ES2912945T3 - Profármacos de pirimidina para el tratamiento de infecciones virales y otras enfermedades - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, en donde R1A se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, heterociclo o, junto con el nitrógeno al que está unido R1A, un fosforamidato, R1B se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, heterociclo o, junto con el nitrógeno al que está unido R1B, un fosforamidato, con la excepción de que R1A y R1B no son ambos hidrógenos, y en donde R2 es un alquilo C1-8 sustituido con un grupo hidroxilo.
Description
DESCRIPCIÓN
Profármacos de pirimidina para el tratamiento de infecciones virales y otras enfermedades
La presente invención se refiere a derivados de profármacos de pirimidina y al uso de dichos derivados de profármacos de pirimidina en el tratamiento de infecciones virales, trastornos inmunitarios y cáncer, o como adyuvante de vacunas, por lo que se desea la inducción de una respuesta inmune T helper 1 (Th1).
Por ejemplo, en el tratamiento de la hepatitis B crónica (HBV) sería muy beneficiosa una respuesta Th1 para revitalizar las células T CD8+ específicas para el virus agotadas en los órganos infectados (Science 1999, 284, 825-829; J. Virol.
2003, 77, 68-76). Una respuesta de este tipo es inducida por el sistema inmunitario innato, en particular mediante la estimulación de receptores tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés), tales como TLR3, 4, 7, 8 y 9 (Clin. Transl. Immunol.
2016, 5(5):e85). Agonistas de TLR8 inducen una de las respuestas Th1 más potentes en células humanas vía la secreción de IL-12p70 y la regulación al alza de marcadores de activación de CD40 u OX40L e indirectamente IFNy (J Immunol. 2006,176(12):7438-46; Hum Immunol. Enero 2011 ;72(1 ):24-31; J Leukoc Biol. 2012, 91(1):105-17), que han demostrado su potencial ex vivo para tratar la HBV crónica (PLoS Pathog. 2013, 9, e1003208; J. Exp. Med. 2014, 211,2047-2059; PLoS Path. 2013, 9, e1003490; PLoS Pathog. 2014, 10, e1004210).
Solo un agonista de TLR8, administrado por inyección subcutánea, está actualmente en desarrollo para indicaciones de cáncer (Clin. Cancer Res. 2014, 20, 3683; Cancer Immunol. Immunother. 2013, 62, 1347; documento WO2012/045089. Véanse también los documentos US20080234251, US20100029585). Por lo tanto, existe una gran necesidad de agonistas de TLR8 disponibles por vía oral para tratar infecciones tales como la VHB crónica.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, en donde R1A se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, heterociclo o, junto con el nitrógeno al que está unido R1A, un fosforamidato,
R1B se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, heterociclo o, junto con el nitrógeno al que está unido R1B, un fosforamidato,
con la excepción de que R1A y R1B no son ambos hidrógeno,
R2 es un alquilo C1-8, que está sustituido con un grupo hidroxilo.
La presente invención se refiere a una composición de profármaco de un compuesto farmacéutico. El compuesto farmacéutico se caracteriza por una biodisponibilidad del 50% o menos y un peso molecular en el intervalo de 100 1000 Dalton. También se describe un método para suministrar un compuesto farmacéutico a un individuo, que incluye la etapa de administrar por vía oral dicho profármaco a un individuo. El resto de profármaco se une al compuesto farmacéutico, en donde la modificación permite atenuar el potencial agonista de TLR8. El profármaco se escinde enzimáticamente antes o en el sitio del hígado para producir el compuesto farmacéutico, de manera que el compuesto farmacéutico se suministra al individuo limitando el agonismo de TLR8 antes del hígado.
En una primera realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), en donde R1A y/o R1B, junto con el nitrógeno al que están unidos dichos R1A y/o R1B, son un fosforamidato y en donde R2 es un alquilo C1-6 sustituido con un grupo hidroxilo.
En una segunda realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), en donde R1A y/o R1B son metilo y en donde R2 es un alquilo C6 sustituido con un grupo hidroxilo.
Los compuestos de fórmula (I) en cualquier forma estereoquímica y su sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como inductores de interferón.
Así, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables junto con uno o más excipientes, diluyentes o soportes farmacéuticamente aceptables.
Además, un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse como un medicamento.
Otro aspecto de la invención es que se puede utilizar un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, o dicha composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o polimorfo del mismo farmacéuticamente aceptable, por consiguiente, en el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la inducción de interferón, estando dicho trastorno seleccionado del grupo que consiste en infecciones víricas, trastornos inmunitarios y cáncer.
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono.
"Heterociclo" se refiere a moléculas que están saturadas o parcialmente saturadas e incluyen tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano u otros éteres cíclicos. Heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidina, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina y similares. Otros heterociclos incluyen, por ejemplo, tiomorfolina, dioxolinilo y sulfonas cíclicas.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales por adición de ácidos y de bases de los mismos. Sales por adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales atóxicas. Sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales atóxicas.
Los compuestos de la invención también pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término "solvato" se utiliza en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.
El término "polimorfo" se refiere a la capacidad del compuesto de la invención de existir en más de una forma o estructura cristalina.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas por métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado evaporativo. Pueden administrarse en solitario o en combinación con uno o más compuestos distintos de la invención o en combinación con uno o más fármacos distintos. En general, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se utiliza en este documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección de excipiente depende en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas, pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal adicional, como el ingrediente activo en una mezcla íntima con un soporte farmacéuticamente aceptable, soporte que puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están de forma deseable en forma farmacéutica unitaria adecuada, por ejemplo, para administración oral, rectal o percutánea. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, glúcidos, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida que pueden convertirse, poco antes de su uso, en formas líquidas. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el soporte comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, que son aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas formas, p. ej., como parche transdérmico, como unción, como pomada. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleados en la técnica para la administración por este medio. Por lo tanto, en general, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma farmacéutica unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma farmacéutica unitaria, tal
como se utiliza en este documento, se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada una de las unidades una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de formas farmacéuticas unitarias de este tipo son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, sobres de polvos, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de las mismas.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas podrán determinar la cantidad eficaz a partir de los resultados de ensayo presentados posteriormente en este documento. En general, se contempla que una cantidad diaria eficaz sería de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis pueden formularse como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contienen de 1 a 1000 mg y, en particular, de 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma farmacéutica unitaria.
La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, de la afección particular que se esté tratando, de la gravedad de la afección que se esté tratando, de la edad, del peso y del estado físico general del paciente particular, así como otros medicamentos que el individuo puede estar tomando, como es bien sabido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que la cantidad eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad eficaz mencionados anteriormente, por lo tanto, son solamente directrices y no se pretende que limiten el alcance o uso de la invención en ninguna medida.
Sección Experimental
Preparación de 2 y 3
En un recipiente cerrado, se añadió gota a gota clorofosfato de dietilo (0,3 mL, 2,08 mmol) a una suspensión de 1 (para la síntesis de 1, véase el documento WO2012/136834) (0,5 g, 2,08 mmol) en CHCl3 (20 mL) a temperatura ambiente durante 5 min, y luego se añadió gota a gota Et3N (0,38 mL, 2,71 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55 °C. El disolvente se eliminó a presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía de fase inversa. Primera purificación (inicio 95 % [HCOOH al 0,1 %] - 5 % [CH3CN: CH3OH 1:1] y finalizó 0 % [HCOOH al 0,1 %] - 100 % [CH3CN: CH3OH 1:1). Segunda purificación (inicio 81 % [NH4HCO325 mM] - 19 % [CH3CN al 100 %] y finalizó 45 % [NH4HCO3 25 mM] - 55 % [CH3CN al 100 %]. Se agruparon las mejores fracciones y los disolventes se eliminaron para proporcionar compuestos:
2, LC-MS ES+ m/z = 377,1; Rt. 2,01 min, Método A. [a]D23 7,6 (c 0,64, MeOH). PF 161,4 °C. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,91 (m, 3H), 1,26-1,43 (m, 10H), 1,57 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 3,60 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,13 (m, 4H), 4,24 (m, 1H), 7,41 (s, 1H).
3, LC-MS ES+ m/z = 513,0; Rt. 2,49 min, Método A. [a]D23 32,1 (c 0,29, MeOH). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,91 (m, 3H), 1,22-1,44 (m, 16H), 1,68 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,98-4,24 (m, 10H), 4,41 (m, 1H), 7,46 (s, 1H).
Preparación de 5
Una solución acuosa de dimetilamina (6,67 mL, 132,8 mmol) y yoduro de cobre (I) (19,28 mg, 0,13 mmol) se añadió a una solución de (R)-2-((2-cloro-5-metoxipirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (Para la síntesis, véase el documento WO2012/136834) (500 mg, 1,92 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) en un reactor de acero. La mezcla de reacción se calentó a 160 °C durante la noche. La reacción se enfrió y se filtró a través de Celite empaquetado y el disolvente se evaporó a sequedad para dar un crudo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir
(fí)-2-((2-(dimetilamino)-5-metoxipirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (250 mg, 0,93 mol). LC-MS ES+ miz = 269,1; Rt: 2,00 min, Método A. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 0,90 (m, 3H), 1,25-1,47 (m, 4H), 1,58 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 3,05 (s, 6H), 3,61 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 7,35 (s a, 1H). [a]D23 -8,25 (c 0,64, CH3OH). PF 86,1 °C
Preparación de 6
El compuesto 6 se preparó de manera análoga al procedimiento para preparar 5, con la excepción de que se utilizó metilamina. LC-MS ES+ miz = 255,1; Rt: 1,85 min, Método A. 1H RmN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,91 (m, 3H), 1,26 1 , 4 4 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 7,32 (s a, 1H). [a]D23 1,8 (c 0,59, CH3OH). PF 86,1°C
Preparación de 8
Etapa 1. Preparación de 7. TBDMSCI (7,53 g, 49,9 mmol) se añadió a una solución de 1 (10,0 g, 41,6 mmol) y Et3N (11,6 mL, 83,2 mmol) en DMF (120 mL). La mezcla se agitó a ta durante 70 h. EtOAc y una solución acuosa al 10 % de NaHCO3 se vertieron en la solución. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (dos veces). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, los sólidos se eliminaron mediante filtración y el disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida para dar un aceite naranja, que se purificó por cromatografía en columna de sílice utilizando el siguiente gradiente: de CH2Cl2 100 % a 90 %, CH3OH 0 a 10 % (con NH3 acuoso al 5 %) para proporcionar 7 , en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,01 (s, 6 H), 0,80 - 0,88 (m, 12 H), 1,17 - 1,34 (m, 4 H), 1,45 (m, 1 H), 1,61 (m, 1 H), 2,48 - 2,52 (m, 12 H), 3,49 (dd, J = 10,00, 6,50 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 10,00, 4,70 Hz), 3,66 (s, 3 H), 4,09 (m, 1 H), 5,44 (s, 2 H), 5,84 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H). LC-MS ES+ miz = 355,1, Rt: 3,76, Método: B). [a]D20 53,33 (c 0,3, DMF).
Etapa 2. Bajo N2 , se añadió en porciones cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (1,05 g, 4,11 mmol) a una solución de bis(2,2-dimetilpropanoato) de ((hidroxifosforil)bis(oxi))bis(metileno) (1,61 g, 4,93 mmol) y DIPEA (2,83 mL, 16,4 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano anhidroiDMF (20 mLi14,5 mL). La mezcla se agitó a ta durante 2 h.
Etapa 3. Luego se añadió 7 (729 mg, 2,06 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano anhidro (17 mL) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera (dos veces), se secó sobre MgSO4, los sólidos se eliminaron mediante filtración y el disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida y luego se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando un gradiente de fase móvil: de heptanoiEtOAc (80120 a 01100) para dar 290 mg de 8 en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,84 (t, J = 6,82 Hz, 3 H), 1,12 (s, 18 H), 1,18 - 1,34 (m, 4 H), 1,41 - 1,65 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 4,03 (m, 1 H), 4,61 (t, J = 5,56 Hz, 1 H), 5,60 (m, 4 H), 6,44 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 8,77 (m, 1 H). LC-MS ES+ miz = 547,6, Rt: 3,02, Método: B
Preparación de (2R)-2-((5-metoxi-2-((tetrahidrofuran-2-il)amino)pirimidin-4-il)-amino)hexan-1 -ol (9)
En un matraz Schlenk se añadió resina DOWEX(R) 50WX2 (malla 100-200) (una espátula) a temperatura ambiente a una mezcla de 1 (4 g, 11,3 mmol), 2,3-dihidrofurano (1031 pL, 13,5 mmol, 1,2 eq.) en dicloroetano anhidro (99 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante 20 h. Se añadió 2,3-dihidrofurano adicional (688 pL, 9,03 mmol, 0,8 eq.) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 20 h. Se realizó una extracción con CH2Cl2 y agua, y se separaron las capas. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,84 (t, J = 6,57 Hz, 3 H), 1,18 - 1,33 (m, 4 H), 1,46 (m, 1 H), 1,58 (m, 1 H), 1,74 (m, 2 H), 1,96 (m, 2 H), 3,41 (m, 2 H), 3,61 (m, 1 H), 3,64 - 3,73 (m, 4 H), 4,04 (m, 1 H), 4,65 (t, J = 5,31 Hz, 1 H), 5,73 (m, 1 H), 6,00 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 7,42 (s, 1 H). LC-MS ES+ m/z = 311,3, Rt: 2,30, Método: B) Preparación de (2R)-2-((5-metoxi-2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)amino)pirimidin-4-il)-amino)hexan-1-ol (10)
El compuesto 10 se preparó de acuerdo con el procedimiento para preparar 9, con la excepción de que se utilizó 3,4-dihidro-2H-pirano.
1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe) 5 ppm 0,85 (m, 3 H), 1,17 - 1,66 (m, 12 H), 1,82 (a d, J = 4,55 Hz, 1 H), 3,35 - 3,50 (m, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,77 (m, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 4,66 (m, 1 H), 5,01 (m, 1 H), 6,02 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 6,46 (t, J = 10,11 Hz, 1 H), 7,43 (m, 1 H). LC-MS ES+ m/z = 325,1, Rt: 2,45, Método: B)
Métodos Analíticos
Datos ADME de apoyo.
Aclaramiento intrínseco (CL int ). El CLint se determinó en microsomas de hígado de rata y humanos. Las incubaciones se realizaron a 37 °C, a una concentración de 1 pM de compuesto y una concentración de proteína microsómica de 1 mg/mL. Se tomaron muestras en serie a intervalos de hasta 60 min y se analizaron para determinar la concentración del compuesto para determinar su tasa de aclaramiento intrínseco. El compuesto se incubó en hepatocitos de rata y humanos (106 células/mL) a 1 pM durante 0, 10, 20, 40, 60 y 120 min. Se tomaron muestras en serie a intervalos de hasta 120 min y se analizaron en cuanto a la concentración del compuesto para determinar su tasa de aclaramiento intrínseco.
Permeabilidad y Eflujo in vitro. La permeabilidad in vitro y el potencial para ser transportado por la glicoproteína P (P-gp) se determinó utilizando una línea celular MDCK transfectada con MDR1 humano (glicoproteína P). El compuesto se añadió al lado apical (A) o basolateral (B) de una monocapa confluente de células MDCK-MDR1. La permeabilidad en la dirección A ^ B en ausencia y presencia de GF120918 y en la dirección B ^ A en ausencia de GF120918 se midió controlando la aparición del compuesto de ensayo en la cara opuesta de la membrana utilizando un método LC-MS/MS específico .
Se calculó la relación de eflujo (B^A-GF120918/A^B-GF120918) para determinar si el compuesto de ensayo era un sustrato de P-gp.
Estabilidad del plasma. La estabilidad del plasma se mide en plasma de rata y humano durante 7 o 24 h a 37 °C. Los compuestos se incuban a 1 pM. Las incubaciones se realizan manualmente en una placa de 24 pocillos y las muestras en serie (100 pL) se toman en diversos momentos antes de enfriarlas bruscamente con acetonitrilo.
Las muestras se analizaron mediante LC-MS/MS (sin patrón interno). El porcentaje restante en cada momento se calcula en relación con el área pico promedio de la muestra t=0. La semivida (t1/2 en horas) se calcula a partir de esos datos.
Estabilidad SGF y estabilidad FASSIF. Se midió la estabilidad de los profármacos en fluido gástrico simulado (SGF, por sus siglas en inglés) en presencia de pepsina y en fluido intestinal simulado en ayunas (FASSIF, por sus siglas en inglés) complementado con pancreatina y esterasa. Los compuestos de ensayo se incubaron in vitro durante un máximo de 2 horas y se tomaron muestras en diferentes momentos. Las muestras se analizaron para determinar la desaparición del compuesto precursor mediante LC-MS/MS. El porcentaje restante en cada momento se calcula en relación con el área pico promedio de la muestra t=0. La semivida (t1/2 en horas) se calcula a partir de esos datos.
Farmacocinética en rata. Se administraron profármacos por vía oral a ratas SD utilizando una solución acuosa a una dosis de 5 mg/kg eq. Se recogieron muestras de plasma en diferentes momentos y se analizó la concentración de precursor y profármaco mediante LC-MS/MS. Los parámetros PK se calcularon utilizando Phoenix WinNonlin 6.3. Se determinaron la Cmax (ng/mL) y el AUC(0-último) (ng.h/mL) tanto para el profármaco como para el precursor.
Tabla 1: Permeabilidad en la línea celular MDCK-MDR1.
Tabla 2: Aclaramiento intrínseco (CLint) en microsomas hepáticos y hepatocitos.
Tabla 3: Estabilidad en fluido gástrico simulado (SGF) y fluido intestinal simulado en ayunas (FASSIF) y estabilidad en plasma de rata y humano.
Tabla 4: Administración oral de 1 y profármacos en rata.
Claims (6)
1. Un compuesto de fórmula (I)
o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, en donde
R1A se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, heterociclo o, junto con el nitrógeno al que está unido
RI A, un fosforamidato,
R1B se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, heterociclo o, junto con el nitrógeno al que está unido
RI B, un fosforamidato,
con la excepción de que R1A y R1B no son ambos hidrógenos, y en donde
R2 es un alquilo C1-8 sustituido con un grupo hidroxilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1A y/o R1B son metilo y en donde R2 es un alquilo C6 sustituido con un grupo hidroxilo.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, junto con uno o más excipientes, diluyentes o soportes farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, para uso como un medicamento.
5. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o polimorfo del mismo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, para uso en el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la inducción de interferón, seleccionado del grupo que consiste en infecciones víricas, trastornos inmunitarios y cáncer.
6. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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