ES2916413T3

ES2916413T3 - Una composición farmacéutica en polvo seco para inhalación que comprende una hormona tiroidea

Info

Publication number: ES2916413T3
Application number: ES19722514T
Authority: ES
Inventors: Ioulia Tseti
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2018-04-16
Filing date: 2019-04-10
Publication date: 2022-06-30
Anticipated expiration: 2039-04-10
Also published as: PL3781126T3; SA520420369B1; EP3781126B1; LT3781126T; HRP20220715T1; EP3781126A1; JP7239604B2; AU2019256584A1; KR102913096B1; RS63439B1; US11786460B2; MX2020010928A; JP2021520397A; KR20210002542A; IL278011B2; WO2019201712A1; SI3781126T1; IL278011A; CN111954518B; BR112020019711A2

Abstract

Una composición farmacéutica de polvo seco que consiste en un polvo micronizado de una hormona tiroidea con un tamaño de partícula promedio entre 1 y 10 micrómetros, diluido en partículas de vehículo sólidas de un tamaño en el intevalo de 20 a 400 micrómetros adecuadas para inhalación, en donde el fármaco de hormona tiroidea es uno de levotiroxina o liotironina o sus sales, que comprende como vehículo único un azúcar no reductor o alcohol de azúcar y está ausente de cualquier otro excipiente, antioxidante o conservante.

Description

DESCRIPCIÓN

Una composición farmacéutica en polvo seco para inhalación que comprende una hormona tiroidea

Una solicitud de patente europea correspondiente se ha presentado ante la Organización de la Propiedad Industrial de Grecia el 22 de marzo de 2019 (EP 19386017.8).

La invención se refiere a composiciones farmacológicas de hormona tiroidea estables con un azúcar no reductor o alcohol de azúcar como vehículo único, seleccionado entre trehalosa, rafinosa, manitol e isomaltitol, libres de cualquier otro excipiente, en forma de polvo seco, adecuado para inhalación a través de un dispositivo de inhalación apropiado. Las preparaciones de la invención muestran una mayor estabilidad que las correspondientes con el vehículo comúnmente usado para preparaciones de polvo seco, lactosa monohidrato.

Antecedentes de la invención

Una búsqueda de técnica anterior reveló algunos documentos que pueden considerarse relevantes para el presente caso. Sin embargo, tras una inspección más detallada de estos documentos, resultó que estos documentos, como se analiza a continuación, no son relevantes.

El documento JP H05306235 A describe composiciones liofilizadas que comprenden una hormona paratiroidea como ingrediente activo junto con una cantidad eficaz de azúcares y cloruro de sodio. El azúcar puede ser manitol o trehalosa. Sin embargo, una hormona paratiroidea es tanto estructural como funcionalmente diferente de las hormonas tiroideas como la levotiroxina y la liotironina. La hormona paratiroidea es un polipéptido de 84 aminoácidos que regula la homeostasis del calcio extracelular. Además, esta solicitud de patente señala claramente que solo el uso combinado de un sacárido y cloruro de sodio puede proporcionar la estabilidad apropiada de la composición liofilizada. Se observa además en este documento que con un azúcar solo se observa una menor estabilidad. De todos modos, este documento no se relaciona ni remotamente con la inhalación. Las composiciones liofilizadas que se describen en este documento están destinadas a la reconstitución en un medio acuoso para formar una preparación inyectable. Tales composiciones liofilizadas no están destinadas ni son adecuadas para la inhalación.

El documento US 2004/0033259 A1 citado en US 8,333,192 B2 se refiere a una forma de dosificación estable al almacenamiento de una composición de fármaco activo de tiroxina. La levotiroxina sódica es la sustancia farmacológica activa preferida, el manitol es el alditol preferido presente en la composición y la sacarosa es el sacárido preferido. De todos modos, la preparación preferida es una tableta comprimida. Alternativamente, la preparación se puede usar para llenar cápsulas (véase párrafo [0033] de este documento). Sin embargo, no se hace referencia a ninguna preparación que sea útil o pueda usarse como polvo para inhalación. La única referencia a polvos en este documento se refiere a la producción de formas de dosificación como tabletas o cápsulas rellenas con sólidos.

El documento US 2016/0143855 A1 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un fármaco de hormona tiroidea. La composición farmacéutica puede comprender además al menos un carbohidrato, en particular un sacárido, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (véase reivindicación 1). Aunque este documento se refiere a polvos como forma de dosificación sólida, no se hace referencia a preparaciones para inhalación. Sin embargo, un experto en la materia sabe que ningún polvo es adecuado para la inhalación en el sistema respiratorio. El rendimiento de un polvo sugerido para la inhalación depende en gran medida de las propiedades físicas de las partículas vehículo, como su tamaño de partícula, morfología y forma.

El documento US 8,333,192 B2 se refiere a un dispositivo que comprende un inhalador adecuado para la administración de una mezcla de polvo seco estable, que contiene una mezcla que comprende un fármaco de hormona tiroidea, en particular levotiroxina sódica, y otros aditivos tales como partículas de lactosa, glicolato de almidón de sodio, estearato de magnesio y talco silicificado.

El ejemplo 14 de esta patente estadounidense se refiere a una composición de polvo seco que comprende manitol, sacarosa, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. De entrada, está claro que no se trata de una composición adecuada para la inhalación. Los componentes, como la celulosa microcristalina, la laca de aluminio amarillo FD&C y el estearato de magnesio, ciertamente no son adecuados ni están destinados a la inhalación. Además, el ejemplo 14 no proporciona información sobre el tamaño de partícula de los ingredientes activos. Además, no se menciona ningún vehículo sólido. Por lo tanto, la composición del ejemplo 14 no se puede considerar como una composición farmacéutica de polvo seco adecuada para inhalación.

En resumen, la enseñanza de estos documentos no puede ser relevante para preparaciones relacionadas con un fármaco de hormona tiroidea en polvo seco y un azúcar no reductor o alcohol de azúcar como vehículo único para fines de inhalación.

Es bien sabido que aproximadamente el 60 - 80 % de la levotiroxina se absorbe después de la administración oral, principalmente en el yeyuno y el íleon. La absorción es máxima con el estómago vacío; por lo tanto, es una práctica habitual pedir a los pacientes que consuman levotiroxina con el estómago vacío al menos entre media hora y una hora antes de las comidas u otros medicamentos. La administración por inhalación minimizaría el potencial de interacciones indeseables entre la levotiroxina con otros fármacos o alimentos, aumentando así su biodisponibilidad. Los estudios de permeabilidad in vitro de las células Calu-3 indicaron que la levotiroxina se puede absorber de forma eficaz en la mucosa respiratoria. Además, la levotiroxina muestra una alta potencia y es terapéuticamente efectiva en el rango de microgramos y, por lo tanto, es adecuada para la absorción pulmonar en comparación con los fármacos administrados por vía oral. Las ventajas de la ruta pulmonar también incluyen un área de superficie de absorción muy grande (~80-140 m2), disminución del metabolismo y de la actividad del transportador de eflujo en comparación con la vía oral, evita el efecto de primer paso y potencial para un rápido inicio de acción.

La lactosa se usa comúnmente en polvos secos para inhalación porque es altamente cristalina y tiene propiedades de fluidez satisfactorias. Sin embargo, la lactosa es un azúcar reductor que la hace incompatible con fármacos que tienen restos de amina primaria como las hormonas tiroideas, concretamente, levotiroxina y liotironina. Por lo tanto, es necesario desarrollar una composición de polvo seco que presente una alta uniformidad y estabilidad, siendo adecuada para la inhalación que supere el obstáculo anterior. Sorprendentemente, se descubrió que las composiciones en polvo seco que comprenden un fármaco de hormona tiroidea y un único vehículo entre los azúcares /alcoholes de azúcar no reductores, trehalosa, rafinosa, manitol, isomaltitol, en ausencia de cualquier otro excipiente, antioxidante o conservante, muestran una estabilidad superior a las correspondientes composiciones basadas en lactosa monohidrato.

Descripción de la invención

Según la invención, un fármaco de hormona tiroidea se diluye en un vehículo sólido para formar una mezcla de polvo seco, según las reivindicaciones, que se fluidifica cuando el sujeto (paciente) inhala. El fármaco de hormona tiroidea es uno de levotiroxina o liotironina o sus sales o una mezcla de ellos. El vehículo sólido se selecciona entre los azúcares/alcoholes de azúcar no reductores trehalosa, rafinosa, manitol y/o isomaltitol.

Según la invención, el fármaco de hormona tiroidea se presenta en forma de polvo micronizado con un tamaño de partícula medio entre 1 y 10 micrómetros o 2 y 5 micrómetros. La reducción del tamaño de partícula del ingrediente activo en la medida antes mencionada mejora el rendimiento general de la composición de polvo seco para que sea adecuada para la inhalación. Las partículas más grandes generalmente se depositan en la cavidad oral o la faringe, de donde se eliminan fácilmente, mientras que las partículas más pequeñas pueden no depositarse nada o sedimentarse muy lentamente. En consecuencia, el tamaño de partícula del vehículo se selecciona para que esté en el intervalo de 20 a 400 micrómetros o 40 a 200 micrómetros, para mejorar el flujo y reducir la agregación durante el suministro del ingrediente activo a los pulmones.

La medida del tamaño de partícula (es decir, el tamaño promedio de partícula) como requiere la presente invención es bien conocida por el experto en la materia. Típicamente, el análisis del tamaño de partícula se realizó usando un analizador de tamaño de partícula de difracción láser (es decir, un medidor de tamaño de partículas láser Analysette 22 de Fritsch GmbH). El diámetro medio del volumen y otros parámetros del tamaño de las partículas (D10 %, D50 % y D90 %) se calcularon automáticamente utilizando el software proporcionado. Se dispersaron aproximadamente 200 300 mg de una muestra en agua purificada y se llenaron en la celda de medición. La medida del tamaño de partícula se llevó a cabo en condiciones de agitación durante el experimento. Los resultados son la media y la desviación estándar de cinco determinaciones.

Así, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de polvo seco que consiste en un polvo micronizado de una hormona tiroidea con un tamaño de partícula promedio entre 1 y 10 micrómetros, diluido en partículas vehículo sólidas de un tamaño en el intervalo de 20 a 400 micrómetros adecuadas para inhalación, donde el fármaco de hormona tiroidea es uno de levotiroxina o liotironina o sus sales, que comprende como vehículo único un azúcar o alcohol de azúcar no reductor y carece de cualquier otro excipiente, antioxidante o conservante.

El azúcar no reductor se puede seleccionar de sacarosa, trehalosa, rafinosa, estaquiosa y verbascosa. El alcohol de azúcar no reductor se puede seleccionar de manitol e isomaltitol.

Según la invención, la preparación comprende de 5 a 500 o de 10 a 400 microgramos del fármaco de hormona tiroidea y de 99,995 a 99,950 o de 99,990 a 99,600 mg del vehículo sólido. En consecuencia, la cantidad de fármaco de hormona tiroidea representa el 0,005 - 0,5 % o el 0,01 - 0,4 % de la composición de polvo seco, mientras que la cantidad del vehículo sólido representa el 99,500 - 99,995 % o el 99,600 - 99,990 % de la composición de polvo seco.

Según la invención, las composiciones de polvo seco se preparan siguiendo un proceso de dilución geométrica. Primero, el fármaco de hormona tiroidea micronizada se coloca en un aislador donde se pesa la cantidad necesaria y se mezcla con una cantidad igual del vehículo sólido. La mezcla de dos polvos se tritura y se muele finamente, hasta que se mezcle por completo. Posteriormente, se añade una cantidad del vehículo restante igual a la del mortero y se repite el proceso de trituración. Este proceso se repite hasta que la cantidad total de vehículo se combina con la mezcla. La mezcla seca final se almacena en viales de vidrio ámbar herméticamente cerrados y se analiza según su homogeneidad y ensayo de levotiroxina.

La invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos representativos no limitantes.

Ejemplo 1

El siguiente ejemplo se refiere a un proceso que prepara una composición de polvo seco que comprende levotiroxina sódica y trehalosa. La preparación de la composición de polvo seco tuvo lugar en un recipiente giratorio colocado en un aislador. Se colocan 0,100 mg de hidrato de levotiroxina sódica y 0,100 mg de trehalosa en el recipiente y se mezclan durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 0,200 mg de vehículo en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 0,400 mg de trehalosa en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 0,800 mg de trehalosa en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 1,600 mg de trehalosa en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 3,200 mg de trehalosa en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 13,333 mg de trehalosa en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 33,333 mg de trehalosa en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 46,934 mg de trehalosa en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. La mezcla seca final se almacenó en viales de vidrio ámbar herméticamente cerrados y se analizó su homogeneidad (uniformidad de la mezcla) y ensayo de levotiroxina. La uniformidad de la mezcla se determinó midiendo el ensayo de levotiroxina con la ayuda de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), en muestras recolectadas de 10 lugares diferentes del recipiente. Se realiza un estudio de estabilidad tras un almacenamiento prolongado (18 meses) en condiciones normales (25 ± 2 °C / 60 ± 5 % HR), siguiendo un protocolo de ensayo con un intervalo de tiempo de 6 meses.

Ejemplo 2

El siguiente ejemplo se refiere a un proceso que prepara una composición de polvo seco que comprende levotiroxina sódica y rafinosa. La preparación de la composición de polvo seco tuvo lugar en un recipiente giratorio colocado en un aislador. Se colocan 0,100 mg de hidrato de levotiroxina sódica y 0,100 mg de rafinosa en el recipiente y se mezclan durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 0,200 mg de vehículo en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 0,400 mg de rafinosa en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 0,800 mg de rafinosa en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 1,600 mg de rafinosa en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 3,200 mg de rafinosa en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 13.333 mg de rafinosa en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 33,333 mg de rafinosa en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 46,934 mg de rafinosa en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. La mezcla seca final se almacena en viales de vidrio ámbar herméticamente cerrados y se analizó según su homogeneidad (uniformidad de la mezcla) y ensayo de levotiroxina. La uniformidad de la mezcla se determinó midiendo el ensayo de levotiroxina con la ayuda de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), en muestras recolectadas de 10 lugares diferentes del recipiente. Se realiza un estudio de estabilidad tras un almacenamiento prolongado (18 meses) en condiciones normales (25 ± 2 °C / 60 ± 5 % HR), siguiendo un protocolo de ensayo con un intervalo de tiempo de 6 meses.

Ejemplo 3

El siguiente ejemplo se refiere a un proceso que prepara una composición de polvo seco que comprende levotiroxina sódica y manitol. La preparación de la composición de polvo seco tuvo lugar en un recipiente giratorio colocado en un aislador. Se colocan en el recipiente 0,100 mg de hidrato de levotiroxina sódica y 0,100 mg de manitol y se mezclan durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 0,200 mg de vehículo en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 0,400 mg de manitol en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 0,800 mg de manitol en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 1,600 mg de manitol en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 3,200 mg de manitol en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 13.333 mg de manitol en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 33,333 mg de manitol en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 46,934 mg de manitol en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. La mezcla seca final se almacena en viales de vidrio ámbar herméticamente cerrados y se analiza según su homogeneidad (uniformidad de la mezcla) y ensayo de levotiroxina. La uniformidad de la mezcla se determinó midiendo el ensayo de levotiroxina con la ayuda de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), en muestras recolectadas de 10 lugares diferentes del recipiente. Se realiza un estudio de estabilidad tras un almacenamiento prolongado (18 meses) en condiciones normales (25 ± 2 °C / 60 ± 5 % HR), siguiendo un protocolo de ensayo con un intervalo de tiempo de 6 meses.

Ejemplo 4

El siguiente ejemplo se refiere a un proceso que prepara una composición de polvo seco que comprende levotiroxina sódica e isomaltitol. La preparación de la composición de polvo seco tuvo lugar en un recipiente giratorio colocado en un aislador. Se colocan en el recipiente 0,100 mg de hidrato de levotiroxina sódica y 0,100 mg de isomaltitol y se mezclan durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 0,200 mg de vehículo en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 0,400 mg de isomaltitol en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 0,800 mg de isomaltitol en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 1,600 mg de isomaltitol en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 3,200 mg de isomaltitol en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm.

Luego, se añadieron 13,333 mg de isomaltitol en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 33,333 mg de isomaltitol en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 46,934 mg de isomaltitol en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. La mezcla seca final se almacena en viales de vidrio ámbar herméticamente cerrados y se analizó según su homogeneidad (uniformidad de la mezcla) y ensayo de levotiroxina. La uniformidad de la mezcla se determinó midiendo el ensayo de levotiroxina con la ayuda de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), en muestras recolectadas de 10 lugares diferentes del recipiente. Se realiza un estudio de estabilidad tras un almacenamiento prolongado (18 meses) en condiciones normales (25 ± 2 °C / 60 ± 5 % HR), siguiendo un protocolo de ensayo con un intervalo de tiempo de 6 meses.

Un ejemplo comparativo (Ejemplo 5) llevado a cabo para preparar una composición de polvo seco de levotiroxina sódica con el vehículo de inhalación lactosa monohidrato comúnmente usado, siguiendo el método de la invención. En este contexto, la preparación de la composición de polvo seco tuvo lugar en un recipiente giratorio colocado en un aislador. Se colocan 0,100 mg de hidrato de levotiroxina sódica y 0,100 mg de lactosa monohidrato en el recipiente y se mezclan durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 0,200 mg de vehículo en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 0,400 mg de lactosa monohidrato en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 0,800 mg de lactosa monohidrato en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 1,600 mg de lactosa monohidrato en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 3,200 mg de lactosa monohidrato en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 13,333 mg de lactosa monohidrato en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 33,333 mg de lactosa monohidrato en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. Luego, se añadieron 46,934 mg de lactosa monohidrato en el recipiente y la mezcla se mezcló durante 10 min a 15 rpm. La mezcla seca final se almacena en viales de vidrio ámbar herméticamente cerrados y se analiza según su homogeneidad (uniformidad de la mezcla) y ensayo de levotiroxina. La uniformidad de la mezcla se determinó midiendo el ensayo de levotiroxina con la ayuda de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), en muestras recolectadas de 10 lugares diferentes del recipiente. Se realiza un estudio de estabilidad tras un almacenamiento prolongado (18 meses) en condiciones normales (25 ± 2 °C / 60 ± 5 % HR), siguiendo un protocolo de ensayo con un intervalo de tiempo de 6 meses.

Tabla 1. Composiciones de polvo seco descritas en los Ejemplos 1-5.

Está dentro de la capacidad de un experto la preparación de mezclas de polvo seco de diferentes concentraciones de fármaco de hormona tiroidea siguiendo el procedimiento descrito en los Ejemplos 1-4 y mezclando las cantidades apropiadas de un vehículo seleccionado.

La homogeneidad de la mezcla se determinó midiendo el ensayo de levotiroxina con la ayuda de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), en muestras recolectadas de 10 lugares diferentes del recipiente. Todas las composiciones mostraron una alta homogeneidad, lo que sugiere que las composiciones son adecuadas para usar para inhalación.

Tabla 2. Uniformidad de mezcla de composiciones de polvo seco de levotiroxina (100 pg/100 mg)

donde SD: desviación estándar, RSD: desviación estándar relativa

Las composiciones de polvo seco de levotiroxina sódica de los Ejemplos 1 -4 se almacenaron en viales de vidrio ámbar herméticamente cerrados durante 18 meses en condiciones normales, concretamente, a 25 ± 2 °C y 60 ± 5 % de humedad relativa y se estudió la estabilidad del polvo seco en términos del ensayo de levotiroxina (%) y perfil de impurezas. Los resultados de estabilidad se compararon con los obtenidos a partir de una composición de polvo seco correspondiente de levotiroxina sódica con lactosa monohidrato (Ejemplo Comparativo 5) que se almacenó en las mismas condiciones de temperatura y humedad relativa.

La composición de polvo seco de levotiroxina sódica con trehalosa mostró una pérdida de potencia del 3,2 % de la levotiroxina sódica después de 18 meses de almacenamiento a 25 ± 2 °C / 60 ± 5 % de humedad relativa, que es significativamente superior en comparación con el 13,6 % de pérdida de potencia del ensayo de levotiroxina del polvo seco de levotiroxina con lactosa monohidrato.

Tabla 3. Estudios de estabilidad de las composiciones de polvo seco de levotiroxina sódica

El perfil de impurezas de las composiciones de polvo seco de levotiroxina de la invención después de 18 meses de almacenamiento a 25 ± 2 °C / 60 ± 5 % de HR verifica la superioridad de la composición de polvo seco de levotiroxina sódica con los vehículos trehalosa, rafinosa, manitol e isomaltitol en comparación con la lactosa monohidrato. La composición con lactosa monohidrato presenta un alto porcentaje de impurezas no especificadas (4,4 %) probablemente debido a la formación de aductos entre la levotiroxina y la lactosa.

Tabla 4. Perfil de impurezas de las composiciones de polvo seco de levotiroxina después de 18 meses de almacenamiento a 25 ± 2 °C / 60 ± 5 % de HR.10

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica de polvo seco que consiste en un polvo micronizado de una hormona tiroidea con un tamaño de partícula promedio entre 1 y 10 micrómetros, diluido en partículas de vehículo sólidas de un tamaño en el intevalo de 20 a 400 micrómetros adecuadas para inhalación, en donde el fármaco de hormona tiroidea es uno de levotiroxina o liotironina o sus sales, que comprende como vehículo único un azúcar no reductor o alcohol de azúcar y está ausente de cualquier otro excipiente, antioxidante o conservante.

2. La composición farmacéutica de polvo seco según la reivindicación 1, en donde el azúcar no reductor se selecciona de sacarosa, trehalosa, rafinosa, estaquiosa y verbascosa y el alcohol de azúcar no reductor se selecciona de manitol e isomaltitol.

3. La composición farmacéutica de polvo seco según la reivindicación 1 ó 2, en donde la composición comprende de 0,005 % al 0,5 % p/p del fármaco de hormona tiroidea.

4. La composición farmacéutica den polvo seco según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición comprende del 99,500 % al 99,995 % p/p del vehículo.