ES2917893T3 - Composiciones en forma de una solución acuosa inyectable que comprenden al menos insulina humana A21G y un supresor de glucagón con acción prandial - Google Patents

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Abstract

La invención se relaciona con una composición en forma de una solución acuosa inyectable que tiene un pH de 3.5 a 4.4 y comprende al menos la insulina A21G humana y al menos un supresor de glucagón de acción prandial. En una realización, el supresor de glucagón de acción prandial se selecciona del grupo que consiste en un análogo de amilina, o un agonista del receptor de amilina, o un análogo GLP-1, o un agonista del receptor GLP-1 (GLP-1 RA). En una realización, el supresor de glucagón de acción prandial es un análogo de amilina o un agonista del receptor de amilina. En una realización, el péptido supresor de glucagón de acción prandial es el pramlintide. La invención también se relaciona con un método para obtener la insulina A21G humana que comprende al menos un paso de reaccionar la insulina humana A21G, B31R, B32R (insulina de glargina) con la carboxipeptidasa B de rata, con una relación de insulina/carboxipeptidasa de entre 500 y 2000, en un phil de 7.5 a 8.5 y una temperatura de 20 a 30ºC durante 10 a 20 horas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones en forma de una solución acuosa inyectable que comprenden al menos insulina humana A21G y un supresor de glucagón con acción prandial
La invención se refiere a las terapias de inyección de composición que comprende al menos insulina humana A21G, con acción prandial, y un supresor de glucagón, en particular con acción prandial, para tratar la diabetes y permitir mejorar el control de las hiperglucemias postprandiales.
La diabetes de tipo 1 es una enfermedad autoinmune que conduce a la destrucción de las células beta del páncreas. Estas células son conocidas por producir insulina, cuyo papel principal es regular la utilización de la glucosa en los tejidos periféricos (Gerich 1993, Control of glycaemia). Por consiguiente, los pacientes con diabetes de tipo 1 padecen hiperglucemia crónica y deben administrarse insulina exógena a fin de limitar esta hiperglucemia. La insulinoterapia ha permitido cambiar drásticamente la esperanza de vida de estos pacientes.
Actualmente, los pacientes diabéticos de tipo 1 utilizan dos tipos de insulina, las insulinas prandiales de acción corta para controlar la glucemia en el momento de la comida y las insulinas basales de acción prolongada para controlar la glucemia a lo largo del día y de la noche. Varios tipos de insulina de acción corta existen caracterizados por su inicio de acción. Por ejemplo, la llamada insulina humana regular, tiene una acción retardada con respecto a las llamadas insulinas análogas rápidas, tales como la insulina lispro (Humalog®, ELI LILLY) o la insulina aspart (Novorapid®, NOVO NORDISK). De este modo, la insulina humana debe ser administrada en un promedio de 30 minutos antes de la comida mientras que las insulinas análogas pueden ser administradas 15 minutos antes de la comida o en el momento de la comida. Asimismo, es un hecho reconocido que las insulinas análogas conducen a un mejor control de la glucemia postprandial que la insulina humana, lo que explica que la gran mayoría de los pacientes en Europa y Estados Unidos utilizan en la actualidad insulinas análogas rápidas, cuya acción es más corta que la de la insulina humana.
Sin embargo, el control de la glucemia después de ingerir una comida garantizado por estas insulinas prandiales exógenas no es óptimo, incluso en el caso de las insulinas análogas rápidas. Esto está relacionado, en parte, con el hecho de que estos pacientes, a diferencia de las personas sanas, producen glucagón después de ingerir una comida, lo que conduce a la liberación de una parte de la glucosa almacenada en el hígado. Esta producción de glucosa mediada por el glucagón agrava el problema de la hiperglucemia postprandial de estos pacientes y conduce a una utilización excesiva de la insulina.
Esta problemática de regulación de la glucemia postprandial es bastante similar para los pacientes con diabetes de tipo 2 tratados con insulina en los casos en que su enfermedad ha conducido a una pérdida muy significativa de su capacidad de producción de insulina y amilina.
Se ha demostrado que los supresores de glucagón, en particular los péptidos y/u las hormonas, son susceptibles de inhibir la producción de glucagón después de ingerir una comida, lo que conduce a mejorar significativamente el control de la glucemia postprandial. Por ejemplo, la amilina, una hormona producida por las células beta del páncreas, y cuya producción es igualmente deficiente en los pacientes diabéticos de tipo 1, desempeña un papel fundamental en la regulación de la glucemia postprandial. La amilina, también conocida como "polipéptido amiloide de los islotes" o IAPP, es un péptido de 37 aminoácidos que se coalmacena y cosegrega con la insulina (Schmitz 2004, Amylin Agonists). Este péptido es descrito como bloqueante de la producción del glucagón por las células alfa del páncreas. De este modo, la insulina y la amilina presentan papeles complementarios y sinérgicos, puesto que la insulina permite reducir la concentración de glucosa en la sangre mientras que la amilina permite reducir la entrada de glucosa endógena en la sangre al inhibir la producción, o secreción, del glucagón endógeno.
Sin embargo, la amilina humana tiene propiedades que no son compatibles con los requisitos farmacéuticos en términos de solubilidad y estabilidad (Goldsbury CS, Cooper G j , Goldie KN, Muller SA, Saafi EL, Gruijters WT, Misur MP, Engel A, Aebi U, Kistler J: Polymorphic fibrillar assembly of human amylin. J Struct Biol 119:17-27, 1997). La amilina es conocida por formar unas fibras amiloides que conducen a la formación de placas que son insolubles en agua. Por consiguiente, era necesario desarrollar un análogo a fin de resolver estos problemas de solubilidad.
La empresa Amylin ha desarrollado un análogo de la amilina, la pramlintida, para paliar la falta de estabilidad física de la amilina humana. Este producto comercializado con el nombre de Symlin® fue aprobado en 2005 por la FDA para el tratamiento de los diabéticos de tipo 1 y tipo 2, como complemento de una insulinoterapia. Debe administrarse por vía subcutánea tres veces al día, en la hora anterior a la comida a fin de mejorar el control de la glucemia postprandial, teniendo en cuenta su semivida relativamente corta de unas pocas horas. Este péptido es formulado a un pH 4,0 y es descrito para fibrilar cuando el pH de la solución es superior a 5,5. Unas variantes de análogos son descritas en la patente US5.686.411.
Los análogos de amilina o los llamados agonistas del receptor de amilina "prandiales" o "de acción corta" reproducen los efectos de la amilina al mismo tiempo que presentan una semivida mayor. Estos derivados de la amilina que permiten controlar la glucemia en el momento de la comida pueden presentar una semivida inferior a 8 h. Esta semivida es la semivida aparente de eliminación después de la inyección subcutánea en humanos. La semivida de estos análogos de amilina o los agonistas del receptor de amilina puede ser inferior a 5 horas, en concreto, inferior a 4 horas, incluso inferior a 3 horas.
Sin embargo, las composiciones que comprenden amilina o un análogo de la amilina, y en particular la pramlintida pueden provocar ciertos efectos indeseables en los pacientes. En particular, estas composiciones pueden provocar náuseas en los pacientes.
El GLP-1, otro péptido fisiológico, también es descrito por desempeñar un papel similar al de la amilina en términos de supresión de la secreción de glucagón tras ingerir una comida. El GLP-1 también es conocido por su papel como secretagogo de la insulina y, por tanto, es particularmente eficaz como complemento de la insulina, en particular en pacientes diabéticos de tipo 2. Estas acciones son glucodependientes, lo que minimiza el riesgo hipoglucémico. Los GLP-1 RA, solo están aprobados, hasta ahora, para su uso en pacientes diabéticos de tipo 2.
Asimismo, el GLP-1 humano no puede ser utilizado como tratamiento terapéutico debido a una semivida extremadamente corta. Diferentes derivados del GLP-1, agonistas del receptor de GLP-1, denominados GLP-1 RA, o análogos del GLP-1, reproducen los efectos del GLP-1 al mismo tiempo que presentan una semivida mayor. Estos derivados del GLP-1 pueden ser divididos en tres grupos según su semivida respectiva: aquellos de acción corta, o prandial, para controlar la glucemia en el momento de la comida (semivida inferior a 8 h), aquellos de acción diaria para cubrir las necesidades durante el día (semivida superior a 8 h, o incluso 10 h) y aquellos de acción semanal para cubrir las necesidades durante la semana (semivida superior a 48 h). En cuanto a los GLP-1 RA con acción prandial, los dos péptidos aprobados hasta ahora son la exenatida (Byetta®, ASTRA-ZENECA, dos administraciones al día) y la lixisenatida (Lyxumia®, SANOFI, una administración al día). Estos dos GLP-1 RA son formulados a un pH cercano a 4 y deben administrarse en la hora anterior a la comida, como la pramlintida.
Una de las principales dificultades para los pacientes insulinodependientes en utilizar estos diferentes compuestos de acción corta supresores de glucagón está relacionada con el número de inyecciones adicionales, que puede ir de 1 a 3 inyecciones al día más allá de las 2 a 4 inyecciones de insulina. Por tanto, es esencial poder combinar en solución una insulina prandial con un supresor de glucagón con acción prandial a fin de permitir la utilización de estos compuestos complementarios a la insulina sin aumentar la carga del tratamiento para los pacientes. Además, esto haría posible imitar con mayor precisión la fisiología, puesto que estas hormonas se segregan en respuesta a una comida, a fin de mejorar el control de la glucemia postprandial, en particular, un mejor control de las hiperglucemias postprandiales y, por tanto, un mejor tratamiento de la diabetes.
Ahora bien, las insulinas prandiales y estos péptidos de interés no son compatibles en solución acuosa. En efecto, las insulinas prandiales tienen una estabilidad química óptima a un pH cercano a 7, mientras que los derivados de la amilina o del GLP-1 no son física ni químicamente estables a un pH cercano al pH fisiológico.
Esta dificultad ha conducido al diseño de una bomba que contiene dos depósitos que permiten mantener separados la insulina prandial del derivado de la amilina. La solicitud de patente US2016/001002 de la empresa ROCHE describe una dicha bomba a fin de hacer posible la coadministración de la amilina y una insulina prandial con un único dispositivo médico. Sin embargo, sería preferible poder mezclar en solución acuosa estas hormonas con el fin de emplear los dispositivos médicos existentes, más sencillos y/o que presentan un menor riesgo de mal funcionamiento.
Otra solución aportada al problema de la mezcla en solución acuosa de estas hormonas consiste en sustituir el agua por un disolvente orgánico. La solicitud de patente WO2013067022 de la empresa XERIS describe unas composiciones que comprenden amilina e insulina en solución en un disolvente orgánico. Sin embargo, la utilización de un disolvente orgánico tal como el DMSO plantea cuestiones de seguridad al paciente para el tratamiento de enfermedad crónica tal como la diabetes. Además, los disolventes orgánicos pueden ser problemáticos con respecto a los dispositivos de inyecciones, en concreto, solubilizando ciertos componentes de los mismos. Por tanto, es deseable desarrollar estas combinaciones en forma de solución acuosa.
El problema de la estabilidad en solución acuosa también se ha eludido preparando mezclas en estado sólido. La solicitud de patente EP2060268 de NOVO NORDISK describe unas formulaciones de insulina y pramlintida en forma de polvo atomizado para aplicación nasal. Sin embargo, la vía de administración preferida y más utilizada hasta ahora es la vía subcutánea para la que es necesario la obtención de soluciones acuosas listas para usar.
Otro enfoque ha consistido en combinar una insulina prandial con un derivado de la amilina a un pH en el que este derivado de la amilina es físicamente estable. La solicitud de patente US20090192075 de la empresa Biodel describe una composición líquida que comprende insulina humana, pramlintida y un quelante de zinc a pH 4,0. Esta solicitud describe una acción rápida de la insulina humana por la presencia de un quelante de zinc. Sin embargo, la insulina humana es conocida por no ser químicamente estable a pH ácido, esta técnica no debería permitir satisfacer los criterios de la Farmacopea EP y/o US.
Un enfoque alternativo consiste en modificar la estructura de las insulinas prandiales para mejorar su estabilidad a los pH ácidos. La solicitud WO2007104786 ejemplifica unas composiciones que comprenden las insulinas análogas rápidas A21G, B28D desB30 y A21G, B28E desB30 que son solubles a un pH ácido.
La solicitud WO2007104786 presenta igualmente composiciones de insulina rápidas, en concreto, B28D (insulina aspart) a pH neutro y en presencia de un tensioactivo, y en particular de un derivado del glicerofosfato, más particularmente el dimiristoil glicerofosfoglicerol (DMPG), que conducen a estabilidades medidas por ThT muy superiores a las de las composiciones de insulinas análogas rápidas A21G, B28D desB30 y A21G, B28E desB30 a pH ácido.
Las composiciones de la técnica anterior que comprenden en asociación una insulina prandial y la pramlintida describen, la mayoría de las veces los diferentes tipos de insulinas prandiales, sin embargo, sus ejemplos son dirigidos a composiciones que comprenden las llamadas insulinas análogas prandiales rápidas, esta últimas siendo consideradas más eficaces que la insulina humana.
De forma sorprendente, la solicitante ha demostrado que una composición que contiene la llamada insulina humana A21G "regular", es decir, una insulina que se diferencia de la insulina humana únicamente por la sustitución del residuo de asparagina en la posición 21 en la cadena A por un residuo de glicina, menos rápida que los llamados análogos de insulina "rápidos", en asociación con un supresor de glucagón con acción prandial a un pH que va de 3,5 a 4,4 en solución acuosa permitió obtener un mejor control de la glucemia postprandial que con un llamado análogo de insulina prandial rápido.
La patente WO2007/135118 A1 menciona la insulina A21G en una larga lista de insulinas mutadas.
Asimismo, la solicitante ha demostrado, de manera sorprendente, que dicha composición que contiene la insulina humana A21G, en asociación con un supresor de glucagón con acción prandial a un pH que va de 3,5 a 4,4 en solución acuosa presentó una estabilidad física y química compatible con las exigencias farmacéuticas y superior a las soluciones propuestas en la técnica anterior.
La obtención de una composición en forma de solución acuosa inyectable que presenta un mejor control de las hiperglucemias postprandiales y de las propiedades de estabilidades física y química mejoradas con respecto a las descritas en la técnica anterior, es notable ya que es bien conocido por el experto en la materia que en el caso de las combinaciones las farmacocinéticas de los productos en asociaciones y las propiedades de estabilidad física y química son muy difíciles de predecir.
Por otro lado, también se busca una composición que permita disminuir, o incluso suprimir, la totalidad o parte de los efectos indeseables que puedan ser generados por los principios activos.
La invención se refiere a una composición en forma de una solución acuosa inyectable, cuyo pH está comprendido de 3,5 a 4,4, que comprende al menos la llamada insulina humana A21G regular y al menos un supresor de glucagón con acción prandial.
Según un modo de realización, el supresor de glucagón con acción prandial es un análogo de la amilina o un agonista del receptor de la amilina, un análogo de GLP-1 o un agonista del receptor de GLP-1, también denominado GLP-1 RA.
La solicitante ha observado que la formulación según la invención a un pH comprendido de 3,5 a 4,4 posee unas propiedades farmacocinéticas compatibles con una utilización en el momento de las comidas y permite un mejor control de la glucemia postprandial.
Además, la solicitante ha puesto de relieve que estas formulaciones conducían a una ralentización de la absorción de la pramlintida. Esto se caracteriza en concreto por un pico plasmático (tmáx) de pramlintida significativamente retardado y/o por una exposición plasmática a la pramlintida temprana (AUC0-30min) significativamente disminuida con respecto a la administración de pramlintida sola.
Esta ralentización permite disminuir o incluso suprimir los efectos adversos de la pramlintida, en particular en lo que respecta a las náuseas.
La invención también se refiere igualmente a la utilización de una composición en forma de una solución acuosa inyectable, cuyo pH está comprendido de 3,5 a 4,4, que comprende al menos la insulina humana A21G y un supresor de glucagón, en particular con acción prandial, para mejorar el control de la glucemia postprandial.
La invención igualmente se refiere a una composición según la invención destinada a ser utilizada en un método de tratamiento de la diabetes, caracterizada porque es administrada en bolo antes de las comidas.
La invención también se refiere a una composición según la invención destinada a ser utilizada en un método de tratamiento de la diabetes, caracterizada porque es administrada para mejorar el control de la glucemia postprandial.
La invención se refiere igualmente a una composición según la invención destinada a ser utilizada en un método de tratamiento de la diabetes, caracterizada porque es administrada para mejorar el control de la glucemia postprandial y para disminuir los efectos indeseables de la pramlintida.
La invención también se refiere a una composición según la invención destinada a ser utilizada en un método de tratamiento de la diabetes, caracterizada porque permite disminuir la ingesta de alimentos inducida por la insulina.
Según un modo de realización, la disminución de la ingesta de alimentos se refiere al período que va de la inyección hasta 4 horas después de la inyección.
Según un modo de realización, la disminución de la ingesta de alimentos se refiere al período que va de la inyección hasta 3 horas después de la inyección.
Según un modo de realización, la disminución de la ingesta de alimentos se refiere al período que va de la inyección hasta 2 horas después de la inyección.
Según un modo de realización, la disminución de la ingesta de alimentos se refiere al período que va de la inyección hasta 1 hora después de la inyección.
La invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas estables que comprenden dichas composiciones.
Los requisitos que permiten obtener una formulación farmacéutica inyectable para el tratamiento de la diabetes son, en concreto:
- una formulación líquida acuosa estable física y químicamente durante al menos dos semanas, o incluso un mes a 30 °C (usos múltiples) y al menos un año, o incluso 2 años a 5 °C,
- una compatibilidad con los conservantes antimicrobianos.
De la misma forma, las formulaciones de insulina humana A21G con un análogo de GLP-1 o un agonista del receptor de GLP-1, también denominado GLP-1 RA, por ejemplo, exenatida o lixisenatida, a un pH comprendido de 3,5 a 4,4 tienen una estabilidad física y química que permite el desarrollo de una formulación líquida estable durante al menos dos semanas, o incluso un mes a 30 °C y al menos un año, o incluso 2 años, a 5 °C.
Con respecto a la estabilidad, el método clásico para medir las estabilidades de las proteínas o péptidos consiste en medir la formación de fibrillas mediante Tioflavina T, también denominada ThT. Este método permite medir en condiciones de temperatura y agitación permitiendo una aceleración del fenómeno, el tiempo de latencia antes de la formación de fibrillas midiendo el aumento de la fluorescencia. Las composiciones según la invención tienen un tiempo de latencia antes de la formación de fibrillas considerablemente superior a los descritos en la literatura. Las composiciones según la invención presentan una estabilidad física y química, muy superior a las descritas en la técnica anterior utilizando insulinas prandiales comerciales.
En un modo de realización, las formulaciones según la invención presentan un tiempo de latencia medido por ThT al menos igual a 8 horas.
En un modo de realización, las formulaciones según la invención presentan un tiempo de latencia medido por ThT al menos igual a 10 horas.
En un modo de realización, las formulaciones según la invención presentan un tiempo de latencia medido por ThT al menos igual a 15 horas.
En un modo de realización, las formulaciones según la invención presentan un tiempo de latencia medido por ThT al menos igual a 20 horas.
En un modo de realización, las formulaciones según la invención presentan un tiempo de latencia medido por ThT al menos igual a 25 horas.
En un modo de realización, la invención se refiere a una composición en forma de una solución acuosa inyectable, cuyo pH está comprendido de 3,5 a 4,4, que comprende al menos la insulina humana A21G y un agonista del receptor de la amilina o un análogo de amilina. Según un modo de realización, se trata de la pramlintida.
En un modo de realización, la invención se refiere a una composición en forma de una solución acuosa inyectable, cuyo pH está comprendido de 3,5 a 4,2, que comprende al menos la insulina humana A21G y un agonista del receptor de la amilina o un análogo de amilina. Según un modo de realización, se trata de la pramlintida.
En un modo de realización, la invención se refiere a una composición en forma de una solución acuosa inyectable, cuyo pH está comprendido de 3,8 a 4,2, que comprende al menos la insulina humana A21G y un agonista del receptor de la amilina o un análogo de amilina. Según un modo de realización, se trata de la pramlintida.
En un modo de realización, la invención se refiere a una composición en forma de una solución acuosa inyectable, cuyo pH es de 4,0, que comprende al menos la insulina humana A21G y un agonista del receptor de la amilina o un análogo de amilina. Según un modo de realización, se trata de la pramlintida.
En un modo de realización, la invención se refiere a una composición en forma de una solución acuosa inyectable, cuyo pH está comprendido de 3,5 a 4,4, que comprende al menos la insulina humana A21G y un agonista del receptor de GLP-1 o un análogo de GLP-1. Según un modo de realización, dicho agonista del receptor de GLP-1 es la exenatida. Según otro modo de realización, dicho agonista del receptor de GLP-1 es la lixisenatida.
En un modo de realización, la invención se refiere a una composición en forma de una solución acuosa inyectable, cuyo pH está comprendido de 3,5 a 4,2, que comprende al menos la insulina humana A21G y un agonista del receptor de GLP-1 o un análogo de GLP-1. Según un modo de realización, dicho agonista del receptor de GLP-1 es la exenatida. Según otro modo de realización, dicho agonista del receptor de GLP-1 es la lixisenatida.
En un modo de realización, la invención se refiere a una composición en forma de una solución acuosa inyectable, cuyo pH está comprendido de 3,8 a 4,2, que comprende al menos la insulina humana A21G y un agonista del receptor de GLP-1 o un análogo de GLP-1. Según un modo de realización, dicho agonista del receptor de GLP-1 es la exenatida. Según otro modo de realización, dicho agonista del receptor de GLP-1 es la lixisenatida.
En un modo de realización, la invención se refiere a una composición en forma de una solución acuosa inyectable, cuyo pH es 4,0, que comprende al menos la insulina humana A21G y un agonista del receptor de GLP-1 o un análogo de GLP-1. Según un modo de realización, dicho agonista del receptor de GLP-1 es la exenatida. Según otro modo de realización, dicho agonista del receptor de GLP-1 es la lixisenatida.
En un modo de realización, la invención se refiere a una composición en forma de una solución acuosa inyectable, cuyo pH está comprendido de 3,5 a 4,4, que comprende al menos insulina humana A21G, un agonista del receptor de la amilina 0 un análogo de amilina, y un agonista del receptor de GLP-1 o un análogo de GLP-1. Según un modo de realización, dicho agonista del receptor de GLP-1 es la exenatida. Según otro modo de realización, dicho agonista del receptor de GLP-1 es la lixisenatida. Según otro modo de realización más, dicho agonista del receptor de la amilina o análogo de amilina es la pramlintida.
En un modo de realización, la invención se refiere a una composición en forma de una solución acuosa inyectable, cuyo pH está comprendido de 3,5 a 4,2, que comprende al menos la insulina humana A21G, al menos un agonista del receptor de la amilina o un análogo de amilina, y al menos un agonista del receptor de GLP-1 o un análogo de GLP-1. Según un modo de realización, dicho agonista del receptor de GLP-1 es la exenatida. Según otro modo de realización, dicho agonista del receptor de GLP-1 es la lixisenatida. Según otro modo de realización más, dicho agonista del receptor de la amilina o análogo de amilina es la pramlintida.
En un modo de realización, la invención se refiere a una composición en forma de una solución acuosa inyectable, cuyo pH está comprendido de 3,8 a 4,2, que comprende al menos insulina humana A21G, al menos un agonista del receptor de la amilina o un análogo de amilina, y al menos un agonista del receptor de GLP-1 o un análogo de GLP-1. Según un modo de realización, dicho agonista del receptor de GLP-1 es exenatida. Según otro modo de realización, dicho agonista del receptor de GLP-1 es lixisenatida. Según otro modo de realización más, dicho agonista del receptor de la amilina o análogo de amilina es la pramlintida.
En un modo de realización, la invención se refiere a una composición en forma de una solución acuosa inyectable, cuyo pH es de 4,0, que comprende al menos insulina humana A21G, al menos un agonista del receptor de la amilina o un análogo de amilina, y al menos un agonista del receptor de GLP-1 o un análogo de GLP-1. Según un modo de realización, dicho agonista del receptor de GLP-1 es exenatida. Según otro modo de realización, dicho agonista del receptor de GLP-1 es lixisenatida. Según otro modo de realización más, dicho agonista del receptor de la amilina o análogo de amilina es la pramlintida.
Es particularmente interesante combinar en solución acuosa la insulina humana A21G con un análogo de la amilina, un agonista del receptor de la amilina o el GLP-1 y con un análogo de GLP-1, o un agonista del receptor de GLP-1, ya que esta llamada combinación "triple" permite, en concreto, potenciar los efectos de cada hormona y reducir las dosis de cada una de ellas.
Las composiciones en forma de una solución acuosa inyectable según la invención son soluciones claras. Se entiende por "solución clara", composiciones que satisfacen los criterios descritos en las farmacopeas americana y europea relativas a las soluciones inyectables. En la farmacopea US, las soluciones se definen en la parte <1151> haciendo referencia a la inyección (<1>) (haciendo referencia a <788> según USP 35 y especificado en <788> según USP 35 y en <787>, <788> y <790> USP 38 (a partir del 1 de agosto de 2014), según u Sp 38). En la farmacopea europea, las soluciones inyectables deben cumplir los criterios determinados en las secciones 2.9.19 y 2.9.20.
En la presente solicitud, la amilina mencionada hace referencia a los compuestos descritos en las patentes US 5.124.314 y US 5.234.906. Se entiende por "análogo", cuando se utiliza con referencia a un péptido o una proteína, en donde uno o más residuos de aminoácidos constitutivos de la secuencia primaria han sido sustituidos por otros residuos de aminoácidos y/o en donde uno o más residuos de aminoácidos constitutivos han sido suprimidos y/o en donde uno o más residuos de aminoácidos constitutivos han sido añadidos. El porcentaje de homología permitido para la presente definición de análogo es del 50 %. En el caso de la amilina, un análogo puede derivarse, por ejemplo, de la secuencia de aminoácidos primaria de la amilina mediante la sustitución de uno o más aminoácidos naturales o no naturales o peptidomiméticos.
La exenatida y la lixisenatida respectivamente descritas en las patentes US2004/0023871 y WO0104156 se consideran generalmente agonistas del receptor de GLP-1. En un modo de realización, el supresor de glucagón con acción prandial es la pramlintida (Symlin®) comercializada por la empresa ASTRAZENECA AB.
En un modo de realización, los GLP-1, análogos de GLP-1, o GLP-1 RA son llamados "de acción corta" o "prandiales". Se entiende por "de acción corta" o "prandiales", los GLP-1, análogos de GLP-1, o GLP-1 RA, cuya semivida aparente de eliminación después de la inyección subcutánea en humanos es inferior a 8 horas, en particular, inferior a 5 horas, preferentemente inferior a 4 horas o incluso inferior a 3 horas, como por ejemplo la exenatida y la lixisenatida.
En un modo de realización, los GLP-1, los análogos de GLP-1, o los GLP-1 RA son seleccionados del grupo constituido por la exenatida (Byetta®, ASTRAZENECA), la lixisenatida (Lyxumia®, SANOFI), sus análogos o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En un modo de realización, el GLP-1, análogo de GLP-1, o GLP-1 RA es la exenatida o Byetta®, sus análogos o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En un modo de realización, GLP-1, análogo de GLP-1, o GLP-1 RA es la lixisenatida ó Lyxumia®, sus análogos o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En un modo de realización, la concentración de insulina humana A21G está comprendida de 240 a 3000 pM ó de 40 a 500 U/ml.
En un modo de realización, la concentración de insulina humana A21G es de 600 pM ó 100 U/ml.
En un modo de realización, la concentración de insulina humana A21G es de 1200 pM ó 200 U/ml. En un modo de realización, la concentración de insulina humana A21G es de 1800 pM ó 300 U/ml. En un modo de realización, la concentración de insulina humana A21G es de 2400 pM ó 400 U/ml. En un modo de realización, la concentración de insulina humana A21G es de 3000 pM ó 500 U/ml. En la presente solicitud, 100 U/ml de insulina humana A21G corresponden a 3,5 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de pramlintida está comprendida de 0,32 a 5 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de
Figure imgf000007_0001
pramlintida está comprendida de 0,4 a 3 mg/ml. En un modo de realización, la concentración de
Figure imgf000007_0002
pramlintida está comprendida de 0,5 a 2 mg/ml. En un modo de realización, la concentración de
Figure imgf000007_0003
pramlintida está comprendida de 0,5 a 1,5 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de
Figure imgf000007_0004
pramlintida está comprendida de 0,6 a 1 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de pramlintida es de 1,0 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de pramlintida es de 0,6 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de exenatida está comprendida de 10 a 1000 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de exenatida está comprendida de 10 a 500 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de exenatida está comprendida de 20 a 400 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de exenatida está comprendida de 20 a 300 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de exenatida está comprendida de 30 a 300 pg/ml. En un modo de realización, la concentración de exenatida está comprendida de 30 a 150 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de exenatida está comprendida de 40 a 150 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de exenatida está comprendida de 40 a 80 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de exenatida es de 50 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de lixisenatida está comprendida de 20 a 1000 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de lixisenatida está comprendida de 20 a 800 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de lixisenatida está comprendida de 40 a 600 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de lixisenatida está comprendida de 60 a 600 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de lixisenatida está comprendida de 60 a 300 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de lixisenatida está comprendida de 80 a 300 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de lixisenatida está comprendida de 80 a 160 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de lixisenatida es de 100 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de exenatida, sus análogos o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables está comprendida en un intervalo de 0,01 a 1,0 mg por 100 U de insulina.
En un modo de realización, la concentración de exenatida, sus análogos o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables es de 0,01 a 0,5 mg por 100 U de insulina.
En un modo de realización, la concentración de exenatida, sus análogos o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables es de 0,02 a 0,4 mg por 100 U de insulina.
En un modo de realización, la concentración de exenatida, sus análogos o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables es de 0,03 a 0,3 mg por 100 U de insulina.
En un modo de realización, la concentración de exenatida, sus análogos o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables es de 0,03 a 0,2 mg por 100 U de insulina.
En un modo de realización, la concentración de exenatida, sus análogos o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables es de 0,03 a 0,15 mg por 100 U de insulina.
En un modo de realización, la concentración de exenatida, sus análogos o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables es de 0,05 por 100 U de insulina.
En un modo de realización, la concentración de lixisenatida, sus análogos o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables está comprendida en un intervalo de 0,01 a 1 mg por 100 U de insulina.
En un modo de realización, la concentración de lixisenatida, sus análogos o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables es de 0,01 a 0,5 mg por 100 U de insulina.
En un modo de realización, la concentración de lixisenatida, sus análogos o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables es de 0,02 a 0,4 mg por 100 U de insulina.
En un modo de realización, la concentración de lixisenatida, sus análogos o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables es de 0,03 a 0,3 mg por 100 U de insulina.
En un modo de realización, la concentración de lixisenatida, sus análogos o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables es de 0,04 a 0,2 mg por 100 U de insulina.
En un modo de realización, la concentración de lixisenatida, sus análogos o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables es de 0,04 a 0,15 mg por 100 U de insulina.
En un modo de realización, la concentración de lixisenatida, sus análogos o derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables es de 0,1 por 100 U de insulina.
En un modo de realización, las composiciones según la invención se llevan a cabo mezclando soluciones, análogos de amilina o de agonistas del receptor de la amilina, y soluciones de GLP-1, de análogo de GLP-1 o de agonista del receptor de GLP-1 RA en relaciones volumétricas comprendidas en un intervalo de 10/90 a 90/10.
En un modo de realización, las composiciones según la invención comprenden además sales de zinc a una concentración comprendida de 0 a 800 pM por 100 U de insulina.
En un modo de realización, las composiciones según la invención comprenden además sales de zinc a una concentración comprendida de 0 a 500 pM por 100 U de insulina.
En un modo de realización, las composiciones según la invención comprenden además sales de zinc a una concentración comprendida de 100 a 500 pM por 100 U de insulina.
En un modo de realización, las composiciones según la invención comprenden además sales de zinc a una concentración comprendida de 200 a 400 pM por 100 U de insulina.
En un modo de realización, las composiciones según la invención comprenden además sales de zinc a una concentración de 300 pM por 100 U de insulina.
En un modo de realización, las composiciones según la invención comprenden además tampones.
En un modo de realización, las composiciones según la invención comprenden un tampón seleccionado del grupo constituido por un tampón acetato de sodio y T ris.
En un modo de realización, las composiciones según la invención comprenden además conservantes.
En un modo de realización, los conservantes son seleccionados del grupo constituido por m-cresol y fenol, solos o en una mezcla.
En un modo de realización, la concentración de los conservantes está comprendida de 10 a 50 mM. En un modo de realización, la concentración de los conservantes está comprendida de 10 a 40 mM. En un modo de realización, las composiciones según la invención comprenden además un tensioactivo.
En un modo de realización, el tensioactivo es seleccionado del grupo constituido por Poloxamer 188, Tween® 20, también denominado Polisorbato 20, y Tween® 80, también denominado Polisorbato 80.
En un modo de realización, la concentración de
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n® 20 varía de 5 a 50 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de
Figure imgf000009_0002
n® 20 varía de 5 a 25 pg/ml.
En un modo de realización, la concentración de Tween® 20 es de 10 pM.
Las composiciones según la invención pueden comprender además unos aditivos tales como los agentes de tonicidad. En un modo de realización, los agentes de tonicidad son seleccionados del grupo constituido por la glicerina, el cloruro de sodio, el manitol y la glicina.
En un modo de realización, las composiciones según la invención comprenden además un antioxidante.
En un modo de realización, el antioxidante es la metionina.
En un modo de realización, la composición farmacéutica comprende además al menos un promotor de la absorción seleccionado entre promotores de la absorción, promotores de difusión o agentes vasodilatadores, solos o en mezcla.
Los promotores de la absorción incluyen, aunque no de forma limitativa, tensoactivos, por ejemplo, las sales biliares, las sales de ácidos grasos o fosfolípidos; los agentes nicotínicos, como las nicotinamidas, los ácidos nicotínicos, la niacina, la niacinamida, la vitamina B3 y sus sales; los inhibidores de la tripsina pancreática; las sales de magnesio; los ácidos grasos poliinsaturados; la fosfatidilcolina didecanoil; los aminopolicarboxilatos; la tolmetina; el caprato de sodio; el ácido salicílico; el ácido oleico; el ácido linoleico; el ácido eicosapentaenoico (EPA); el ácido docosahexaenoico (DHA); el ácido bencílico; los donantes de monóxido de nitrógeno, por ejemplo, la 3-(2-Hidroxi-1-(1-metiletil)-2-nitrosohidrazino)-1-propanamina, la W-etil-2-(1-etil-hidroxi-2-1-nitrosohidrazino)-etanamina, o la S-nitroso-W-acetilpenicilamina; los ácidos biliares, la glicina en su forma conjugada con un ácido biliar; el ascorbato de sodio, el ascorbato de potasio; el salicilato de sodio, el salicilato de potasio, el ácido acetilsalicílico, el ácido salicilsalicílico, el acetilsalicilato de aluminio, el salicilato de colina, la salicilamida, el acetilsalicilato de lisina; la exalamida; el diflunisal; la etenzamida; el EDTA; solo o en mezcla.
En un modo de realización, la composición farmacéutica comprende además al menos un promotor de difusión. Los ejemplos de un promotor de difusión incluyen, aunque no de forma limitativa, las glicosaminoglicanasas, por ejemplo, la hialuronidasa.
En un modo de realización, la composición farmacéutica comprende además al menos un agente vasodilatador.
En un modo de realización, la composición farmacéutica comprende además al menos un agente vasodilatador que provoca una hiperpolarización mediante el bloqueo de los canales iónicos de calcio.
En un modo de realización, el agente vasodilatador que provoca una hiperpolarización mediante el bloqueo de los canales iónicos de calcio es la adenosina, un agente hiperpolarizante derivado del endotelio, un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), un agente de abertura de los canales potásicos o cualquier combinación de estos agentes.
En un modo de realización, la composición farmacéutica comprende además al menos un agente vasodilatador mediado por AMPc.
En un modo de realización, la composición farmacéutica comprende además al menos un vasodilatador mediado por GMPc.
En un modo de realización, la composición farmacéutica comprende además al menos un agente vasodilatador seleccionado del grupo que comprende los agentes vasodilatadores que actúan provocando una hiperpolarización mediante el bloqueo de los canales iónicos de calcio, los agentes vasodilatadores mediados por AMPc y los agentes vasodilatadores mediados por GMPc.
El al menos un agente vasodilatador es seleccionado del grupo que comprende, los donantes de monóxido de nitrógeno, por ejemplo, la nitroglicerina, el dinitrato de isosorbida, el mononitrato de isosorbida, el nitrato de amilo, el eritritol, el tetranitrato y el nitroprusiato); la prostaciclina y sus análogos, por ejemplo, el epoprostenol sódico, el iloprost, el epoprostenol, el treprostinil o el selexipag; la histamina, la 2-metilhistamina, la 4-metilhistamina; la 2-(2-piridil)etilamina, la 2-(2-tiazolil)etilamina; la papaverina, el clorhidrato de papaverina; el minoxidil; el dipiridamol; la hidralazina; la adenosina, la adenosina trifosfato; la uridina trisfosfato; el GPLC; la L-la carnitina; la arginina; la prostaglandina D2; las sales de potasio; y en algunos casos, los antagonistas de los receptores a1 y a2, por ejemplo, la prazosina, la fenoxibenzamina, la fentolamina, la dibenamina, el clorhidrato de moxisilita y la tolazolina), el betazol, el dimaprit; los agonistas de los receptores (32, por ejemplo, el isoproterenol, la dobutamina, el albuterol, la terbutalina, la aminofilina, la teofilina, la cafeína; el alprostadil, el ambrisentán; el cabergolina; la diazóxida; el mesilato de dihidralazina; el clorhidrato de diltiazem; el enoximona; el clorhidrato de flunarizina; el extracto de Ginkgo biloba; el levosimendán; la molsidomina; el oxalato de ácido de naftidrofurilo; el nicorandil; el pentoxifilina; el cloruro de fenoxibenzamina; el piribedil base; el mesilato de piribedil; el regadenosón monohidrato; el riociguat; el sildenafil citrato, el tadalafil, el clorhidrato trihidratado de vardenafilo; el clorhidrato de trimetazidina; la trinitrina; el clorhidrato de verapamilo; los antagonistas de los receptores de endotelina, por ejemplo, el avanafil y el bosentrán monohidrato; y los inhibidores de los canales cálcicos, por ejemplo, la amlodipina, la aranidipina, la azelnidipina, la barnidipina, la benidipina, la cilnidipina, la clevidipina, la isradipina, la efonidipina, la felodipina, la lacidipina, la lercanidipina, la manidipina, la nicardipina, la nifedipina, la nilvadipina, la nimodipina, la nisoldipina, la nitrendipina, la prandipina; solo o en mezcla.
En un modo de realización, la composición según la invención contiene de 3,5 mg/ml a 10,5 mg/ml de insulina humana A21G, de 0,6 mg/ml a 3 mg/ml de pramlintida, 25 mM de m-cresol, 184 mM de glicerina a un pH de 4,0. Esta composición puede contener además de 300 a 900 pM de zinc. Esta composición puede comprender además polisorbato 20, en particular de 8 a 10 pM, y especialmente de 8 pM.
En un modo de realización, la composición según la invención contiene 3,5 mg/ml de insulina humana A21G, de 0,6 a 1 mg/ml de pramlintida, de 25 a 30 mM de m-cresol, de 150 a 200 mM de glicerina, a un pH de 4,0. Esta composición puede contener además 300 pM de zinc. Esta composición puede comprender además polisorbato 20, en particular de 8 a 10 pM, y especialmente de 8 pM.
En un modo de realización, la composición según la invención contiene 3,5 mg/ml de insulina humana A21G, 0,6 mg/ml de pramlintida, 25 mM de m-cresol, 184 mM de glicerina, a un pH de 4,0. Esta composición puede contener además 300 pM de zinc. Esta composición puede comprender además polisorbato 20, en particular, 10 pM.
En un modo de realización, la composición según la invención contiene 3,5 mg/ml de insulina humana A21G, 0,6 mg/ml de pramlintida, 25 mM de m-cresol, 184 mM de glicerina, a un pH de 4,0. Esta composición puede contener además 300 pM de zinc. Esta composición puede comprender además polisorbato 20, en particular, 8 pM.
En un modo de realización, la composición según la invención contiene 3,5 mg/ml de insulina humana A21G, 1,0 mg/ml de pramlintida, 25 mM de m-cresol, 184 mM de glicerina, a un pH de 4,0. Esta composición puede contener además 300 pM de zinc. Esta composición puede comprender además polisorbato 20, en particular, 8 pM.
En un modo de realización, la composición según la invención contiene 7,0 mg/ml de insulina humana A21G, de 1,2 a 2,0 mg/ml de pramlintida, 25 mM de m-cresol, de 150 a 200 mM de glicerina, a un pH de 4,0. Esta composición puede contener además 600 pM de zinc. Esta composición puede comprender además polisorbato 20, en particular de 8 a 10 pM, y especialmente de 8 pM.
En un modo de realización, la composición según la invención contiene 7,0 mg/ml de insulina humana A21G, 1,2 mg/ml de pramlintida, 25 mM de m-cresol, 184 mM de glicerina, a un pH de 4,0. Esta composición puede contener además 600 pM de zinc. Esta composición puede comprender además polisorbato 20, en particular, 10 pM.
En un modo de realización, la composición según la invención contiene 7,0 mg/ml de insulina humana A21G, 1,2 mg/ml de pramlintida, 25 mM de m-cresol, 184 mM de glicerina, a un pH de 4,0. Esta composición puede contener además 600 pM de zinc. Esta composición puede comprender además polisorbato 20, en particular, 8 pM.
En un modo de realización, la composición según la invención contiene 7,0 mg/ml de insulina humana A21G, 2,0 mg/ml de pramlintida, 25 mM de m-cresol, 184 mM de glicerina, a un pH de 4,0. Esta composición puede contener además 600 pM de zinc. Esta composición puede comprender además polisorbato 20, en particular, 8 pM.
En un modo de realización, la composición según la invención contiene 10,5 mg/ml de insulina humana A21G, de 1,8 a 3 mg/ml de pramlintida, 25 mM de m-cresol, de 150 a 200 mM de glicerina, a un pH de 4,0. Esta composición puede contener además 900 pM de zinc. Esta composición puede comprender además polisorbato 20, en particular de 8 a 10 pM, y especialmente de 8 pM.
En un modo de realización, la composición según la invención contiene 10,5 mg/ml de insulina humana A21G, 1,8 mg/ml de pramlintida, 25 mM de m-cresol, 184 mM de glicerina, a un pH de 4,0. Esta composición puede contener además 900 pM de zinc. Esta composición puede comprender además polisorbato 20, en particular, 10 pM.
En un modo de realización, la composición según la invención contiene 10,5 mg/ml de insulina humana A21G, 1,8 mg/ml de pramlintida, 25 mM de m-cresol, 184 mM de glicerina, a un pH de 4,0. Esta composición puede contener además 900 pM de zinc. Esta composición puede comprender además polisorbato 20, en particular, 8 pM.
En un modo de realización, la composición según la invención contiene 10,5 mg/ml de insulina humana A21G, 3 mg/ml de pramlintida, 25 mM de m-cresol, 184 mM de glicerina, a un pH de 4,0. Esta composición puede contener además 900 pM de zinc. Esta composición puede comprender además polisorbato 20, en particular, 8 pM.
Las composiciones según la invención pueden comprender además todos los excipientes conformes con las Farmacopeas, en concreto EP y/o US, y compatibles con las insulinas utilizadas a las concentraciones de uso.
Según un modo de realización, la composición puede estar en forma sólida o liofilizada. Esta composición puede entonces usarse para reconstituir una solución o una formulación.
Los modos de administración previstos se realizan por vía intravenosa, subcutánea, intradérmica o intramuscular.
Según un modo de realización particular, el modo de administración es la vía subcutánea.
Las vías de administración transdérmica, oral, nasal, vaginal, ocular, bucal, pulmonar igualmente se contemplan.
La invención también se refiere a una bomba, implantable o transportable, que comprende una composición según la invención.
La invención también se refiere a la utilización de una composición según la invención destinada a ser colocada en una bomba, implantable o transportable.
La invención igualmente se refiere a formulaciones monodosis.
En un modo de realización, las formulaciones están en forma de una solución inyectable.
La preparación de una composición según la invención presenta la ventaja de poder ser llevada a cabo simplemente mezclando una solución acuosa, un análogo de amilina o un agonista del receptor de la amilina, e insulina humana A21G, en solución acuosa o en forma liofilizada.
Si fuera necesario, la composición de la mezcla es ajustada en excipientes tales como glicerina, m-cresol, cloruro de zinc y polisorbato 20 (Tween® 20). Esta adición puede ser efectuada añadiendo soluciones concentradas de dichos excipientes.
En un modo de realización, las composiciones se caracterizan porque dichas composiciones presentan una solubilidad a un pH de 4,0 y una estabilidad física medida por ThT superior a la de una composición de referencia que comprende un análogo de amilina o un agonista del receptor de la amilina y una insulina prandial comercial.
La ThT es medida según el protocolo descrito en los ejemplos.
En un modo de realización, las composiciones se caracterizan porque dichas composiciones presentan una solubilidad a un pH de 4,0 y una estabilidad física medida por ThT superior a la de una composición de referencia que comprende un GLP-1, un análogo de GLP-1 o un agonista del receptor de GLP-1 y una insulina prandial comercial.
La insulina y las insulinas análogas pueden ser obtenidas por métodos de tecnologías de ADN recombinante en bacterias tal como Escherichia Coli o en levaduras tal como Saccharomyces Cerevisiae (véase, por ejemplo, G. Walsh Appl. Microbiol. Biotechnol. 2005, 67, 151-159). Generalmente, se produce una proinsulina que luego es digerida con unas enzimas tales como la tripsina y la carboxipeptidasa B para obtener la secuencia deseada.
Para la fabricación de insulina humana A21G, se codifica la proinsulina para tener glicina en A21 y después de la digestión con la tripsina y la carboxipeptidasa B, se obtiene la insulina deseada. Un modo operativo es descrito por Kohn et al., en Peptides 2007, 28, 935-948.
También es divulgado a modo de ilustración un procedimiento de obtención de insulina humana A21G que comprende al menos una etapa que consiste en hacer reaccionar la insulina humana A21G, B31R, B32R (insulina glargina) con la carboxipeptidasa B de rata con una relación insulina/carboxipeptidasa comprendida entre 500 y 2000, a un pH de 7,5 a 8,5 y a una temperatura comprendida de 20 a 30 °C durante 10 a 20 horas. A continuación, puede ser purificado el producto. Esta purificación puede efectuarse mediante cromatografía líquida.
La insulina humana A21G puede obtenerse por tanto eliminando las dos argininas de la insulina glargina mediante la digestión con una carboxipeptidasa B. Después de la digestión enzimática, la insulina humana A21G es purificada por cromatografía y luego es aislada por liofilización o por cristalización mediante métodos clásicos.
Descripción de las figuras:
Figura 1: Determinación gráfica del tiempo de latencia de fibrilación.
En la figura 1 está representada la determinación gráfica del tiempo de latencia de fibrilación en un ejemplo virtual. En la abscisa aparece el tiempo en minutos, en la ordenada aparece la fluorescencia de ThT en unidades arbitrarias (u.a.) y LT es el tiempo de latencia o "tiempo de retardo".
Figura 2 : Concentraciones de pramlintida e insulina plasmática después de la administración de la formulación A21 -8 (media ± error estándar)
Los cuadrados representan la concentración de insulina y los triángulos la concentración de pramlintida. En la abscisa aparece el tiempo en minutos después de la inyección, en la ordenada a la izquierda la concentración de insulina en pmol/l y en la ordenada la concentración de pramlintida en pmol/l corregidas de la línea de base, o "valor inicial".
Figura 3 : Glucemia después de la administración de la formulación A21 -8 (media ± error estándar).
En la abscisa el tiempo en minutos después de la inyección, y en la ordenada la glucemia en % del nivel basal.
Figura 4 : Concentraciones de pramlintida después de la administración de la formulación A21 -9 (curva trazada con los cuadrados) y PRAM (curva trazada con los triángulos) (media ± error estándar).
En la abscisa el tiempo en minutos después de la inyección, y en la ordenada las concentraciones de pramlintida corregidas en la línea de base, o "valor inicial" (concentraciones de predosis restadas individualmente), en pmol/l.
Ejemplos
Ejemplo 1. Preparación de la insulina humana A21G
Se mezclan 5 g de insulina glargina (Gan & Lee Pharmaceuticals) con la enzima carboxipeptidasa B (Referencia 08039852001; Sigma-Aldrich) a pH 8,0 (pH ajustado por adición de tampón T ris) y se deja a 25 °C durante 17 horas, la concentración de insulina glargina siendo de aproximadamente 4 mg/ml. La relación enzima/glargina es de 1/500. A continuación, la mezcla se purifica por cromatografía líquida, se dializa con ácido clorhídrico 0,01 N y luego se liofiliza. La insulina humana A21G se obtiene con una pureza del 98 % y un rendimiento de aproximadamente el 90 %. La masa molar de la insulina medida por espectrometría de masas (Maldi-Tof) es de 5752 Da. La insulina humana A21G también puede ser obtenida a partir de la tecnología recombinante tal como describe Kohn et al. (Peptides 2007, 28, 935-948).
Ejemplo 2. Composiciones de insulinas prandiales y pramlintida, exenatida o lixisenatida a pH ácido.
Preparación de una solución de insulina humana A21G 100 U/ml (3,5 mg/ml) y de pramlintida 1 mg/ml que contiene el m-cresol (25 mM), de la glicerina (184 mM) y del cloruro de zinc (300 pM) a pH ácido de 3,5 o 4,0.
Una solución concentrada de excipientes (m-cresol, glicerina) es añadida a una solución de insulina humana A21G concentrada (300 U/ml a pH 3,5). A esta solución concentrada de insulina humana A21G y excipientes es añadida una solución de pramlintida (Ambiopharm) concentrada (10 mg/ml a pH 4) y una solución concentrada de cloruro de zinc para obtener la composición final prevista. El pH final, ya sea 3,5 o 4,0, se ajusta al valor deseado mediante la adición de una solución acuosa de NaOH o de HCl. La solución obtenida es clara y homogénea, es filtrada en 0,22 pm y almacenada en cartuchos de vidrio (1 ml de solución por cartucho).
Preparación de una solución de insulina humana A21G 100 U/ml y de pramlintida 0,6 mg/ml que contiene m-cresol (25 mM), de la glicerina (184 mM) y del cloruro de zinc (300 pM) a pH ácido de 4,0.
Esta solución es preparada de la misma manera que la solución presentada anteriormente.
Preparación de una solución de insulina humana A21G 100 U/ml y de pramlintida 1 mg/ml que contiene el mcresol (25 mM) y la glicerina (184 mM) a pH ácido de 4,0.
Una solución concentrada de excipientes (m-cresol, glicerina) es añadida a una solución de insulina humana A21G concentrada (800 U/ml a pH 3,5). A esta solución concentrada de insulina humana y excipientes es añadida una solución de pramlintida concentrada (10 mg/ml a pH 4) para obtener la composición final prevista. El pH final, ya sea de 4,0, es ajustado al valor deseado mediante la adición de una solución acuosa de NaOH o de HCl. La solución obtenida es clara y homogénea, es filtrada en 0,22 pm y almacenada en cartuchos de vidrio (1 ml de solución por cartucho).
Preparación de una solución de insulina humana A21G 100 U/ml y de pramlintida 1 mg/ml que contiene el mcresol (25 mM), la glicerina (184 mM) y el Tween 20 (10 pg/ml) a pH 4.
Una solución concentrada de excipientes (m-cresol, glicerina) es añadida a una solución de insulina humana A21G concentrada (300 U/ml a pH 3,5). A esta solución concentrada de insulina humana A21G y excipientes es añadida una solución de pramlintida concentrada (10 mg/ml a pH 4) y una solución de tween 20 concentrada para obtener la composición final prevista. El pH final es ajustado al valor deseado mediante la adición de una solución acuosa de NaOH o de HCl. La solución obtenida es clara y homogénea, es filtrada en 0,22 pm y almacenada en cartuchos de vidrio (1 ml de solución por cartucho).
Preparación de una solución de insulina humana A21G 100 U/ml y de pramlintida 1 mg/ml que contiene el mcresol (25 mM), la glicerina (184 mM), el cloruro de zinc (300 pM) y el Tween 20 (10 pg/ml) a pH 4.
Una solución concentrada de excipientes (m-cresol, glicerina) es añadida a una solución de insulina humana A21G concentrada (300 U/ml a pH 3,5). A esta solución concentrada de insulina humana A21G y excipientes es añadida una solución de pramlintida concentrada (10 mg/ml a pH 4), una solución de cloruro de zinc concentrada y una solución de tween 20 concentrada para obtener la composición final prevista. El pH final es ajustado al valor deseado mediante la adición de una solución acuosa de NaOH o de HCl. La solución obtenida es clara y homogénea, es filtrada en 0,22 pm y almacenada en cartuchos de vidrio (1 ml de solución por cartucho).
Preparación de una solución de insulina humana A21G 100 U/ml y de exenatida 50 pg/ml que contiene el m-cresol (25 mM), la glicerina (184 mM) y el cloruro de zinc (300 pM) a pH ácido.
Una solución concentrada de excipientes (m-cresol, glicerina) es añadida a una solución de insulina humana A21G concentrada (300 U/ml a pH 3,5). A esta solución concentrada de insulina humana A21G y excipientes es añadida una solución de exenatida (Bachem) concentrada (10,5 mg/ml a pH 4) y una solución concentrada de cloruro de zinc para obtener la composición final prevista. El pH final de 4,0 es ajustado al valor deseado mediante la adición de una solución acuosa de NaOH o de HCl. La solución obtenida es clara y homogénea, es filtrada en 0,22 pm y almacenada en cartuchos de vidrio (1 ml de solución por cartucho).
Preparación de una solución de insulina humana A21G 100 U/ml y de lixisenatida 100 pg/ml que contiene el mcresol (25 mM), la glicerina (184 mM) y el cloruro de zinc (300 pM) a pH ácido.
Una solución concentrada de excipientes (m-cresol, glicerina) es añadida a una solución de insulina humana A21G concentrada (230 U/ml a pH 3,5). A esta solución concentrada de insulina humana A21G y excipientes es añadida una solución de lixisenatida (Ambiopharm) concentrada (10,5 mg/ml a pH 4) y una solución concentrada de cloruro de zinc para obtener la composición final prevista. El pH final de 4,0 es ajustado al valor deseado mediante la adición de una solución acuosa de NaOH o de HCl. La solución obtenida es clara y homogénea, es filtrada en 0,22 pm y es almacenada en cartuchos de vidrio (1 ml de solución por cartucho).
Preparación de una solución de insulina humana A21G 100 U/ml, de exenatida 50 pg/ml y de pramlintida 0,6 mg/ml que contiene el m-cresol (25 mM), la glicerina (184 mM) y el Tween 20 (10 pg/ml) a pH ácido de 4,0.
Una solución concentrada de excipientes (m-cresol, glicerina) es añadida a una solución de insulina humana A21G concentrada (300 U/ml a pH 3,5). A esta solución concentrada de insulina humana A21G y excipientes es añadida una solución de pramlintida (Ambiopharm) concentrada (10 mg/ml a pH 4), una solución de exenatida (Bachem) concentrada (10,5 mg/ml a pH 4) y una solución de tween 20 concentrada para obtener la composición final prevista. El pH final de 4,0, es ajustado al valor deseado mediante la adición de una solución acuosa de NaOH o de HCl. La solución obtenida es clara y homogénea, es filtrada en 0,22 pm y almacenada en cartuchos de vidrio (1 ml de solución por cartucho).
Preparación de una solución de insulina humana 100 U/ml y de pramlintida 1 mg/ml que contiene el m-cresol (25 mM), la glicerina (184 mM) y el cloruro de zinc (300 pM) a pH ácido de 3,5 o 4,0.
Una solución concentrada de excipientes (m-cresol, glicerina) es añadida a una solución de insulina humana (Amphastar Pharmaceuticals) concentrada (800 U/ml a pH 3,5). A esta solución concentrada de insulina humana y excipientes es añadida una solución de pramlintida concentrada (10 mg/ml a pH 4) y una solución concentrada de cloruro de zinc para obtener la composición final prevista. El pH final, ya sea 3,5 o 4,0, es ajustado al valor deseado mediante la adición de una solución acuosa de NaOH o de HCl. La solución obtenida es clara y homogénea, es filtrada en 0,22 pm y almacenada en cartuchos de vidrio (1 ml de solución por cartucho).
Preparación de una solución de insulina aspart 100 U/ml y de pramlintida 1 mg/ml que contiene el m-cresol (25 mM), la glicerina (184 mM) y el cloruro de zinc (300 pM) a pH ácido de 3,5 o 4,0.
Una solución concentrada de excipientes (m-cresol, glicerina) es añadida a una solución de insulina aspart (HEC Pharmaceuticals) concentrada (500 U/ml a pH 3). A esta solución concentrada de insulina aspart y excipientes es añadida una solución de pramlintida concentrada (10 mg/ml a pH 4) y una solución concentrada de cloruro de zinc para obtener la composición final prevista. El pH final, ya sea 3,5 o 4,0, es ajustado al valor deseado mediante la adición de una solución acuosa de NaOH o de HCl. La solución ajustada a pH 4,0 es turbia en cuanto es ajustado el pH. La solución ajustada a pH 3,5 es clara, es filtrada en 0,22 pm y almacenada en cartuchos de vidrio (1 ml de solución por cartucho).
Preparación de una solución de insulina lispro 100 U/ml y de pramlintida 1 mg/ml que contiene el m-cresol (25 mM), la glicerina (184 mM) y el cloruro de zinc (300 pM) a pH ácido de 3,5 o 4,0.
Una solución concentrada de excipientes (m-cresol, glicerina) es añadida a una solución de insulina lispro (Gan y Lee Pharmaceuticals) concentrada (650 U/ml a pH 3). A esta solución concentrada de insulina lispro y excipientes es añadida una solución de pramlintida concentrada (10 mg/ml a pH 4) y una solución concentrada de cloruro de zinc para obtener la composición final prevista. El pH final, ya sea 3,5 o 4,0, es ajustado al valor deseado mediante la adición de una solución acuosa de NaOH o de HCl. La solución obtenida es clara y homogénea, es filtrada en 0,22 pm y almacenada en cartuchos de vidrio (1 ml de solución por cartucho).
Preparación de una solución de insulina glulisina 100 U/ml y de pramlintida 1 mg/ml que contiene los excipientes del producto comercial Apidra® (m-cresol 29 mM, 50 mM de Tris, 86 mM de cloruro de zinc y 8,15 pM de Tween 20 a pH ácido de 3,0, 3,5 o 4,0.
El pH de la solución comercial de insulina glulisina, Apidra®, es ajustado a pH 2,5 mediante la adición de una solución acuosa de HCl. Esta solución es añadida a la pramlintida en forma de polvo para obtener una solución que contiene 100 U/ml de insulina y 1 mg/ml de pramlintida. El pH final es ajustado al valor deseado mediante la adición de una solución acuosa de NaOH o de HCl. Las soluciones ajustadas a pH 3,5 y 4,0 son turbias en cuanto es ajustado el pH. La solución ajustada a pH 3,0 es clara, es filtrada en 0,22 pm y almacenada en cartuchos de vidrio (1 ml de solución por cartucho). Tras unas horas de almacenamiento, la solución es turbia y heterogénea.
Preparación de una solución de pramlintida 1 mg/ml que contiene el m-cresol (20 mM), el manitol (236 mM) y el tampón ácido acético/acetato de sodio (30 mM) a pH 4,0.
Se prepara una solución de pramlintida concentrada de 10 mg/ml disolviendo pramlintida en forma de polvo adquirida en la firma Ambiopharm. Esta solución es añadida a una solución concentrada de excipientes (de m-cresol, de manitol, de tampón ácido acético/acetato de sodio) para obtener la composición final prevista. El pH final es ajustado a 4,0 ± 0,2 añadiendo NaOH/HCI.
Preparación de una solución de insulina humana A21G 100 U/ml y de pramlintida 0,6 mg/ml que contiene el mcresol (25 mM), la glicerina (184 mM), el tampón ácido acético/acetato de sodio (18 mM) y el Tween 20 (8 pM) a pH 4.
Se añaden soluciones concentradas de glicerina y m-cresol a una solución de insulina humana A21G concentrada en un tampón ácido acético/acetato de sodio a pH 4 (300 U/ml a pH 4). A esta solución concentrada de insulina humana A21G y excipientes es añadida una solución de pramlintida (Ambiopharm) concentrada (10 mg/ml a pH 4) y una solución concentrada de Tween 20 para obtener la composición final prevista. El pH final es ajustado al valor deseado mediante la adición de una solución acuosa de NaOH o de HCl. La solución obtenida es clara y homogénea, y filtrada en 0,22 pm. Las composiciones preparadas anteriormente se presentan en la tabla 1 a continuación:
T l 1: m i i n in lin r r l n
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Ejemplo 3. Estudio de compatibilidad de las insulinas prandiales con la pramlintida a pH ácido.
Aspecto visual de las soluciones de insulina y de pramlintida a pH ácido.
La observación es realizada a temperatura ambiente después de 2 a 3 horas de estabilización de la solución almacenada en cartuchos. La Tabla 2 presenta el aspecto visual de las soluciones de insulina y pramlintida descritas anteriormente.
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
Entre las insulinas evaluadas, solamente la insulina humana, la insulina lispro y la insulina humana A21G permiten obtener una formulación homogénea y clara con la pramlintida a pH 4, demostrando la solubilidad de las especies. Las insulinas aspart y glulisina no son adecuadas para obtener una formulación clara con la pramlintida a pH 4,0.
Ejemplo 4. Estudio del tiempo de latencia de fibrilación.
Principio
La pobre estabilidad de un péptido puede conducir a la formación de fibrillas amiloides, definidas como unas estructuras macromoleculares ordenadas. Estas pueden conducir eventualmente al final a la formación de un gel en la muestra. El ensayo de seguimiento de la fluorescencia de la tioflavina T (ThT) es utilizado para analizar la estabilidad física de las formulaciones. La tioflavina T es una pequeña molécula sonda que tiene una firma de fluorescencia característica cuando se une a las fibrillas de tipo amiloides (Naiki etal. (1989) Anal. BioChem. 177, 244-249; LeVine (1999) Methods. Enzymol.
309, 274-284).
Este método permite hacer un seguimiento de la formación de fibrillas para bajas concentraciones de ThT en formulaciones no diluidas. Este seguimiento es realizado en condiciones de estabilidad aceleradas: bajo agitación y a 37 °C.
Condiciones experimentales
Las muestras se prepararon justo antes del inicio de la medición. La preparación de cada composición es descrita en el ejemplo asociado. La tioflavina T se añadió a la composición a partir de una solución madre concentrada para inducir una dilución insignificante de la composición. La concentración de tioflavina T en la composición es de 40 pM. Se introdujo un volumen de 150 pl de la composición en un pocillo de una placa de 96 pocillos. Cada composición se analizó por triplicado en una misma placa. La placa se selló con una película transparente a fin de evitar la evaporación de la composición. Esta placa se colocó a continuación en la cámara de un lector de placas (EnVision 2104 Multilabel, Perkin Elmer). La temperatura se fijó a 37 °C y se impuso una agitación lateral de 960 rpm con 1 mm de amplitud.
Se realiza una lectura de la intensidad de fluorescencia en cada pocillo con una longitud de onda de excitación de 442 nm, y una longitud de onda de emisión de 482 nm a lo largo del tiempo.
El proceso de fibrilación se manifiesta por un aumento brusco de la fluorescencia después de un retardo denominado tiempo de latencia.
Para cada pocillo, este retardo se determinó gráficamente como la intersección entre la línea de base de la señal de fluorescencia y la pendiente de la curva de fluorescencia en función del tiempo determinada durante el fuerte aumento inicial de la fluorescencia, como se muestra en la Figura 1. El valor del tiempo de latencia expuesto corresponde a la media de los tiempos de latencia de los 3 pocillos.
Las soluciones de pramlintida e insulina claras a pH 3,5 y 4,0 del ejemplo anterior son sometidas a continuación a la prueba de fibrilación en presencia de ThT.
El tiempo de latencia informado en la Tabla 3 corresponde a la media de las 3 mediciones, el intervalo de indeterminación corresponde a la desviación media entre estos 3 resultados.
Tabla 3: Tiem o de latencia de las soluciones de insulina ramlintida.
Figure imgf000018_0003
De forma inesperada, las formulaciones que contienen insulina humana A21G tienen tiempos de latencia de fibrilación muy superiores a los de las insulinas comerciales evaluadas a pH 3,5 o a pH 4,0, en particular a las insulinas análogas rápidas, lispro y aspart.
Ejemplo 5. Estudio del tiempo de latencia de fibrilación en presencia de Tween 20
En la Tabla 4 se presentan los tiempos de latencia de las soluciones de insulina humana A21G y de pramlintida a pH 4 en presencia de Tween 20.
T l 4: Ti m l n i l l i n in lin h m n A21 r mlin i n r n i Tw n 2 .
Figure imgf000018_0001
Por tanto, la estabilidad física mejora en presencia de Tween 20 a 10 pg/ml
Ejemplo 6. Estabilidad física de las formulaciones a 30 °C en condición estática
Los cartuchos de vidrio llenos de 1 ml de composición son colocados en un horno mantenido a 30 °C. Estos cartuchos se inspeccionan visualmente a fin de detectar la aparición de partículas visibles o turbidez. Esta inspección es realizada según las recomendaciones de la Farmacopea Europea (EP 2.9.20): los cartuchos son sometidos a una iluminación de al menos 2000 Lux y son observados sobre un fondo blanco y un fondo negro. Estos resultados están de acuerdo con la Farmacopea US (USP <790>).
Tabla ° tática.
Figure imgf000018_0002
La insulina aspart formulada con pramlintida a pH 3,5 es menos estable que la insulina humana A21G formulada con pramlintida a pH 3,5 o 4,0.
Ejemplo 7. Estudio de estabilidad física de la insulina humana A21G con exenatida y lixisenatida.
Las formulaciones A21-6 y A21-7 son puestas en cartuchos y luego colocadas a 30 °C durante 4 semanas. Los tiempos de latencia de fibrilación son medidos para las formulaciones recién preparadas y presentados en la tabla 6.
Tabla 6: Tiempo de latencia y estabilidad física a 30 °C en condición estática de las soluciones de insulina humana
Figure imgf000019_0001
Ejemplo 8. Estabilidad química de una formulación de insulina humana A21G y de pramlintida
Todas las formulaciones están a pH 4,0 o pH 3,5 y contienen 100 U/ml de insulina humana A21G, 1 mg/ml de pramlintida, 25 mM de m-cresol y 184 mM de glicerina. Las formulaciones son almacenadas en unos cartuchos de vidrio y colocadas a 30 °C en condición estática. La insulina humana A21G y la pramlintida se determinaron mediante cromatografía líquida (HPLC) en fase inversa. Las mediciones se presentan en la tabla 7.
T l 7: Ev l i n ^ l n n r i n in lin n ml r mlin i n m ml
Figure imgf000019_0002
Las formulaciones que contienen insulina humana A21G y la pramlintida presentan una buena estabilidad química después de 4 semanas a 30 °C. Las formulaciones de pramlintida con las insulinas comerciales se degradan rápidamente a pH 4,0, y aún más rápidamente a pH 3,5.
Ejemplo 9. Estudios de farmacocinética y farmacodinámica en perros
Estudio de farmacocinética y farmacodinámica en perros de la composición de insulina humana A21G (100 U/ml, es decir, 3,5 mg/ml) y pramlintida (0,6 mg/ml). La formulación evaluada está a pH 4,0 y contiene 25 mM de m-cresol y 184 mM de glicerina (Formulación A21-8).
A cuatro animales en ayunas durante aproximadamente 18 horas se les inyectó por vía subcutánea en el cuello 0,2 U/kg de insulina y 0,12 pg/kg de pramlintida. En la hora anterior a la inyección, son tomadas una o más muestras de sangre a fin de determinar el nivel basal de la glucosa, de la insulina y de la pramlintida. A continuación, se tomaron muestras de sangre durante 5 horas después de la administración de la formulación. La glucemia es determinada por medio de un glucómetro. Los niveles de insulina y de pramlintida en plasma son determinados mediante una prueba ELISA.
Los parámetros farmacocinéticos de la formulación A21-8 son estimados a partir de las concentraciones plasmáticas de insulina y de pramlintida corregidas de los valores basales. Es realizado un análisis no compartimental estándar con el software Phoenix WinNonlin (versión 7, Certara). Los valores de los parámetros (media ± desviación típica) se exponen a continuación en las tablas 8 y 9:
Tabla 8: parámetros de PK de l análogo de la insulina total
Figure imgf000020_0001
T l : r m r PK l r mlin i
Figure imgf000020_0002
En la Figura 2 se presentan los perfiles farmacocinéticos (PK) medios de la insulina total (cuadrados) y de la pramlintida (triángulos) en plasma. Los perfiles de glucemias medios expresados en porcentajes del nivel basal se representan en la Figura 3.
Se ha comprobado que tanto la pramlintida como la insulina humana A21G tienen cinéticas de absorción prandiales que dan lugar a una actividad hipoglucémica precoz seguido de una vuelta a un nivel próximo de glucosa basal después de 5 horas posterior a la administración. Estos resultados de farmacocinética y farmacodinámica indican claramente que la Formulación A21-8 es compatible con una utilización durante las comidas.
Ejemplo 10: Estudios de farmacocinética de la pramlintida en cerdos
Estudio de farmacocinética en cerdos de la composición de insulina humana A21G (3,5 mg/ml equivalente a 100 U/ml de insulina) y pramlintida (0,6 mg/ml).
Cerdos domésticos de aproximadamente 50 kg, previamente cateterizados en la yugular, ayunaron 2,5 horas antes del inicio del experimento. En la hora anterior a la inyección de insulina, se tomaron 3 muestras de sangre a fin de determinar el nivel basal de glucosa y de la insulina.
La inyección de las formulaciones de insulina humana A21G combinada con pramlintida (A21 -9) o de pramlintida (PRAM) a una dosis de 0,2 U de insulina/kg y 1,2 pg de pramlintida/kg es realizada por vía subcutánea en el flanco del animal utilizando una pluma de insulina (Novo, Sanofi o Eli Lilly) equipada con una aguja de 31 G.
A fin de determinar las concentraciones plasmáticas de pramlintida, se toman muestras de sangre en los siguientes momentos: 4, 8, 12, 16, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 120, 150 y 180 minutos. Después de cada extracción, el catéter se enjuaga con una solución diluida de heparina.
Resultados de farmacocinética de la solución de insulina humana A21G y de pramlintida A21-9 y de la solución de pramlintida PRAM en cerdos
Los resultados de 3 estudios realizados en una misma cohorte de cerdos se agruparon para comparar las farmacocinéticas de la pramlintida entre la formulación A21-9 y la formulación PRAM. Los parámetros farmacocinéticos de las formulaciones A21-9 y PRAM se estiman a partir de las concentraciones plasmáticas de pramlintida corregidas de los valores basales. Se realiza un análisis no compartimental estándar con el software Phoenix WinNonlin (versión 7, Certara). Los valores de los parámetros (media ± desviación típica) son expuestos en la siguiente tabla.
T l 1 : r m r PK r mlin i l m i i n A21- PRAM
Figure imgf000020_0003
Con tmáx = tiempo necesario para observar la concentración plasmática máxima; AUC0-30min = área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo entre 0 y 30 min después de la inyección; AUCü-t = área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo entre 0 y la última concentración cuantificable después de la inyección
Los resultados de farmacocinética de la pramlintida obtenidos con las formulaciones A21-9 y PRAM se presentan en la Figura 4. El análisis de estos perfiles y parámetros indica que la combinación de insulina humana A21G y de la pramlintida (formulación A21-9, curva trazada con cuadrados) conduce a una ralentización significativa de la absorción de la pramlintida con respecto a la pramlintida sola (formulación PRAM, curva trazada con triángulos). La formulación A21-9 conduce a un pico plasmático (tmáx) significativamente retardado (aproximadamente 18 min, p<0,05) y a una exposición plasmática a la pramlintida precoz (AUC0-30) significativamente menor (aproximadamente 43 %, p<0,05) con respecto a la formulación PRAM. Por otra parte, la exposición plasmática a la pramlintida total (AUC0-t) parecía similar entre las dos formulaciones, lo que sugiere biodisponibilidades comparables.
Ejemplo 11. Estudio del consumo de alimentos en ratas después de la inyección de composiciones de control y composiciones que comprenden la insulina humana A21G y/o la pramlintida.
Este estudio se efectuó en una población de 40 ratas macho Sprague Dawley de al menos 6 semanas.
Las ratas tenían libre acceso a la comida y al agua, excepto un período de 6 horas de ayuno antes de la inyección subcutánea de las composiciones descritas en la siguiente tabla.
T l 11: m i i n in n r n m r r r
Figure imgf000021_0001
La composición de control es una solución salina, es decir, una solución acuosa que comprende 150 mM de NaCl.
La composición de Humulin® R es una solución comercial de insulina humana comercializada por ELI LILLY. Este producto es una insulina humana de 100 U/ml. Los excipientes de Humulin® R son el glicerol, el meta-cresol, el hidróxido de sodio y el ácido clorhídrico para el ajuste del pH (pH 7,0-7,8) y del agua.
En t0, inmediatamente después de la inyección, se distribuyó alimento (aproximadamente 100 g por rata). La ingesta de alimentos (media acumulada) se mide una, dos y tres horas después de t0, ya sea, t+1 h, t+2h y t+3h.
Los resultados se presentan en la tabla siguiente:
T l 12: in lim n 1 2 h r l in i n
Figure imgf000021_0002
Estos resultados muestran que la composición A21-9, que combina la insulina A21G y la pramlintida permiten no solo disminuir la ingesta de alimentos inducida por la inyección de insulina, sino también permiten limitar la ingesta de alimentos a un nivel inferior o igual al del grupo de control que se ha sometido a una inyección de una composición de Control (solución salina).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Composición en forma de una solución acuosa inyectable, cuyo pH está comprendido de 3,5 a 4,4, que comprende al menos la llamada insulina humana A21G regular y al menos un supresor de glucagón con acción prandial.
2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el supresor de glucagón con acción prandial es seleccionado del grupo constituido por un análogo de la amilina o un agonista del receptor de la amilina o un análogo de GLP-1 o un agonista del receptor de GLP-1 (GLP-1 RA).
3. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el supresor de glucagón con acción prandial es un análogo de la amilina o un agonista del receptor de la amilina.
4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el péptido supresor de glucagón con acción prandial es la pramlintida.
5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el péptido supresor de glucagón con acción prandial es la exenatida.
6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el péptido supresor de glucagón con acción prandial es la lixisenatida.
7. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de insulina humana A21G está comprendida de 2 a 20 mg/ml.
8. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de insulina humana A21G es de 3,5 mg/ml.
9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la concentración de péptido supresor de glucagón con acción prandial está comprendida de 0,01 a 10 mg/ml.
10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el pH de la solución está comprendido de 3,8 a 4,2.
11. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el pH de la solución es de 4,0.
12. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, destinada a ser utilizada en un método de tratamiento de la diabetes, caracterizada porque se administra en bolo antes de las comidas.
13. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, destinada a ser utilizada en un método de tratamiento de la diabetes, caracterizada porque se administra para mejorar el control de la glucemia postprandial.
14. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, destinada a ser utilizada en un método de tratamiento de la diabetes, caracterizada porque se administra para mejorar el control de la glucemia postprandial y para disminuir los efectos adversos de la pramlintida.
15. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, destinada a ser utilizada en un método de tratamiento de la diabetes, caracterizada porque permite disminuir la ingesta de alimentos inducida por la insulina.
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