ES2914043T3 - Benzazepinas condensadas para el tratamiento del síndrome de tourette - Google Patents

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Abstract

Un compuesto para su uso en el tratamiento del síndrome de Tourette en seres humanos, donde el compuesto es ecopipam o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto es para administración oral a una dosis de 50 mg a 100 mg/día.

Description

DESCRIPCIÓN
Benzazepinas condensadas para el tratamiento del síndrome de Tourette
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a un compuesto como se define en la reivindicación 1.
ANTECEDENTES
El síndrome de Tourette (ST) es un trastorno neuropsiquiátrico crónico caracterizado por la presencia de tics motores y fónicos fluctuantes. Los tics son movimientos (motores) o sonidos (fónicos) involuntarios o semivoluntarios, repentinos, breves, intermitentes y repetitivos que se clasifican en simples o complejos. Los tics simples, por ejemplo, el parpadeo de los ojos o las muecas faciales, son relativamente fáciles de camuflar y pueden pasar desapercibidos. Los tics complejos, tales como contorsiones corporales, conducta autolesiva, gestos obscenos o gritos de palabras o frases socialmente inapropiadas, pueden parecer acciones intencionales y son particularmente angustiantes. La edad típica de aparición es entre los cinco y siete años. Los niños afectados pueden convertirse en objeto de burlas por parte de sus compañeros, lo que a su vez puede provocar baja autoestima, aislamiento social, bajo rendimiento escolar, depresión y ansiedad. Además de causar vergüenza social, los tics repentinos y enérgicos pueden ser dolorosos, y se ha informado que los tics violentos en la cabeza y el cuello causan deficiencias neurológicas secundarias, tales como mielopatía cervical compresiva. Los pacientes con síndrome de Tourette también tienen un mayor riesgo de trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), depresión y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
La evidencia sugiere que el síndrome de Tourette es un trastorno hereditario, aunque no se conoce la lesión genética específica, y no hay cura para los tics. Los tratamientos disponibles no siempre son eficaces y pueden estar asociados con efectos secundarios debilitantes. Los experimentos en animales han sugerido que el ecopipam interactúa con las células nerviosas y los sistemas del cerebro que se cree que contribuyen al desarrollo de tics y otros síntomas del síndrome de Tourette; véase Lynn Dunlap (2011), TSA, Psyadon to collaborate on drug trial, Online Press Communication "Greater Missouri TSA". Sin embargo, a pesar de algunos resultados prometedores en modelos animales, numerosos ensayos clínicos no mostraron actividad para ecopipam en seres humanos o incluso mostraron eventos adversos psiquiátricos graves, incluyendo depresión, ansiedad e ideación suicida; véase Astrup y col. (2007), Randomized Controlled Trials of the D1/D5 Antagonist Ecopipam for Weight Loss in Obese Subjects, Obesity Vol. 15, N.° 7, pág. 1717-1731. Existe una necesidad continua de agentes terapéuticos para el tratamiento del síndrome de Tourette.
Se encuentran disponibles varios artículos de revisión relacionados con el síndrome de Tourette. Estos incluyen Felling y Singer, J. Neurosci. 31(35):12387-12395, 2011; Cavanna y col., J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 21:13-23, 2009; Kenney y col., Am. Fam. Physician 77:651-658, 2008; Muller, Dialogues Clin. Neurosci. 9:161-171, 2007; Leckman y col., Pediatrics 102:14-19, 1998; y Jankovic, N. Engl. J. Med. 345:1184-1192, 2001.
RESUMEN
La invención se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento del síndrome de Tourette en seres humanos como se define en la reivindicación 1.
La presente descripción abarca procedimientos para tratar a un sujeto al que se le ha diagnosticado un trastorno de tics. Los procedimientos pueden incluir las etapas de: (a) identificar un sujeto que necesita tratamiento; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un antagonista del receptor D1/D5, un agonista parcial del receptor D1/D5 o una mezcla de los mismos. El sujeto es un ser humano y puede tener cualquier edad (por ejemplo, desde recién nacido hasta aproximadamente 17, 18 o 21 años, o un sujeto que tiene al menos 17, 18 o 21 años). En algunos aspectos, se considera que el sujeto no tiene trastorno por déficit de atención con hiperactividad, depresión ni trastorno obsesivo-compulsivo.
El trastorno de tics es el síndrome de Tourette. El sujeto puede presentar un tic motor (por ejemplo, un tic motor complejo), un tic vocal (por ejemplo, un tic vocal complejo) o una combinación de los mismos.
El antagonista del receptor D1/D5 es ecopipam o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable. Como se describe en esta invención, una formulación útil puede incluir ecopipam; una sal farmacéuticamente aceptable de ecopipam; o una mezcla de ecopipam y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto administrado se formula para administración oral. Con respecto a las dosis diarias, el compuesto administrado se puede administrar a una dosis de 50-100 mg/día. La administración puede producirse una vez al día o en dosis divididas, y cualquiera de los tratamientos descritos en esta invención puede incluir una etapa de administrar un "segundo" tratamiento distinto para tratar el trastorno de tics. Por ejemplo, los procedimientos de la descripción abarcan la administración de un compuesto como se describe en esta invención junto con una terapia conductual, una terapia quirúrgica o una terapia farmacéutica distinta. En una realización, la terapia combinada se realiza mediante la administración de un compuesto como se describe en esta invención y una cantidad terapéuticamente eficaz de una segunda composición para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), depresión o trastorno obsesivo-compulsivo.
La descripción abarca el uso de un compuesto como se describe en esta invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de Tourette.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en los dibujos adjuntos y en la descripción que se presenta a continuación. Otras características, objetivos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción y los dibujos, y a partir de las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico de barras que representa los resultados iniciales obtenidos del ensayo clínico que se describe a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente invención se basa, en parte, en nuestro descubrimiento de que los compuestos que se unen selectivamente al receptor D1/D5 y posteriormente inhiben el acceso de la dopamina al receptor D1/D5 son eficaces para tratar (por ejemplo, mejorando o aliviando) uno o más síntomas asociados con el síndrome de Tourette. Los ensayos clínicos son particularmente importantes en este caso porque los modelos no humanos (es decir, animales) no replican de manera eficaz la enfermedad ni predicen la eficacia clínica (véase Swerdlow y Sutherland, Pharmacol. Ther. 108(3):281-293, 2005). El estudio clínico que se describe a continuación es la primera demostración de la actividad de los antagonistas de D1/D5 en pacientes con síndrome de Tourette.
Por consiguiente, los procedimientos de la descripción abarcan la administración de formulaciones farmacéuticas que incluyen ecopipam a pacientes que padecen trastornos de tics, incluido el síndrome de Tourette. Dado que los déficits neurológicos secundarios son el resultado de trastornos de tics de cierta gravedad, los presentes procedimientos también pueden proporcionar el alivio de estos eventos posteriores. Los procedimientos terapéuticos descritos en esta invención pueden realizarse en relación con otras terapias tales como terapias conductuales, farmacológicas y quirúrgicas que están diseñadas para reducir la frecuencia o gravedad de los tics y/o aumentar la capacidad del paciente para hacer frente a sus síntomas.
Las composiciones adecuadas para su uso en los presentes procedimientos incluyen ecopipam y composiciones farmacéuticas que contienen dicho compuesto. Como se sabe en la técnica, la dopamina es un neurotransmisor activo dentro del sistema nervioso central, y sus receptores se han clasificado en dos familias según su estructura genética: la familia D1 que incluye los subtipos D1 y D5, y la familia D2 que incluye el subtipos D2, D3 y D4 (véanse, por ejemplo, Civelli y col., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:281-307, 1993; y Emillien y col., Pharmacol. Therap. 84:133-156, 1999).
Aunque no existen criterios universalmente aceptados, típicamente se dice que los compuestos son selectivos para un receptor sobre otro cuando sus afinidades de unión son al menos 100 veces diferentes. Los compuestos también se definen como agonistas o antagonistas según sus acciones en el receptor. Con respecto al neurotransmisor dopamina, los agonistas puros imitan completamente los efectos del neurotransmisor nativo; los antagonistas puros bloquean por completo las acciones de un agonista sin tener actividad agonista propia; y los agonistas parciales pueden exhibir acciones mixtas, mostrando cierto grado de actividad positiva intrínseca en el receptor (aunque menos de lo que se vería con el neurotransmisor nativo) bloqueando al mismo tiempo las acciones de un agonista en algunas condiciones.
Los compuestos descritos en esta invención incluyen antagonistas del receptor D1 puros y/o selectivos, antagonistas del receptor D5 puros y/o selectivos, antagonistas del receptor D1/D5 puros y/o selectivos, antagonistas parciales selectivos del receptor D1, agonistas parciales selectivos del receptor D5 y agonistas parciales selectivos en el receptor D1/D5.
Los compuestos pueden ajustarse a la fórmula genérica de la siguiente tabla.
TABLA 1
Figure imgf000004_0001
Dichos compuestos son conocidos en la técnica y se describen con más detalle en la patente de EE.UU. N.° 4.973.586.
En esta invención también se describe un metabolito de ecopipam u otro compuesto descrito en esta invención. Por ejemplo, el compuesto puede ser un compuesto desmetilado, tal como la forma desmetilada de ecopipam, que se ha mencionado en la técnica como SCH 40853.
Más específicamente, se describen:
1) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-3-metoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina;
2) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina;
3) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-cloro-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina;
4) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-3,7-dimetil-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina;
5) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-amino-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina;
6) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-amino-3-cloro-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina;
7) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-amino-3,7-dimetil-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina;
8) 6,6a,7,8,9,13b-hexahidro-12-metoxi-7-metil[1]benzopirano[4,3-a][3]benzazepina;
9) 6,6a,7,8,9,13b-hexahidro-7-metil[1]benzopirano[4,3-a][3]benzazepin-12-ol;
10) 6,6a,7,8,9,13b-hexahidro-3-hidroxi-2-metoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina;
11) 2-hidroxi-3-metoxi-7-metil-5,6,7,7a,8,9,10,14b-octahidro-benzo[d]benzo[3,4]ciclo-hepta[1,2-b]azepina;
12) 3-hidroxi-2-metoxi-7-metil-5,6,7,7a,8,9,10,14b-octahidro-benzo[d]benzo[3,4]ciclo-hepta[1,2-b]azepina;
13) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-2-hidroxi-3-cloro-7-metil-benz[d]indeno[2,1-b]azepina;
14) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-2-hidroxi-3-metoxi-7-metil-benz[d]indeno[2,1-b]azepina;
15) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-2-amino-3-cloro-7-metil-benz[d]indeno[2,1-b]azepina;
16) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-2-hidroxi-7-metil-benz[d]indeno[2,1-b]azepina;
17) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-3,7-dimetil-2-hidroxi-benz[d]indeno[2,1-b]azepina;
18) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-3-cloro-7-ciclopropilmetil-2-hidroxi-benz[d]indeno [2,1b]azepina;
19) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-7-alil-3-cloro-2-hidroxi-benz[d]indeno[2,1-b]azepina;
20) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-3-cloro-2-hidroxi-7,8,8-trimetil-benz[d]indeno[2,1-b]azepina;
21) 5,6,7,7a,8,11b-hexahidro-3-cloro-7-metiltieno[2',3':4,5]ciclopenta[1,2-a][3]benzazepin-2-ol;
22) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-2-hidroxi-3-cloro-benz[d]indeno[2,1-b]azepina;
23) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-cloro-2-hidroxi-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina; o
24) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-amino-3-trifluorometil-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,1b]azepina.
Como se indica en otra parte de esta invención, el compuesto administrado puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y/o un isómero trans. El antagonista del receptor D1/D5 de la invención es SCH39166, que también se conoce como PSYRX101 o ecopipam (6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-cloro-2-hidroxi-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina o, en forma trans, (-)-trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-cloro-2-hidroxi-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina). Ecopipam se ajusta a la estructura:
Figure imgf000005_0001
Los estudios de unión in vitro usando homogeneizados de cerebro de rata muestran que ecopipam tiene una alta afinidad por los receptores D1/D5 a bajas concentraciones (véanse Chipkin y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 247:1092-1102, 1988; y McQuade y col., J. Neurochem. 57:2001-2010, 1991). Estudios de unión adicionales frente a ligandos selectivos d2 (3H-espiperona) mostraron que ecopipam era aproximadamente 1000 veces más selectivo para el receptor D1 frente al D2, y 100 veces más selectivo frente al receptor de serotonina (frente a 3H-ketanserina). Además, no se unió a concentraciones >700 veces a ninguno de los siguientes sitios: sitios de adenosina, benzodiazepina, glutamato/AMPA/kainato, GABA, muscarínico, nicotínico, opiáceo o alfa o beta-adrenérgicos.
La activación de los receptores D1 por dopamina y agonistas similares estimula la producción de AMP cíclico (cAMP) mediante la activación de la adenilato ciclasa. Los estudios in vitro sobre este segundo mensajero neuronal confirmaron que ecopipam era un antagonista. Los estudios in vivo sobre comportamientos inducidos por agonistas de dopamina (por ejemplo, condiciones de estímulo discriminativo de agonistas de D1 selectivos en ratas) también mostraron que ecopipam era un antagonista de D1 selectivo en animales (Haile y col., Eur. J. Pharmacol. 38:125-131, 2000). Para garantizar que no hubiera especificidad de especie en el perfil de unión del receptor, se evaluaron la potencia y la selectividad de ecopipam usando receptores humanos clonados. Ecopipam se unió con alta afinidad a los receptores hD1/hD5, pero fue >700 veces más selectivo frente a los receptores hD2, hD3 y hD4. Se han realizado estudios de tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) usando ecopipam radiomarcado en voluntarios sanos (Karlsson y col., Psychopharmacol. 121:300-308, 1995). Los resultados mostraron una unión específica en el cerebro humano y esa unión correspondía a la distribución conocida de los receptores de dopamina D1.
Otros antagonistas del receptor D1/D5 descritos en esta invención incluyen: SCH23390 y compuestos relacionados con el mismo, incluidos Sc H 12679 y los compuestos descritos en la Patente de EE.UU. N.° 4.477.378, BTS-73-947, NNC-22-0010, JHS-271, JHS-198, JHS-136, A69024 y NNC687. Los agonistas parciales de D1/D5 de ejemplo incluyen SKF38393, fenoldapam; SKF75670A; SKF 81297; SKF82958; y dinapsolina.
Las estructuras de algunos de estos compuestos se ilustran aquí:
Figure imgf000005_0002
IS tft jits m
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Los compuestos descritos en esta invención se pueden preparar en una diversidad de formas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los materiales de partida están fácilmente disponibles, y se apreciará que cuando se dan las condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.) también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique de otro modo. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares usados, pero dichas condiciones se pueden determinar por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina. Por lo tanto, los antagonistas de D1/D5 anteriores pueden prepararse mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo, un experto en la técnica podría sintetizar compuestos mediante los procedimientos descritos en la Patente de EE.UU. N.° 5.302.716. También se pueden consultar las solicitudes PCT publicadas WO 93/13073; WO 93/1702; WO 95/25102. También se podría consultar J. Med. Chem. 38(21):4284-4293 (1995). Un agonista parcial de D1/D5 de ejemplo es SKF 38393, que tiene el nombre químico 2,3,4,5-tetrahidro-1-fenil-1-H-3-benzazepina-7,8-diol. Otros compuestos son los descritos en la Patente de EE.UU. N.° 4.477.378 (esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines).
La base libre de ecopipam es un derivado de benzazepina que es un antagonista selectivo de la familia de receptores D1. El clorhidrato de ecopipam (SCH 39166 HCI; C19H20NOCl-HCl) tiene la estructura química:
Figure imgf000006_0002
Los compuestos descritos en esta invención, incluidos los que se ajustan a cualquier fórmula, pueden ser asimétricos (por ejemplo, que tienen uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, están destinados a menos que se indique lo contrario. Los presentes compuestos que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden usarse en forma mixta o aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Un compuesto útil en los procedimientos de la descripción puede tener una configuración trans. Se conocen en la técnica procedimientos para preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente activos. Estos procedimientos incluyen la resolución de mezclas racémicas y la síntesis estereoselectiva. Por ejemplo, se puede realizar una recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sal ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para su uso en estos procedimientos pueden ser, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución útiles incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares. La resolución de mezclas racémicas también se puede realizar mediante elución en una columna rellena con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). La composición de disolvente de elución adecuada se puede determinar por un experto en la técnica.
Los isómeros geométricos cis y trans de los presentes compuestos se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los compuestos de la descripción también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas son resultado del intercambio de un enlace sencillos con un doble enlace adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante una sustitución apropiada.
Los compuestos de la descripción también incluyen todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.
Como se usa en esta invención, el término "compuesto", con respecto a cualquier compuesto que se ajuste a uno de los antagonistas o agonistas parciales de D1/D5 descritos anteriormente, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras a las que se hace referencia (por ejemplo, las representadas). Todos los compuestos, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse en forma solvatada o hidratada. En algunos aspectos, los compuestos de la descripción (independientemente de la forma; por ejemplo, sales) están "sustancialmente aislados", lo que significa que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o se detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en el compuesto de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97 % o al menos aproximadamente el 99 %, en peso, de un compuesto de la invención. Los procedimientos para aislar compuestos y sus sales son habituales en la técnica.
Como se ha señalado, los presentes procedimientos pueden realizarse usando "sales farmacéuticamente aceptables", un término que generalmente se refiere a derivados de los compuestos descritos donde el compuesto original se modifica convirtiendo un resto ácido o básico existente en su forma de sal. "Farmacéuticamente aceptable" generalmente abarca aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio:riesgo razonable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables útiles en los procedimientos de la presente descripción incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo (ACN). Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66:2, 1977.
Además de, o en lugar de, clorhidrato de ecopipam, la base libre de ecopipam puede estar en forma de otra sal farmacéuticamente aceptable. Dichas sales incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos orgánicos o minerales de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las obtenidas de ácidos inorgánicos tales como bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etano dislfónico, oxálico, isetiónico y similares.
Los compuestos y composiciones que se describen en esta invención son útiles de forma general y diversa para el tratamiento del síndrome de Tourette, que también se denomina síndrome de la Tourette, trastorno de Tourette, síndrome de Gilles de la Tourette (GTS), o simplemente Tourette o ST. Los trastornos de tics transitorios generalmente se caracterizan por múltiples tics motores y/o fónicos que se producen durante al menos cuatro semanas pero menos de 12 meses. Los trastornos de tics crónicos generalmente se caracterizan por tics motores o fónicos únicos o múltiples, pero no ambos, que están presentes durante más de un año; el síndrome de Tourette se diagnostica cuando están presentes tanto tics motores como fónicos (aunque no necesariamente al mismo tiempo) durante más de un año. El trastorno de tics NOS se diagnostica cuando los tics están presentes pero no cumplen los criterios para ningún trastorno de tics específico. Los presentes compuestos y composiciones también se pueden administrar para el tratamiento de tics inducidos como efecto secundario de un medicamento; tics asociados con el autismo; y tourettismo (la presencia de síntomas similares a los de Tourette en ausencia del síndrome de Tourette (por ejemplo, como resultado de otra enfermedad o afección, tal como un trastorno esporádico, genético o neurodegenerativo)).
Los compuestos y composiciones que se describen en esta invención también son útiles para el tratamiento de trastornos del movimiento de manera más general. Estos trastornos incluyen síndrome acinético-rígido, corea (por ejemplo, como ocurre en la enfermedad de Huntington), mioclonía y/o distonía de cualquier etiología, temblor o enfermedad de Parkinson. El trastorno del movimiento también puede ser inducido por un medicamento u otro estímulo al que se haya expuesto un paciente. Por ejemplo, los compuestos y composiciones que se describen en esta invención se pueden usar para aliviar las discinesias inducidas por los agonistas de dopamina (por ejemplo, incluyendo, pero sin limitación, levodopa, combinaciones de levodopa y carbidopa, ropinirol, pramipexol o pergolida) y discinesias tardías inducidas por fármacos antipsicóticos (por ejemplo, incluyendo, pero sin limitación, haloperidol, risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona, paliperidona, iloperiodona, perfenazina, metoclopramida y clorpromazina).
Los compuestos y composiciones que se describen en esta invención pueden administrarse a un sujeto, al que también podemos referirnos como "paciente". Los pacientes humanos están claramente destinados a ser tratados. Dado que es probable que las composiciones sean relativamente baratas de fabricar, la descripción abarca procedimientos de uso veterinario (por ejemplo, el tratamiento de animales domésticos tales como gatos y perros). Los sujetos reciben un tratamiento eficaz cada vez que se produce un resultado clínicamente beneficioso. Esto puede significar, por ejemplo, una resolución completa o marcada de los síntomas de un trastorno, una disminución en la frecuencia, gravedad y/o duración de los síntomas, o una ralentización del avance del trastorno. Por lo tanto, un tratamiento eficaz para los trastornos de tics podría manifestarse como una disminución en el número, la duración, la frecuencia y/o la intensidad de los tics motores, los tics fónicos o los tics tanto motores como fónicos. Preferentemente, no hay toxicidad significativa en el paciente. El nivel de toxicidad, si lo hay, se puede determinar evaluando los síntomas clínicos de un paciente antes y después de administrar una cantidad conocida de una composición particular.
Cualquiera de los procedimientos descritos en esta invención puede incluir una etapa de identificación de un sujeto (es decir, un paciente humano) que tiene un trastorno de tics. Después del diagnóstico o junto con las pruebas de diagnóstico, los procedimientos pueden incluir la etapa de proporcionar al sujeto un compuesto o composición que se describe en esta invención. "Proporcionar" el compuesto o la composición abarca una administración directa (por ejemplo, una persona que pone en práctica el procedimiento puede administrar directamente el compuesto o la composición al paciente), así como una administración indirecta (por ejemplo, una persona que pone en práctica el procedimiento puede dar al paciente una composición que a continuación se autoadministran; una persona que pone en práctica el procedimiento puede dar al paciente una receta para una composición, que a continuación el paciente carga y se autoadministra). Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una composición es una cantidad que da como resultado una marcada resolución de los síntomas del paciente; una disminución en la frecuencia, gravedad o duración de sus síntomas; o una ralentización del avance del trastorno. Cualquiera de los procedimientos presentes también puede incluir una etapa de seguimiento del paciente (mediante examen físico y/o entrevista) para ayudar a optimizar la dosificación y la programación, así como para ayudar a predecir y optimizar el resultado.
Como se ha indicado, los procedimientos descritos en esta invención son útiles para el tratamiento de tics. Los tics pueden adoptar muchas formas, pero típicamente consisten en movimientos, gestos y expresiones simples, repetitivos o secuenciales que imitan fragmentos de la conducta normal. Los tics motores simples implican solo un solo músculo o un grupo de músculos y, a menudo, causan un movimiento breve y espasmódico (tics clónicos); también pueden ser más lentos y causar una postura anormal breve y sostenida (tics distónicos) o una contracción isométrica (tics tónicos). Los ejemplos de tics motores clónicos simples incluyen parpadeo, contracciones de la nariz y sacudidas de la cabeza y las extremidades. Los tics distónicos incluyen el cierre sostenido de los ojos (blefaroespasmo), desviaciones oculares, bruxismo, apertura de la boca, tortícolis, apertura sostenida de la mandíbula y rotación del hombro. Los tics tónicos se manifiestan típicamente por contracción abdominal, extensión de extremidades o flexión de extremidades. Los ejemplos de tics motores complejos incluyen sacudir la cabeza, doblar o girar el tronco, cepillarse el cabello, tocar, lanzar, golpear, saltar, patear, hacer gestos groseros, eructar, vomitar, arcadas, oler objetos, agarrarse los genitales y hacer otros gestos lascivos u obscenos (copropraxia) e imitar los gestos de los demás (ecopraxia).
Los tics fónicos simples típicamente incluyen olfatear, carraspear, gruñir, chillar, gritar, toser, ladrar, soplar, carraspear y hacer sonidos de succión. Los tics fónicos complejos incluyen expresiones y verbalizaciones lingüísticamente significativas, tales como gritar obscenidades, blasfemias o palabras o frases socialmente inapropiadas (coprolalia), la repetición de las palabras o frases de otra persona (ecolalia) y la repetición de las propias declaraciones, particularmente la última sílaba, palabra o frase en una oración (palilalia).
Los procedimientos descritos en esta invención se pueden aplicar tanto a sujetos pediátricos como adultos.
Independientemente de su fuente original o de la forma en que se obtiene, el compuesto de la invención se puede formular según su uso. Por ejemplo, el compuesto se puede formular dentro de composiciones para administración a un paciente (es decir, formularse como composiciones farmacéuticas). Estas composiciones se pueden preparar según procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica y se pueden administrar por diversas vías. La administración es oral. Por lo tanto, las formulaciones incluyen formulaciones de depósito, incluidas aquellas que permiten una liberación lenta. Para la administración por una diversidad de vías, los compuestos descritos en esta invención se pueden asociar con nanopartículas o micropartículas. Pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo o aceitosas, espesantes y similares.
Las composiciones farmacéuticas útiles en los presentes procedimientos descritos en esta invención pueden incluir un principio activo (el compuesto descrito en esta invención) en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Al preparar composiciones farmacéuticas, el principio activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, comprimido, sobrecito, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido (por ejemplo, solución salina normal o solución salina tamponada tal como solución salina tamponada con fosfato) que actúa como vehículo, portador o medio para el principio activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina blanda o dura), comprimidos, píldoras, polvos (por ejemplo, polvos envasados estériles), pastillas, sobrecitos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, supositorios, jarabes, aerosoles (en forma sólida o en un medio líquido). Estas formas pueden contener, por ejemplo, hasta aproximadamente el 10 % en peso del compuesto activo. En otras variantes, estas formas pueden contener al menos o más del 10 % en peso del compuesto activo (por ejemplo, al menos o aproximadamente el 15 %, 20 %, 25 %, 35 % o el 50 % en peso del compuesto activo). Como se sabe en la técnica, el tipo de diluyente puede variar según la vía de administración prevista. Las composiciones resultantes pueden incluir agentes adicionales, tales como colorantes, saporíferos o conservantes. Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en una mezcla en presencia de un excipiente farmacéuticamente aceptable que se selecciona sobre la base del modo y vía de administración. Los excipientes farmacéuticos adecuados, así como las necesidades farmacéuticas para su uso en formulaciones farmacéuticas, se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (E. W. Martin), un texto de referencia muy conocido en este campo, y en la USP/NF (United States Pharmacopeia and the National Formulary). También están disponibles otras fuentes para un experto en la técnica. Al preparar una formulación, el compuesto activo se puede moler para proporcionar el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los demás ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble en agua, se puede moler hasta un tamaño de partícula de menos de 200 de malla para mejorar la disolución. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se puede ajustar mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 de malla.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa y otros derivados de la celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente uno o más de: un agente lubricante tal como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; un agente humectante; un agente emulsionante y de suspensión; un agente conservante tal como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; un agente edulcorante; y un agente saporífero. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones se pueden formular en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada dosificación, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg. Por ejemplo, los presentes compuestos se pueden formular con una forma farmacéutica unitaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1 mg; de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg; de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg; de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg; de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg del principio activo.
La expresión "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el principio activo típicamente se dispersa uniformemente por toda la composición para que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas farmacéuticas unitarias igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. A continuación, esta preformulación sólida se subdivide en formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito anteriormente.
Las formulaciones orales (por ejemplo, comprimidos, píldoras o cápsulas) se pueden recubrir o combinar de otro modo para proporcionar una forma farmacéutica que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la formulación oral puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando el último en forma de envoltorio sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que su liberación se retrase. Otros ejemplos de formas farmacéuticas de liberación modificada incluyen comprimidos de matriz, con o sin recubrimiento adicional; gránulos o perlas en una cápsula, estando formulados los gránulos o perlas con o sin excipientes o recubrimientos modificadores de la liberación; cápsulas recubiertas; bombas osmóticas, con o sin recubrimientos adicionales; etc. Se puede usar una diversidad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden incorporar los compuestos para su administración oral incluyen soluciones acuosas, jarabes con o sin sabor adecuados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones con sabores con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Las suspensiones orales también se pueden formular en vehículos miscibles en agua no acuosos, tales como propilenglicol o glicerina. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones se administran por vía oral para un efecto sistémico. Las formulaciones de suministro oral pueden incluir composiciones en solución, suspensión o polvo.
Cualquiera de las composiciones se puede esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales o se puede esterilizar por filtración. Las soluciones acuosas se pueden envasar para su uso tal cual o liofilizadas. A continuación, la preparación liofilizada se puede combinar con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos típicamente estará entre aproximadamente 3 y 11 (por ejemplo, entre aproximadamente 5 y 9; entre aproximadamente 6 y 7; o entre aproximadamente 7 y 8). Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores podría dar como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La proporción o concentración del compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. "Aproximadamente" significa dentro del 10 %, más o menos, del valor especificado.
La dosificación terapéutica del compuesto de la presente invención puede variar según, por ejemplo, el uso particular para el que se hace el tratamiento, la naturaleza de la formulación, la forma de administración del compuesto, la salud y condición del paciente (incluyendo, por ejemplo, el tamaño, el peso, el área de superficie, la edad y el sexo, y otros fármacos que se administren), y el criterio del médico tratante. Es probable que la dosificación dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las variaciones en estos niveles de dosificación se pueden ajustar usando rutinas empíricas estándar para la optimización, como se entiende bien en la técnica. Las administraciones pueden ser únicas o múltiples (por ejemplo, una dosis para un paciente puede ser de 2 a 3, o 4, 6, 8, 10, 20, 50, 100, 150 o más veces que la dosis para otro paciente). La encapsulación de los compuestos en un vehículo de suministro adecuado (por ejemplo, nanopartículas o micropartículas poliméricas) puede aumentar la eficacia del suministro.
La frecuencia de administración puede variar e incluye dosis únicas o múltiples al día. Las composiciones también se pueden tomar según sea necesario ("dosificación PRN"). La duración del tratamiento con cualquier composición proporcionada en esta invención puede ser cualquier período de tiempo, desde un día hasta toda la vida del huésped (por ejemplo, muchos años).
Las composiciones también se pueden administrar junto con otros tratamientos, incluidas terapias no farmacológicas, terapias farmacológicas y tratamientos quirúrgicos. Las terapias no farmacológicas de ejemplo incluyen la tranquilidad y las modificaciones ambientales, la identificación y evitación de desencadenantes y la terapia cognitiva conductual. Las terapias farmacológicas incluyen agonistas adrenérgicos a2, por ejemplo, incluyendo, pero sin limitación, clonidina y guanfacina; fármacos bloqueadores de los receptores de dopamina, por ejemplo, incluyendo, pero sin limitación, haloperidol, pimozida, flufenazina, olanzapina, risperidona; fármacos que agotan la dopamina, por ejemplo, incluyendo, pero sin limitación, tetrabenazina; antiepilépticos, por ejemplo, incluyendo, pero sin limitación, topiramato; e inyecciones de toxina botulínica. También se pueden usar tratamientos quirúrgicos, por ejemplo, estimulación cerebral profunda. La administración concurrente de dos o más agentes terapéuticos no requiere que los agentes se administren al mismo tiempo o por la misma vía, siempre que haya una superposición en el período de tiempo durante el cual los agentes ejercen su efecto terapéutico. Se contempla la administración simultánea o secuencial, así como la administración en diferentes días o semanas.
Las composiciones para tratar el síndrome de Tourette también pueden administrarse junto con (es decir, además de) un tratamiento para una afección comórbida tal como TDAH, depresión, un trastorno de la alimentación o del sueño, o TOC, si estas afecciones están presentes en un determinado paciente. Los agentes terapéuticos útiles para el TDAH incluyen, pero sin limitación, estimulantes tales como metilfenidato y no estimulantes tales como atomoxetina. Los agentes terapéuticos útiles para la depresión y el TOC incluyen, pero sin limitación, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), ISRS mixtos (por ejemplo, venlafaxina), inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresivos atípicos tales como inhibidores de la recaptación de dopamina (por ejemplo, bupropión). Los agentes terapéuticos útiles para los trastornos del sueño incluyen todos los barbitúricos, todas las benzodiazepinas y otros hipnóticos sedantes no benzodiazepínicos (por ejemplo, zolpidem, eszopiclona, zoplicona) y todos los antihistamínicos sedantes.
Los compuestos y composiciones que se describen en esta invención se pueden envasar en recipientes adecuados junto con información e instrucciones de uso (por ejemplo, una etiqueta, otro material impreso o información transmitida por otros medios (por ejemplo, audio o medios visuales) como terapia para tratar un trastorno de tics. Por consiguiente, los productos envasados (por ejemplo, recipientes estériles que contienen uno o más de los compuestos descritos en esta invención y envasados para su almacenamiento, envío o venta en concentraciones concentradas o listas para usar) y kits, incluyendo al menos el compuesto de la invención y las instrucciones de uso como se describe en esta invención, también están dentro de la descripción. Un producto puede incluir un recipiente (por ejemplo, un vial, frasco, botella, bolsa o similares) que contiene el compuesto de la invención. Además, un artículo manufacturado puede incluir además, por ejemplo, materiales de envasado, instrucciones de uso, jeringas, tampones u otros reactivos de control para tratar o monitorizar la afección para la cual se requiere profilaxis o tratamiento. Las instrucciones de uso pueden asociarse con el recipiente (por ejemplo, fijadas al recipiente) y pueden describir la forma en que debe administrarse el compuesto que contiene (por ejemplo, la frecuencia y vía de administración), las indicaciones para ello y otros usos. Los compuestos pueden estar listos para la administración (por ejemplo, presentes en unidades de dosis apropiadas) y pueden incluir un adyuvante, portador u otro diluyente farmacéuticamente aceptable y/o un agente terapéutico adicional como se ha descrito anteriormente. Como alternativa, los compuestos se pueden proporcionar en forma concentrada con un diluyente e instrucciones para la dilución.
Para mayor claridad y para evitar una memoria descriptiva excesivamente larga, determinadas características de la invención se describen en el contexto de realizaciones separadas.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Se realizó un programa clínico para probar la seguridad, tolerabilidad y actividad de ecopipam en pacientes adultos con síndrome de Tourette. Se realizó un estudio multicéntrico, abierto, no aleatorio en 25 a 30 sujetos para evaluar la actividad y seguridad de ecopipam en sujetos con ST. Los sujetos aptos comenzaron un período de tratamiento de 8 semanas con ecopipam y fueron vistos en la clínica cada dos semanas (con contactos telefónicos en semanas alternas). La evaluación se realizó en cada visita. Se realizó una visita de seguimiento por teléfono en la semana 10 para registrar cualquier evento adverso. Ecopipam se administró diariamente antes de acostarse a 50 mg/día durante la semana 1 y la semana 2 y a 100 mg/día durante las semanas 3-8. Este régimen de tratamiento está dentro del alcance de la presente invención; las composiciones y diversas formulaciones descritas en esta invención se pueden administrar como se describe en este Ejemplo.
La actividad de ecopipam se midió usando las siguientes escalas de calificación clínica: (1) Escala de Gravedad Global de Tics de Yale (YGTSS, por sus siglas en inglés; los datos basados en este sistema de puntuación se presentan a continuación); (2) cuestionario de síntomas de autoinforme del TDAH (ASRS, por sus siglas en inglés); (3) Escala Obsesivo-Compulsiva de Yale-Brown (YBOCS, por sus siglas en inglés); (4) Escala de Urgencia Premonitoria para Tics (PUTS-1, por sus siglas en inglés); (4) HAM-D; y Escalas de Impresión Clínica Global - Mejora y Gravedad (CGI, por sus siglas en inglés).
Los datos demográficos de la población de estudio fueron los siguientes: el ochenta y tres por ciento de los sujetos eran hombres (15 de 18); quince eran caucásicos, dos eran afroamericanos y uno era asiático/isleño del Pacífico. Todos los sujetos informaron al menos un evento adverso (EA). No hubo eventos adversos graves (es decir, que requirieran intervención médica; EA). Cuatro pacientes informaron EA que se calificaron como graves e incluyeron los siguientes: sedación, insomnio, disminución del apetito, hipersensibilidad, sudor frío y sensación de nerviosismo. Los siguientes EA se calificaron de leves a moderados y se informaron en más de tres sujetos: fatiga, insomnio, náuseas, sedación, dolor de cabeza, inquietud, ansiedad, espasmos musculares, disforia e insomnio. Estos efectos secundarios son similares a los observados en otros estudios con ecopipam y no fueron inesperados.
Se observaron cambios esporádicos en las pruebas de laboratorio, pero ninguno fue de importancia clínica. Asimismo, no hubo cambios clínicamente significativos en los signos vitales.
Los cambios en las puntuaciones YGTSS entre una evaluación inicial y la evaluación en la última visita del paciente se resumen en la figura 1 para los quince pacientes que completaron el ensayo. En estos pacientes, ecopipam produjo una reducción estadísticamente significativa (prueba de la t con datos emparejados p<0,001) en las puntuaciones YGTSS (puntuaciones de gravedad motora, fónica y total). Un análisis por intención de tratar de toda la población (n = 18) mostró que los cambios estadísticamente significativos eran evidentes incluso cuando se incluyeron los datos de los dieciocho pacientes.
La mejora en las puntuaciones YGTSS fue consistente con los cambios significativos en las puntuaciones de Gravedad Clínica Global (CGI-S) donde 9 de los 15 pacientes (60 %) mostraron al menos un cambio de grado en sus puntuaciones (prueba de la t de Student p<0,01).

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto para su uso en el tratamiento del síndrome de Tourette en seres humanos, donde el compuesto es ecopipam o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto es para administración oral a una dosis de 50 mg a 100 mg/día.
2. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, donde el sujeto no es mayor de 17 años.
3. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1 a 2, donde se considera que el sujeto no tiene trastorno por déficit de atención con hiperactividad, depresión ni trastorno obsesivo-compulsivo.
4. Un compuesto para su uso según las reivindicaciones 1 a 3, donde el compuesto se formula para administración oral.
5. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, donde la administración del compuesto se repite una, dos o tres veces al día.
6. Un compuesto para su uso según las reivindicaciones 1-5, para su uso en combinación con un segundo tratamiento tal como terapia conductual, quirúrgica o farmacéutica para tratar el síndrome de Tourette.
7. Un compuesto para su uso según las reivindicaciones 1-2 o 4-6, para su uso en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo compuesto para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad, depresión o trastorno obsesivo-compulsivo.
8. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se formula en una forma farmacéutica unitaria.
9. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se formula como una cápsula, comprimido, píldora, polvo o jarabe, o para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada.
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