ES2910924T3 - Composiciones farmacéuticas orales sólidas que comprenden tenofovir y emtricitabina - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica oral sólida que comprende tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y lactosa monohidratada y celulosa microcristalina como diluyentes, en la que la lactosa monohidratada está en una cantidad de un 10 a un 15 % en peso de la composición, y la composición está sustancialmente libre de almidón.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas orales sólidas que comprenden tenofovir y emtricitabina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La invención divulga además un procedimiento para preparar formulaciones en comprimido de las mismas.
Antecedentes de la invención
El tenofovir es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótido. La denominación química de tenofovir es ácido ({[(2R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il]oxi}metil)fosfónico y tiene la estructura mostrada en la siguiente fórmula I.
Figure imgf000002_0001
El tenofovir disoproxilo fumarato es un profármaco de tenofovir y se comercializa con el nombre comercial VIREAD®. El tenofovir disoproxilo fumarato bloquea la enzima transcriptasa inversa, que es crucial para el virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) y el virus de la hepatitis B. Por lo tanto, se usa en el tratamiento de VIH-1 y hepatitis B. El tenofovir disoproxilo fumarato tiene la siguiente fórmula estructural.
Figure imgf000002_0002
La emtricitabina es un derivado fluorado sintético de tiacitidina con potente actividad antivírica. La denominación química de emtricitabina es 4-amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-1,2-dihidropirimidin-2-ona y tiene la estructura mostrada en la siguiente fórmula III.
Figure imgf000003_0001
La emtricitabina se fosforila para formar emtricitabina 5'-trifosfato dentro de la célula. Este metabolito inhibe la actividad de la transcriptasa inversa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tanto al competir con el sustrato natural desoxicitidina 5'-trifosfato como al incorporarse al ADN vírico, lo que provoca la terminación de la elongación de la cadena de ADN.
La emtricitabina, con el nombre comercial EMTRIVA®, es un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido (ITIN) para el tratamiento de la infección por VIH en adultos y niños.
La emtricitabina también se comercializa en una combinación de dosis fija con tenofovir con el nombre comercial TRUVADA® y se usa para una indicación de profilaxis previa a la exposición, solo se debe recetar a individuos que se ha confirmado que son negativos para VIH inmediatamente antes del uso inicial y periódicamente durante el uso.
Se han realizado varios intentos para formular tratamientos de combinación. La politerapia reduce las dosificaciones diarias que se deben tomar por los pacientes y simplifica la pauta posológica, de este modo, incrementa el cumplimiento por parte del paciente. La politerapia también incrementa la eficacia del fármaco. El uso de la politerapia puede proporcionar un efecto antivírico equivalente con toxicidad reducida.
En el estado de la técnica, existen diversas combinaciones de inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos e inhibidores de la transcriptasa inversa nucleótidos para el tratamiento de pacientes infectados con el virus VIH. Emtricitabina y penciclovir, emtricitabina y famciclovir, emtricitabina y adefovir, lamivudina y adefovir son algunos ejemplos de estas combinaciones.
El tenofovir disoproxilo fumarato y la emtricitabina también es una combinación que aparece en el estado de la técnica, que presenta actividad antivírica sinérgica sobre el virus VIH.
En la técnica anterior se divulga una combinación en comprimido de tenofovir disoproxilo fumarato y emtricitabina en la que se usa almidón pregelatinizado como aglutinante y lactosa monohidratada como diluyente.
En el estado de la técnica, el almidón pregelatinizado y la lactosa monohidratada son conocidos por sus propiedades potenciadoras de la calidad de los comprimidos. Sin embargo, en la literatura se indica que la coexistencia de estos dos excipientes en una formulación en comprimido tiene algunas desventajas, tales como mala fluidez, segregación, capacidad de disgregación insuficiente y problemas de solubilidad. También se menciona que el almidón pregelatinizado provoca deformación de los comprimidos y la tendencia a generar polvo debido a esta coexistencia.
La solicitud de patente con n.° WO2007068934 A2 en la técnica anterior revela una combinación formas farmacéuticas de un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido y un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido. Esta forma farmacéutica comprende al menos dos capas en las que estos dos grupos inhibidores están presentes por separado, puesto que son incompatibles. El modo de realización preferente de la forma farmacéutica reafirma una forma en 3 capas que comprende una capa intermedia libre de ingrediente activo. Se pretende que esta forma farmacéutica comprenda aglutinantes, tales como derivados de almidón, HPMC, HPC o povidona en la cantidad de un 1 a un 50 % en peso de la composición total.
Además, otra solicitud de patente con n.° WO2015085976 A1 divulga una combinación farmacéutica de tenofovir disoproxilo fumarato y otro principio activo, tal como emtricitabina. El rasgo característico esencial de esta combinación es la existencia de un disgregante seleccionado del grupo que incluye crospovidona, almidón de maíz e hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente, se indica que la combinación comprende un ácido para garantizar la estabilidad. El documento WO2012068535 A1 divulga comprimidos multicapa que contienen clorhidrato de rilpivirina, emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato. Las formulaciones ejemplificadas contienen almidón.
Por tanto, todavía existe la necesidad de obtener una composición farmacéutica para el tratamiento de la infección por VIH-1 que elimine el riesgo de interacción debido a la incompatibilidad de los ingredientes activos y que garantice, en consecuencia, la estabilidad, seguridad terapéutica, eficacia y alta biodisponibilidad durante el periodo de estabilidad. Además, no existe ninguna divulgación o enseñanza/sugerencia en la técnica anterior sobre cómo desarrollar una combinación estable de tenofovir disoproxilo fumarato y emtricitabina que esté sustancialmente libre de almidón y que también pueda presentar una rápida disgregación, así como un perfil de disolución in vitro equivalente.
Objetivos y breve descripción de la invención
El objetivo principal de la presente invención es obtener formulaciones de combinación que comprendan tenofovir disoproxilo fumarato (tenofovir DF) y emtricitabina eliminando todos los problemas mencionados anteriormente y aportando ventajas adicionales a la técnica anterior pertinente. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
Otro objetivo de la presente invención es obtener formulaciones de combinación de tenofovir DF y emtricitabina con alta estabilidad y biodisponibilidad.
Otro objetivo de la presente invención es desarrollar formulaciones de combinación de tenofovir DF y emtricitabina que tengan un nivel mejorado de velocidad de disolución y solubilidad.
La formulación en comprimido según la invención de tenofovir DF y emtricitabina está sustancialmente libre de almidón.
Aún, otro objetivo de la presente invención es proporcionar un comprimido de tenofovir DF y emtricitabina que comprende al menos un recubrimiento de película para proteger la composición farmacéutica frente a la humedad para mantener la estabilidad.
Otro objetivo de la presente invención es mejorar un procedimiento para preparar dicho comprimido recubierto que comprende granulación por vía húmeda y recubrimiento.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con los objetivos explicados anteriormente, en el presente documento se dan rasgos característicos detallados de la presente invención.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como agentes activos, en las que la composición está sustancialmente libre de almidón.
De acuerdo con el modo de realización preferente de la invención, los agentes activos son tenofovir disoproxilo fumarato (tenofovir DF) y emtricitabina.
De acuerdo con este modo de realización preferente, la cantidad de tenofovir DF está entre un 5-60 % en peso de la composición total. Preferentemente, esta cantidad está entre un 10-50 % en peso de la composición total. Más preferentemente, tenofovir DF está presente entre un 20-40 % en peso de la composición total.
De acuerdo con este modo de realización preferente, la cantidad de emtricitabina está entre un 5-60 % en peso de la composición total. Preferentemente, esta cantidad está entre un 5-40% en peso de la composición total. Más preferentemente, la emtricitabina está presente entre un 10-30 % en peso en la composición total.
T enofovir DF está presente en una cantidad de 10 a 600 mg, preferentemente de 100 a 500 mg y más preferentemente de 200 a 400 mg. 300 mg de tenofovir DF son equivalentes a 245 mg de tenofovir.
Por otra parte, la emtricitabina está presente en una cantidad de 10 a 600 mg, preferentemente de 50 a 400 mg y más preferentemente de 100 a 300 mg.
En el modo de realización preferente de la invención, la proporción de tenofovir DF con respecto a emtricitabina está en el intervalo de 3:1 a 0,5:1 y preferentemente de 2:1 a 1:1. En el modo de realización lo más preferente, esta proporción es de 1,5:1.
De acuerdo con estos modos de realización, la composición está en forma de comprimido recubierto, comprimido tricapa, comprimido bicapa, comprimido multicapa, comprimido de disgregación por vía oral, minicomprimido, miniesfera, miniesfera de azúcar, comprimido bucal, comprimido sublingual, comprimido efervescente, comprimido de liberación inmediata, comprimido de liberación mantenida, comprimido recubierto con película, comprimido de disgregación gástrica, pastilla, cápsula, granulado oral, polvo, sistema de perlas recubiertas, microesfera, comprimido en comprimido, comprimido con una parte de núcleo expuesta, gragea, sobre, película administrable por vía oral. La composición está preferentemente en forma de un comprimido recubierto con película.
De acuerdo con el modo de realización preferente de la invención, la composición está esencialmente libre de aglutinante. De acuerdo con este modo de realización, la composición comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de diluyentes, disgregantes, lubricantes o mezclas de los mismos.
De acuerdo con un modo de realización de la invención, la composición farmacéutica oral sólida comprende al menos un diluyente que está seleccionado del grupo que comprende lactosa monohidratada, lactosa, fosfato de calcio dibásico, celulosa microcristalina, manitol, manitol atomizado, dextrosa, sacarosa, fructosa, maltosa, sorbitol, xilitol, inositol, caolín, sales inorgánicas, sales de calcio, polisacáridos, fosfato dicálcico, cloruro de sodio, dextratos, lactitol, maltodextrina, mezcla de sacarosa-maltodextrina, trehalosa, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio o mezclas de los mismos.
De acuerdo con el modo de realización preferente de la invención, la composición farmacéutica oral sólida comprende dos diluyentes, que son lactosa monohidratada y celulosa microcristalina.
La cantidad de lactosa monohidratada es de un 10 a un 15 % en peso de la composición total.
La cantidad de celulosa microcristalina está entre un 1-50 %, preferentemente un 5-30 % y más preferentemente un 15-25 % en peso de la composición total.
En el modo de realización preferente de la invención, la proporción de celulosa microcristalina con respecto a lactosa monohidratada está en el intervalo de 1:1 a 3:1, preferentemente de 1:1 a 2:1 y más preferentemente de 1,5:1 a 2:1 en peso. Esta selección preferente de intervalo garantiza la estabilidad y biodisponibilidad potenciadas durante el periodo de estabilidad.
De acuerdo con un modo de realización de la invención, la composición farmacéutica oral sólida comprende al menos un disgregante que está seleccionado del grupo que comprende croscarmelosa de sodio, carbonato sódico, hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona), copovidona, policarbófilo, poloxámero poco sustituido, ácido algínico y alginatos, resinas de intercambio iónico, sílice de aluminio y magnesio, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, docusato de sodio, goma guar, poliacrilina potásica, alginato de sodio, carbonato de glicina sódico, laurilsulfato de sodio o mezclas de los mismos.
De acuerdo con el modo de realización preferente de la invención, la composición farmacéutica oral sólida comprende un disgregante, que es croscarmelosa de sodio. La cantidad de croscarmelosa de sodio está entre un 5-30 %, preferentemente entre un 10-20 % en peso de la composición total.
En el modo de realización preferente de la invención, la proporción de croscarmelosa de sodio con respecto al peso total de diluyente está en el intervalo de 1:1 a 1:4, preferentemente de 1:2 a 1:3 y más preferentemente de 1:2 a 1:2,5. Esta selección preferente de intervalo garantiza los mejores perfiles de disolución y disgregación.
De acuerdo con un modo de realización de la invención, la composición farmacéutica oral sólida comprende al menos un lubricante y un deslizante que están seleccionados del grupo que comprende laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, estearato de cinc, estearato de calcio, aceite de vaselina, talco, polietilenglicol, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, laurilsulfato de magnesio, ácido fumárico, estearato de cinc, ácido esteárico, aceites naturales hidrogenados, sílice, vaselina o mezclas de los mismos. De acuerdo con el modo de realización preferente de la invención, la composición farmacéutica oral sólida comprende un lubricante, que es estearato de magnesio.
La cantidad de estearato de magnesio está entre un 0,1-5 %, preferentemente entre un 1-2 % en peso de la composición total.
De acuerdo con el modo de realización preferente de la invención, la composición farmacéutica oral sólida comprende un deslizante, que es dióxido de silicio coloidal (Aerosil).
La cantidad de dióxido de silicio coloidal está entre un 0,1-3 %, preferentemente entre un 0,2-1 % en peso de la composición total. La coexistencia de estearato de magnesio y dióxido de silicio coloidal en la formulación en comprimido potencia la humectabilidad y disgregación con respecto a la técnica anterior.
De acuerdo con un modo de realización de la invención, la composición farmacéutica oral sólida comprende al menos una capa de recubrimiento para proteger la composición frente a la humedad y mantener la estabilidad. Los ingredientes de recubrimiento adecuados están seleccionados del grupo que comprende hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), lactosa monohidratada, hidroxipropilcelulosa, poli(alcohol vinílico) (PVA), polietilenglicol (PEG), talco, copolímeros de poli(alcohol vinílico) y polietilenglicol (Kollicoat IR), dispersiones de etilcelulosa (Surelease), polivinilprolidona, copolímero de polivinilprolidona y acetato de vinilo (PVP-VA) y todas las clases de OpadryTM, pigmentos, tintes, dióxido de titanio, óxido de hierro o copolímeros de poli(metacrilato de metilo) y mezclas de los mismos.
De acuerdo con un modo de realización, la capa de recubrimiento es Opadry II Blue, que comprende lactosa monohidratada, hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), dióxido de titanio, polietilenglicol (PEG), pigmento azul (FD&C azul, n.° 2).
De acuerdo con un modo de realización preferente, la composición farmacéutica oral sólida está en forma de comprimido recubierto que comprende tenofovir DF y emtricitabina como agentes activos, lactosa monohidratada y celulosa microcristalina como diluyentes, croscarmelosa de sodio como disgregante, estearato de magnesio como lubricante, dióxido de silicio coloidal como deslizante y una capa de recubrimiento.
De acuerdo con este modo de realización preferente, la composición comprende;
- un 5-60 % en peso de tenofovir disoproxilo fumarato,
- un 5-60 % en peso de emtricitabina,
- un 10-15 % en peso de lactosa monohidratada,
- un 1-50 % en peso de celulosa microcristalina,
- un 5-30 % en peso de croscarmelosa de sodio,
- un 0,1-5 % en peso de estearato de magnesio,
- un 0,1-3 % en peso de dióxido de silicio coloidal,
- un 1-5 % en peso de recubrimiento.
Estas proporciones seleccionadas analíticamente garantizan las dosis eficaces requeridas para el tratamiento y potencian la estabilidad y el perfil de disolución del comprimido recubierto con película objeto de la invención.
De acuerdo con todos estos modos de realización, las formulaciones dadas a continuación se pueden usar en la composición farmacéutica oral sólida objeto de la invención. Estos ejemplos no limitan el alcance de la presente invención y se deben considerar en vista de la divulgación detallada anterior.
Ejemplo 1: formulación en comprimido recubierto con película
Figure imgf000006_0001
Ejemplo 2: formulación en comprimido recubierto con película
Figure imgf000007_0001
El procedimiento de preparación de las formulaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente comprende esencialmente 4 fases principales. Durante la primera fase, que también se puede denominar fase interna, la estructura del granulado básico se forma por granulación por vía húmeda. Estos granulados básicos comprenden los ingredientes activos y algunos de los excipientes. En la segunda fase, estos granulados se procesan con disgregante, lubricante y deslizante para formar una fase externa sobre ellos y mejorar las propiedades del producto de comprimido final, tales como estabilidad, humectabilidad y disgregación. La tercera fase incluye comprimir estos granulados en comprimidos. En la cuarta fase, se realiza una capa de recubrimiento sobre estos comprimidos frente a la humedad para mantener la estabilidad.
Las formulaciones farmacéuticas objeto de la invención se preparan en detalle siguiendo estas etapas:
- mezclar tenofovir disoproxilo fumarato, emtricitabina, celulosa microcristalina, lactosa monohidratada y un tercio en peso de croscarmelosa de sodio entre sí para preparar una mezcla en polvo
- granular la mezcla en polvo con agua
- secar los granulados preferentemente hasta que tengan una proporción de humedad de un 1 %
- tamizar los granulados secados a través de una malla de tamizado
- tamizar el dióxido de silicio coloidal y dos tercios en peso de croscarmelosa de sodio a través de la misma malla, añadirlos a los granulados tamizados y mezclar
- añadir estearato de magnesio y mezclar la mezcla total
- comprimir la mezcla total en comprimidos
- preparar una solución acuosa de material de recubrimiento y recubrir los comprimidos con esta solución de un modo que se forme una capa de película

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica oral sólida que comprende tenofovir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y lactosa monohidratada y celulosa microcristalina como diluyentes, en la que la lactosa monohidratada está en una cantidad de un 10 a un 15 % en peso de la composición, y la composición está sustancialmente libre de almidón.
2. La composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición comprende tenofovir disoproxilo fumarato y emtricitabina.
3. La composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la composición comprende tenofovir disoproxilo fumarato en una cantidad de un 5 a un 60 %, preferentemente de un 10 a un 50 % y más preferentemente de un 20 a un 40 % en peso.
4. La composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la composición comprende emtricitabina en una cantidad de un 5 a un 60 %, preferentemente de un 5 a un 40 % y más preferentemente de un 10 a un 30 % en peso.
5. La composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la proporción de tenofovir disoproxilo fumarato con respecto a emtricitabina está en el intervalo de 3:1 a 0,5:1, preferentemente de 2:1 a 1:1 y más preferentemente esta proporción es de 1,5:1.
6. La composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición está en forma de comprimido recubierto, comprimido tricapa, comprimido bicapa, comprimido multicapa, comprimido de disgregación por vía oral, minicomprimido, miniesfera, miniesfera de azúcar, comprimido bucal, comprimido sublingual, comprimido efervescente, comprimido de liberación inmediata, comprimido de liberación mantenida, comprimido recubierto con película, comprimido de disgregación gástrica, pastilla, cápsula, granulado oral, polvo, sistema de perlas recubiertas, microesfera, comprimido en comprimido, comprimido con una parte de núcleo expuesta, gragea, sobre, película administrable por vía oral.
7. La composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la composición está en forma de un comprimido recubierto con película.
8. La composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de disgregantes, lubricantes, deslizantes o mezclas de los mismos.
9. La composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la proporción de celulosa microcristalina con respecto a lactosa monohidratada está en el intervalo de 1:1 a 3:1, preferentemente de 1:1 a 2:1 y más preferentemente de 1,5:1 a 2:1 en peso.
10. La composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la composición comprende un disgregante, que es croscarmelosa de sodio.
11. La composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la proporción de croscarmelosa de sodio con respecto al peso total de diluyente está en el intervalo de 1:1 a 1:4, preferentemente de 1:2 a 1:3 y más preferentemente de 1:2 a 1:2,5.
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