ES2916721T3 - Terapia de combinación que incluye un inhibidor de MDM2 y uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales para el tratamiento de cánceres - Google Patents

Terapia de combinación que incluye un inhibidor de MDM2 y uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales para el tratamiento de cánceres Download PDF

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Abstract

Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2- oxopiperidin-3-il)acético para su uso en un método para el tratamiento de leucemia mielógena aguda, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de ácido 2- ((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2- oxopiperidin-3-il)acético y decitabina.

Description

DESCRIPCIÓN
Terapia de combinación que incluye un inhibidor de MDM2 y uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales para el tratamiento de cánceres
Campo de la invención
La presente invención proporciona ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético (en lo siguiente también denominado “compuesto A”, “AMG 232” o “2705932”) para su uso en un método para el tratamiento de leucemia mielógena aguda (LMA), comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de compuesto A y decitabina. La presente invención proporciona además el compuesto A para su uso en un método para el tratamiento de LMA, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de compuesto A y citarabina. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas para su uso en un método para el tratamiento de LMA, comprendiendo las composiciones farmacéuticas compuesto A y decitabina o citarabina, respectivamente, así como kits de composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de LMA, comprendiendo los kits composiciones farmacéuticas independientes que comprenden compuesto A y decitabina o citarabina, respectivamente.
Antecedentes de la invención
p53 es un supresor de tumores y un factor de transcripción que responde al estrés celular activando la transcripción de numerosos genes implicados en la detención del ciclo celular, la apoptosis, la senescencia y la reparación del ADN. A diferencia de las células normales, que tienen una causa poco frecuente para la activación de p53, las células tumorales están bajo un estrés celular constante debido a diversas agresiones, incluyendo la hipoxia y la activación de oncogenes proapoptóticos. Por tanto, existe una fuerte ventaja selectiva para la inactivación de la ruta de p53 en los tumores, y se ha propuesto que la eliminación de la función de p53 puede ser un requisito previo para la supervivencia del tumor. En apoyo de esta noción, tres grupos de investigadores han usado modelos de ratón para demostrar que la ausencia de función de p53 es un requisito continuo para el mantenimiento de tumores establecidos. Cuando los investigadores restablecieron la función de p53 en tumores con p53 inactivado, los tumores remitieron.
p53 se inactiva por mutación y/o pérdida en el 50% de los tumores sólidos y en el 10% de los tumores líquidos. Otros miembros clave de la ruta de p53 también están alterados genética o epigenéticamente en el cáncer. MDM2, una oncoproteína, inhibe la función de p53 y se activa mediante la amplificación del gen a tasas de incidencia que, según se informa, alcanzan el 10%. MDM2, a su vez, se inhibe mediante otro supresor de tumores, p14ARF. Se ha sugerido que las alteraciones aguas abajo de p53 pueden ser responsables de inactivar al menos parcialmente la ruta de p53 en tumores p53WT (p53 de tipo natural). En apoyo de este concepto, parece que algunos tumores p53WT presentan una capacidad apoptótica reducida, aunque su capacidad para detener el ciclo celular permanece intacta. Una estrategia de tratamiento del cáncer implica el uso de moléculas pequeñas que se unen a MDM2 y neutralizan su interacción con p53. MDM2 inhibe la actividad de p53 mediante tres mecanismos: 1) actuando como una ligasa de ubiquitina E3 para fomentar la degradación de p53; 2) uniéndose a y bloqueando el dominio de activación transcripcional de p53; y 3) exportando p53 desde el núcleo hasta el citoplasma. Estos tres mecanismos se bloquearían al neutralizar la interacción MDM2-p53. En particular, esta estrategia terapéutica puede aplicarse a tumores que son p53WT, y los estudios con inhibidores de MDM2 de molécula pequeña han producido reducciones prometedoras en el crecimiento tumoral tanto in vitro como in vivo. Además, en pacientes con tumores con p53 inactivado, la estabilización de p53 de tipo natural en tejidos normales mediante la inhibición de MDM2 puede permitir la protección selectiva de tejidos normales frente a venenos mitóticos. Tal como se usa en el presente documento, MDM2 significa una proteína MDM2 humana y p53 significa una proteína p53 humana. Se observa que la MDM2 humana también puede denominarse HDM2 o hMDM2. Varios inhibidores de MDM2 se encuentran en ensayos clínicos en humanos para el tratamiento de diversos cánceres.
La presente invención se refiere a compuestos, a composiciones y a kits para su uso en terapia de combinación tal como se expone anteriormente y se define en las reivindicaciones. Las combinaciones particulares muestran actividad contra el cáncer potenciada en determinados tipos de cánceres con respecto a lo que se espera cuando los elementos individuales de la terapia de combinación se usan solos.
Sumario de la invención
En una realización, la presente invención proporciona ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético (compuesto A) para su uso en un método para el tratamiento de leucemia mielógena aguda (LMA), comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de compuesto A y decitabina. En otra realización, la presente invención proporciona el compuesto A para su uso en un método para el tratamiento de LMA, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de compuesto A y citarabina. En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para su uso en un método para el tratamiento de LMA, comprendiendo las composiciones farmacéuticas compuesto A y decitabina o citarabina, respectivamente. En todavía realizaciones adicionales, la presente invención proporciona kits de composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de LMA, comprendiendo los kits composiciones farmacéuticas independientes que comprenden compuesto A y decitabina o citarabina, respectivamente.
En una realización, la LMA tiene una mutación FLT3-ITD.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra datos para combinaciones de AMG 232 y diversos compuestos quimioterápicos.
La figura 2 muestra datos de xenoinjertos tumorales para la combinación de AMG 232 y citarabina en un tumor MOLM13.
La figura 3 muestra datos de xenoinjertos tumorales para la combinación de AMG 232 y decitabina en un tumor MOLM13.
Descripción detallada de la invención
Se pretende que el término “que comprende” sea abierto, incluyendo el componente indicado pero sin excluir otros elementos.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto, o de una combinación de compuestos, que mejora, atenúa o elimina uno o más síntomas de una enfermedad o un estado particular, o previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad o un estado particular.
Los términos “paciente” y “sujeto” pueden usarse de manera intercambiable y significan animales, tales como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y humanos. Pacientes particulares son mamíferos. El término paciente incluye machos y hembras.
El término “farmacéuticamente aceptable” significa que la sustancia a la que se hace referencia, tal como un compuesto, o una sal del compuesto, o una formulación que contiene el compuesto, o un excipiente particular, es adecuada para la administración a un paciente.
Los términos “que trata”, “tratar” o “tratamiento” y similares incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo. El término “que trata” y similares, según la presente invención, significa que reduce o elimina células cancerosas en un paciente.
El término “excipiente” significa cualquier aditivo, portador, diluyente, adyuvante u otro componente, distinto del principio farmacéutico activo (API), farmacéuticamente aceptable que se incluye normalmente para la formulación y/o administración a un paciente.
La expresión “compuesto(s) de la presente invención” incluye inhibidores de MDM2 y/o el uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales según las reivindicaciones.
Un “ inhibidor de MDM2” se define como un compuesto con un peso molecular menor de aproximadamente 1000 que se une a MDM2 tal como se muestra con pruebas in vitro o mediante otros medios.
Los compuestos de la presente invención se administran a un paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz. Los compuestos pueden administrarse solos o como parte de una composición o formulación farmacéuticamente aceptable. Además, los compuestos o las composiciones pueden administrarse todos de una vez, tal como, por ejemplo, mediante una inyección en bolo, en múltiples veces, tal como mediante una serie de comprimidos, o pueden administrarse de manera sustancialmente uniforme durante un periodo de tiempo, tal como, por ejemplo, usando administración transdérmica. También se observa que la dosis de los compuestos puede variarse a lo largo del tiempo. Como el paciente va a recibir o está recibiendo múltiples compuestos farmacéuticamente activos, los compuestos pueden administrarse simultánea o secuencialmente. Por ejemplo, en el caso de los comprimidos, los compuestos activos pueden encontrarse en un comprimido o en comprimidos independientes, que pueden administrarse de una vez o secuencialmente en cualquier orden. Además, debe reconocerse que las composiciones pueden tener diferentes formas. Por ejemplo, pueden administrarse uno o más compuestos a través de un comprimido, mientras que otro se administra mediante inyección o por vía oral como un jarabe. Se contemplan todas las combinaciones, los métodos de administración y las secuencias de administración.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar la leucemia mielógena aguda (LMA). Los métodos para tratar la LMA comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos, o de sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos.
Los compuestos de la presente invención pueden designarse tal como sigue en la solicitud y las figuras.
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Los inhibidores de MDM2 de la presente invención, es decir, el compuesto A, está en la solicitud PCT publicada WO2011/153.509. Este compuesto también se denomina AMG 232 (ejemplo 362) que tiene la estructura y el nombre mostrados a continuación.
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético
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Se expone una síntesis particular de AMG 232 en la solicitud de patente provisional estadounidense n.° 61/833.196, presentada el 10 de junio de 2013.
Procedimientos para preparar determinados productos intermedios y materiales de partida
Método de preparación
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Etapa A: 2-(3-clorofenil)-1-(4-clorofenil)etanona
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Se añadió lentamente bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1 M en tetrahidrofurano, 117 ml) a una disolución a -78°C de ácido 2-(3-clorofenil)acético (10 g, 58,6 mmol) en tetrahidrofurano (58 ml) durante 1 hora. Después de agitar a -78°C durante 40 minutos, se añadió una disolución de 4-clorobenzoato de metilo (10 g, 58,6 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml) durante un periodo de 10 minutos. Se agitó la reacción a -78°C durante 3 horas, luego se permitió que se calentara hasta 25°C. Después de dos horas a 25°C, se extinguió la reacción con disolución acuosa de cloruro de amonio saturado, y se eliminó la mayor parte del tetrahidrofurano a presión reducida. Se extrajo el residuo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con disolución de cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentró el filtrado. Se recristalizó el producto a partir de éter/pentano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6, 8 ppm): 8,05 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,21 (d a, J =7,3 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H). EM (ESI) = 265,1 [M H]+.
Etapa B: 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-5-oxopentanoato de metilo
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Se añadió metacrilato de metilo (12,65 ml, 119 mmol) a una disolución de 2-(3-dorofenil)-1-(4-dorofenN)etanona (30 g, 113 mmol) en tetrahidrofurano (283 ml). Luego se añadió terc-butóxido de potasio (1,27 g, 11,3 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 días. Se eliminó el disolvente a vacío y se reemplazó con 300 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera (50 ml), agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para dar 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-5-oxopentanoato de metilo como una mezcla aproximadamente 1:1 de diastereómeros. 1H-RMN (400 MHz, CDCh, 8 ppm): 7,87 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,27-7,14 (serie de m, 4H), 4,61 (m, 1H), 3,69 (s, 1,5H), 3,60 (s, 1,5H), 2,45 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,10 (ddd, J= 13,9, 9,4, 5,5 Hz, 0,5H), 1,96 (ddd, J= 13,7, 9,0, 4,3 Hz, 0,5H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H), 1,16 (d, J= 7,0, 1,5H). EM (ESI) = 387,0 [M+23]+.
Etapa C: (3S,5R,6R)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona y (3R,5R,6R)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona
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Se disolvió 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-5-oxopentanoato de metilo (40 g, 104,0 mmol) en 200 ml de tolueno anhidro y se concentró a vacío. Se colocó el residuo a alto vacío durante 2 horas antes de su uso. Se dividió el compuesto en 2 lotes de 20 g y se procesó tal como sigue: se trató 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-5-oxopentanoato de metilo (20 g, 52,0 mmol) en 2-propanol anhidro (104 ml) con terc-butóxido de potasio (2,33 g, 20,8 mmol) en un recipiente de hidrogenación de vidrio de 250 ml. Se añadió RuCl2(S-xilbinap)(S-DAIPEN) (0,191 g, 0,156 mmol, Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA) en 3,8 ml de tolueno. Después de 1,5 horas, se presurizó el recipiente a 50 psi (344,7 kPa) y se purgó con hidrógeno cinco veces y se permitió que se agitara a temperatura ambiente. Se recargó la reacción con hidrógeno adicional según fuera necesario. Después de 3 días, se combinaron las reacciones y se repartieron entre disolución de cloruro de amonio saturado al 50% y acetato de etilo. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron.
Se disolvió el producto en bruto (predominantemente, 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-5-hidroxi-2-metilpentanoato) de (4R,5R)-isopropilo en tetrahidrofurano (450 ml) y metanol (150 ml). Se añadió hidróxido de litio (1,4 M, 149 ml, 208 mmol) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentró la mezcla a vacío y se redisolvió el residuo en acetato de etilo. Se añadió ácido clorhídrico 1 N acuoso con agitación hasta que la fase acuosa tenía un pH de aproximadamente 1. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se disolvió el material en 200 ml de tolueno anhidro y se trató con ptoluenosulfonato de piridinio (PPTS, 0,784 g, 3,12 mmol). Se calentó la reacción a reflujo en condiciones de Dean-Stark hasta que se consumió el secoácido (aproximadamente 2 horas). Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la disolución sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 120 g; eluyendo con el 100% de diclorometano). Se obtuvieron los compuestos del título como un sólido blanco con una razón enantiomérica de aproximadamente 95:6 y una mezcla 7:3 de diastereómeros de metilo.
1H-RMN (400 MHz, CDCh, 8 ppm): 7,22-6,98 (serie de m, 5H), 6,91 (dt, J = 7,4, 1,2 Hz, 0,3H), 6,81 (m, 2H), 6,73 (dt, J= 7,6, 1,4 Hz, 0,7H), 5,76 (d, J = 4,1 Hz, 0,3H), 5,69 (d, J = 4,7 Hz, 0,7H), 3,67 (dt, J = 6,6, 4,3 Hz, 0,3H), 3,55 (td, J = 7,8, 4,7 Hz, 0,7H), 2,96 (d de quintetes, J =13,5, 6,7 Hz, 0,7H), 2,81 (m, 0,3H), 2,56 (dt, J = 14,3, 8,0 Hz, 0,7H), 2,32 (dt, J = 13,69, 7,0 Hz, 0,3H), 2,06 (ddd, J =13,7, 8,4, 4,1, 0,3H), 1,85 (ddd, J =14,1, 12,5, 7,4, 0,7H), 1,42 (d, J =7,0 Hz, 0,9H), 1,41 (d, J = 6,7 Hz, 2,1H). EM (ESI) = 357,0 [M 23]+. [a]p (22°C, c = 1,0, C ^C h ) = -31,9°; p.f. 98-99°C.
Etapa D: (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona
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Se trató una disolución de (3S,5R,6R)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-onay (3R,5S,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona (4,5 g, 13,4 mmol) y bromuro de alilo (3,48 ml, 40,3 mmol) en tetrahidrofurano (22 ml) a -35°C (baño de acetonitrilo/hielo seco) con una disolución de bis(trimetilsilil)amiduro de litio en tetrahidrofurano (1,0 M, 17,45 ml, 17,45 mmol). Se permitió que se calentara la reacción hasta -5°C durante 1 hora y luego se extinguió con cloruro de amonio saturado al 50%. Se diluyó la reacción con 100 ml de acetato de etilo y se separaron las fases.
Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco tras reposar a vacío. Se usó CFS quiral (el 92% de CO2, el 8% de metanol (amoniaco 20 mM), 5 ml/min, columna Phenomenex Lux-2 (Phenomenex, Torrance, CA), 100 bar (10.000 kPa), 40°C, método de 5 minutos) para determinar que el compuesto tenía una razón enantiomérica de 96:4. (Enantiómero mayoritario: compuesto del título, tiempo de retención = 2,45 minutos, 96%; enantiómero minoritario (estructura no mostrada, tiempo de retención = 2,12 min, 4%). Se recristalizó el compuesto del título añadiéndolo a heptano (4,7 g suspendidos en 40 ml) a reflujo y se añadieron gota a gota 1,5 ml de tolueno para solubilizar. Se enfrió la disolución hasta 0°C. Se filtró el sólido blanco y se enjuagó con 20 ml de heptanos fríos para dar un polvo blanco. La CFS quiral (el 92% de CO2, el 8% de metanol, columna Phenomenex Lux-2, mismo método que antes) indicó una razón enantiomérica de 99,2:0,8. (Enantiómero mayoritario, 2,45 min, 99,2%; enantiómero minoritario: 2,12 min, 0,8%). 1H-RMN (400 MHz, CDCls, 8 ppm): 7,24 (ddd, J= 8,0, 2,0, 1,2 Hz, 1H), 7,20-7,15 (serie de m, 3H), 6,91 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 6,78 (d a, J= 7,6 Hz, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,84 (ddt, J= 17,6, 10,2, 7,4 Hz, 1H), 5,70 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 5,21-5,13 (serie de m, 2H), 3,82 (dt, J= 11,7, 4,5 Hz, 1H), 2,62 (ABX Jab = 13,7 Hz, Jax = 7,6 Hz, 1H), 2,53 (ABX, Jab = 13,9 Hz, Jbx = 7,2 Hz, 1H). 1,99 (dd, J= 14,1, 11,9 Hz, 1H), 1,92 (ddd, J =13,9, 3,9, 1,2 Hz, 1H). 13C-RMN (CDCls, 100 MHz, 8 ppm): 175,9, 140,2, 134,5, 134,3, 134,0, 132,2, 129,8, 128,6, 128,0, 127,9, 127,8, 126,4, 119,9, 83,9, 44,5, 42,4, 40,7, 31,8, 26,1. EM (ESI) = 375,2 [M H]+. IR = 1730 cm-1. [a ]p (24°C, c = 1,0, CH2Ch) = -191°.p.f. 111-114°C.
Etapa E: (S)-2-((2R,3R)-2-(3-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-N-((S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2-metilpent-4-enamida
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Se combinó (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona (113 g, 300,0 mmol) con (S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol (93 g, 900,0 mmol) y se calentó la suspensión a 100°C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (1000 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 N (2X), agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa F: trifluorometanosulfonato de (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io
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Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (57 ml, 339 mmol) durante 60 minutos mediante un embudo de adición a una disolución de (S)-2-((2R,3R)-2-(3-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-N-((S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2-metilpent-4-enamida (73,7 g, 154 mmol) y 2,6-dimetilpiridina (78 ml, 678 mmol) en diclorometano (700 ml) a -50°C. Se agitó la mezcla de reacción a -50°C durante una hora adicional y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido rojizo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa G: (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropiltio)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona
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Se pesó trifluorometanosulfonato de (3S,5S,6R,8SJ-8-alil-6-(3-dorofeml)-5-(4-dorofeml)-3-¡soprop¡l-8-met¡l-2,3,5,6,7,8-hexahidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io (736 mg, 1,242 mmol) en un matraz de fondo de pera de 50 ml secado al horno y se disolvió en 20 ml de tolueno seco. Se eliminó el tolueno a vacío para eliminar las trazas de agua en el sólido. Se repitió el procedimiento dos veces, y se secó el residuo resultante a fuerte vacío.
Se preparó una disolución de sulfuro de isopropilo de sodio mediante la adición de 2-metilpropan-2-olato de potasio (3,0 ml, 3,00 mmol, disolución 1 M en tetrahidrofurano) a una disolución de propano-2-tiol (331 mg, 4,35 mmol) en 8 ml de dimetilformamida que se había preparado bajo nitrógeno y enfriado hasta 0°C. Se permitió que se agitara la disolución de sulfuro a temperatura ambiente durante cinco minutos y se enfrió hasta 0°C. Se disolvió el trifluorometanosulfonato de ^ S ^ S ^ R ^ S ^ -a lil^ -^ -c lo ro fe n il^ -^ -c lo ro fe n il^ - is o p ro p il^ -m e t il^ ^ ^ ^ J ^ -hexahidrooxazolop^-apridin^-io seco (736 mg, 1,242 mmol) en dimetilformamida (8 ml en total) y se transfirió (3 transferencias en total) mediante jeringa a la disolución de sulfuro a lo largo del transcurso de 5 minutos. Después de 5 minutos, se retiró el baño de hielo y se permitió que se calentara la disolución de color naranja pálido hasta temperatura ambiente.
Después de agitar durante la noche, se repartió la mezcla entre acetato de etilo y disolución de cloruro de amonio saturado. Se saturó la fase acuosa en cloruro de sodio y se extrajo de nuevo tres veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas dos veces con bicarbonato de sodio saturado, dos veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (columna de 80 g, elución en gradiente del 0% al 50% de acetato de etilo en hexanos).
Método de preparación
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Etapa A: (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dorofen¡l)-1-((S)-1-h¡drox¡-3-met¡lbutan-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona
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Se añadió hidróxido de litio hidratado (64,6 g, 1540 mmol) en porciones, durante un periodo de 5 minutos, a una disolución de trifluorometanosulfonato de ^S ^S ^R ^S ^ -a lil^ -^ -c lo ro fe n il^ -^ -c lo ro fe n il^ - is o p ro p il^ -m e til-2.3.5.6.7.8- hexah¡drooxazolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-4-¡o (etapa F anterior) disuelto en tetrahidrofurano (500 ml) y agua (300 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (aprox. 1,3 l) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 N (enfriado con hielo, con suficiente ácido clorhídrico para protonar y eliminar cualquier 2,6-dimetilpiridina restante (300 ml x 2)), agua y salmuera. Se eliminó el disolvente a vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (columna de 1500 g, elución en gradiente del 0% al 50% de acetato de etilo en hexanos). También se cristalizó el producto a partir de ciclohexano.
Etapa B: 4-metilbencenosulfonato de ^S ^S ^R ^S ^ -a lil^ -^ -c lo ro fe n il^ -^ -c lo ro fe n il^ - is o p ro p il^ -m e til-2.3.5.6.7.8- hexahidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io
Figure imgf000008_0001
Se transfirió (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-1-((S)-1-h¡drox¡-3-met¡lbutan-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona (49,77 g, 98 mmol) a un matraz de 1000 ml que contenía ác¡do 4-met¡lbencenosulfón¡co h¡dratado (19,27 g, 101 mmol) y una barra de ag¡tac¡ón. Se suspend¡eron los reactantes en tolueno (230 ml). Se equ¡pó el matraz con una trampa de Dean Stark y un condensador de reflujo, y se calentó la mezcla con ag¡tac¡ón a reflujo en un baño precalentado. Después de 1 hora, se el¡m¡nó el d¡solvente cu¡dadosamente a vacío y se secó ad¡c¡onalmente el res¡duo resultante a alto vacío. Se tomó el compuesto del título a la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón.
Etapa C: (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-1-((S)-1-(¡soprop¡lsulfon¡l)-3-met¡lbutan-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona
Figure imgf000008_0002
Se añad¡eron 4-met¡lbencenosulfonato de (3S,5S,6R,8S)-8-al¡l-6-(3-clorofen¡l)-5-(4-clorofen¡l)-3-¡soprop¡l-8-met¡l-2,3,5,6,7,8-hexah¡drooxazolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-4-¡o, carbonato de potas¡o seco en polvo (26,9 g, 195 mmol) y propano-2-t¡ol (14 ml, 150 mmol) junto con 200 ml de d¡met¡lformam¡da rec¡én burbujeada. Se calentó la mezcla bajo argón a 50°C. Después de aprox¡madamente 21 horas, se transf¡r¡ó una d¡soluc¡ón de ác¡do mefa-cloroperbenzo¡co (68,2 g, 77% puro en peso, en 100 ml d¡met¡lformam¡da) a un embudo de goteo y se añad¡ó ráp¡damente a la mezcla de reacc¡ón con ag¡tac¡ón m¡entras se sumergía el matraz en un baño de h¡elo. Después de 5 m¡nutos, se perm¡t¡ó que se calentara la d¡soluc¡ón de color amar¡llo resultante hasta temperatura amb¡ente. Después de 10 m¡nutos, se añad¡ó ác¡do mefa-cloroperbenzo¡co ad¡c¡onal (12 g, 77% en peso) como un sól¡do y se ag¡tó la mezcla a temperatura amb¡ente. Tras la f¡nal¡zac¡ón, se vert¡ó la mezcla en acetato de et¡lo y se lavó con h¡dróx¡do de sod¡o 1 M (500 ml) que se había vert¡do en h¡elo. Se extrajo de nuevo la fase acuosa tres veces y se lavó con NaOH 1 M ad¡c¡onal (500 ml, tamb¡én vert¡do en h¡elo). Se lavó la fase acuosa una vez con acetato de et¡lo y se comb¡naron las fases orgán¡cas. Se añad¡ó t¡osulfato de sod¡o (1 M en agua, 250 ml) a las fases orgán¡cas en un matraz de Erlenmeyer grande, y se ag¡tó la mezcla durante ve¡nte m¡nutos. Se lavó la fase orgán¡ca de nuevo con t¡osulfato de sod¡o (1 M en agua, 250 ml) y se perm¡t¡ó que reposara la mezcla durante el f¡n de semana. Se concentraron las fases orgán¡cas hasta aprox.
500 ml, luego se lavaron secuenc¡almente con ác¡do cítr¡co acuoso al 10%, h¡dróx¡do de sod¡o 1 M y salmuera. Se secaron las fases orgán¡cas sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y se concentraron para dar el producto en bruto. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da (columna de 1,5 kg de gel de síl¡ce, eluc¡ón en grad¡ente del 0% al 50% de acetato de et¡lo en hexanos) para dar el compuesto del título como un sól¡do blanco.
Síntes¡s del compuesto AMG 232 (alternat¡va 1)
Ác¡do 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-1-((S)-1-(¡soprop¡lsulfon¡l)-3-met¡lbutan-2-¡l)-3-met¡l-2-oxop¡per¡d¡n-3-¡l)acét¡co
Figure imgf000008_0003
Se añad¡eron cloruro de ruten¡o(NI) tr¡h¡dratado (22 mg, 0,084 mmol) y peryodato de sod¡o (1,12 g, 5,24 mmol) a una mezcla de (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-1-((S)-1-(¡soprop¡lt¡o)-3-met¡lbutan-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona (390 mg, 0,752 mmol) en aceton¡tr¡lo (4,0 ml), tetracloruro de carbono (4,0 ml) y agua (6,0 ml). Se ag¡tó vigorosamente la mezcla de color marrón oscuro resultante a temperatura ambiental durante la noche. Se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas, lavando con acetato de etilo. Se repartió el filtrado entre HCl 2 M y acetato de etilo. Se extrajo de nuevo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío dando un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g de gel de sílice, elución en gradiente del 0% al 15% de isopropanol en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado, se les eliminó el disolvente, se redisolvieron en ACN mínimo/agua, se congelaron y se liofilizaron para dar un polvo blanco.
Posteriormente, se agitó vigorosamente una mezcla de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropiltio)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (388 mg, 0,748 mmol), cloruro de rutenio(NI) trihidratado (19,56 mg, 0,075 mmol) y peryodato de sodio (1,15 g, 5,38 mmol) en acetonitrilo (4 ml), tetracloruro de carbono (4,00 ml) y agua (4,00 ml) a temperatura ambiental. Después de cuatro horas, se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas y se repartió el filtrado entre acetato de etilo y HCl 2 M. Se extrajo de nuevo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío a dando un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g de gel de sílice, elución en gradiente del 0% al 15% de isopropanol en hexanos). Se concentraron las fracciones que contenían el producto y se combinaron con el sólido obtenido en el experimento anterior. Se disolvió el material combinado en acetonitrilo mínimo/agua, se congeló y se liofilizó durante la noche para dar un sólido blanco.
Síntesis de AMG 232 (alternativa 2)
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético
Figure imgf000009_0001
Se añadieron peryodato de sodio (2,85 g, 13,32 mmol) y cloruro de rutenio(NI) trihidratado (0,049 g, 0,189 mmol) a una mezcla de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (1,73 g, 3,14 mmol) en acetonitrilo (18 ml), tetracloruro de carbono (18 ml) y agua (27 ml). Se agitó vigorosamente la mezcla a temperatura ambiente durante 25 horas. Se diluyó la mezcla con HCl 2 M y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se enjuagó con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material dos veces mediante cromatografía ultrarrápida (120 g de gel de sílice, elución en gradiente del 0% al 20% de isopropanol en hexanos; columna de 120 g, elución en gradiente del 0% al 15% de isopropanol en gradiente en hexanos). Se purificó una vez más mediante cromatografía ultrarrápida (220 g de gel de sílice; elución en gradiente del 0% al 20% de isopropanol en hexanos, 45 minutos) usando un método en el que se concentraron y se apartaron las fracciones más puras y se agruparon las fracciones mixtas y volvieron a someterse a la cromatografía.
Posteriormente, se agitó vigorosamente una mezcla de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (4,1 g, 7,45 mmol), cloruro de rutenio(III) trihidratado (0,120 g, 0,459 mmol) y peryodato de sodio (6,73 g, 31,5 mmol) en acetonitrilo (40 ml), tetracloruro de carbono (40 ml) y agua (60 ml) a temperatura ambiental durante 23 horas. Se diluyó la reacción mediante la adición de HCl acuoso 2 M y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, lavando copiosamente con acetato de etilo. La mayoría de las fases orgánicas se eliminaron a vacío. Se extrajo el producto en bruto en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró dando un residuo que se purificó dos veces mediante cromatografía ultrarrápida (columna de 330 g de gel de sílice, elución en gradiente del 0% al 20% de isopropanol en hexanos; columna de 330 g de gel de sílice, elución en gradiente del 0% al 20% de isopropanol en hexanos) para dar una espuma blanquecina. Se purificó el material mediante cromatografía ultrarrápida tres veces adicionales (columna de 220 g de gel de sílice; elución en gradiente del 0% al 20% de isopropanol en hexanos, 45 minutos) usando un método en el que se concentraron y se apartaron las fracciones más puras y se agruparon las fracciones mixtas y volvieron a someterse a la cromatografía.
Se combinaron las fracciones mixtas de ambos experimentos y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida dos veces más (columna de 220 g de gel de sílice; elución en gradiente del 0% al 20% de isopropanol en hexanos, 45 minutos), y de nuevo se apartaron las fracciones puras.
Se combinaron todas las fracciones puras, se concentraron a vacío, se disolvieron en acetonitrilo mínimo/agua y se liofilizaron.
Síntesis de AMG 232 (alternativa 3)
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético
Figure imgf000010_0001
Se pesó (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (5,05 g, 9,17 mmol) en un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía una barra de agitación grande y 2,04 g de peryodato de sodio (2,04 g). Se diluyó la mezcla con tetracloruro de carbono (52 ml), acetonitrilo, (52 ml) y agua (78 ml). Se sumergió el matraz en un baño de agua a temperatura ambiente y se monitorizó la temperatura interna con un termopar digital.
Se añadió cloruro de rutenio hidratado (aproximadamente 50 mg) en una única porción. La temperatura interna se elevó hasta 22°C, luego se añadió hielo al baño para enfriar la mezcla. Se añadió cloruro de rutenio hidratado adicional (25 mg) 3 minutos más tarde. Después de agitar durante un total de treinta minutos, se añadieron lentamente tres porciones de peryodato de sodio (2,08 g, 2,07 g y 2,08 g) en intervalos de 15 minutos. Se mantuvo la temperatura por debajo de 19°C, y se añadió hielo rápidamente al baño si la temperatura interna comenzaba a elevarse. Se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante la noche. Se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó copiosamente la torta de filtración con acetato de etilo. Se concentró el filtrado a vacío y se repartió entre HCl 2 M (100 ml) y acetato de etilo (200 ml).
Dos rondas de cromatografía en columna ultrarrápida (330 g de gel de sílice, luego 220 g de gel de sílice, elución en gradiente del 0% al 20% de isopropanol en hexanos) proporcionaron el compuesto del título. Una parte de este material se liofilizó a partir de acetonitrilo y agua. Se purificaron de nuevo las fracciones menos puras mediante dos rondas adicionales de cromatografía en columna ultrarrápida (columnas de gel de sílice de 220 g y luego de 330 g, gradiente de elución del 0% al 20% de isopropanol en hexanos). Se combinaron las fracciones más puras de ambos experimentos, se concentraron a vacío y se liofilizaron a partir de acetonitrilo y agua para dar el compuesto del título. La invención se refiere además a la combinación de composiciones farmacéuticas independientes en forma de kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas independientes: el compuesto A y un segundo compuesto farmacéutico que es o bien decitabina o bien citarabina. El kit comprende un recipiente para contener las composiciones independientes, tal como un frasco dividido o un envase de lámina dividido. Los ejemplos adicionales de recipientes incluyen jeringas, cajas y bolsas. Normalmente, el kit comprende instrucciones para el uso de los componentes independientes. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes independientes se administran preferiblemente en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en intervalos de dosificación diferentes, o cuando el médico o veterinario que prescribe desea realizar una titulación de los componentes individuales de la combinación.
Un ejemplo de un kit de este tipo es el denominado envase alveolado. Los envases alveolados se conocen bien en la industria del envasado y se usan ampliamente para el envasado de formas farmacéuticas de dosificación unitaria (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases alveolados consisten generalmente en una hoja de material relativamente rígido cubierta con una lámina de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de envasado se forman rebajes en la lámina de plástico. Los rebajes tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o las cápsulas que van a envasarse. A continuación, los comprimidos o las cápsulas se colocan en los rebajes y la hoja de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico en la cara de la lámina que es opuesta a la dirección en la que se formaron los rebajes. Como resultado, los comprimidos o las cápsulas quedan sellados en los rebajes entre la lámina de plástico y la hoja. Preferiblemente, la resistencia de la hoja es tal que los comprimidos o las cápsulas pueden retirarse del envase alveolado aplicando presión manualmente sobre los rebajes, mediante lo cual se forma una abertura en la hoja en el lugar del rebaje. A continuación, el comprimido o la cápsula puede retirarse a través de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar una ayuda para la memoria en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos o las cápsulas, mediante lo cual los números se corresponden con los días del régimen en el que deben ingerirse los comprimidos o las cápsulas así especificados. Otro ejemplo de una ayuda para la memoria de este tipo es un calendario impreso sobre la tarjeta, por ejemplo, tal como sigue: “primera semana, lunes, martes, ..., etc.; segunda semana, lunes, martes, ...”, etc. Otras variaciones de las ayudas para la memoria serán fácilmente evidentes. Una “dosis diaria” puede ser un único comprimido o cápsula o varias píldoras o cápsulas que van a tomarse en un día determinado. Además, una dosis diaria de un compuesto de la presente invención puede consistir en un comprimido o una cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas, y viceversa. La ayuda para la memoria debe reflejar esto y ayudar en la correcta administración de los agentes activos.
En otra realización específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias de una en una en el orden de su uso previsto. Preferiblemente, el dispensador está equipado con una ayuda para la memoria, para facilitar aún más el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de una ayuda para la memoria de este tipo es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de una ayuda para la memoria de este tipo es una memoria de microchip alimentada por batería junto con una lectura de cristal líquido o una señal de recordatorio audible que, por ejemplo, lee la fecha en que se tomó la última dosis diaria y/o recuerda cuándo debe tomarse la siguiente dosis.
Los compuestos de la presente invención y otros compuestos farmacéuticamente activos, si se desea, pueden administrarse a un paciente o bien por vía oral, rectal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, polvos, pomadas o gotas), o bien como aerosol bucal o nasal. Se contemplan todos los métodos que usan los expertos en la técnica para administrar un agente farmacéuticamente activo.
Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables y polvos estériles para la reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Puede mantenerse la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La contaminación por microorganismos puede evitarse añadiendo diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables puede producirse mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o portador) inerte habitual tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio o (a) cargas o extensores, tales como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, tales como, por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes, tales como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos complejos y carbonato de sodio; (e) retardadores de disolución, tales como, por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de la absorción, tales como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, tales como, por ejemplo, caolín y bentonita; e (i) lubricantes, tales como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes.
También pueden usarse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. También pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen el compuesto o los compuestos activos en una determinada parte del tracto intestinal de manera retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden usarse son sustancias poliméricas y ceras. El compuesto activo también puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, la forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como, por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de semilla de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. Las suspensiones, además del compuesto activo, pueden contener agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitano y polioxietilen-sorbitol, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones para administración rectal son preferiblemente supositorios, que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente normal pero líquidos a la temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el componente activo.
Las formas de dosificación para administración tópica del compuesto de la presente invención incluyen pomadas, polvos, aerosoles y medicamentos inhalatorios. El compuesto o los compuestos activos se mezclan en condiciones estériles con un portador fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propelente que pueda ser necesario. Las formulaciones oftálmicas, las pomadas oftálmicas, los polvos y las disoluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3.000 mg al día. Para un humano adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, normalmente es suficiente una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal. La dosificación específica y el intervalo de dosificación que pueden usarse depende de varios factores, incluyendo los requisitos del paciente, la gravedad del estado o de la enfermedad que está tratándose y la actividad farmacológica del compuesto que está administrándose. Una dosificación particular de un compuesto de la presente invención es la dosificación aprobada por la FDA, si el compuesto se ha aprobado.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua (hidrato), etanol y similares. La presente invención contempla y abarca tanto las formas solvatadas como las no solvatadas.
También es posible que los compuestos de la presente invención existan en diferentes formas tautoméricas. Se contemplan todos los tautómeros del compuesto de la presente invención. Además, por ejemplo, todas las formas ceto-enol o imina-enamina de los compuestos están incluidas en esta invención.
Los expertos en la técnica reconocerán que los nombres y las estructuras de los compuestos contenidos en el presente documento pueden basarse en un tautómero particular de un compuesto. Si bien puede usarse el nombre o la estructura sólo para un tautómero particular, se pretende que todos los tautómeros estén abarcados por la presente invención, a menos que se indique lo contrario.
También se pretende que la presente invención abarque compuestos que se sintetizan in vitro usando técnicas de laboratorio, tales como aquellas bien conocidas por los químicos de síntesis; o sintetizados usando técnicas in vivo, tales como metabolismo, fermentación, digestión y similares. También se contempla que los compuestos de la presente invención puedan sintetizarse usando una combinación de técnicas in vitro e in vivo.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los mencionados en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16O, 17O, 180 , 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl. En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de deuterio (2H).
Los compuestos de la presente invención que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de sustrato y/o fármacos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención generalmente pueden prepararse sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en diversos estados sólidos, incluyendo estados cristalinos y como estado amorfo. Se contempla que los diferentes estados cristalinos, también denominados polimorfos, y los estados amorfos de los presentes compuestos forman parte de esta invención.
Al sintetizar los compuestos de la presente invención, puede ser deseable usar determinados grupos salientes. El término “grupos salientes” (“LG”) generalmente se refiere a grupos que son desplazables por un nucleófilo. Tales grupos salientes se conocen en la técnica. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, haluros (por ejemplo, I, Br, F, Cl), sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato), sulfuros (por ejemplo, SCH3), N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol y similares. Los ejemplos de nucleófilos incluyen, pero no se limitan a, aminas, tioles, alcoholes, reactivos de Grignard, especies aniónicas (por ejemplo, alcóxidos, amidas, carbaniones) y similares.
Los ejemplos presentados a continuación ilustran realizaciones específicas de la presente invención. Se pretende que estos ejemplos sean representativos y no se pretende que limiten el alcance de las reivindicaciones en modo alguno.
Pueden usarse las siguientes abreviaturas en el presente documento:
Figure imgf000013_0002
Reactivos de cultivo celular
Figure imgf000013_0001
Ejemplos
Estudios de combinación de xenoinjertos tumorales in vivo
Se realizaron estudios de xenoinjertos tumorales in vivo siguiendo estos procedimientos generales:
Se cultivaron células tumorales (tabla 1), se recogieron y se implantaron por vía subcutánea en el flanco derecho de ratones desnudos atímicos hembra. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 200 mm3, los ratones se aleatorizaron en grupos de tratamiento (n=10/grupo) y se inició el tratamiento (en los días indicados en los gráficos). Los nombres de los compuestos, la frecuencia de dosificación y las vías de administración se enumeran en la tabla 2. Los tamaños de los tumores y los pesos corporales se midieron de 2 a 3 veces por semana. Se midió el volumen tumoral con compases calibradores digitales, calculado como L x W x H y expresado en mm3. La significación estadística de las diferencias observadas entre las curvas de crecimiento se evaluó mediante análisis de covarianza de medidas repetidas (RMANOVA) de los datos de volumen tumoral transformados logarítmicamente con comparaciones múltiples ajustadas por Dunnett comparando el grupo de control con los grupos de tratamiento. Para los estudios de combinación, se ejecutó RMANOVA con el grupo de combinación en comparación uno a uno con cada grupo de tratamiento con agente único.
La matriz de membrana basal BD Matrigel™ es una preparación de membrana basal solubilizada extraída del sarcoma de ratón Engelbreth-Holm-Swarm (EHS) (BD Biosciences, San José, CA)
Todos los estudios se midieron con enmascaramiento.
Tabla 1:
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Tabla 2:
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*Referencia: no forma parte del contenido reivindicado
Definición de abreviaturas: v.o.: vía oral; i.p.: intraperitoneal; i.v.: intravenosa; QD: una vez al día; sem.: semana
Estudios de combinación in vivo realizados:
1. AMG 232 MEK (RKO)*,
2. AMG 232 BRAF (RKO)*
3. AMG 232 cisplatino (H460)*
4. AMG 232 cisplatino (HCT-116)*
5. AMG 232 doxorrubicina (SJSA-1)*
6. AMG 232 irinotecán (HCT116)*
7. AMG 232 MEK (A375sq2)*
8. AMG 232 BRAF (A375sq2)*
9. AMG 232 BRAF PI3K (RKO, combinación triple)*
10. AMG 232 doxorrubicina (Molm-13)*
11. AMG 232 MEK (Molm-13)*
12. AMG 232 citarabina (Molm-13)
13. AMG 232 decitabina (Molm-13)
14. AMG 232 sorafenib (Molm-13)*
Los resultados de los estudios de combinación de xenoinjertos tumorales in vivo se muestran en la figura 2 y 3. Los datos obtenidos y resumidos en las figuras indican que las combinaciones reivindicadas de AMG 232 con decitabina o citarabina, respectivamente, muestran actividad potenciada contra la LMA con respecto a lo que se espera cuando se usan solos los elementos individuales de la terapia de combinación.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-dorofenil)-6-(4-dorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético para su uso en un método para el tratamiento de leucemia mielógena aguda, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético y decitabina.
2. Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético para su uso en un método para el tratamiento de leucemia mielógena aguda, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético y citarabina.
3. Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético para su uso en un método para el tratamiento de leucemia mielógena aguda según la reivindicación 1 ó 2, en el que la leucemia mielógena aguda tiene una mutación FLT3-ITD.
4. Composición farmacéutica que comprende ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético y decitabina para su uso en un método para el tratamiento de leucemia mielógena aguda.
5. Composición farmacéutica que comprende ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético y citarabina para su uso en un método para el tratamiento de leucemia mielógena aguda.
6. Kit de composiciones farmacéuticas para su uso en un método de tratamiento de leucemia mielógena aguda, comprendiendo dicho kit composiciones farmacéuticas independientes, comprendiendo una de las composiciones farmacéuticas ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético y comprendiendo la otra composición farmacéutica decitabina.
7. Kit de composiciones farmacéuticas para su uso en un método de tratamiento de leucemia mielógena aguda, comprendiendo dicho kit composiciones farmacéuticas independientes, comprendiendo una de las composiciones farmacéuticas ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético y comprendiendo la otra composición farmacéutica citarabina.
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