ES2909726T3 - Dispositivo oftálmico que tiene capacidad de suministro de agente terapéutico y método para formarlo - Google Patents

Dispositivo oftálmico que tiene capacidad de suministro de agente terapéutico y método para formarlo Download PDF

Info

Publication number
ES2909726T3
ES2909726T3 ES09790618T ES09790618T ES2909726T3 ES 2909726 T3 ES2909726 T3 ES 2909726T3 ES 09790618 T ES09790618 T ES 09790618T ES 09790618 T ES09790618 T ES 09790618T ES 2909726 T3 ES2909726 T3 ES 2909726T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methacrylate
acrylate
ethyl
therapeutic agent
ophthalmic device
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09790618T
Other languages
English (en)
Inventor
Brett Thomes
Noy Stephen Van
Chi-Chun Tsai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alcon Inc
Original Assignee
Alcon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alcon Inc filed Critical Alcon Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2909726T3 publication Critical patent/ES2909726T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting in contact-lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts or implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

Un dispositivo oftálmico, que comprende; una masa de material, siendo la masa de material un material polimérico que comprende un componente hidrófobo y un componente hidrófilo, siendo el componente hidrófobo un homopolímero o copolímero formado por monómeros seleccionados del grupo que consiste en metacrilato de 2-etilfenoxi; acrilato de 2-etilfenoxi; metacrilato de 2-etiltiofenilo; acrilato de 2-etiltiofenilo; metacrilato de 2-etilaminofenilo; acrilato de 2-etilaminofenilo; metacrilato de fenilo; acrilato de fenilo; metacrilato de bencilo; acrilato de bencilo; metacrilato de 2-feniletilo; acrilato de 2-feniletilo; metacrilato de 3- fenilpropilo; acrilato de 3-fenilpropilo; metacrilato de 4-fenilbutilo; acrilato de 4-fenilbutilo; metacrilato de 4-metilfenilo; acrilato de 4-metilfenilo; metacrilato de 4-metilbencilo; acrilato de 4-metilbencilo; metacrilato de 2-2-metilfeniletilo; acrilato de 2-2-metilfeniletilo; metacrilato de 2-3-metilfeniletilo; acrilato de 2-3-metilfeniletilo; metacrilato de 2-4- metilfeniletilo; acrilato de 2-4-metilfeniletilo; metacrilato de 2-(4-propilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-propilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-(1-metiletil)fenil)etilo; acrilato de 2-(4-(1-metiletil)fenil)etilo; metacrilato de 2-(4-metoxifenil)etilo; acrilato de 2-(4-metoxifenil)etilo; metacrilato de 2-(4-ciclohexilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-ciclohexilfenil)etilo; metacrilato de 2-(2-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(2-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(3-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(3-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(4-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(4-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(4-bromofenil)etilo; acrilato de 2-(4- bromofenil)etilo; metacrilato de 2-(3-fenilfenil)etilo; acrilato de 2-(3-fenilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-fenilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-fenilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-bencilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-bencilfenil)etilo, y combinaciones de los mismos; siendo el componente hidrófilo un homopolímero o copolímero formado por monómeros seleccionados del grupo que consiste en metacrilato de 2-hidroxietilo; acrilato de 2-hidroxietilo; metacrilato de glicerilo; acrilato de glicerilo; mono- y dimetacrilatos de óxido de polietileno; y mono- y diacrilatos de óxido de polietileno, y combinaciones de los mismos; y un agente terapéutico asociado con la masa de material por fuerzas distintas a los enlaces formados por la reacción que tiende a mantener el agente terapéutico en contacto con o directamente adyacente a la masa de material, y en el que el agente terapéutico es hidrófobo y tiene un coeficiente de reparto Log P que es al menos 1,0; en el que la masa de material está configurada para su inserción en el ojo de un ser humano, y en el que el componente hidrófobo y el componente hidrófilo se usan en cantidades de manera que menos de 50% en peso del agente terapéutico se libera del dispositivo oftálmico en disolución salina básica (BSS) durante un período que es al menos tres días, y la masa de material no es biodegradable dentro de un ojo.

Description

DESCRIPCIÓN
Dispositivo oftálmico que tiene capacidad de suministro de agente terapéutico y método para formarlo
Referencia cruzada a solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica la prioridad bajo 35 U.S.C. §119 de la Solicitud de Patente Provisional U.S. No. 61/082.352, presentada el 21 de julio de 2008.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a un dispositivo oftálmico que se carga con un agente terapéutico. Más particularmente, la presente invención se refiere a un dispositivo oftálmico (por ejemplo, una lente intraocular (LIO)) que se carga con un agente terapéutico (por ejemplo, un agente antiinflamatorio, un agente antiproliferativo, un agente inmunosupresor, o cualquier combinación de los mismos) de manera que el dispositivo puede proporcionar el suministro del agente terapéutico al ojo durante un período de tiempo prolongado después de que el dispositivo se haya aplicado al ojo.
Antecedentes de la invención
En los últimos años, ha aumentado constantemente el número de cirugías oftálmicas, tales como cirugías de cataratas, en las que se suministra una lente intraocular (LIO) internamente dentro del ojo de un individuo. Las LIO se han desarrollado e insertado en diversas ubicaciones del ojo, y pueden usarse para complementar o corregir la visión proporcionada por el cristalino natural del ojo, o pueden reemplazar el cristalino natural del ojo. Las lentes que complementan o corrigen la visión sin reemplazar el cristalino natural se denominan normalmente lentes fáquicas, mientras que las lentes que reemplazan el cristalino natural se denominan normalmente lentes afáquicas. Las lentes fáquicas se pueden ubicar dentro de la cámara anterior (AC) del ojo (lentes fáquicas AC) o en la cámara posterior (PC) del ojo (lentes fáquicas PC).
Si bien las LIO han mejorado la vista de millones de personas, las LIO también pueden presentar inconvenientes. En particular, las LIO pueden ser causa de enfermedades oftálmicas tales como cataratas secundarias u opacificación de la cápsula posterior (PCO).
Para ayudar a evitar la PCO, se pueden administrar a un ojo agentes terapéuticos, tales como antiinflamatorios o antiproliferativos, después de la inserción de una LIO en el mismo. Estos agentes terapéuticos normalmente se suministran a través de métodos de administración tópica, tales como ungüentos o gotas oftálmicas. Tales métodos, sin embargo, tienen al menos dos inconvenientes significativos. En primer lugar, puede ser difícil que estos agentes terapéuticos administrados tópicamente alcancen los lugares diana dentro del ojo, ya que partes del ojo pueden actuar como barreras fisiológicas significativas que inhiben la penetración de los agentes terapéuticos en la parte posterior del ojo. En segundo lugar, la eficacia de estos métodos de administración tópica depende típicamente del cumplimiento por parte del individuo con un régimen prescrito para la aplicación del ungüento o las gotas en el ojo.
En vista de estos inconvenientes, sería muy deseable proporcionar un dispositivo oftálmico que se inserte en el ojo y que suministre las cantidades deseadas de un agente terapéutico durante un período de tiempo después de la cirugía de cataratas. Tal dispositivo podría usarse para administrar agentes que ayuden a evitar la PCO. Además, la inserción de tal dispositivo en el ojo, después de una cirugía o en otro momento, podría usarse adicional o alternativamente para administrar agentes terapéuticos que inhiban otras enfermedades o dolencias oftálmicas, tales como glaucoma, edema macular, retinopatía, degeneración macular, inflamación crónica, infección o similar.
Para desarrollar de forma eficaz tal dispositivo, es necesario que haya un mecanismo mediante el cual el agente terapéutico se libere de forma continua o periódica desde el dispositivo durante el período de tiempo deseado. Sin embargo, para periodos de tiempo prolongados de liberación, el control sobre la liberación de los agentes terapéuticos puede ser extremadamente difícil. Ventajosamente, se ha descubierto una relación entre materiales oftálmicos particulares y la liberación de agentes terapéuticos a partir de esos materiales, y que esa relación puede explotarse para proporcionar los períodos de liberación deseados.
El documento WO 2006/126095 A2 se refiere a polímeros reticulados o no reticulados altamente biocompatibles o biofílicos. La invención se refiere además a diversos copolímeros reticulados altamente biocompatibles. Se describen usos de tales polímeros y copolímeros para la producción de lentes de contacto, lentes intraoculares, implantes, láminas para curar heridas, aditivos para alimentos y cosméticos, plásticos conductores, fibras hilables, y similares.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a la materia objeto de las reivindicaciones 1 a 15.
La presente invención se refiere a un dispositivo oftálmico, que comprende;
una masa de material, siendo la masa de material un material polimérico que comprende un componente hidrófobo y un componente hidrófilo, siendo el componente hidrófobo un homopolímero o copolímero formado por monómeros seleccionados del grupo que consiste en metacrilato de 2-etilfenoxi; acrilato de 2-etilfenoxi; metacrilato de 2-etiltiofenilo; acrilato de 2-etiltiofenilo; metacrilato de 2-etilaminofenilo; acrilato de 2-etilaminofenilo; metacrilato de fenilo; acrilato de fenilo; metacrilato de bencilo; acrilato de bencilo; metacrilato de 2-feniletilo; acrilato de 2-feniletilo; metacrilato de 3-fenilpropilo; acrilato de 3-fenilpropilo; metacrilato de 4-fenilbutilo; acrilato de 4-fenilbutilo; metacrilato de 4-metilfenilo; acrilato de 4-metilfenilo; metacrilato de 4-metilbencilo; acrilato de 4-metilbencilo; metacrilato de 2-2-metilfeniletilo; acrilato de 2-2-metilfeniletilo; metacrilato de 2-3-metilfeniletilo; acrilato de 2-3-metilfeniletilo; metacrilato de 2-4-metilfeniletilo; acrilato de 2-4-metilfeniletilo; metacrilato de 2-(4-propilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-propilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-(1-metiletil)fenil)etilo; acrilato de 2-(4-(1-metiletil)fenil)etilo; metacrilato de 2-(4-metoxifenil)etilo; acrilato de 2-(4-metoxifenil)etilo; metacrilato de 2-(4-ciclohexilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-ciclohexilfenil)etilo; metacrilato de 2-(2-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(2-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(3-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(3-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(4-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(4-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(4-bromofenil)etilo; acrilato de 2-(4-bromofenil)etilo; metacrilato de 2-(3-fenilfenil)etilo; acrilato de 2-(3-fenilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-fenilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-fenilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-bencilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-bencilfenil)etilo, y combinaciones de los mismos;
siendo el componente hidrófilo un homopolímero o copolímero formado por monómeros seleccionados del grupo que consiste en metacrilato de 2-hidroxietilo; acrilato de 2-hidroxietilo; metacrilato de glicerilo; acrilato de glicerilo; mono- y dimetacrilatos de óxido de polietileno; y mono- y diacrilatos de óxido de polietileno, y combinaciones de los mismos;
y
un agente terapéutico asociado con la masa de material por fuerzas distintas a los enlaces formados por la reacción que tiende a mantener el agente terapéutico en contacto con o directamente adyacente a la masa de material, y en el que el agente terapéutico es hidrófobo y tiene un coeficiente de reparto Log P que es al menos 1,0;
en el que la masa de material está configurada para su inserción en el ojo de un ser humano, y en el que el componente hidrófobo y el componente hidrófilo se usan en cantidades de manera que menos de 50% en peso del agente terapéutico se libera del dispositivo oftálmico en disolución salina básica (BSS) durante un período que es al menos tres días, y la masa de material no es biodegradable dentro de un ojo.
La presente invención también se refiere a un método para formar dicho dispositivo oftálmico, que comprende sumergir la masa de material en una disolución que incluye disolvente y el agente terapéutico.
El dispositivo oftálmico puede ser adecuado para su ubicación dentro de un ojo, o su ubicación sobre una superficie exterior del ojo. En una realización preferida, el dispositivo oftálmico, que estará parcial o totalmente formado por el material oftálmico, es una LIO o un dispositivo adecuado para su ubicación dentro del ojo junto con una LIO.
Breve descripción de los dibujos
Las características y los aspectos inventivos de la presente invención se harán más evidentes al leer la siguiente descripción detallada, las reivindicaciones, y los dibujos, de los cuales lo siguiente es una breve descripción:
La Fig. 1 es un gráfico de la liberación de un fármaco a modo de ejemplo a lo largo del tiempo para un dispositivo oftálmico.
La Fig. 2 es otro gráfico de la liberación de un fármaco a modo de ejemplo a lo largo del tiempo para un dispositivo oftálmico.
La Fig. 3 es otro gráfico de la liberación de un fármaco a modo de ejemplo a lo largo del tiempo para un dispositivo oftálmico.
La Fig. 4 es un gráfico de la liberación de un fármaco a modo de ejemplo a lo largo del tiempo para múltiples dispositivos oftálmicos.
La Fig. 5 es otro gráfico de la liberación de un fármaco a modo de ejemplo a lo largo del tiempo para múltiples dispositivos oftálmicos.
La Fig. 6 es un gráfico de la intensidad de fluorescencia a lo largo del tiempo como indicación de la liberación del fármaco.
La Fig. 7 es un gráfico comparativo de la liberación de fármaco de diferentes fármacos.
La Fig. 8 es una representación de un dispositivo oftálmico ejemplar.
La Fig. 9 es una representación de otro dispositivo oftálmico ejemplar.
La Fig. 10 es una representación de otro dispositivo oftálmico ejemplar.
Las Figs. 11 y 12 son gráficos de la liberación de un fármaco a modo de ejemplo a lo largo del tiempo para dispositivos oftálmicos recubiertos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se basa en la provisión de un dispositivo oftálmico que está formado, al menos parcialmente, de un material oftálmico que es adecuado para su colocación sobre, pero más preferiblemente, dentro del ojo de un individuo. El dispositivo también puede estar ubicado en o dentro de ubicaciones del cuerpo humano; sin embargo, el dispositivo es particularmente deseable para aplicaciones oftálmicas.
El material oftálmico del dispositivo es adecuado para cargarse con el agente terapéutico que se va a administrar al ojo. El material oftálmico también puede ser adecuado para uso como lente intraocular (LIO), aunque, como se analiza más adelante, el material puede proporcionarse como una LIO o en otra configuración. El material, o uno o más componentes del material, son típicamente relativamente hidrófobos, y, preferiblemente, el agente terapéutico también exhibe un grado de hidrofobia. En una realización preferida, el material se proporciona como una LIO afáquica, y el agente terapéutico incluye una cantidad sustancial de agente antiinflamatorio para reducir la inflamación que puede estar presente después de la cirugía de cataratas.
El material oftálmico es un material polimérico que consta de un componente hidrófobo y un componente hidrófilo. El material oftálmico es acrílico, lo que, como se usa aquí, significa que el material incluye al menos un acrilato. El material oftálmico también puede incluir otros ingredientes como se explica más adelante.
El componente hidrófobo puede estar compuesto por un solo monómero o múltiples monómeros diferentes, y esos monómeros pueden formar polímeros, que pueden ser homopolímeros o copolímeros. Cada uno de los monómeros incluidos en el componente hidrófobo será hidrófobo o proporcionará hidrofobia al material oftálmico una vez formado. Preferiblemente, una porción sustancial (por ejemplo, al menos 60, 80 o 95% en peso, o la totalidad) del componente hidrófobo está formada por acrilato. Los monómeros para el componente hidrófobo se seleccionan del grupo que consiste en: metacrilato de 2-etilfenoxi; acrilato de 2-etilfenoxi; metacrilato de 2-etiltiofenilo; acrilato de 2-etiltiofenilo; metacrilato de 2-etilaminofenilo; acrilato de 2-etilaminofenilo; metacrilato de fenilo; acrilato de fenilo; metacrilato de bencilo; acrilato de bencilo; metacrilato de 2-feniletilo; acrilato de 2-feniletilo; metacrilato de 3-fenilpropilo; acrilato de 3-fenilpropilo; metacrilato de 4-fenilbutilo; acrilato de 4-fenilbutilo; metacrilato de 4-metilfenilo; acrilato de 4-metilfenilo; metacrilato de 4-metilbencilo; acrilato de 4-metilbencilo; metacrilato de 2-2-metilfeniletilo; acrilato de 2-2-metilfeniletilo; metacrilato de 2-3-metilfeniletilo; acrilato de 2-3-metilfeniletilo; metacrilato de 24-metilfeniletilo; acrilato de 2-4-metilfeniletilo; metacrilato de 2-(4-propilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-propilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-(1-metiletil)fenil)etilo; acrilato de 2-(4-(1-metiletil)fenil)etilo; metacrilato de 2-(4-metoxifenil)etilo; acrilato de 2-(4-metoxifenil)etilo; metacrilato de 2-(4-ciclohexilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-ciclohexilfenil)etilo; metacrilato de 2-(2-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(2-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(3-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(3-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(4-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(4-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(4-bromofenil)etilo; acrilato de 2-(4-bromofenil)etilo; metacrilato de 2-(3-fenilfenil)etilo; acrilato de 2-(3-fenilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-fenilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-fenilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-bencilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-bencilfenil)etilo; combinaciones de los mismos; En realizaciones preferidas, el componente hidrófobo incluye o está formado sustancialmente en su totalidad (es decir, al menos 90 % en peso) por uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste en acrilato de 2-feniletilo (PEA), metacrilato de 2-feniletilo (PEMA).
La hidrofobia del componente hidrófobo se puede medir típicamente de acuerdo con la Técnica de la Gota Sésil. Para medir la hidrofobia, los ingredientes del componente hidrófobo, y solo el componente hidrófobo, pueden curarse de acuerdo con el protocolo de curado para el dispositivo oftálmico para formar un sustrato plano sólido. Por supuesto, para tal curado, se puede ajustar la cantidad de agente de curado, si es necesario. En particular, el componente hidrófobo representará típicamente un porcentaje del material curable total en el dispositivo oftálmico, y la cantidad de agente de curado se puede ajustar para que sea el mismo porcentaje de agente de curado total que forma el dispositivo oftálmico. Después, según la Técnica de la Gota Sésil, se coloca (o se deja caer desde cierta distancia) una gota de agua sobre la superficie del sustrato. Cuando el líquido se ha asentado, su ángulo de contacto se mide con un goniómetro. Para los fines de la presente invención, los ingredientes, en particular los monómeros, que ayudan a que este ángulo de contacto sea mayor que 50° se consideran parte del componente hidrófobo, y es preferible que el ángulo de contacto medido de esta manera sea mayor que 50°, más típicamente mayor que 55°, e incluso posiblemente mayor que 60°.
El componente hidrófilo puede estar compuesto por un solo monómero o múltiples monómeros diferentes, y esos monómeros pueden formar polímeros, que pueden ser homopolímeros o copolímeros. Cada uno de los monómeros del componente hidrófobo debe ser hidrófilo o proporcionar hidrofilia al material oftálmico una vez formado. Al igual que el componente hidrófobo, es preferible que una porción sustancial (por ejemplo, al menos 60, 80 o 95% en peso, o la totalidad) del componente hidrófilo esté formada por acrilato. Los monómeros para el componente hidrófilo se seleccionan del grupo que consiste en: metacrilato de 2-hidroxietilo; acrilato de 2-hidroxietilo; metacrilato de glicerilo; acrilato de glicerilo; mono- y dimetacrilatos de óxido de polietileno; y mono- y diacrilatos de óxido de polietileno. En realizaciones preferidas, el componente hidrófilo incluye o está formado sustancialmente en su totalidad (es decir, al menos 90% en peso) por metacrilato de hidroxietilo (HEMA).
La hidrofilia del componente hidrófilo se puede medir de la misma manera que se describe para el componente hidrófobo. Para los fines de la presente invención, los ingredientes, en particular los monómeros, que ayudan a empujar el ángulo de contacto del hidrófilo por debajo de 40° se consideran parte del componente hidrófobo, y es preferible que el ángulo de contacto medido de esta manera sea menor que 40°, más típicamente menor que 35°, e incluso posiblemente menor que 30°.
El dispositivo oftálmico de la presente invención puede incluir además una variedad de ingredientes adicionales, que pueden o no ser parte de los ingredientes hidrófobos o hidrófilos como se describe más adelante. Tales ingredientes pueden incluir, sin limitación, flexibilizadores, absorbentes de UV, agentes de polimerización, agentes de curado y/o reticulación, combinaciones de los mismos, o similares.
Se contempla que pueden emplearse múltiples compuestos diferentes como agentes de polimerización, curado y/o reticulación para polimerizar y reticular el dispositivo oftálmico según sea necesario para formar una matriz polimérica. Como ejemplos, pueden usarse peróxidos tales como peróxido de benzofenona, o peroxicarbonato (por ejemplo, peroxidicarbonato de bis-(4-t-butilciclohexilo)), o azonitrilo, tal como azobisisobutironitrilo, y similares, para iniciar la polimerización y/o reticular el componente hidrófobo, el componente hidrófilo, o ambos. Los agentes de reticulación adecuados también pueden incluir, por ejemplo: dimetacrilato de etilenglicol, dimetacrilato de dietilenglicol, metacrilato de alilo, dimetacrilato de 1,3-propanodiol, metacrilato de alilo, dimetacrilato de 1,6-hexanodiol, dimetacrilato de 1,4-butanodiol, y similares. Los agentes de reticulación preferidos son dimetacrilato de etilenglicol (EGDMA) y diacrilato de 1,4-butanodiol (BDDA). En general, la cantidad de cualquier iniciador de polimerización, agente de reticulación, o ambos, utilizados será alrededor de 10% (p/p) o menos del material oftálmico de la presente invención.
Cualquier material absorbente ultravioleta incluido en el material oftálmico será normalmente un compuesto que absorbe luz ultravioleta (es decir, luz que tiene una longitud de onda más corta que alrededor de 400 nm), pero no absorbe una cantidad sustancial de luz visible. El compuesto absorbente de ultravioleta puede incorporarse en una mezcla de monómeros y quedar atrapado en una matriz polimérica cuando se polimeriza la mezcla de monómeros. Los compuestos absorbentes de ultravioleta adecuados incluyen benzofenonas sustituidas, tales como 2-hidroxibenzofenona, y 2-(2-hidroxifenil)benzotriazoles, y compuestos de estaño, tales como O-metiltinuvin P. El absorbente de UV puede quedar atrapado en la matriz polimérica solo por un atrapamiento físico, o también se puede hacer reaccionar en la matriz.
Además de los materiales absorbentes de ultravioleta, los dispositivos oftálmicos fabricados con el material oftálmico de la presente invención pueden incluir tintes coloreados, tales como los tintes amarillos descritos en la patente U.S. No. 5.470.932.
El dispositivo oftálmico se forma normalmente mediante polimerización y/o reticulación. En particular, los ingredientes del material oftálmico se combinan, y los componentes que forman el polímero, particularmente el componente hidrófobo, el componente hidrófilo, o ambos, se polimerizan y preferiblemente se reticulan para formar una matriz polimérica. Preferiblemente, aunque no necesariamente requerido, se emplea calor durante el procedimiento de polimerización y/o reticulación. Si bien generalmente se contempla que el material oftálmico de la presente invención puede ser un termoplástico, generalmente se prefiere que dicho material sea termoestable.
Los ingredientes adicionales pueden o no ser parte del componente hidrófobo o del componente hidrófilo del material oftálmico. Para mayor claridad, estos ingredientes, en particular los absorbentes ultravioleta, así como los agentes de polimerización y/o reticulación, solo se deben considerar como parte de los componentes hidrófobos o hidrófilos si reaccionan (es decir, reaccionan químicamente) en una matriz de polímero con estos componentes y exhiben la característica hidrófoba o hidrófila requerida tras la formación del dispositivo oftálmico. Así, por ejemplo, un agente de reticulación de diacrilato de 1,4 butanodiol se consideraría como parte del componente hidrófobo, ya que normalmente reaccionaría en una matriz de polímero y exhibe la característica hidrófoba requerida. Por el contrario, un absorbente de UV de estaño que simplemente está atrapado físicamente (no reacciona) en la matriz polimérica no se consideraría parte de los componentes hidrófobos o hidrófilos.
En algún momento antes de y/o durante la polimerización y la reticulación, el material oftálmico normalmente se ubica dentro de un molde para darle forma al material en el dispositivo oftálmico. En general, se contempla que el material oftálmico podría moldearse en cualquier configuración deseada que sea adecuada para la ubicación tópica sobre el ojo, o ubicación intravítrea o inyección intravítrea de depósito dentro del ojo. El dispositivo oftálmico y/o el material oftálmico se pueden ubicar parcialmente dentro del ojo (por ejemplo, como un tapón) o sustancialmente en su totalidad dentro del ojo (por ejemplo, como una lente intraocular o un componente asociado a la lente). En una realización muy preferida, el material oftálmico tiene la forma de una LIO que tiene una o más superficies convexas y un índice de refracción adecuado para ayudar o proporcionar visión a un ojo humano. La LIO podría ser AC Fáquica, PC Fáquica o Afáquica. También se contempla que el dispositivo podría tener la forma de un háptico de una LIO. Con fines ilustrativos, la Figura 8 muestra un conjunto 10 de lente intraocular que tiene una lente intraocular 12 y hápticos 14, cualquiera de los cuales, o ambos, podrían ser el dispositivo oftálmico formado por el material oftálmico de la presente invención. Se contempla que el dispositivo oftálmico de la presente invención podría ser una porción de una LIO o un háptico, o podría ser una masa (por ejemplo, un disco) de material separado de una LIO, que podría insertarse en el ojo con o sin una LIO. De nuevo con fines ilustrativos, la Figura 9 muestra un disco en 18, cuya forma de anillo podría ubicarse en un ojo con una LIO.
En una realización preferida, que se ilustra en la Figura 10, el material oftálmico puede tener la forma de un anillo 24 de tensión capsular. En tal realización, el anillo 24 de tensión está ubicado en el saco capsular 26 de un ojo para mantener la tensión con y/o el espacio dentro del saco capsular 26. Tal anillo 24 puede rodear sustancialmente una LIO 28 que ha sido ubicada dentro de saco capsular 26, y, de manera ventajosa, típicamente evitará ser una obstrucción para la visión a través de la LIO 28.
Se entenderá que el material oftálmico de la presente invención no es biodegradable dentro del ojo.
Una vez que se forma el dispositivo oftálmico, el agente terapéutico se asocia con el dispositivo oftálmico de manera que, tras la aplicación del dispositivo al ojo, puede proporcionar la liberación del agente terapéutico durante un período de tiempo prolongado. Ventajosamente, se ha descubierto que el componente hidrófobo de la presente invención proporciona una afinidad por agentes terapéuticos hidrófobos, en el que los agentes tienden a disociarse del componente hidrófobo en un entorno acuoso a una tasa que es sustancialmente menor que la disociación de los agentes de otros materiales. Como tal, el componente hidrófobo se puede usar para administrar los agentes terapéuticos a un ojo u otro entorno acuoso durante un período de tiempo prolongado.
Los agentes terapéuticos hidrófobos se definen aquí como cualquier agente que es escasamente soluble en medios acuosos (por ejemplo, no completamente disuelto en los medios a la concentración a la que se administra en una composición acuosa), particularmente cuando se sumerge en dichos medios acuosos sin agentes que ayuden a solubilizar el agente. Generalmente, se contempla que el agente terapéutico puede incluir uno o múltiples agentes. Una clase preferida de agentes terapéuticos incluye fármacos oftálmicos, particularmente fármacos oftálmicos hidrófobos y/o de baja solubilidad. Los ejemplos no limitativos incluyen: agentes antiglaucoma, agentes antiangiogénesis; agentes antiinfecciosos; agentes antiinflamatorios; agentes antiproliferativos; factores de crecimiento e inhibidores de factores de crecimiento; agentes inmunosupresores; y agentes antialérgicos. Los agentes antiglaucoma incluyen bloqueadores beta, tales como timolol, betaxolol, levobetaxolol, y carteolol; mióticos, tal como pilocarpina; inhibidores de la anhidrasa carbónica, tales como brinzolamida y dorzolamida; prostaglandinas, tales como travoprost, bimatoprost, y latanoprost; serotoninérgicos; muscarínicos; agonistas dopaminérgicos; y agonistas adrenérgicos, tales como apraclonidina y brimonidina. Los agentes antiangiogénicos incluyen acetato de anecortave (RETAANE.TM., Alcon.TM. Laboratories, Inc. de Fort Worth, Tex.) e inhibidores de tirosina cinasas receptoras. Los agentes antiinfecciosos incluyen quinolonas, tales como ciprofloxacina, moxifloxacina, y gatifloxacina, y aminoglicósidos, tales como tobramicina y gentamicina. Los agentes antiinflamatorios incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos y esteroideos, tales como suprofeno, diclofenaco, bromfenaco, ketorolaco, nepafenaco, rimexolona, y tetrahidrocortisol. Los agentes antiproliferativos incluyen, sin limitación, colchcina, mitomicina-C, metotrexato, dainomicina, daunorrubicina, y 5-fluorouracilo. Los factores de crecimiento incluyen, sin limitación, factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), y factor beta de crecimiento transformante (TGF-p). Los agentes inmunosupresores incluyen, sin limitación, inhibidores de calcineurina (por ejemplo, ciclosporina) e inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (MTOR) (por ejemplo, sirolimus, zatarolimus, everolimus, temsirolimus); los agentes antialérgicos incluyen olopatadina y epinastina. El fármaco oftálmico puede estar presente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, tales como maleato de timolol, tartrato de brimonidina, o diclofenaco sódico. Como entenderá el experto, los agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), tal como nepafenaco, son particularmente deseables para ayudar en la prevención de cataratas secundarias.
El agente terapéutico se puede aplicar al material y/o dispositivo oftálmico en forma de partículas o de otra forma. Si el agente terapéutico o una porción del mismo está en forma de partículas, en una realización puede ser deseable triturar o mecanizar de otro modo las partículas hasta un tamaño muy pequeño. Incluso puede ser deseable mecanizar las partículas en partículas submicrométricas, o incluso en nanopartículas.
En general, se prefiere que el agente terapéutico muestre un grado de hidrofobia tal que el agente terapéutico tenga un coeficiente de reparto log P (PC Log P) relativamente alto, como se puede determinar de acuerdo con Sangster, James (1997) Octanol-Water Partition Coefficients, Fundamentals and Physical Chemistry, vol. 2 de Wiley Series in Solution Chemistry, Chichester, John Wiley & Son Ltd. [ISBN 978-0471973973]. Típicamente, el agente terapéutico tendrá un PC Log P que es al menos 1,0, más típicamente al menos 1,6, aún más típicamente al menos 2,0, e incluso posiblemente al menos 2,5. Para el agente terapéutico compuesto por dos o más agentes hidrófobos, se prefiere que ambos agentes tengan un PC Log P mayor que estos valores.
Pueden emplearse múltiples protocolos diferentes para aplicar el agente terapéutico al dispositivo oftálmico. El agente terapéutico está asociado con el material oftálmico por fuerzas distintas de los enlaces que tienden a mantener el agente terapéutico en contacto con el material oftálmico o directamente adyacente a él. Sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que estas fuerzas son interacción hidrófoba, fuerzas de van der waals, atrapamiento físico, fuerzas de enlace de hidrógeno, fuerzas de carga eléctrica, o cualquier combinación de las mismas.
En una realización preferida, el agente terapéutico se disuelve en un disolvente tal como acetona, metanol, benceno, tolueno, alcohol, una combinación de los mismos, o similar, para formar una disolución de agente terapéutico. El material oftálmico, el dispositivo oftálmico, o ambos, se sumergen y se empapan en la disolución durante un período de tiempo. A continuación, el material oftálmico, el dispositivo oftálmico, o ambos, se retiran de la disolución y se secan, por ejemplo en condiciones de calor y/o vacío, de manera que se coloca una cantidad de agente terapéutico sobre el material oftálmico. El agente, una vez aplicado al dispositivo, se colocará normalmente sobre las superficies periféricas orientadas hacia el exterior formadas por el material oftálmico, aunque el agente también se puede colocar sobre las superficies internas.
La cantidad de agente terapéutico colocada sobre el material oftálmico puede variar ampliamente dependiendo del propio agente terapéutico y de la dosificación deseada del agente. Generalmente, el peso total del agente terapéutico colocado sobre el material oftálmico es al menos alrededor de 0,01 microgramos, y típicamente es menor que alrededor de 1 miligramo. En una realización muy preferida, en la que el agente terapéutico es totalmente o de forma sustancialmente total un AINE tal como nepafenaco, el dispositivo oftálmico es una LIO (por ejemplo, una LIO afáquica) o un anillo para colocar en el saco capsular (por ejemplo, un anillo de tensión capsular), la cantidad de agente terapéutico es típicamente al menos alrededor de 5 nanogramos, y más típicamente al menos alrededor de 10 microgramos, y típicamente es menor que alrededor de 10 miligramos, y más típicamente menor que alrededor de 500 microgramos.
Mientras que el componente hidrófobo del material oftálmico tiende a atraer al agente terapéutico hidrófobo, el componente hidrófilo, cuando se incluye, no proporciona la misma atracción. Como tal, se ha encontrado que la inclusión de un componente hidrófilo tiende a acelerar la liberación del agente terapéutico por el material y/o dispositivo oftálmico. De este modo, en una realización preferida, el dispositivo o material oftálmico puede incluir un equilibrio de acrilato hidrófobo e hidrófilo para lograr un perfil de salida o liberación deseado del agente terapéutico. Mediante la inclusión de mayores cantidades del componente hidrófilo, se puede acelerar la liberación del agente terapéutico.
La tasa de liberación del agente terapéutico puede variar ampliamente según el agente terapéutico empleado y las propiedades del material oftálmico. Además, la tasa de liberación del agente terapéutico puede variar, al menos hasta cierto punto, dependiendo del individuo al que se aplica el dispositivo oftálmico. Sin embargo, se puede desarrollar una medida constante de la tasa de liberación sumergiendo el dispositivo oftálmico en una disolución salina equilibrada (BSS) y midiendo la liberación en diversos intervalos de tiempo. Los detalles para tal medida se discuten en los ejemplos y datos comparativos más abajo. Para la presente invención, BSS es una disolución salina fisiológica equilibrada estéril de cloruro de sodio (NaCl), cloruro de potasio (KCl), cloruro de calcio (CaCh-HbO), cloruro de magnesio (MgCh-6H2O), acetato de sodio (C2H3NaO2-3H2O), y citratos de sodio dihidratado (C6H5Na3O7-2H2O). BSS es isotónica para los tejidos de los ojos. Cada mililitro contiene lo siguiente: cloruro de sodio 0,64%, cloruro de potasio 0,075%, cloruro de calcio 0,048%, cloruro de magnesio 0,03%, acetato de sodio 0,39%, citrato de sodio 0,17%, hidróxido de sodio, y/o ácido clorhídrico (para ajustar el pH), y el resto es agua.
Generalmente, para la presente invención, menos del 50% en peso del agente terapéutico se libera del dispositivo oftálmico en BSS durante un período que es al menos tres días, más típicamente al menos una semana, aún más típicamente al menos dos semanas, posiblemente al menos 30 días, e incluso posiblemente al menos 90 o 180 días, y es deseable que más del 50%, o incluso más del 80% en peso del agente terapéutico se libere en BSS durante un período de tiempo que es menor 730 días, más típicamente menor que 365 días, aún más típicamente menor que 180 días, e incluso posiblemente menor que 90 días. En una realización preferida en la que el agente terapéutico es completamente o de forma sustancialmente completa (es decir, al menos 90% en peso) un fármaco antiinflamatorio no esteroideo tal como nepafenaco, menor que 50% en peso del agente terapéutico que se liberará en BSS durante un período de tiempo que es al menos 3 días, más típicamente al menos una semana, y aún más típicamente al menos 10 días, y es deseable que se libere más del 50%, o incluso más del 80% en peso del agente terapéutico en BSS durante un período de tiempo que es menor que 180 días, más típicamente menor que 45 días, aún más típicamente menor que 25 días, e incluso posiblemente menor que 15 días.
Además de, o como alternativa a la utilización de la atracción entre el material oftálmico y el agente terapéutico, se pueden emplear recubrimientos para ayudar a cargar el agente terapéutico en el dispositivo oftálmico. Tales recubrimientos pueden aumentar o disminuir la carga del agente terapéutico en un material oftálmico particular, y/o aumentar o disminuir la tasa de liberación del agente terapéutico del material oftálmico. Tales recubrimientos también se pueden usar para aplicar un agente terapéutico a un dispositivo oftálmico en el que hay poca o ninguna atracción entre el material oftálmico que forma el dispositivo y el agente terapéutico.
En una realización, el agente terapéutico se mezcla en un recubrimiento, y después el recubrimiento se aplica a (por ejemplo, se recubre por inmersión sobre) el material y/o dispositivo oftálmico. En una realización alternativa, el recubrimiento se aplica a (por ejemplo, se recubre por inmersión sobre) el material y/o dispositivo oftálmico, y después el agente terapéutico se puede aplicar directamente sobre el recubrimiento utilizando las técnicas de disolvente/agente terapéutico descritas anteriormente, u otras técnicas.
El recubrimiento puede estar formado por una variedad de materiales, pero incluye preferiblemente uno o más polímeros. En una realización, el recubrimiento es un recubrimiento de base acuosa que incluye uno o más polímeros que normalmente son biocompatibles. Preferiblemente, el uno o más polímeros pueden formar una matriz que atrapa el agente terapéutico solamente para liberar el agente durante un período de tiempo una vez aplicado con el dispositivo oftálmico al ojo. Tal matriz se puede formar calentando el recubrimiento y/o el dispositivo oftálmico al que se ha aplicado el recubrimiento. Los ejemplos de recubrimientos potencialmente adecuados se describen en las patentes U.S. Nos. 6.238.799 y 6.866.936.
Un recubrimiento adecuado se vende con el nombre comercial LubrilAST, y está disponible comercialmente en AST (Advanced Surface Technology) Products, Inc., 9 Linnell Circle, Billerica, m A, 01821. En una realización, el uso de un recubrimiento con una matriz polimérica puede proporcionar una forma de administrar fármacos hidrófilos (por ejemplo, diclofenaco sódico: logP = 1,1, colchicina: logP = 1,3, y mitomicina C: logP = 0,44) desde un implante intraocular hidrófobo (por ejemplo, LIO acrílica o anillo).
También se contempla que la liberación prolongada del agente terapéutico desde el dispositivo oftálmico puede lograrse mediante la carga directa de nanoesferas, microesferas o liposomas encapsulados con fármaco, en los que las encapsulaciones están hechas de acrilato u otros polímeros hidrófobos. Adicional o alternativamente, el agente terapéutico se puede preprocesar para formar un tamaño/forma sustancialmente uniforme de partículas de tamaño nano- o micrométrico, que después se cargarán en el dispositivo oftálmico para proporcionar una liberación controlada del agente terapéutico a largo plazo.
Incluso se contempla además que el láser u otra energía se pueda enfocar sobre el material oftálmico para calentar el material para cambiar la cinética de liberación y/o abrir una porosidad adicional para la liberación del agente terapéutico por el dispositivo oftálmico. Aún más, se contempla que, en el procedimiento de fabricación del dispositivo oftálmico, se puedan aplicar condiciones de procedimiento apropiadas para formar micro- o nano-bolsillos o vacuolas dentro del material del dispositivo. Los bolsillos o vacuolas pueden entonces funcionar como reservorios adicionales para aumentar la carga de fármaco. El tamaño y la densidad de los micro- o nano-bolsillos/vacuolas se pueden controlar para que no afecten a los comportamientos ópticos del implante.
Ventajosamente, el dispositivo oftálmico de la presente invención puede proporcionar, tanto si se usa con un recubrimiento o sin él, perfiles de liberación bastante deseables para que el agente terapéutico se libere durante un período de tiempo. Además, particularmente cuando los dispositivos oftálmicos están ubicados dentro del ojo (por ejemplo, como una LIO o un anillo de tensión capsular), los dispositivos oftálmicos de la presente invención pueden proporcionar agentes terapéuticos de manera muy eficiente a las regiones intraoculares del ojo. Además, se ha encontrado que la carga de los dispositivos oftálmicos cargados con agente terapéutico de la presente invención presenta muy poca pérdida, si es que hay alguna, en el comportamiento óptico y/o mecánico.
EJEMPLOS Y DATOS COMPARATIVOS
Las LIO acrílicas blandas hidrófobas de una sola pieza estaban formadas por 65% de acrilato de 2-feniletilo (PEA), 30% de metacrilato de 2-feniletilo (PEMA), 3,2% de diacrilato de 1,4 butanodiol (BDDA), y 1,8% de O-metiltinuvin P (OMTP, absorbente de UV), y se denominaron LIO A1 (para comparación). Las LIO acrílicas blandas hidrófobas de una sola pieza estaban formadas por 80% de PEA, 15% de metacrilato de hidroxietilo (HEMA), 3,2% de BDDA, y 1,8% de OMTP, y se denominaron LIO A2. Se determinó que los contenidos de agua equivalente a 37°C fue 0,25% y 1,4% para las LIO A1 y A2, respectivamente. También se fabricaron discos con un diámetro de 6 mm y un grosor de 1 mm según las formulaciones anteriores, y se denominan de manera similar discos A1 y A2. El área superficial de los discos es 75,36 mm2. También se fabricó un implante de anillo intraocular de 9 mm de tamaño formado por material A1, y se denominó implante intraocular A1. El área superficial del implante anular es 121,62 mm2.
Ejemplo 1: Se preparó una disolución de fármaco de nepafenaco de 10 mg/ml en una disolución de acetona/metanol 5:1. La LIO A1 se sumergió en la disolución del fármaco durante 48 h a temperatura ambiente (RT ~ 23°C) para la absorción del fármaco. A continuación, la LIO cargada con fármaco se retiró de la disolución del fármaco, se enjuagó con disolvente de metanol en blanco para eliminar por lavado los fármacos de la superficie, seguido de secado a vacío a 50°C durante 4 h para eliminar los disolventes residuales. Para el estudio de liberación de fármaco, cada LIO cargada con fármaco se colocó individualmente en 0,5 ml de BSS, y se incubó a 37°C. La cantidad total de liberación de fármaco en los días 1, 12, 30 y 75 se analizó mediante cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC), y los resultados se muestran gráficamente en la Fig. 1.
Ejemplo 2: Se preparó una disolución de nepafenaco de 10,23 mg/ml en una disolución de acetona/metanol 5:1. El implante intraocular A1 se sumergió en la disolución durante 48 h a RT para la absorción del fármaco. A continuación, el disco cargado con fármaco se retiró de la disolución, se enjuagó con disolución de acetona/metanol 5:1 (sin fármaco) para eliminar por lavado los fármacos de la superficie, seguido de secado a vacío a 50°C durante 4 h para eliminar los disolventes residuales. Para el estudio de liberación de fármaco, cada disco cargado con fármaco se colocó individualmente en 0,5 ml de BSS, y se incubó a 37°C. El BSS se reemplazó diariamente durante 26 días. La liberación diaria de fármaco se analizó mediante HPLC, y los resultados se muestran gráficamente en la Fig. 2.
Ejemplo 3: Se preparó una disolución de nepafenaco de 10,23 mg/ml en una disolución de acetona/metanol 5:1. Los discos A1 y los discos A2 se sumergieron en la disolución durante 48 h a RT para la absorción del fármaco. A continuación, el disco cargado con fármaco se retiró de la disolución, se enjuagó en una disolución de acetona/metanol 5:1 (sin fármaco) para eliminar por lavado los fármacos de la superficie, seguido de secado a vacío a 50°C durante 4 h para eliminar los disolventes residuales. Para el estudio de liberación de fármaco, cada disco cargado con fármaco se colocó individualmente en 0,5 ml de BSS, y se incubó a 37°C. El BSS se reemplazó diariamente durante una semana. La liberación diaria de fármaco desde los discos A1 y A2 se analizó mediante HPLC, y los resultados se muestran gráficamente en la Fig. 3.
Ejemplo 4: Para evaluar otras LIO acrílicas con respecto a la absorción y liberación de agentes terapéuticos, se varió la relación de PEA y HEMA en la formulación A2 para obtener discos de copolímero acrílico con un amplio espectro de propiedades de material, desde materiales de LIO blandos, más hidrófobos, hasta materiales de LIO más rígidos, hidrófilos, cuyos detalles se muestran en la Tabla A a continuación. El estudio de absorción se realizó sumergiendo muestras de discos en una disolución de 2,5 mg/ml de nepafenaco en acetona/metanol 5:1 durante 48 h a RT, seguido de la limpieza con una mezcla de acetona/metanol 1:1 (sin fármaco) para eliminar el fármaco de la superficie. El estudio de liberación del fármaco se realizó incubando la muestra individualmente en 0,5 ml de BSS a 37°C. La BSS se reemplazó diariamente durante 10 días. La liberación diaria de fármaco se analizó mediante HPLC, y los resultados se muestran gráficamente en la Fig. 4.
Tabla A
Figure imgf000009_0001
Como puede verse, los materiales de acrilato más hidrófobos dan como resultado una mayor absorción de fármaco que el material de acrilato más hidrófilo, pero dan como resultado una liberación más lenta del fármaco del material.
Ejemplo 5: Para comparar la carga y liberación de fármaco de diferentes LIO y lentes de contacto, se llevó a cabo un estudio usando lentes comercialmente disponibles que incluían una LIO acrílica, una LIO de silicona, y una lente de contacto hidrófila. Los constituyentes de la disolución se unieron para maximizar la capacidad de carga de fármaco de cada material de lente. No obstante, la concentración de la disolución del fármaco y el tiempo de carga fueron los mismos, independientemente de los materiales de las lentes. Las condiciones de carga de fármaco se muestran en la Tabla B a continuación. El estudio de liberación de fármaco se realizó durante un máximo de 2 semanas, y los resultados se muestran en la Fig. 5.
Tabla A2
Figure imgf000009_0002
Como puede observarse, la capacidad de carga de fármaco en LIO de silicona y lentes de contacto de hidrogel fue significativamente menor que en la LIO acrílica. Además, el fármaco cargado se liberó rápidamente de las lentes de silicona e hidrogel en los primeros días. Por el contrario, la lente acrílica pudo retener más fármacos y liberarlos gradualmente durante un período prolongado de tiempo.
Ejemplo 6: Las LIO A1 se cargaron con fármaco sumergiendo las LIO en 5 mg/ml de fármaco curcumina en acetona durante 12 horas. Después de limpiar la superficie con acetona y BSS, las LIO se implantaron como LIO afáquicas en uno de los dos ojos de un conejo blanco de Nueva Zelanda. Antes del implante, el cristalino natural de los conejos se extrajo siguiendo el procedimiento estándar de extracción de cataratas por facoemulsificación. El 2° ojo sin ningún implante sirvió como control. Los conejos se sacrificaron en diferentes períodos de tiempo, y se extrajeron los ojos. La emisión de luz fluorescente de la molécula de fármaco de curcumina en cada ojo de muestra se obtuvo mediante microscopía de barrido láser confocal (CLSM), para obtener una imagen de distribución de fármaco de alta resolución. Los resultados se muestran gráficamente en la Fig. 6, y se muestran específicamente para las Regiones A y C (regiones de la esclerótica lateral) de los ojos, la Región B (las regiones de la córnea y la cámara anterior) de los ojos, y la Región D (las regiones de la fóvea y la mácula) de los ojos.
Ejemplo 7: Se prepararon tanto disoluciones de 2,5 mg/ml de nepafenaco (PC log P = 2,1) como de 2,5 mg/ml de diclofenaco sódico (PC log P = 1,1). Los discos A1 y A2 se empaparon para la absorción del fármaco en cada disolución durante 4 horas. Se realizó un estudio diario de liberación de fármaco en BSS durante 2 semanas. La cantidad de carga y liberación de fármaco se ilustra en la Figura 7. Como puede verse, un material A1 más hidrófobo carga más fármacos, tanto nepafenaco como diclofenaco sódico, que un material A2 menos hidrófobo. Ambos materiales recogen una gran cantidad de fármaco de nepafenaco hidrófobo, pero solo una cantidad limitada de fármaco de diclofenaco sódico menos hidrófobo.
A través de la experimentación con diferentes concentraciones de fármaco en disolución y diferentes tiempos de inmersión en esas disoluciones, se encontró que la cantidad de agente terapéutico cargado en los dispositivos oftálmicos podía cambiarse. Sin embargo, la hidrofobia del material oftálmico y/o la hidrofobia del agente terapéutico fueron típicamente los factores primordiales que determinaron la capacidad para cargar cantidades de agente en los dispositivos.
Ejemplo 8: Las LIO se recubrieron con disolución de recubrimiento/fármaco LubrilAST. El diclofenaco se mezcló directamente con la disolución de recubrimiento, y las LIO se recubrieron por inmersión en la disolución de recubrimiento/fármaco. La formulación de recubrimiento se modificó de modo que las concentraciones de PVP en la disolución de recubrimiento/fármaco fueran del 20%, 14%, 5% y 2% en peso. La concentración de diclofenaco se mantuvo constante a 31 mg/ml. Las lentes se recubrieron por inmersión con una sola capa de recubrimiento, y se secaron en un horno a 65°C durante 4 horas. Las lentes se evaluaron en BSS de la misma manera como se describió anteriormente, y se midieron usando el espectrofotómetro.
Se encontró que las tasas de liberación de fármaco disminuyeron a medida que disminuía el contenido de PVP, como se puede observar en la Figura 11. Con un contenido de PVP del 20 %, el 98,2% del fármaco se liberó después de 5 días en promedio (n=3). Sin embargo, con 2% de PVP, solamente el 71,9% del fármaco se liberó después de 5 días en promedio (n=3) (Figura C2). Además, la cantidad de diclofenaco liberada diariamente se vio significativamente afectada por el contenido de PVP. Como puede verse en la Fig. 12, el recubrimiento con 2% de PVP liberó diclofenaco a un ritmo constante durante 4 días, mientras que otras concentraciones disminuyeron significativamente después de 1 día de liberación. De este modo, la reducción del contenido de PVP prolonga significativamente la duración del fármaco liberado durante 5 días.
Ejemplo 9: Se variaron las disoluciones de recubrimiento de diclofenaco para determinar las tasas de liberación para diversas concentraciones de fármaco incorporadas en el recubrimiento. El intervalo de concentraciones incluyó 5,2, 14,9, 42,8 y 80,1 mg/ml de diclofenaco a la disolución de recubrimiento. La carga de fármaco total calculada para cada concentración es 0,5453, 1,636, 4,699 y 8,795 mg, respectivamente. El diclofenaco es soluble en agua hasta 50 mg/ml. Se escogió una concentración fuera de este intervalo para determinar los efectos de las concentraciones sobre la estabilidad del recubrimiento y los efectos sobre las tasas de liberación. Las otras se disolvieron fácilmente en la disolución de recubrimiento, mientras que las altas concentraciones no lo hicieron, como se indica por la presencia de cristales no disueltos en la disolución de recubrimiento. El contenido de reticulante fue 1,5% para todos los recubrimientos. Las lentes se recubrieron con 7 capas de cada recubrimiento. Los grosores del revestimiento no fueron significativamente diferentes, como se indica por las medidas del peso seco de la lente revestida.
Las lentes se evaluaron en BSS de la misma manera como se describió anteriormente, y se midieron usando el espectrofotómetro. Las tasas de liberación para cada uno de los recubrimientos durante los primeros 3 días fueron significativamente diferentes. Desde el día 4 hasta el día 10, las tasas de liberación de fármaco se estabilizaron y se mantuvieron casi constantes durante este período de tiempo. Los niveles de fármaco cerca del final del período de 10 días para las otras concentraciones también cayeron por debajo del límite de detección del método de ensayo propuesto.
Ejemplo 10: Las tasas de liberación para la colchicina se obtuvieron para recubrimientos con un intervalo de concentraciones, que incluye 2,6, 10,5, 30,3 y 61,2 mg/ml. La cantidad de fármaco contenida en el recubrimiento de cada lente se calculó basándose en el aumento de peso de la lente después del recubrimiento, y en los cambios de peso y contracción conocidos del recubrimiento después del secado. Las lentes recubiertas con 2,6 mg/ml de disolución de recubrimiento de fármaco contenían aproximadamente 0,0316 mg de colchicina. Las lentes recubiertas con 10,5 mg/ml de disolución de recubrimiento de fármaco contenían aproximadamente 0,116 mg de colchicina. Las lentes recubiertas con 30,3 mg/ml de disolución de recubrimiento de fármaco contenían aproximadamente 0,336 mg de colchicina. Las lentes recubiertas con 61,2 mg/ml de disolución de recubrimiento de fármaco contenían aproximadamente 0,694 mg de colchicina. Con base en estudios in vitro, la concentración diana para la colchicina es 0,0005 mg/ml según los resultados que mostraron que la migración y proliferación de LEC se inhibía a concentraciones tan bajas como 0,0005 mg/ml. El límite de detección de colchicina con esta técnica analítica fue 0,0083 mg/ml. Las concentraciones de fármaco se obtuvieron en cada muestra durante 8 días. Sin embargo, después de 8 días, todas las concentraciones cayeron por debajo del límite de detección. En ese momento, se reemplazó la disolución de ensayo, y las lentes se dejaron en remojo durante 18 días adicionales (28 días en total) para obtener concentraciones de fármaco medibles. Los datos de liberación de fármaco in vitro indican que las lentes recubiertas con una disolución de recubrimiento de 2,6 mg/ml liberaron estas cantidades durante 8 días, y luego caen por debajo del límite de detección. Las lentes recubiertas con una disolución de recubrimiento de 10,5 mg/ml, así como las disoluciones de recubrimiento de mayor concentración, liberaron cantidades por encima de 0,0083 mg/ml durante al menos 8 días. Se detectó liberación de colchicina después de 28 días en BSS a 37°C (n=3) para recubrimientos cargados con niveles de concentración de fármaco variables.
Ejemplo 11: La cantidad de fármaco contenida en el recubrimiento de cada lente se calculó según los métodos descritos anteriormente. Las lentes recubiertas con 2 mg/ml de disolución de recubrimiento de fármaco contenían aproximadamente 0,138 mg de mitomicina-C (MMC). Con base en estudios in vitro, la concentración diana para MMC es 0,0005 mg/ml según los resultados que mostraron que la migración y proliferación de LEC se inhibía a concentraciones tan bajas como 0,0005 mg/ml. El límite de detección de MMC con esta técnica analítica fue 0,010 mg/ml. Después de 11 días, se siguió liberando MMC del recubrimiento a niveles por encima del límite de detección. Después de los 2 días iniciales de liberación de fármaco, las tasas de liberación de fármaco no varían significativamente. Aproximadamente 20 % del total de MMC cargada en la lente permanece después de 11 días de inmersión en BSS a 37°C. La MMC se libera del recubrimiento hasta 11 días después de hidratarse en BSS a 37°C (n=3) Los niveles después de 11 días están por debajo del límite de detección de MMC para este método.
Ejemplo 12: Lentes de acrilato (lentes ACRYSOFT® II) se cargaron por separado con seis agentes terapéuticos diferentes: ácido ascórbico, aspirina, colchicina, nepafenaco, ketorolaco, y lidocaína. Se determinó la liberación de cada uno de los agentes terapéuticos de las lentes durante un período de 7 días usando HPLC. Las concentraciones de fármaco liberado se midieron utilizando un módulo de separaciones Waters 2695 con un detector Waters 2699 PDA, y una columna Symmetry® C18 (4,6 x 75 mm). Se construyeron curvas de calibración para cada fármaco usando diversas concentraciones (10, 50, 100, 500, 1000 pg/ml).
Las lentes se cargaron usando una disolución de agente terapéutico hecha de acetona y agente terapéutico a una concentración de 3 mg/ml. Las lentes se empaparon en esta disolución durante 90 minutos. Las disoluciones se vertieron sobre una malla de rejilla para recuperar las lentes, y las lentes se secaron al aire durante la noche en una cámara cerrada. Al día siguiente, las lentes se empaparon en una disolución de acetona:metanol (1:1) durante 5 minutos, y se sometieron ligeramente a vórtice. A continuación, se retiraron las lentes, y se dejaron secar al aire durante alrededor de 2 horas. A continuación, la lente se secó a vacío a 50°C durante la noche. Las lentes cargadas con agente terapéutico (1 lente para cada fármaco) se colocaron en un tubo Eppendorf al que se añadieron 0,5 ml de agua de grado HPLC. El disco se incubó a 37°C, 5% de CO2, y el medio de liberación se reemplazó cada 24 horas durante un período de 7 días. La cantidad de fármaco en el medio de liberación se analizó usando HPLC.
Se probaron diversas condiciones, y se optimizó el método de HPLC para cada agente terapéutico.
El nepafenaco se evaluó de acuerdo con los métodos de HPLC como se describió sustancialmente antes.
Para el ácido ascórbico, la fase móvil incluía agua destilada y sal sódica de ácido 1 -octanosulfónico 2 mM, metanol, y ácido acético glacial [55 : 44,5 : 0,5 (v/ v)]. Los estándares se realizaron en la fase móvil. El volumen de inyección fue 25 pl, y el caudal 0,5 ml/min. La longitud de onda de detección se fijó en 263 nm.
Para la aspirina, la fase móvil incluía metanol, ácido acético glacial, agua destilada [30: 2 : 68 (v/ v)]. Los estándares se realizaron en agua, y el volumen de inyección fue 25 pl. El caudal de la muestra se mantuvo a 1 ml/min, y la detección se llevó a cabo a 254 nm.
Para la colchicina, la fase móvil incluía acetonitrilo y ácido acético al 3% [60 : 40 (v/ v)], y los estándares se realizaron en fase móvil. El caudal de HPLC se mantuvo a 1 ml/min, con un volumen de inyección de 25 pl. La detección se llevó a cabo a 245 nm.
Para ketorolaco, la fase móvil incluía acetonitrilo y 0,2% v/v de ácido acético glacial [40 : 60 (v/ v)]. Los estándares se realizaron en metanol, y el volumen de inyección fue 20 pl. El caudal se mantuvo a 1 ml/min, con la longitud de onda de detección establecida en 313 nm.
Para la lidocaína, la fase móvil incluía una mezcla de 350 ml de metanol, 150 ml de agua destilada, 10 ml de ácido acético glacial, y 1,6 g de dodecilsulfato de sodio. La fase móvil se filtró a través de un filtro de 0,22 gm. Los estándares de lidocaína se realizaron en la fase móvil. El volumen de inyección se fijó en 25 gl, y el caudal en 1 ml/min. La detección se llevó a cabo a 250 nm.
La liberación total del agente terapéutico de las lentes después de 7 días se resume en la Tabla 1 a continuación.
Tabla I
Figure imgf000012_0001
Como se indica en la tabla anterior, los valores de Log P de agente terapéutico más altos (es decir, que indican mayor lipofilia o hidrofobia), muestran una liberación de agente terapéutico deseada de las lentes.
Además, cuando una cantidad, concentración u otro valor o parámetro se da como un intervalo, un intervalo preferido, o una lista de valores preferibles superiores y valores preferibles inferiores, debe entenderse que se describen específicamente todos los intervalos formados por cualquier par de cualquier límite de intervalo superior o valor preferido y cualquier límite de intervalo inferior o valor preferido, independientemente de si los intervalos se describen por separado. Cuando se menciona aquí un intervalo de valores numéricos, a menos que se indique lo contrario, se pretende que el intervalo incluya los puntos finales del mismo, y todos los números enteros y fracciones dentro del intervalo. No se pretende que el alcance de la invención se limite a los valores específicos indicados al definir un intervalo.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un dispositivo oftálmico, que comprende;
una masa de material, siendo la masa de material un material polimérico que comprende un componente hidrófobo y un componente hidrófilo, siendo el componente hidrófobo un homopolímero o copolímero formado por monómeros seleccionados del grupo que consiste en metacrilato de 2-etilfenoxi; acrilato de 2-etilfenoxi; metacrilato de 2-etiltiofenilo; acrilato de 2-etiltiofenilo; metacrilato de 2-etilaminofenilo; acrilato de 2-etilaminofenilo; metacrilato de fenilo; acrilato de fenilo; metacrilato de bencilo; acrilato de bencilo; metacrilato de 2-feniletilo; acrilato de 2-feniletilo; metacrilato de 3-fenilpropilo; acrilato de 3-fenilpropilo; metacrilato de 4-fenilbutilo; acrilato de 4-fenilbutilo; metacrilato de 4-metilfenilo; acrilato de 4-metilfenilo; metacrilato de 4-metilbencilo; acrilato de 4-metilbencilo; metacrilato de 2-2-metilfeniletilo; acrilato de 2-2-metilfeniletilo; metacrilato de 2-3-metilfeniletilo; acrilato de 2-3-metilfeniletilo; metacrilato de 2-4-metilfeniletilo; acrilato de 2-4-metilfeniletilo; metacrilato de 2-(4-propilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-propilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-(1-metiletil)fenil)etilo; acrilato de 2-(4-(1-metiletil)fenil)etilo; metacrilato de 2-(4-metoxifenil)etilo; acrilato de 2-(4-metoxifenil)etilo; metacrilato de 2-(4-ciclohexilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-ciclohexilfenil)etilo; metacrilato de 2-(2-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(2-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(3-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(3-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(4-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(4-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(4-bromofenil)etilo; acrilato de 2-(4-bromofenil)etilo; metacrilato de 2-(3-fenilfenil)etilo; acrilato de 2-(3-fenilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-fenilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-fenilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-bencilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-bencilfenil)etilo, y combinaciones de los mismos;
siendo el componente hidrófilo un homopolímero o copolímero formado por monómeros seleccionados del grupo que consiste en metacrilato de 2-hidroxietilo; acrilato de 2-hidroxietilo; metacrilato de glicerilo; acrilato de glicerilo; mono- y dimetacrilatos de óxido de polietileno; y mono- y diacrilatos de óxido de polietileno, y combinaciones de los mismos; y
un agente terapéutico asociado con la masa de material por fuerzas distintas a los enlaces formados por la reacción que tiende a mantener el agente terapéutico en contacto con o directamente adyacente a la masa de material, y en el que el agente terapéutico es hidrófobo y tiene un coeficiente de reparto Log P que es al menos 1,0;
en el que la masa de material está configurada para su inserción en el ojo de un ser humano, y en el que el componente hidrófobo y el componente hidrófilo se usan en cantidades de manera que menos de 50% en peso del agente terapéutico se libera del dispositivo oftálmico en disolución salina básica (BSS) durante un período que es al menos tres días, y la masa de material no es biodegradable dentro de un ojo.
2. Un dispositivo oftálmico según la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico tiene un coeficiente de reparto Log P que es al menos 2,0.
3. Un dispositivo oftálmico según las reivindicaciones 1 y 2, en el que el componente hidrófobo incluye metacrilato de 2-feniletilo.
4. Un dispositivo oftálmico según las reivindicaciones 1,2 o 3, en el que el componente hidrófilo incluye metacrilato de hidroxietilo.
5. Un dispositivo oftálmico según la reivindicación 1 o 4, en el que la masa de material libera una cantidad controlada de agente terapéutico cuando se sumerge en una disolución salina básica, y en el que el componente hidrófobo y el componente hidrófilo están presentes en la masa de material en cantidades tales que la cantidad controlada de agente terapéutico es menor que 60% del agente terapéutico total, en un período de tiempo que es al menos 5 días.
6. Un dispositivo oftálmico según cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 o 5, en el que la cantidad de componente hidrófilo y componente hidrófobo se selecciona para proporcionar un perfil de liberación predeterminado para el agente terapéutico.
7. Un dispositivo oftálmico según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el agente terapéutico incluye un agente antiinflamatorio.
8. Un dispositivo oftálmico según la reivindicación 7, en el que el agente antiinflamatorio es nepafenaco.
9. Un dispositivo oftálmico según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la masa de material es una lente intraocular seleccionada de una lente intraocular afáquica, una lente intraocular Ac fáquica, y una lente intraocular PC fáquica.
10. Un dispositivo oftálmico según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la masa de material es un háptico de una lente intraocular.
11. Un dispositivo oftálmico según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que la masa de material está situada al menos parcialmente dentro del ojo de un individuo.
12. Un dispositivo oftálmico según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que la masa de material está configurada como parte o la totalidad de una lente intraocular, un háptico de una lente intraocular, o una pieza separada que se inserta en el ojo con o sin una lente intraocular.
13. Un dispositivo oftálmico según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que menos del 50% en peso del agente terapéutico se libera del dispositivo oftálmico en la disolución salina básica durante un período que es al menos una semana.
14. Un dispositivo oftálmico según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que menos del 50% en peso del agente terapéutico se libera del dispositivo oftálmico en la disolución salina básica durante un período de al menos dos semanas.
15. Un método para formar el dispositivo oftálmico en cualquiera de las reivindicaciones 1-14, que comprende: sumergir la masa de material en una disolución que incluye disolvente y el agente terapéutico.
ES09790618T 2008-07-21 2009-07-20 Dispositivo oftálmico que tiene capacidad de suministro de agente terapéutico y método para formarlo Active ES2909726T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8235208P 2008-07-21 2008-07-21
PCT/US2009/051103 WO2010011585A2 (en) 2008-07-21 2009-07-20 Ophthalmic device having therapeutic agent delivery capability and method of forming same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2909726T3 true ES2909726T3 (es) 2022-05-10

Family

ID=41445879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09790618T Active ES2909726T3 (es) 2008-07-21 2009-07-20 Dispositivo oftálmico que tiene capacidad de suministro de agente terapéutico y método para formarlo

Country Status (16)

Country Link
US (3) US9233069B2 (es)
EP (1) EP2303331B1 (es)
JP (3) JP5954888B2 (es)
KR (1) KR101663111B1 (es)
CN (1) CN102231989B (es)
AR (1) AR073460A1 (es)
AU (2) AU2009274209B2 (es)
BR (1) BRPI0917390A2 (es)
CA (1) CA2730264C (es)
ES (1) ES2909726T3 (es)
IL (1) IL210385A (es)
MX (1) MX340636B (es)
NZ (1) NZ590472A (es)
RU (1) RU2519704C2 (es)
TW (1) TWI531362B (es)
WO (1) WO2010011585A2 (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008157372A2 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Massachusetts Institute Of Technology Self assembled films for protein and drug delivery applications
WO2010021973A2 (en) * 2008-08-17 2010-02-25 Massachusetts Institute Of Technology Controlled delivery of bioactive agents from decomposable films
WO2011140136A2 (en) * 2010-05-03 2011-11-10 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery coating and devices
US8235053B2 (en) 2010-09-08 2012-08-07 Alcon Research, Ltd. Implantable punctal plug
US8864703B2 (en) 2010-10-05 2014-10-21 Alcon Research, Ltd. Drug introduction and placement system
EP2841056A4 (en) 2012-04-23 2015-09-16 Massachusetts Inst Technology STABLE LAYER COATED PARTICLES
WO2014038004A1 (ja) * 2012-09-05 2014-03-13 株式会社メニコン 薬物徐放性眼用レンズ及びその製造方法
WO2014134029A1 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Massachusetts Institute Of Technology Nucleic acid particles, methods and use thereof
US9463244B2 (en) 2013-03-15 2016-10-11 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for nucleic acid delivery
WO2014196357A1 (ja) * 2013-06-03 2014-12-11 王子ホールディングス株式会社 微細繊維含有シートの製造方法
US9949874B2 (en) * 2014-06-06 2018-04-24 Janssen Biotech, Inc. Therapeutic agent delivery device with convergent lumen
FR3028410A1 (fr) 2014-11-18 2016-05-20 Pierre Coulon Implant capsulaire multifonctionnel
TWI606850B (zh) * 2015-12-22 2017-12-01 美樺興業股份有限公司 人工水晶體以及其製作方法
RU2612121C1 (ru) * 2016-01-27 2017-03-02 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт глазных болезней" Лечебная силикон-гидрогелевая мягкая контактная линза
EP3210572A1 (en) 2016-02-29 2017-08-30 Elodie Jane Siney Intraocular lens comprising drug-containing microspheres
WO2019089567A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Layer-by-layer nanoparticles for cytokine therapy in cancer treatment
CN108578768B (zh) * 2018-03-23 2020-05-01 四川大学 一种高强度可注射的人工晶状体材料及其制备方法和应用
AU2019280534B2 (en) * 2018-06-05 2022-04-07 Corneat Vision Ltd. A synthetic ophthalmic graft patch
US11806278B2 (en) * 2018-08-30 2023-11-07 Qura, Inc. Implantable intraocular drug delivery devices
WO2021002984A1 (en) 2019-05-30 2021-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Peptide nucleic acid functionalized hydrogel microneedles for sampling and detection of interstitial fluid nucleic acids
AU2020302924A1 (en) * 2019-06-27 2022-02-17 Layerbio, Inc. Ocular device delivery methods and systems
CN115364280B (zh) * 2021-12-15 2023-08-18 郑州大学第一附属医院 一种药物缓释型人工晶状体及其制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4240163A (en) 1979-01-31 1980-12-23 Galin Miles A Medicament coated intraocular lens
US5098443A (en) 1989-03-23 1992-03-24 University Of Miami Method of implanting intraocular and intraorbital implantable devices for the controlled release of pharmacological agents
US6197059B1 (en) 1990-04-27 2001-03-06 Medevec Licensing, B.V. Accomodating intraocular lens
US5290892A (en) * 1990-11-07 1994-03-01 Nestle S.A. Flexible intraocular lenses made from high refractive index polymers
US5470932A (en) 1993-10-18 1995-11-28 Alcon Laboratories, Inc. Polymerizable yellow dyes and their use in opthalmic lenses
JP3206004B2 (ja) * 1995-06-07 2001-09-04 アルコン ラボラトリーズ， インコーポレイテッド 改良された高屈折率の眼科用レンズ材料
US5554187A (en) 1995-08-18 1996-09-10 Rizzo, Iii; Joseph Medication dispensing intra-ocular lens system
CN1210554A (zh) 1996-02-09 1999-03-10 表面溶解实验室公司 水基亲水涂料组合物及由其制备的产品
ATE218085T1 (de) * 1996-11-01 2002-06-15 Alcon Lab Inc Polierverfahren für weiche acrylgegenstände
FR2757064B1 (fr) 1996-12-13 2000-02-04 Ioltechnologie Production Lentille intraoculaire contenant un medicament relargable
US5843186A (en) 1996-12-20 1998-12-01 Implemed, Inc. Intraocular lens with antimicrobial activity
US6353069B1 (en) 1998-04-15 2002-03-05 Alcon Manufacturing, Ltd. High refractive index ophthalmic device materials
US6106554A (en) 1999-02-25 2000-08-22 Bausch & Lomb Surgical, Inc. Intraocular lens implants for the prevention of secondary cataracts
AU2002210926B2 (en) 2000-10-24 2005-12-15 Shunichi Shiozawa Genomes participating in rheumatoid arthritis, method of the diagnosis thereof, method of evaluating the onset possibility thereof, diagnostic kit for detecting them and therapeutic method and remedies for rheumatoid arthritis
GB2399753B (en) 2002-01-18 2006-04-19 Michael E Snyder Method of making a sustained release ophthalmological device
US7153573B2 (en) * 2002-08-08 2006-12-26 Kao Corporation Polymer composite particle comprising metal oxide and silicone and/or fluorine and method of producing the same
GB0219024D0 (en) 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
US7273896B2 (en) 2003-04-10 2007-09-25 Angiotech Pharmaceuticals (Us), Inc. Compositions and methods of using a transient colorant
RU2251394C2 (ru) * 2003-06-23 2005-05-10 Войсковая Часть 41598 Композиция и способ изготовления лечебной мягкой контактной линзы
TWI358290B (en) * 2004-12-02 2012-02-21 Alcon Inc Topical nepafenac formulations
CA2606284C (en) * 2005-05-25 2014-04-08 Chemisches Institut Schaefer Ag Biocompatible polymers and co-polymers, and uses thereof
US20070218104A1 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Bausch & Lomb Incorporation Rate controlled release of a pharmaceutical agent in a biodegradable device
AR063561A1 (es) 2006-11-06 2009-02-04 Novartis Ag Dispositivos oculares y metodos para fabricar y utilizar los mismos

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010011585A3 (en) 2011-04-07
AU2015213358A1 (en) 2015-09-03
KR101663111B1 (ko) 2016-10-06
JP2011528714A (ja) 2011-11-24
TWI531362B (zh) 2016-05-01
US9750685B2 (en) 2017-09-05
EP2303331A2 (en) 2011-04-06
BRPI0917390A2 (pt) 2015-11-17
KR20110033288A (ko) 2011-03-30
TW201004611A (en) 2010-02-01
US20170319474A1 (en) 2017-11-09
US20160081921A1 (en) 2016-03-24
US9233069B2 (en) 2016-01-12
MX340636B (es) 2016-07-19
US20100016439A1 (en) 2010-01-21
AU2009274209B2 (en) 2015-05-14
RU2011106329A (ru) 2012-08-27
CN102231989A (zh) 2011-11-02
CA2730264A1 (en) 2010-01-28
JP5954888B2 (ja) 2016-07-20
JP2014196357A (ja) 2014-10-16
EP2303331B1 (en) 2022-01-26
IL210385A0 (en) 2011-03-31
CA2730264C (en) 2016-08-16
RU2519704C2 (ru) 2014-06-20
IL210385A (en) 2015-11-30
CN102231989B (zh) 2013-08-21
MX2011000774A (es) 2011-02-23
WO2010011585A2 (en) 2010-01-28
NZ590472A (en) 2012-11-30
AU2009274209A1 (en) 2010-01-28
AR073460A1 (es) 2010-11-10
US9962334B2 (en) 2018-05-08
JP2016130267A (ja) 2016-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2909726T3 (es) Dispositivo oftálmico que tiene capacidad de suministro de agente terapéutico y método para formarlo
Chatterjee et al. Advances in chemistry and composition of soft materials for drug releasing contact lenses
CA2746491C (en) Contact lens drug delivery device
Hui Contact lenses for ophthalmic drug delivery
ES2675878T3 (es) Polímeros y copolímeros biocompatibles que comprenden aminoácidos en la cadena lateral
Chauhan Ocular drug delivery role of contact lenses
Saini et al. From vision correction to drug delivery: unraveling the potential of therapeutic contact lens
AU2014215997C1 (en) Contact lens drug delivery device
ES2705477T3 (es) Sistema de administración de fármacos por contacto
Kamali et al. Advances in chemistry and composition of soft materials for drug releasing contact lenses