RS63439B1 - Farmaceutska suva praškasta kompozicija za inhalaciju koja obuhvata hormon tiroidne žlezde - Google Patents

Farmaceutska suva praškasta kompozicija za inhalaciju koja obuhvata hormon tiroidne žlezde

Info

Publication number
RS63439B1
RS63439B1 RS20220515A RSP20220515A RS63439B1 RS 63439 B1 RS63439 B1 RS 63439B1 RS 20220515 A RS20220515 A RS 20220515A RS P20220515 A RSP20220515 A RS P20220515A RS 63439 B1 RS63439 B1 RS 63439B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mixture
dry powder
bucket
rpm
levothyroxine
Prior art date
Application number
RS20220515A
Other languages
English (en)
Inventor
Ioulia Tseti
Original Assignee
Ioulia Tseti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=66439988&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS63439(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ioulia Tseti filed Critical Ioulia Tseti
Publication of RS63439B1 publication Critical patent/RS63439B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
[0001] Odgovarajuća prijava evropskog patenta podneta je Zavodu za intelektualnu svojinu Grčke 22. marta 2019. godine (EP 19386017.8).
[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na stabilne kompozicije leka sa hormonom tiroidne žlezde sa nereducirajućim šećerom ili šećernim alkoholom kao jednim nosačem, odabranim iz grupe koju čine trehaloza, rafinoza, manitol i izomaltitol, oslobođene od bilo kojih drugih ekscipijenasa, u obliku suvog praška, pogodne za inhalaciju putem pogodnog uređaja za inhalaciju. Preparati ovog pronalaska pokazuju veću stabilnost od onih sa uobičajeno korišćenim nosačem za suve praškaste preparate, laktoza monohidratom.
Pozadina ovog pronalaska
[0003] Pretraživanje stanja tehnike otkriva neke dokumente koji se mogu smatrati relevantnim za ovaj slučaj. Međutim, nakon detaljnijeg uvida u ove dokumente pokazalo se da ovi dokumenti o kojima se govori u nastavku nisu relevantni.
[0004] JP H05306235 A opisuje liofilizovane kompozicije koje obuhvataju hormon para-tiroidne žlezde kao aktivni sastojak u konjukciji sa efektivnom količinom šećera i natrijum hlorida. Šećer može biti manitol ili trehaloza. Međutim, hormon para-tiroidne žlezde je i strukturalno i funkcionalno različit od hromona tiroidne žlezde kao što su levotiroksin i liotironin. Hormon para-tiroidne žlezde je 84 amino kiselinski polipeptid koji reguliše ekstra celularnu homeostazu kalcijuma. Štaviše, ova patentna prijava jasno navodi da samo kombinovana primena saharida i natrijum hlorida može da obezbedi pogodnu stabilnost liofilizovane kompozicije. U ovom dokumentu dalje se navodi da se sa samim šećerom zapaža snižena stabilnost. U svakom slučaju, ovaj dokument se čak ni u širem smislu ne odnosi na inhalaciju. Liofilizovane kompozicije kakve su opisane u ovom dokumentu namenjene su za rekonstituisanje u vodenoj podlozi da bi se obrazovao injektabilni preparat. Takve liofilizovane kompozicije niti su namenjene niti su pogodne za inhalaciju.
[0005] US 2004/0033259 A1 naveden u US 8,333,192 B2 odnosi se na dozni oblik kompozicije sa aktivnom supstancom tiroksina, stabilan tokom skladištenja. Levotiroksin natrijum je poželjna aktivna supstanca leka, manitol je poželjan alditol prisutan u kompoziciji, a saharoza je poželjan saharid. U svakom slučaju, poželjan preparat je sabijena tableta. Alternativno, preparat se može primeniti za punjenje kapsula (videti paragraf [0033] ovog dokumenta). Međutim, ne postoji pozivanje na bilo koji preparat koji je koristan ili se može primeniti kao prašak za inhalaciju. Jedino pozivanje na praškove u ovom dokumentu odnosi se na proizvodnju doznih oblika kao što su tablete ili čvrste kapsule sa punjenjem.
[0006] US 2016/0143855 A1 se odnosi na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju lek sa hormonom tiroidne žlezde. Farmaceutska kompozicija može dalje da obuhvata najmaje jedan ugljeni hidrat, određenije saharid, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa (videti patentni zahtev 1). Iako se ovaj dokument odnosi na čvrst dozni oblik, ne postoji pozivanje na inhalacione preparate. Međutim, stručnjaku je jasno da nije svaki prah pogodan za inhalaciju u respiratorni sistem. Performansa praha predloženog za inhalaciju veoma zavisi od fizičkih svojstava čestica nosača, kao što je njihova veličina čestica, morfologija i oblik.
[0007] US 8,333,192 B2 se odnosi na uređaj koji obuhvata inhaler pogodan za davanje stabilne suve praškaste mešavine, koja sadrži mešavinu koja obuhvata lek sa hormonom tiroidne žlezde, određenije levotiroksin natrijum, i druge aditive kao što su čestice laktoze, natrijum skrob glikolat, magnezijum stearat, i silicifikovani talk.
[0008] Primer 14 ovog US patenta odnosi se na suvu praškastu kompoziciju koja obuhvata manitol, saharozu, mikrokristalnu celulozu, i magnezijum stearat. Na samom početku, jasno je da ovo nije kompozicija pogodna za inhalaciju. Komponente, kao što je mikrokristalna celuloza, FD&C yellow Aluminum Lake i magnezijum stearat zasigurno nisu pogodni ili namenjeni inhalaciju. Štaviše, Primer 14 ne daje informaciju u vezi veličine čestice aktivnih sastojaka. Štaviše, nema pomena o bilo kojem čvrstom nosaču. Prema tome, kompozicija iz Primera 14 ne može se smatrati farmaceutskom suvom praškastom kompozicijom pogodnom za inhalaciju.
[0009] Ukratko, učenja iz ovih dokumenata ne mogu biti relevantna za preparate koji se tiču suvog praškastog leka sa hormonom tiroidne žlezde i nereducirajućim šećerom ili šećernim alkoholom kao jednim nosačem za svrhe inhalacije.
[0010] Dobro je poznato da se približno 60 - 80% levotiroksina apsorbuje posle oralnog davanja uglavnom u jejunumu i ileumu. Apsorpcija je maksimalna na prazan stomak; stoga, standardna je praksa da se pacijent zamoli da levotiroksin uzima na prazan stomak najmanje pola do 1h pre hrane i ostalih lekova. Davanje kroz inhalaciju bi minimalizovalo potencijal ka neželjenim interakcijama između levotiroksina sa drugim lekovima i hranom, čime bi se povećala njegova biodostupnost. Ispitivanja in vitro propustljivosti na Calu-3 ćelijama pokazuje da se levotiroksin može apsorbovati efektivno iz respiratorne mukoze. Štaviše, levotiroksin pokazuje visoku potenciju i terapeutski je efektivan u mikrogramskom opsegu i stoga je pogodan za pulmonarnu apsorpciju u poređenju sa oralno datim lekovima. Prednosti pulmonarnog puta takođe uključuje veoma veliku površinu apsorpcije (~80-140 m<2>), snižen metabolizam i efluks transporterska aktivnost u poređenju sa oralnim putem, izbegavanje efekta prvog prolaza i potencijal za rapidno započinjanje aktivnosti.
[0011] Laktoza se uobičajeno primenjuje u suvim praškovima za inhalaciju jer je veoma kristalna i poseduje zadovoljavajuće osobine protoka. Međutim, laktoza je reducirajući šećer zbog čega je nekompatibilna sa lekovima koji imaju primarne aminske grupe poput hormona tiroidne žlezde, određenije, levotiroksina i liotironina. Stoga, potrebno je razviti suvu praškastu kompoziciju koja pokazuje visoku uniformnost i stabilnost, koja je pogodna za inhalaciju čime se prevazilaze gornji nedostaci. Začuđujuće, pronađeno je da suve praškaste kompozicije koje obuhvataju lek sa hormonom tiroidne žlezde i jedan nosač odabran od grupe koju čine nereducirajući šećeri/šećerni alkoholi, trehaloza, rafinoza, manitol, izomaltitol, bez bilo kojih drugih ekscipijenasa, antioksidanasa ili konzervansa, pokazuju superiornu stabilnost u odnosu na odgovarajuće kompozicije bazirane na laktoza monohidratu.
Opis ovog pronalaska
[0012] U skladu sa ovim pronalaskom, lek sa hormonom tiroidne žlezde razblažuje se u čvrstom nosaču radi obrazovanja suve praškaste mešavine, u skladu sa patentnim zahtevima, koja se fluidizuje kada je subjekt (pacijent) inhalira. Lek sa hormonom tiroidne žlezde je jedan od levotiroksina ili liotironina ili njihovih soli ili njihova mešavina. Čvrsti nosač je odabran iz grupe koju čine nereducirajući šećeri/šećerni alkoholi trehaloza, rafinoza, manitol i/ili izomaltitol.
[0013] U skladu sa ovim pronalaskom, lek sa hormonom tiroidne žlezde je u obliku mikronizovanog praška sa prosečnom veličinom čestica između 1 i 10 mikrometara ili 2 i 5 mikrometra. Redukcija veličine čestica aktivnog sastojka u gore pomenutoj meri, ojačava ukupnu performansu suve praškaste kompozicije kako bi bila pogodna za inhalaciju. Veće čestice se uglavnom deponuju u oralnoj šupljini ili ždrelu, odakle se lako čiste, dok manje čestice ne mogu da se deponuju uopšte ili se talože veoma polako. Shodno tome, veličina čestica nosača bira se da bude u opsegu od 20 do 400 mikrometara ili 40 do 200 mikrometara, kako bi se pojačao protok, a redukovala agregacija tokom dostave aktivnog sastojka u pluća.
[0014] Mera veličine čestica (tj. prosečna veličina čestica) kakva se zahteva ovim pronalaskom dobro je poznata stručnjaku. Tipično, analiza veličine čestica sprovedena je primenom analizatora laserskog difrakcionog analizatora veličine čestica (tj. Analysette 22 Laserski analizator veličine čestica od Fritsch GmbH). Zapreminski srednji prečnik i drugi parametri veličina čestica (D10%, D50% i D90%) izračunati su automastki primenom obezbeđenog softvera. Približno 200-300 mg uzorka dispergovano je u prečišćenu vodu i napunjeno u ćeliju za merenje. Merenje veličine čestica izvedeno je pod uslovima mešanja tokom eksperimenta. Rezultati su srednja i standardna devijacija pet određivanja.
[0015] Tako, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku suvu praškastu kompoziciju koja se sastoji od mikronizovanog praška hormona tiroidne žlezde sa prosečnom veličinom čestica između 1 i 10 mikrometara, razblažena u česticama čvrstog nosača veličine u opsegu od 20 do 400 mikrometara pogodne za inhalaciju, pri čemu je lek sa hormonom tiroidne žlezde jedan od levotiroksina ili liotironina ili njihovih soli, koja obuhvata kao jednan nosač nereducirajući šećer ili šećerni alkohol i u kojoj nema bilo kojeg drugog ekscipijensa, antioksidansa ili konzervansa.
[0016] Nereducirajući šećer može biti odabran iz grupe koju čine saharoza, trehaloza, rafinoza, stahioza i verbaskoza. Nereducirajući šećerni alkohol može biti odabran iz grupe koju čine manitol i izomaltitol.
[0017] U skladu sa ovim pronalaskom, preparat obuhvata 5 - 500 ili 10 - 400 mikrograma leka sa hormonom tiroidne žlezde i 99.995 - 99.950 ili 99.990 - 99.600 mg čvrstog nosača. Shodno tome, količina leka sa hormonom tiroidne žlezde predstavlja 0.005 - 0.5 % ili 0.01 - 0.4 % suve praškaste kompozicije, dok količina čvrstog nosača predstavlja 99.500 - 99.995 % ili 99.600 - 99.990 % suve praškaste kompozicije.
[0018] U skladu sa ovim pronalaskom, suve praškaste kompozicije pripremljene su prateći proces geometrijskog razblaživanja. Prvo, mikronizovani lek sa hormonom tiroidne žlezde smešta se u izolator gde se potrebna količina odmerava i meša sa jednakom količinom čvrstog nosača. Mešavina dva praška tritruisana je i fino usitnjena, do potpunog umešavanja. Posle toga, količina preostalog nosača koja je jednaka onoj u tučku, dodaje se i ponavlja se postupak titruisanja. Ovaj postupak se ponavlja dok se cela količina nosača ne ukombinuje sa mešavinom. Finalna suva mešavina skladišti se u dobro zatvorenim bočicama od ćilibarnog stakla i analizira na svoju homogenost i Levotiroksinski ogled.
[0019] Ovaj pronalazak dalje je opisan u sledećim neograničavajućim reprezentativnim Primerima.
Primer 1
[0020] Sledeći primer odnosi se na postupak za pripremu suve praškaste kompozicije koja obuhvata levotiroksin natrijum i trehalozu. Priprema suve praškaste kompozicije odvijala se u rotirajućoj kanti postavljenoj u izolator.0.100 mg Levotiroksin natrijum hidrata i 0.100 mg trehaloze je smešteno u kantu i umešavano tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 0.200 mg nosača dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 0.400 mg trehaloze dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 0.800 mg trehaloze dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 1.600 mg trehaloze dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 3.200 mg trehaloze dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 13.333 mg trehaloze dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 33.333 mg trehaloze dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 46.934 mg trehaloze dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Finalna suva mešavina uskladištena je u dobro zatvorenim bočicama od ćilibarnog stakla i analizirana na svoju homogenost (uniformnost mešavine) i Levotiroksinski ogled. Uniformnost mešavine određena je merenjem Levotiroksinskog ogleda pomoću tečne hromatografije visokih performansi (HPLC), u uzorcima sakupljenim sa 10 različitih mesta u kanti.
Ispitivanje stabilnosti preduzeto je posle dužeg skladištenja (18 meseci) pod normalnim uslovima (25 ± 2°C / 60 ± 5% RH), prateći protokol testiranja u vremenskom intervalu od 6 meseci.
Primer 2
[0021] Sledeći primer odnosi se na postupak za pripremu suve praškaste kompozicije koja obuhvata levotiroksin natrijum i rafinozu. Priprema suve praškaste kompozicije odvijala se u rotirajućoj kanti postavljenoj u izolator.0.100 mg Levotiroksin natrijum hidrata i 0.100 mg rafinoze je smešteno u kantu i umešavano tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 0.200 mg nosača dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 0.400 mg rafinoze dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 0.800 mg rafinoze dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 1.600 mg rafinoze dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 3.200 mg rafinoze dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 13.333 mg rafinoze dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 33.333 mg rafinoze dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 46.934 mg rafinoze dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Finalna suva mešavina uskladištena je u dobro zatvorenim bočicama od ćilibarnog stakla i analizirana na svoju homogenost (uniformnost mešavine) i Levotiroksinski ogled. Uniformnost mešavine određena je merenjem Levotiroksinskog ogleda pomoću tečne hromatografije visokih performansi (HPLC), u uzorcima sakupljenim sa 10 različitih mesta u kanti. Ispitivanje stabilnosti preduzeto je posle dužeg skladištenja (18 meseci) pod normalnim uslovima (25 ± 2°C / 60 ± 5% RH), prateći protokol testiranja u vremenskom intervalu od 6 meseci.
Primer 3
[0022] Sledeći primer odnosi se na postupak za pripremu suve praškaste kompozicije koja obuhvata levotiroksin natrijum i manitol. Priprema suve praškaste kompozicije odvijala se u rotirajućoj kanti postavljenoj u izolator.0.100 mg Levotiroksin natrijum hidrata i 0.100 mg manitola je smešteno u kantu i umešavano tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 0.200 mg nosača dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 0.400 mg manitola dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 0.800 mg manitola dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 1.600 mg manitola dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 3.200 mg manitola dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 13.333 mg manitola dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 33.333 mg manitola dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 46.934 mg manitola dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Finalna suva mešavina uskladištena je u dobro zatvorenim bočicama od ćilibarnog stakla i analizirana na svoju homogenost (uniformnost mešavine) i Levotiroksinski ogled. Uniformnost mešavine određena je merenjem Levotiroksinskog ogleda pomoću tečne hromatografije visokih performansi (HPLC), u uzorcima sakupljenim sa 10 različitih mesta u kanti. Ispitivanje stabilnosti preduzeto je posle dužeg skladištenja (18 meseci) pod normalnim uslovima (25 ± 2 °C / 60 ± 5% RH), prateći protokol testiranja u vremenskom intervalu od 6 meseci.
Primer 4
[0023] Sledeći primer odnosi se na postupak za pripremu suve praškaste kompozicije koja obuhvata levotiroksin natrijum i izomaltitol. Priprema suve praškaste kompozicije odvijala se u rotirajućoj kanti postavljenoj u izolator.0.100 mg Levotiroksin natrijum hidrata i 0.100 mg izomaltitola je smešteno u kantu i umešavano tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 0.200 mg nosača dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 0.400 mg izomaltitola dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 0.800 mg izomaltitola dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 1.600 mg izomaltitola dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 3.200 mg izomaltitola dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 13.333 mg izomaltitola dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 33.333 mg izomaltitola dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 46.934 mg izomaltitola dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Finalna suva mešavina uskladištena je u dobro zatvorenim bočicama od ćilibarnog stakla i analizirana na svoju homogenost (uniformnost mešavine) i Levotiroksinski ogled. Uniformnost mešavine određena je merenjem Levotiroksinskog ogleda pomoću tečne hromatografije visokih performansi (HPLC), u uzorcima sakupljenim sa 10 različitih mesta u kanti. Ispitivanje stabilnosti preduzeto je posle dužeg skladištenja (18 meseci) pod normalnim uslovima (25 ± 2 °C / 60 ± 5% RH), prateći protokol testiranja u vremenskom intervalu od 6 meseci.
[0024] Uporedni Primer (Primer 5) izveden je radi pripreme suve praškaste kompozicije Levotiroksin natrijuma sa uobičajeno korišćenim inhalacionim nosačem laktoza monohidratom, praćeno postupkom ovog pronalaska. U tom kontekstu, priprema suve praškaste kompozicije odvijala se u rotirajućoj kanti postavljenoj u izolator.0.100 mg Levotiroksin natrijum hidrata i 0.100 mg laktoze monohidrata je smešteno u kantu i umešavano tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 0.200 mg nosača dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 0.400 mg laktoze monohidrata dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 0.800 mg laktoze monohidrata dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 1.600 mg laktoze monohidrata dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 3.200 mg laktoze monohidrata dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 13.333 mg laktoze monohidrata dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min.
Zatim, 33.333 mg laktoze monohidrata dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Zatim, 46.934 mg laktoze monohidrata dodato je u kantu i mešavina je umešavana tokom 10 min pri 15 o/min. Finalna suva mešavina uskladištena je u dobro zatvorenim bočicama od ćilibarnog stakla i analizirana na svoju homogenost (uniformnost mešavine) i Levotiroksinski ogled. Uniformnost mešavine određena je merenjem Levotiroksinskog ogleda pomoću tečne hromatografije visokih performansi (HPLC), u uzorcima sakupljenim sa 10 različitih mesta u kanti. Ispitivanje stabilnosti preduzeto je posle dužeg skladištenja (18 meseci) pod normalnim uslovima (25 ± 2 °C / 60 ± 5% RH), prateći protokol testiranja u vremenskom intervalu od 6 meseci.
[0025] U okviru znanja stručnjaka je da nastavi sa pripremom suve praškaste mešavine različitih jačina leka sa hormonom tiroidne žlezde prateći procedure opisane u Primerima 1-4 i mešanjem pogodnih količina odabranog nosača.
[0026] Homogenost mešavina određena je merenjem Levotiroksinskog ogleda pomoću tečne hromatografije visokih performansi (HPLC), u uzorcima sakupljenim sa 10 različitih mesta u kanti. Sve kompozicije pokazale su visoku homogenost što sugeriše da su kompozicije pogodne za upotrebu za inhaliranje.
[0027] Suve praškaste kompozicije Levotiroksin natrijuma iz Primera 1-4 čuvaju se u dobro zatvorenim staklenim bočicama od ćilibara tokom 18 meseci pod normalnim uslovima, određenije na 25 ± 2 °C i 60 ± 5% relativne vlažnosti, a stabilnost suvog praha ispitana je u smislu Levotiroksinskog ogleda (%) i profila nečistoća. Rezultati stabilnosti upoređeni su sa onim dobijenim od odgovarajuće suve praškaste kompozicije Levotiroksin natrijuma sa laktoza monohidratom (Uporedni Primer 5) koja je čuvana pod istim uslovima temperature i relativne vlažnosti.
[0028] Suva praškasta kompozicija Levotiroksin natrijuma sa trehalozom pokazala je 3.2 % gubitka potencije Levotiroksin Natrijuma posle 18 meseci skladištenja na 25 ± 2 °C / 60 ± 5% relativne vlažnosti, što je značajno superiornije u poređenju sa 13.6 % gubitka potencije Levotiroksinskog ogleda suvog praškastog levotiroksina sa laktoza monohidratom.
[0029] Profil nečistoća suvih praškastih kompozicija Levotiroksina ovog pronalaska posle 18 meseci skladištenja na 25 ± 2 °C / 60 ± 5% RH verifikuje superiornost suve praškaste kompozicije levotiroksin natrijuma sa nosačima trehaloza, rafinoza, manitol i izomaltitol u poređenju sa laktoza monohidratom. Kompozicija sa laktoza monohidratom pokazuje visok procenat nespecificiranih nečistoća (4.4 %) verovatno zbog obrazovanja adukta između levotiroksina i laktoze.
Tabela 4. Profil nečistoća suvih praškastih kompozicija Levotiroksina posle 18 meseci skladištenja na 25
± 2 °C / 60 ± 5% RH.
1

Claims (4)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska suva praškasta kompozicija koja se sastoji od mikronizovanog praška hormona tiroidne žlezde sa prosečnom veličinom čestica između 1 i 10 mikrometara, razblažena u česticama čvrstog nosača veličine u opsegu od 20 do 400 mikrometara pogodne za inhalaciju, pri čemu je lek sa hormonom tiroidne žlezde jedan od levotiroksina ili liotironina ili njihovih soli, koja obuhvata kao jedan nosač nereducirajući šećer ili šećerni alkohol i u kojoj nema bilo kojeg drugog ekscipijensa, antioksidansa ili konzervansa.
2. Farmaceutska suva praškasta kompozicija prema zahtevu 1, u kojoj je nereducirajući šećer odabran iz grupe koju čine saharoza, trehaloza, rafinoza, stahioza i verbaskoza, a nereducirajući šećerni alkohol odabran je iz grupe koju čine manitol i izomaltitol.
3. Farmaceutska suva praškasta kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu ta kompozicija obuhvata od 0.005 mas.% do 0.5 mas.% leka sa hormonom tiroidne žlezde.
4. Farmaceutska suva praškasta kompozicija prema bio kom od zahteva 1 do 3, pri čemu ta kompozicija obuhvata od 99.500 mas.% do 99.995 mas.% nosača.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220515A 2018-04-16 2019-04-10 Farmaceutska suva praškasta kompozicija za inhalaciju koja obuhvata hormon tiroidne žlezde RS63439B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18167617 2018-04-16
EP19386017 2019-03-22
PCT/EP2019/059123 WO2019201712A1 (en) 2018-04-16 2019-04-10 A pharmaceutical dry powder composition for inhalation comprising a thyroid hormone
EP19722514.7A EP3781126B1 (en) 2018-04-16 2019-04-10 A pharmaceutical dry powder composition for inhalation comprising a thyroid hormone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63439B1 true RS63439B1 (sr) 2022-08-31

Family

ID=66439988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220515A RS63439B1 (sr) 2018-04-16 2019-04-10 Farmaceutska suva praškasta kompozicija za inhalaciju koja obuhvata hormon tiroidne žlezde

Country Status (22)

Country Link
US (1) US11786460B2 (sr)
EP (1) EP3781126B1 (sr)
JP (1) JP7239604B2 (sr)
KR (1) KR102913096B1 (sr)
CN (1) CN111954518B (sr)
AU (1) AU2019256584B2 (sr)
BR (1) BR112020019711A2 (sr)
CA (1) CA3095872A1 (sr)
CL (1) CL2020002611A1 (sr)
DK (1) DK3781126T3 (sr)
ES (1) ES2916413T3 (sr)
HR (1) HRP20220715T1 (sr)
HU (1) HUE059420T2 (sr)
IL (1) IL278011B2 (sr)
LT (1) LT3781126T (sr)
MX (1) MX2020010928A (sr)
PL (1) PL3781126T3 (sr)
RS (1) RS63439B1 (sr)
SA (1) SA520420369B1 (sr)
SI (1) SI3781126T1 (sr)
WO (1) WO2019201712A1 (sr)
ZA (1) ZA202006371B (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN121002055A (zh) * 2023-02-07 2025-11-21 吉纳斯生命科学公司 包括猪甲状腺粉的固体剂型及其制造和使用方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2662842B2 (ja) 1991-12-09 1997-10-15 旭化成工業株式会社 パラサイロイドホルモンの安定化組成物
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US7001892B1 (en) * 1999-06-11 2006-02-21 Purdue Research Foundation Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use
HUP0301416A2 (hu) 2000-07-06 2003-09-29 Delsys Pharmaceutical Corporation Javított tiroid hormon gyógyszerformák
GB0107106D0 (en) * 2001-03-21 2001-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma Powder inhaler formulations
US8337816B2 (en) 2001-09-17 2012-12-25 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
US6645526B2 (en) 2001-11-13 2003-11-11 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
GB0219512D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Inhalation compositions with high drug ratios
GB0326632D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
DE602004012904T2 (de) * 2004-11-18 2009-04-16 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Trockenpulver mit levothyroxin-natrium mit verabreichung über einen inhalator
HRP20100633T1 (hr) 2005-07-21 2011-01-31 F. Hoffmann - La Roche Ag Derivati piridazinona kao agonisti receptora tiroidnih hormona
JP2009519972A (ja) 2005-12-15 2009-05-21 アキュスフィア， インコーポレイテッド 粒子ベースの経肺投与または経鼻投与用製薬の製造方法
RU2585101C2 (ru) 2010-04-01 2016-05-27 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Способ приготовления частиц носителя для сухих порошков для ингаляции
EP2611416B1 (en) 2010-09-03 2015-08-19 Pharmaterials Ltd. Pharmaceutical composition suitable for use in a dry powder inhaler
IN2014MU03703A (sr) 2014-11-21 2015-07-22

Also Published As

Publication number Publication date
PL3781126T3 (pl) 2022-10-10
SA520420369B1 (ar) 2024-03-28
EP3781126B1 (en) 2022-05-04
LT3781126T (lt) 2022-07-25
HRP20220715T1 (hr) 2022-09-30
EP3781126A1 (en) 2021-02-24
JP7239604B2 (ja) 2023-03-14
AU2019256584A1 (en) 2020-10-08
KR102913096B1 (ko) 2026-01-14
US11786460B2 (en) 2023-10-17
MX2020010928A (es) 2020-11-06
JP2021520397A (ja) 2021-08-19
KR20210002542A (ko) 2021-01-08
IL278011B2 (en) 2024-12-01
WO2019201712A1 (en) 2019-10-24
SI3781126T1 (sl) 2022-10-28
IL278011A (en) 2020-11-30
CN111954518B (zh) 2024-04-05
BR112020019711A2 (pt) 2021-02-09
AU2019256584B2 (en) 2025-01-23
CN111954518A (zh) 2020-11-17
IL278011B1 (en) 2024-08-01
CL2020002611A1 (es) 2021-02-05
ES2916413T3 (es) 2022-06-30
HUE059420T2 (hu) 2022-11-28
CA3095872A1 (en) 2019-10-24
ZA202006371B (en) 2022-12-21
DK3781126T3 (da) 2022-06-13
US20210077391A1 (en) 2021-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2629333C2 (ru) Сухие порошковые композиции в виде частиц, которые содержат два или более активных ингредиента, для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей
AU2013342248B2 (en) Ultra low density pulmonary powders
US20120213846A1 (en) Stable Solid Formulation of a GC-C Receptor Agonist Polypeptide Suitable for Oral Administration
RS62676B1 (sr) Formulacije enzalutamida
JP2010516684A5 (sr)
US20090232897A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising conjugated estrogens
AU2011374218A1 (en) Method and formulation for inhalation
HRP20020182A2 (en) Benzamide formulation with histone deacetylase inhibitor activity
KR20080080655A (ko) 약물 함유 왁스 매트릭스 입자의 제조 방법, 상기 방법에사용되는 익스트루더, 및 실로스타졸을 함유하는 서방성제제
US20120039949A1 (en) Stable Solid Formulations of GC-C Receptor Agonist Polypeptides Suitable for Oral Administration
CN107406446A (zh) 嘧啶并[6,1‑a]异喹啉‑4‑酮化合物的盐
WO2011132167A1 (en) Method for preparing pharmaceutical compositions intended for oral administration comprising one or more active ingredients and the compositions comprising same
RS59917B1 (sr) Formulacije koje sadrže 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol
EA035740B1 (ru) Состав для повышения стабильности лекарственного препарата, содержащий по меньшей мере один сухой порошок, полученный распылительной сушкой
US20180116965A1 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
CN101495150B (zh) 药理活性物质的吸收性被改善的药物组合物
Westmeier et al. Combination particles containing salmeterol xinafoate and fluticasone propionate: Formulation and aerodynamic assessment
EP3030224B1 (en) Inhalable particles comprising tiotropium and indacaterol
US11786460B2 (en) Pharmaceutical dry powder composition for inhalation comprising a thyroid hormone
Salama et al. Concurrent oral and inhalation drug delivery using a dual formulation system: the use of oral theophylline carrier with combined inhalable budesonide and terbutaline
US20230181461A1 (en) Inhalable lactose containing composition
TW201945035A (zh) 包含甲狀腺激素之用於吸入劑的醫藥乾燥粉末組成物
HK40038945B (en) A pharmaceutical dry powder composition for inhalation comprising a thyroid hormone
HK40038945A (en) A pharmaceutical dry powder composition for inhalation comprising a thyroid hormone
CN104208688A (zh) 糠酸莫米松、肾上腺素β2-受体激动剂分别包装并在一个吸入装置同时使用的药物组合物