ES3041320T3

ES3041320T3 - Ecopipam for treatment of tourettes syndrome

Info

Publication number: ES3041320T3
Application number: ES21170063T
Authority: ES
Inventors: Richard Chipkin; Rudolf Kwan
Original assignee: Emalex Biosciences Inc
Current assignee: Emalex Biosciences Inc
Priority date: 2012-07-12
Filing date: 2013-07-12
Publication date: 2025-11-11
Anticipated expiration: 2033-07-12
Also published as: CA2879020C; EP2872145A4; HRP20251123T1; AU2013289922B2; EP2872145A1; EP4616915A3; LT2872145T; EP2872145B8; EP3919060B1; LT3919060T; PT2872145T; DK3919060T3; JP6181754B2; US11298361B2; WO2014012034A1; EP4616915A2; CN104540510A; FI3919060T3; AU2013289922A1; PL2872145T3

Abstract

La presente invención comprende métodos para tratar a un sujeto diagnosticado con un trastorno de tics o un trastorno del movimiento. El trastorno de tics puede ser el síndrome de Tourette, y los métodos pueden incluir los siguientes pasos: (a) identificar a un sujeto que necesita tratamiento; y (b) administrarle una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un antagonista del receptor D1/D5, un agonista parcial del receptor D1/D5 o una mezcla de ambos. Por ejemplo, el antagonista del receptor D1/D5 puede ser ecopipam o una sal, solvato, hidrato, profármaco, análogo estructural, metabolito o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Ecopipam para el tratamiento del síndrome de Tourette

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un compuesto para tratar a pacientes que padecen el síndrome de Tourette con una benzazepina fusionada.

Antecedentes

El síndrome de Tourette (ST) es un trastorno neuropsiquiátrico crónico caracterizado por la presencia de tics motores y fónicos fluctuantes. Los tics son movimientos involuntarios o semivoluntarios, repentinos, breves, intermitentes y repetitivos (motores) o sonidos (fónicos) que se clasifican en simples o complejos. Los tics simples, por ejemplo, el parpadeo de los ojos o la mueca facial, son relativamente fáciles de camuflar y pueden pasar desapercibidos. Los tics complejos, tales como las contorsiones corporales, el comportamiento autolesivo, los gestos obscenos o gritar palabrotas, pueden parecer acciones intencionadas y son especialmente angustiosas. La edad típica de aparición es entre los cinco y los siete años. Los niños afectados pueden convertirse en el blanco de las burlas de sus compañeros, lo que a su vez puede provocar una baja autoestima, aislamiento social, bajo rendimiento escolar, depresión y ansiedad. Además de provocar vergüenza social, los tics repentinos y fuertes pueden ser dolorosos, y se ha informado que los tics violentos en la cabeza y el cuello causan déficits neurológicos secundarios, tales como la mielopatía cervical compresiva. Los pacientes con síndrome de Tourette también tienen un mayor riesgo de padecer trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), depresión y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

Las pruebas indican que el síndrome de Tourette es un trastorno hereditario, aunque se desconoce la lesión genética específica, y no existe cura para los tics. Los tratamientos disponibles no siempre son eficaces y pueden asociarse a efectos secundarios debilitantes. Los experimentos con animales han indicado que el ecopipam interactúa con las células nerviosas y los sistemas cerebrales que se cree que contribuyen al desarrollo de los tics y otros síntomas del síndrome de Tourette; véase Lynn Dunlap (2011), "TSA, Psyadon to collaborate on drug trial", Comunicado de prensa en línea "Greater Missouri TSA". Sin embargo, a pesar de algunos resultados prometedores en modelos animales, numerosos ensayos clínicos no mostraron ninguna actividad del ecopipam en seres humanos o incluso mostraron efectos adversos psiquiátricos graves, incluida la depresión, ansiedad e ideas suicidas; véase Astrupetal.(2007), "Randomized Controlled Trials of the D1/D5 Antagonist Ecopipam for Weight Loss in Obese Subjects",ObesityVol. 15, n.° 7, págs. 1717-1731. Existe una necesidad continua de agentes terapéuticos para el tratamiento del síndrome de Tourette.

Existen varios artículos de revisión sobre el síndrome de Tourette. Entre ellos se encuentran Felling y Singer,J. Neurosci.31 (35): 12387-12395, 2011; Cavannaet al., J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.21:13-23, 2009; Kenneyet al., Am. Fam. Physician77:651-658, 2008; Muller,Dialogues Clin. Neurosci.9:161-171, 2007; Leckmanet al., Pediatrics102:14-19, 1998; y Jankovic,N. Engl. J. Med.345:1184-1192, 2001.

Compendio

La presente invención abarca un compuesto para tratar a un sujeto al que se le ha diagnosticado el trastorno de tics síndrome de Tourette, como se prescribe en la reivindicación 1. El sujeto es un ser humano y puede ser de cualquier edad (por ejemplo, recién nacido hasta aproximadamente 17, 18 o 21 años, o un sujeto que tenga al menos 17, 18 o 21 años). En algunas realizaciones, se considera que el sujeto no padece trastorno por déficit de atención con hiperactividad, depresión y trastorno obsesivo-compulsivo.

El trastorno de tics es el síndrome de Tourette. El sujeto puede presentar un tic motor (por ejemplo, un tic motor complejo), un tic vocal (por ejemplo, un tic vocal complejo) o una combinación de los mismos.

El compuesto es el antagonista del receptor D1/D5 ecopipam o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Debe entenderse que solo puede seleccionarse un elemento; que se puede seleccionar una combinación de elementos; y que uno o varios de los elementos enumerados pueden quedar excluidos. La formulación útil descrita en el presente documento incluye ecopipam; una sal farmacéuticamente aceptable de ecopipam; o una mezcla de ecopipam y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Adicionalmente, cualquiera de estas alternativas puede excluir explícitamente cualquier otro elemento de la lista. Por ejemplo, una formulación útil como se describe en el presente documento incluye ecopipam, pero excluye un análogo estructural del mismo.

El compuesto administrado puede formularse para administración oral. La administración puede realizarse una vez al día o en dosis divididas, y cualquiera de los tratamientos descritos en el presente documento puede incluir una etapa de administración de un "segundo" tratamiento distinto para tratar el trastorno de tics. Por ejemplo, la invención abarca la administración de un compuesto como el descrito en el presente documento junto con una terapia conductual, terapia quirúrgica o terapia farmacéutica distinta. En una realización, la combiterapia se lleva a cabo administrando un compuesto como el descrito en el presente documento y una cantidad terapéuticamente eficaz de una segunda composición para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), depresión o trastorno obsesivo-compulsivo.

La presente invención puede describirse en términos de "uso" y abarca el uso de un compuesto como el descrito en el presente documento en la preparación de un medicamento para el tratamiento del trastorno de tics. El compuesto dentro del medicamento es el antagonista del receptor D1/D5, y la formulación específica será como se describe más adelante.

Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen más adelante en los dibujos adjuntos y en la descripción. Otras características, objetos y ventajas de la invención se desprenderán de la descripción y de los dibujos, así como de las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 es un gráfico de barras que representa los resultados iniciales obtenidos en el ensayo clínico descrito a continuación.

Descripción detallada

La presente invención está basada, en parte, en el descubrimiento de los presentes inventores de que los compuestos que se unen selectivamente al receptor D1/D5 y, posteriormente, inhiben el acceso de la dopamina al receptor D1/D5 son eficaces en el tratamiento (por, por ejemplo, la mejora o el alivio) de uno o más síntomas asociados al síndrome de Tourette. Los ensayos clínicos son especialmente importantes en este caso porque los modelos no humanos (es decir, animales) no reproducen eficazmente la enfermedad ni predicen la eficacia clínica (véase Swerdlow y Sutherland, Pharmacol.Ther.108(3):281-293, 2005). El estudio clínico descrito a continuación es la primera demostración de la actividad de los antagonistas D1/D5 en pacientes con síndrome de Tourette.

Por consiguiente, los métodos de la divulgación abarcan la administración de formulaciones farmacéuticas que incluyen ecopipam a pacientes que sufren trastornos de tics, incluido el síndrome de Tourette. Como los déficits neurológicos secundarios resultan de los trastornos de tics de cierta gravedad, los métodos actuales también pueden proporcionar alivio de estos efectos posteriores. Los métodos terapéuticos descritos en el presente documento pueden llevarse a cabo en combinación con otras terapias, tales como las conductuales, farmacológicas y quirúrgicas, que están diseñadas para reducir la frecuencia o la gravedad de los tics y/o aumentar la capacidad del paciente para afrontar sus síntomas.

Las composiciones adecuadas para su uso en los presentes métodos incluyen el ecopipam y las composiciones farmacéuticas que contienen dicho compuesto. Como es sabido en la técnica, la dopamina es un neurotransmisor activo en el sistema nervioso central, y sus receptores se han clasificado en dos familias en función de su estructura genética: la familia D1, que incluye los subtipos D1 y D5, y la familia D2, que incluye los subtipos D2, D3 y D4 (véase, por ejemplo, Civelliet al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.32:281-307, 1993; y Emillienet al., Pharmacol. Therap.84:133-156, 1999).

Aunque no existen criterios universalmente aceptados, normalmente, se dice que los compuestos son selectivos para un receptor más que para otro cuando sus afinidades de unión son al menos 100 veces diferentes. Los compuestos también se definen como agonistas o antagonistas en función de su acción sobre el receptor. Con respecto al neurotransmisor dopamina, los agonistas puros imitan completamente los efectos del neurotransmisor nativo; los antagonistas puros bloquean por completo las acciones de un agonista sin tener actividad agonista propia; y los agonistas parciales pueden presentar acciones mixtas, mostrando cierto grado de actividad positiva intrínseca en el receptor (aunque menor que la que se observaría con el neurotransmisor nativo) al tiempo que bloquean las acciones de un agonista en algunas condiciones.

Los compuestos divulgados en el presente documento incluyen antagonistas puros y/o selectivos del receptor D1, antagonistas de D5 puros y/o selectivos, antagonistas puros y/o selectivos de los receptores D1/D5, antagonistas parciales selectivos del receptor D1, agonistas parciales selectivos del receptor D5, y agonistas parciales selectivos del receptor D1/D5.

Los compuestos pueden ajustarse a la fórmula genérica de la tabla siguiente.

Dichos compuestos son conocidos en la técnica y se describen con más detalle en la patente estadounidense n.24.973.586.

En el presente documento también se divulga un metabolito de ecopipam u otro compuesto descrito en el presente documento. Por ejemplo, el compuesto puede ser un compuesto desmetilado, tal como la forma desmetilada de ecopipam, al que se ha hecho referencia en la técnica como SCH 40853.

De manera más específica, se divulgan:

1) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-3-metoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina;

2) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina;

3) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-cloro-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina;

4) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-3,7-dimetil-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina;

5) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-amino-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina;

6) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-amino-3-cloro-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,1-b] azepina;

7) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-amino-3,7-dimetil-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina;

8) 6,6a,7,8,9,13b-hexahidro-12-metoxi-7-metil[1]benzopirano[4,3-a][3]benzazepina;

9) 6,6a,7,8,9,13b-hexahidro-7-metil[1]benzopirano[4,3-a][3]benzazepin-12-ol;

10) 6,6a,7,8,9, 13b-hexahidro-3-hidroxi-2-metoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,1-b] azepina;

11) 2-hidroxi-3-metoxi-7-metil-5,6,7,7a,8,9,10,14b-octahidro-benzo[d]benzo[3,4]ciclo-hepta[1,2-b]azepina; 12) 3-hidroxi-2-metoxi-7-metil-5,6,7,7a,8,9,10,14b-octahidro-benzo[d]benzo[3,4]ciclo-hepta[1,2-b]azepina; 13) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-2-hidroxi-3-chloro-7-metil-benz[d]indeno[2,1-b]azepina;

14) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-2-hidroxi-3-metoxi-7-metil-benz[d]indeno[2,l-b]azepina;

15) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-2-amino-3-chloro-7-metil-benz[d]indeno[2,l-b]azepina;

16) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-2-hidroxi-7-metil-benz[d]indeno[2,l-b]azepina;

17) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-3,7-dimetil-2-hidroxi-benz[d]indeno[2,l-b]azepina;

18) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-3-chloro-7-ciclopropilmetil-2-hidroxibenz[d]indeno[2,1b]azepina;

19) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-7-alil-3-cloro-2-hidroxi-benz[d]indeno[2,1-b]azepina;

20) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-3-cloro-2-hidroxi-7,8,8-trimetil-benz[d]indeno[2,1-b]azepina;

21) 5,6,7,7a,8,11 b-hexahidro-3-cloro-7-metiltien[2',3':4,5]ciclopenta[1,2-a][3]benzazepin-2-ol;

22) 5,6,7,7a,8,12b-hexahidro-2-hidroxi-3-cloro-benz[d]indeno[2,1-b]azepina;

23) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-cloro-2-hidroxi-5H-benzo[d]nafto[2,1-b]azepina; o

24) 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-amino-3-trifluorometil-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,1b]azepina.

Como se indica en otra parte del presente documento, el compuesto administrado puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y/o un isómerotrans.El antagonista del receptor D1/D5 de la invención es SCH39166, que también se conoce como PSYRX101 o ecopipam (6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-cloro-2-hidroxi-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepina o, en formatrans,(-)-trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-cloro-2-hidroxi-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepina). El ecopipam se ajusta a la estructura:

Los estudios de uniónin vitrorealizados con homogeneizados de cerebro de rata demuestran que el ecopipam tiene una elevada afinidad por los receptores D1/D5 a bajas concentraciones (véase Chipkinet al., J. Pharmacol. Exp. Ther.247:1092-1102, 1988; y McQuadeet al., J. Neurochem.57:2001-2010, 1991). Algunos estudios adicionales de unión frente a ligandos selectivos D2 (3H-espiperona) mostraron que el ecopipam era aproximadamente 1000 veces selectivo para el receptor D1 frente al D2, y 100 veces selectivo frente al receptor de serotonina (frente a 3H-cetanserina). Por otra parte, no se unió a concentraciones >700 veces a ninguno de los siguientes sitios: sitios adenosina, benzodiazepina, glutamato/AMPA/kainato, GABA, muscarínico, nicotínico, opiáceos o sitios alfa- o beta-adrenérgicos.

La activación de los receptores D1 por la dopamina y agonistas similares estimula la producción de AMP cíclico (AMPc) a través de la activación de la adenilato ciclasa. Los estudiosin vitrosobre este segundo mensajero neuronal confirmaron que el ecopipam era un antagonista. Los Estudiosin vivosobre conductas inducidas por agonistas dopaminérgicos (p. ej., condiciones de estímulo discriminativo de agonista D1 selectivo en ratas) mostraron asimismo que el ecopipam era un antagonista D1 selectivo en animales (Haileet al., Eur. J. Pharmacol.38:125-131, 2000). Para garantizar que no había especificidad de especie en el perfil de unión al receptor, se evaluaron la potencia y selectividad del ecopipam utilizando receptores humanos clonados. El ecopipam se unió con gran afinidad a los receptores hD1/hD5, pero fue >700 veces selectivo frente a hD2, hD3 y hD4. Se han realizado estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) con ecopipam radiomarcado en voluntarios sanos (Karlssonet al., Psychopharmacol.121:300-308, 1995). Los resultados mostraron una unión específica en el cerebro humano, y esa unión correspondía a la distribución conocida de los receptores de dopamina D1.

Otros antagonistas del receptor D1/D5 descritos en el presente documento incluyen: SCH23390 y compuestos relacionados, incluido el SCH 12679 y los compuestos descritos en la patente de EE. UU. n.° 4.477.378, BTS-73-947, NNC-22-0010, JHS-271, JHS-198, JHS-136, A69024 y NNC687. Entre los agonistas parciales D1/D5 ilustrativos, se incluye SKF38393, fenoldapam; SKF75670A; SKF 81297; SKF82958; y dinapsolina.

A continuación, se ilustran las estructuras de algunos de estos compuestos:

Los nombres químicos de estos compuestos figuran en la siguiente tabla:

Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse de diversas formas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los materiales de partida se pueden obtener fácilmente, y se apreciará que cuando las condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de los reactivos, los disolventes, las presiones,etc.),también pueden utilizarse otras condiciones de proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar en función de los reactivos o disolventes utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos rutinarios de optimización. De este modo, los anteriores antagonistas D1/D5 pueden prepararse por métodos conocidos. Por ejemplo, un experto en la materia podría sintetizar compuestos mediante los métodos descritos en la patente de EE. UU. n.° 5.302.716. También se pueden consultar las solicitudes PCT publicadas WO 93/13073; WO 93/1702; WO 95/25102. También se puede consultarJ. Med. Chem.38(21):4284-4293 (1995). Un agonista parcial D1/D5 ilustrativo es SKF 38393, cuyo nombre químico es 2,3,4,5-tetrahidro-1-fenil-1-H-3-benzazepin-7,8-diol. Otros compuestos son los descritos en la patente de EE. UU. n.° 4.477.378 (ésteres de 8-hidroxi-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinas sustituidas).

La base libre de ecopipam es un derivado de la benzazepina que es un antagonista selectivo de la familia de receptores D1. El hidrocloruro de ecopipam (SCH 39166 HCl; C<1>gH<2>üNOCl-HCl) tiene la estructura química:

SCH 3$1S$ HCl

Los compuestos descritos en el presente documento, incluidos los que se ajustan a cualquier fórmula, pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). Se prevén todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, a menos que se indique lo contrario. Los presentes compuestos que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden utilizarse en forma mixta o aislados en formas ópticamente activas o racémicas. Un compuesto útil en los métodos de la divulgación puede tener una configuracióntrans.Los métodos para preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente activos son conocidos en la técnica. Estos métodos incluyen la resolución de mezclas racémicas y la síntesis estereoselectiva. Por ejemplo, se puede llevar a cabo una recristalización fraccionada utilizando un ácido de resolución quiral que sea un ácido orgánico ópticamente activo y formador de sales. Algunos agentes de resolución adecuados para su uso en estos métodos pueden ser, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diferentes ácidos canforsulfónicos ópticamente activos, tales como el ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución útiles incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares. La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo por elución en una columna rellena de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Un experto en la materia puede determinar la composición adecuada del disolvente de elución.

Los isómeros geométricoscisytransde los presentes compuestos se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Los compuestos de la divulgación también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas son el resultado del intercambio de un enlace sencillo por un enlace doble adyacente, junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Las forma tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante la sustitución adecuada.

Los compuestos de la divulgación también incluyen todos los isótopos de átomos presentes en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número másico. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.

El término "compuesto" como se utiliza en el presente documento con respecto a cualquier compuesto que se ajuste a uno de los antagonistas o agonistas parciales D1/D5 descritos anteriormente, incluye todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras referenciadas (por ejemplo, representadas). Todos los compuestos y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, puede utilizarse en forma disuelta o hidratada. En algunos aspectos, los compuestos de la divulgación (independientemente de su forma; por ejemplo, las sales) están "sustancialmente aisladas", lo que significa que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en el compuesto de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contengan al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente dl 97 % o al menos aproximadamente el 99 %, en peso, de un compuesto de la invención. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son habituales en la técnica.

Como se ha señalado, los presentes métodos pueden llevarse a cabo utilizando "sales farmacéuticamente aceptables", expresión que se refiere, se refiere, en general a los derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción ácida o básica existente en su forma salina. "Farmacéuticamente aceptable" engloba generalmente aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, reacción alérgica u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables útiles en los métodos de la presente divulgación incluyen las sales convencionales no tóxicas del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto precursor que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos; en general, medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo (ACN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17.a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág. 1418 y elJournal of Pharmaceutical Science,66:2, 1977.

Además de, o en lugar de, hidrocloruro de ecopipam, la base libre de ecopipam puede estar en forma de otra sal farmacéuticamente aceptable. Tales sales incluyen, pero sin limitación, sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales convencionales no tóxicas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, succínico, glucólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etano-dislfónico, oxálico, isetiónico y similares.

Los compuestos y las composiciones divulgados en el presente documento son general y diversamente útiles para el tratamiento del síndrome de Tourette, también conocido como trastorno de Tourette, síndrome de Gilles de la Tourette (STG), o simplemente Tourette o ST. Los trastornos por tics transitorios se caracterizan generalmente por múltiples tics motores y/o fónicos que se producen durante al menos cuatro semanas, pero menos de 12 meses. Los trastornos por tics crónicos se caracterizan generalmente por tics motores o fónicos únicos o múltiples, pero no por ambos, que están presentes durante más de un año; el síndrome de Tourette se diagnostica cuando tanto los tics motores como los fónicos están presentes (aunque no necesariamente de forma concurrente) durante más de un año. El trastorno de tics NOS se diagnostica cuando los tics están presentes, pero no cumplen los criterios de ningún trastorno de tics específico. Los presentes compuestos y composiciones también pueden administrarse para el tratamiento de tics inducidos como efecto secundario de una medicación; tics asociados al autismo; y Touretismo (presencia de síntomas similares a los de Tourette en ausencia del síndrome de Tourette (por ejemplo, como consecuencia de otra enfermedad o afección, tal como un trastorno esporádico, genético o neurodegenerativo)).

Los compuestos y las composiciones divulgados en el presente documento también son útiles para el tratamiento de los trastornos del movimiento en general. Estos trastornos incluyen el síndrome acinético-rígido, corea (por ejemplo, tal como ocurre en la enfermedad de Huntington), mioclonía y/o distonía de cualquier etiología, temblor o enfermedad de Parkinson. El trastorno del movimiento también puede ser inducido por un medicamento u otro estímulo al que haya estado expuesto el paciente. Por ejemplo, los compuestos y las composiciones divulgados en el presente documento pueden utilizarse para aliviar discinesias inducidas por agonistas dopaminérgicos (por ejemplo, incluyendo, pero no limitándose a, la levodopa, combinaciones de levodopa y carbidopa, ropinirol, pramipexol o pergolida) y discinesias tardías inducidas por fármacos antipsicóticos (por ejemplo, incluyendo, pero sin limitación, haloperidol, risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona, paliperidona, iloperiodona, perfenazina, metoclopramida y clorpromazina).

Los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento pueden administrarse a un sujeto, al que también podemos referirnos como "paciente". Los pacientes humanos están claramente destinados a ser tratados. Es probable que las composiciones sean relativamente baratas de fabricar, la divulgación abarca métodos de uso veterinario (por ejemplo, el tratamiento de animales domésticos tales como gatos y perros). Los sujetos reciben un tratamiento eficaz siempre que se obtenga un resultado clínicamente beneficioso. Esto puede significar, por ejemplo, resolución completa o marcada de los síntomas de un trastorno, una disminución de la frecuencia, gravedad y/o duración de los síntomas, o una ralentización de la progresión del trastorno. De este modo, un tratamiento eficaz de los trastornos por tics podría manifestarse como una disminución del número, duración, frecuencia y/o intensidad de cualquiera de los dos tics motores, tics fónicos, o tics tanto motores como fónicos. Preferiblemente, no hay toxicidad significativa en el paciente. El nivel de toxicidad, si es que hay alguna, puede determinarse evaluando los síntomas clínicos de un paciente antes y después de administrar una cantidad conocida de una composición concreta.

Cualquiera de los métodos descritos en el presente documento puede incluir una etapa de identificación de un sujeto (es decir, un paciente humano) que padece un trastorno de tics. Tras el diagnóstico o junto con pruebas diagnósticas, los métodos pueden incluir la etapa de proporcionar al sujeto un compuesto o composición descritos en el presente documento. "Proporcionar" el compuesto o la composición abarca una administración directa (por ejemplo, una persona que practica el método puede administrar directamente el compuesto o la composición al paciente), así como una administración indirecta (por ejemplo, una persona que pone en práctica el método puede dar al paciente una composición que luego se autoadministra; una persona que ponga en práctica el método puede recetar al paciente una composición, que el paciente rellena y se autoadministra). Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una composición es una cantidad que produce una marcada resolución de los síntomas del paciente; una disminución de la frecuencia, gravedad o duración de sus síntomas; o una ralentización de la progresión del trastorno. Cualquiera de los presentes métodos también puede incluir una etapa de seguimiento del paciente (mediante exploración física y/o entrevista) para ayudar a optimizar la posología y la programación, así como para ayudar a predecir y optimizar el resultado.

Como se ha señalado, los métodos descritos en el presente documento son útiles para el tratamiento de los tics. Los tics pueden adoptar muchas formas, pero suelen consistir en movimientos gestos y expresiones simples, repetitivos o secuenciales, que imitan fragmentos del comportamiento normal. En los tics motores simples solo participa un músculo o un grupo de músculos, y a menudo causan un movimiento breve y espasmódico (tics clónicos); también pueden ser más lentos, provocando una postura anormal brevemente sostenida (tics distónicos) o una contracción isométrica (tics tónicos). Algunos ejemplos de tics motores clónicos simples incluyen parpadear, contraer la nariz y sacudir la cabeza y las extremidades. Los tics distónicos incluyen el cierre sostenido de los ojos (blefaroespasmo), desviaciones oculares, bruxismo, apertura de la boca, tortícolis, apertura sostenida de la mandíbula y rotación del hombro. Los tics tónicos se normalmente se manifiestan mediante una contracción abdominal, o extensión o flexión de las extremidades. Algunos ejemplos de tics motores complejos incluyen sacudir la cabeza, doblar o girar el tronco, cepillarse el pelo, tocar, lanzar, golpear, saltar, patear, hacer gestos groseros, eructar, vomitar, tener arcadas, oler objetos, agarrarse los genitales y hacer otros gestos lascivos u obscenos (copropraxia) e imitar los gestos de otros (ecopraxia).

Los tics fónicos simples suelen incluir sorber, carraspear, gruñir, chillar, gritar, toser, ladrar, soplar, carraspear y hacer sonidos de succión. Los tics fónicos complejos incluyen emitir expresiones y verbalizaciones con significado lingüístico, tal como gritar obscenidades, blasfemias u otras palabras o expresiones socialmente inapropiadas (coprolalia), repetir palabras o expresiones de otra persona (ecolalia) y repetir expresiones propias, en particular la última sílaba, palabra o expresión en una oración (palilalia).

Los métodos descritos en el presente documento pueden aplicarse tanto a sujetos pediátricos como adultos.

Independientemente de su fuente original o de la forma en que se obtenga, el compuesto de la invención puede formularse de acuerdo con su uso. Por ejemplo, el compuesto puede formularse dentro de composiciones para ser administradas a un paciente (es decir, formuladas como composiciones farmacéuticas). Estas composiciones pueden prepararse según métodos bien conocidos en el campo farmacéutico y pueden administrarse por diversas vías. La administración puede ser tópica (incluida la oftálmica u ocular (por ejemplo, mediante colirios) y a las mucosas (es decir, transmucosa), incluida la administración bucal, intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluso por nebulizador), intranasal, epidérmica (y transdérmica), ocular u oral. Aunque la administración oral es preferible por su comodidad, también pueden utilizarse formulaciones parenterales, que pueden administrarse por vía intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular (por ejemplo, mediante inyección o perfusión). Dado que los receptores dopaminérgicos cerebrales son la diana, la administración intracraneal (por ejemplo, intratecal o intraventricular) también se contempla y se encuentra dentro del alcance de los presentes métodos. La administración parenteral puede ser en forma de una dosis única en bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. De este modo, las formulaciones incluyen formulaciones de depósito, incluidas las que permiten una liberación lenta. Para la administración por diversas vías, el compuesto descrito en el presente documento puede asociarse a nano o micropartículas. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizaciones, líquidos, polvos y similares. Pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.

Las composiciones farmacéuticas útiles en los presentes métodos pueden incluir un principio activo (el compuesto descrito en el presente documento) junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En la elaboración de composiciones farmacéuticas, el principio activo suele mezclarse con un excipiente, diluirse con un excipiente o encerrarse dentro de un soporte de este tipo en forma de, por ejemplo, una cápsula, comprimido, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve de diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido (por ejemplo, solución salina normal o una solución salina tamponada, como la solución salina tamponada con fosfato) que actúa como vehículo, portador o medio para el principio activo. De este modo, las composiciones pueden presentarse en forma de cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina blanda o dura), comprimidos, píldoras, polvos (por ejemplo, polvos envasados estériles), pastillas para chupar, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones (por ejemplo, soluciones inyectables estériles), supositorios, jarabes, aerosoles (en un medio sólido o líquido) o pomadas. Estas formas pueden contener, por ejemplo, hasta aproximadamente el 10 % en peso del compuesto activo. En otras variantes, estas formas pueden contener al menos o más del 10 % en peso del compuesto activo (por ejemplo, al menos o aproximadamente el 15 %, 20 %, 25 %, 35 % o 50 % en peso del compuesto activo). Como es sabido en la técnica, el tipo de diluyente puede variar en función de la vía de administración prevista. Las composiciones resultantes pueden incluir agentes adicionales, tales como colorantes, saborizantes o conservantes. Los compuestos también pueden aplicarse o estar contenidos en un dispositivo de administración de fármacos, tal como una bomba o un parche. Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en una mezcla en presencia de un excipiente farmacéuticamente aceptable que se selecciona en función del modo y la vía de administración. En "Remington's Pharmaceutical Sciences" (E. W. Martin) se describen excipientes farmacéuticos adecuados, así como necesidades farmacéuticas para su uso en formulaciones farmacéuticas, y es un conocido texto de referencia en este campo, y en la Farmacopea Estadounidense USP/NF (United States Pharmacopeia and the National Formulary). Otras fuentes también están disponibles para un experto en la materia. En la preparación de una formulación, el compuesto activo puede molerse para obtener el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los demás ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble en agua, puede molerse hasta un tamaño de partícula inferior a 200 mallas para mejorar la disolución. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de las partículas puede ajustarse mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mallas.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa y otros derivados de la celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente uno o más de: un agente lubricante tal como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; un agente humectante; un agente emulsionante y de suspensión; un agente conservante tal como los metil- y propilhidroxibenzoatos; un agente edulcorante; y un agente aromatizante. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de modo que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.

Las composiciones pueden formularse en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada dosis, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg. Por ejemplo, los presentes compuestos se pueden formular con una forma farmacéutica unitaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1 mg; de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg; de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg; de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg; de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 450 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg, o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg del principio activo.

La expresión "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de materia activa calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Al referirse a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el principio activo suele dispersarse uniformemente por toda la composición, de modo que ésta puede subdividirse fácilmente en formas farmacéuticas unitarias igualmente eficaces, tales como comprimidos, pastillas y cápsulas. A continuación, esta preformulación sólida se subdivide en formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de, por ejemplo, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg del principio activo de la presente invención.

Las formulaciones orales (por ejemplo, comprimidos, píldoras o cápsulas) pueden recubrirse o prepararse de otro modo para proporcionar una forma farmacéutica que ofrezca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la formulación oral puede comprender un componente de dosificación interna y un componente de dosificación externa, este último envolviendo al primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Otros ejemplos de formas farmacéuticas de liberación modificada son los comprimidos matriciales, con o sin recubrimiento adicional; gránulos o perlas en una cápsula, estando los gránulos o perlas formulados con o sin excipientes o recubrimientos modificadores de la liberación; cápsulas recubiertas; bombas osmóticas, con o sin recubrimientos adicionales; etc. Se pueden utilizar diversos materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo diversos ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que se pueden incorporar los compuestos para su administración oral o inyectable incluyen soluciones acuosas, jarabes con o sin sabor, suspensiones acuosas o en aceite, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tal como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Las suspensiones orales también pueden formularse en vehículos no acuosos miscibles en agua, tales como propilenglicol o glicerina. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones farmacéuticamente aceptables, disolventes acuosos u orgánicos, o mezclas de los mismos, y polvos. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para obtener un efecto sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes y luego respirarse directamente desde un dispositivo nebulizador. En situaciones más extremas, el dispositivo nebulizador puede acoplarse a una mascarilla facial, tienda de oxígeno o respirador con presión positiva intermitente. Las formulaciones de administración oral y nasal pueden incluir una solución, suspensión o composiciones en polvo.

Cualquiera de las composiciones puede esterilizarse mediante técnicas convencionales de esterilización o puede filtrarse estérilmente. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual o liofilizarse. A continuación, el preparado liofilizado puede combinarse con un vehículo acuoso estéril antes de su administración. El pH de las preparaciones compuestas normalmente será de entre aproximadamente 3 y 11 (por ejemplo, entre aproximadamente 5 y 9; entre aproximadamente 6 y 7; o entre aproximadamente 7 y 8). Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores podría dar lugar a la formación de sales farmacéuticas.

La proporción o concentración de los compuestos de la invención en una composición farmacéutica puede variar en función de varios factores, incluida la dosis, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contenga aproximadamente del 0,1 al 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Por "aproximadamente" queremos decir más/menos el 10 % del valor especificado.

La dosis terapéutica del compuesto de la presente invención puede variar en función de, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la naturaleza de la formulación, la forma y/o vía de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente (incluyendo, por ejemplo, la talla, peso, superficie, edad, sexo y otros fármacos administrados) y el criterio del clínico que le atiende. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contenga aproximadamente del 0,1 al 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. El intervalo de dosis varía de 1 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosis dependa de variables como el tipo y el grado de progresión de la enfermedad o trastorno, estado de salud general del paciente en cuestión, eficacia biológica relativa del compuesto, formulación del excipiente y su vía de administración. Las variaciones en estos niveles de dosificación pueden ajustarse utilizando rutinas empíricas convencionales para la optimización, como es bien conocido en la técnica. Las administraciones pueden ser únicas o múltiples (por ejemplo, una dosis para un paciente puede ser de 2 a 3, o 4, 6, 8, 10, 20, 50, 100, 150 o más veces que la dosis para otro paciente). La encapsulación del compuesto en un vehículo de administración adecuado (por ejemplo, nanopartículas o micropartículas poliméricas o dispositivos implantables) puede aumentar la eficacia de la administración.

La frecuencia de administración puede variar e incluye dosis únicas o múltiples al día. Las composiciones también pueden tomarse según sea necesario ("dosificación PRN"). La duración del tratamiento con cualquier composición proporcionada en el presente documento puede ser de cualquier duración, desde tan corta como un día hasta tan larga como la vida del hospedador (por ejemplo, muchos años). Por ejemplo, el compuesto puede administrarse una vez al día, una vez a la semana (durante, por ejemplo, de 4 semanas a muchos meses o años); una vez al mes (durante, por ejemplo, de tres a doce meses o durante muchos años); o una vez al año durante un período de cinco años, diez años o más. También se observa que la frecuencia del tratamiento puede ser variable. Por ejemplo, el presente compuesto puede administrarse una vez (o dos, tres veces, etc.) diaria, semanal, mensual o anualmente.

Las composiciones también pueden administrarse junto con otros tratamientos, incluidas las terapias no farmacológicas, terapias farmacológicas y tratamientos quirúrgicos. Algunos ejemplos de terapias no farmacológicas son la tranquilización y las modificaciones del entorno, identificación y evitación de factores desencadenantes, y terapia cognitivo-conductual. Los tratamientos farmacológicos incluyen agonistas a<2>adrenérgicos, por ejemplo, incluyendo, pero sin limitación, clonidina y guanfacina; fármacos bloqueantes de los receptores dopaminérgicos, por ejemplo, incluyendo, pero sin limitación, haloperidol, pimozida, flufenazina, olanzapina, risperidona; fármacos dopaminérgicos, por ejemplo, incluyendo, pero sin limitación, tetrabenazina; antiepilépticos, por ejemplo, incluyendo, pero sin limitación, topiramato; e inyecciones de toxina botulínica. También se pueden utilizar tratamientos quirúrgicos, tales como la estimulación cerebral profunda. La administración simultánea de dos o más agentes terapéuticos no requiere que los agentes se administren al mismo tiempo o por la misma vía, siempre que exista un solapamiento en el período de tiempo durante el cual los agentes ejercen su efecto terapéutico. Se contempla la administración simultánea o secuencial, como es la administración en días o semanas diferentes.

Las composiciones para tratar el síndrome de Tourette también pueden administrarse junto con (es decir, además de) un tratamiento para una afección comórbida tal como TDAH, depresión, un trastorno de la alimentación o del sueño, o TOC, si estas condiciones están presentes en un paciente determinado. Los agentes terapéuticos útiles para el TDAH incluyen, pero sin limitación, estimulantes como el metilfenidato y no estimulantes como la atomoxetina. Los agentes terapéuticos útiles para la depresión y el TOC incluyen, pero sin limitación, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), ISRS mixtos (por ejemplo, venlafaxina), inhibidores de la monoaminooxidasa, y antidepresivos atípicos tales como los inhibidores de la recaptación de dopamina (por ejemplo, anfebutamona). Los agentes terapéuticos útiles para los trastornos del sueño incluyen todos los barbitúricos, todas las benzodiacepinas, y otros sedantes-hipnóticos no benzodiacepínicos (por ejemplo, Zolpidem, eszopiclona, zoplicona), y todos los antihistamínicos sedantes.

Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden envasarse en recipientes adecuados junto con información e instrucciones de uso (por ejemplo, una etiqueta, otro material impreso o información transmitida por otros medios (por ejemplo, medios audiovisuales) como terapia para tratar un trastorno de tics. Por consiguiente, los productos envasados (por ejemplo, envases estériles que contengan uno o más de los compuestos descritos en el presente documento y envasados para su almacenamiento, envío o venta en concentraciones concentradas o listas para su uso) y kits, que incluyan al menos el compuesto de la invención y las instrucciones de uso descritas en el presente documento, también están dentro de la divulgación. Un producto puede incluir un envase (por ejemplo, un vial, tarro, botella, o similar) que contenga el compuesto de la invención. Además, un artículo de fabricación puede incluir, además, por ejemplo, materiales de envasado, instrucciones de uso, jeringas, tampones u otros reactivos de control para tratar o vigilar la afección para la que se requiere profilaxis o tratamiento. Las instrucciones de uso pueden estar asociadas al envase (por ejemplo, adheridas al envase) y pueden describir la forma en que debe administrarse el compuesto contenido en el mismo (por ejemplo, la frecuencia y la vía de administración), indicaciones al respecto y otros usos. El compuesto puede estar listo para su administración (por ejemplo, presente en unidades apropiadas para la dosis), y puede incluir un adyuvante farmacéuticamente aceptable, portador u otro diluyente y/o un agente terapéutico adicional como se ha descrito anteriormente. Como alternativa, el compuesto puede suministrarse en forma concentrada con un diluyente e instrucciones para la dilución.

Para mayor claridad y evitar una memoria descriptiva excesivamente larga, ciertas características de la invención se describen en el contexto de realizaciones separadas.

Ejemplos

Ejemplo 1: se llevó a cabo un programa clínico para comprobar la seguridad, tolerabilidad y actividad del ecopipam en pacientes adultos con síndrome de Tourette. Se realizó un estudio multicéntrico, abierto, no aleatorizado en 25 a 30 sujetos para evaluar la actividad y seguridad de ecopipam en sujetos con ST. Los sujetos aptos iniciaron un período de tratamiento de 8 semanas con ecopipam y fueron atendidos en la clínica cada dos semanas (con contactos telefónicos en las semanas alternas). La evaluación se realizó en cada consulta. Se realizó una consulta de seguimiento por teléfono en la semana 10 para registrar cualquier acontecimiento adverso. El ecopipam se administró diariamente antes de acostarse a 50 mg/día durante la Semana 1 y la Semana 2 y a 100 mg/día durante las Semanas 3-8. Esta pauta posológica está dentro del alcance de la presente invención; las composiciones y diferentes formulaciones descritas en el presente documento pueden administrarse como se describe en este ejemplo.

La actividad del ecopipam se midió utilizando las siguientes escalas de valoración clínica: (1) Escala global de gravedad de los tics de Yale (YGTSS[Yale Global Tic Severity Scale];los datos basados en este sistema de puntuación se presentan a continuación); (2) Lista de autoinforme de síntomas del TDAH (ASRS,ADHD Self-Report Symptom); (3) Escala de trastorno obsesivo-compulsivo de Yale-Brown (YBOCS,Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale);(4) Escala de urgencia premonitoria de tics (PUTS-1,Premonitory Urge for Tics Scale);(4) HAM-D; y escalas de impresión clínica global (CGI,Clinical Global Impression):escalas para medir la mejoría y gravedad.

Los datos demográficos de la población estudiada fueron los siguientes: el 83 por ciento de los sujetos eran varones (15 de 18); quince eran caucásicos, dos eran afroamericanos y uno asiático o de las islas del Pacífico. Todos los sujetos notificaron al menos un acontecimiento adverso (AA). No se produjeron acontecimientos adversos graves (es decir, que requirieran intervención médica; AA). Cuatro pacientes notificaron AA calificados como graves, entre ellos los siguientes: sedación, insomnio, disminución del apetito, hipersensibilidad, sudor frío y sensación de nerviosismo. Los siguientes AA se calificaron de leves a moderados y se notificaron en más de tres sujetos: fatiga, insomnio, náuseas, sedación, cefalea, inquietud, ansiedad, contracciones musculares, disforia e insomnio. Estos efectos secundarios son similares a los observados en otros estudios con ecopipam y no fueron inesperados.

Se observaron cambios esporádicos en las analíticas de laboratorio, pero ninguno tuvo importancia clínica. Análogamente, no hubo cambios clínicamente significativos en las constantes vitales.

Los cambios en las puntuaciones de YGTSS entre la evaluación inicial y la evaluación en la última consulta del paciente se resumen en la FIG. 1 para los quince pacientes que completaron el ensayo. En estos pacientes, el ecopipam produjo una reducción altamente significativa desde el punto de vista estadístico (prueba de latpara datos emparejados,p<0,001) en las puntuaciones de YGTSS (puntuación de gravedad motora, vocal y total). Un análisis por intención de tratar a toda la población (n = 18) mostró que los cambios estadísticamente significativos eran evidentes incluso cuando se incluían los datos de los dieciocho pacientes.

La mejora en las puntuaciones de YGTSS coincidió con cambios significativos en las puntuaciones de la gravedad clínica global (CGI-S), en las que 9 de los 15 pacientes (60 %) mostraron al menos un cambio de grado en sus puntuaciones (p <0,01 prueba de latde Student).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto para usar en el tratamiento del síndrome de Tourette en seres humanos, en donde el compuesto es ecopipam o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el uso es a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal al día a 5 mg/kg de peso corporal al día.

2. Un compuesto para el uso según la reivindicación 1, en donde el sujeto no es mayor de 17 años.

3. Un compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2, en donde se considera que el sujeto no padece trastorno por déficit de atención con hiperactividad, depresión ni trastorno obsesivo-compulsivo.

4. Un compuesto para el uso según las reivindicaciones 1 a 3, en donde el sujeto presenta un tic motor, un tic vocal o una combinación de los mismos.

5. Un compuesto para el uso según la reivindicación 1, en donde la administración de la composición se repite una vez, dos veces o tres veces al día.

6. Un compuesto para el uso según las reivindicaciones 1 a 5 para usar junto con un segundo tratamiento tal como terapia conductual, quirúrgica o farmacéutica para tratar el síndrome de Tourette.

7. Un compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2 para usar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de una segunda composición para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad, depresión o trastorno obsesivo-compulsivo.

8. Un compuesto para el uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto se formula en una forma farmacéutica unitaria.

9. Un compuesto para el uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto se formula en forma de cápsula, comprimido, píldoras, polvo o jarabe, o para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada.