ES2914854T3 - Compuestos de 2-(2,4,5-anilino sustituido)pirimidina - Google Patents

Compuestos de 2-(2,4,5-anilino sustituido)pirimidina Download PDF

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Abstract

Un compuesto y una sustancia antitumoral adicional para su uso en el tratamiento conjunto de cáncer, donde el compuesto es N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2- enamida, **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable, y donde la sustancia antitumoral adicional se selecciona de N-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839) o N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2- metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774).

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de 2-(2,4,5-anilino sustituido)pirimidina
La presente divulgación se refiere a ciertos compuestos de 2-(2,4,5-anilino sustituido)pirimidina y sales farmacéuticamente aceptables de las mismos que pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección médica mediada a través de ciertas formas mutadas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo el mutante activante L858R, el mutante activante de la supresión del Exón19, y el mutante de resistencia T790M). Tales compuestos y sales de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de un número de diferentes cánceres. La divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y sales de los mismos, especialmente formas polimórficas útiles de estos compuestos y sales, a intermedios útiles en la fabricación de dichos compuestos, y a métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por diversas formas diferentes de EGFR usando dichos compuestos y sales de los mismos.
EGFR es un miembro de tirosina cinasa de proteínas transmembránicas de la familia de receptores de erbB. Con la unión de un ligando de factor de crecimiento tal como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el receptor se puede homodimerizar con otra molécula de EGFR, o heterodimerizar con otro miembro de la familia, tal como erbB2 (HER2), erbB3 (HER3), o erbB4 (HER4).
La homo- y/o heterodimerización de los receptores de erbB dan como resultado la fosforilación de restos de tirosina claves en el dominio intracelular, y conducen a la estimulación de numerosas rutas de transducción de señales intracelulares implicadas en la proliferación y supervivencia celulares. La desregulación de la señalización de la familia de erbB promueve la proliferación, invasión, metástasis, angiogénesis, y supervivencia de células tumorales, y se ha descrito en muchos cánceres humanos, incluyendo aquellos del pulmón, cabeza y cuello y mama.
Por lo tanto, la familia de erbB representa una diana lógica para el desarrollo de fármacos contra el cáncer, y ahora existen clínicamente un número de agentes dirigidos contra EGFR o erbB2, incluyendo gefitinib (IRESSA™), erlotinib (TARCEVA™) y lapatinib (TYKERB™, TYVERB™). En New England Journal of Medicine (2008) Vol. 358, 1160-74 y Biochemical and Biophysical Research Communications (2004) Vol. 319, 1-11 se proporcionan repasos detallados de la señalización de los receptores de erbB y su implicación en la tumorigénesis.
En 2004 se dio a conocer (Science Vol. 304, 1497-500 y New England Journal of Medicine [2004] Vol. 350, 2129-39) que las mutaciones activantes en EGFR se correlacionan con la respuesta a terapia con gefitinib en cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). Las mutaciones activantes en EGFR más habituales, L858R y delE746_A750, dan como resultado un incremento en la afinidad por inhibidores de tirosina cinasas de pequeñas moléculas tales como gefitinib y erlotinib, y una disminución en la afinidad por trifosfato de adenosina (ATP), con relación a EGFR de tipo salvaje (WT). Finalmente, la resistencia adquirida a la terapia con gefitinib o erlotinib surge, por ejemplo, mediante mutación del resto guardabarrera T790M, que es detectado supuestamente en 50% de pacientes clínicamente resistentes. No se cree que esta mutación impida estéricamente la unión de gefitinib o erlotinib a EGFR, sino que simplemente altera la afinidad por ATP hasta niveles comparables a WT EGFR.
A la vista de la importancia de esta mutación en la resistencia a terapias existentes contra EGFR, se cree que los agentes que puedan inhibir EGFR que posea la mutación guardabarrera pueden ser especialmente útiles en el tratamiento de cáncer.
Existe la necesidad de compuestos que puedan mostrar perfiles de potencia favorables frente a WT EGFR contra formas mutantes activantes de EGFR (por ejemplo el mutante de EGFR L858R, o el mutante delE746_A750 o el mutante de EGFR de la supresión del Exón19) y/o formas mutantes resistentes de EGFR (por ejemplo el mutante de EGFR T790M), y/o selectividad con respecto a otros receptores enzimáticos que pueda hacer a los compuestos especialmente prometedores para el desarrollo como agentes terapéuticos. A este respecto, existe la necesidad de compuestos que muestren una mayor inhibición de ciertas formas mutantes activantes o de resistencia de EGFR mientras que al mismo tiempo muestren una inhibición relativamente baja de WT EGFR. Es de esperar que tales compuestos sean más adecuados como agentes terapéuticos, particularmente para el tratamiento de cáncer, debido a la reducción de la toxicología asociada con la inhibición de Wt EGFR. Tales toxicologías se manifiestan de forma conocida en el hombre como pruritos de la piel y/o diarrea. Se ha encontrado sorprendentemente que uno o más compuestos de 2-(2,4,5-anilino sustituido)pirimidina tienen una potencia elevada frente a varias formas mutantes de EGFR, mientras que al mismo tiempo muestran inhibición relativamente baja de WT EGFR.
El compuesto o compuestos de la invención también pueden mostrar propiedades físicas ventajosas (por ejemplo, mayor solubilidad acuosa, mayor permeabilidad, y/o menor unión a proteínas plasmáticas) y/o perfiles favorables de toxicidad (por ejemplo una factibilidad de bloqueo disminuido de hERG) y/o perfiles metabólicos favorables en comparación con otros inhibidores de EGFR/mutantes de EGFR. Por lo tanto, tal compuesto o compuestos pueden ser especialmente útiles en el tratamiento de estados mórbidos en los que están implicados EGFR y/o mutaciones activantes de EGFR y/o mutaciones de resistencia de EGFR, por ejemplo en el tratamiento de cáncer.
La presente invención proporciona un compuesto y una sustancia antitumoral adicional para su uso en el tratamiento conjunto de cáncer, donde el compuesto es N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida,
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, y donde la sustancia antitumoral adicional se selecciona de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839) o N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI 774).
En esta memoria se divulga un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0002
en la que:
G se selecciona de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1-metil-1H-indol-3-ilo y pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo;
R1 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo y ciano;
R2 se selecciona de metoxi y metilo; y
R3 se selecciona de (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo, (3S)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-ilo, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ilo, [2-(dimetilamino)etil]-(metil)amino, [2-(metilamino)etil](metil)amino, 5-metil-2,5-diazaespiro[3.4]oct-2-ilo, (3aR,6aR)-5-metilhexa-hidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ilo, 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 4-metilpiperizin-1-ilo, 4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-ilo, metil[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, metil[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1-amino-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo y 4-[(2S)-2-aminopropanoil]piperazin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos. Por ejemplo, una sal de adición de ácidos se puede formar usando un ácido inorgánico u orgánico. Una sal de adición de ácidos se puede formar usando un ácido inorgánico seleccionado de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Una sal de adición de ácidos se puede formar usando un ácido orgánico seleccionado de ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
En una realización de la divulgación se proporciona la sal mesilato de N-(2-{2-dimetilamino-etil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)-prop-2-enamida.
Se entenderá que el compuesto de Fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden existir en formas solvatadas o en formas no solvatadas. Por ejemplo, una forma solvatada puede ser una forma hidratada. Se entenderá que la presente invención engloba todas las citadas formas solvatadas y no solvatadas.
El compuesto de Fórmula (I) se puede administrar en forma de un profármaco, que se rompe en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la Fórmula (I). Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la Fórmula (I). Los ésteres hidrolizables in vivo se pueden formar mediante esterificación del grupo hidroxilo en el compuesto de Fórmula (I). En la técnica se conocen diversas formas de profármacos. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, véanse:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design y Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Un aspecto de la divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I) que inhiben una o más mutaciones activantes o de resistencia de EGFR, por ejemplo el mutante activante L858R, el mutante activante de EGFR de la supresión del Exón19 y el mutante de resistencia T790M. Ventajosamente, tales compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer en un paciente que ha desarrollado o tiene riesgo de desarrollar un nivel de resistencia a una terapia existente basada en un inhibidor de EGFR.
En un aspecto de la divulgación se proporcionan compuestos de Fórmula (I) que muestran una mayor inhibición de formas mutantes activantes o de resistencia que EGFR que de WT EGFR. Se puede esperar que tales compuestos sean más adecuados como agentes terapéuticos, particularmente para el tratamiento de cáncer, debido a la reducción de toxicología asociada con la inhibición de WT EGFR. Tales toxicologías se sabe que se manifiestan por sí mismas en el hombre como pruritos de la piel y/o diarrea.
Según un aspecto adicional de la divulgación, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración mediante insuflamiento (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una disolución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
El compuesto de Fórmula (I) normalmente se administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria en el intervalo 5-5000 mg/m2 de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto proporciona normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o cápsula contendrá habitualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. La dosis diaria necesariamente se variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. En consecuencia, el médico que trate cualquier paciente particular puede determinar la dosificación óptima.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término “terapia” también incluye “profilaxis”, excepto que existan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos “terapéutico” y “terapéuticamente” se deberían de interpretar en consecuencia.
Como se usa aquí, el término “tratamiento” pretende tener su significado normal cotidiano de manejo de una enfermedad a fin de aliviar total o parcialmente uno, algún o todos sus síntomas, o para corregir o compensar la patología subyacente.
Como se usa aquí, el término “profilaxis” está destinado a tener su significado normal cotidiano, e incluye profilaxis primaria para evitar el desarrollo de la enfermedad y profilaxis secundaria mediante la cual la enfermedad ya se ha desarrollado y el paciente se protege temporal o permanentemente frente a la exacerbación o empeoramiento de la enfermedad o el desarrollo de nuevos síntomas asociados con la enfermedad.
Como resultado de su actividad inhibidora frente al mutante de EGFR L858R, el mutante de EGFR T790M y el mutante activante de la supresión del Exón19, se espera que el compuesto de Fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, sean útiles en el tratamiento de enfermedades o estados médicos mediados solos o en parte por actividad mutante de EGFR, por ejemplo cáncer. Los tipos de cánceres que pueden ser susceptibles al tratamiento usando el compuesto de Fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyen, pero no se limitan a, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer pancreático, glioma, glioblastoma, melanoma, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma no de Hodkings, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, tumor estrómico gastrointestinal (GIST), cáncer de tiroides, cáncer del conducto biliar, cáncer endometrial, cáncer renal, linfoma de células grandes anaplásico, leucemia mieloide aguda (AML), mieloma múltiple, melanoma y mesotelioma.
Se prevé que, para los métodos de tratamiento de cáncer mencionados aquí, el compuesto de Fórmula (I) se administrará a un mamífero, más particularmente a un ser humano. De forma similar, para los usos del compuesto de Fórmula (I) para el tratamiento de cáncer mencionado aquí, se prevé que el compuesto de Fórmula (I) se administrará a un mamífero, más particularmente a un ser humano.
Según otro aspecto de la divulgación, se proporciona por lo tanto el compuesto de Fórmula (I) como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
Según un aspecto adicional de la divulgación, se proporciona el compuesto de Fórmula (I) como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada a través del mutante de EGFR L585R y/o el mutante de EGFR T790M y/o el mutante activante de la supresión del Exón19. En una realización de la divulgación, dicha enfermedad mediada a través del mutante de EGFR L585R y/o el mutante de EGFR T790M y/o el mutante activante de la supresión del Exón19 es cáncer.
Según un aspecto adicional de la divulgación, se proporciona el uso del compuesto de Fórmula (I) como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el mutante de EGFR L858r y/o el mutante de EGFR T790M y/o el mutante activante de la supresión del Exón19. En una realización de la divulgación, dicha enfermedad mediada por el mutante de EGFR L858R y/o el mutante de EGFR T790M y/o el mutante activante de la supresión del Exón19 es cáncer.
Según un aspecto adicional de lafa divulgación, se proporciona el uso del compuesto de Fórmula (I) como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
Según un aspecto adicional de la divulgación, se proporciona un método de utilización de un compuesto de Fórmula (I) como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de cáncer. Según este aspecto de la divulgación, se proporciona un método para producir un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria.
Según un aspecto adicional de la divulgación, se proporciona un método para tratar a un humano que sufre una enfermedad en la que es beneficiosa la inhibición del mutante de EGFR L858R y/o del mutante de EGFR T790M y/o del mutante activante de la supresión del Exón19, que comprende las etapas de administrar a una persona que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención, la enfermedad en la que es beneficiosa la inhibición del mutante de EGFR L858R y/o del mutante de EGFR T790M y/o del mutante activante de la supresión del Exón19 es cáncer.
En cualquiera de los aspectos o realizaciones mencionados aquí en los que se mencione el cáncer en un sentido general, dicho cáncer se puede seleccionar de cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer pancreático, glioma, glioblastoma, melanoma, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma no de Hodkings, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, tumor estrómico gastrointestinal (GIST), cáncer de tiroides, cáncer del conducto biliar, cáncer endometrial, cáncer renal, linfoma de células grandes anaplásico, leucemia mieloide aguda (AML), mieloma múltiple, melanoma y mesotelioma.
En cualquier aspecto o realización de la invención en el que se menciona cáncer en un sentido general, se pueden aplicar las siguientes realizaciones:
En una realización, el cáncer es cáncer ovárico.
En una realización, el cáncer es cáncer de cuello uterino.
En una realización, el cáncer es cáncer colorrectal.
En una realización, el cáncer es cáncer de mama.
En una realización, el cáncer es cáncer pancreático.
En una realización, el cáncer es glioma.
En una realización, el cáncer es glioblastoma.
En una realización, el cáncer es melanoma.
En una realización, el cáncer es
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En una realización, el cáncer es
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En una realización, el cáncer es
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En una realización, el cáncer es
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En una realización, el cáncer es
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El tratamiento contra el cáncer descrito aquí anteriormente se puede aplicar como una terapia individual o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia o inmunoterapia. Tal quimioterapia se podría administrar concurrentemente, simultáneamente, secuencialmente o separadamente al tratamiento con el compuesto de la invención, y puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo c/s-platino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina, y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de polocinasa); e inhibidores de topoisomerasas (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorrelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tales como finasterida;
(iii) agentes contra la invasión [por ejemplo inhibidores de la familia de c-Src cinasas como 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina [AZD0530; (saracatinib); documento WO01/94341], N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. chem., 20 O4 , 47, 6658-6661), y bosutinib (SKI-606), e inhibidores de metaloproteinasas, como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno urocinasa o anticuerpos para heparanasa];
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos contra el factor de crecimiento, anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, y el anticuerpo anti-erbB1 Cetuximab [Erbitux, C225]), y cualesquiera anticuerpos contra el factor de crecimiento o el receptor del factor de crecimiento descritos por Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp. 11-29); tales inhibidores también incluyen inhibidores de tirosina cinasas, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de tirosina cinasas de la familia del EGFR, tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033)); inhibidores de erbB2 tirosina cinasas tales como lapatinib; inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia del factor de crecimiento de insulina; inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas tales como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina cinasas (por ejemplo inhibidores de la señalización de Ras/Raf, tales como inhibidores de farnesil transferasas, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) y lonafarnib (SCH66336)), inhibidores de la señalización celular a través de MEK y/o AKT cinasas, inhibidores de c-kit, inhibidores de abl cinasas, inhibidores de PI3 cinasas, inhibidores de Plt3 cinasas, inhibidores de cinasas del receptor del IGF (factor de crecimiento similar a insulina) CSF-1R; inhibidores de aurora cinasas (por ejemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas, tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4;
(v) agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular [por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab (Avastin™), y por ejemplo un inhibidor de tirosina cinasas del receptor de VEGF, tales como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) y 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 en el documento WO 00/47212), compuestos tales como los descritos en los documentos WO97/22596, Wo 97/30035, WO97/32856 y WO98/13354, y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función avp3 de integrina, y angiostatina)];
(vi) agentes que dañan la vasculatura, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en los documentos WO99/02166, WO00/40529, WO00/41669, WO01/92224, WO02/04434 y WO02/08213;
(vii) un antagonista del receptor de endotelina, por ejemplo zibotentan (ZD4054) o atrasentan;
(viii) terapias antisentido, por ejemplo las que van dirigidas contra las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(ix) enfoques de terapia génica, incluyendo, por ejemplo, enfoques para sustituir genes aberrantes, tales como p53 aberrante o BRCA1 or BRCA2 aberrante, enfoques de GDEPT (terapia de profármaco y enzima dirigida por genes), tales como aquellos que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima de nitrorreductasa bacteriana, y enfoques para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(x) enfoques inmunoterapéuticos, incluyendo, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de las células T, enfoques que usan células inmunitarias transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citocinas, enfoques que usan estirpes celulares tumorales transfectadas con citocinas, y enfoques que usan anticuerpos anti-idiotípicos, enfoques para disminuir la función de las células inmunosupresoras tales como células T reguladoras, células supresoras derivadas de mieloides, o células dendríticas que expresan IDO (indolamina 2,3,-desoxigenasa), y enfoques que usan vacunas contra el cáncer que consisten en proteínas o péptidos derivados de antígenos asociados a tumores, tales como NY-ESO-1, MAGE-3, Wt 1 o Her2/neu.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la divulgación, se proporciona un producto farmacéutico que comprende el compuesto de Fórmula (I) como se define aquí anteriormente, y una sustancia antitumoral adicional, como se define aquí anteriormente, para el tratamiento conjunto de cáncer.
En tal aspecto de la divulgación, se proporciona un producto farmacéutico que comprende el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí, y una sustancia antitumoral adicional, como se define aquí anteriormente, para el tratamiento conjunto de cáncer.
En la presente, cuando se utiliza la expresión “tratamiento conjunto” en referencia a un tratamiento combinado, se debe sobreentender que esto se puede referir a la administración simultánea, por separado o secuencial. Las referencias a la “administración conjunta” se deben interpretar de manera similar. En un aspecto de la invención, el “tratamiento conjunto” se refiere a la administración simultánea. En otro aspecto de la invención el “tratamiento conjunto” se refiere a la administración por separado. En un aspecto adicional de la invención, el “tratamiento conjunto” se refiere a la administración secuencial. Cuando la administración es secuencial o por separado, el retraso en la administración del segundo componente no debe ser tal que se pierda el beneficio del efecto surgido a partir del uso de la combinación. Por lo tanto, en una realización el tratamiento secuencial conlleva la administración de cada componente de la combinación dentro de un periodo de 11 días. En otra realización, este periodo es de 10 días. En otra realización, este periodo es de 9 días. En otra realización, este periodo es de 8 días. En otra realización, este periodo es de 7 días. En otra realización, este periodo está dentro de los 6 días. En otra realización, este periodo está dentro de los 5 días. En otra realización, este periodo está dentro de los 4 días. En otra realización, este periodo está dentro de los 3 días. En otra realización, este periodo está dentro de los 2 días. En otra realización, este periodo está dentro de las 24 horas. En otra realización, este periodo está dentro de las 12 horas.
Por lo tanto, en una realización de la divulgación se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente, y una sustancia antitumoral adicional para el tratamiento conjunto del cáncer.
En una realización de la divulgación, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente, y una sustancia antitumoral adicional para el tratamiento simultáneo, por separado o secuencial del cáncer.
En una realización de la divulgación, se proporciona un método para producir un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho mamífero un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y administrar conjuntamente una sustancia antitumoral adicional a dicho mamífero, en el que las cantidades del compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la sustancia antitumoral adicional son eficaces conjuntamente en la producción de un efecto contra el cáncer.
En una realización de la divulgación, se proporciona un método para producir un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho mamífero un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y simultáneamente, por separado o secuencialmente administrar una sustancia antitumoral adicional a dicho mamífero, en el que las cantidades del compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la sustancia antitumoral adicional son eficaces conjuntamente en la producción de un efecto contra el cáncer.
En la formulación de composiciones farmacéuticas, es importante que la sustancia farmacéutica se encuentre en una forma en la que se pueda manipular y procesar de manera conveniente. Esto es importante, no solo desde el punto de vista de obtener un proceso de fabricación comercialmente viable, sino también desde el punto de vista de la fabricación posterior de formulaciones farmacéuticas (p. ej., formas farmacéuticas orales tales como comprimidos) que comprendan el compuesto activo.
Las diferentes propiedades físicas de unas formas cristalinas respecto a otras y respecto al estado no cristalino pueden influenciar de forma marcada el procesamiento químico y farmacéutico de un compuesto, particularmente cuando el compuesto se preparar o utiliza en una escala industrial.
Además, en la fabricación de composiciones farmacéuticas orales, es importante proporcionar un perfil de concentración de fármaco en plasma fiable y reproducible tras la administración al paciente. La variabilidad interpaciente en el perfil de absorción de un fármaco en el estómago, intestino o corriente sanguínea puede afectar a la seguridad y eficacia del fármaco.
La estabilidad química, estabilidad en estado sólido y “periodo de validez” de los principios activos también son factores muy importantes. La sustancia farmacéutica y las composiciones que la contienen, deberían poder ser almacenadas de forma eficaz durante periodos de tiempo considerables, sin exhibir ningún cambio significativo en las características fisicoquímicas del componente activo (p. ej., su composición química, densidad, higroscopia y solubilidad).
Es más, también es importante poder proporcionar un fármaco en una forma con la mayor pureza química que sea posible.
Los materiales amorfos pueden presentar problemas a este respecto. Por ejemplo, tales materiales suelen ser difíciles de manipular y formular, proporcionan una solubilidad inestable, y suelen ser inestables y químicamente impuros.
Un experto apreciará que, si un fármaco se puede obtener fácilmente en una forma cristalina estable, se pueden superar los problemas anteriores.
Por lo tanto, en la fabricación de composiciones farmacéuticas comercialmente viable y farmacéuticamente aceptables, es importante, siempre que sea posible, proporcionar el fármaco en una forma cristalina y estable.
Sin embargo, cabe destacar, que este objetivo no se puede conseguir siempre. De hecho, normalmente, no es posible predecir, a partir únicamente de la estructura molecular, cómo será el comportamiento de cristalización de un compuesto, ya sea como tal o en forma de una sal. Esto solo se puede determinar de forma empírica.
En un aspecto adicional de la invención, se pueden preparar ciertos compuestos y sales de estos en formas cristalinas. Estas formas cristalinas se pueden caracterizar por ser una forma polimórfica particular. Cuando se indica que la presente invención se refiere a una forma cristalina, el grado de cristalinidad es convenientemente superior a aproximadamente un 60%, más convenientemente superior a aproximadamente un 80%, preferentemente superior a aproximadamente un 90% y más preferentemente superior a aproximadamente un 95%. Se prefiere que el grado de cristalinidad sea superior a aproximadamente un 98%.
Las formas sólidas específicas descritas aquí proporcionan patrones de difracción de rayos X en polvo sustancialmente idénticos a los patrones de difracción de rayos X en polvo que se muestran en las Figuras y tienen los diversos valores de 2-theta que se muestran en las Tablas incluidas aquí. Se sobreentenderá que los valores de 2-theta de un patrón de difracción de rayos X pueden variar ligeramente de un instrumento a otro o de una muestra a otra y, por lo tanto, los valores indicados no se deben interpretar como absolutos.
Se sabe que se puede obtener un patrón de difracción de rayos X con uno o más errores de medida dependiendo de las condiciones de medida (tal como el equipo o instrumento utilizado). En particular, en general, se sabe que las intensidades en un patrón de difracción de rayos X en polvo pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medida. Por lo tanto, se debe sobreentender que las formas sólidas de la presente invención no se limitan a los cristales que proporcionan patrones de difracción de rayos X en polvo que son idénticos a los patrones de difracción de rayos X en polvo que se muestran en las Figuras, y cualesquiera cristales que proporcionen patrones de difracción de rayos X en polvo sustancialmente idénticos a los que se muestran en las Figuras quedan contemplados por el alcance de la presente invención. Un experto en la técnica de difracción de rayos X en polvo será capaz de juzgar la identidad sustancial entre patrones de difracción de rayos X en polvo.
Los expertos en la técnica de difracción de rayos X en polvo se darán cuenta de que la intensidad relativa de los picos se puede ver afectada por, por ejemplo, granos con un tamaño superior a 30 |jm y relaciones entre dimensiones no unitarias, que pueden afectar al análisis de las muestras. El experto también se dará cuenta de que la posición de las reflexiones se puede ver afectada por la altura precisa a la que se coloque la muestra en el difractómetro y la calibración a cero del difractómetro. La planicidad de la muestra también puede ejercer un pequeño efecto. Por ende, los datos de los patrones de difracción presentados no se deben interpretar como valores absolutos. (Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
Generalmente, un error de medida de un ángulo de difracción en un difractograma de rayos X en polvo es de aproximadamente más o menos 0,2o 2-theta, y tal grado de error de medida se debería tener en cuenta cuando se consideren los patrones de difracción de rayos X en polvo de las Figuras y cuando se lean los datos contenidos en las Tablas incluidas aquí. Además, se debe sobreentender que las intensidades pueden fluctuar dependiendo de las condiciones experimentales y la preparación de las muestras (orientación preferida).
En esta memoria descriptiva, N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida se denomina “Compuesto X”. El Compuesto X producido inicialmente resultó ser un sólido amorfo. Posteriormente, se han producido diversas formas polimórficas cristalinas útiles utilizando las condiciones descritas más adelante en la sección experimental de la presente. En todas las realizaciones referentes a formas sólidas nombradas aquí, los picos de los patrones de difracción de rayos X se miden utilizando radiación CuKa.
Forma polimórfica A del Compuesto X
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona la Forma polimórfica A del Compuesto X. Esta forma polimórfica se puede caracterizar por que proporciona al menos uno de los siguientes valores de 29 medidos utilizando radiación CuKa: 7,8 y 21,8.
La forma polimórfica A del Compuesto X se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en la Figura 1.
Diez picos de la difracción de rayos X en polvo para esta forma polimórfica [Ángulo 2-theta (20), Intensidad (%)] son 7,8 (100%), 21,8 (73,4%), 13,3 (59,4%), 6,6 (49,5%), 23,9 (40,5%), 9,6 (38,1%), 14,5 (35,3%), 15,6 (33,2%), 22,7 (31,2%) y 19,1 (29,8%).
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 7,8o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 21,8o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 7,8o y 21,8o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 7,8, 21,8, 13,3, 6,6, 23,9, 9,6, 14,5, 15,6, 22,7 y 19,1o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 1.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 7,8o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 21,8o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a 2-theta = 7,8o y 21,8o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 7,8, 21,8, 13,3, 6,6, 23,9, 9,6, 14,5, 15,6, 22,7 y 19,1o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
Forma polimórfica B del Compuesto X
En un aspecto adicional de la invención se proporciona la Forma polimórfica B del Compuesto X. Esta forma polimórfica se puede caracterizar por que proporciona al menos uno de los siguientes valores de 29 medidos utilizando radiación CuKa: 9,3 y 23,4.
La forma polimórfica B del Compuesto X se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en la Figura 3.
Diez picos de la difracción de rayos X en polvo para esta forma polimórfica [Ángulo 2-theta (20), Intensidad (%)] son 9,3 (100%), 23,4 (75,0%), 10,5 (63,6%), 17,7 (54,3%), 21,0 (48,1%), 16,1 (46,4%), 26,1 (44,2%), 18,6 (41,8%), 26,7 (32,2%) y 20,6 (30,9%).
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 9,3o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 23,4o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 9,3o y 23,4o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 9,3, 23,4, 10,5, 17,7, 21,0, 16,1, 26,1, 18,6, 26,7 y 20,6o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 3.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 9,3o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 23,4o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a 2-theta = 9,3o y 23,4o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a 2-theta = 9,3, 23,4, 10,5, 17,7, 21,0, 16,1, 26,1, 18,6, 26,7 y 20,6o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
Forma polimórfica C del Compuesto X
En un aspecto adicional de la invención se proporciona la Forma polimórfica C del Compuesto X. Esta forma polimórfica se puede caracterizar por que proporciona al menos unos de los siguientes valores de 29 medidos utilizando radiación CuKa: 6,0 y 11,3.
La Forma polimórfica C del Compuesto X se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en la Figura 5.
Diez picos de la difracción de rayos X en polvo para esta forma polimórfica [Ángulo 2-theta (20), Intensidad (%)] son 6,0 (100%), 11,3 (58,2%), 7,5 (40,5%), 10,3 (21,9%), 12,0 (20,1%), 24,9 (19,4%), 13,0 (16,9%), 14,5 (13,5%), 16,5 (13,5%) y 18,3 (11,8%).
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica C del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 6,0o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica C del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 11,3o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica C del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 6,0o y 11,3o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica C del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 6,0, 11,3, 7,5, 10,3, 12,0, 24,9, 13,0, 14,5, 16,5 y 18,3o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica C del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 5.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica C del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 6,0o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica C del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 11,3o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica C del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 6,0o y 11,3o donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica C del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a 2-theta = 6,0, 11,3, 7,5, 10,3, 12,0, 24,9, 13,0, 14,5, 16,5 y 18,3o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
Forma polimórfica D del Compuesto X
En un aspecto adicional de la invención se proporciona la Forma D del Compuesto X que se cree que es una forma cristalina monohidratada. Esta forma polimórfica se puede caracterizar por que proporciona al menos uno de los siguientes valores de 29 medidos utilizando radiación CuKa: 9,3 y 10,5.
La Forma polimórfica D del Compuesto X se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en la Figura 7.
Diez picos de la difracción de rayos X en polvo para esta forma polimórfica [Ángulo 2-theta (20), Intensidad (%)] son 9,3 (100%), 10,5 (90,6%), 16,1 (75,8%), 26,1 (75,2%), 21,0 (70,9%), 20,6 (56,9%), 16,8 (56,5%), 17,7 (53,3%), 14,7 (41,3%) y 9,7 (38,3%).
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 9,3o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 10,5o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 9,3o y 10,5o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 9,3, 10,5, 16,1, 26,1, 21,0, 20,6, 16,8, 17,7, 14,7 y 9,7o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos X que se muestra en la Figura 7.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 9,3o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 10,5o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a 2-theta = 9,3o y 10,5o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica D del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a 2-theta = 9,3, 10,5, 16,1, 26,1, 21,0, 20,6, 16,8, 17,7, 14,7 y 9,7o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
Forma polimórfica E del Compuesto X
En un aspecto adicional de la invención se proporciona la Forma polimórfica E del Compuesto X que se cree que es una forma hidratada con estequiometría 1,25 del Compuesto X. Esta forma polimórfica se puede caracterizar porque proporciona al menos uno de los siguientes valores de 29 medidos utilizando radiación CuKa: 9,2 y 22,9.
La forma polimórfica E del Compuesto X se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en la Figura 10.
Diez picos de la difracción de rayos X en polvo para esta forma polimórfica [Ángulo 2-theta (20), Intensidad (%)] son 9,2 (100%), 22,9 (84,0%), 14,6 (80,3%), 12,7 (77,8%), 16,5 (66,4%), 26,9 (60,3%), 9,7 (95,6%), 14,0 (52,3%), 10,4 (49,9%) y 19,5 (48,3%).
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica E del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 9,2o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica E del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 22,9o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica E del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 9,2o y 22,9o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica E del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 9,2, 22,9, 14,6, 12,7, 16,5, 26,9, 9,7, 14,0, 10,4 y 19,5o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica E del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 10.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica E del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 9,2o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica E del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 22,9o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica E del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a 2-theta = 9,2o y 22,9o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica E del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a 2-theta = 9,2, 22,9, 14,6, 12,7, 16,5, 26,9, 9,7, 14,0, 10,4 y 19,5o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
Forma polimórfica F del Compuesto X
En un aspecto adicional de la invención se proporciona la Forma polimórfica F del Compuesto X que se cree que es una forma hidratada con estequiometría 0,25 del Compuesto X. Esta forma polimórfica se puede caracterizar por que proporciona al menos uno de los siguientes valores de 29 medidos utilizando radiación CuKa: 18,7 y 8,9.
La Forma polimórfica F del Compuesto X se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en la Figura 13.
Diez picos de la difracción de rayos X en polvo para esta forma polimórfica [Ángulo 2-theta (20), Intensidad (%)] son 18,7 (100%), 8,9 (87,7%), 15,1 (80,3%), 25,4 (74,6%), 14,5 (72,3%), 22,9 (69,6%), 9,9 (51,1%), 28,2 (42,0%), 8,2 (24,2%) y 11,9 (22,3%).
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica F del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 18,7o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica F del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 8,9o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica F del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 18,7o y 8,9o. De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica F del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 18,7, 8,9, 15,1, 25,4, 14,5, 22,9, 9,9, 28,2, 8,2 y 11,9o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica F del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 13.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica F del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 18,7o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica F del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 8,9o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica F del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a 2-theta = 18,7o y 8,9o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica F del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a 2-theta = 18,7, 8,9, 15,1, 25,4, 14,5, 22,9, 9,9, 28,2, 8,2 y 11,9o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
Forma polimórfica K del Compuesto X
En un aspecto adicional de la invención se proporciona la Forma polimórfica K del Compuesto X. Esta forma polimórfica se puede caracterizar por que proporciona al menos los siguientes valores 29 medidos utilizando radiación CuKa: 8,4 y 9,7.
La Forma polimórfica F del Compuesto X se caracteriza por que proporciona un patrón de difracción de rayos X sustancialmente como el que se muestra en la Figura 16.
Diez picos de la difracción de rayos X en polvo para esta forma polimórfica [Ángulo 2-theta (20), Intensidad (%)] son 8,4 (100%), 9,7 (37,7%), 12,2 (32,4%), 15,1 (25,2%), 24,7 (20,7%), 9,0 (16,8%), 21,9 (13,9%), 19,5 (13,9%), 24,2 (13,8%) y 18,3 (11,8%).
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica K del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 8,4o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica K del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 9,7o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica K del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 8,4o y 9,7o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica K del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 8,4, 9,7, 12,2, 15,1, 24,7, 9,0, 21,9, 19,5, 24,2 y 18,3o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica K del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente idéntico al que se muestra en la Figura 16.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica K del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 8,4o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica K del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 9,7o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica K del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a 2-theta = 8,4o y 9,7o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica K del Compuesto X, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a 2-theta = 8,4, 9,7, 12,2, 15,1, 24,7, 9,0, 21,9, 19,5, 24,2 y 18,3o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
En esta memoria descriptiva la sal mesilato de W-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida se denomina “Sal mesilato Y”.
Forma polimórfica A de la Sal mesilato Y
En un aspecto adicional de la invención se proporciona la Forma polimórfica A de la Sal mesilato Y. Esta forma polimórfica se puede caracterizar por que proporciona al menos uno de los siguientes valores de 29 medidos utilizando radiación CuKa: 5,6 y 6,5.
La Forma polimórfica A de la Sal mesilato Y se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de rayos X sustancialmente como el que se muestra en la Figura 18.
Diez picos de la difracción de rayos X en polvo para esta forma polimórfica [Ángulo 2-theta (20), Intensidad (%)] son 5,6 (100%), 6,5 (66,7%), 10,2 (97,2%), 21,0 (96,2%), 13,5 (91,7%), 22,7 (89,6%), 19,3 (80,6%), 27,3 (75,7%), 15,7 (71,2%) y 19,9 (66,7%).
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 5,6o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 6,5o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 5,6o y 6,5o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 5,6, 6,5, 10,2, 21,0, 13,5, 22,7, 19.3, 27,3, 15,7 y 19,9o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 18.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 5,6o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 6,5o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a 2-theta = 5,6o y 6,5o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica A de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a 2-theta = 5,6, 6,5, 10,2, 21,0, 13,5, 22,7, 19,3, 27,3, 15,7 y 19,9o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
Forma polimórfica B de la Sal mesilato Y
En un aspecto adicional de la invención se proporciona la Forma polimórfica B de la Sal mesilato Y. Esta forma polimórfica se puede caracterizar por que proporciona al menos uno de los siguientes valores de 29 medidos utilizando radiación CuKa: 7,2 y 8,6.
La Forma polimórfica B de la Sal mesilato Y se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de rayos X sustancialmente como el que se muestra en la Figura 20.
Diez picos de la difracción de rayos X en polvo para esta forma polimórfica [Ángulo 2-theta (20), Intensidad (%)] son 7,2 (50,2%), 8,6 (55,2%), 15,3 (100%), 10,4 (92,6%), 25,7 (74,0%), 26,1 (63,9%), 16,4 (55,2%), 9,5 (47,5%), 22,1 (46,9%) y 18,8 (47,7%).
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 7,2o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 8,6o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 7,2o y 8,6o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 7,2, 8,6, 15,3, 10,4, 25,7, 26,1, 16.4, 9,5, 22,1 y 18,8o.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 20
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 7,2o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 8,6o más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a 2-theta = 7,2o y 8,6o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
De acuerdo con la presente invención se proporciona la Forma polimórfica B de la Sal mesilato Y, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos específicos a 2-theta = 7,2, 8,6, 15,3, 10,4, 25,7, 26,1, 16,4, 9,5, 22,1 y 18,8o, donde dichos valores pueden ser más o menos 0,2o 2-theta.
Lista de las figuras
Todas las figuras se refieren a formas sólidas del compuesto: N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida (“Compuesto X”) o su sal mesilato donde se indique (“Sal mesilato Y”).
Figura 1: Patrón de difracción de rayos X en polvo - Forma A
Figura 2: Termograma de CDB - Forma A
Figura 3: Patrón de difracción de rayos X en polvo - Forma B
Figura 4: Termograma de CDB - Forma B
Figura 5: Patrón de difracción de rayos X en polvo- Forma C
Figura 6: Termograma de CDB- Forma C
Figura 7: Patrón de difracción de rayos X en polvo - Forma D (Monohidratada)
Figura 8: Termograma de CDB - Forma D monohidratada
Figura 9: Termograma de ATG - Forma D monohidratada
Figura 10: Patrón de difracción de rayos X en polvo- Forma E (Forma hidratada)
Figura 11: Termograma de CDB - Forma E (Forma hidratada)
Figura 12: Termograma de ATG - Forma E (Forma hidratada)
Figura 13: Difracción de rayos X en polvo - Forma F (Forma hidratada)
Figura 14: Termograma de CDB - Forma F (Forma hidratada)
Figura 15: Termograma de ATG - Forma F (Forma hidratada)
Figura 16: Patrón de difracción de rayos X en polvo - Forma K
Figura 17: Termograma de CDB - Forma K
Figura 18: Patrón de difracción de rayos X en polvo - Forma A de la sal mesilato
Figura 19: Termograma de CDB - Forma A de la sal mesilato
Figura 20: Patrón de difracción de rayos X en polvo - Forma B de la sal mesilato
Figura 21: Termograma de CDB - Forma B de la sal mesilato
Síntesis química y procedimientos de ensayos biológicos
Se pueden usar las siguientes abreviaturas: Abreviaturas: THF = tetrahidrofurano; DIPEA = diisopropiletilamina; sat. = disolución acuosa saturada; FCC = cromatografía en columna ultrarrápida usando sílice; TFA = ácido trifluoroacético; r.t. = temperatura ambiente; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; DMA = W,W-dimetilacetamida; EtOAC = acetato de etilo; h = hora(s); RMN protónica: (RMN 1H) se determinó usando dimetilsulfóxido deuterado a 400 ó 500 MHz a alrededor de 20-30°C, excepto que se señale de otro modo. Se usan abreviaturas estándar de RMN, (s = singlete; d = doblete; dd = doblete de dobletes; t = triplete; q = cuartete; p = pentete; m = multiplete; br = ancho; etc.). Cuando se menciona hierro como reactivo, fue polvo de hierro, malla 325 y reducido con hidrógeno. Los valores de los ensayos dados (pM) para un Ejemplo dado son valores de IC50. La difracción de rayos X en polvo (DRXP) se llevó a cabo utilizando un instrumento Bruker D4. El difractograma de rayos X en polvo se determinó colocando la muestra del material cristalino en un soporte para obleas de silicio monocristalino (SMC) Bruker y esparciendo la muestra para formar una capa delgada con la ayuda de un portaobjetos de microscopio. La muestra se rotó a 30 revoluciones por minuto (para mejorar la estadística de conteo) y se irradió con rayos X generados por un tupo de cobre de foco fino y largo que operaba a 40kV y 40mA con una longitud de onda de 1,5418 angstroms (radicación CuKa). La Fuente de rayos X colimados se hizo pasar a través de un conjunto de rendijas de divergencia variable automáticas a V20 y la radiación reflejada se dirigió a través de una rendija antidispersión de 5,89 mm y una rendija de detector de 9,55 mm. La muestra se expuso durante 0,03 segundos por incremento de 2-theta de 0,00570° (modo de barrido continuo) a lo largo del rango de 2 grados a 40 grados 2-theta en modo theta-theta. El tiempo de análisis fue de 3 minutos y 36 segundos. El instrumentos estaba equipado son un detector sensible a la posición (Lynxeye). El control y la adquisición de datos se realizaron con una estación de trabajo Dell Optiplex 686 NT 4,0 que operaba con el software Diffrac+. La calorimetría diferencial de barrido (CDB) se llevó a cabo utilizando un calorímetro diferencial de barrido r.t. Instruments Q1000. Normalmente menos de 5 mg del material contenido en una cápsula de aluminio estándar dotada de una tapa se calentó a lo largo del rango de temperatura de 25 °C a 300 °C con una velocidad de calentamiento constante de 100 C por minuto. Se empleó un gas de purga utilizando nitrógeno - flujo de 50mL por minuto. Toda forma cristalina que proporcione un difractograma de DRXp o un termograma de CDB sustancialmente idéntico a los descritos aquí queda contemplada por el alcance de las presentes invenciones. Un experto en la técnica será capaz de determinar identidades sustanciales entre difractogramas y termogramas.
Ensayo 1: Ensayo de fosforilación celular de EGFR de la supresión del Exón19 (mutante individual activante)
Las estirpes celulares de pulmón humano PC9 (EGFR de la supresión del Exón19) se obtuvieron de la American Type Culture Collection. PC9 se mantuvieron en RPMI 1640, que contiene 10% de suero fetal de ternera y 2 mM de glutamina. Las células se hicieron crecer en una incubadora humidificada, a 37°C con 5% de CO2. Los ensayos para medir la fosforilación celular de p-EGFR endógeno en lisados celulares se llevaron a cabo según el protocolo descrito en R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (número de catálogo de R&D Systems #DYC1095).
Se sembraron 40 pl de células (10000 células/pocillo) en medio de crecimiento en placas negras de fondo transparente de 384 pocillos de Corning, y se incubaron a 37°C con 5% de CO2 durante toda la noche. Las células se dosificaron acústicamente usando un Echo 555, con compuestos diluidos en serie en DMSO al 100%. Las placas se incubaron durante otras 2 h, y después, tras la aspiración del medio, se añadieron a cada pocillo 40 pl de tampón de lisis 1x. Placas negras de 384 pocillos de unión elevada de Greiner se revistieron con anticuerpo de captura y después se bloquearon con 3% de BSA. Tras la eliminación del bloque, se transfirieron 15 pl del lisado a las placas negras de 384 pocillos de unión elevada de Greiner, y se incubaron durante 2 horas. Tras la aspiración y el lavado de las placas con PBS, se añadieron 20 pl de anticuerpo de detección y se incubó durante 2 horas. Tras la aspiración y el lavado de las placas con PBS, se añadieron 20 pl de sustrato de peroxidasa fluorogénico QuantaBlu (número de catálogo de Thermo Fisher Scientific 15169) y se incubó durante 1 hora. A las placas se añadieron 20 pl de disolución de parada de QuantaBlu, y la fluorescencia se leyó en un lector de placas Envision usando una longitud de onda de excitación de 352 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm. Los datos obtenidos con cada compuesto se exportaron a un paquete de software adecuado (tal como Origin) para llevar a cabo el análisis del ajuste de curvas. A partir de este dato se determinó un valor de IC50 mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se necesita para dar un efecto del 50%.
Ensayo 2: Ensayo de fosforilación celular de EGFR L858R/T790M (mutante doble)
Las estirpes celulares de pulmón humano NCI-H1975 se obtuvieron de la American Type Culture Collection. NCI-H1975 se mantuvieron en RPMI 1640, que contiene 10% de suero fetal de ternera y 2 mM de glutamina. Las células se hicieron crecer en una incubadora humidificada, a 37°C con 5% de CO2. Los ensayos para medir la fosforilación celular de p-EGFR endógeno en lisados celulares se llevaron a cabo según el protocolo descrito en R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (número de catálogo de R&D Systems #DYC1095).
Se sembraron 40 pl de células (10000 células/pocillo) en medio de crecimiento en placas negras de fondo transparente de 384 pocillos de Corning, y se incubaron a 37°C con 5% de CO2 durante toda la noche. Las células se dosificaron acústicamente usando un Echo 555, con compuestos diluidos en serie en DMSO al 100%. Las placas se incubaron durante otras 2 h, y después, tras la aspiración del medio, se añadieron a cada pocillo 40 pl de tampón de lisis 1x. Placas negras de 384 pocillos de unión elevada de Greiner se revistieron con anticuerpo de captura y después se bloquearon con 3% de BSA. Tras la eliminación del bloque, se transfirieron 15 |al del lisado a las placas negras de 384 pocilios de unión elevada de Greiner, y se incubaron durante 2 horas. Tras la aspiración y el lavado de las placas con PBS, se añadieron 20 |al de anticuerpo de detección y se incubó durante 2 horas. Tras la aspiración y el lavado de las placas con PBS, se añadieron 20 |al de sustrato de peroxidasa fluorogénico QuantaBlu (número de catálogo de Thermo Fisher Scientific 15169) y se incubó durante 1 hora. A las placas se añadieron 20 |al de disolución de parada de QuantaBlu, y la fluorescencia se leyó en un lector de placas Envision usando una longitud de onda de excitación de 352 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm. Los datos obtenidos con cada compuesto se exportaron a un paquete de software adecuado (tal como Origin) para llevar a cabo el análisis del ajuste de curvas. A partir de este dato se determinó un valor de IC50 mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se necesita para dar un efecto del 50%.
Ensayo 3: Ensayo de fosforilación celular de EGFR de tipo salvaje
Las estirpes celulares de colon humano LoVo se obtuvieron de la American Type Culture Collection. LoVo se mantuvieron en RPMI 1640, que contiene 3% de suero fetal de ternera purificado y 2 mM de glutamina. Las células se hicieron crecer en una incubadora humidificada, a 37°C con 5% de CO2. Los ensayos para medir la fosforilación celular de p-EGFR endógeno en lisados celulares se llevaron a cabo según el protocolo descrito en R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (número de catálogo de R&D Systems #Dy C1095).
Se sembraron 40 |al de células (15000 células/pocillo) en medio de crecimiento en placas negras de fondo transparente de 384 pocillos de Corning, y se incubaron a 37°C con 5% de CO2 durante toda la noche. Las células se dosificaron acústicamente usando un Echo 555, con compuestos diluidos en serie en DMSO al 100%. Las placas se incubaron durante otras 2 h, después se estimularon con 100 ng/ml durante 10 minutos y, tras la aspiración del medio, se añadieron a cada pocillo 40 |al de tampón de lisis 1x. Placas negras de 384 pocillos de unión elevada de Greiner se revistieron con anticuerpo de captura y después se bloquearon con 3% de BSA. Tras la eliminación del bloque, se transfirieron 15 |al del lisado a las placas negras de 384 pocillos de unión elevada de Greiner, y se incubaron durante 2 horas. Tras la aspiración y el lavado de las placas con PBS, se añadieron 20 |al de anticuerpo de detección y se incubó durante 2 horas. Tras la aspiración y el lavado de las placas con PBS, se añadieron 20 |al de sustrato de peroxidasa fluorogénico QuantaBlu (número de catálogo de Thermo Fisher Scientific 15169) y se incubó durante 1 hora. A las placas se añadieron 20 |al de disolución de parada de QuantaBlu, y la fluorescencia se leyó en un lector de placas Envision usando una longitud de onda de excitación de 352 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm. Los datos obtenidos con cada compuesto se exportaron a un paquete de software adecuado (tal como Origin) para llevar a cabo el análisis del ajuste de curvas. A partir de este dato se determinó un valor de IC50 mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se necesita para dar un efecto del 50%.
Los datos (|aM) de los ensayos para los Ejemplos de esta solicitud se muestran en la tabla a continuación. Aunque los datos del ensayo se presentan con un cierto número de cifras significativas, no debe sobreentenderse que en esta representación se ha determinado que los datos son exactos hasta ese número de cifras significativas.
Figure imgf000017_0002
Ejemplo 28: M-(2-{2-D¡met¡lam¡noet¡l-met¡lam¡no)-4-metox¡-5-<T4-n-met¡l¡ndol-3-¡l)p¡rim¡d¡n-2-¡llam¡no)fen¡l)prop-2-enamida
Figure imgf000017_0001
Una disolución de cloruro de acriloilo (34,5 mg, 0,38 mmoles) en CH2Cl2 (1 ml) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de Ní-(2-dimetilaminoetil)-5-metoxi-Ní-metil-Ñ4-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,2,4-triamina (Intermed¡o 100, 170 mg, 0,38 mmoles) y DIPEA (0,073 ml, 0,42 mmoles) en CH2¿ 2 (5 ml), que se enfrió en un baño de hielo/agua. La mezcla se agitó durante 1,5 h, y después se diluyó con CH2Cl2 (25 ml), y se lavó con NaHCO3 sat. (50 ml). Los lavados acuosos se extrajeron con CH2Cl2 (2 * 25 ml). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-4% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (75 mg, 39%) como un sólido de color crema tras la trituración con éter dietílico; RMN 1H: 2,21 (6H, s), 2,29 (2H, t), 2,72 (3H, s), 2,89 (2H, t), 3,86 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,77 (1H, dd), 6,27 (1H, dd), 6,43 (1H, dd), 7,04 (1H, s), 7,15 (1H, t), 7,20-7,27 (2H, m), 7,53 (1H, d), 7,91 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,68 (1H, s), 9,14 (1H, s), 10,22 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 500,42.
Ejemplo 28 (Síntesis alternativa 1): M-(2-{2-D¡met¡lam¡noet¡l-met¡lam¡no)-4-metox¡-5-<T4-(1-met¡l¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llamino)fen¡l)prop-2-enam¡da
Figure imgf000018_0001
Se añadió trietilamina (17,84 g, 176,28 mmol) a r,t, a una solución agitada de 3-cloro-N-[2-[2-dimetilaminoetil(metil)amino]-4-metoxi-5-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]propanamida (Intermedio 174, 31,5 g, 58,76 mmol) en acetonitrilo (310 mL). La mezcla resultante se calentó hasta 80 °C durante 6 h y después se enfrió hasta r.t. A continuación, se añadió agua (130 mL) y la mezcla se agitó durante 12 h. Después, la mezcla se filtró, se lavó con una mezcla de agua y acetonitrilo (160 mL, 1:1), y se secó a 50 °C durante la noche para obtener el compuesto del título (19,2 g, 94%) como una forma sólida identificada aquí como la Forma polimórfica D. RMN 1H: 2,69 (3H, s), 2,83 (6H, d), 3,35 (4H, s), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,75 (1H, d), 6,28 (1H, d), 6,67 (1H, dd), 7,05-7,23 (2H, m), 7,29 (1H, t), 7,43 (1H, d), 7,56 (1H, d), 8,21 (2H, s), 8,81 (1H, s), 9,47 (1H, s), 9,52 (1H, s), m/z: ES+ MH+ 500,26.
Ejemplo 28 (Síntesis alternativa 2): M-(2-{2-D¡met¡lam¡noet¡l-met¡lam¡no)-4-metox¡-5-<T4-(1-met¡l¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llamino)fen¡l)prop-2-enam¡da
Figure imgf000018_0002
Se añadió cloruro de 3-cloropropanoílo (3,28 g, 25,59 mmol) a una solución agitada de N1-(2-dimetilaminoetil)-5-metoxi-N1-metil-N4-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,2,4-triamina (Intermedio 100, 10 g, 21,32 mmol) en t Hf (95 mL) y agua (9,5 mL) a 0 °C . La mezcla se agitó a r.t. durante 15 minutos y se añadió NaOH (3,48 g, 85,28 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 65 °C durante 10 h. La mezcla se enfrió hasta r.t., y se añadieron CH3OH (40 mL) y agua (70 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (25 mL) y se secó a 50 °C durante 12 h para obtener el compuesto del título (7,0 g, 94%) como una forma sólida identificada aquí como la Forma polimórfica D. RMN 1H: 2,69 (3H, s) 2,83 (6H, d) 3,35 (4H, s) 3,84 (3H, s) 3,91 (3H, s) 5,75 (1H, d) 6,28 (1H, d) 6,67 (1H, dd) 7,05-7,23 (2H, m) 7,29 (1H, t) 7,43 (1H, d) 7,56 (1H, d) 8,21 (2H, s) 8,81 (1H, s) 9,47 (1H, s) 9,52 (1H, s) ES+ MH+ 500,26.
Ejemplo 28A: Sal mesilato de M-(2-f2-d¡met¡lam¡noet¡l-met¡lam¡no)-4-metox¡-5-{T4-(1 -met¡lindol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-illam¡no)fen¡l)prop-2-enamida
Figure imgf000018_0003
Procedimiento 1: Se añadió ácido metanosulfónico (3,59 g, 36,63 mmol) como una solución en EtOAc (40 mL) a una solución agitada de N-[2-[2-dimetilaminoetil(metil)amino]-4-metoxi-5-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]prop-2enamida (Ejemplo 28, 20 g, 36,63 mmol) en etanol (120 mL) y EtOAc (80 mL) a 70 °C . La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó a 80 °C al vacío durante la noche para obtener la sal del título (20,5 g, 94%) en una forma sólida definida aquí como la Forma polimórfica B para esta sal.
Procedimiento 2: Se añadió ácido metanosulfónico (0,893 g, 9,11 mmol) como una solución en acetona (4,55 mL) a una solución agitada de N-[2-[2-dimetilaminoetil(metil)amino]-4-metoxi-5-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]prop-2-enamida (Ejemplo 28, 5 g, 9,11 mmol) en acetona (45,5 mL) y agua (4,55 mL) a 50 °C . La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó a 80 °C al vacío durante la noche para obtener la sal del título (4,9 g, 94%) en una forma sólida definida aquí como la Forma polimórfica B para esta sal; RMN 1H (acetona-d6): 2,72 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,01 (6H, s), 3,58 (3H, t), 3,87-3,90 (7H, m), 5,76 (1H, dd), 6,38-6,53 (2H, m), 7,12 (1H, t), 7,20 (1H, t), 7,29 (1H, s), 7,40 (2H, t), 8,07-8,16 (3H, m), 8,56 (1H, s), 9,30 (1H, s), 9,60 (1H, s), 9,66 (1H, s ); m/z: ES+ MH+ 500,26.
Procedimiento 3: La Forma polimórfica A de la sal mesilato de N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida se preparó de una forma similar a la descrita anteriormente en una escala de ~50 mg, salvo que se utilizó acetonitrilo como disolvente. Específicamente, se disolvieron ~9.6 mg de ácido metanosulfónico en un volumen mínimo de acetonitrilo. También se disolvieron ~50 mg de N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida en un volumen mínimo de acetonitrilo y a continuación la solución resultante se añadió a la solución de ácido metanosulfónico. Tras la adición tuvo lugar la formación de un sólido. Este sólido se recogió por filtración y se secó con aire y a continuación se analizó. La forma sólida particular producida en este experimento se denominó Fórmula Polimórfica A para esta sal. Intermedio 11 (Referencia): 3-(2.5-Dicloropirimidin-4-il)-1H-indol
Se añadió gota a gota durante 10 minutos CHaMgBr (3,2M en 2-metiltetrahidrofurano, 3,37 ml, 10,79 mmoles) a una disolución de indol (1,28 g, 10,79 mmoles) en THF (6 ml) a 0°C. La disolución se agitó entonces a 0-2°C durante 0,5 h. Después se añadió gota a gota 2,4,5-tricloropirimidina (1 g, 5,40 mmoles), dando como resultado una disolución amarilla. El baño de hielo se retiró, y después la disolución se agitó a r.t. durante 1 h, dando como resultado una disolución roja. La mezcla se calentó hasta 60°C, y después se agitó a 60°C durante 1,5 h. Después, la mezcla se enfrió hasta r.t. y se añadió gota a gota ácido acético (634 pl, 11,06 mmoles). Se añadieron agua (9,90 ml) y THF (2 ml), y después la mezcla se agitó durante 20 minutos a 60°C, dando como resultado una disolución bifásica. Las capas se separaron, y se añadió heptano (11 ml) a la disolución orgánica, dando como resultado la cristalización de un sólido. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con heptano (2 ml), y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (1,015 g, 66%) como un sólido amarillo; RMN 1H: 7,24-7,32 (2H, m), 7,55-7,58 (1H, m), 8,52-8,55 (1H, m), 8,71-8,73 (2H, m), 12,24 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 264, 266.
Intermedio 23: 4-Fluoro-2-metoxi-5-n¡troan¡l¡na
Se añadió en porciones 4-fluoro-2-metoxianilina (2,4 g, 17,00 mmoles) a H2SO4 concentrado (15 ml) que se enfrió en un baño de hielo/agua, y en el que la temperatura se mantuvo por debajo de 15°C durante la adición. La mezcla se agitó hasta que todo el sólido que se formó se había disuelto. Se añadió en porciones KNO3 (0,815 ml, 17,00 mmoles) de manera que la temperatura se mantuvo por debajo de 10°C. La mezcla se agitó toda la noche, y después se vertió en hielo/agua. La mezcla se basificó con NH4OH concentrado. El sólido resultante se separó por filtración, y después se disolvió en CH2O 2, se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró sobre sílice. La purificación mediante FCC, eluyendo con 50-0% de heptano en CH2Cl2, dio el compuesto del título (2,450 g, 77%) como un sólido cristalino amarillo; RMN 1H: 3,91 (3H, s), 5,21 (2H, s), 7,03 (1H, d), 7,35 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 187,4.
Intermedio 87 (Referencia): 5-Cloro-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina Una mezcla de 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-1 -metilindol (Intermedio 88, 1281 mg, 4,60 mmoles), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (964 mg, 5,07 mmoles) y 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (Intermedio 23, 900 mg, 4,84 mmoles) en 2-pentanol (50 ml) se calentó a 125°C durante 18 h. Al enfriar se formó un precipitado a partir de la disolución. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con CH3OH (10 ml) y éter dietílico (20 ml), y se secó en el filtro para dar el compuesto del título (1,42 g, 72%) como un sólido bronceado, que se usó sin purificación adicional; RMN 1H: 3,91 (3H, s), 3,96 (3H, s), 7,05 (1H, t), 7,23-7,3 (1H, m), 7,39 (1H, d), 7,53 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,47 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,65 (1H, d), 8,76 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 428,10.
Intermedio 88 (Referencia): 3-(2■5-D¡clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-met¡l¡ndol
Se añadió NaH (0,795 g, 19,88 mmoles) a 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-1H-indol (Intermedio 11, 5,0 g, 18,9 mmoles) en THF (200 ml) a 0°C en N2, y la mezcla se agitó a 0°C durante 0,25 h. Después, se añadió CH3I (1,243 ml, 19,88 mmoles), y la mezcla se dejó calentar hasta r.t. y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió de nuevo en un baño de hielo, y se añadió más NaH (0,795 g, 19,88 mmoles). La suspensión se agitó a 0°C durante 10 minutos, después se añadió CH3I (1,243 ml, 19,88 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 h. Después, la mezcla se diluyó con agua (100 ml), que dio como resultado la formación de algo de sólido. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con agua y EtOAc, y después se secó para dar el compuesto del título (3,67 g, 70%) como un sólido beige. La disolución orgánica se lavó adicionalmente con agua y salmuera sat., y después se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La trituración del residuo con éter dietílico dio un sólido, que se recogió mediante filtración, y se secó a vacío para dar el compuesto del título (477 mg, 9%) como un sólido marrón: Este material era sólo 71% puro, de manera que se mantuvo separado del lote previo; RMN 1H: 3,97 (3H, s), 7,34 (2H, dtd), 7,59-7,65 (1H, m), 8,56 (1H, dd), 8,73 (1H, s), 8,79 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 278,06.
Intermedio 100: Mí-(2-D¡met¡lam¡noet¡l)-5-metox¡-Mí-met¡l-M*-r4-n-met¡l¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llbenceno-1.2.4-tríamína
Figure imgf000020_0001
Una mezcla de N-(2-dimetilaminoetil)-2-metoxi-N-metil-N-[4-(1 -metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-5-nitrobenceno-1,4-diamina (Intermed¡o 101, 220 mg, 0,46 mmoles), hierro (155 mg, 2,78 mmoles) y NH4C (17,32 mg, 0,32 mmoles) en etanol (12 ml) y agua (4 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando amoníaco metanólico 7M, y las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a vacío sobre sílice. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-5% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (175 mg, 85%) como una espuma beige; RMN 1H: 2,17 (6 H, s), 2,36 (2H, t), 2,63 (3H, s), 2,88 (2H, t), 3,74 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,58 (2H, br s), 6,76 (1H, s), 7,12­ 7,19 (2H, m), 7,21-7,27 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,78 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,42 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 446,32.
Intermed¡o 101: M,-(2-D¡met¡lam¡noet¡l)-2-metox¡-M,-met¡l-M-r4-n-met¡l¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡H-5-n¡trobenceno-1.4-d¡am¡na
Figure imgf000020_0002
Se añadió N1 ,N1 ,N2-trimetiletano-1,2-diamina (80 mg, 0,79 mmoles) a una suspensión de N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermed¡o 129, (que se puede preparar mediante el método descrito para el Intermed¡o 87); 350 mg, 0,79 mmoles) y DIPEA (0,342 ml, 1,97 mmoles) en 2,2,2-trifluoroetanol (5 ml). La mezcla se calentó en un microondas a 140°C durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando amoníaco metanólico 7M, y las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a vacío sobre sílice. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-4% de amoníaco metanólico 7N en CH2Cl2, dio el compuesto del título (230 mg, 62%) como un sólido naranja; RMN 1H: 2,16 (6 H, s), 2,45-2,49 (2H, t, oscurecido por el pico de DMSO), 2,86 (3H, s), 3,26 (2H, t), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,85 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,21 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,52 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,33 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,62 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 476,40.
Intermed¡o 129: M-(4-Fluoro-2-metox¡-5-n¡trofen¡l)-4-(1-met¡l¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
Figure imgf000020_0003
Se añadió en una porción ácido p-toluenosulfónico hidratado (22,73 g, 119,5 mmoles) a una mezcla de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1 -metilindol (Intermed¡o 130, 24,27 g, 99,58 mmoles) y 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (Intermed¡o 23, 18,54 g, 99,58 mmoles) en 2-pentanol (500 ml). La mezcla resultante se agitó a 105°C durante 2,5 h y después se enfrió hasta r.t. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con 2-pentanol (50 ml) y se secó a vacío para dar algo del producto deseado como un sólido amarillo. El filtrado se enfrió, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con 2-pentanol (10 ml). Las dos cosechas de producto se combinaron y se trituraron con CH3CN para dar un sólido que se recogió mediante filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del título (37,4 g, 95%) como un sólido amarillo; RMN 1H: 3,92 (3H, s), 4,01 (3H, s), 7,13 (1H, dd), 7,27-7,36 (1H, m), 7,40-7,51 (2H, m), 7,59 (1H, d), 8,26 (1H, t), 8,35 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,85 (1H, d), 9,46 (1H, s); m/z: ES- M- 392.
Intermedio 130: 3-(2-Clorop¡r¡m¡din-4-¡l)-1-met¡l¡ndol
Se añadió en pequeñas porciones NaH (1,707 g, 42,68 mmoles, dispersión al 40% en aceite mineral) a una mezcla enfriada (0°C) de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-indol (Intermed¡o 131, 8,168 g, 35,57 mmoles) en THF (250 ml). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0,5 h, y después se añadió CH3I (2,67 ml, 42,68 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 h adicionales. La reacción se paralizó mediante adición de NaHCO3 sat. (25 ml). Después, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), y la disolución resultante se lavó con NaHCO3 sat. (50 ml), con agua (50 ml) y con salmuera sat. (50 ml). La disolución orgánica se concentró entonces a vacío. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-20% de CH3OH en CH2Cl2, dio el compuesto del título (8,35 g, 96%) como un sólido amarillo pálido; RMN 1H: 3,90 (3H, s), 7,30 (2H, pd), 7,54-7,60 (1H, m), 7,82 (1H, d), 8,38-8,44 (1H, m), 8,49 (1H, s), 8,53 (1H, d); m/z: ES+ MH+ 244.
Intermedio 130: 3-(2-Clorop¡r¡m¡din-4-¡l)-1-met¡l¡ndol (Síntesis alternativa)
Se añadió en porciones AlCh (197 g, 1,477 moles) a una disolución de 2,4-dicloro-pirimidina (200 g, 1342 mmoles) en dimetoxietano (2 l) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 30°C, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después, se añadió 1 -metilindol (0,172 l, 1,342 moles), y la mezcla se calentó hasta 80°C durante 2 h, y después se dejó enfriar toda la noche. Después, la mezcla se vertió en agua agitada (20 l), y después se agitó durante 1 h adicional. Después, la mezcla se filtró y el sólido resultante se lavó con agua (3 l). Después, el sólido se secó al aire durante 16 h para dar un sólido rosa (315 g). Este sólido se agitó entonces en CH3CN a reflujo (6,3 l) durante 1,5 h, en cuyo momento se añadió agua (630 ml). Después, la mezcla se dejó enfriar hasta r.t. y se agitó durante 18 h. La mezcla se agitó entonces a 5°C durante 0,5 h, y después el sólido resultante se recogió mediante filtración. El sólido se lavó entonces con 10% de CH3CN frío/agua (2 * 1 l), y después se secó para dar el compuesto del título (220 g, 67%) como un sólido de color crema.
Intermedio 131: 3-(2-Clorop¡r¡mid¡n-4-¡l)-1rt-¡ndol
Se añadió gota a gota durante un período de 10 minutos CH3MgBr (3M en éter dietílico, 22,68 ml, 68,03 mmoles) a una disolución agitada de 1H-indol (7,97 g, 68,03 mmoles) en 1,2-dicloroetano (250 ml) a 0°C en una atmósfera de N2. La disolución resultante se agitó durante 15 minutos, y después se añadió en una porción 2,4-dicloropirimidina (15,00 g, 100,69 mmoles). La disolución resultante se dejó calentar hasta r.t. y se agitó durante 16 h adicionales. La reacción se paralizó mediante adición de CH3OH (25 ml), después la mezcla se concentró a vacío y se absorbió sobre sílice. La purificación mediante FCC, eluyendo con 0-20% de CH3OH en CH2Cl2, dio el compuesto del título (7,17 g, 46%) como un sólido amarillo; RMN 1H: 7,20-7,28 (2H, m), 7,49-7,53 (1H, m), 7,91 (1H, d), 8,42 (1H, dd), 8,50 (1H, d), 8,53 (1H, d), 12,06 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 230.
Intermedio 174: 3-Cloro-M-r2-r2-d¡met¡lam¡noet¡l(met¡l)am¡no1-4-metox¡-5-IT4-(1-met¡l¡ndol-3-¡l)p¡rim¡d¡n-2-illaminolfenillpropanamida
Figure imgf000021_0001
Se añadió cloruro de 3-cloropropanoílo (9,78 g, 74,74 mmol) a -50 °C a una suspensión agitada de N1-(2-dimetilaminoetil)-5-metoxi-N1-metil-N4-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benceno-1,2,4-triamina (Intermedio 175, 33 g, 62,29 mmol) y K2CO3 (6,09 g, 43,6 mmol) en acetona (300 mL). La mezcla resultante se calentó hasta -20 °C y se agitó durante 0,5 h. Se añadieron CH3OH (27,75 mL) y solución de NaOH (2,24 g, 56,06 mmol en 300 mL de agua). La mezcla resultante se agitó durante 3-4 h a r.t. El sólido se recogió por filtración y se secó a 50 °C para obtener el compuesto del título (32,5 g, 95%). RMN 1H: (CDCb) 2,95 (2H, t), 3,04 (6H, d), 3,50 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,81 (2H, t), 4,01 (6H, s), 4,33-4,37 (2H, m), 7,33-7,42 (3H, m), 7,47 (1H, t), 7,51-7,55 (1H, m), 8,11-8,21 (3H, m), 8,48 (1H, s), 8,87 (1H, s), 9,17 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 536,24.
- - - - - - - - - - - - - - - - - -,4-diamina
Figure imgf000022_0001
Se añadió N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (26,93 g, 208,4 mmol) a r.t. a una solución agitada de N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitro-fenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedio 176, 65 g, 160,28 mmol) y N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina (19,65 g, 192,3 mmol) en DMA (630 mL). La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 5-6 h y después se enfrió hasta r.t. Posteriormente, se añadió agua (630 mL) y la mezcla se agitó durante 3-4 h. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (315 mL) y se secó a 50 °C durante 12 h para obtener el compuesto del título (79,4 g, 96%) como un sólido naranja; RMN 1H (CDCls): 2,29 (6 H, s) 2,60 (2H, t), 2,93 (3H, s), 3,31 (2H, t), 3,96 (3H, s), 4,00 (3H, s), 6,69 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,30-7,38 (2H, m), 7,43 (1H, d), 7,56 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,41 (1H, d), 9,59 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 476,23.
Intermedio 176: M-(4-Fluoro-2-metox¡-5-n¡tro-fen¡l)-4-(1-met¡l¡ndol-3-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
Figure imgf000022_0002
Se añadió 1,4-dioxano (585 mL) a una mezcla de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1-metil-indol (Intermedio 177, 50 g, 160,04 mmol), 4-fluoro-2-metoxi-5-nitro-anilina (38,03 g, 192,04 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (37,09 g, 192,04 mmol) a r.t. La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 3 h. Después de enfriar hasta r.t., la mezcla se desactivó con amoniaco acuoso al 23% (39,59 mL, 480,1 mmol) y agua (195 mL, 510,1 mmol), y precipitó un sólido. La suspensión resultante se agitó a r.t. durante 3-4 h. El sólido se recogió por filtración y se secó a 50 °C al vacío durante 12 h para obtener el compuesto del título (74,6 g, 85%) como un sólido amarillo; RMN 1H (CDCls): 4,01 (6 H, s), 6,90 (1H, d), 7,37-7,48 (4H, m), 8,05-8,12 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,34 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 394,12.
Intermedio 177: 3-(2-Clorop¡r¡m¡d¡n-4-il)-1-met¡l-¡ndol
Se añadieron FeCb (77,16 g, 459,12 mmol) y 1 -metilindol (68,28 g) a 60 °C a una solución agitada de 2, 4-dicloropirimidina (70,5 g, 463,76 mmol) en dimetoxietano (900 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar, precipitó un sólido al añadir metanol (345 mL) y agua (900 mL). La suspensión resultante se agitó durante 3h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con CH3OH (1,38 L) y se secó a 50 °C durante la noche para obtener el compuesto del título (138,7 g, 81,5%) como un sólido púrpura; RMN 1H (CDCb) 3,89 (3H, s), 7,36-7,41 (3H, m), 7,49 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,45 (1H, s); m/z: ES+ MH+ 244,05.
Formas polimórficas cristalinas útiles de N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino)-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il1amino)fenil)prop-2-enamida (denominadas aquí “Compuesto X”) y su sal mesilato (denominada aquí “Sal mesilato Y”)
Forma polimórfica A del Compuesto X
El Compuesto X producido inicialmente resultó ser un sólido amorfo. A continuación, la Forma polimórfica cristalina A del Compuesto X se preparó tomando parte de este Compuesto X amorfo (~20 mg) y suspendiéndolo en ciclohexano (~2 mL) a 50 °C mientras se agitaba con un imán durante ~4 días. La muestra se dejó enfriar, se retiró el tapón del vial y la muestra se dejó secar en condiciones ambientales para obtener la Forma A del Compuesto X. El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma A del Compuesto X se muestra en la Figura 1. El termograma de CDB de la Forma A del Compuesto X se muestra en la Figura 2, la cual muestra un evento inicial que comienza a 35,1 °C y es máximo a 50,1 °C seguido de una endoterma de fusión posterior que comienza a 80,2 °C y es máxima a 88,3 °C.
Forma polimórfica B del Compuesto X
El Compuesto X producido inicialmente resultó ser un sólido amorfo. A continuación, la Forma polimórfica cristalina B del Compuesto X se preparó tomando parte de este Compuesto X amorfo (~20 mg) y disolviéndolo en la cantidad mínima requerida de EtOAc para conseguir que se disolviera completamente. A continuación, se dejó que esta solución se evaporar a sequedad en condiciones ambientales para obtener la Forma B del Compuesto X. El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma B del Compuesto X se muestra en la Figura 3. El termograma de CDB de la Forma B del Compuesto X se muestra en la Figura 4, la cual muestra una endoterma de fusión que comienza a 94,1 °C y es máxima a 113,6 °C.
Forma polimórfica C del Compuesto X
El Compuesto X producido inicialmente resultó ser un sólido amorfo. A continuación, la Forma polimórfica cristalina C del Compuesto X se preparó tomando parte de este Compuesto X amorfo (~20 mg) y disolviéndolo en la cantidad mínima requerida de éter dietílico para conseguir que se disolviera completamente. A continuación, se dejó que esta solución se evaporar a sequedad en condiciones ambientales para obtener la Forma C del Compuesto X. El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma C del Compuesto X se muestra en la Figura 5. El termograma de CDB de la Forma C del Compuesto X se muestra en la Figura 6, la cual muestra una endoterma de fusión que comienza a 91,1 °C y es máxima a 103,8 °C.
Forma polimórfica D del Compuesto X
La Forma polimórfica D del Compuesto X, que se cree que es una forma monohidratada cristalina del Compuesto X, se produjo mediante el método descrito anteriormente para el Ejemplo 28 - Síntesis alternativas 1 y 2. El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma D del Compuesto X se muestra en la Figura 7. El termograma de CDB de la Forma C del Compuesto X se muestra en la Figura 8, la cual muestra una endoterma de fusión que comienza a 108,8 °C y es máxima a 117,7 °C. Los análisis termogravimétricos indicaron que existía una pérdida de peso de aproximadamente un 3,3%, lo cual sugiere que se trata de una forma monohidratada (monohidrato teórico = 3,5%). El termograma de ATG se muestra en la Figura 9.
Forma polimórfica E del Compuesto X
La Forma polimórfica E del Compuesto X, que se cree que es una forma hidratada con estequiometría 1,25 del Compuesto X, se produjo suspendiendo el Compuesto X [154 g, preparado como se describe en el Ejemplo 28 (utilizando cloruro de acriloílo)] en una mezcla de metanol (150 mL) y agua (600 mL). Se añadieron 10 g del Compuesto X (Forma D) y la suspensión se agitó a r.t. durante 4 días. A continuación, el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y después se dejó secar. El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma E del Compuesto X se muestra en la Figura 10. El termograma de CDB de la Forma E del Compuesto X se muestra en la Figura 11 que muestra un evento inicial que comienza a 66,1 °C y es máximo a 77,2 °C, seguido de un evento posterior que comienza a 93,6 °C y es máximo a 101,5 °C, seguido de una endoterma de fusión posterior que comienza a 130,9 °C y es máxima a 135,3 °C. El análisis termogravimétrico indicó que existía una pérdida de peso de aproximadamente un 4,7% lo cual sugiere que se trata de una forma hidratada equivalente a un hidrato con estequiometría 1,25. (hidrato 1,25 teórico = 4,3%). El termograma de ATG se muestra en la Figura 12.
Forma polimórfica F del Compuesto X
La Forma polimórfica F del Compuesto X, que se cree que es una forma hidratada con estequiometría 0,25 del Compuesto X, se produjo tomando parte de la Forma E del Compuesto X y secándolo al vacío, a r.t., hasta alcanzar un peso constante. El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma F del Compuesto X se muestra en la Figura 13. El termograma de CDB de la Forma F del Compuesto X se muestra en la Figura 14, la cual muestra un evento inicial que comienza a 80,9 °C y es máximo a 92,8 °C, seguido de una endoterma de fusión posterior que comienza a 130,7 °C y es máxima a 135,7 °C. El análisis termogravimétrico indicó que existía una pérdida de peso de aproximadamente un 0,7% lo cual sugiere que se trata de una forma parcialmente hidratada equivalente a un hidrato con estequiometría 0,25. (hidrato 0,25 teórico= 0,89%). El termograma de ATG se muestra en la Figura 15.
Forma polimórfica K del Compuesto X
Esta forma polimórfica del Compuesto X se produjo de acuerdo con el siguiente método:
Se añadió una solución de cloruro de acriloílo (0,026 L, 318,48 mmol) en CH2O 2 (290 mL) gota a gota en 25 minutos a una suspensión agitada de Ní-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-Ní-metil-N4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,2,4-triamina (129 g, 289,52 mmol) en CH2O 2 (2,9 L) que se enfrió hasta -5 °C. La adición es exotérmica pero no se permitió que la mezcla se calentara hasta más de 1 °C durante la adición. La mezcla resultante se agitó a -5 °C durante 2 h. Después, se añadió solución de NaHCO3 (1L) gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de -2 °C. A continuación, la mezcla se dejó calentar hasta r.t. Las fases se separaron y la solución orgánica resultante se lavó con agua (100 mL) y salmuera saturada (100 mL). Posteriormente, la solución se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en un 5% de CH3OH en CH2O 2 (60 mL) y después se filtró. La solución filtrada se purificó por FCC, eluyendo con un 5% de CH3OH en CH2Cl2 y las fracciones puras se combinaron y concentraron para obtener el Compuesto X impuro como una goma marrón (96 g). Tras purificar además con HPLC preparativa quiral se obtuvo una muestra del Compuesto X que se suspendió en CH3OH (50 mL). No todo el material del Compuesto X se disolvió. A continuación, se añadió agua (250 mL) y la mezcla resultante se suspendió durante la noche con agitación magnética. Después, el sólido resultante se recogió por filtración y se secó en un horno de vacío durante un fin de semana para obtener 16,2 g del Compuesto X en la forma polimórfica definida aquí como Forma K. RMN 1H: 2,20 (6H, s), 2,28 (2H, m), 2,71 (3H, s), 2,88 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,76 (1H, d), 6,27 (1H, d), 6,43 (1H, m), 7,03 (1H, s), 7,15 (1H, m), 7,22 (2H, m), 7,51 (1H, d), 7,87 (1H, s), 8,23 (1H, m), 8,33 (1H, m), 8,68 (1H, s), 9,18 (1H, s), 10,16 (1H, s).
El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma K del Compuesto X se muestra en la Figura 16. El termograma de CDB de la Forma K del Compuesto X se muestra en la Figura 17, la cual muestra una endoterma de fusión que comienza a 129,3 °C y es máxima a 133,4 °C.
Forma polimórfica A de la Sal mesilato Y
La Forma polimórfica A de la Sal mesilato Y se preparó mediante el método descrito previamente (Ejemplo 28A, Procedimiento 3). El patrón de difracción de rayos X de la Forma A de la Sal mesilato Y se muestra en la Figura 18. El termograma de CDB de la Forma A de la Sal mesilato Y se muestra en la Figura 19 que muestra un evento inicial que comienza a 28,1 °C y es máximo a 62,2 °C seguido de una endoterma de fusión posterior que comienza a 258,8 °C y es máxima a 262,0 °C.
Forma polimórfica B de la Sal mesilato Y
La Forma polimórfica B de la Sal mesilato Y se preparó mediante el método descrito previamente (Ejemplo 28A, Procedimientos 1 y 2). El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma B de la Sal mesilato Y se muestra en la Figura 20. El termograma de CDB de la Forma B de la sal mesilato Y se muestra en la Figura 21 que muestra una endoterma de fusión que comienza a 245,0 °C y es máxima a 246,5 °C.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto y una sustancia antitumoral adicional para su uso en el tratamiento conjunto de cáncer, donde el compuesto es N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida,
Figure imgf000025_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, y donde la sustancia antitumoral adicional se selecciona de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839) o N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, Os I-774).
2. Un compuesto y una sustancia antitumoral adicional para su uso como se reivindica en la reivindicación 1, donde el compuesto es N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida.
3. Un compuesto y una sustancia antitumoral adicional para su uso como se reivindica en la reivindicación 1, donde el compuesto es la sal mesilato de N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida.
4. Un compuesto y una sustancia antitumoral adicional para su uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la sustancia antitumoral adicional es gefitinib.
5. Un compuesto y una sustancia antitumoral adicional para su uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la sustancia antitumoral adicional es erlotinib.
6. Un compuesto y una sustancia antitumoral adicional para su uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico.
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