RS63348B1 - Kombinovana terapija koja uključuje mdm2 inhibitor i jedan dodatni farmaceutski aktivni agens ili više njih za lečenje kancera - Google Patents

Kombinovana terapija koja uključuje mdm2 inhibitor i jedan dodatni farmaceutski aktivni agens ili više njih za lečenje kancera

Info

Publication number
RS63348B1
RS63348B1 RS20220533A RSP20220533A RS63348B1 RS 63348 B1 RS63348 B1 RS 63348B1 RS 20220533 A RS20220533 A RS 20220533A RS P20220533 A RSP20220533 A RS P20220533A RS 63348 B1 RS63348 B1 RS 63348B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
chlorophenyl
amg
methyl
methylbutan
isopropylsulfonyl
Prior art date
Application number
RS20220533A
Other languages
English (en)
Inventor
Sean Caenepeel
Jude Canon
Paul Hughes
Jonathan D Oliner
Richard J Rickles
Anne Y Saiki
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of RS63348B1 publication Critical patent/RS63348B1/sr
Publication of RS63348B9 publication Critical patent/RS63348B9/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetnu kiselinu (u nastavku se naziva i „Jedinjenje Aˮ, „AMG 232ˮ ili „2705932ˮ) za upotrebu u postupku za lečenje akutne mijelogene leukemije (AML), pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje efektivne količine Jedinjenja A i decitabina pacijentu kome je to potrebno. Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje Jedinjenje A za upotrebu u postupku za lečenje AML-a, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje efektivne količine Jedinjenja A i citarabina pacijentu kome je to potrebno. Ovaj pronalazak obezbeđuje i farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku za lečenje AML-a, pri čemu te farmaceutske kompozicije obuhvataju Jedinjenje A i decitabin ili citarabin, tim redom, kao i komplete farmaceutskih kompozicija za upotrebu u lečenju AML-a, pri čemu ti kompleti obuhvataju zasebne farmaceutske kompozicije koje obuhvataju Jedinjenje A i decitabin ili citarabin, tim redom.
POZADINA PRONALASKA
[0002] p53 je supresor tumora i transkripcioni faktor koji odgovara na ćelijski stres aktiviranjem transkripcije brojnih gena uključenih u prekid ćelijskog ciklusa, apoptozu, starenje i popravku DNK. Za razliku od normalnih ćelija, koje retko imaju uzrok za aktivaciju p53, ćelije tumora su pod stalnim ćelijskim stresom od raznih insulta uključujući hipoksiju i proapoptotičku onkogenu aktivaciju. Prema tome, postoji snažna selektivna prednost za inaktivaciju p53 puta u tumorima i smatra se da eliminisanje funkcije p53 može biti preduslov za preživljavanje tumora. U prilog toj ideji, tri grupe ispitivača koristile su mišje modele kako bi demonstrirale da odsustvo funkcije p53 predstavlja kontinuirani zahtev za održavanje ustanovljenih tumora. Kada su ispitivači inaktivisanim p53 obnovili funkciju p53 tumorima, tumori su nazadovali.
[0003] p53 je inaktiviran mutacijom i/ili gubitkom 50% čvrstih tumora i 10% tečnih tumora. U kancer su genetski ili epigenetski promenjeni i drugi ključni članovi p53 puta. MDM2, onkoprotein, inhibira funkciju p53 i aktivira se genskom amplifikacijom na stopama incidencije koje su prijavljene da idu i do 10%. Sa druge strane, drugi supresor tumora, p14ARF, inhibira MDM2. Smatra se da alteracije nishodno od p53 mogu biti odgovorne za najmanje delimično inaktiviranje p53 puta u p53<WT>tumorima (divlji tip p53). U prilog tom konceptu, izgleda da neki p53<WT>tumori ispoljavaju smanjen apoptotički kapacitet iako njihov kapacitet za podvrgavanje prekidu ćelijskog ciklusa ostaje netaknut. Jedna strategija za lečenje kancera uključuje upotrebu malih molekula koji vezuju MDM2 i neutrališu njegovu interakciju sa p53. MDM2 inhibira aktivnost p53 trima mehanizmima: 1) delujući kao E3 ubikvitin ligaza kako bi podsticao degradaciju p53; 2) vezujući se za i blokirajući domen aktivacije transkripcije p53; i 3) eksportujući p53 iz jedra u citoplazmu. Svih triju tih mehanizama bili bi blokirani neutralisanjem MDM2-p53 interakcije. Određenije, ta bi se terapijska strategija mogla primeniti na tumore koji predstavljaju p53<WT>, a ispitivanja sa malim molekulskim inhibitorima MDM2 dala su obećavajuće redukcije rasta tumora i in vitro i in vivo. Osim toga, kod pacijenata sa p53-inaktiviranim tumorima, stabilizacija divljeg tipa p53 u normalnim tkivima inhibicijom MDM2 može omogućiti selektivnu zaštitu normalnih tkiva od mitotičkih otrova. Kao što se ovde koristi, MDM2 označava humani MDM2 protein, a p53 označava humani p53 protein. Treba primetiti da se humani MDM2 može nazivati i HDM2 ili hMDM2. Nekoliko MDM2 inhibitora su u humanim kliničkim ispitivanjima za lečenje raznih kancera.
[0004] Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja, kompozicije i komplete za upotrebu u kombinovanoj terapiji kao što je gore izloženo i definisano u patentnim zahtevima. Određene kombinacije pokazuju poboljšano antikancersko dejstvo u određenim tipovima kancera u odnosu na to šta se očekuje kada se pojedinačni članovi kombinovane terapije koriste sami.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0005] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetnu kiselinu (Jedinjenje A) za upotrebu u postupku za lečenje akutne mijelogene leukemije (AML), pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje efektivne količine Jedinjenja A i decitabina pacijentu kome je to potrebno. U drugom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje Jedinjenje A za upotrebu u postupku za lečenje AML-a, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje efektivne količine Jedinjenja A i citarabina pacijentu kome je to potrebno. U daljim načinima ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku za lečenje AML-a, farmaceutske kompozicije Jedinjenja A i decitabina ili citarabina, tim redom. U još daljim načinima ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje komplete farmaceutskih kompozicija za upotrebu u lečenju AML-a, pri čemu ti kompleti obuhvataju zasebne farmaceutske kompozicije koje obuhvataju Jedinjenje A i decitabin ili citarabin, tim redom.
[0006] U jednom načinu ostvarivanja, AML ima FLT3 ITD mutaciju.
KRATAK OPIS NACRTA
[0007]
Fig.1 pokazuje podatke za kombinacije AMG 232 i raznih hemoterapijskih jedinjenja.
Fig.2 pokazuje podatke ksenografta tumora za kombinaciju AMG 232 i citarabina u MOLM13 tumoru.
Fig.3 pokazuje podatke ksenografta tumora za kombinaciju AMG 232 i decitabina u MOLM13 tumoru.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0008] Pojam „koji obuhvataˮ treba da bude otvoren, čime se uključuje naznačena komponenta, ali ne isključuju drugi elementi.
[0009] Pojam „terapijski efektivna količinaˮ označava količinu jedinjenja ili kombinacije jedinjenja, koja poboljšava, ublažava ili eliminiše jedan simptom određene bolesti ili stanja ili više njih ili sprečava ili odlaže pojavu jednog simptoma određene bolesti ili stanja ili više njih.
[0010] Pojmovi „pacijentˮ i „subjekatˮ mogu se koristiti jedan umesto drugog i označavaju životinje, kao što su psi, mačke, krave, konji, ovce i ljudi. Određeni pacijenti su sisari. Pojam pacijent uključuje mužjake i ženke.
[0011] Pojam „farmaceutski prihvatljivˮ označava da je navedena supstanca, kao što je jedinjenje ili so tog jedinjenja ili formulacija koja sadrži to jedinjenje ili određeni ekscipijens, prikladna za davanje pacijentu.
[0012] Pojmovi „lečenjeˮ, „lečiˮ ili „tretiranjeˮ i slični uključuju preventivno (npr., profilaktičko) i palijativno lečenje. Pojam „lečenjeˮ i slični, u skladu sa ovim pronalaskom, označava smanjivanje ili eliminisanje ćelija kancera kod pacijenta.
[0013] Pojam „ekscipijensˮ označava bilo koji farmaceutski prihvatljiv aditiv, nosač, razblaživač, adjuvans ili drugi sastojak, osim aktivne farmaceutske supstance (API), koja je tipično uključena za formulaciju i/ili davanje pacijentu.
[0014] Fraza „jedinjenje(a) ovog pronalaskaˮ uključuje MDM2 inhibitore i/ili jedan dodatni farmaceutski aktivni agens ili više njih u skladu sa patentnim zahtevima.
[0015] „MDM2 inhibitorˮ je definisan kao jedinjenje sa molekulskom masom manjom od oko 1000 koje vezuje MDM2 kao što je pokazano in vitro testiranjem ili drugim sredstvima.
[0016] Jedinjenja ovog pronalaska daju se pacijentu u terapijski efektivnoj količini. Jedinjenja se mogu davati sama ili kao deo farmaceutski prihvatljive kompozicije ili formulacije. Uz to se jedinjenja ili kompozicije mogu davati sve odjednom, kao na primer bolus injekcijom, iz više puta, kao nizovima tableta, ili dostaviti suštinski ujednačeno tokom vremenskog perioda, kao na primer pomoću transdermalne dostave. Takođe treba primetiti da se doza jedinjenja može varirati tokom vremena.
[0017] Budući da pacijent treba da primi ili prima višestruka farmaceutski aktivna jedinjenja, ta se jedinjenja mogu davati istovremeno ili sekvencijalno. Na primer, u slučaju tableta, aktivna jedinjenja se mogu naći u jednoj tableti ili u zasebnim tabletama koje se mogu davati istog trenutka ili sekvencijalno u bilo kom redosledu. Uz to, treba primetiti da kompozicije mogu biti u različitim oblicima. Na primer, jedno jedinjenje ili više njih mogu se dostavljati putem tablete, dok se drugo daje putem injekcije ili oralno kao sirup. Predviđene su sve kombinacije, postupci za dostavu i sekvence davanja.
[0018] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti za lečenje akutne mijelogene leukemije (AML). Postupci za lečenje AML-a obuhvataju davanje terapijski efektivne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od jedinjenja pacijentu kome je to potrebno.
[0019] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se u prijavi i nacrtu označavati na sledeći način.
[0020] MDM2 inhibitori ovog pronalaska, tj. Jedinjenje A, javlja se u objavljenoj PCT prijavi WO2011/153,509. To se jedinjenje naziva i AMG 232 (Primer 362) sa strukturom i imenom prikazanim u nastavku.
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0021]
[0022] Posebna sinteza AMG 232 izložena je u U.S. privremenoj patentnoj prijavi broj 61/833,196, podnetoj 10. juna 2013.
Postupci za pravljenje određenih intermedijera i polaznih materijala
Postupak za pravljenje
[0023]
Faza A.2-(3-Hlorofenil)-1-(4-hlorofenil)etanon
[0024]
[0025] Natrijumbis(trimetilsilil)amid (1 M u tetrahidrofuranu, 117 mL) polako je dodavan rastvoru 2-(3-hlorofenil)sirćetne kiseline (10 g, 58,6 mmol) u tetrahidrofuranu (58 mL) na -78°C tokom 1 sata. Nakon mešanja na -78°C tokom 40 minuta, rastvor metil4-hlorobenzoata (10 g, 58,6 mmol) u tetrahidrofuranu (35 mL) dodavan je tokom perioda od 10 minuta. Reakcija je mešana na -78°C tokom 3 sata i ostavljena da se zagreje do 25°C. Nakon dva sata na 25 °C, reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijumhlorida i većina tetrahidrofurana je uklonjena pod smanjenim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan etilacetatom (2 × 100 mL). Spojeni organski slojevi isprani su zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osušeni preko natrijumsulfata, filtrirani, a filtrat je koncentrovan. Proizvod je ponovo kristalizovan iz etra/pentana kako bi dao naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu materiju.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 8,05 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,21 (br d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H). MS (ESI) = 265,1 [M H]<+>.
Faza B: Metil4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoat
[0027] Metilmetakrilat (12,65 mL, 119 mmol) dodat je rastvoru 2-(3-hlorofenil)-1-(4-hlorofenil)etanona (30 g, 113 mmol) u tetrahidrofuranu (283 mL). Potom je dodat kalijumtert-butoksid (1,27 g, 11,3 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i zamenjen sa 300 mL etilacetata. Organska faza je isprana slanim rastvorom (50 mL), vodom (3 x 50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Organska faza je osušena preko magnezijumsulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi dala metil4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoat kao približno 1:1 mešavinu dijastereomera.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7,87 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,27-7,14 (niz od m, 4H), 4,61 (m, 1H), 3,69 (s, 1,5H), 3,60 (s, 1,5 H), 2,45 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,10 (ddd, J= 13,9, 9,4, 5,5 Hz, 0,5H), 1,96 (ddd, J= 13,7, 9,0, 4,3 Hz, 0,5H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H), 1,16 (d, J= 7,0, 1,5 H). MS (ESI) = 387,0 [M+23]<+>.
Faza C: (3S,5R,6R)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on i (3R,5R,6R)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on
[0028]
[0029] Metil4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoat (40 g, 104,0 mmol) rastvoren je u 200 mL obezvodnjenog toluena i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je postavljen u visoki vakuum tokom 2 sata pre upotrebe. Jedinjenje je podeljeno na 2 x 20 g šarži i obrađeno na sledeći način: metil4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoat (20 g, 52,0 mmol) u obezvodnjenom 2-propanolu (104 mL) tretiran je kalijumtert-butoksidom (2,33 g, 20,8 mmol) u staklenoj posudi za hidrogenaciju od 250 mL. Dodat je R.uCl2(S-ksilbinap)(S-DAIPEN) (0,191 g, 0,156 mmol, Strem Chemicals, Inc., Njuberiport, MA) u 3,8 mL toluena. Nakon 1,5 sata, posuda je bila pod pritiskom od 50 psi (344,7 kPa) pa je pet puta pročišćena vodonikom te ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Reakcija je, po potrebi, dopunjena dodatnim vodonikom. Nakon 3 dana, reakcije su spojene i podeljene između 50% zasićenog rastvora amonijumhlorida i etilacetata. Vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom. Spojene organske faze isprane su slanim rastvorom, osušene preko magnezijumsulfata, filtrirane i koncentrovane.
[0030] Sirovi proizvod (pretežno, (4R,5R)-izopropil4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-5-hidroksi-2-metilpentanoat) rastvoren je u tetrahidrofuranu (450 mL) i metanolu (150 mL). Dodat je litijumhidroksid (1,4 M, 149 mL, 208 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Mešavina je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je ponovo rastvoren u etilacetatu. Vodena IN hlorovodonična kiselina dodata je uz mešanje dok vodeni sloj nije imao pH od oko 1. Slojevi su odvojeni, a organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko magnezijumsulfata, filtrirana i koncentrovana. Materijal je rastvoren u 200 mL obezvodnjenog toluena i tretiran piridinijump-toluensulfonatom (PPTS, 0,784 g, 3,12 mmol). Reakcija je zagrevana do povratnog fluksa u Din-Starkovim uslovima dok se seko-kiselina nije istrošila (oko 2 sata). Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i isprana zasićenim natrijumbikarbonatom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Rastvor je osušen preko natrijumsulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (120 g kolona; eluiranje 100% dihlorometanom). Naslovljena jedinjenja su dobijena kao bela čvrsta materija sa približno 94:6 enantiomernim odnosom i 7:3 mešavinom dijastereomera metila.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7,22-6,98 (niz od m, 5H), 6,91 (dt, J = 7,4, 1,2 Hz, 0,3H), 6,81 (m, 2H), 6,73 (dt, J= 7,6, 1,4 Hz, 0,7H), 5,76 (d, J = 4,1 Hz, 0,3 H), 5,69 (d, J = 4,7 Hz, 0,7H), 3,67 (dt, J = 6,6, 4,3 Hz, 0,3H), 3,55 (td, J = 7,8, 4,7 Hz, 0,7 H), 2,96 (d kvinteta, J = 13,5, 6,7 Hz, 0,7 H), 2,81 (m, 0,3 H), 2,56 (dt, J = 14,3, 8,0 Hz, 0,7 H), 2,32 (dt, J = 13,69, 7,0 Hz, 0,3 H), 2,06 (ddd, J = 13,7, 8,4, 4,1, 0,3 H), 1,85 (ddd, J = 14,1, 12,5, 7,4, 0,7 H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 0,9 H), 1,41 (d, J = 6,7 Hz, 2,1H). MS (ESI) = 357,0 [M 23]<+>. [α]D(22 °C, c = 1,0, CH2Cl2) = -31,9°; m.p.98-99 °C. Faza D. (3S,5R,6R)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on
[0031] Rastvor (3S,5R,6R)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona i (3R,5S,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona (4,5 g, 13,4 mmol) i alilbromida (3,48 mL, 40,3 mmol) u tetrahidrofuranu (22 mL) na -35 °C (acetonitril/kupatilo sa suvim ledom) tretiran je rastvorom litijumbis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (1,0 M, 17,45 mL, 17,45 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do -5 °C tokom 1 sata, a potom je ugašena 50% zasićenim amonijumhloridom.
Reakcija je razblažena sa 100 mL etilacetata i slojevi su odvojeni.
[0032] Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko magnezijumsulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi nakon stajanja u vakuumu dala naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu materiju. Hiralni SFC (92% CO2, 8% metanol (20 mM amonijak), 5 mL/min, Phenomenex Lux-2 kolona (Phenomenex, Torans, CA), 100 bara (10,000 kPa), 40°C, 5 minutni postupak) koristi se za utvrđivanje da jedinjenje ima enantiomerni odnos od 96:4. (Glavni enantiomer: naslovljeno jedinjenje, vreme zadržavanja = 2,45 minuta, 96%; minorni enantiomer (struktura nije prikazana, vreme zadržavanja = 2,12 min, 4%). Naslovljeno jedinjenje je ponovo kristalizovano dodavanjem heptanu (4,7 g pretvoreno u gustu suspenziju u 40 mL) na povratnom fluksu i 1,5 mL toluena je dodavano kap po kap radi rastvaranja. Rastvor je ohlađen do 0 °C. Bela čvrsta materija je filtrirana i isprana sa 20 mL hladnih heptana kako bi dala beli prah. Hiralni SFC (92% CO2, 8% metanol, Phenomenex Lux-2 kolona, isti postupak kao gore) pokazao je enantiomerni odnos od 99,2:0,8. (glavni enantiomer, 2,45 min, 99,2%; minorni enantiomer: 2,12 min, 0,8%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7,24 (ddd, J= 8,0, 2,0, 1,2 Hz, 1H), 7,20-7,15 (niz od m, 3H), 6,91 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 6,78 (br d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,84 (ddt, J= 17,6, 10,2, 7,4 Hz, 1H), 5,70 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 5,21-5,13 (niz od m, 2H), 3,82 (dt, J= 11,7, 4,5 Hz, 1H), 2,62 (ABX JAB= 13,7 Hz, JAX= 7,6 Hz, 1H), 2,53 (ABX, JAB= 13,9 Hz, JBx= 7,2 Hz, 1H).1,99 (dd, J= 14,1, 11,9 Hz, 1H), 1,92 (ddd, J = 13,9, 3,9, 1,2 Hz,<1>H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 175,9, 140,2, 134,5, 134,3, 134,0, 132,2, 129,8, 128,6, 128,0, 127,9, 127,8, 126,4, 119,9, 83,9, 44,5, 42,4, 40,7, 31,8, 26,1. MS (ESI) = 375,2 [M H]<+>. IR = 1730 cm<-1>. [α]D(24°C, c = 1,0, CH2Cl2) = -191°.m.p.111-114 °C.
Faza E. (S)-2-((2R,3R)-2-(3-Hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-N-((S)-1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-2-metilpent-4-enamid
[0033]
[0034] (3S,5R,6R)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on (113 g, 300,0 mmol) spojen je sa (S)-2-amino-3-metillbutan-1-olom (93 g, 900,0 mmol) pa je suspenzija zagrevana do 100 °C tokom 5 sati. Reakciona mešavina je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena etilacetatom (1000 mL) i isprana IN hlorovodoničnom kiselinom (2X), vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko magnezijumsulfata i koncentrovan u vakuumu kako bi dao naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu materiju koja je korišćena u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Faza F. (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-α]piridin-4-ijumtrifluorometansulfonat
[0035]
[0036] Trifluorometansulfonski anhidrid (57 mL, 339 mmol) dodavan je kap po kap putem levka za dodavanje tokom 60 minuta rastvoru (S)-2-((2R,3R)-2-(3-hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-N-((S)-1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-2-metilpent-4-enamida (73,7 g, 154 mmol) i 2,6-dimetilpiridina (78 mL, 678 mmol) u dihlorometanu (700 mL) na -50 °C. Reakciona mešavina je mešana na -50 °C tokom jednog dodatnog sata i koncentrovana u vakuumu kako bi dala naslovljeno jedinjenje kao crvenkastu čvrstu materiju koja je korišćena u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Faza G. (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropiltio)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0037]
[0038] (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-α]piridin-4-ijumtrifluorometansulfonat (736 mg, 1,242 mmol) izmeren je u tikvici u obliku kruške od 50 mL koja je osušena u peći i rastvoren u 20 mL suvog toluena. Toluen je uklonjen u vakuumu kako bi se uklonila voda u tragovima u čvrstoj materiji. Postupak je ponovljen
1
dvaput, a dobijeni ostatak je osušen u snažnom vakuumu.
[0039] Rastvor natrijumizopropilsulfida pripremljen je dodavanjem kalijum2-metilpropan-2-olata (3,0 mL, 3,00 mmol, 1 M rastvora u tetrahidrofuranu) rastvoru propan-2-tiola (331 mg, 4,35 mmol) u 8 mL dimetilformamida koji je pripremljen pod azotom i ohlađen do 0 °C. Sulfidni rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi tokom pet minuta i ohlađen do 0°C. Suvi (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-α]piridin-4-ijumtrifluorometansulfonat (736 mg, 1,242 mmol) rastvoren je u dimetilformamidu (8 mL ukupno) i prenet (ukupno 3 prenosa) pomoću šprica u sulfidni rastvor u roku od 5 minuta. Nakon 5 minuta, uklonjeno je ledeno kupatilo, a bledi narandžasti rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu.
[0040] Nakon mešanja preko noći, mešavina je podeljena između etilacetata i zasićenog rastvora amonijumhlorida. Vodena faza je zasićena u natrijumhloridu i reekstrahovana tri puta. Spojena organska jedinjenja isprana su dvaput zasićenim natrijumbikarbonatom, dvaput slanim rastvorom, osušena preko natrijumsulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi dala ostatak koji je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (80 g kolona, gradijentno eluiranje od 0% do 50 % etilacetata u heksanima).
Postupak za pravljenje
[0041]
Faza A. (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0042]
[0043] Litijumhidroksidhidrat (64,6 g, 1540 mmol) dodavan je u porcijama, tokom 5-minutnog perioda, rastvoru (3S,5S,6R,8S)-8-al[il-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-α]piridin-4-ijumtrifluorometansulfonata (Faza F gore) rastvorenom u tetrahidrofuranu (500ml) i vodi (300 ml). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etilacetatu (ca.1,3 L) i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran IN hlorovodoničnom kiselinom (ohlađenom ledom, sa dovoljno hlorovodonične kiseline kako bi se protonirali i uklonili bilo koji preostali 2,6-dimetilpiridin (300 mL x 2)), voda i slani rastvor. Rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi dao ostatak koji je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (1500 g kolona, gradijentno eluiranje od 0% do 50% etilacetata u heksanima. Proizvod je takođe kristalizovan iz cikloheksana.
Faza B. (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-α]piridin-4-ijum4-metilbenzensulfonat
[0044]
[0045] (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (49,77 g, 98 mmol) prenet je u bocu od 1000 mL koja sadrži hidrat
4-metilbenzensulfonske kiseline (19,27 g, 101 mmol) i štapić za mešanje. Reagensi su suspendovani u toluenu (230 mL). Boca je opremljena Din-Starkovom zamkom i kondenzatorom povratnog fluksa, a mešana mešavina je zagrejana na povratnom fluksu u prethodno zagrejanom kupatilu. Nakon 1 sata, rastvarač je pažljivo uklonjen u vakuumu, a dobijeni ostatak je dalje osušen u visokom vakuumu.
Naslovljeno jedinjenje je preneto u sledeću fazu bez prečišćavanja.
Faza C. (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0046]
[0047] (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-α]piridin-4-ijum4-metilbenzensulfonat, suv, praškast kalijumkarbonat (26,9 g, 195 mmol) i propan-2-tiol (14ml, 150 mmol) dodati su zajedno sa 200 mL sveže brizganog dimetilformamida. Mešavina je zagrejana u argonu na 50°C. Nakon oko 21 sata, rastvor metahloroperbenzoeve kiseline (68,2 g, 77mas.% čist, u 100 mL dimetilformamida) prenet je u levak za kapanje i brzo dodat u mešanu reakcionu mešavinu dok je boca uronjena u ledeno kupatilo. Nakon 5 minuta, dobijeni žuti rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu. Nakon 10 minuta, dodatna meta-hloroperbenzoeva kiselina (12 g, 77% mas.%) dodata je kao čvrsta materija i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon završetka, mešavina je ulivena u etilacetat i isprana 1 M natrijumhidroksida (500 mL) koji je uliven u led. Vodena faza je tri puta reekstrahovana i isprana dodatnim 1 M NaOH ((500 mL, takođe ulivenim u led). Vodeni sloj je jednom ispran etilacetatom i organska jedinjenja su spojena. Natrijumtiosulfat (1 M u vodi, 250 mL) dodat je organskim jedinjenjima u velikoj erlenmajerovoj boci i mešavina je mešana tokom dvadeset minuta. Organska faza je ponovo isprana natrijumtiosulfatom (1 M u vodi, 250 mL) i mešavina je ostavljena da odstoji preko vikenda. Organska jedinjenja su koncentrovana do ca.500 mL, zatim sekvencijalno isprana 10% vodenom limunskom kiselinom, 1 M natrijumhidroksidom i slanim rastvorom. Organska jedinjenja su osušena preko natrijumsulfata, filtrirana i koncentrovana kako bi dala sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (1,5 kg silikagel kolona, gradijentno eluiranje od 0% do 50% etilacetata u heksanima) kako bi dao naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu materiju.
Sinteza Jedinjenja AMG 232 (Alternativa 1)
1
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0048]
[0049] Rutenijum(III)hloridtrihidrat (22 mg, 0,084 mmol) i natrijumperiodat (1,12 g, 5,24 mmol) dodati su mešavini (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropiltio)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (390 mg, 0,752 mmol) u acetonitrilu (4,0 mL), ugljeniktetrahloridu (4,0 mL) i vodi (6,0 mL). Dobijena tamnosmeđa mešavina snažno je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Mešavina je filtrirana kroz sloj dijatomejske zemlje, uz ispiranje etilacetatom. Filtrat je podeljen između 2 M HCl i etilacetata. Vodena faza je dvaput reekstrahovana etilacetatom, a spojena organska jedinjenja su isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijumsulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu do ostatka koji je prečišćen fleš hromatografijom (40 g silikagel kolona, gradijentno eluiranje od 0% do 15% izopropanola u heksanima). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su spojene, lišene rastvarača, ponovo rastvorene u minimalnom ACN/voda, zaleđene i liofilizovane kako bi dale beli prah.
[0050] Zatim je mešavina (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropiltio)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (388 mg, 0,748 mmol), rutenijum(III)hloridtrihidrata (19,56 mg, 0,075 mmol) i natrijumperiodata (1,15 g, 5,38 mmol) u acetonitrilu (4 mL), ugljeniktetrahloridu (4,00mL) i vodi (4,00 mL) snažno mešana na ambijentalnoj temperaturi. Nakon četiri sata, mešavina je filtrirana kroz sloj dijatomejske zemlje, a filtrat je podeljen između etilacetata i 2 M HCl. Vodena faza je dvaput reekstrahovana etilacetatom, a spojena organska jedinjenja su isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijumsulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu do ostatka. Taj ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (40 g silikagel kolona, gradijentno eluiranje od 0% do 15% izopropanola u heksanima). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane i spojene sa čvrstom materijom dobijenom u prethodnom eksperimentu. Spojeni materijal je rastvoren u minimalnom acetonitril/voda, zamrznut i liofilizovan preko noći kako bi dao belu čvrstu materiju.
Sinteza AMG 232 (Alternativa 2)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0051]
[0052] Natrijumperiodat (2,85 g, 13,32 mmol) i rutenijum(III)hloridtrihidrat (0,049 g, 0,189 mmol) dodati su mešavini (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (1,73 g, 3,14 mmol) u acetonitrilu (18 mL), ugljeniktetrahloridu (18 mL) i vodi (27 mL). Mešavina je snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 25 sati. Mešavina je razblažena sa 2M HCl i filtrirana kroz sloj dijatomejske zemlje i isprana etilacetatom. Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijumsulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Materijal je dvaput prečišćen fleš hromatografijom (120g silikagel, gradijentno eluiranje od 0% do 20% izopropanola u heksanima; 120 g kolona, gradijentno eluiranje od 0% do 15% gradijentnog izopropanola u heksanima). Prečišćen je još jednom fleš hromatografijom (220 g silikagel; gradijentno eluiranje 0% do 20% izopropanola u heksanima, 45 minuta) pomoću postupka u kom su najčistije frakcije koncentrovane i ostavljene po strani, a pomešane frakcije su sastavljene i ponovo podvrgnute hromatografiji.
[0053] Zatim je mešavina (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (4,1 g, 7,45 mmol), rutenijum(III)hloridtrihidrata (0,120 g, 0,459 mmol) i natrijumperiodata (6,73 g, 31,5 mmol) u acetonitrilu (40 mL), ugljeniktetrahloridu (40 mL) i vodi (60 mL) snažno mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 23 sata. Reakcija je razblažena dodavanjem 2 M vodenog HCl i filtrirana kroz sloj dijatomejske zemlje, uz ispiranje obilnim etilacetatom. Većina organskih jedinjenja uklonjena su u vakuumu. Sirovi proizvod je ekstrahovan u etilacetatu, ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijumsulfata, filtriran i koncentrovan do ostatka koji je dvaput prečišćen fleš hromatografijom (330 g silikagel kolona, gradijentno eluiranje od 0% do 20% izopropanola u heksanima; 330 g silikagel kolona, gradijentno eluiranje od 0% do 20% izopropanola u heksanima) kako bi dao prljavo belu penu. Materijal je prečišćen fleš hromatografijom dodatna tri puta (220 g silikagel kolona; gradijentno eluiranje 0% do 20% izopropanola u heksanima, 45 minuta) pomoću postupka u kom su najčistije frakcije koncentrovane i ostavljene po strani, a pomešane frakcije su sastavljene i ponovo podvrgnute hromatografiji.
1
[0054] Pomešane frakcije iz obaju eksperimenata su spojene i prečišćene fleš hromatografijom još dvaput (220 g silikagel kolona; gradijentno eluiranje 0% do 20% izopropanola u heksanima, 45 minuta) i opet su čiste frakcije ostavljene po strani.
[0055] Sve čiste frakcije su spojene, koncentrovane u vakuumu, rastvorene u minimalnom acetonitril/voda i liofilizovane.
Sinteza AMG 232 (Alternativa 3)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0056]
[0057] (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (5,05 g, 917 mmol) izmeren je u tikvici sa okruglim dnom od 500 mL koja sadrži veliki štapić za mešanje i 2,04 g natrijumperiodata (2,04 g). Mešavina je razblažena ugljeniktetrahloridom (52 mL), acetonitrilom (52 mL) i vodom (78 mL). Tikvica je uronjena u vodeno kupatilo na sobnoj temperaturi, a unutrašnja temperatura je praćena digitalnim termoparom.
[0058] Rutenijumhloridhidrat (približno 50 mg) dodat je u jednoj porciji. Unutrašnja temperatura je porasla na 22 °C, potom je u kupatilo dodat led kako bi ohladio mešavinu. Dodatni rutenijumhloridhidrat (25 mg) dodat je 3 minuta kasnije. Nakon ukupno trideset minuta mešanja, polako su dodate tri porcije natrijumperiodata (2,08 g, 2,07 g i 2,08 g) u 15-minutnim intervalima. Temperatura je održavana ispod 19 °C i led je brzo dodavan kupatilu ukoliko bi unutrašnja temperatura počela da raste. Mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Mešavina je filtrirana kroz sloj dijatomejske zemlje, a filtracioni kolač je obilno ispran etilacetatom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i podeljen između 2 M HCl (100 mL) i etilacetata (200 mL).
[0059] Dva izvođenja fleš kolonske hromatografije (330 g silikagel, potom 220 g silikagel, gradijentno eluiranje od 0% do 20% izopropanola u heksanima) obezbedila su naslovljeno jedinjenje. Iz acetonitrila i vode liofilizovan je deo tog materijala. Manje čiste frakcije su ponovo prečišćene dvama dodatnim
1
izvođenjima fleš kolonske hromatografije (220 g potom 330 g silikagel kolone, gradijentno eluiranje od 0% do 20% izopropanola u heksanima). Najčistije frakcije iz obaju izvođenja su spojene, koncentrovane u vakuumu i liofilizovane iz acetonitrila i vode kako bi dale naslovljeno jedinjenje.
[0060] Ovaj se pronalazak dalje odnosi na kombinovanje zasebnih farmaceutskih kompozicija u obliku kompleta. Taj komplet obuhvata dve zasebne farmaceutske kompozicije: Jedinjenje A i drugo farmaceutsko jedinjenje koje je ili decitabin ili citarabin. Komplet obuhvata kontejner za držanje zasebnih kompozicija kao što je podeljena boca ili podeljeno pakovanje od folije. Dodatni primeri kontejnera uključuju špriceve, kutije i vrećice. Komplet tipično obuhvata uputstva za upotrebu zasebnih komponenata. Oblik kompleta je naročito pogodan kada se zasebne komponente poželjno daju u različitim doznim oblicima (npr., oralnom i parenteralnom), daju u različitim doznim intervalima ili kada lekar ili veterinar koji prepisuje lek zatraži titraciju pojedinačnih komponenti kombinacije.
[0061] Primer takvog kompleta je takozvano blister pakovanje. Blister pakovanja su dobro poznata u industriji pakovanja i naširoko se koriste za pakovanje farmaceutskih jediničnih doznih oblika (tableta, kapsula i sličnih). Blister pakovanja se obično sastoje od lista relativno krutog materijala pokrivenog folijom poželjno providnog plastičnog materijala. Tokom postupka za pakovanje, u plastičnoj foliji se obrazuju ispupčenja. Ta ispupčenja imaju veličinu i oblik tableta i kapsula koje treba pakovati. Nadalje se tablete ili kapsule postavljaju u ispupčenja, a list relativno krutog materijala se zaptiva za plastičnu foliju na strani folije koja je suprotna smeru u kom su ispupčenja obrazovana. Samim tim su tablete ili kapsule zaptivene u ispupčenja između plastične folije i lista. Čvrstina lista je poželjno takva da se tablete ili kapsule mogu ukloniti iz blister pakovanja ručnom primenom sile na ispupčenja pri čemu se u listu na mestu ispupčenja obrazuje otvor. Potom se tableta ili kapsula može ukloniti putem pomenutog otvora.
[0062] Može biti poželjno da se obezbedi pomoć za pamćenje na kompletu, npr., u obliku brojeva pored tableta ili kapsula pri čemu ti brojevi odgovaraju danima režima po kom tablete ili kapsule treba da se uzimaju kako je određeno. Drugi primer takve pomoći za pamćenje jeste kalendar odštampan na kartici, npr., na sledeći način „Prva nedelja, ponedeljak, utorak, itd.... Druga nedelja, ponedeljak, utorak,...ˮ itd. Druge varijacije pomoći za pamćenje biće odmah očigledne. „Dnevna dozaˮ može biti jedna tableta ili kapsula ili nekoliko pilula ili kapsula koje treba uzeti datog dana. Takođe, dnevna doza jednog jedinjenja ovog pronalaska može se sastojati od jedne tablete ili kapsule, dok se dnevna doza drugog jedinjenja može sastojati od nekoliko tableta ili kapsula i obratno. Pomoć za pamćenje bi trebala to da odražava i da pomogne pri tačnom davanju aktivnih agenasa.
[0063] U drugom posebnom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, obezbeđen je dozator koji je dizajniran da daje dnevne doze jednu po jednu po redosledu njihove predviđene primene. Dozator je poželjno opremljen sa pomoći za pamćenje kako bi se dalje olakšala usklađenost sa režimom. Jedan primer takve pomoći za pamćenje jeste mehanički brojač koji označava broj dnevnih doza koje su date. Drugi primer takve pomoći za pamćenje jeste memorija sa mikročipom i baterijskim napajanjem koja je
1
spregnuta sa očitavanjem sa tečnim kristalima ili zvučnim signalom za podsećanje koji, na primer, čita datum kada je uzeta poslednja dnevna doza i/ili podseća kada treba da se uzme sledeća doza.
[0064] Jedinjenja ovog pronalaska i druga farmaceutski aktivna jedinjenja mogu se, po želji, davati pacijentu bilo oralno, rektalno, parenteralno, (na primer, intravenski, intramuskularno ili potkožno) intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, intravezikalno, lokalno (na primer, praškovi, masti ili kapi) ili kao bukalni ili nazalni sprej. Predviđeni su svi postupci koje stručnjaci iz ove oblasti koriste za davanje farmaceutski aktivnog agensa.
[0065] Kompozicije prikladne za parenteralno ubrizgavanje mogu obuhvatati fiziološki prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije i sterilne praškove za rekonstituciju u sterilnim rastvorima ili disperzijama za ubrizgavanje. Primeri prikladnih vodenih i nevodenih nosača, razblaživača, rastvarača ili vehikuluma uključuju vodu, etanol, poliole (propilenglikol, polietilenglikol, glicerol i slične), njihove prikladne mešavine, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje) i organske estre za ubrizgavanje kao što je etiloleat. Odgovarajuća fluidnost može se održavati, na primer, upotrebom obloge kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata.
[0066] Te kompozicije mogu sadržati i adjuvanse kao što su agensi za konzerviranje, vlaženje, emulgovanje i disperziju. Kontaminacija mikroorganizmima može se sprečiti dodavanjem raznih antibakterijskih i antifungalnih agenasa, na primer, parabena, hlorobutanola, fenola, sorbinske kiseline i sličnih. Takođe može biti poželjno uključiti izotonične agense, na primer, šećere, natrijumhlorid i slične. Produžena apsorpcija farmaceutskih kompozicija za ubrizgavanje može se dobiti upotrebom agenasa koji odlažu apsorpciju, na primer, aluminijum-monostearata i želatina.
[0067] Čvrsti dozni oblici za oralno davanje uključuju kapsule, tablete, praškove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje je umešano sa najmanje jednim inertnim uobičajenim ekscipijensom (ili nosačem) kao što je natrijumcitrat ili dikalcijumfosfat ili (a) filerima ili dopunskim supstancama, kao na primer, skrobovima, laktozom, saharozom, manitolom i silicijumovom kiselinom; (b) vezivima, kao na primer, karboksimetilcelulozom, alginatima, želatinom, polivinilpirolidonom, saharozom i akacijom; (c) humektansima, kao na primer, glicerolom; (d) agensima za razgradnju, kao na primer, agar-agarom, kalcijumkarbonatom, skrobom od krompira ili tapioke, algininskom kiselinom, određenim složenim silikatima i natrijumkarbonatom; (a) retarderima rastvaranja, kao na primer, parafinom; (f) akceleratorima apsorpcije, kao na primer, kvaternarnim amonijumovim jedinjenjima; (g) agensima za vlaženje, kao na primer, cetilalkoholom i glicerolmonostearatom; (h) adsorbentima, kao na primer, kaolinom i bentonitom; i (i) lubrikantima, kao na primer, talkom, kalcijumstearatom, magnezijumstearatom, čvrstim polietilenglikolima, natrijumlaurilsulfatom ili njihovom mešavinom. U slučaju kapsula i tableta, dozni oblici mogu obuhvatati i puferske agense.
[0068] Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se koristiti i kao fileri u meko i tvrdo punjenim želatinskim
1
kapsulama pomoću takvih ekscipijenasa kao laktoze ili mlečnog šećera, kao i polietilenglikola sa velikom molekulskom masom i sličnih.
[0069] Čvrsti dozni oblici kao što su tablete, dražeje, kapsule, pilule i granule mogu se pripremiti sa oblogama i omotačima, kao što su enterične obloge i druge koje su dobro poznate u tehnici. Mogu sadržati i agense za postizanje neprozirnosti i takođe mogu imati takav sastav da oslobađaju aktivno jedinjenje ili jedinjenja u određeni deo intestinalnog trakta na produženi način. Primeri kompozicija za umetanje koje se mogu koristiti predstavljaju polimerne supstance i voskove. Aktivno jedinjenje može takođe biti u mikroinkapsuliranom obliku, ako je to potrebno, sa jednim gorepomenutim ekscipijensom ili više njih.
[0070] Tečni dozni oblici za oralno davanje uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni dozni oblik može sadržati inertne razblaživače koji se obično koriste u tehnici, kao što su voda ili drugi rastvarači, agense za rastvaranje i emulgatore, kao na primer, etilalkohol, izopropilalkohol, etilkarbonat, etilacetat, benzilalkohol, benzilbenzoat, propilenglikol, 1,3-butilenglikol, dimetilformamid, ulja, određenije, ulje semenki pamuka, ulje kikirikija, ulje kukuruzne klice, maslinovo ulje, ricinusovo ulje i ulje semenki susama, glicerol, tetrahidrofurfurilalkohol, polietilenglikole i estre masnih kiselina sorbitana ili mešavine tih supstanci i slične.
[0071] Pored takvih inertnih razblaživača, kompozicija može uključivati i adjuvanse, kao što su agensi za vlaženje, agensi za emulgovanje, suspendovanje, agensi za zaslađivanje, ukus i miris. Suspenzije, pored aktivnog jedinjenja, mogu sadržati agense za suspendovanje, kao na primer, etoksilovane izostearilalkohole, estre polioksietilensorbitola i sorbitana, mikrokristalnu celulozu, aluminijummetahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant ili mešavine tih supstanci i slične.
[0072] Kompozicije za rektalno davanje poželjno predstavljaju supozitorije koje se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa prikladnim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima kao što je kakao puter, polietilenglikol ili supozitorni vosak, koji predstavljaju čvrstu materiju na običnoj sobnoj temperaturi, ali tečnosti na temperaturi tela pa se samim tim otapaju u rektalnoj ili vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivnu komponentu.
[0073] Dozni oblici za topikalno davanje jedinjenja ovog pronalaska uključuju masti, praškove, sprejove i inhalatore. Aktivno jedinjenje ili jedinjenja umešana su u sterilnim uslovima sa fiziološki prihvatljivim nosačem i bilo kojim konzervansima, puferima ili potisnim punjenjima koja mogu biti neophodna. U okviru obima ovog pronalaska, predviđene su i oftalmološke formulacije, masti, praškovi i rastvori za oči.
[0074] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se davati pacijentu na doznim nivoima u opsegu od oko 0,1 do oko 3,000 mg dnevno. Za normalnu odraslu osobu sa telesnom težinom od oko 70 kg, tipično je dovoljna doza u opsegu od oko 0,01 do oko 100 mg po kilogramu telesne težine. Posebno doziranje i dozni opseg koji se mogu koristiti zavise od nekoliko faktora, uključujući zahteve pacijenta, ozbiljnost stanja ili bolesti
1
koja se leči i farmakološko dejstvo jedinjenja koje se daje. Ukoliko je jedinjenje odobreno, posebno doziranje jedinjenja ovog pronalaska predstavlja doziranje koje je odobrila FDA.
[0075] Jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u nerastvorenim kao i u rastvorenim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda (hidrat), etanol i slični. Ovaj pronalazak predviđa i obuhvata kako rastvorene tako i nerastvorene oblike.
[0076] Takođe je moguće da jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u različitim tautomernim oblicima. Predviđeni su svi tautomeri jedinjenja ovog pronalaska. U ovaj su pronalazak takođe uključeni, na primer, svi keto-enolni ili imin-enaminski oblici jedinjenja.
[0077] Stručnjaci iz ove oblasti prepoznaće da ovde sadržana imena i strukture jedinjenja mogu biti zasnovane na određenom tautomeru jedinjenja. Iako se ime ili struktura može koristiti samo za određeni tautomer, podrazumeva se da su svi tautomeri obuhvaćeni ovim pronalaskom, osim ukoliko je drugačije naznačeno.
[0078] Podrazumeva se i da ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja koja su sintetisana in vitro pomoću laboratorijskih tehnika, kao što su tehnike koje su dobro poznate sintetičkim hemičarima; ili sintetisana pomoću in vivo tehnika, kao putem metabolizma, fermentacije, digestije i sličnih. Takođe je predviđeno da se jedinjenja ovog pronalaska mogu sintetisati pomoću kombinacije in vitro i in vivo tehnika.
[0079] Ovaj pronalazak uključuje i izotopski obeležena jedinjenja, koja su istovetna ovde navedenim jedinjenjima, osim što je jedan atom ili više njih zamenjeno atomom sa atomskom masom ili masenim brojem različitim od atomskog broja ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu inkorporisati u jedinjenja ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<16>O,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl. U jednom se aspektu ovaj pronalazak odnosi na jedinjenja u kojima je jedan atom vodonika ili više njih zamenjeno atomima deuterijuma (<2>H).
[0080] Jedinjenja ovog pronalaska koja sadrže gorepomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma jesu unutar obima ovog pronalaska. Određena izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska, na primer jedinjenja u koja su inkorporisani radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, korisna su u ispitivanjima distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Naročito su poželjni tricijumski, tj.,<3>H, i ugljenik-14, tj.,<14>C, izotopi zbog njihove lakoće pripreme i detekcije. Nadalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.,<2>H, može dati određene terapijske prednosti koji proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo poluvremena eliminacije ili smanjenih doznih zahteva i samim tim može biti poželjna u nekim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska mogu se uglavnom pripremati supstitucijom lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa za neizotopski obeleženi reagens.
[0081] Jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u različitim čvrstim stanjima uključujući kristalna stanja i kao amorfno stanje. Kao deo ovog pronalaska, predviđena su različita kristalna stanja, koja se nazivaju i polimorfima, i amorfna stanja ovih jedinjenja.
2
[0082] U sintezi jedinjenja ovog pronalaska, može biti poželjno da se koriste određene odlazeće grupe. Pojam „odlazeća grupaˮ („LGˮ) uglavnom upućuje na grupe koje su zamenljive nukleofilom. U tehnici su poznate takve odlazeće grupe. Primeri odlazećih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, halide (npr., I, Br, F, Cl), sulfonate (npr., mezilat, tozilat), sulfide (npr., SCH3), N-hidroksisukcinimid,
N-hidroksibenzotriazol i slične. Primeri nukleofila uključuju, ali nisu ograničeni na, amine, tiole, alkohole, Grinjarove reagense, anjonske vrste (npr., alkokside, amide, karbanjone) i slične.
[0083] Primeri predstavljeni u nastavku ilustruju posebne načine ostvarivanja ovog pronalaska. Ti primeri treba da budu reprezentativni i nisu namenjeni da ograničavaju obim patentnih zahteva na bilo koji način.
[0084] Ovde se mogu koristiti sledeće skraćenice:
Reagensi za ćelijsku kulturu
PRIMERI
In vivo ispitivanja kombinacija ksengorafta tumora
[0085] In vivo ispitivanja ksenografta tumora izvedena su prateći ove opšte postupke:
Ćelije tumora (Tabela 1) su kultivisane, sakupljene i potkožno implantirane u desni bok ženki atimičnih golih miševa. Kada su tumori dostigli oko 200mm<3>, miševi su randomizovani u grupe za tretiranje (n=10/grupa) i tretiranje je započeto (na dane naznačene na graficima). Imena jedinjenja, učestalost doziranja i načini davanja navedeni su u Tabeli 2. Veličine tumora i telesne težine merene su 2 do 3 puta nedeljno. Zapremina tumora, računata kao L x W x H i izražena u mm<3>, merena je digitalnim kaliperima. Statistički značaj primećenih razlika između krivih rasta procenjen je analizom kovarijanse za ponovljena merenja (RMANOVA) logaritamski transformisanih podataka o zapremini tumora sa Danet podešenim višestrukim upoređenjima koja porede kontrolnu grupu sa tretiranom grupom. Za ispitivanja kombinacija, RMANOVA je izvedena poređenjem grupe tretirane kombinacijom jedan na jedan sa svakom grupom tretiranom pojedinačnim agensom.
[0086] BD Matrigel<™>matriks bazalne membrane predstavlja rastvoreni preparat bazalne membrane ekstrahovan iz Engelbret-Holm-Svarm (EHS) mišjeg sarkoma (BD Biosciences, San Hoze, CA)
[0087] Sva ispitivanja su izmerena na zaslepljen način.
Tabela 1:
Tabela 2:
<∗>Referenca - nije deo predmeta za koji se traži zaštita
Definicije skraćenica: PO: oralna gavaža IP: intraperitonealno IV: intravenski QD: jednom dnevno Wk: nedelja
Izvedena in vivo ispitivanja kombinacija:
[0088]
1. AMG 232 MEK (RKO)<∗>,
2. AMG 232 BRAF (RKO)<∗>
3. AMG 232 cisplatin (H460)<∗>
2

Claims (1)

  1. 4. AMG 232 cisplatin (HCT-116)<∗>
    5. AMG 232 doksorubicin (SJSA-1)<∗>
    6. AMG 232 irinotekan (HCT116)<∗>
    7. AMG 232 MEK (A375sq2)<∗>
    8. AMG 232 BRAF (A375sq2)<∗>
    9. AMG 232 BRAF+ PI3K (RKO, trostruka kombinacija)<∗>
    10. AMG 232 doksorubicin (Molm-13)<∗>
    11. AMG 232 MEK (Molm-13)<∗>
    12. AMG 232 citarabin (Molm-13)
    13. AMG 232 decitabin (Molm-13)
    14. AMG 232 sorafenib (Molm-13)<∗>
    [0089] Rezultati in vivo ispitivanja kombinacija ksenografta tumora prikazani su na Fig.2 i 3.
    Podaci koji su dobijeni i sumirani u Nacrtu označavaju da kombinacije AMG 232 sa decitabinom ili citarabinom, tim redom, za koje se traži zaštita pokazuju poboljšano dejstvo protiv AML-a u odnosu na to šta se očekuje kada se pojedinačni članovi kombinovane terapije koriste sami.
    Patentni zahtevi
    1. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina za upotrebu u postupku za lečenje akutne mijelogene leukemije, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje efektivne količine 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline i decitabina pacijentu kome je to potrebno.
    2. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina za upotrebu u postupku za lečenje akutne mijelogene leukemije, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje efektivne količine 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline i citarabina pacijentu kome je to potrebno.
    3. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-l-((S)-l-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina za upotrebu u postupku za lečenje akutne mijelogene leukemije prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu akutna mijelogena leukemija ima FLT3-ITD mutaciju.
    4. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetnu kiselinu i decitabin za upotrebu u postupku za lečenje akutne mijelogene leukemije.
    5. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetnu kiselinu i citarabin za upotrebu u postupku za lečenje akutne mijelogene leukemije.
    6. Komplet farmaceutskih kompozicija za upotrebu u postupku za lečenje akutne mijelogene leukemije, pri čemu pomenuti komplet obuhvata zasebne farmaceutske kompozicije, gde jedna od farmaceutskih kompozicija obuhvata 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetnu kiselinu, a druga farmaceutska kompozicija obuhvata decitabin.
    7. Komplet farmaceutskih kompozicija za upotrebu u postupku za lečenje akutne mijelogene leukemije, pri čemu pomenuti komplet obuhvata zasebne farmaceutske kompozicije, gde jedna od farmaceutskih kompozicija obuhvata 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetnu kiselinu, a druga farmaceutska kompozicija obuhvata citarabin.
RS20220533A 2013-11-11 2014-11-11 Kombinovana terapija koja uključuje mdm2 inhibitor i jedan dodatni farmaceutski aktivni agens ili više njih za lečenje kancera RS63348B9 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361902717P 2013-11-11 2013-11-11
EP14805743.3A EP3068393B9 (en) 2013-11-11 2014-11-11 Combination therapy including an mdm2 inhibitor and one or more additional pharmaceutically active agents for the treatment of cancers
PCT/US2014/065034 WO2015070224A2 (en) 2013-11-11 2014-11-11 Combination therapy including an mdm2 inhibitor and one or more additional pharmaceutically active agents for the treatment of cancers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS63348B1 true RS63348B1 (sr) 2022-07-29
RS63348B9 RS63348B9 (sr) 2022-10-31

Family

ID=52001089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220533A RS63348B9 (sr) 2013-11-11 2014-11-11 Kombinovana terapija koja uključuje mdm2 inhibitor i jedan dodatni farmaceutski aktivni agens ili više njih za lečenje kancera

Country Status (33)

Country Link
US (3) US20160287569A1 (sr)
EP (2) EP3068393B9 (sr)
JP (5) JP2016535795A (sr)
KR (3) KR102305351B1 (sr)
CN (2) CN105934255A (sr)
AP (1) AP2016009243A0 (sr)
AU (3) AU2014346354A1 (sr)
BR (1) BR112016010564A2 (sr)
CA (1) CA2930244A1 (sr)
CL (1) CL2016001131A1 (sr)
CY (1) CY1125358T1 (sr)
DK (1) DK3068393T5 (sr)
EA (2) EA036942B1 (sr)
ES (1) ES2916721T3 (sr)
HR (1) HRP20220718T1 (sr)
HU (1) HUE059351T2 (sr)
IL (2) IL245568B (sr)
LT (1) LT3068393T (sr)
MA (1) MA39094B1 (sr)
MX (6) MX393610B (sr)
MY (1) MY192088A (sr)
NZ (2) NZ758548A (sr)
PH (1) PH12016500871A1 (sr)
PL (1) PL3068393T3 (sr)
PT (1) PT3068393T (sr)
RS (1) RS63348B9 (sr)
SG (1) SG10201902429PA (sr)
SI (1) SI3068393T1 (sr)
SM (1) SMT202200241T1 (sr)
TN (1) TN2016000176A1 (sr)
UA (1) UA120750C2 (sr)
WO (1) WO2015070224A2 (sr)
ZA (1) ZA201603342B (sr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8592377B2 (en) 2007-03-28 2013-11-26 President And Fellows Of Harvard College Stitched polypeptides
ES2711526T3 (es) 2010-08-13 2019-05-06 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomiméticos
US9376425B2 (en) 2011-09-27 2016-06-28 Amgen, Inc. Heterocyclic compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
TW201806968A (zh) 2011-10-18 2018-03-01 艾利倫治療公司 擬肽巨環化合物
WO2014071241A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
MX374513B (es) 2013-03-14 2025-03-06 Amgen Inc Compuestos de morfolinona de ácido heteroarilo como inhibidores mdm2 para el tratamiento de cáncer.
BR112016010564A2 (pt) * 2013-11-11 2017-10-10 Amgen Inc terapia de combinação incluindo um inibidor de mdm2 e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos para tratamento de cânceres
EP3197478A4 (en) 2014-09-24 2018-05-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
AU2015320545C1 (en) 2014-09-24 2020-05-14 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
CA2976752C (en) 2015-02-20 2019-12-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for treating cancer by combined use
WO2016154058A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
WO2017037579A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
US20180318275A1 (en) * 2015-08-28 2018-11-08 Novartis Ag Combination therapy using pi3k inhibitor and mdm2 inhibitor
WO2017200826A1 (en) * 2016-05-16 2017-11-23 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Assays and compounds for treatment of cancer
CN118436801A (zh) 2016-05-20 2024-08-06 豪夫迈·罗氏有限公司 Protac抗体缀合物及其使用方法
EP3527226A4 (en) * 2016-10-17 2020-06-17 Daiichi Sankyo Company, Limited COMBINATION THERAPY PROCEDURE WITH MDM2 INHIBITOR AND DNA METHYL TRANSFERASE INHIBITOR
ES2928773T3 (es) 2017-01-17 2022-11-22 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteína cinasas para fomentar la regeneración hepática o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos
IL319432A (en) * 2018-04-30 2025-05-01 Kartos Therapeutics Inc Methods of treating cancer
MX2020012503A (es) * 2018-05-25 2021-08-11 Kartos Therapeutics Inc Métodos de tratamiento de neoplasias mieloproliferativas.
US11091522B2 (en) 2018-07-23 2021-08-17 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
CN110963958B (zh) * 2018-09-30 2025-10-10 上海长森药业有限公司 一种mdm2抑制剂，及其制备方法、药物组合物和应用
WO2020123656A1 (en) * 2018-12-11 2020-06-18 Kartos Therapeutics Methods and compositions of treating an ophthalmic condition
CN111434353A (zh) * 2019-02-02 2020-07-21 中国科学院上海营养与健康研究所 Ras抑制剂筛选及疗效标志物
US12194024B2 (en) 2019-07-26 2025-01-14 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Pharmaceutical composition of MDM2 inhibitor and use thereof for preventing and/or treating disease
TW202128156A (zh) * 2019-11-14 2021-08-01 美商夸格智財控股有限公司 用於癌症治療之btk抑制劑及mdm2抑制劑之組合
WO2021254277A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Microsuspension of an mdm2 inhibitor and therapeutic applications thereof
TW202227082A (zh) * 2020-08-12 2022-07-16 美商施維雅製藥有限公司 用於治療癌症之組合療法
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
CN115089585A (zh) * 2022-08-05 2022-09-23 中国科学院大学宁波华美医院 Mdm2抑制剂rg7112联合依托泊苷在治疗肺癌中的应用
WO2024240858A1 (en) 2023-05-23 2024-11-28 Valerio Therapeutics Protac molecules directed against dna damage repair system and uses thereof
EP4719409A1 (en) * 2023-06-05 2026-04-08 Kartos Therapeutics, Inc. Treatment of endometrial cancer with mdm2 inhibitors
WO2025098488A1 (zh) * 2023-11-09 2025-05-15 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 上调p53蛋白表达或激活p53功能的药物与DNA烷化剂联用治疗癌症

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3811775B2 (ja) 2000-07-19 2006-08-23 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー ４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸の酸素化エステル
EP1809282B1 (en) 2004-10-18 2013-01-09 Amgen, Inc Thiadiazole compounds and methods of use
WO2007084391A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b ( pkb) inhibitors
EP2139882B1 (en) 2007-03-23 2013-12-25 Amgen Inc. 3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
DK2137186T3 (en) 2007-03-23 2016-04-18 Amgen Inc Heterocyclic compounds and their uses
EP2132207A2 (en) 2007-03-23 2009-12-16 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
US7625895B2 (en) 2007-04-12 2009-12-01 Hoffmann-Le Roche Inc. Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones
US8557830B2 (en) 2007-06-07 2013-10-15 Amgen Inc. RAF kinase modulators and methods of use
US7919504B2 (en) 2007-07-17 2011-04-05 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
EP2173728A2 (en) 2007-07-17 2010-04-14 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
TW200911798A (en) 2007-08-02 2009-03-16 Amgen Inc PI3 kinase modulators and methods of use
EA201001030A1 (ru) 2007-12-19 2011-02-28 Амген Инк. Конденсированные соединения пиридина, пиримидина и триазина в качестве ингибиторов клеточного цикла
AU2008343813B2 (en) 2007-12-19 2012-04-12 Amgen Inc. Inhibitors of PI3 kinase
US8389533B2 (en) 2008-04-07 2013-03-05 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
CA2725014C (en) 2008-05-30 2014-06-17 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
EP2387570A1 (en) 2009-01-15 2011-11-23 Amgen, Inc Fluoroisoquinoline substituted thiazole compounds and methods of use
JP2012518037A (ja) 2009-02-18 2012-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤としてのインドール／ベンゾイミダゾール化合物
JP2012521354A (ja) 2009-03-20 2012-09-13 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３キナーゼの阻害薬
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
EP2430013B1 (en) 2009-05-13 2014-10-15 Amgen Inc. Heteroaryl compounds as pikk inhibitors
SG176986A1 (en) 2009-06-25 2012-02-28 Amgen Inc Polycyclic derivatives of pyridine and their use in the treatment of (inter alia) rheumatoid arthritis and similar diseases
CN102625799A (zh) 2009-06-25 2012-08-01 安姆根有限公司 杂环化合物及其用途
CA2765817A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives as pi3k inhibitors
AU2010265971B2 (en) 2009-06-25 2014-08-14 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses as inhibitors of PI3 K activity
NZ598758A (en) 2009-09-11 2013-12-20 Amgen Inc N-4 (-((3-(2-amino-4 pyrimidinyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine for use in the treatment of antimitotic agent resistant cancer
JO2998B1 (ar) * 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
KR20120031734A (ko) * 2010-09-27 2012-04-04 삼성전자주식회사 급성 골수성 백혈병 환자의 시타라빈 민감성을 예측하기 위한 키트 및 방법
JP2014503597A (ja) * 2011-01-31 2014-02-13 セルジーン コーポレイション シチジンアナログの医薬組成物及びその使用方法
US9376425B2 (en) 2011-09-27 2016-06-28 Amgen, Inc. Heterocyclic compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
CA2868954A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Administration of a raf inhibitor and a mek inhibitor in the treatment of melanoma
WO2014130470A1 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Amgen Inc. Cis-morpholinone and other compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
WO2014134201A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Amgen Inc. A benzoic acid derivative mdm2 inhibitor for the treatment of cancer
MX374513B (es) 2013-03-14 2025-03-06 Amgen Inc Compuestos de morfolinona de ácido heteroarilo como inhibidores mdm2 para el tratamiento de cáncer.
CN105358530A (zh) 2013-06-10 2016-02-24 美国安进公司 制备mdm2抑制剂的方法及其结晶形式
CA2919294A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Volasertib in combination with decitabine for the treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome ii
BR112016010564A2 (pt) * 2013-11-11 2017-10-10 Amgen Inc terapia de combinação incluindo um inibidor de mdm2 e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos para tratamento de cânceres

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020201321A1 (en) 2020-03-12
MX2016006025A (es) 2016-12-02
AU2022201495A1 (en) 2022-03-24
WO2015070224A3 (en) 2015-08-13
MX2022008175A (es) 2022-08-15
MA39094B1 (fr) 2020-06-30
PL3068393T3 (pl) 2022-10-03
JP6972274B2 (ja) 2021-11-24
RS63348B9 (sr) 2022-10-31
EA202092456A2 (ru) 2021-05-31
EA036942B1 (ru) 2021-01-18
JP2021004259A (ja) 2021-01-14
KR20210119550A (ko) 2021-10-05
SG10201902429PA (en) 2019-04-29
AU2014346354A1 (en) 2016-05-26
MX2020013670A (es) 2022-09-30
EA201690980A1 (ru) 2016-09-30
IL285646A (en) 2021-09-30
PH12016500871A1 (en) 2016-07-04
MA39094A1 (fr) 2018-07-31
MY192088A (en) 2022-07-26
BR112016010564A2 (pt) 2017-10-10
EA202092456A3 (ru) 2021-09-30
DK3068393T5 (da) 2022-08-22
JP2016535795A (ja) 2016-11-17
ES2916721T3 (es) 2022-07-05
EP4039256A1 (en) 2022-08-10
MX378969B (es) 2025-03-11
EP3068393A2 (en) 2016-09-21
KR20220167335A (ko) 2022-12-20
NZ720766A (en) 2022-02-25
KR20160074012A (ko) 2016-06-27
JP2022009805A (ja) 2022-01-14
CY1125358T1 (el) 2024-09-20
MX391859B (es) 2025-03-12
UA120750C2 (uk) 2020-02-10
CA2930244A1 (en) 2015-05-14
IL245568B (en) 2021-09-30
EP3068393B9 (en) 2022-07-20
US20190290630A1 (en) 2019-09-26
AU2020201321B2 (en) 2022-03-10
LT3068393T (lt) 2022-08-10
CN105934255A (zh) 2016-09-07
AP2016009243A0 (en) 2016-05-31
HUE059351T2 (hu) 2022-11-28
JP2023033414A (ja) 2023-03-10
TN2016000176A1 (en) 2017-10-06
MX393610B (es) 2025-03-24
CN112933236A (zh) 2021-06-11
NZ758548A (en) 2022-02-25
KR102473485B1 (ko) 2022-12-01
US20220280495A1 (en) 2022-09-08
KR102305351B1 (ko) 2021-09-24
MX2020001550A (es) 2022-04-26
US20160287569A1 (en) 2016-10-06
MX2019009853A (es) 2019-10-14
EP3068393B1 (en) 2022-03-09
US10881648B2 (en) 2021-01-05
MX2022012320A (es) 2022-10-27
JP2019142916A (ja) 2019-08-29
HRP20220718T1 (hr) 2022-09-30
SI3068393T1 (sl) 2022-11-30
DK3068393T3 (da) 2022-06-13
CL2016001131A1 (es) 2017-04-17
ZA201603342B (en) 2025-04-30
PT3068393T (pt) 2022-06-14
WO2015070224A2 (en) 2015-05-14
SMT202200241T1 (it) 2022-09-14
IL245568A0 (en) 2016-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS63348B1 (sr) Kombinovana terapija koja uključuje mdm2 inhibitor i jedan dodatni farmaceutski aktivni agens ili više njih za lečenje kancera
AU2017311047B2 (en) TLR7/8 antagonists and uses thereof
US10793553B2 (en) TLR7/8 antagonists and uses thereof
EP3008039B1 (en) Crystalline form of a mdm2 inhibitor
US11759450B2 (en) Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders
WO2012175522A1 (en) Polymorphs of (s)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-amide 1-({4-methyl-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl)-pyridin-4-yl]-thiazol-2-yl}-amide
EP3929188A1 (en) Pd-l1 antagonist compound
AU2020413555B2 (en) PD-L1 antagonist compound
HK1228256A1 (en) Combination therapy including an mdm2 inhibitor and one or more additional pharmaceutically active agents for the treatment of cancers
HK1228256B (en) Combination therapy including an mdm2 inhibitor and one or more additional pharmaceutically active agents for the treatment of cancers
HK40078013A (en) Combination therapy including an mdm2 inhibitor and dasatinib or nilotinib for the treatment of chronic myeloid leukemia
AU2012274141B8 (en) Polymorphs of (S)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-amide 1-({4-methyl-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl)-pyridin-4-yl]-thiazol-2-yl}-amide
HK40058270A (en) Pd-l1 antagonist compound
HK1226052B (en) Crystalline form of a mdm2 inhibitor
HK1226052A1 (en) Crystalline form of a mdm2 inhibitor