TR201617448A2 - Tenofovi̇r ve emtri̇si̇tabi̇n i̇çeren kati oral farmasöti̇k bi̇leşi̇mler - Google Patents

Abstract

TENOFOVİR VE EMTRİSİTABİN İÇEREN KATI ORAL FARMASÖTİK BİLEŞİMLER Mevcut buluş, tenofovir veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve emtrisitabin veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik bileşimler ile ilgilidir. Buluş ayrıca bu bileşimlerin tablet formülasyonlarının hazırlanması için bir prosesi açıklamaktadır.

Description

Teknik Alan Mevcut bulus, tenofovir veya onun farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve emtrisitabin veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasbtik bilesimler ile ilgilidir. Bulus ayrica bu bilesimlerin tablet formülasyonlarinin hazirlanmasi için bir prosesi açiklamaktadir.

Teknigin Bilinen Durumu Tenofovir bir nükleotid analogu revers transkriptaz inhibitörüdi'ir. Tenofovirin kimyasal adi ({[(2R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)pr0pan-2-il]0ksi}metil)fosf0nik asittir ve asagidaki formül Form'ul l: Tenofovir Tenofovir disoproksil fumarat, bir tenofovir `Ön ilaci olup, VIREAD® marka adi altinda pazarlanir. Tenofovir disoproksil fumarat, insan immun yetmezlik virüsü 1 (HIV-1) ve hepatit B virüsü için çok önemli olan revers transkriptaz enzimini bloke eder. Bu nedenle, HIV-1 ve hepatit B tedavisinde kullanilir. Tenofovir disoproksil fumarat asagida gösterilen yapisal formüle sahiptir. 0-4240 DO; Form'ul II: Tenofovir disoproksil fumarat Emtrisitabin, güçlü antiviral aktiviteye sahip tiyasitidinin sentetik bir fluoro türevidir. -yI]-1,2-dihidr0pirimidin-2-0n seklindedir ve asagidaki formül Ill'te gösterilen yapiya sahiptir.

Form'ül III: Emtrisitabin Emtrisitabin, hücre içinde emtrisitabin 5'-trifosfat olusturmak 'üzere fosforile olur. Bu metabolit, dogal substrat deoksisitidin 5'-trifosfat ile rekabet ederek ve viral DNA içine yerlesmek suretiyle DNA zinciri uzamasini sonlandirarak insan immün yetmezlik virüsü (HIV) revers transkriptaz aktivitesini inhibe eder.

Ticari adi EMTRIVA® olan emtrisitabin, eriskin ve çocuklarda HIV enfeksiyonunun tedavisine yönelik bir nükleozid revers transkriptaz inhibitbr'üd'i'ir (NRTI).

Emtrisitabin ayni zamanda TRUVADA® marka adi altinda tenofovir ile sabit doz kombinasyonunda da pazarlanir ve Maruziyet Oncesi Profilaksi endikasyonu için kullanilir ve yalnizca ilk kullanimdan hemen önce ve kullanim boyunca periyodik olarak HIV- negatif oldugu dogrulanan kisilere reçete edilmelidir.

Kombinasyon rejimlerinin formüle edilmesine yönelik birkaç girisimde bulunulmustur.

Kombinasyon tedavisi, hastalar tarafindan alinan günlük dozajlari azaltir ve dozlama programini basitlestirir; böylelikle hasta uyuncunu arttirir. Kombinasyon tedavisi ayni zaman ilaç etkililigini de arttirir. Kombinasyon tedavisinin kullanilmasi, toksisitenin daha az oldugu bir esdeger antiviral etki sunar.

Teknigin bilinen durumunda, HIV virüsü ile infekte hastalarin tedavisi için nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile nükleotid revers transkriptaz inhibitörlerinin çesitli kombinasyonlari mevcuttur. Emtrisitabine ile pensiklovir, emtrisitabin ile famsiklovir, emtrisitabin ile adefovir, Iamivudin ile adefovir, bu kombinasyonlara bazi örneklerdir.

Tenotovir disoproksil fumarat ile emtrisitabin de HIV virüsü üzerinde sinerjik antiviral aktivite sergileyen ve teknigin bilinen durumunda yer alan bir kombinasyondur.

Baglayici olarak prejelatinize nisastanin ve seyreltici olarak Iaktoz monohidratin kullanildigi bir tenofovir disoproksil fumarat ile emtrisitabin tablet kombinasyonu da önceki teknikte yer almaktadir.

Teknigin bilinen durumunda, prejelatinize nisasta ve Iaktoz monohidrat, tablet kalitesini arttirici özellikleriyle bilinmektedir. Bununla birlikte, literatürde, bir tablet formülasyonunda bu iki yardimci maddenin beraber bulunmasinin; yetersiz akis, ayrisma, yetersiz dagilma kabiliyeti ve çözünürlük problemleri gibi bazi dezavantajlari oldugu belirtilmektedir. Ayrica prejelatinize nisastanin bu birliktelige bagli tablet deformasyonuna ve toz olusturma egilimine neden oldugundan bahsedilmektedir. revers transkriptaz inhibitörü ile nükleotid revers transkriptaz inhibitörünün bir dozaj formu kombinasyonunu göstermektedir. Bu dozaj formu, geçimsiz olmalari sebebiyle bu iki inhibitör grubunun ayri olarak bulundugu en az iki katmandan olusur. Dozaj formunun tercih edilen uygulamasi, etken madde içermeyen bir ara katmanin da bulundugu üç katmanli formu ortaya koymaktadir. Bu dozaj formu, toplam bilesimin agirlikça %1 ila sekilde tasarlanmistir. emtrisitabin gibi bir baska etken maddenin farmasötik kombinasyonunu açiklamaktadir.

Bu kombinasyonun esas özelligi; krospovidon, misir nisastasi ve hidroksipropilselüloz içeren gruptan seçilen bir dagitici bulundurmasidir. Ayrica, stabilitenin saglanmasi için kombinasyonun bir asit içerdigi belirtilmektedir.

Dolayisiyla, halen daha, HIV-1 enfeksiyonu tedavisi için etken maddelerin geçimsizligine bagli etkilesim riskini ortadan kaldiracak ve buna göre raf ömrü boyunca stabilite, terapötik güvenlilik, etkinlik ve yüksek biyoyararlanim gösterecek bir farmasötik bilesime ihtiyaç vardir.

Bunlarin yani sira, önceki teknikte; tenofovir disoproksil fumarat ile emtrisitabinin, nisasta içermeyen, hizli dagilma ve bunun yani sira esdeger in vitro çözünme profili sergileyen bir stabil kombinasyonunun nasil gelistirilecegine iliskin bir açiklama veya ögreti/öneri bulunmamaktadir.

Bulusun Amaci ve Kisa Açiklamasi Mevcut bulusun esas amaci, tenofovir disoproksil fumarat (tenofovir DF) ile emtrisitabinin yukarida bahsedilen sorunlari ortadan kaldiran ve önceki teknige ek avantajlar getiren kombinasyon formülasyonlarinin elde edilmesidir.

Mevcut bulusun bir diger amaci, yüksek stabilite ve biyoyararlanima sahip tenofovir DF ile emtrisitabin kombinasyonu formülasyonlarinin elde edilmesidir.

Mevcut bulusun bir baska amaci, daha iyi çözünme hizi ve çözünürlük düzeyine sahip tenofovir DF ile emtrisitabin kombinasyonu formülasyonlari gelistirmektir.

Mevcut bulusun baska bir amaci, nisasta içermeyen bir tenofovir DF ve emtrisitabin tablet formülasyonu sunmaktir.

Mevcut bulusun diger amaci, stabilitenin saglanmasi için farmasötik bilesimi neme karsi koruyan en az bir film kaplamasi içeren bir tenofovir DF ve emtrisitabin tablet gerçeklestirmektir.

Mevcut bulusun bir baska amaci ise, söz konusu kapli tabletin hazirlanmasi için yas granülasyon ve kaplama tekniklerini içeren bir proses gelistirmektir.

Bulusun Ayrintili Açiklamasi Yukarida özetlenen amaçlar dogrultusunda, mevcut bulusun ayrintili özellikleri burada verilmektedir.

Mevcut bulus, etken madde olarak tenofovir veya onun farmasbtik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve emtrisitabin veya onun farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren, nisasta ve nisasta türevleri içermeyen farmasötik bilesimler ile ilgilidir.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, etken maddeler tenofovir disoproksil fumarat (tenofovir DF) ve emtrisitabindir.

Tercih edilen bu uygulamaya göre, tenofovir DF'nin miktari, toplam bilesimin agirlikça %5 ile %60'i arasindadir. Tercihen bu miktar, toplam bilesimin agirlikça %10 ile %50'i arasindadir. Daha tercih edilir olarak tenofovir DF toplam bilesimde agirlikça %20 ile %40 arasinda bulunmaktadir.

Tercih edilen bu uygulamaya göre, emtrisitabinin miktari, toplam bilesimin agirlikça %5 ile arasindadir. Daha tercih edilir olarak emtrisitabin toplam bilesimde agirlikça %10 ile %30 arasinda bulunmaktadir. 400 mg miktarinda mevcuttur. 300 mg tenofovir DF, 245 mg tenofovire esdegerdir. olarak 100 ila 300 mg miktarinda mevcuttur.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda, tenofovir DFinin emtrisitabine orani 3:1 ila 0.5:1, tercihen 2:1 ila 1:1 araligindadir. En tercih edilen uygulamada ise bu oran 1.5:1”dir.

Bu uygulamalara göre bilesim; kapli tablet, 'üç katmanli tablet, çift katmanli tablet, çok katmanli tablet, agizda dagilan tablet, mini tablet, pellet, seker pelleti, bukkal tablet, dil alti tablet, efervesan tablet, hemen salim saglayan tablet, modifiye salim saglayan tablet, film kapli tablet, midede dagilan tablet, hap, kaps'L'iI, oral granül, toz, kapli boncuk sistemi, mikrosfer, tablet içi tablet, içiçe tablet, draje, sase, agizdan alinabilir film formundadir.

Bilesim tercihen film kapli tablet formundadir.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, bilesim baglayici içermemektedir. Bu uygulamaya göre bilesim; seyrelticiler, dagiticilar, kaydiricilar veya bunlarin karisimlarindan seçilen en az bir farmasbtik olarak kabul edilebilir yardimci bilesen içermektedir.

Bulusun bir uygulamasina göre, kati oral farmasbtik bilesim; Iaktoz monohidrat, Iaktoz, dibazik kalsiyum fosfat, mikrokristalin selüloz, mannitol, spreyle kurutulmus mannitol, dekstroz, sakaroz, fruktoz, maltoz, sorbitol, ksilitol, inositol, kaolin, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlari, polisakaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, dekstratlar, laktitol, maltodekstrin, sakaroz-maltodekstrin karisimi, trehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir seyreltici içerir.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, kati oral farmasötik bilesim; Iaktoz monohidrat ve mikrokristalin selüloz olmak üzere iki adet seyreltici içermektedir.

Laktoz monohidratin miktari, toplam bilesimin agirlikça %1 ile %50'si, tercihen %5 ile Mikrokristalin selülozun miktari, toplam bilesimin agirlikça %1 ile %50“si, tercihen %5 ile Bulusun tercih edilen uygulamasinda, mikrokristalin selülozun laktoz monohidrata orani, araligindadir. Tercih edilen bu aralik seçimi, raf ömrü boyunca arttirilmis stabilite ve biyoyararlanim saglamaktadir.

Bulusun bir uygulamasina göre, kati oral farmasötik bilesim; kroskarmeloz sodyum, sodyum karbonat, hidroksipropil selüloz (HPC), çapraz baglanmis polivinilpirolidon (krospovidon), kopovidon, polikarbofil, düsük-ikameli poloksamer, aljinik asit ve alginatlar, iyon degistirici reçineler, magnezyum alüminyum silika, sodyum dodesil sülfat, sodyum karboksi metil selüloz, karboksi metil selüloz kalsiyum, dokusat sodyum, guar zamki, poliakrilin potasyum, sodyum aljinat, sodyum glisin karbonat, sodyum Iauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir dagitici içermektedir.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, kati oral farmasbtik bilesim, kroskarmelloz sodyum olmak üzere bir dagitici içermektedir. Kroskarmelloz sodyumun miktari, toplam bilesimin agilikça %5 ile %30*u, tercihen %10 ile %20'u arasindadir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda, kroskarmelloz sodyumun toplam seyreltici araligindadir. Tercih edilen bu aralik seçimi, gelistirilmis çözünme ve dagilma profilleri saglamaktadir.

Bulusun bir uygulamasina göre, kati oral farmas'otik bilesim; sodyum lauril sülfat, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, kolloidal silikon dioksit, çinko stearat, kalsiyum stearat, mineral yag, talk, polietilen glikol, gliseril monostearat, gliseril palmitostearat, magnezyum Iauril sülfat, fumarik asit, çinko stearat, stearik asit, hidrojenize dogal yaglar, silika, parafin veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir lubrikant ve bir glidant içerir.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, kati oral tarmas'otik bilesim, lubrikant olarak magnezyum stearat içermektedir.

Magnezyum stearatin miktari, toplam bilesimin agirlikça %0.1 ile %5'i, tercihen %1 ile Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, kati oral farmas'otik bilesim, glidant olarak kolloidal silikon dioksit (aerosil) içermektedir.

Kolloidal silikon dioksitin miktari, toplam bilesimin agilikça %0.1 ile %S'ü, tercihen %02 ile %1,i arasindadir. Tablet formülasyonunda magnezyum stearat ile kolloidal silikon dioksitin birlikte bulunmasi, 'önceki teknige göre islanabilirligi ve dagilmayi arttirmaktadir.

Bulusun bir uygulamasina göre, kati oral farmasötik bilesim, bilesimin neme karsi korunmasi ve stabilitenin idamesi için en az bir kaplama katmani içermektedir. Uygun kaplama bilesenleri; hidroksipropilmetil selüloz (hipromelloz), Iaktoz monohidrat, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol (PVA), polietilen glikol (PEG), talk, polivinil alkol- polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat IR), etilselüloz dispersiyonlari (Surelease), polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA) ve tüm türlerde OpadryTM, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, demir oksit veya polimetilmetakrilat kopolimerler ve bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir.

Bir uygulamaya göre, kaplama katmani; Iaktoz monohidrat, hidroksipropilmetil selüloz (hipromelloz), titanyum dioksit, polietilen glikol (PEG), mavi pigment (FD & C mavisi no.2) içeren Opadry II mavidir.

Tercih edilen bir uygulamaya göre, kati oral farmasotik bilesim; etken maddeler olarak tenofovir DF ve emtrisitabin, seyreltici olarak Iaktoz monohidrat ve mikrokristalin selüloz, dagitici olarak kroskarmelloz sodyum, lubrikant olarak magnezyum stearat. glidant olarak kolloidal silikon dioksit ve bir kaplama katmani içeren kapli tablet formundadir.

Tercih edilen bu uygulamaya göre, bilesim agirlikça; Analitik olarak seçilen bu oranlar, tedavi için gereken etkin dozlari temin etmekte ve bulusa konu olan film kapli tabletin stabilite ve çözünme profilini arttirmaktadir.

Tüm bu uygulamalara göre, asagida verilen formülasyonlar, bulusa konu olan kati oral farmasbtik bilesimde kullanilabilir. Bu 'Örnekler mevcut bulusun kapsamini sinirlayici olmayip; devam eden ayrintili açiklamanin isiginda degerlendirilmelidir.

Ornek 1: Film kapli tablet form'ülasyonu Bilesenler Miktar (%) Tenofovir DF 20 - 40 Emtrisitabin 10 - 30 Laktoz monohidrat 10 - 15 Mikrokristalin selüloz (PH101) 15 - 25 Kroskarmelloz sodyum 10 - 20 Magnezyum stearat 1 - 2 Kolloidal silikon dioksit 0.2 - 1 Kaplama malzemesinin (Opadry II Mavi) bilesenleri Miktar (%) Hipromelloz (Methocel E5 LV) 20 - 40 Titanyum dioksit 20 - 30 Laktoz monohidrat 30 - 50 Polietilen glikol tozu (PEG 4000) 5 - 15 Mavi pigment 1 - 5 Ornek 2: Film kapli tablet formülasyonu Bilesenler Miktar (%) Tenofovir DF 30 Emtrisitabin 20 Laktoz monohidrat 12.5 Mikrokristalin selüloz 20.5 Kroskarmelloz sodyum 15 Magnezyum stearat 1.5 Kolloidal silikon dioksit 0.5 Toplam tablet 100 Kapli tablet 103 Yukarida bahsedilen farmas'otik formülasyonlarin hazirlanma yöntemi temelde 4 esas asamayi kapsamaktadir. llk asama boyunca, iç faz olarak da adlandirilabilen temel granül yapisi, yas granülasyon ile olusturulmaktadir. Bu granüller, etken maddeleri ve yardimci bilesenlerin bazilarini içermektedir. Ikinci asamada, bu granüller, üzerlerinde dis faz olusturmak ve stabilite, islanabilirlik ve dagilma gibi nihai tablet ürününün özelliklerini iyilestirmek üzere dagitici, Iubrikant ve glidant ile islem görmektedir. Üçüncü asama bu granüllerin tabletlere basilmasidir. Dördüncü asamada, stabilitenin korunmasi için bu tabletlere neme karsi bir kaplama katmani uygulanmaktadir.

Bulusa konu olan farmas'otik formülasyonlar ayrintili olarak asagidaki bu adimlarla hazirlanmaktadir: - Bir toz karisimin hazirlanmasi için tenofovir DF, emtrisitabin, mikrokristalin selüloz, laktoz monohidrat ve kroskarmelloz sodyumun agirlikça üçte birinin hep beraber karistirilmasi - Toz karisimin suyla granüle edilmesi Gran'ullerin tercihen %1 nem oranina sahip olana kadar kurutulmasi Kurutulan granüllerin bir elekten geçirilerek elenmesi Kolloidal silikon dioksitin ve kroskarmelloz sodyumun agirlikça `üçte ikisinin ayni elekten geçirilerek elenmesi ve elenen gran'üllere eklenerek karistirilmasi Magnezyum stearat eklenmesi ve toplam karisimin karistirilmasi Toplam karisimin tabletler halinde basilmasi Kaplama malzemesinin sulu bir çözeltisinin hazirlanmasi ve tabletlerin bu çözeltiyle bir film katmani olusturacak sekilde kaplanmasi

Claims (1)

1. ISTEMLER . Tenofovir veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve emtrisitabin veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren kati oral farmasötik bir bilesim olup; özelligi, nisasta ve nisasta türevleri içermemesidir. . lstem 1*e göre kati oral farmasötik bilesim olup; özelligi, bilesimin tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin içermesidir. . lstem 2”ye göre kati oral farmasötik bilesim olup; özelligi, bilesimin agirlikça %5-60, tercihen %10-50 ve daha tercih edilir olarak %20-40 miktarinda tenofovir disoproksil fumarat içermesidir. . lstem 3'e göre kati oral farmasötik bilesim olup; özelligi, bilesimin agirlikça %5-60, tercihen %5-40 ve daha tercih edilir olarak %10-30 miktarinda emtrisitabin içermesidir. . lstem 4'e göre kati oral farmasötik bilesim olup; özelligi, tenofovir disoproksil fumaratin emtrisitabine oraninin 3:1 ila 0.5:1, tercihen 2:1 ila 1:1 araliginda, daha tercih edilir olarak 1.521 olmasidir. . Onceki istemlerden herhangi birine göre kati oral farmasötik bilesim olup; özelligi, bilesimin kapli tablet, 'L'iç katmanli tablet, çift katmanli tablet, çok katmanli tablet, agizda dagilan tablet, mini tablet, pellet, seker pelleti, bukkal tablet, dilalti tablet, efervesan tablet, hemen salim saglayan tablet, modifiye salim saglayan tablet, film kapli tablet, midede dagilan tablet, hap, kapsül, oral granöl, toz, kapli boncuk sistemi, mikrosfer, tablet içi tablet, içiçe tablet, draje, sase, agizdan alinabilir film formunda olmasidir. . lstem 6*ya göre kati oral farmasötik bilesim olup; özelligi, bilesimin film kapli tablet formunda olmasidir. . Onceki istemlerden herhangi birine göre kati oral farmasötik bilesim olup; özelligi, bilesimin seyrelticiler, dagiticilar, Iubrikantlar, glidantlar veya bunlarin karisimlarindan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde içermesidir. . lstem 8'e göre kati oral farmasötik bilesim olup; özelligi, bilesimin Iaktoz monohidrat ve mikrokristalin selüloz olmak 'üzere iki seyreltici içermesidir. 10. lstem Q'a göre kati oral farmasötik bilesim olup; özelligi, mikrokristalin selulozun edilir olarak 1.5:1 ila 2:1 araliginda olmasidir. 11. lstem 8'e göre kati oral farmasötik bilesim olup; özelligi, bilesimin kroskarmelloz sodyum olmak üzere bir dagitici içermesidir. 12. lstem 11'e göre kati oral farmasötik bilesim olup; Özelligi, kroskarmelloz sodyumun toplam seyreltici agirligina oraninin 1:1 ila 1:4, tercihen 1:2 ila 1:3 ve daha tercih edilir olarak 1:2 ila 1:2.5 araliginda olmasidir. 13. Onceki istemlerden herhangi birine göre kati oral farmasötik bilesim olup; özelligi, bilesimin agirlikça 14. lstem 13,e göre kati oral farmasbtik bilesimin hazirlanmasina yönelik bir proses olup; 'Özelligi, Bir toz karisimin hazirlanmasi için tenofovir disoproksil fumarat, emtrisitabin, mikrokristalin selüloz, Iaktoz monohidrat ve kroskarmelloz sodyumun agirlikça Toz karisimin suyla granüle edilmesi Granullerin kurutulmasi Kurutulan granüllerin bir elekten geçirilerek elenmesi Kolloidal silikon dioksitin ve kroskarmelloz sodyumun agirlikça `üçte ikisinin ayni elekten geçirilerek elenmesi ve elenen granüllere eklenerek karistirilmasi Magnezyum stearat eklenmesi ve toplam karisimin karistirilmasi Toplam karisimin tabletler halinde basilmasi Kaplama malzemesinin sulu bir çözeltisinin hazirlanmasi ve tabletlerin bu çözeltiyle bir film katmani içermesidir.i