma, ili (3) ublažavanje bolesti, ili drugim rečima, izazivanje privremene ili trajne regresije bolesti ili njenih kliničkih simptoma.
U predmetnom pronalasku, „terapeutski efikasna količina“ se odnosi na, u slučaju davanja subjektu, količinu jedinjenja opšte formule (I) predmetnog pronalaska koja (i) leči ili sprečava bolest, (ii) ublažava, poboljšava ili eliminiše jedan ili više simptoma bolesti, ili (iii) sprečava ili odlaže ispoljavanje jednog ili više simptoma bolesti.
Terapijski efikasna količina varira u zavisnosti od tipa jedinjenja opšte formule (I) predmetnog pronalaska koji se koristi, kliničkog stanja bolesti koja se leči, težine bolesti koja se leči, starosti i relativnog zdravstvenog statusa subjekta, načina i oblika primene, diskrecionog prava nadležnog lekara ili veterinara i drugih faktora.
Primeri
DIOL silika gel u hromatografiji na koloni na silika gelu označava CHROMATOREX (trgovačka marka) DIOL MB 100-40/75 proizvođača Fuji Silysia Chemical Ltd.
Osim ako nije drugačije navedeno,<1>H-NMR je označen hemijskim pomacima ( δ) u odnosu na tetrametilsilan kao interni standard (0 ppm), a konstante kuplovanja (J vrednosti) su naznačene u Hz jedinici. Obrasci cepanja pikova su označeni sledećim skraćenicama: s: singlet, d: dublet, t: triplet, k: kvartet, sekt: sekstet, sep: septet, br s: široki singlet, m: multiplet.
Skraćenice opisane u Primerima i Referentnim primerima imaju opšta značenja koja se obično koriste u oblastima organske hemije i farmaceutskih proizvoda. Konkretno, kvalifikovani stručnjaci razumeju skraćenice na sledeći način.
DMF: N,N-dimetilformamid
DMSO: dimetilsulfoksid
TF: tetrahidrofuran
CDI: 1,1’-karbonildiimidazol
NMP: N-metilpirolidon
(Primer 1)
2-Fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (Jedinjenje I-1)
CDI300 mg (1,85 mmol) je dodat u DMF (6 mL) rastvor {2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanola280 mg (0,914 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 6-1, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Zatim je dodat gvanidin karbonat 331 mg (1,84 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Precipitirana čvrsta supstanca je sakuplјena filtracijom. U čvrstu supstancu je dodat etil acetat i smeša je mešana na 60°C. Čvrsta supstanca je zatim sakuplјena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 262 mg (0,669 mmol, prinos 73%) u vidu bele čvrste supstance.
Maseni spektar (ESI,m/z):392[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.43 - 4.20 (m, 3H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.26 (s, 3H).
(Primer 2)
2-Fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat (Jedinjenje I-2)
CDI 330 mg (2,04 mmol) je dodato u DMF (6 mL) rastvor (2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoksi- d3)azetidin-1-il]piridin-3-il}fenil)metanola 308 mg (0,996 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 6-2, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Zatim je dodat gvanidin karbonat 368 mg (2,04 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Precipitirana čvrsta supstanca je sakuplјena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 326 mg (0,827 mmol, prinos 83%) u vidu bele čvrste supstance. Maseni spektar (ESI,m/z):395[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.37 -4.29 (m, 3H), 3.97 - 3.90 (m, 2H).
(Primer 3)
3-[6-(3-Etoksiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (Jedinjenje I-3)
CDI 335 mg (2,07 mmol) je dodato u DMF (6 mL) rastvor {3-[6-(3-etoksiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorofenil}metanola 328 mg (1,02 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 6-3, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. Zatim je dodat gvanidin karbonat 369 mg (2,05 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 27 sati. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Precipitirana čvrsta supstanca je sakuplјena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 375 mg (0,925 mmol, prinos 90%) u vidu bele čvrste supstance. Maseni spektar (ESI,m/z):406[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.50 -4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
(Primer 4)
2-Fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-fluoroetoksi)azetidin-1-il]piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat (Jedinjenje I-4)
CDI 150 mg (0,925 mmol) je dodato u DMF (8 mL) rastvor (2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-fluoroetoksi)azetidin-1-il]piridin-3-il}fenil)metanola 156 mg (0,461 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 6-4, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je dodat gvanidin karbonat 166 mg (0,921 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Precipitirana čvrsta supstanca je sakuplјena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 170 mg (0,402 mmol, prinos 87%) u vidu bele čvrste supstance. Maseni spektar (ESI,m/z):424[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.65 -4.59 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H).
(Primer 5)
2-Fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-propoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (Jedinjenje I-5)
] CDI 181 mg (1,12 mmol) je dodato u DMF (6 mL) rastvor {2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-propoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanola 187 mg (0,559 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 6-5, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Zatim je dodat gvanidin karbonat 202 mg (1,12 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Precipitirana čvrsta supstanca je sakuplјena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 197 mg (0,470 mmol, prinos 84%) kao bela čvrsta supstanca. Maseni spektar (ESI,m/z):420[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.47 -4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 3.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
(Primer 6)
2-Fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-izopropoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (Jedinjenje I-6)
CDI 518 mg (3,19 mmol) je dodato u DMF (8 mL) rastvor {2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-izopropoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanola 534 mg (1,60 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 6-6, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je dodato gvanidin 573 mg (3,18 mmol) karbonata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 21 sat. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Precipitirana čvrsta supstanca je sakuplјena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 524 mg (1,25 mmol, prinos 78%) u vidu bele čvrste supstance. Maseni spektar (ESI,m/z):420[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.56 -4.50 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
(Primer 7)
2-Fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin-3-il)benzil karbamimidoilkarbamat (Jedinjenje I-40)
CDI 330 mg (2,04 mmol) je dodato u DMF (4 mL) rastvor [2-fluoro-3-(5-
4
fluoro-6-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin-3-il)fenil]metanola 340 mg (0,903 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 6-7, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Zatim je dodat gvanidin karbonat 330 mg (1,83 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda i smeša je mešana na sobnoj temperaturi.
Precipitirana čvrsta supstanca je sakuplјena filtracijom. U čvrstu supstancu je dodat toluen, a smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 317 mg (0,687 mmol, prinos 76%) u vidu bele čvrste supstance.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.71 -4.63 (m, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 1.85 - 1.39 (m, 6H).
(Primer 8)
2-Fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (Jedinjenje I-12)
2 N HCl/etanol 1,40 mL (2,80 mmol) je dodato u etanol (6 mL) suspenziju 2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin-3-il)benzil karbamimidoilkarbamata 317 mg (0,687 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Primeru 7, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Nakon završetka reakcije, dodat je trietilamin 0,400 mL (2,87 mmol) i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Koncentrovani ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (rastvarač za eluiranje; dihloretan:metanol). Frakcija koja uklјučuje jedinjenje iz naslova je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Etil acetat je dodat koncentrovanom ostatku, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Precipitirana čvrsta supstanca je sakuplјena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 187 mg (0,496 mmol, prinos 72%) kao bela čvrsta supstanca.
Maseni spektar (ESI,m/z):378[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H).
(Primer 9)
3-[6-(Azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (Jedinjenje I-13)
CDI 302 mg (1,86 mmol) je dodato u DMF (6 mL) rastvor {3-[6-(azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorofenil}metanola 257 mg (0,930 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 6-8, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je dodat gvanidin karbonat 335 mg (1,86 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Precipitirana čvrsta supstanca je sakuplјena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 306 mg (0,847 mmol, prinos 91%) u vidu bele čvrste supstance. Maseni spektar (ESI,m/z):362[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.20 - 4.01 (m, 4H), 2.45 - 2.24 (m, 2H).
(Primer 10)
2-Fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (Jedinjenje I-14)
CDI 180 mg (1,11 mmol) je dodato u DMF (6 mL) rastvor {2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanola 158 mg (0,537 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 6-9, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je dodat gvanidin karbonat 201 mg (1,12 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Precipitirana čvrsta supstanca je sakuplјena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 182 mg (0,480 mmol, prinos 89%) u vidu bele čvrste supstance. Maseni spektar (ESI,m/z):380[M+1]<+>.
CDI 285 mg (1,76 mmol) je dodato u DMF (6 mL) rastvor {2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanola 255 mg (0,878 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 6-11, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je dodat gvanidin karbonat 317 mg (1,76 mmol) i
4
smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat metilen hlorid i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Precipitirana čvrsta supstanca je sakuplјena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 272 mg (0,725 mmol, prinos 82%) u vidu bele čvrste supstance.
Maseni spektar (ESI,m/z):376[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.12 - 8.07 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.34 - 4.15 (m, 2H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(Primer 13)
3-[6-(3,3-Dimetilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat (Jedinjenje I-26)
CDI 279 mg (1,72 mmol) je dodato u DMF (6 mL) rastvor {3-[6-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorofenil}metanola 262 mg (0,861 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 6-12, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je dodat gvanidin karbonat 310 mg (1,72 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda, a zatim je usledila ekstrakcija sa metilen hloridom. Organski sloj je ispran vodom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Koncentrovani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (DIOL silika gel, rastvarač za eluiranje; heksan:etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 255 mg (0,655 mmol, prinos 76%) u vidu bele čvrste supstance.
Maseni spektar (ESI,m/z):390[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 1.30 (s, 6H).
(Primer 14)
2-Fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin-3-il)benzil karbamimidoilkarbamat (Jedinjenje I-41)
CDI 281 mg (1,73 mmol) je dodato u DMF (6 mL) rastvor [2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin-3-il)fenil]metanola 338 mg (0,866 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 6-13, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je dodat gvanidin karbonat 313 mg (1,74 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Precipitirana čvrsta supstanca je sakuplјena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 311 mg (0,654 mmol, prinos 76%) u vidu bele čvrste supstance.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 2H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 1.90 - 1.35 (m, 9H).
(Primer 15)
2-Fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (Jedinjenje I-30)
Na 0°C, 2 N HCl/etanol 1,6 mL (3,20 mmol) je dodat u etanol (4 mL) suspenziju 2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin-3-il)benzil karbamimidoilkarbamata 311 mg (0,654 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Primeru 14, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Po završetku reakcije, dodati su trietilamin 0,55 mL (3,95 mmol) i voda, i smeša je mešana. Precipitirana čvrsta supstanca je sakuplјena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 211 mg (0,539 mmol, prinos 82%) kao bela čvrsta supstanca.
Maseni spektar (ESI,m/z):392[M+1]<+>.
4
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 4H), 1.47 (s, 3H).
(Primer 16)
2-Fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat (Jedinjenje I-42)
CDI 104 mg (0,641 mmol) je dodato u DMF (6 mL) rastvor {2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]fenil}metanola 102 mg (0,320 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 6-14, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je dodat gvanidin karbonat 115 mg (0,638 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda i smeša je mešana na sobnoj temperaturi.
Precipitirana čvrsta supstanca je sakuplјena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 102 mg (0,253 mmol, prinos 79%) kao bela čvrsta supstanca.
Maseni spektar (ESI,m/z):404[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 4.34 - 4.26 (m, 4H).
(Referentni primer 1)
1-(5-Bromo-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ol (Referentno jedinjenje 1)
Trietilamin 14 mL (100 mol) je dodat u etanolski (70 mL) rastvor 5-bromo-2,3-difluoropiridina 7,56 g (39,0 mmol) i azetidin-3-ol hidrohlorida 5,00 g (45,6 mol), a smeša je mešana na 55°C tokom 3 sata. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodato 70 mL vode. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se rastvarač približno prepolovi, a zatim je mešana na sobnoj temperaturi. Precipitirana čvrsta supstanca je sakuplјena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se
4
dobilo jedinjenje iz naslova 8,06 g (32,6 mol, prinos 84%) u vidu bele čvrste supstance.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 5.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 3.86 - 3.68 (m, 2H). (Referentni primer 2-1)
5-Bromo-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin (Referentno jedinjenje 2-1)
Na 0°C, 55% natrijum hidrida 91 mg (2,09 mmol) je dodato u porcijama u DMF (6 mL) rastvor 1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ola 300 mg (1,21 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 1, i smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Zatim je dodat jodmetan 0,15 mL (2,40 mmol) na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Nakon završetka reakcije, zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat u reakcionu smešu, a zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Koncentrovani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (rastvarač za eluiranje; heksan:etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 297 mg (1,14 mmol, prinos 94%) u vidu bele čvrste supstance.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.04 – 7.99 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 4.45 - 4.12 (m, 3H), 3.95 – 3.77 (m,2H), 3.24 (s, 3H).
(Referentni primer 2-2)
5-Bromo-3-fluoro-2-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridin (Referentno jedinjenje 2-2)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 2-1, osim što je jodmetan zamenjen jodmetanom-d3. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 93%) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca.
Maseni spektar (ESI,m/z):264,266[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 2H).
(Referentni primer 2-3)
5-Bromo-2-(3-etoksiazetidin-1-il)-3-fluoropiridin (Referentno jedinjenje 2-3)
4
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 2-1, osim što je jodmetan zamenjen jodetanom. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 91%) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca.
Maseni spektar (ESI,m/z):275,277[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
(Referentni primer 2-4)
5-Bromo-2-(3-etoksiazetidin-1-il)-3-fluoropiridin (Referentno jedinjenje 2-4)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 2-1, osim što je jodmetan zamenjen 2-fluoroetil metansulfonatom sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 7. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 47%) je dobijeno kao žuto ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):293,295[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.74 -3.58 (m, 2H).
(Referentni primer 2-5)
5-Bromo-3-fluoro-2-(3-propoksiazetidin-1-il)piridin (Referentno jedinjenje 2-5)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 2-1, osim što je jodmetan zamenjen jodpropanom. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 53%) je dobijeno kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):289,291[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 4.46
4
- 4.35 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 1.52 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(Referentni primer 3)
[(3-Bromo-2-fluorobenzil)oksi](terc-butil)dimetilsilan (Referentno jedinjenje 3)
(Terc-butil)dimetilsilil hlorid 22 g (0,15 mol) i imidazol 14 g (0,21 mol) su dodati u THF (200 mL) rastvor (3-bromo-2-fluorofenil)metanola25 g (0,12 mol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati i ostavlјena da stoji na sobnoj temperaturi 2 dana. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda i zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Koncentrovani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (rastvarač za eluiranje; heksan:etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 35 g (0,11 mol, prinos 92%) kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (CI,m/z):319,321[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
(Referentni primer 4)
Terc-butil{[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil]oksi}dimetilsilan (Referentno jedinjenje 4)
1,4-Dioksan (100 mL) rastvor [(3-bromo-2-fluorobenzil)oksi](tercbutil)dimetilsilana 14,4 g (45,0 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 3, bis(pinakolato)diboran 12,6 g (49,6 mmol) i kalijum acetata 6,00 g (61,1 mmol) je degaziran i prečišćen azotom. Zatim je dodat [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorid 1,84 g (2,25 mmol). Pod strujom argona, smeša je mešana na 100°C tokom 20 sati. Po završetku reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, dodata je voda, a zatim je usledila ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Koncentrovani ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (rastvarač za eluiranje;
4
heksan:etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 9,64 g (26,3 mmol, prinos 43%) kao svetlo žuto ulјe.
Maseni spektar (CI,m/z):367[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 1.29 (s, 12H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
(Referentni primer 5-1)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin (Referentno jedinjenje 5-1)
1,2-dimetoksietanska (10 mL) suspenzija 5-bromo-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridina 297 mg (1,14 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 2-1, terc-butil{[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil]oksi}dimetilsilana 420 mg (1,15 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 4 i 2 M vodeni rastvor natrijum karbonata 1,45 mL (2,90 mmol) je degazirana i pročišćena azotom. Zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) 131 mg (0,113 mmol). Pod strujom argona, smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda i zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Koncentrovani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (rastvarač za eluiranje; heksan:etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 399 mg (0,949 mmol, prinos 83%) kao žuto ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):421[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 3H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
(Referentni primer 5-2)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-[3-(metoksid3)azetidin-1-il]piridin (Referentno jedinjenje 5-2)
1,4-Dioksan (15 mL)-vodena (7 mL) suspenzija 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridina 298 mg (1,13 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 2-2, terc-butil{[2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil]oksi}dimetilsilana 480 mg (1,31 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 4 i natrijum karbonat 355 mg (3,35 mmol) je degazirana i pročišćena azotom. Zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) 67 mg (0,058 mmol). Pod strujom argona, smeša je mešana na 80°C tokom 4 sata. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda i zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Koncentrovani ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (rastvarač za eluiranje; heksan:etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 464 mg (1,10 mmol, prinos 97%) kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):424[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 3H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
(Referentni primer 5-3)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-2-(3-etoksiazetidin-1-il)-3-fluoropiridin (Referentno jedinjenje 5-3)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 5-2, osim što je 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridin zamenjen sa 5-bromo-2-(3-etoksiazetidin-1-il)-3-fluoropiridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 2-3. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 98%) je dobijeno kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):435[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.50
1
- 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
(Referentni primer 5-4)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-[3-(2-fluoroetoksi)azetidin-1-il]piridin (Referentno jedinjenje 5-4)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 5-2, osim što je 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridin zamenjen sa 5-bromo-2-(3-etoksiazetidin-1-il)-3-fluoropiridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 2-4. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 86%) je dobijeno kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):453[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
(Referentni primer 5-5)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-propoksiazetidin-1-il)piridin (Referentno jedinjenje 5-5)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 5-2, osim što je 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridin zamenjen sa 5-bromo-3-fluoro-2-(3-propoksiazetidin-1-il)piridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 2-5. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 91%) je dobijeno kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):449[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m,
2
2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 1.54 (sext, J = 7.1 Hz, 2H), 0.93 - 0.86 (m, 12H), 0.11 (s, 6H).
(Referentni primer 5-6)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-izopropoksiazetidin-1-il)piridin (Referentno jedinjenje 5-6)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 5-2, osim što je 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridin zamenjen sa 5-bromo-3-fluoro-2-(3-izopropoksiazetidin-1-il)piridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 8. Posledično, naslovno jedinjenje (prinos 96 %) je dobijen kao bezbojno ulјe. Maseni spektar (ESI,m/z):449[M+1]+.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.65 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
(Referentni primer 5-7)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin (Referentno jedinjenje 5-7)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 5-1, osim što je 5-bromo-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin zamenjen sa 5-bromo-3-fluoro-2-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 9. Posledično, jedinjenje iz naslova (kvantitativni prinos) je dobijeno kao svetlo žuto ulјe.
<1>H-NMR spektar (400MHz,CDCl3)δ:8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.43 -7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.88 - 4.82 (m, 2H), 4.76 -4.65 (m, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.61 -3.48 (m, 1H), 1.94 - 1.42 (m, 6H), 0.96 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
(Referentni primer 5-8)
2-(Azetidin-1-il)-5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoropiridin (Referentno jedinjenje 5-8)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 5-2, osim što je 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridin zamenjen sa 2-(azetidin-1-il)-5-bromo-3-fluoropiridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 10-1. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 71%) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca.
Maseni spektar (ESI,m/z):391[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
(Referentni primer 5-9)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin (Referentno jedinjenje 5-9)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 5-2, osim što je 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridin zamenjen sa 5-bromo-3-fluoro-2-(3-fluoroazetidin-1-il)piridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 11-1. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 63%) je dobijeno kao svetlo žuto ulјe. Maseni spektar (ESI,m/z):409[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 5.71 - 5.38 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.56 - 4.37 (m, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
(Referentni primer 5-10)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-fluoropiridin (Referentno jedinjenje 5-10)
4
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 5-2, osim što je 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridin zamenjen sa 5-bromo-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-fluoropiridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 11-2. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 75%) je dobijeno kao svetlo žuto ulјe.
(Referentni primer 5-11)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metilazetidin-1-il)piridin (Referentno jedinjenje 5-11)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 5-2, osim što je 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoksi- d3)azetidin-1-il]piridin zamenjen 5-bromo-3-fluoro-2-(3-metilazetidin-1-il)piridinom sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 10-2. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 86%) je dobijeno kao svetlo žuto ulјe. Maseni spektar (ESI,m/z):405[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
(Referentni primer 5-12)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3-fluoropiridin (Referentno jedinjenje 5-12)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 5-2, osim što je 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridin zamenjen sa 5-bromo-2(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3-fluoropiridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 10-3. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 75%) je dobijeno kao svetlo žuto ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):419[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
(Referentni primer 5-13)
5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin (Referentno jedinjenje 5-13)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 5-2, osim što je 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridin zamenjen sa 5-bromo-3-fluoro-2-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 14. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 90%) je dobijeno kao svetlo žuto ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):505[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 1.89 - 1.27 (m, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
(Referentni primer 5-14)
6-[5-(3-{[(Terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoropiridin-2-il]-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan (Referentno jedinjenje 5-14)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 5-2, osim što je 5-bromo-3-fluoro-2-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridin zamenjen sa 6-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptanom, sintetizovanim na isti
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 6-1, osim što je 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin zamenjen sa 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 5-2. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 91%)
je dobijeno kao bela čvrsta supstanca.
Maseni spektar (ESI,m/z):310[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 3H), 3.99 - 3.87 (m, 2H).
(Referentni primer 6-3)
{3-[6-(3-Etoksiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorofenil}metanol (Referentno jedinjenje 6-3)
Reakcija je izvedenapostupkom opisanim u Referentnom primeru 6-1, osim što je 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin zamenjen sa 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-2-(3-etoksiazetidin-1-il)-3-fluoropiridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 5-3. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 94%) je dobijeno kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):321[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
(Referentni primer 6-4)
(2-Fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-fluoroetoksi)azetidin-1-il]piridin-3-il}fenil)metanol (Referentno jedinjenje 6-4)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 6-1, osim što je 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin zamenjen sa 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-[3-(2-fluoroetoksi)azetidin-1-il]piridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 5-4. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 94%) je dobijeno kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):339[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.13 - 8.11 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 5.34 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 3H), 4.55 - 4.47 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H).
(Referentni primer 6-5)
{2-Fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-propoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanol (Referentno jedinjenje 6-5)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 6-1, osim što je 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin zamenjen sa 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-propoksiazetidin-1-il)piridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 5-5. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 94%) je dobijeno kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):335[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 1.54 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(Referentni primer 6-6)
{2-Fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-izopropoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanol (Referentno jedinjenje 6-6)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 6-1, osim što je 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin zamenjen sa 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-izopropoksiazetidin-1-il) piridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 5-6. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 82%) je dobijeno kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):335[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.65 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
(Referentni primer 6-7)
[2-Fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin-3-il)fenil]metanol (Referentno jedinjenje 6-7)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 6-1, osim što je 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin zamenjen sa 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 5-7. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 94%) je dobijeno kao svetlo žuto ulјe.
<1>H-NMR spektar (400MHz,CDCl3)δ:8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.35 -7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 2H), 4.78 - 4.65 (m, 2H), 4.50 -4.35 (m, 2H), 4.25 - 4.05 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 1.91 -1.50 (m, 6H).
(Referentni primer 6-8)
{3-[6-(Azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorofenil}metanol (Referentno jedinjenje 6-8)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 6-1, osim što je 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin zamenjen sa 2-(azetidin-1-il)-5-(3-{[(tercbutildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoropiridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 5-8. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 88%) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca.
Maseni spektar (ESI,m/z):277[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.25 - 3.99 (m, 4H), 2.45 - 2.28 (m, 2H).
(Referentni primer 6-9)
{2-Fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanol (Referentno jedinjenje 6-9)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 6-1, osim što je 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin zamenjen sa 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-fluoroazetidin-1-il) piridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 5-9. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 84%) je dobijeno kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):295[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 5.67 - 5.41 (m, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 4.25 - 4.10 (m, 2H).
(Referentni primer 6-10)
{3-[6-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorofenil}metanol (Referentno jedinjenje 6-10)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 6-1, osim što je 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin zamenjen sa 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-fluoropiridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 5-10. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 83%) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca.
1
Maseni spektar (ESI,m/z):313[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.22 - 8.15 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 6H).
(Referentni primer 6-11)
(2-Fluoro-3-(5-fluoro-6-(3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il)fenil)metanol (Referentno jedinjenje 6-11)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 6-1, osim što je 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin zamenjen sa 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metilazetidin-1-il)piridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 5-11. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 94%) je dobijeno kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):291[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(Referentni primer 6-12)
{3-[6-(3,3-Dimetilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorofenil}metanol (Referentno jedinjenje 6-12)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 6-1, osim što je 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin zamenjen sa 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3-fluoropiridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 5-12. Posledično, jedinjenje iz naslova (kvantitativni prinos) je dobijeno kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):305[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.50
2
- 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 4H), 1.30 (s, 6H).
(Referentni primer 6-13)
[2-Fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin-3-il)fenil]metanol (Referentno jedinjenje 6-13)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 6-1, osim što je 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin zamenjen sa 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridinom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 5-13. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 85%) je dobijeno kao bezbojno ulјe.
(Referentni primer 6-14)
{2-Fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]fenil}metanol (Referentno jedinjenje 6-14)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 6-1, osim što je 5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin zamenjen sa 6-[5-(3-{[(terc-butildimetilsilil)oksi]metil}-2-fluorofenil)-3-fluoropiridin-2-il]-2-oksa-6-azaspiro[3.3] heptanom, sintetizovanim na isti način kao u Referentnom primeru 5-14. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 94%) je dobijeno kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):319[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 5.41 - 5.23 (m, 1H), 4.73 (s, 4H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 4H).
(Referentni primer 7)
2-Fluoroetil metanesulfonat (Referentno jedinjenje 7)
Na 0°C, trietilamin 1,81 mL (13,0 mmol) je dodat u rastvor metilen hlorida (5 mL) 0,500 mL (8,66 mmol) 2-fluorometanola. Zatim je u to dodat rastvor metansulfonil hlorida 0,740 mL (9,56 mmol) u 5 mL metilen hlorida na 0°C. Smeša je mešana 1 sat i mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda, a zatim je usledila ekstrakcija sa metilen hloridom. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Koncentrovani ostatak je osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod 1,25 g uklјučujući naslovno jedinjenje kao žuto ulјe.
(Referentni primer 8)
5-Bromo-3-fluoro-2-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin (Referentno jedinjenje 8)
Srebro oksid 2,81 g (12,1 mmol) i 2-jodpropan 2,02 mL (20,2 mmol) su dodati u acetonitrilni (10 mL) rastvor 1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ola 1,00 g (4,05 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 1, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 dana. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Koncentrovani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (rastvarač za eluiranje; heksan:etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 583 mg (2,02 mmol, prinos 50%) kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):289,291[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.63 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
(Referentni primer 9)
5-Bromo-3-fluoro-2-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin (Referentno jedinjenje 9)
4
3,4-dihidro-2H-piran 0,18 mL (1,99 mmol) i piridinijum p-toluensulfonat 61 mg (0,243 mmol) su dodati u rastvor metilen hlorida (8 mL) 1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il) azetidin-3-ola 300 mg (1,21 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 1, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon završetka reakcije, zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat u reakcionu smešu, a zatim je usledila ekstrakcija sa metilen hloridom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Koncentrovani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (rastvarač za eluiranje; heksan:etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 310 mg (0,936 mmol, prinos 77%) kao bezbojno ulјe.
<1>H-NMR spektar (400MHz,CDCl3)δ:7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.73 -4.63 (m, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.59 -3.48 (m, 1H), 1.96 - 1.42 (m, 6H).
(Referentni primer 10-1)
2-(Azetidin-1-il)-5-bromo-3-fluoropiridin (Referentno jedinjenje 10-1)
Azetidin hidrohlorid 289 mg (3,09 mmol) i trietilamin 0,90 mL (6,46 mmol) su dodati u etanol (6 mL) rastvor 5-bromo-2,3-difluoropiridina 300 mg (1,55 mmol), i smeša je mešana na 50°C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda, a zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Koncentrovani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (rastvarač za eluiranje; heksan:etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 342 mg (1,48 mmol, prinos 96%) u vidu bele čvrste supstance.
Maseni spektar (ESI,m/z):231,233[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 4H), 2.44 - 2.23 (m, 2H).
(Referentni primer 10-2)
5-Bromo-3-fluoro-2-(3-metilazetidin-1-il)piridin (Referentno jedinjenje 10-2)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 10-1, osim što je azetidin hidrohlorid zamenjen 3-metilazetidin hidrohloridom. Posledično, jedinjenje iz naslova (kvantitativni prinos) je dobijeno kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):245,247[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (Referentni primer 10-3)
5-Bromo-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3-fluoropiridin (Referentno jedinjenje 10-3)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 10-1, osim što je azetidin hidrohlorid zamenjen 3,3-dimetilazetidin hidrohloridom.
Posledično, jedinjenje iz naslova (kvantitativni prinos) je dobijeno kao bezbojno ulјe. Maseni spektar (ESI,m/z):259,261[M+1]<+>.
(Referentni primer 10-4)
6-(5-Bromo-3-fluoropiridin-2-il)-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan (Referentno jedinjenje 10-4)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 10-1, osim što je azetidin hidrohlorid zamenjen 2-oksa-6-azaspiro[3,3]heptan oksalatom. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 47%) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. Maseni spektar (ESI,m/z):273,275[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.26 - 4.20 (m, 4H).
(Referentni primer 11-1)
5-Bromo-3-fluoro-2-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin (Referentno jedinjenje 11-1)
3-Fluoroazetidin hidrohlorid 230 mg (2,06 mmol) i cezijum karbonat težine 1,0 g (3,07 mmol) dodati su u rastvor N-metilpirolidona (6 mL) 5-bromo-2,3difluoropiridina 200 mg (1,03 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda, a zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom.
Koncentrovani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (rastvarač za eluiranje; heksan:etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 252 mg (1,01 mmol, prinos 98%) kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):249,251[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 5.67 - 5.33 (m, 1H), 4.51 - 4.28 (m, 2H), 4.22 - 3.95 (m, 2H).
(Referentni primer 11-2)
5-Bromo-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-fluoropiridin (Referentno jedinjenje 11-2)
Reakcija je izvedena postupkom opisanim u Referentnom primeru 11-1, osim što je 3-fluoroazetidin hidrohlorid zamenjen 3,3-difluoroazetidin hidrohloridom. Posledično, jedinjenje iz naslova (prinos 78%) je dobijeno kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):267,269[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 4.62 - 4.37 (m, 4H).
(Referentni primer 12)
1-(5-Bromo-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-on (Referentno jedinjenje 12)
Azadol 40 mg (0,261 mmol) i jodbenzen diacetat 1,80 g (5,59 mmol) su dodati u rastvor metilen hlorida (10 mL) 1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ola 1,00 g. (4,05 mmol) sintetizovan na isti način kao u Referentnom primeru 1, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 22 sata. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i natrijum tiosulfat, pa je smeša mešana 1 sat i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. TBME i heksan su dodati koncentrovanom ostatku i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je sakuplјena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 504 mg (2,06 mmol, prinos 51%) u vidu bele čvrste supstance.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.16 - 8.12 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 4H).
(Referentni primer 13)
1-(5-Bromo-3-fluoropiridin-2-il)-3-metilazetidin-3-ol (Referentno jedinjenje 13)
Na 0°C, 1 M metil magnezijum bromida THF rastvora 4.90 mL (4.90 mmol) je dodato u kapima u THF (10 mL) rastvora 1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ona 1.0 g (4.08 mmol), sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 12, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Nakon završetka reakcije, zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat u reakcionu smešu, a zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Koncentrovani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (rastvarač za eluiranje; heksan:etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 990 mg (3,79 mmol, prinos 93%) kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):261,263[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 5.61 (br s, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 1.44 (s, 3H).
(Referentni primer 14)
5-Bromo-3-fluoro-2-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin (Referentno jedinjenje 14)
3,4-dihidro-2H-piran 0,2 mL (2,21 mmol) i piridinijum p-toluensulfonat 33 mg (0,131 mmol) su dodati u THF (6 mL) rastvor 1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)- 3-metilazetidin-3-ola 340 mg (1,30 mmol) sintetizovanog na isti način kao u Referentnom primeru 13, i smeša je mešana na 50°C tokom 7 sati. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata voda, a zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Koncentrovani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (rastvarač za eluiranje; heksan:etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 396 mg (1,15 mmol, prinos 88%) kao bezbojno ulјe.
Maseni spektar (ESI,m/z):345,347[M+1]<+>.
<1>H-NMR spektar (400MHz,DMSO-d6)δ:8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 4.95 - 4.76 (m, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.78 (m, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 1.89 -1.26 (m, 9H).
(Primer testa 1)
Test inhibicije humanog VAP-1 enzima
Ovaj test je sproveden modifikovanjem postupka P. H. Yu et al. (Diabetologia 40 1243 (1997)). Humani VAP-1 enzim (R&D Systems, Inc.) je prethodno inkubiran u ploči sa 96 ležišta sa jedinjenjem rastvorenim u dimetilsulfoksidu na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Zatim, u rastvoru do krajnje zapremine od 200 μL, rastvor enzima reakcije je inkubiran sa<14>C-benzilaminom (konačna koncentracija 100 μM) na 37°C tokom 1 sata. Reakcija je prekinuta dodavanjem 100 μL 2 M rastvora limunske kiseline u reakcioni rastvor. Oksidativni proizvod je ekstrahovan primenom smeše toluen/etil acetata i radioaktivnost je merena tečnim scintilacionim brojačem. Odnos inhibicije jedinjenja je izračunat korišćenjem sledeće jednačine.
[Mat. 1]
Odnos inhibicije = {1 - [aktivnost enzima VAP-1 nakon tretmana sa jedinjenjem]/ [aktivnost enzima VAP-1 u prisustvu samog dimetilsulfoksida bez jedinjenja]} x 100
U ovom testu, jedinjenja iz predmetnog pronalaska su pokazala odličnu inhibitornu aktivnost humanog VAP-1. Na primer, odnos inhibicije od 50% ili više je postignut pomoću jedinjenja, svaki od 30 nM, iz Primera 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15 i 16.
(Primer testa 2)
Test inhibicije VAP-1 humane plazme
Ovaj test je sproveden modifikovanjem postupka P. H. Yu et al. (Diabetologia 40 1243 (1997)). Ljudska krv je sakuplјena od zdravog donora u epruvetu sa heparinom i centrifugirana na 3000 rpm i 4°C tokom 10 minuta da bi se dobila plazma. Plazma je prethodno inkubirana u mikroploči sa 96 ležišta sa jedinjenjem rastvorenim u dimetilsulfoksidu i pargilinu (konačna koncentracija 100 μM) na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Zatim, u rastvoru do krajnje zapremine od 200 μL, reakcioni rastvor plazme je inkubiran sa<14>C-benzilaminom (konačna koncentracija 50 μM) na 37°C tokom 1 sata. Reakcija je prekinuta dodavanjem 100 μL 2 M rastvora limunske kiseline u reakcioni rastvor. Oksidativni proizvod je ekstrahovan primenom smeše toluen/etil acetata i radioaktivnost je merena tečnim scintilacionim brojačem. Odnos inhibicije jedinjenja je izračunat korišćenjem sledeće jednačine.
[Mat. 2]
Odnos inhibicije = {1 - [aktivnost VAP-1 nakon tretmana sa jedinjenjem] / [aktivnost VAP-1 u prisustvu samog dimetilsulfoksida bez jedinjenja]} x 100
(Primer testa 3)
Test inhibicije VAP-1 plazme pacova
Ovaj test je sproveden modifikovanjem postupka P. H. Yu et al. (Diabetologia 40 1243 (1997)). Krv je sakuplјena od 7-12 nedelјa starih SD mužjaka pacova u heparinskim epruvetama i centrifugirana na 3000 rpm i 4°C tokom 10 minuta da bi se dobila plazma. Plazma je prethodno inkubirana u mikroploči sa 96 ležišta sa jedinjenjem rastvorenim u dimetilsulfoksidu i pargilinu (konačna koncentracija 100 μM) na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Zatim, u rastvoru do krajnje zapremine od 200 μL, reakcioni rastvor plazme je inkubiran sa<14>C-benzilaminom (konačna koncentracija 2,5 μM) na 37°C tokom 3 sata. Reakcija je prekinuta dodavanjem 100 μL 2 M rastvora limunske kiseline u reakcioni rastvor. Oksidativni proizvod je ekstrahovan primenom smeše toluen/etil acetata i radioaktivnost je merena tečnim scintilacionim brojačem. Odnos inhibicije jedinjenja je izračunat korišćenjem sledeće jednačine.
[Mat. 3]
Odnos inhibicije = {1 - [aktivnost VAP-1 nakon tretmana sa jedinjenjem] / [aktivnost VAP-1 u prisustvu samog dimetilsulfoksida bez jedinjenja]} x 100
(Primer testa 4)
(Ex vivo) Test inhibicije VAP-1 plazme pacova nakon oralne primene jedinjenja Jedinjenje je oralno davano (0,3-10 mg/kg) 7-12 nedelјa starim SD mužjacima pacova u stanju bez gladovanja. Pod anestezijom, krv je uzeta u heparinske epruvete iz jugularne vene pre davanja i 3, 8 i 24 sata nakon davanja. Krv je centrifugirana na 14000 rpm tokom 10 minuta da bi se dobila plazma. Aktivnost enzima VAP-1 u plazmi je merena radiohemijskim enzimskim testom.
Radiohemijski enzimski test je sproveden modifikovanjem postupka P. H. Yu et al. (Diabetologia 401243 (1997)). U dobijenu plazmu je dodat<14>C-benzilamin (2,5 μM) i inkubiran na 37°C tokom 3 sata. Reakcija je prekinuta dodavanjem 100 μL 2 M rastvora limunske kiseline u reakcioni rastvor. Oksidativni proizvod je ekstrahovan primenom smeše toluen/etil acetata i radioaktivnost je merena tečnim scintilacionim brojačem. Odnos inhibicije jedinjenja je izračunat korišćenjem sledeće jednačine.
[Mat. 4]
Odnos inhibicije = {1 - [aktivnost plazme VAP-1 nakon primene jedinjenja] / [aktivnost plazme VAP-1 pre primene]} x 100
U ovom testu, jedinjenja iz predmetnog pronalaska su pokazala odličnu VAP-1 inhibitornu aktivnost. Na primer, odnos inhibicije od 50% ili više je postignut 3 sata nakon primene jedinjenja, svakog u dozi od 0,3 mg/kg, iz Primera 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 15 i 16.
(Primer testa 5)
Uticaj na albuminuriju pacova sa dijabetesom
Dijabetes se indukuje intravenskom injekcijom 50 mg/mL/kg streptozotocina (STZ) u 2 mM puferskom rastvoru limunske kiseline (pH 4,5) u SD pacove stare 7 do 8 nedelјa (težine 180 do 250 g). Istovremeno, normalnim pacovima se ubrizgava ista količina puferskog rastvora limunske kiseline od 2 mM (pH 4,5) kao kontrola. Nivo glukoze u krvi se meri postupkom enzimske elektrode. Četvrtog dana nakon injekcije STZ, pacovi sa nivoom glukoze u krvi iznad 350 mg/dL klasifikovani su kao dijabetesni model. Jedinjenje se primenjuje dnevno tokom 4 nedelјe od dana injekcije STZ. Nakon tretmana ovim jedinjenjem tokom 4 nedelјe, urin se sakuplјa 24 sata pomoću metaboličkog kaveza i meri se koncentracija albumina u urinu.
(Primer testa 6)
Uticaj na jetru u modelima nealkoholičarskog steatohepatitisa (NASH)
Ova studija je sprovedena korišćenjem NASH modela miševa/STAM (registrovani zaštitni znak) modela miševa (Medical Molecular Morphology, 46, 141 (2013)) Stelic Institute & Co., Inc.
Četrnaest dana trudni C57BL6J/JcL miševi (CLEA Japan, Inc.) su hranjeni i dozvolјeno im je da rode. Dvodnevnim miševima se potkožno ubrizgava streptozotocin (SIGMA-ALDRICH JAPAN) u fiziološkom rastvoru (Japanese Pharmacopoeia, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) jednom u leđa. Posle 4. nedelјe starosti, miševi su hranjeni ishranom sa visokim sadržajem masti (High Fat Diet 32
1
(sterilizovano zračenjem, CLEA Japan, Inc.) do kraja eksperimenta.
Jedinjenje se daje oralno dnevno od 5- ili 6-nedelјnog uzrasta. U uzrastu od 9 ili 11 nedelјa, životinje se žrtvuju pod anestezijom. Jetre se sakuplјaju i meri se njihova vlažna težina. Od dela jetre se pripremaju parafinski ili zamrznuti preseci, koji se histopatološki ispituju i meri se skor aktivnosti NAFLD. Dalјe, RNK se ekstrahuje iz dela jetre, a ekspresija gena markera fibroze se meri kvantitativnom PCR postupkom. Rezultati se statistički analiziraju pomoću EXSUS ili Prism 4 (proizvođača GraphPad Software-a).
(Primer testa 7)
Test inhibicije citotoksičnosti u humanim normalnim glomerularnim mikrovaskularnim endotelnim ćelijama
Humane normalne glomerularne mikrovaskularne endotelne ćelije su postavlјene na 6000 ćelija/ležištu u ploču za kulturu sa 96 ležišta obloženu kolagenom. Posle jednog dana kulture, medijum iz svakog ležišta je potpuno uklonjen aspiracijom i zamenjen sa 50 μL rastvora jedinjenja razblaženog bazalnim medijumom. Bazalni medijum koji sadrži 0,1% DMSO je dodat u kontrolna ležišta. Nakon toga, ploča se inkubira u CO2inkubatoru 30 minuta. Pedeset mikrolitara 2 mM metilamina razblaženog bazalnim medijumom je dodato (konačna koncentracija 1 mM) u svako ležište za negativnu kontrolu (0% inhibicije), kao i ležište koje sadrži jedinjenje, i 50 μL bazalnog medijuma je dodato u svako ležište pozitivne kontrole(100% inhibicija). Ploča se inkubira u CO2inkubatoru 2 dana. Deset mikrolitara CCK-8 je dodato u svako ležište i smeše su inkubirane u inkubatoru za ploče na 37°C tokom približno 2 sata nakon mešanja šejkerom za ploče. Apsorbancija smeša na 450 nm se meri čitačem sa više ploča. Odnos inhibicije citotoksičnosti jedinjenja se izračunava iz sledeće jednačine.
[Mat. 5]
Odnos inhibicije = {[Prosečna apsorbancija ležišta koja sadrže jedinjenje] -[Prosečna apsorbancija ležišta negativne kontrole]/{[Prosečna apsorbancija ležišta pozitivne kontrole] - [Prosečna apsorbancija ležišta negativne kontrole]} x 100
(Primer testa 8)
Test inhibicije citotoksičnosti u humanim normalnim sličnim sinusoidima mikrovaskularnim endotelnim ćelijama jetre
Humane normalne slične sinusoidima mikrovaskularne endotelne ćelije jetre su postavlјene na 6000 ćelija/ležištu u ploču za kulturu sa 96 ležišta obloženu kolagenom. Posle jednog dana kulture, medijum iz svakog ležišta je potpuno uklonjen
2
aspiracijom i zamenjen sa 50 μL rastvora jedinjenja razblaženog bazalnim medijumom. Bazalni medijum koji sadrži 0,1% DMSO je dodat u kontrolna ležišta. Nakon toga, ploča se inkubira u CO2inkubatoru 30 minuta. Pedeset mikrolitara 2 mM metilamina razblaženog bazalnim medijumom je dodato (konačna koncentracija 1 mM) u svako ležište za negativnu kontrolu (0% inhibicije), kao i ležište koje sadrži jedinjenje, i 50 μL bazalnog medijuma je dodato u svako ležište pozitivne kontrole (100% inhibicija). Ploča se inkubira u CO2inkubatoru 2 dana. Deset mikrolitara CCK-8 je dodato u svako ležište i smeše su inkubirane u inkubatoru za ploče na 37°C tokom približno 2 sata nakon mešanja šejkerom za ploče. Apsorbancija smeša na 450 nm se meri čitačem sa više ploča. Odnos inhibicije citotoksičnosti jedinjenja se izračunava iz sledeće jednačine.
[Mat. 6]
Odnos inhibicije = {[Prosečna apsorbancija ležišta koja sadrže jedinjenje] -[Prosečna apsorbancija ležišta negativne kontrole]}/{[Prosečna apsorbancija ležišta pozitivne kontrole] - [Prosečna apsorbancija ležišta negativne kontrole]} x 100
(Primer testa 9)
Studija farmakokinetike (PK) pacova (koncentracija jedinjenja u plazmi nakon oralne primene)
SD pacovima od sedam do osam nedelјa (težine 180 do 250 g) oralno je davana suspenzija jedinjenja u 0,5 W/V% rastvoru metilceluloze 400. Pod anestezijom, krv je sakuplјena iz jugularne vene u EDTA epruvete 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 i 24 sata nakon primene jedinjenja. Krv je centrifugirana na 4°C i 6000 g tokom 3 minuta da bi se dobila plazma. Acetonitril je dodat u plazmu, i smeša je mešana mešalicom na 750 rpm tokom 3 minuta i deproteinizovana je centrifugiranjem na 3700 rpm tokom 2 minuta. Dobijeni uzorak je analiziran pomoću LC/MS pod sledećim uslovima.
Koncentracija jedinjenja u plazmi u svakom trenutku uzorkovanja krvi određena je postupkom internog standarda, a sva AUC (oblast ispod krive) je izračunata trapezoidnom postupkom.
Za merenje su korišćeni sledeći LC i MS sistemi.
LC: CBM 30 serija proizvođača Shimadzu Corporation
Kolona: Fenomenex Kinetex C18 (50 x 2.1 mm, 2.6 μm)
Temperatura kolone: 40°C
Brzina protoka: 0,3 mL/min
Mobilna faza A: 0,1% vodeni rastvor mravlјe kiseline, mobilna faza B:
0,1% mravlјa kiselina, 50% smeša acetonitrila/metanola
Gradienti: 0-2 min: A/B = 90/10-10/90, 2-3 min: A/B = 10/90, 3-3.01 min: A/B = 10/90-90/10
MS: 3200 proizvedeno od SCIEX
Jonizacija: ESI
Režim: pozitivan
U ovoj studiji, jedinjenja predmetnog pronalaska su pokazala odličnu PK. Na primer, 1000 ng h/mL ili više AUC je postignuto jedinjenjima iz Primera 8, 15 i 16 u dozi od 3 mg/kg, a količina metabolita pronađena u krvi je bila mala.
(Primer testa 10)
Test metabolizma citohroma P450 (CYP)
Reakcioni rastvor za merenje metaboličke stabilnosti pripremlјen je mešanjem 2 mg proteina/mL humanog rekombinantnog CYP enzima 3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2 ili 2C8, 1 mg/mL glukoza 6-fosfata (G-6-P) kao kofaktora, 0,4 jedinica/mL glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G-6-P-DH), 0,665 mg/mL magnezijum hlorida (MgCl2) i 1 mg/mL nikotinamid adenin dinukleotida (NADP Na) u 1 mL 100 mmol/L kalijum-fosfatnog pufera (pH 7,4) tako da konačne koncentracije budu gore opisane. Humani rekombinantni CYP enzim koji se ovde koristi je dobijen od Cypex Ltd. (UK) preko Nosan Co., Ltd.
Reakcioni rastvor je prethodno inkubiran na 37°C tokom 5 minuta, a reakcija je započeta dodavanjem jedinjenja u konačnoj koncentraciji od 5 μmol/L. Porcije od 100 mikrolitara su sakuplјene iz reakcionog sistema 0, 5, 10, 15, 20 i 30 minuta nakon početka metaboličke reakcije, a reakcija je prekinuta dodavanjem dela u 300 μL metanola. Nakon završetka reakcije, uzorak je podvrgnut naknadnim tretmanima kao što je deproteinizacija i analiziran UV-HPLC kao što je opisano u nastavku teksta.
Postupak analize
Površina pika jedinjenja je izračunata korišćenjem Lab Solution Software (Shimadzu Corporation), a rezidualni odnos (%) jedinjenja u svakom vremenu inkubacije je određen korišćenjem sledeće jednačine.
[Mat. 7]
Rezidualni odnos (%) = [Površina pika (vrha) u vreme inkubacije] / [Površina pika (vrha) na 0 minuta] x 100
Zatim je određena zaostala (rezidualna) količina (nmol/mL) jedinjenja u svakom vremenu inkubacije korišćenjem sledeće jednačine.
[Mat. 8]
4
Rezidualna količina (nmol/mL) = [Inicijalna koncentracija u reakcionom rastvoru (5 nmol/mL)] x rezidualni odnos / 100
Na kraju, u Excelu je nacrtan grafik koji je ucrtao vreme reakcije na apscisi i rezidualnu količinu na ordinati, a nagib u vremenskom opsegu u kome je primećena linearnost određen je kao brzina eliminacije (nmol/min/200 pmol- CYP).
LC sistem koji se koristi je sledeći.
LC: LC20 HPLC sistem proizvođača Shimadzu Corporation
Kolona: Phenomenex Kinetex C18 (100 x 2.1 mm, 2.6 μm) Temperatura kolone: 40°C
Brzina protoka: 0,25 mL/min
Mobilna faza A: 0,1% vodeni rastvor mravlјe kiseline, mobilna faza B: 0,1% mravlјa kiselina, 50% smeša acetonitrila/metanola
Gradienti: 0-3 min: A/B = 90/10, 3-11 min: 90/10-5/95, 11-15 min: A/B = 5/95, 15-15.1 min: A/B = 5/95-90/10
Merenje UV talasnih dužina: 200 do 350 nm
U ovoj studiji, jedinjenja pronalaska su pokazala odličnu metaboličku stabilnost. Na primer, jedinjenja iz Primera 8, 15 i 16 su postigla brzinu eliminacije ne veću od 0,030 nmol/min/200 pmol-CYP sa svim vrstama CYP.
Industrijska primenlјivost
Jedinjenja iz predmetnog pronalaska opšte formule (I) ili njihove farmakološki prihvatljive soli imaju visoku VAP-1 inhibitornu aktivnost i odlične farmakokinetičke karakteristike, i stoga su korisna za lečenje bolesti koje se preveniraju, ublažavaju i/ili leče inhibicijom VAP-1, obično, nealkohličarska oboljenja masne jetre kao što je nealkohličarski steatohepatitis; inflamatorne bolesti kao što su atopijski dermatitis i psorijaza; dijabetesne komplikacije kao što su dijabetesna neuropatija, dijabetesna retinopatija (posebno dijabetesni makularni edem) i dijabetesna nefropatija; vaskularne bolesti kao što je ateroskleroza: bolesti srca kao što je infarkt miokarda; i metabolički poremećaji kao što je gojaznost.

Claims (1)

  1. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, naznačeno time što je R<1>atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, opciono supstituisana C1-C6alkil grupa ili opciono supstituisana C1-C6alkoksi grupa, i R<2>je atom vodonika, atom halogena ili C1-C3alkil grupa. 3. Jedinjenje prema zahtevu 2 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, naznačeno time što je R<1>atom halogena, hidroksi grupa, C1-C6alkoksi grupa ili C1-C6alkoksi grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom deuterijuma. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, naznačeno time što su p i q, nezavisno jedan od drugog, celi brojevi od 1 do 2. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, naznačeno time što je jedinjenje: 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(metoksi-d3)azetidin-1-il]piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat, 3-[6-(3-etoksiazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-{5-fluoro-6-[3-(2-fluoroetoksi)azetidin-1-il]piridin-3-il}benzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-propoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-izopropoksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il}piridin- 3-il)benzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroksiazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat, 3-[6-(azetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat, 3-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluoro-benzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat, 3-[6-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il]-2-fluorobenzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-(5-fluoro-6-{3-metil-3-[(tetrahidropiran-2-il)oksi]azetidin-1-il} piridin-3-il)benzil karbamimidoilkarbamat, 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat or 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, naznačeno time što je jedinjenje: 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, naznačeno time što je jedinjenje: 2-fluoro-3-[5-fluoro-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]benzil karbamimidoilkarbamat. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, naznačeno time što je farmakološki prihvatljiva so - so organske kiseline. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, naznačeno time što je farmakološki prihvatljiva so - so dikarboksilne kiseline. 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, i najmanje jedan tip farmakološki prihvatljivog aditiva. 11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 10 za upotrebu u lečenju bolesti preveniranih, ublaženih i/ili lečenih inhibicijom VAP-1, naznačeno time što je bolest izabrana iz grupe koju čine nealkoholičarska oboljenja masne jetre kao što je nealkoholičarski steatohepatitis, inflamatorne bolesti kao što su atopijski dermatitis ili psorijaza, i dijabetesne komplikacije kao što su dijabetesna retinopatija ili dijabetesna nefropatija. 12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11, naznačena time što je bolest dijabetesna nefropatija. 13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11, naznačena time što je bolest nealkoholičarski steatohepatitis. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9 ili njegova farmakološki prihvatljiva so za upotrebu u lečenju bolesti preveniranih, ublaženih i/ili lečenih inhibicijom VAP-1, naznačeno time što se bolesti biraju iz grupe koju čine nealkoholičarska oboljenja masne jetre kao što su nealkoholičarski steatohepatitis, inflamatorne bolesti kao što su atopijski dermatitis ili psorijaza, dijabetesne komplikacije kao što su dijabetesna neuropatija, dijabetesna retinopatija ili dijabetesna nefropatija, vaskularne bolesti kao što je ateroskleroza, bolesti srca kao što su infarkt miokarda i metabolični infarkt, gojaznost. 15. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 14, naznačeno time što je bolest nealkoholičarski steatohepatitis. 16. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 14, naznačeno time što je bolest dijabetesna nefropatija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220303A 2016-12-28 2017-12-27 Supstituisana jedinjenja gvanidina RS63103B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016255567 2016-12-28
EP17886109.2A EP3564230B1 (en) 2016-12-28 2017-12-27 Substituted guanidine compound
PCT/JP2017/046898 WO2018124179A1 (ja) 2016-12-28 2017-12-27 置換グアニジン化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63103B1 true RS63103B1 (sr) 2022-04-29

Family

ID=62709416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220303A RS63103B1 (sr) 2016-12-28 2017-12-27 Supstituisana jedinjenja gvanidina

Country Status (20)

Country Link
US (2) US11396514B2 (sr)
EP (1) EP3564230B1 (sr)
JP (1) JP7103228B2 (sr)
KR (1) KR102607007B1 (sr)
CN (1) CN110114350B (sr)
AU (1) AU2017385291B2 (sr)
CA (1) CA3048854A1 (sr)
CY (1) CY1125090T1 (sr)
DK (1) DK3564230T3 (sr)
ES (1) ES2909133T3 (sr)
HR (1) HRP20220383T1 (sr)
HU (1) HUE058181T2 (sr)
LT (1) LT3564230T (sr)
MX (1) MX2019007786A (sr)
PL (1) PL3564230T3 (sr)
PT (1) PT3564230T (sr)
RS (1) RS63103B1 (sr)
RU (1) RU2757279C2 (sr)
SI (1) SI3564230T1 (sr)
WO (1) WO2018124179A1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112789277B (zh) * 2018-10-22 2022-11-04 广东东阳光药业有限公司 胍类衍生物及其用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101031555A (zh) * 2004-07-27 2007-09-05 安斯泰来制药有限公司 具有vap－1抑制活性的噻唑衍生物
TWI490214B (zh) * 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
AU2010264720A1 (en) 2009-06-24 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
PL2479165T3 (pl) 2009-09-16 2018-05-30 Astellas Pharma Inc. Związek glicynowy
LT3002278T (lt) 2011-03-15 2017-06-26 Astellas Pharma Inc. Guanidino junginys
AU2016301745B2 (en) 2015-08-06 2020-07-16 Ube Industries, Ltd. Substituted guanidine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018124179A1 (ja) 2018-07-05
RU2019123574A (ru) 2021-01-29
US20190337962A1 (en) 2019-11-07
BR112019012020A2 (pt) 2019-10-29
CN110114350A (zh) 2019-08-09
MX2019007786A (es) 2019-08-16
EP3564230B1 (en) 2022-02-09
US11814393B2 (en) 2023-11-14
HUE058181T2 (hu) 2022-07-28
KR20190097251A (ko) 2019-08-20
KR102607007B1 (ko) 2023-11-29
US20220315599A1 (en) 2022-10-06
CA3048854A1 (en) 2018-07-05
ES2909133T3 (es) 2022-05-05
EP3564230A4 (en) 2020-06-03
AU2017385291A1 (en) 2019-07-18
PL3564230T3 (pl) 2022-05-09
RU2019123574A3 (sr) 2021-03-25
SI3564230T1 (sl) 2022-05-31
AU2017385291B2 (en) 2021-02-11
EP3564230A1 (en) 2019-11-06
HRP20220383T1 (hr) 2022-05-13
LT3564230T (lt) 2022-04-11
DK3564230T3 (da) 2022-03-28
RU2757279C2 (ru) 2021-10-12
CN110114350B (zh) 2022-03-04
JPWO2018124179A1 (ja) 2019-10-31
CY1125090T1 (el) 2024-02-16
JP7103228B2 (ja) 2022-07-20
PT3564230T (pt) 2022-05-19
BR112019012020A8 (pt) 2023-01-17
US11396514B2 (en) 2022-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9688680B2 (en) Compositions useful for treating disorders related to kit
US11247998B2 (en) Piperazine heteroaryl derivative, preparation method therefor and use of same in medicine
EP3746448B1 (en) Nitrogenous tricyclic compounds and uses thereof in medicine
RU2733951C9 (ru) Замещенные производные гуанидина
JP7125882B2 (ja) 含窒素ヘテロアリール化合物およびその医薬用途
EP2796459A1 (en) Novel s1p receptor modulator
KR20220056219A (ko) 병용 의약에 의한 당뇨병의 치료 또는 예방 방법
US11814393B2 (en) Substituted guanidine compounds
EP2921489B1 (en) 2-pyridone compound
CN113563246B (zh) 取代的氮杂五元环类衍生物及其在药物中的应用
CN114641314B (zh) 慢性肾脏病的治疗或预防方法
BR112019012020B1 (pt) Compostos, composição farmacêutica e seus usos
CN102947291A (zh) 三唑酮化合物的前药
CN121362177A (zh) Apj激动剂
WO2025175039A1 (en) Duocarmycin analogs and applications thereof
US20120028973A1 (en) Nitroimidazooxazines and their uses in anti-tubercular therapy