ES2909302T3 - Proceso para la preparación de Raltegravir - Google Patents
Proceso para la preparación de Raltegravir Download PDFInfo
- Publication number
- ES2909302T3 ES2909302T3 ES18807004T ES18807004T ES2909302T3 ES 2909302 T3 ES2909302 T3 ES 2909302T3 ES 18807004 T ES18807004 T ES 18807004T ES 18807004 T ES18807004 T ES 18807004T ES 2909302 T3 ES2909302 T3 ES 2909302T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- raltegravir
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 carboxylic acid 4-nitrophenoxy ester Chemical class 0.000 claims description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BOFRXDMCQRTGII-UHFFFAOYSA-N 619-08-9 Chemical group OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl BOFRXDMCQRTGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- GRASQZGKZFJLDB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carbonyl chloride Chemical class CC1=NN=C(C(Cl)=O)O1 GRASQZGKZFJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMEBIWNKYZUWFV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 FMEBIWNKYZUWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O azanium;hydron;hydroxide Chemical compound [NH4+].O VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical group 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un proceso para la preparación de Raltegravir de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, **(Ver fórmula)** que comprende la reacción de un compuesto no protegido de fórmula (II) en forma anhidra, o una sal anhidra del mismo, **(Ver fórmula)** con un compuesto de fórmula (III), **(Ver fórmula)** en donde X = Cl; o X = OAr en donde Ar es un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes entre sí, seleccionados entre halógeno (F, Cl, Br o I), un grupo ciano o un grupo nitro; o X es un sustituyente de fórmula (IV): **(Ver fórmula)** en dond e Z = H (X = IVa) o Z = **(Ver fórmula)** en donde el compuesto de fórmula (III) se usa en cantidades de 1,1 a 1,3 equivalentes molares en comparación con el compuesto de fórmula (II); (X = IVb) en donde el compuesto de fórmula (III) se usa en cantidades de 1,1 a 1,3 equivalentes molares en comparación con el compuesto de fórmula (II); en un disolvente de reacción y en presencia de una o más bases, en donde al menos una base tiene un valor de pKa >= 7,4, en una cantidad total que varía de 1,5 a 2,9 equivalentes molares en comparación con el compuesto de fórmula (II) o en una cantidad total que varía de 2,5 a 3,9 equivalentes molares en comparación con la sal anhidra del compuesto de fórmula (II) que se produce in situ; y a una temperatura de reacción que varía de 45 a 75 °C.
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de Raltegravir
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de Raltegravir altamente puro y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Antecedentes de la invención
Raltegravir es un compuesto de fórmula (I), conocido químicamente como W-[2-[4-[(4-fluorofenil)metilcarbamoil]-5-hidroxi-l-metil-6-oxopirimidin-2-il]propan-2-il]-5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida, y es un fármaco antirretroviral usado para tratar infección por VIH. Raltegravir bloquea la integrasa, una enzima del VIH, que es responsable de la introducción del material genético del virus en los cromosomas humanos; esta es una etapa crítica en la patogénesis de la infección por VIH. Raltegravir se comercializa habitualmente en forma de una sal potásica con el nombre comercial Isentress™.
Raltegravir se describe en el documento de Patente US 7.169.780 que también desvela en términos generales un método para preparar Raltegravir que comprende la reacción de 2-(1-amino-1-metiletil)-W-(4-fluorobencil-5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-4-carboxamida (II) con ácido 2-[5-metil-1,3,4-oxadiazolil]carboxílico, en presencia de cloruro de oxalilo y trimetilamina en DMF anhidra (Esquema 1). En realidad, en el Ejemplo 19 de la patente mencionada anteriormente, una solución de ácido 2-[5-metil-1,3,4-oxadiazolil]carboxílico, que es un compuesto escasamente estable, se trata con 1,9 equivalentes de cloruro de oxalilo en presencia de unas gotas de DMF anhidra; después de reaccionar durante 1 h, la mezcla se concentra y el residuo se tritura con n-hexano, a continuación se añade a una solución equimolar del compuesto (II) en acetonitrilo, posteriormente se trata con 3 equivalentes de trietilamina y se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El rendimiento y la pureza del producto no se indican, y el producto se aísla a continuación mediante RP HPLC preparativa. Claramente, este procedimiento no es adecuado para fines comerciales.
En el documento de Patente US 7.754.731, Ejemplo 1, parte B, se trata sal potásica de ácido 2-[5-metil-1,3,4-oxadiazolil]carboxílico en acetonitrilo en presencia de una cantidad catalítica de DMF a baja temperatura con cloruro de oxalilo y el producto resultante (III, X = Cl), en forma de suspensión, se añade lentamente a una mezcla del producto anhidro (II) en W-metilmorfolina (NMM) y THF, manteniendo la temperatura < 5 °C (proporción molar III/II > 2) hasta que se observa la desaparición del producto (II) (Esquema 2).
La mezcla de reacción se trata a continuación con una solución de hidrato de amonio a baja temperatura. La cristalización del producto (I) se produce después de acidificación de la mezcla a pH 2-3, tratamiento con alcohol isopropílico y concentración parcial a presión reducida. La precipitación se completa por adición de agua; finalmente, después de la maduración de la mezcla, el producto se filtra, se lava en secuencia con agua, con metanol y nuevamente con agua, y finalmente se seca al vacío en una corriente de nitrógeno para dar Raltegravir (91 % de rendimiento); sin embargo, la pureza química del producto no se indica.
La principal desventaja de este proceso es que requiere más de 2 equivalentes de agente de acilación, que es un reactivo caro, para la compleción de la etapa de acilación; a continuación se forma un producto bisacilado en la mezcla, en el grupo -NH2 así como en el grupo -OH, que por tanto requiere una hidrólisis selectiva posterior a baja temperatura del grupo -acilo en medio básico para liberar el grupo OH después de tratamiento ácido. De ese modo, este proceso es caro y produce grandes cantidades de agua residual; por tanto, no es adecuado para una producción a gran escala.
Posteriormente, en el documento de Patente US 8.686.141 y en la publicación correspondiente [Organic Process Research & Development 2011, 15, 73-83], para superar el problema de la acilación no selectiva y reducir el uso de al menos 2,2 equivalentes del derivado de oxadiazol caro, después de estudios en profundidad, se propuso el uso de un derivado del compuesto de fórmula (II) que tiene el grupo -OH protegido en forma del correspondiente éster de pivaloílo con objeto de usar aproximadamente 1,1 equivalentes de (III) (donde X = Cl), como se informa en el Esquema 3, trabajando a baja temperatura tanto durante la reacción como en la fase posterior de retirada del grupo protector. Una ventaja adicional del uso de un derivado de pivaloílo del compuesto (II) es que este puede obtenerse fácilmente en forma anhidra, evitando de ese modo la necesidad de un proceso de anhidrificación caro (II).
Aunque este nuevo proceso es más ventajoso que el anterior, aún produce una gran cantidad de agua residual y aún es necesaria la introducción de un grupo protector que se ha de retirar posteriormente, reduciendo de ese modo la sostenibilidad del proceso.
Lo mismo se aplica al documento de solicitud de Patente WO 2016/075605 más reciente donde se usa un proceso similar y donde el grupo protector de OH es un derivado de sililo.
Por tanto, sigue existiendo la necesidad de proporcionar un proceso incluso más sostenible adecuado para escala industrial, con menos agua residual, que evite la necesidad de usar grupos protectores y, al mismo tiempo, permita obtener el compuesto de fórmula (I) con un rendimiento y una pureza química elevados.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el espectro de XRPD de la sal de metanosulfonato del compuesto (II).
La Figura 2 muestra el espectro de IR de la sal de metanosulfonato del compuesto (II).
La Figura 3 muestra la curva de DSC de la sal de metanosulfonato del compuesto (II).
La Figura 4 muestra el espectro de XRPD de la sal de p-toluenosulfonato del compuesto (II).
La Figura 5 muestra el espectro de IR de la sal de p-toluenosulfonato del compuesto (II).
La Figura 6 muestra la curva de DSC de la sal de p-toluenosulfonato del compuesto (II).
La Figura 7 muestra el espectro de IR del compuesto (IIIb).
La Figura 8 muestra la curva de DSC del compuesto (IIIb).
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de Raltegravir de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
que comprende la reacción del compuesto (II), que no esta protegido y esta en forma anhidra, o de una sal anhidra del mismo,
con un compuesto de fórmula (III),
en donde
X = Cl; o
X = OAr en donde Ar es un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos, que son iguales o diferentes entre sí, seleccionados entre grupo halógeno (F, Cl, Br o I), ciano o nitro; o
X es un sustituyente de fórmula (IV):
en donde Z = H (X = IVa) o Z =
(X = IVb) en donde el compuesto (III) se usa en una cantidad de 1,1 a 1,3 equivalentes molares con respecto al compuesto (II);
en un disolvente de reacción y en presencia de una o más bases, en donde al menos una de dichas bases tiene un valor de pKa > 7,4, en una cantidad total de 1,5 a 2,9 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula (II) o en una cantidad total de 2,5 a 3,9 equivalentes molares con respecto a la sal anhidra del compuesto de fórmula (II) que se produce in situ; y
a una temperatura de reacción que varía de 45 a 75 °C.
La invención también se refiere a los compuestos de fórmula (IIa), (IIb) o (IIIb),
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un método alternativo, mejorado y sostenible para producir Raltegravir de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, y en particular su sal potásica, con alta pureza química y excelente rendimiento, sorprendentemente sin requerir el uso de grupos protectores o un exceso de reactivos como en los procesos descritos anteriormente en el estado de la técnica.
El proceso de la presente invención permite obtener menos cantidad de agua residual y controlar el contenido de productos secundarios no deseados operando en las condiciones adecuadas descubiertas por los inventores para la reacción del compuesto (II) con el compuesto (III).
El objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de Raltegravir de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II), que no está protegido y está en forma anhidra, o de una sal anhidra no protegida del mismo,
con un compuesto de fórmula (III),
en donde X = Cl; o
X = OAr en donde Ar es un fenilo sustituido con uno o más grupos, que son iguales o diferentes entre sí, seleccionados entre grupo halógeno (F, Cl, Br o I), ciano o nitro, seleccionados preferentemente entre 2-cloro-4-nitrofenol, 2,3,4,5,6-pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 4-cianofenol, 3-nitrofenol, 3-clorofenol, 4-bromofenol; o X es un sustituyente de fórmula (IV):
en donde Z = H (X = IVa) o Z =
(X = IVb) preferentemente X = Cl o 4-nitrofenol;
en donde el compuesto de fórmula (III) se usa en cantidades de 1,1 a 1,3 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula (II);
en un disolvente de reacción y en presencia de una o más bases, en donde al menos una base tiene un valor de pKa > 7,4, preferentemente entre 7,4 y 12, más preferentemente entre 8,5 y 11,5, en una cantidad total entre 1,5 y 2,9 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula (II) o en una cantidad total entre 2,5 y 3,9 equivalentes molares con respecto a la sal anhidra del compuesto de fórmula (II) que se libera in situ; y a una temperatura de reacción entre 45 °C y 75 °C, preferentemente entre 55 °C y 65 °C, o más preferentemente entre 50 °C y 60 °C.
La sal de Raltegravir de fórmula (I) es preferentemente la sal potásica.
Preferentemente, la sal anhidra de un compuesto de fórmula (II) es la sal de metanosulfonato de fórmula (IIa)
En el compuesto del estado de la técnica (III), cuando Xes el sustituyente de fórmula (IVb), se consideraba un producto secundario indeseable de la reacción y tenía que hidrolizarse adicionalmente para proporcionar el producto final deseado Raltegravir de fórmula (I).
Sorprendentemente, se ha descubierto que, en las condiciones particulares de la presente invención, dicho intermedio puede usarse directamente como agente de acilación para dar el producto deseado y permite reducir el exceso de agente de acilación de fórmula (III) donde X = Cl, necesario de otro modo en el estado de la técnica para obtener Raltegravir de fórmula (I).
De acuerdo con la presente invención, la expresión "base que tiene un valor de pKa > 7,4" significa una base que tiene al menos un valor de pKa > 7,4. El Solicitante se refiere a los valores de pKa informados en el texto: D.R. Lide, Handbook of Chemistry and Physics, 83a ed. 2002-2003, sección 8-46/56; enlace de Internet: https://labs.chem.ucsb.edu/zhang/liming/pdf/pKas of Organic Acids and Bases.pdf.
La base que tiene un valor de pKa > 7,4 puede tener la fórmula general
NR1R2R3 (VI),
en donde R1, R2 y R3, que son iguales o diferentes entre sí, pueden ser un grupo alquilo C1-C8 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con grupos alcoxi, dialquilamino o fenilo; o uno de Ri, R2 y R3 puede ser un anillo heterocíclico aromático; Ri y R2 tomados conjuntamente pueden formar un anillo heterocíclico no aromático con el átomo de nitrógeno. La base se selecciona preferentemente, por ejemplo, entre tetrametiletilendiamina, trietilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina.
El disolvente de reacción se selecciona preferentemente entre acetonitrilo, tolueno o mezclas de los mismos.
El compuesto no protegido de fórmula (II), en forma anhidra, puede obtenerse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica o, preferentemente, puede generarse in situ mediante un tratamiento básico de una sal anhidra apropiada del mismo.
Puede obtenerse una sal anhidra del compuesto (II), que es preferentemente metanosulfonato o p-toluenosulfonato, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento informado en el Esquema 4, partiendo de un compuesto de fórmula (V), en el que Cbz es un grupo carbobenciloxi, obtenido mediante técnicas conocidas, por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio heterogéneo y un equivalente de ácido RSO3H en metanol acuoso; y la precipitación posterior, después de la retirada del catalizador de la mezcla de reacción, por tratamiento con i-PrOH:
La sal anhidra del compuesto (II), después de secado, puede usarse como tal en el proceso para la preparación de Raltegravir de fórmula (I), proporcionando in situ el compuesto de fórmula (II) por tratamiento con una base en la reacción posterior.
En una realización preferente de la presente invención, el proceso para la preparación de Raltegravir de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
comprende la reacción de un compuesto de fórmula (Ila) o (Ilb)
con un compuesto de fórmula (III),
donde X es como se ha definido anteriormente.
De acuerdo con una realización preferente adicional de la presente invención, el proceso para la preparación de Raltegravir de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
De acuerdo con una realización preferente adicional de la invención, el proceso para la preparación de Raltegravir que tiene la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
con un com puesto de fórmula (IlIb),
Son objetos adicionales de la presente invención la sal anhidra de metanosulfonato del compuesto de fórmula (IIa) y la sal anhidra de p-toluenosulfonato del compuesto de fórmula (IIb), así como el éster de 4-nitrofenoxi del ácido 2-[5-metil-1,3,4-oxadiazolil]carboxílico de fórmula (IIIb)
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, el compuesto (III, X = Cl) puede prepararse por tratamiento de la sal potásica de ácido 2-[5-metil-1,3,4-oxadiazolil]carboxílico en un disolvente o mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, acetonitrilo o tolueno, a baja temperatura con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de DMF y posteriormente concentración parcial de la mezcla a presión reducida. Por tanto, la mezcla obtenida de ese modo puede usarse como tal en el proceso para la preparación de Raltegravir de fórmula (I).
Alternativamente, el compuesto (III, X = Cl) se transforma en el nuevo derivado correspondiente (III, X = OAr), de acuerdo con la presente invención como se describe posteriormente en el presente documento en los Ejemplos, antes de usarse en el proceso para la preparación de Raltegravir de fórmula (I).
De acuerdo con una realización preferente, el compuesto de fórmula (II) en forma no protegida, anhidra o, preferentemente, en forma de una sal anhidra del mismo, más preferentemente en forma de la correspondiente sal anhidra de metanosulfonato, se suspende en un disolvente, preferentemente acetonitrilo, y se trata con una o más bases, en donde al menos una de las cuales tiene un valor de pKa > 7,4, preferentemente un valor de pKa entre 7,4 y 12, más preferentemente entre 8,5 y 11,5, en una cantidad total entre 1,5 y 2,9 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula (II) o en una cantidad total entre 2,5 y 3,9 equivalentes molares con respecto a la sal anhidra del compuesto de fórmula (II) que se forma in situ. A esta mezcla, se añade lentamente el compuesto de fórmula (III), como se ha definido anteriormente, diluido en un disolvente de reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo o tolueno, a una temperatura entre 45 °C y 75 °C, preferentemente entre 55 °C y 65 °C o, más preferentemente, a una temperatura entre 50 °C y 60 °C; finalmente, la mezcla de reacción se mantiene en agitación a una temperatura entre 45 °C y 75 °C, preferentemente entre 55 °C y 65 °C, más preferentemente a una temperatura entre 50 °C y 60 °C, hasta el consumo completo del compuesto de fórmula (II). A continuación, la mezcla se trata con agua y ácido acético hasta un pH de 4,0-4,5 a temperatura ambiente y posteriormente con acetato de etilo; la fase orgánica separada se concentra y el residuo se cristaliza en etanol o en una mezcla de etanol/acetonitrilo 98/2 para proporcionar Raltegravir de fórmula (I) con una pureza por HPLC mayor de un 99,5 %, preferentemente > 99,8 % y con un contenido de cada impureza individual < 0,06 %.
De acuerdo con un aspecto particularmente preferente de la invención, el proceso para la preparación de Raltegravir de fórmula (I) se realiza como se muestra en el Esquema 5, en donde la sal anhidra del compuesto de fórmula (II) es el correspondiente metanosulfonato, que se hace reaccionar con 1,1-1,3 equivalentes del compuesto (III, X = Cl), en presencia de 2,5-3,9 equivalentes de trietilamina en un disolvente de reacción (que es acetonitrilo o tolueno o una mezcla de los mismos) a una temperatura entre 50 °C y 60 °C. Cuando se completa la reacción, y después del procesamiento posterior de acuerdo con métodos conocidos, el producto se aísla en etanol.
El Raltegravir de fórmula (I), obtenido con el proceso de la presente invención, puede convertirse a continuación en sus sales farmacológicamente aceptables y, en particular, en su sal potásica, mediante métodos conocidos en la técnica.
El Raltegravir de fórmula (I) puede obtenerse de ese modo con alto rendimiento (88-95 %) y alta pureza química (> 99,5 %), como se demuestra mediante análisis por HPLC.
Un aspecto final de la presente invención es el uso de nuevas sales anhidras del compuesto de fórmula (II) y de los compuestos de fórmula (III).
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención.
Métodos analíticos
Análisis difractométrico de rayos X - método de polvo (XRPD)
Las muestras, antes de analizarse, se sometieron a molienda ligera en un mortero de ágata y a continuación se analizaron mediante difractometría de rayos X (método de polvo - XRPD), teniendo las siguientes características instrumentales:
- difractómetro Philips PW1800/10
- software de procesamiento de datos X'Pert High Score - v. 2.0a (PANalytical)
- radiación Cu Ka (Kai = 1,54060 A Ka2= 1,54439 A)
- monocromador de grafito
- portamuestras automático divergente
- potencia del generador: 45 Kv, 35 mA
- intervalo de barrido: 2°- 65° 20
- velocidad de barrido (etapa): 0,02° 20/s
- tiempo de recuento por etapa: 1,0 s
Las muestras se analizaron en el intervalo de barrido: 2°- 65° 20.
Análisis por DSC (calorimetría diferencial de barrido)
Los análisis por DSC se realizaron usando un instrumento METTLER TOLEDO DSC 822e. Los experimentos se realizaron con una rampa de calentamiento de 10,0 °C/min en el intervalo de 30-350 °C y con un flujo de nitrógeno de 40 ml/min. Se usaron crisoles de aluminio de 40 |jl con tapa perforada.
Análisis por IR (espectroscopía infrarroja)
Los espectros IR se registraron usando un espectrofotómetro JASCO FT-IR 460 Plus. Las muestras se prepararon moliendo aproximadamente 5 mg de muestra con aproximadamente 500 mg de KBr y se analizaron en el intervalo de 4.000-400 cirr1 con una resolución de 4 cirr1.
Análisis por RMN (resonancia magnética nuclear)
Los análisis por RMN se realizaron usando un instrumento Bruker Avance 300 MHz.
Ejemplo 1 - Preparación de sal de metanosulfonato del compuesto de fórmula (II)
Se cargaron 40 g (85,4 mmol) de (2-(4-((4-fluorobencil)carbamoil)-5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)propan-2-il)-carbamato de bencilo, 83,7 g (87,1 mmol) de ácido metanosulfónico, 0,8 g de Pd al 5 %/C (50% de humedad) en una autoclave de 1 l con 180 ml de metanol acuoso (8:1). Después de 3 ciclos de vacío-hidrógeno, la autoclave se presurizó con 1 bar de hidrógeno y la mezcla se calentó a 40 °C hasta que se retiró completamente el grupo carbobenciloxi. Después de la filtración del catalizador, la mezcla se redujo a un volumen bajo y se recuperó con 120 ml de isopropanol y se concentró nuevamente. La operación se repitió hasta que KF < 1. Finalmente, la mezcla de isopropanol se enfrió y se mantuvo en agitación a 0-5 °C durante 1 h. El sólido se filtró, y se secó al vacío a 60 °C para dar 34,9 g del compuesto de fórmula (II) en forma de metanosulfonato con un 94,9 % de rendimiento. El producto se caracterizó por rayos X (Figura 1).
IR (Figura 2), DSC (Figura 3) y RMN como se informa a continuación.
RMN 1H (DMSO da, 300 MHz) (8 en ppm con respecto a TMS): 1,74 (6H, s, -CH3-E); 2,41 (3H, s, CH3SO3H); 3,55 (3H, s, -NCH3); 4,55 (2H, d, J = 5,5 Hz, H-C); 7,18 (2H, t, J = 9 Hz, H-^); 7,43 (2H, dd, J = 9,6 Hz, H-B); 8,54 (3H, ancho, NH3+); 9,64 (1H, t, J = 5,5 Hz, NH-D); 12,25 (1H, ancho, OH).
RMN 13C (DMSO d6, 300 MHz) (8 en ppm con respecto a TMS, la multiplicidad se obtuvo del espectro DEPT-135): 23,9 (CH3 -E); 33,3 (-NCH3); 39,7 (CH3SO3H); 41,3 (CH2-C); 57,3; 115,1 (d, Jc-f = 22 Hz, CH-^); 123,7; 129,6 (d, Jc-f = 8 Hz, CH-S); 134,5 (d, Jc-f = 3 Hz); 146,6; 149,4; 158,4; 159,7 e 162,9 (d, Jc-f = 240 Hz); 168,0.
(continuación)
Ejemplo 2 - Preparación de p-toluenosulfonato de 2-(2-ammoprop-2-M)-W-(4-fluorobencM)-5-hidroxM-metN-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-4-carboxamida (II)
Operando como se ha descrito en el Ejemplo 1, pero usando 16,5 g (87,1 mmol) de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico, se obtuvo el compuesto de fórmula (II) en forma de para-toluenosulfonato (95,1 % de rendimiento). El producto se caracterizó por rayos X (Figura 4), IR (Figura 5), DSC (Figura 6) y RMN como se informa a continuación.
RMN 1H (DMSO da, 300 MHz) (8 en ppm con respecto a TMS): 1,73 (6H, s, -CH3-E); 2,30 (3H, s, CH3 TsOH); 3,55 (3H, s, -NCH3); 4,52 (2H, d, J = 5,5 Hz, H-C); 7,14 e 7,51 (4H, sistema AA'XX', J = 8 Hz, TsOH); 7,18 (2H, t, J = 9 Hz, H-A); 7,40 (2H, dd, J = 9, 6 Hz, H-S); 8,50 (3H, ancho, NH3+); 9,53 (1H, t, J = 5,5 Hz, NH-D); 12,25 (1H, ancho, OH).
RMN 13C (DMSO da, 300 MHz) (5 en ppm con respecto a TMS, la multiplicidad se obtuvo del espectro DEPT-135): 20,8 (CH3 TsOH); 23,9 (CH3 -E); 33,3 (-NCH3); 41,3 (CH2-C); 57,3; 115,1 (d, Jc-f = 22 Hz, CH-A); 123,6; 125,4 (CH TsOH); 128,2 (CH TsOH); 129,5 (d, Jc-f = 8 Hz, CH-S); 134,4 (d, Jc-f = 3 Hz); 138,1; 145,0; 146,6; 149,4; 158,4; 159,7 e 162,9 (d, Jc-f = 240 Hz); 168,0.
(continuación)
Ejemplo 3 - Preparación de Raltegravir
En atmósfera inerte, se cargaron 31 g (187 mmol) de sal potásica de ácido 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico, 248 ml de tolueno y 0,46 ml de DMF en un matraz de 1 l. A dicha mezcla, a una temperatura de 0-5 °C, se añadieron lentamente 16,1 ml (190 mmol) de cloruro de oxalilo y, después de 1,5 h, al vacío, el tolueno se concentró parcialmente hasta aproximadamente la mitad del volumen inicial, sin exceder la temperatura de 60 °C. Se añadió tolueno reciente y la operación se repitió. La suspensión que contenía sal de cloruro de ácido 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (aproximadamente 185 mmol) se enfrió a 20 °C, y se añadió lentamente por goteo a una mezcla de 69 ml (497 mmol) de trimetilamina, 401 ml de acetonitrilo y 67 g (155 moles) de metanosulfonato del compuesto (II), obtenido como se informa en el Ejemplo 1. La mezcla se mantuvo en agitación en un matraz de 2 l a una temperatura de 50-55 °C hasta la compleción de la reacción y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. El proceso se realizó añadiendo 120 ml de agua, 40 ml de ácido acético y 400 ml de acetato de etilo a la mezcla obtenida; después de la separación de la fase inferior, la fase orgánica se lavó con agua, que se desechó, y a continuación se concentró a un volumen bajo. El residuo se diluyó con 480 ml de etanol y se concentró al vacío y se cristalizó en etanol. Se recuperaron 60 g (87 % de rendimiento) de Raltegravir, que tenía una pureza química > 99,5 % por HPLC, después de filtración a 5 10 °C y secado.
Ejemplo 4 - Preparación de Raltegravir
Operando como se ha descrito en el Ejemplo 3, pero usando 2,6 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula (II) de diferentes bases y 1,15 equivalentes molares de cloruro de acilo, se obtuvieron los resultados informados en la Tabla 1 después de llevar a cabo la reacción durante 3 horas.
Tabla 1
Ejemplo 5 - Preparación de Raltegravir partiendo de la base libre del compuesto de fórmula (II) en forma hidratada
Operando como se ha descrito en el Ejemplo 1, pero después de filtrar el catalizador, se hizo gotear lentamente NaOH 2 M hasta alcanzar pH ~ 8 manteniendo una temperatura inferior a 20 °C, en la solución enfriada a aproximadamente 20 °C. Tras completar la adición, el producto de fórmula (II) precipitó en forma de la base libre, la suspensión se mantuvo a 0-5 °C durante 1 hora, se filtró y el sólido se lavó con agua fría (2 x 45 ml), se secó al vacío a 60 °C durante al menos 6 horas para dar la base libre del compuesto de fórmula (II) en forma hidratada (26,6 g, KF 4,74 %) con un 93,4 % de rendimiento respecto a la base anhidra.
Una forma hidratada en suspensión de la base libre del compuesto de fórmula (II) (21,3 g, 60,7 mmol) en tolueno (100 ml) se secó por destilación completa hasta que KF < 0,1 %. A continuación, la suspensión se destiló hasta un residuo al vacío y se suspendió nuevamente en acetonitrilo (100 ml). Se añadió trietilamina (15,4 g, 152 mmol) a la suspensión, la mezcla se calentó a 50-60 °C y se hizo gotear una suspensión del compuesto (III, X = Cl) (50 ml, 72,7 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se mantuvo a 50-60 °C hasta la compleción de la reacción y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron a la suspensión agua (45 ml), acetato de etilo (150 ml) y ácido acético glacial hasta pH 4-4,5. La fase orgánica se recuperó por decantación, se lavó nuevamente con agua (45 ml) y posteriormente se concentró. La suspensión se diluyó a continuación con EtOH (130 ml), se calentó a 60 70 °C durante 1 h, se enfrió a 0-5 °C y, después de 1 h, se filtró y se lavó con EtOH frío. El sólido se secó al vacío a
60 °C durante al menos 6 h para dar Raltegravir (24,3 g, 54,6 mmol) con un 90 % de rendimiento y un 99,8 % de pureza por HPLC.
Ejemplo 6 - Preparación de Raltegravir partiendo del compuesto de fórmula (IVb)
En atmósfera de nitrógeno, una solución del compuesto (III, X = Cl) (60 g, 48 mmol) en tolueno, preparada previamente de acuerdo con los Ejemplos informados anteriormente, se hizo gotear lentamente (en aproximadamente 15min) manteniendo una temperatura de 0-5 °C en una solución de metanosulfonato del compuesto de fórmula (II) (8,6 g, 20 mmol) en acetonitrilo (45 ml) y trietilamina (4,05 g, 40 mmol) enfriada a 0-5 °C. Después de 1 h, la suspensión que contenía el producto de bis-acilato de Raltegravir (IVb) se hizo gotear lentamente en una solución de metanosulfonato del compuesto de fórmula (II) (8,6 g, 20 mmol) en acetonitrilo (45 ml) y trietilamina (4,05 g, 40 mmol) calentada previamente a 50-60 °C. Tras completar la adición, la suspensión se mantuvo en agitación a 50-60 °C hasta que se completa la reacción. Se añadieron agua (25 ml) seguida de ácido acético glacial hasta pH 4-4,5 a la suspensión enfriada a 20-25 °C. Se añadió acetato de etilo (200 ml) a la solución obtenida y la mezcla se mantuvo en agitación durante 15 min a 20-25 °C. La fase orgánica se decantó y se lavó nuevamente con agua (20 ml). Después de la decantación posterior, la fase orgánica se destiló completamente al vacío. El residuo sólido se suspendió en etanol (120 ml) y la suspensión se calentó a 60-70 °C durante al menos 1 h, y a continuación se enfrió a 0-5 °C. Después de 1 h, el sólido se filtró y se lavó con etanol frío (2 x 20 ml), y se secó al vacío a 60 °C durante al menos 6 h para dar Raltegravir (16 g, 36 mmol) con un 90 % de rendimiento y una pureza por HPLC de un 99,7 %.
Ejemplo 7 - Preparación de Raltegravir partiendo del compuesto de fórmula (III) (donde X = 4-nitrofenoxi) (IIIb)
En atmósfera de nitrógeno, manteniendo una temperatura de 0-5 °C, una solución de la mezcla (III, X = Cl) en tolueno (160 ml, 240,7 mmol), preparada previamente de acuerdo con el Ejemplo 3, se añadió a una solución de 4-nitrofenol (36,8 g, 264,8 mmol) en acetonitrilo (180 ml) y trietilamina (53,6 g, 529,5 mmol) y se enfrió a 0-5 °C. Tras completar la adición, la suspensión amarilla se mantuvo en agitación durante al menos 1 ha 5-10 °C. Una muestra del compuesto (IIIb) se aisló después de filtración salina, concentración a bajo volumen y trituración en acetato de isopropilo. El producto se caracterizó mediante IR (Figura 7), DSC (Figura 8) y RMN como se informa a continuación.
RM N1H (DMSO d6, 300 MHz) (8 en ppm con respecto a TMS): 2,69 (3H, s, -CH3); 7,50 (H-A) e 8,36 (H-B) (4H, sistema AA'XX', J = 9 Hz).
RMN 13C (DMSO d6, 300 MHz)(8 en ppm con respecto a TMS): 11,2 (CH3); 122,1 (CH-A); 125,4 (CH-S); 146,0; 151,6; 153,8; 156,0; 167,0.
Mientras tanto, se hizo gotear la suspensión del éster del compuesto (IIIb) obtenida anteriormente en metanosulfonato del compuesto de fórmula (II) (87 g, 202,9 mmol) previamente suspendido en una mezcla de acetonitrilo (435 ml) y trietilamina (22,6 g, 223 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 65 °C. Durante la adición (aproximadamente 30 min) y durante toda la reacción, la temperatura se mantuvo a una temperatura de 60-70 °C. Tras la compleción de la reacción, la suspensión se destiló hasta 600 ml. Se añadieron en secuencia acetato de etilo (500 ml), agua (200 ml) y HCl al 32 % (14 g) a la suspensión densa, para alcanzar un pH de aproximadamente 4-4,5. La fase orgánica superior obtenida por decantación se lavó dos veces con agua (2 x 110 ml). La fase orgánica resultante se sometió a continuación a destilación al vacío hasta 200 ml. Se añadió etanol (250 ml) a la suspensión y se destiló nuevamente hasta un volumen de 200 ml. El tratamiento informado anteriormente se repitió, a continuación se añadió etanol (250 ml) y se destiló hasta 200 ml. La suspensión se diluyó con etanol (500 ml), la temperatura se elevó a 60-70 °C durante al menos 1 h, se enfrió a 0-5 °C y se mantuvo a esta temperatura durante al menos 1 h. El sólido se aisló por filtración, se lavó con etanol y se secó al vacío a 60 °C para obtener 75,4 g de Raltegravir (169,6 mmol, 83,6 % de rendimiento) y una pureza por HPLC de un 99,6 %.
- Ejemplo 8 - Preparación de Raltegravir a partir del compuesto de fórmula (III) (en donde X = OAr)
Operando como en el Ejemplo 7, pero usando una cantidad molar equivalente de fenoles sustituidos con uno o más grupos, iguales o diferentes entre sí y seleccionados entre halógeno, ciano o nitro, en lugar de 4-nitrofenol, se prepararon los correspondientes ésteres del compuesto (III, X = OAr) por reacción con metanosulfonato de fórmula (II), de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 7.
Después de reaccionar durante 4 horas, se obtuvieron los productos informados en la Tabla 2.
Tabla 2
(continuación)
Ejemplo 9 - Preparación de sal potásica de Raltegravir
Una solución al 48 % de KOH (1,76 ml, 22,05 mmol) se hizo gotear en aproximadamente 10 min, en una suspensión de Raltegravir (10 g, 22,5 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol/agua (30 ml), enfriada a 15-20 °C. La solución se filtró y se añadió etanol (160 ml) en aproximadamente 60 min al filtrado transparente a una temperatura de 15-20 °C. La suspensión se mantuvo en agitación durante 1 h enfriada a 5 °C. Después de 1 h, el producto obtenido se filtró, se lavó con etanol frío y se secó al vacío a 60 °C, para obtener 9,9 g de sal potásica de Raltegravir (20,5 mmol, 91,1 % de rendimiento).
Claims (19)
1. Un proceso para la preparación de Raltegravir de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
que comprende la reacción de un compuesto no protegido de fórmula (II) en forma anhidra, o una sal anhidra del mismo,
con un compuesto de fórmula (III),
en donde
X = Cl; o
X = OAr en donde Ar es un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes entre sí, seleccionados entre halógeno (F, Cl, Br o I), un grupo ciano o un grupo nitro; o
X es un sustituyente de fórmula (IV):
en donde Z = H (X = IVa) o Z =
(X = IVb)
en donde el compuesto de fórmula (111) se usa en cantidades de 1,1 a 1,3 equivalentes molares en comparación con el compuesto de fórmula (II);
en un disolvente de reacción y en presencia de una o más bases, en donde al menos una base tiene un valor de pKa > 7,4, en una cantidad total que varía de 1,5 a 2,9 equivalentes molares en comparación con el compuesto de fórmula (II) o en una cantidad total que varía de 2,5 a 3,9 equivalentes molares en comparación con la sal anhidra del compuesto de fórmula (II) que se produce in situ; y
a una temperatura de reacción que varía de 45 a 75 °C.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal de Raltegravir de fórmula (I) es la sal potásica.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la sal del compuesto de fórmula (II) es la sal de metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
4. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en donde en el compuesto de fórmula (III) X = OAr se selecciona entre el grupo que consiste en 2-cloro-4-nitrofenol, 2,3,4,5,6-pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 4-cianofenol, 3-nitrofenol, 3-clorofenol, 4-bromofenol.
5. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en donde X = Cl o 4-nitrofenol.
6. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en donde al menos una base tiene un valor de pKa que varía de 7,4 a 12.
7. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en donde la al menos una base tiene un valor de pKa que varía de 8,5 a 11,5.
8. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en donde la al menos una base que tiene un valor de pKa > 7,4 tiene la fórmula (VI):
NR1R2R3 (VI)
en donde
R1, R2 y R3, iguales o diferentes entre sí, son un grupo alquilo C-i-Cs lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con grupos alcoxi, dialquilamino o fenilo; o uno de R1, R2 y R3 es un anillo heterocíclico aromático; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico no aromático.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la base se selecciona entre el grupo que consiste en tetrametiletilendiamina, trietilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina.
10. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, en donde el disolvente se selecciona entre acetonitrilo o tolueno o mezclas de los mismos.
11. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-10, en donde la temperatura de reacción varía de 55 °C a 65 °C.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la temperatura de reacción varía de 50 °C a 60 °C.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de Raltegravir que tiene la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb)
con un compuesto de fórmula (III),
en donde X es como se define en la reivindicación 1.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el compuesto de fórmula (III) es el compuesto de fórmula (Illa):
(IIIb):
16. Metanosulfonato de 2-(2-ammoprop-2-¡l)-W-(4-fluorobenc¡l)-5-h¡drox¡-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡na-4-carboxamida de fórmula (IIa)
17. para-Toluenosulfonato de 2-(2-ammoprop-2-¡l)-W-(4-fluorobendl)-5-h¡drox¡-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡na-4-carboxam¡da de fórmula (IIb)
18. Éster de 4-n¡trofenox¡ de ác¡do 2-[5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol¡l]carboxíl¡co de fórmula (IIIb)
19. El uso d e un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb), y/o (IlIb),
Ċ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT201700130030 | 2017-11-14 | ||
| PCT/EP2018/081042 WO2019096773A1 (en) | 2017-11-14 | 2018-11-13 | Process for the preparation of raltegravir |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2909302T3 true ES2909302T3 (es) | 2022-05-06 |
Family
ID=61527266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18807004T Active ES2909302T3 (es) | 2017-11-14 | 2018-11-13 | Proceso para la preparación de Raltegravir |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11246869B2 (es) |
| EP (1) | EP3710445B1 (es) |
| CA (1) | CA3080012A1 (es) |
| ES (1) | ES2909302T3 (es) |
| HR (1) | HRP20220613T1 (es) |
| IL (1) | IL274560A (es) |
| PL (1) | PL3710445T3 (es) |
| SI (1) | SI3710445T1 (es) |
| WO (1) | WO2019096773A1 (es) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL161337A0 (en) | 2001-10-26 | 2004-09-27 | Angeletti P Ist Richerche Bio | N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase |
| UA87884C2 (uk) | 2004-12-03 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази |
| AU2008346833B2 (en) | 2008-01-08 | 2014-07-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for preparing N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamides |
| WO2016075605A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Aurobindo Pharma Ltd | An improved process for the preparation of raltegravir |
-
2018
- 2018-11-13 PL PL18807004T patent/PL3710445T3/pl unknown
- 2018-11-13 HR HRP20220613TT patent/HRP20220613T1/hr unknown
- 2018-11-13 CA CA3080012A patent/CA3080012A1/en active Pending
- 2018-11-13 US US16/764,026 patent/US11246869B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-11-13 WO PCT/EP2018/081042 patent/WO2019096773A1/en not_active Ceased
- 2018-11-13 ES ES18807004T patent/ES2909302T3/es active Active
- 2018-11-13 EP EP18807004.9A patent/EP3710445B1/en active Active
- 2018-11-13 SI SI201830640T patent/SI3710445T1/sl unknown
-
2020
- 2020-05-10 IL IL274560A patent/IL274560A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3080012A1 (en) | 2019-05-23 |
| WO2019096773A1 (en) | 2019-05-23 |
| EP3710445A1 (en) | 2020-09-23 |
| HRP20220613T1 (hr) | 2022-06-24 |
| US11246869B2 (en) | 2022-02-15 |
| EP3710445B1 (en) | 2022-03-16 |
| PL3710445T3 (pl) | 2022-06-20 |
| IL274560A (en) | 2020-06-30 |
| SI3710445T1 (sl) | 2022-05-31 |
| US20200330466A1 (en) | 2020-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2346850B1 (en) | Method for the preparation of dabigatran and its intermediates | |
| EP2545048B1 (en) | Raltegravir salts and crystalline forms thereof | |
| JP6787998B2 (ja) | 置換３−（３−アニリノ−１−シクロヘキシル−１ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）プロパン酸誘導体を調製する方法 | |
| WO2010048477A2 (en) | Improved process for preparation of coupled products from 4-amino-3-cyanoquinolines using stabilized intermediates | |
| JP6832946B2 (ja) | キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法 | |
| TW201609694A (zh) | 用於製備３－（３－氯－１ｈ－吡唑－１－基）吡啶的方法（一） | |
| US20170204065A1 (en) | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof | |
| US20160326171A1 (en) | Key intermediates and impurities of the synthesis of apixaban: apixaban glycol esters | |
| JP2008526728A (ja) | ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた還元による、プラミペキソール及びその光学異性体混合物の新規製造方法 | |
| ES2909302T3 (es) | Proceso para la preparación de Raltegravir | |
| KR20140013232A (ko) | Ｎ-(2-히드록시에틸)니코틴아미드 및 니코란딜의 제조방법 | |
| EP2718268B1 (en) | Novel process for the synthesis of 7-chloro-4-(piperazin-1-yl)-quinoline | |
| EP2243780A2 (en) | Process for the purification of paliperidone | |
| US9567308B1 (en) | Process for the synthesis of chlorzoxazone | |
| EP2573084A1 (en) | Novel crystalline forms of rivaroxaban and processes for their preparation | |
| US20080058523A1 (en) | Processes for synthesizing piperazine-piperidine compounds | |
| JP4152353B2 (ja) | 殺菌性ピリジン化合物 | |
| CN107840823B (zh) | 用于制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物和iii型甲苯磺酸索拉非尼的可变规模的方法 | |
| JP6325139B2 (ja) | カルムスチンの安全で効率的な製造方法 | |
| JP7279134B2 (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
| ES2326800T3 (es) | Proceso para la produccion de n-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida. | |
| US8765976B2 (en) | Polymorphic forms of Warfarin potassium and preparations thereof | |
| JP2023100917A (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
| KR101691353B1 (ko) | 보르테조밉의 제조방법 및 그의 신규 중간체 | |
| KR20120110682A (ko) | 수소화붕소나트륨을 이용한 (3Ｓ)-3-(ｔｅｒｔ-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2Ｓ)-부탄올의 제조방법 |