ES2918186T3 - Pirazolopirimidinas que tienen actividad contra el virus sincitial respiratorio (VSR) - Google Patents

Pirazolopirimidinas que tienen actividad contra el virus sincitial respiratorio (VSR) Download PDF

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Jérôme Emile Georges Guillemont
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Dirk André Emmy Roymans
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Antoine Benjamin Michaut
Guillaume Jean Maurice Mercey
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Abstract

La invención se refiere a los compuestos que tienen actividad antiviral, en particular, que tienen una actividad inhibitoria en la replicación del virus sincitial respiratorio (RSV). La invención se refiere aún más a las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y los compuestos para su uso en el tratamiento de la infección del virus sincitial respiratorio. Fórmula (IA). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Pirazolopirimidinas que tienen actividad contra el virus sincitial respiratorio (VSR)
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos que tienen actividad antiviral, en particular, que tienen una actividad inhibidora en la replicación del virus sincitial respiratorio (VSR). La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a los compuestos para su uso en el tratamiento de la infección por el virus sincitial respiratorio.
Antecedentes
El VSR humano o el virus sincitial respiratorio es un virus de ARN grande, miembro de la familia de Pneumoviridae género Orthopneumovirus junto con el virus VSR bovino. El VSR humano es el responsable de una gama de enfermedades de las vías respiratorias en personas de todas las edades en todo el mundo. Es la causa principal de enfermedades de las vías respiratorias inferiores durante la primera infancia y la niñez. Más de la mitad de los bebés entran en contacto con el VSR en su primer año de vida, y casi todos ellos en sus dos primeros años. La infección en niños pequeños puede provocar daño en los pulmones que persiste durante años y puede contribuir al desarrollo de la enfermedad pulmonar crónica en etapas posteriores de la vida (sibilancia crónica, asma). Los niños mayores y los adultos suelen padecer un resfriado común (fuerte) tras la infección por el VSR. En la tercera edad, vuelve a aumentar la susceptibilidad y se ha relacionado el VSR con una serie de brotes de neumonía en personas de edad avanzada que provocan una mortalidad significativa.
La infección con un virus de un subgrupo determinado no protege contra una infección posterior con un VSR aislado del mismo subgrupo en la siguiente sesión invernal. Por lo tanto, la reinfección con VSR es habitual, a pesar de la existencia de tan sólo dos subtipos, A y B.
En la actualidad, solo se han aprobado tres fármacos para su uso contra la infección por el VSR. El primero es ribavirina, un análogo nucleosídico que proporciona un tratamiento en forma de aerosol para infecciones por el VSR graves en niños hospitalizados. La vía de administración por aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenicidad), el costo y la elevada variabilidad de su eficacia limitan su uso. Los otros dos fármacos, RespiGam® (IG-VSR) y Synagis® (palivizumab), inmunoestimulantes de anticuerpos policlonales y monoclonales, están destinados a usarse de manera preventiva. Ambos son muy costosos y requieren administración parenteral.
Obviamente, se necesita un fármaco atóxico, eficaz y fácil de administrar contra la replicación de VSR. Se preferiría especialmente el suministro de fármacos contra la replicación de VSR que pudieran administrarse por vía oral. Los compuestos que presentan actividad anti-VSR se describen en el documento WO-2016/174079 y WO-2016/091774.
Los compuestos de la presente invención tienen inesperados perfiles de concentración plasmática mejores que los compuestos de pirazolopirimidina del documento WO-2016/174079 que portan un resto de pirrolidina sustituida tal como se demuestra en el Ejemplo farmacológico E.2.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, donde
Figure imgf000003_0001
m es 1 o 2;
X1, X2 y X3 se seleccionan de X1 es CR11 y X2 es CR11 y X3 es CR11,
o X1 es N y X2 es CR11 y X3 es CR11,
o X1 es CR11 y X2 es N y X3 es CR11,
o X1 es N y X2 es CR11 y X3 es N,
donde cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, alquiloxi C1-4-alquiloxi C1-4, hidroxialquilo C1-4 e hidroxialquiloxi C1-4;
R1 es CH3 ;
R2 es hidrógeno o halo;
R3 es halo;
R4 es cicloalquilo C3-6; fenilo; fenilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de halo, ciano, alquilo C1-4, polihaloalquilo C1-4, y alquiloxi C1-4; o heteroarilo;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi, halo y alquiloxi C1-4;
cada R6a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halo;
R7 es hidrógeno, alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4;
R8 es -OH,
-CN,
-O-(CO)-NR12R13,
-alquil C1-4-(CO)-NR12R13,
-(CO)-NR12R13,
-(CS)-NR12R13,
-(CO)-NR12-CN,
-(CO)-NR12-SO2-R14,
-NR12-(CO)-R14,
-NR12-(CO)-O-R14,
-NR12-SO2-R14,
-NH2 ,
-NR12-R15;
-SO2-R14,
-SO2-NR12R13,
-SO2-NR12-(CO)-R14, o
-SO(=NH)(-R14), o
heteroarilo1 ;
donde
R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4 y;
R14 es alquilo C1-4, o polihaloalquilo C1-4;
R15 es di(alquil C1-4)-(P=O)- o polihaloalquilo C1-4;
o R7 y R8 pueden tomarse juntos para formar -CH2-(SO2)-CH2- o -CH2-O-CH2-;
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;
R10 es hidrógeno;
cuando n = 1 y m = 1, R8 y R9 pueden tomarse juntos para formar -CH2-(CO)-O-;
heteroarilo es piridinilo o pirimidinilo, donde cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo;
heteroarilo1 es tetrazolilo o 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolilo;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como se usa en las definiciones anteriores:
- halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo;
- alquilo C1-4 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1 -metiletilo, 2-metilpropilo y similares; - se pretende que alquilo C1-6 incluya alquilo C1-4 y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares;
- cicloalquilo C3-6 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo;
- polihaloalquilo C1-4 se define como alquilo C1-4 polihalosustituido, en particular alquilo C1-4 (como se definió anteriormente en el presente documento) sustituido con de 2 a 6 átomos de halógeno tales como difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, y similares;
- -(CO)- o (CO) se refiere a carbonilo.
- -(CS)- o (CS) se refiere a tiocarbonilo.
Se pretende que el término "compuestos de la invención" como se usa en el presente documento incluya los compuestos de fórmula (I), y las sales y los solvatos de los mismos.
Como se usa en el presente documento, cualquier fórmula química con enlaces mostrados sólo como líneas continuas y no como enlaces en cuña rellena o en cuña con trazo discontinuo, o indicados de otra manera como que tienen una configuración particular (por ejemplo R, S) alrededor de uno o más átomos, contempla cada estereoisómero posible, o mezcla de dos o más estereoisómeros.
Se pretende que las expresiones "compuesto de fórmula (I)" e "intermedios de síntesis de fórmula (I)", anteriormente y a continuación en el presente documento, incluyan sus estereoisómeros y sus formas tautoméricas.
Los términos “estereoisómeros”, “formas estereoisoméricas” o “formas estereoquímicamente isoméricas” en lo que antecede y en lo sucesivo en el presente documento se utilizan de manera indistinta.
La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, ya sea como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros. Los enantiómeros son estereoisómeros que imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica. Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o la configuración Z. Sustituyentes en radicales cíclicos bivalentes (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans; por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans.
El término "estereoisómeros" también incluye cualquier rotámero, también denominados isómeros conformacionales, que pueden formar los compuestos de fórmula (I).
Por tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans, rotámeros, y mezclas de los mismos, siempre que sean químicamente posibles.
El experto conoce el significado de todos estos términos, es decir enantiómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans, rotámeros y mezclas de los mismos.
La configuración absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. Se especifica la configuración en un átomo asimétrico con R o S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta no se conoce se pueden designar con (+) o (-), dependiendo de la dirección en la que hagan rotar la luz polarizada en un plano. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconozca se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada.
Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto quiere decir que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50 %, preferentemente menos de un 20 %, más preferentemente menos de un 10 %, aún más preferentemente menos de un 5 %, en particular menos de un 2 % y aún más preferentemente menos de un 1 %, de los otros estereoisómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S); cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero Z; cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero trans.
Algunos de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Se pretende que tales formas, en la medida en que puedan existir, aunque no se indique explícitamente en la fórmula (I) anterior, se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
Se deduce que un compuesto sencillo puede existir tanto en su forma estereoisomérica como tautomérica.
Se pretende que las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tal como se han mencionado anteriormente en el presente documento comprendan las formas de sales de adición de ácido atóxicas y terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Estas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de manera conveniente tratando la forma de base con un ácido adecuado de este tipo. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodióico), malónico, succínico (es decir ácido butanodióico), maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamóico y similares.
En cambio, dichas formas de sales se pueden convertir en la forma de base libre mediante tratamiento con una base adecuada.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir una asociación molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, agua o etanol. El término "hidrato” se utiliza cuando dicho disolvente es el agua.
Con el fin de evitar dudas, los compuestos de fórmula (I) pueden contener los átomos indicados en cualquiera de sus formas isotópicas naturales o no naturales. A este respecto, las realizaciones de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en las que (a) el compuesto de fórmula (I) no está enriquecido ni marcado isotópicamente con respecto a ningún átomo del compuesto; y (b) el compuesto de fórmula (I) está enriquecido o marcado isotópicamente con respecto a uno o más átomos del compuesto. Los compuestos de fórmula (I) que están enriquecidos o marcados de manera isotópica (con respecto a uno o más átomos del compuesto) con uno o más isótopos estables incluyen, por ejemplo, compuestos de fórmula (I) que están enriquecidos o marcados de manera isotópica con uno o más átomos tales como deuterio, 13C, 14C, 14N, 15O o similares.
Un primer grupo de compuestos son compuestos de fórmula (I) donde X1 es CR11 y X2 es CR11 y X3 es CR11.
Un segundo grupo de compuestos son compuestos de fórmula (I) donde X1 es N y X2 es CR11 y X3 es CR11; o X1 es CR11 y X2 es N y X3 es CR11; o X1 es N y X2 es CR11 y X3 es N.
Un tercer grupo de compuestos son compuestos de fórmula (I) donde X1 es N y X2 es CR11 y X3 es CR11.
Un tercer grupo de compuestos son compuestos de fórmula (I) X1 es CR11 y X2 es N y X3 es CR11.
Un cuarto grupo de compuestos son compuestos de fórmula (I) donde X1 es N y X2 es CR11 y X3 es N.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I),
Figure imgf000006_0001
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, donde
Figure imgf000006_0002
n es 0 o 1;
m es 1;
X1, X2 y X3 se seleccionan de X1 es CR11 y X2 es CR11 y X3 es CR11, donde cada R11 es hidrógeno;
R1 es CH3;
2
R es hidrógeno;
R3 es halo;
R4 es cicloalquiloC3-6 o heteroarilo;
5
R es hidrógeno;
6
cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, y halo;
cada R6a es hidrógeno;
R67 *es hidrógeno o hidroxialquilo C ^ ;
R8 es -OH,
- alquilo C1-4-(CO)-NR12R13, o
-(CO)-NR12R13,
donde
R 12 y R 13 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4,
R10 es hidrógeno;
heteroarilo es piridinilo;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000007_0002
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, donde
Figure imgf000007_0001
n es 1;
m es 1;
X1, X2 y X3 se seleccionan de X1 es CR11 y X2 es CR11 y X3 es CR11, donde cada R11 es hidrógeno; R1 es CH3;
2
R es hidrógeno;
R3 es halo;
R4 es cicloalquilo C3^ ;
5
R es hidrógeno;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi y halo; cada R es hidrógeno;
R7 es hidrógeno o hidroxialquilo Ci_4;
R8 es -OH, o
-(CO)-NR12R13,
donde
R 12 y R 13 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1 -4,
R10 es hidrógeno;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización adicional más, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I),
Figure imgf000008_0001
incluyendo cualquier forma isomérica de los mismos, donde
Figure imgf000008_0002
n es 1;
m es 1;
X1, X2 y X3 se seleccionan de X1 es CR11 y X2 es CR11 y X3 es CR11, donde cada R11 es hidrógeno; R1 es CH3;
2
R es hidrógeno;
R3 es halo;
R4 es cicloalquilo C3-6;
R5 es hidrógeno;
6
cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno e hidroxi;
cada R6a es hidrógeno;
R7 es hidrógeno;
R8 es -OH, o
-(CO)-NR12R13,
donde
R 12 y R 13 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1 -4,
R10 es hidrógeno;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos interesantes de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I) donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:
a) A es un radical de fórmula (a-1); o
b) A es un radical de fórmula (a-2); o
c) R1 es metilo; o
d) R2 es hidrógeno; o
e) R3 es flúor; o
f) R4 es ciclopropilo; o
g) R4 es fenilo; o
h) R4 es piridinilo; o
i) n es 0 y m es 1; o
j) n es 0 y m es 2; o
k) n es 1 y m es 1; o
l) n es 1 y m es 2; y
m) n es 2 y m es 1.
Los ejemplos específicos de compuestos de fórmula (I) son:
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0002
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II) con un intermedio de fórmula (III) en un disolvente inerte a la reacción.
Figure imgf000011_0001
Otras rutas sintéticas para preparar compuestos de fórmula (I) se han descrito en la parte experimental como métodos generales de preparación y ejemplos de realización específicos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar además interconvirtiendo los compuestos de fórmula (I) entre sí según reacciones de transformación de grupo conocidas en la técnica.
Los materiales de partida y algunos de los intermedios son compuestos conocidos y están comercializados o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción tradicionales conocidos de manera general en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procedimientos descritos anteriormente en el presente documento se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros mediante procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) que se obtienen en forma racémica se pueden convertir en las formas de sales diastereoméricas correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de los mismos mediante álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) conlleva la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I) muestran propiedades antivirales. Las infecciones virales que pueden tratarse utilizando los compuestos y métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones provocadas por pneumoviridae y, en particular, por el virus sincitial respiratorio (VSR) humano y bovino. Además, varios compuestos de esta invención son activos contra cepas mutadas de VSR. Además, muchos de los compuestos de esta invención presentan un perfil farmacocinético favorable y tienen propiedades atractivas en cuanto a la biodisponibilidad, incluida una semivida, ABC y valores máximos aceptables, y no presentan fenómenos desfavorables tales como una retención en el tejido y una velocidad de inicio insuficientes.
La actividad antiviral in vitro contra VSR de los compuestos de la presente se estudió tal como se describe en la parte experimental de la descripción y también puede demostrarse en un ensayo de reducción del rendimiento vírico. La actividad antiviral in vivo contra el VSR de los presentes compuestos puede demostrarse en un modelo de prueba usando ratas del algodón como se describe en Wyde et al. en Antiviral Research, 38, pág. 31 - 42(1998).
Adicionalmente, en el presente documento invención se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable, una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I), y otro agente antiviral, que es un compuesto inhibidor de VSR.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de sal de adición de ácido o base, como principio activo en mezcla íntima con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, donde el portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Se desea que estas composiciones farmacéuticas estén en una forma farmacéutica unitaria adecuada, preferentemente, para la administración oral, administración rectal, administración percutánea o inyección parenteral.
Por ejemplo, en la preparación de composiciones en una forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los vehículos farmacéuticos líquidos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos farmacéuticos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma farmacéutica unitaria oral más conveniente, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones de inyección parenteral, el portador farmacéutico comprenderá principalmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros componentes para mejorar la solubilidad del principio activo. Las disoluciones inyectables se pueden preparar, por ejemplo, utilizando un portador farmacéutico que comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de ambas. También se pueden preparar suspensiones inyectables utilizando portadores líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador farmacéutico puede comprender de manera opcional un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, de manera opcional combinados con proporciones minoritarias de aditivos adecuados que no provoquen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos se pueden seleccionar con el fin de facilitar la administración del principio activo a la piel y/o ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones tópicas se pueden administrar de varias formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, una unción dorsal puntual o una pomada. Las sales de adición de los compuestos de fórmula (I), debido a su mayor solubilidad en agua en comparación con la forma de base correspondiente, son obviamente más adecuadas para preparar las composiciones acuosas.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas de la invención en una forma farmacéutica unitaria debido a la uniformidad de la dosificación y a su facilidad de administración. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del principio activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, asociada con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos recubiertos y ranurados), cápsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiples segregados de estos.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse en forma de formas de dosis sólidas, por ejemplo, comprimidos (tanto formas deglutibles como masticables), cápsulas o cápsulas de gelatina, preparadas por medios tradicionales con excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y similares), materiales de relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y similares), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice y similares), agentes disgregantes (por ejemplo, almidón de papa, glicolato sódico de almidón y similares), agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio) y similares. Tales comprimidos también se pueden recubrir mediante métodos muy conocidos en la técnica.
Los preparados líquidos para la administración oral pueden presentarse en forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden formular como un producto seco para su mezcla con agua y/u otro portador líquido adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales, opcionalmente con otros aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico), edulcorantes, aromas, agentes enmascarantes y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden preferentemente al menos un edulcorante intenso tal como aspartamo, acesulfamo de potasio, ciclamato de sodio, alitamo, un edulcorante de dihidrochalcona, monelina, esteviósido, sucralosa (4,1 ',6'-tricloro-4,1 ',6'-tridesoxigalactosacarosa) o, preferentemente, sacarina, sacarina sódica o cálcica, y opcionalmente al menos un edulcorante espesante tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalt, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenada, xilitol, caramelo o miel. Convenientemente, los edulcorantes intensos se utilizan en concentraciones bajas. Por ejemplo, en el caso de la sacarina sódica, dicha concentración puede estar comprendida entre aproximadamente un 0.04 % y un 0.1 % (peso/volumen) de la formulación final. El edulcorante espesante se puede utilizar de forma eficaz en concentraciones más altas comprendidas entre aproximadamente un 10 % y aproximadamente un 35 %, preferentemente entre aproximadamente un 10 % y un 15 % (peso/volumen).
Los saborizantes farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes con sabor amargo en las formulaciones de dosis baja son preferentemente saborizantes con sabor a fruta tales como sabor a cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinación de dos saborizantes puede proporcionar resultados muy buenos. En las formulaciones de dosis alta pueden necesitarse saborizantes farmacéuticamente aceptables más potentes tales como caramelo, chocolate, menta fresca, fantasía y similares. Cada saborizante puede estar presente en la composición final con una concentración comprendida entre aproximadamente un 0.05 % y un 1 % (peso/volumen). De manera conveniente, se utilizan combinaciones de dichos saborizantes potentes. Preferentemente, se utiliza un saborizante que no experimenta ningún cambio ni pérdida de sabor y/o color en las condiciones de la formulación.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular para la administración parenteral mediante inyección, de manera conveniente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo, mediante inyección intravenosa rápida o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes multidosis, que incluyen un conservante añadido. Pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes isotonizantes, de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar presente en forma de polvo para mezclarse con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes de usarlo.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios tradicionales tales como manteca de cacao y/u otros glicéridos.
En general se contempla que una cantidad diaria eficaz como antiviral será de 0.01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de 0.1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Puede resultar apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contengan de 1 a 1000 mg y, en particular, de 5 a 200 mg de principio activo por forma farmacéutica unitaria.
La dosificación exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto de fórmula (I) particular utilizado, la afección particular que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad, el peso, el sexo, el alcance del trastorno y el estado físico general del paciente particular así como también de otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como bien conocen los expertos en la técnica. Además, es obvio que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, los intervalos de la cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente en el presente documento son solamente orientativos.
También se puede utilizar como medicamento otro agente antiviral combinado con un compuesto de fórmula (I). Por tanto, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro compuesto antiviral, como un preparado combinado para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento antiviral. Los diferentes fármacos se pueden combinar en un preparado individual junto con portadores farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con interferón beta o factor alfa de necrosis tumoral con el fin de tratar o prevenir infecciones por VSR. Otros compuestos antivirales (b) que van a combinarse con un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de VSR son inhibidores de fusión de VSR o inhibidores de polimerasa de VSR. Los compuestos antivirales específicos para la combinación con cualquiera de los compuestos de fórmula (I) que son útiles en el tratamiento del VSR son los compuestos inhibidores del VSR seleccionados de ribavirina, lumicitabina, presatovir, ALX-0171, MDT-637, BTA-9881, BMS-433771, YM-543403, A-60444, TMC-353121, RFI-641, CL-387626, MBX-300, 3-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-bencimidazol-2-il}metil)-1 -ciclopropil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona, 3-[[7-cloro-3-(2etilsulfonil-etil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil]-1 -ciclopropil-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona, y 3-({5-cloro-1 -[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-indol-2-il}metil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona.
A continuación en el presente documento se ilustrará la invención con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Parte experimental
Abreviaturas
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Figure imgf000015_0003
La configuración estereoquímica para algunos compuestos se ha designado como R* o S* (o *R o *S) cuando la estereoquímica absoluta es indeterminada, a pesar de que el compuesto en sí mismo se ha aislado como un estereoisómeros individual y es enantioméricamente puro.
B. Síntesis de los compuestos
Esquema general
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Compuesto 1
1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-carbonitrilo
Figure imgf000015_0001
Una mezcla de (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (0.20 g, 0.39 mmol), pirrolidin-3-carbonitrilo [10603-53-9] (45.7 mg, 475 pmol) y carbonato de cesio (387 mg, 1.19 mmol) se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (2 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron acetato de paladio (17.8 mg, 79.1 pmol) y XantPhos (45.8 mg, 79.1 pmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® y se aclaró con EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (cartucho 24 g, 15-40 pm, gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 70:30 a 50:50). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo (0.16 g) se recogió en DIPE. El sólido se eliminó por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto 1 (127 mg, 62 %).
Compuesto 2 y Compuesto 3
Figure imgf000016_0001
(3R)-1 -(4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-carbonitrilo
Figure imgf000016_0002
Un tubo Schlenk se cargó con (1 fi)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (1.00 g, 1.91 mmol), clorhidrato de (R)-pirrolidin-3-carbonitrilo [1153950-54-9] (304 mg, 2.29 mmol), carbonato de cesio (1.87 g, 5.73 mmol) y XantPhos (111 mg, 191 pmol) y se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (20 ml) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (42.9 mg, 191 pmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 17 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 50:50) para proporcionar el intermedio I1 (879 mg, 88 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Intermedio I2
(3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-carbonitrilo
Figure imgf000017_0001
El Intermedio I2 se sintetizó a partir de clorhidrato de (S)-pirrolidin-3-carbonitrilo [1153950-49-2] y (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421 -61 -3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I1. La purificación se realizó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 40:60). El residuo (997 mg) se recogió en MeCN y se concentró a presión reducida para proporcionar el intermedio 12 (840 mg, 84 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 2
(1 R)-2-(7-ciclopropil-2-{2-fluoro-4-[(3R)-3-(1 H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)pirrolidin-1 -il]fenil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000017_0002
En un tubo sellado, se añadió azida sódica (212 mg, 3.27 mmol) a una mezcla del intermedio I1 (170 mg, 327 pmol), yoduro de cobre (93.3 mg, 0.49 mmol) y cloruro de amonio (52.4 mg, 0.98 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. Se añadieron EtOAc, una solución acuosa 1 N de HCl y salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g GraceResolv™, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: DCM/(MeOH/AcOH, 9:1) de 100:0 a 94:6). El producto se recogió en EtOAc y se añadió una solución acuosa 1 N de HCl. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa 1 N de HCl (dos veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo (88 mg) se trituró con MeOH. El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 18 h para proporcionar el compuesto 2 (76 mg, 41 %) en forma de un sólido de color naranja.
Compuesto 3
(1 R)-2-(7-ciclopropil-2-{2-fluoro-4-[(3S)-3-(1 H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)pirrolidin-1 -il]fenil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000017_0003
El compuesto 3 se sintetizó a partir del intermedio I2 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 2. La purificación se realizó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g GraceResolv™, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: DCM/(MeOH/AcOH, 9:1) de 100:0 a 94:6). El residuo se trituró con MeOH. El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 18 h para proporcionar el compuesto 3 (126 mg, 68 %) en forma de un sólido de color naranja.
Compuesto 4
Figure imgf000018_0001
Intermedio I3
(Z,3S)-1-(4-{7-ciclopropil-5-[(1fl)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-N'-hidroxipirrolidin-3-carboximidamida
Figure imgf000018_0002
Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (120 mg, 1.73 mmol) a una suspensión del intermedio I2 (300 mg, 0.58 mmol) y carbonato sódico (244 mg, 2.31 mmol) en EtOH (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 24 h y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron DCM y H2O al residuo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el intermedio I3 (331 mg, 90 %, 87 % de pureza) en forma de una goma de color amarillo.
Intermedio I4
(Z)-{Amino[(3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]metilideno}-amino fenil carbonato
Figure imgf000019_0001
Se añadió cloroformiato de fenilo (98.0 | l, 0.78 mmol) a una mezcla del intermedio I3 (331 mg, 0.52 mmol, 87 % de pureza) y trietilamina (220 | l , 1.58 mmol) en DCM (7 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 |m , 24 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/EtOAc de 100:0 a 90:10). El residuo (210 mg) se recogió en MeCN y se concentró a presión reducida (dos veces) para dar el intermedio 14 (189 mg, 52 %) en forma de una goma de color amarillo.
Compuesto 4
3-[(3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona
Figure imgf000019_0002
En un tubo sellado, se añadió carbonato potásico (41.1 mg, 0.30 mmol) a una solución del intermedio 14 (172 mg, 0.25 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 20 h. Se añadieron salmuera, una solución acuosa 1 N de HCl y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (4 veces), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se cristalizó en MeOH, y el sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 3 h. El sólido (110 mg) se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 |m , 24 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 97:3). El residuo se recristalizó en MeOH, se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 3 h para proporcionar el compuesto 4 (81 mg, 56 %) en forma de un sólido de color amarillento pálido.
Compuesto 5
(1 R)-2-[7-ciclopropil-2-(2-fluoro-4-{2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il}fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000019_0003
Un tubo sellado se cargó con (1 fl)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (150 mg, 0.28 mmol), hemioxalato de 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano [1408075-00-2] (89.2 mg, 0.28 mmol), carbonato de cesio (276 mg, 0.85 mmol) y XantPhos (16.3 mg, 28.2 pmol) y se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (4.5 ml) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (6.33 mg, 28.2 pmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 50:50). El residuo se cristalizó en MeOH, se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 20 h para proporcionar el compuesto 5 (112 mg, 74 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 6
6-[4-(7-ciclopropil-5-{[(1fl)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]-3-fluorofenil)-2A6-tia-6-azaespiro[3.4]octano-2,2-diona
Figure imgf000020_0001
El compuesto 6 se sintetizó a partir de (1 fl)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421 -61 -3] y 2,2-dióxido de 2-tia-6-azaespiro[3.4]octano [1823947­ 89-2] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 5. El compuesto 6 (86 mg, 58 %) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 7 y Compuesto 8
Figure imgf000020_0002
Intermedio I7
(3R)-3-acetamidopirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000021_0001
Se añadió gota a gota anhídrido acético (0.56 ml, 5.91 mmol) a una mezcla de (R)-(+)-1-boc-3-aminopirrolidina [147081-49-0] (1.00 g, 5.37 mmol), trietilamina (1.12 ml, 8.05 mmol) y DMAP (32.8 mg, 0.27 mmol) en Dc M (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el intermedio I7 (1.64 g) en forma de un aceite.
Intermedio I8
(3S)-3-acetamidopirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000021_0002
El Intermedio I8 (1.97 g) se sintetizó a partir de (S)-(-)-1-boc-3-aminopirrolidina [147081-44-5] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I7.
Intermedio I5
Clorhidrato de N-[(3R)-pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000021_0003
Una mezcla del intermedio 17 (1.64 g, 4.53 mmol, 63 % de pureza) y clorotrimetilsilano (2.30 ml, 18.1 mmol) en MeOH (20 ml) se agitó a ta durante 24 h. La mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar el intermedio 15 (1.12 g).
Intermedio I6
Clorhidrato de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000021_0004
El intermedio I6 (1.34 g) se sintetizó a partir del intermedio I8 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I5.
Síntesis de los compuestos 7 y 8
Compuesto 7
N-[(3R)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000022_0001
Un tubo sellado se cargó con (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (250 mg, 0.48 mmol), el intermedio I5 (180 mg, 0.72 mmol, 66 % de pureza) y carbonato de cesio (782 mg, 2.40 mmol) y se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron acetato de paladio (16.2 mg, 72.0 pmol) y XantPhos (41.6 mg, 72.0 pmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH/NH3 ac. de 100:0:0 a 98:2:0.2). El residuo (191 mg) se coevaporó con EtOH (5 veces) y se trituró con EtOH/Et2O (1:9). El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 2 h para dar el compuesto 7 (140 mg, 53 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 8
N-[(3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000022_0002
El compuesto 8 (107 mg, 40 %) se sintetizó a partir de (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina [2035421-61-3] y el intermedio I6 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 7.
Compuesto 9 y Compuesto 10
Figure imgf000023_0001
•
ta, 18 h ta, 24 h
(R)\ [147081-49-0] ] -111 ] - 19
(Sj: [147081-44-5]
Figure imgf000023_0002
] -112
Figure imgf000023_0003
] -110
Intermedio I11
(3fí)-3-[(metoxicarbonil)amino]pirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000023_0004
En un tubo sellado, se añadió CDI (653 mg, 4.03 mmol) a una mezcla de (fí)-(+)-1-boc-3-aminopirrolidina [147081-49­ 0] (500 mg, 2.69 mmol) y trietilamina (1.49 ml, 10.7 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta. Se añadió MeOH (10 ml, 247 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. Se añadieron H2O, salmuera y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 70:30) para proporcionar el intermedio I11 (344 mg, 52 %).
Intermedio I12
(3S)-3-[(metoxicarbonil)amino]pirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000023_0005
El intermedio I12 (444 mg, 68 %) se sintetizó a partir de (S)-(-)-1-boc-3-aminopirrolidina [147081-44-5] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I11.
Intermedio I9
Clorhidrato de N-[(3fí)-pirrolidin-3-il]carbamato de metilo
Figure imgf000024_0001
Una mezcla del intermedio I11 (344 mg, 1.41 mmol) y clorotrimetilsilano (0.72 ml, 5.63 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 24 h. La mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar el intermedio I9 (225 mg, cuant.).
Intermedio I10
Clorhidrato de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de metilo
Figure imgf000024_0002
El intermedio I10 (310 mg, 92 %) se sintetizó a partir del intermedio I12 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I9.
Síntesis de los compuestos 9 y 10
Compuesto 9
N-[(3R)-1 -[4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]carbamato de metilo
Figure imgf000024_0003
Un tubo sellado se cargó con (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (250 mg, 0.48 mmol), el intermedio I9 (130 mg, 0.72 mmol) y carbonato de cesio (782 mg, 2.40 mmol) y se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron acetato de paladio (10.7 mg, 48.0 gmol) y XantPhos (27.8 mg, 48.0 gmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH/NH3 ac. de 100:0:0 a 98:2:0.2). El residuo (221 mg) se coevaporó con EtOH (5 veces) y se trituró con Et2O. El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 18 h para proporcionar el compuesto 9 (102 mg, 37 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 10
N-[(3S)-1 -[4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]carbamato de metilo
Figure imgf000025_0001
El compuesto 10 (145 mg, 53 %) se sintetizó a partir de (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] y el intermedio I10 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 9.
Compuesto 11 y Compuesto 12
Figure imgf000025_0002
14
Intermedio I15
(3R)-3-metanosulfonamidopirrolidin-1-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000025_0003
115
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.50 mi, 6.44 mmol) a una solución de {R)-{+)~ 1-boc-3-aminopirrolidina [147081 -49-0] (1.00 g, 5.37 mmol) y trietilamina (1.50 ml, 10.7 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el intermedio I15 (2.00 g) en forma de un aceite.
Intermedio I16
(3S)-3-metanosulfonamidopirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000026_0001
El intermedio I16 (2.4 g) se sintetizó a partir de (S)-(-)-1-boc-3-aminopirrolidina [147081-44-5] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I15.
Intermedio I13
Clorhidrato de N-[(3R)-pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
Figure imgf000026_0002
Una mezcla del intermedio 115 (2.00 g, 5.37 mmol, 71 % de pureza) y clorotrimetilsilano (2.73 mi, 21.5 mmol) en DCM (20 ml) se agitó a ta durante 24 h. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar el intermedio I13 (1.20 g). Intermedio I14
Clorhidrato de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]metanosulfonamida
U
U ¿N HCI
El intermedio I14 (1.68 g) se sintetizó a partir del intermedio I16 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I13.
Síntesis de los compuestos 11 y 12
Compuesto 11
N-[(3R)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]metano-sulfonamida
Figure imgf000026_0003
Un tubo sellado se cargó con (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (250 mg, 0.48 mmol), el intermedio I13 (181 mg, 0.72 mmol, 80 % de pureza) y carbonato de cesio (782 mg, 2.40 mmol) y se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron acetato de paladio (16.2 mg, 72.0 qmol) y XantPhos (41.6 mg, 72.0 qmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 qm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH/NH3 ac. de 100:0:0 a 98:2:0.2). El residuo (256 mg) se coevaporó con EtOH (5 veces) y se trituró con EtOH/Et2O (1:9). El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 2 h para proporcionar el compuesto 11 (148 mg, 52 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 12
N-[(3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]metano-sulfonamida
Figure imgf000027_0001
Un tubo sellado se cargó con (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metill , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (250 mg, 0.48 mmol), el intermedio I14 (226 mg, 0.72 mmol, 64 % de pureza) y carbonato de cesio (782 mg, 2.40 mmol) y se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron acetato de paladio (10.8 mg, 48.0 qmol) y XantPhos (27.8 mg, 48.0 qmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 qm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH/NH3 ac. de 100:0:0 a 98:2:0.2). El residuo (158 mg) se coevaporó con EtOH (5 veces) y se trituró con EtOH/Et2O (1:9). El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 2 h. La secuencia de purificación se repitió: purificación por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 qm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH/NH3 ac. de 100:0:0 a 98:2:0.2). El residuo se coevaporó con EtOH (3 veces) y se trituró con Et2O. El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C para proporcionar el compuesto 12 (99 mg, 35 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 13
(3R)-1 -(4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000027_0002
Un tubo sellado se cargó con (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421 -61 -3] (250 mg, 0.48 mmol), clorhidrato de (R)-3-pirrolidinol [104706-47-0] (77.6 ql, 0.96 mmol) y ferc-butóxido sódico (138 mg, 1.44 mmol) y se purgó con nitrógeno. Se añadió tolueno (10 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (43.9 mg, 48.0 qmol) y (±)BINAP (59.7 mg, 96.0 qmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH regular, 30 qm, 25 g Interchim®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 80:20 a 0:100). El residuo (65 mg) se recogió en MeCN y DIPE y se evaporó parcialmente. El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 16 h y después a 60 °C durante 24 h para proporcionar el compuesto 13 (45 mg, 18 %).
Compuesto 14
(3S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000028_0001
Un tubo sellado se cargó con (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (200 mg, 0.38 mmol), (S)-3-pirrolidinol [100243-39-8] (167 mg, 1.92 mmol) y carbonato de cesio (625 mg, 1.92 mmol) y se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (8 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron acetato de paladio (8.61 mg, 38.4 qmol) y XantPhos (22.2 mg, 38.4 qmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH regular, 30 qm, 25 g Interchim®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 80:20 a 0:100). El residuo se recogió en MeCN y Et2O y se evaporó a sequedad. El sólido se trituró con Et2O, se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 60 °C durante 18 h para proporcionar el compuesto 14 (64 mg, 33 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 77
Carbamato de (3R)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-ilo
Figure imgf000028_0002
Se añadió CDI (2.15 g, 13.3 mmol) a una solución del compuesto 13 (3.39 g, 6.63 mmol) en THF (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadió amoniaco (28 % en H2O, 24.8 ml, 367 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O, salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 qm, 330 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/EtOAc de 100:0 a 80:20). El residuo (2.8 g) se trituró con MeCN. El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 2 h. El sólido (1.87 g) se trituró de nuevo con MeCN, se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante una noche. El producto (1.32 g) se suspendió en MeOH (20 ml) y la solución se agitó a ta durante 18 h. El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C para dar el compuesto 77 (951 mg, 26 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Compuesto 78
Carbamato de (3S)-1 -(4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-ilo
Figure imgf000029_0001
Se añadió CDI (1.97 g, 12.1 mmol) a una solución del compuesto 14 (3.11 g, 6.07 mmol) en THF (23 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadió amoniaco (28 % en H2O, 22.7 ml, 336 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O, salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 330 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/EtOAc de 100:0 a 80:20). El residuo (2.4 g) se trituró con MeCN. El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C. El sólido se trituró de nuevo con MeCN, se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante una noche. El producto (1.03 g) se suspendió en MeOH (25 ml) y se agitó a ta durante 18 h. El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C para dar el compuesto 78 (825 mg, 25 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 15 y Compuesto 16
Figure imgf000029_0002
Intermedio I19
(3R)-3-[(metilcarbamoil)oxi]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000030_0001
En un tubo sellado se añadió CDI (871 mg, 5.37 mmol) a una solución de (R)-(-)-N-boc-3-p¡rrolid¡nol [109431-87-0] (503 mg, 2.69 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadió metilamina (40 % en H2O, 10 ml, 116 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. Se añadieron H2O, salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 24 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 70:30) para dar el intermedio I19 (700 mg, cuant., 94 % de pureza).
Intermedio I20
(3S)-3-[(met¡lcarbamo¡l)ox¡]p¡rrol¡d¡n-1 -carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000030_0002
El intermedio 120 (610 mg, 93 %) se sintetizó a partir de (S)-(+)-N-boc-3-pirrolidinol [101469-92-5] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I19.
Intermedio I17
Clorhidrato de N-metilcarbamato de ^R ^pirro lid in^-ilo
Figure imgf000030_0003
Una mezcla del intermedio 119 (700 mg, 2.67 mmol, 93 % de pureza) y clorotrimetilsilano (1.35 ml, 10.7 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 24 h. La mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar el intermedio I17 (525 mg).
Intermedio I18
Clorhidrato de N-metilcarbamato de ^S^pirro lid in^-ilo
Figure imgf000030_0004
118
El intermedio 118 (475 mg) se sintetizó a partir del intermedio I20 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I17.
Síntesis de los compuestos 15 y 16
Compuesto 15
N-metilcarbamato de (3R)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-ilo
Figure imgf000031_0001
Un tubo sellado se cargó con (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (250 mg, 0.48 mmol), el intermedio I17 (143 mg, 0.72 mmol, 91 % de pureza) y carbonato de cesio (782 mg, 2.40 mmol) y se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron acetato de paladio (10.8 mg, 48.0 pmol) y XantPhos (27.8 mg, 48.0 pmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH/NH ac. de 100:0:0 a 98:2:0.2). Se realizó una segunda purificación por fase inversa (C18 esférica, 25 pm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: (NH4HCO3 ac. al 0.2 %)/MeCN de 40:60 a 0:100). El residuo se coevaporó con EtOH (3 veces) y se trituró con EtOH. El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 18 h para proporcionar el compuesto 15 (75 mg, 27 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 16
N-metilcarbamato de (3S)-1 -(4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-ilo
Figure imgf000031_0002
carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] y el intermedio I18 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 15. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH/NH3 ac. de 100:0:0 a 98:2:0.2). Se realizó una segunda purificación por fase inversa (C18 esférica, 25 pm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: (NH4HCO3 ac. al 0.2 %)/MeCN de 40:60 a 0:100). El residuo se coevaporó con EtOH (5 veces) y se trituró con EtOH/Et2O (1:9). El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 2 h para dar el compuesto 16 (54 mg, 20 %) en forma de un sólido de color blanco.
Compuesto 17 y Compuesto 18
Figure imgf000032_0001
(1 fí)-2-(7-ciclopropil-2-{2-fluoro-4-[(3fí)-3-metanosulfonilpirrolidin-1 -il]fenil}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000032_0002
Un tubo sellado se cargó con (1 fí)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1-metil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (150 mg, 288 pmol), (fí)-3-(metilsulfonil)pirrolidina [1234576-84-1] (53.4 mg, 288 pmol), carbonato de cesio (276 mg, 846 pmol) y XantPhos (19.7 mg, 34.0 pmol) y se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (6 ml) y la mezcla se purgó con nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (7.88 mg, 35.1 pmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 50:50 a 0:100). Se realizó una segunda purificación por LC preparativa (C18 esférica 25 pm, 40 g YMC-ODS-25, carga (MeCN, H2O), gradiente de fase móvil: (NH4HCO3 ac. al 0.2 %)/MeCN de 50:50 a 0:100). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se añadió una solución acuosa al 10 % de KHSO4. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo (105 mg) se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 50:50 a 0:100). El residuo se trituró, se coevaporó con Et2O (dos veces) y se secó a alto vacío a 50 °C durante 18 h para dar el compuesto 17 (54 mg, 32 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 18
(1 fí)-2-(7-ciclopropil-2-{2-fluoro-4-[(3S)-3-metanosulfonilpirrolidin-1-il]fenil}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil)-1-metil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000033_0001
El compuesto 18 se sintetizó a partir de (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] y (S)-3-(metilsulfonil)pirrolidina [290328-57-3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 17. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 50:50 a 0:100). Se realizó una segunda purificación por LC preparativa (C18 esférica 25 pm, 40 g YMC-ODS-25, carga (MeCN, H2O), gradiente de fase móvil (NH4HCO3 ac. al 0,2 %)/MeCN de 50:50 a 0:100). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se añadió una solución acuosa al 10 % de KHSO4. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró, se coevaporó con Et2O (dos veces) y se secó a alto vacío a 50 °C durante 18 h para dar el compuesto 18 (67 mg, 40 %) en forma de un sólido de color rojo pálido.
Compuesto 19
1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-sulfonamida
Figure imgf000033_0002
Un tubo sellado se cargó con (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (400 mg, 768 pmol), pirrolidin-3-sulfonamida [1208507-46-3] (115 mg, 768 pmol), íerc-butóxido sódico (105 mg, 1.09 mmol) y (±)-BINAP (100 mg, 161 pmol) y se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. Se añadió tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (140 mg, 153 pmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 18 h. Se añadió una solución acuosa al 10 % de KHSO4 hasta pH 6. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 95:5). Se realizó una segunda purificación por LC preparativa (C18 esférica 25 pm, 40 g YMC-ODS-25, carga (MeCN, H2O), gradiente de fase móvil: (NH4HCO3 ac. al 0,2 %)/MeCN de 50:50 a 0:100). El producto se liofilizó para dar el compuesto 19 (48 mg, 11 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 20
N-{[1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]sulfonil}acetamida
Figure imgf000034_0001
Una mezcla del compuesto 19 (215 mg, 0.37 mmol), anhídrido acético (53.0 pl, 0.56 mmol) y DBU (83.8 pl, 0.56 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a ta durante 7 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (C18 esférica 25 pm, 40 g YMC-ODS-25, carga (MeCN, H2O), gradiente de fase móvil: (NH4HCO3 ac. al 0,2 %)/MeCN de 15:85 a 65:35). El producto se liofilizó para dar el compuesto 20 (40 mg, 17 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 21
1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 fl)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-N-metilpirrolidin-3-sulfonamida
Figure imgf000034_0002
Un tubo sellado se cargó con (1 fl)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (200 mg, 384 pmol), clorhidrato de N-metilpirrolidin-3-sulfonamida [1423025-73-3] (77.0 mg, 384 pmol), terc-butóxido sódico (50.0 mg, 0.52 mmol) y (±)-BINAP (47.8 mg, 76.8 pmol) y se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (9 ml) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. Se añadió tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (70.3 mg, 76.8 pmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 50:50 a 0:100). Se realizó una segunda purificación por LC preparativa (C18 esférica 25 pm, 40 g YMC-ODS-25, carga (MeCN, H2O), gradiente de fase móvil (NH4HCO3 ac. al 0,2 %)/MeCN de 50:50 a 0:100). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se añadió una solución acuosa al 10 % de KHSO4. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró, se coevaporó con Et2O (dos veces) y se secó a alto vacío a 50 °C durante 18 h para dar el compuesto 21 (109 mg, 48 %) en forma de un sólido de color rojo pálido.
Compuesto 22
1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 fí)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-sulfonamida
Figure imgf000035_0001
En un tubo sellado, una mezcla de (1 fí)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (250 mg, 480 pmol), clorhidrato de N,N-dimetil-3-pirrolidinasulfonamida [1825309-05-4] (155 mg, 720 pmol) y íerc-butóxido sódico (231 mg, 2.40 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron acetato de paladio (11.0 mg, 72.0 pmol) y XantPhos (27.8 mg, 48.0 pmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DcM/MeOH de 100:0 a 96:4). El residuo se coevaporó (5 veces) y se trituró con EtOH. El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 18 h para dar el compuesto 22 (150 mg, 52 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 79
Figure imgf000035_0002
Intermedio I160
(3R)-3-(metilsulfanil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000036_0001
Se añadió yoduro de metilo (3.9 mi, 62.8 mmol) a una mezcla de 3-(acetiltio)pirrolidin-1 -carboxilato de (fí)-ferc-butilo [935845-19-5] (7.00 g, 28.5 mmol) e hidróxido sódico (1.0 M en H2O, 31 ml, 31.0 mmol) en MeOH (140 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el intermedio I160 (5.2 g, 84 %).
Intermedio I161
Clorhidrato de (3R)-3-(metilsulfanil)pirrolidina
Figure imgf000036_0002
1161
Una mezcla del intermedio 1160 (5.20 g, 23.9 mmol) y cloruro de hidrógeno (3.0 M en H2O, 80 ml, 239 mmol) en MeOH (185 ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se evaporó a sequedad y se coevaporó con MeOH para proporcionar el intermedio I161 (3.7 g, cuant.).
Intermedio I162
(3R)-3-(metilsulfanil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000036_0003
Se añadió cloroformiato de bencilo (3.8 ml, 26.5 mmol) a una mezcla del intermedio I161 (3.70 g, 24.1 mmol) y DIPEA (10.3 ml, 60.2 mmol) en DCM (122 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se añadieron una solución acuosa de NaHCO3, salmuera y DCM. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y el disolvente se evaporó al vacío. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 220 g Interchim®, inyección líquida (DCM/heptano), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 100:0 a 50:50) para proporcionar el intermedio I162 (3.22 g, 53 %).
Intermedio I163
(3R)-3-metanosulfinilpirrolidin-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000036_0004
Se añadió en porciones m-CPBA (3.16 g, 14.1 mmol, 77 % de pureza) a una solución del intermedio I162 (3.22 g, 12.8 mmol) en DCM (128 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadieron una solución acuosa al 10 % de NaHCO3 y H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 120 g Interchim®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 99.8:0.2 a 95:5) para proporcionar el intermedio I1 63 (1.63 g, 48 %).
Intermedio I164
(3R)-3-[metil(oxo)[(trifluoroacetil)imino]-A6-sulfanil]pirrolidin-1 -carboxilato de bencilo
Figure imgf000037_0001
A una mezcla del intermedio 1163 (1.63 g, 6.10 mmol), tñfluoroacetamida (1.03 g, 9.15 mmol) y óxido de magnesio (983 mg, 24.4 mmol) en DCM (85 ml) a 0 °C se le añadieron dímero de acetato de rodio (90.0 mg, 0.41 mmol) y (diacetoxiyodo)benceno (2.95 g, 9.15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y a ta durante 16 h. se añadió Celite® y la mezcla se evaporó a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 80 g Interchim®, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 95:5) para proporcionar el intermedio I164 (1.47 g, 64 %).
Intermedio I159
2,2,2-Trifluoro-N-[metil(oxo)(3R)-pirrolidin-3-il-A6-sulfanilideno]acetamida
y¿sy \
F,C ,. , Dh
1159
Una mezcla del intermedio I164 (1.47 g, 3.89 mmol) y Pd/C (10 % en peso y en H2O al 50 %, 4.13 g, 1.94 mmol) en EtOH (50 ml) se agitó en una atmósfera de H2 (20 bar) a ta durante 72 h. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite® y se aclaró con EtOH (dos veces). El filtrado se evaporó a sequedad para dar el intermedio I159 (838 mg, 88 %).
Compuesto 79
[(3R)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il](imino)metil-A6-sulfanona
Figure imgf000037_0002
En un tubo Schlenk se añadieron (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (300 mg, 0.59 mmol), el intermedio I159 (217 mg, 0.89 mmol), carbonato de cesio (580 mg, 1.78 mmol) y 1,4-dioxano (9.5 ml). La mezcla se desgasificó con nitrógeno y se añadieron sucesivamente acetato de paladio (13.3 mg, 5.94 pmol) y XantPhos (34.3 mg, 5.94 pmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. Se añadió H2O (3.8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron, y el disolvente se evaporó al vacío. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 25 g Interchim®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 99.8:0.2 a 90:10). El residuo se solubilizó en EtOAc y la mezcla se evaporó al vacío (dos veces). El residuo se disolvió en EtOAc y se observó un precipitado tras la adición de heptano. El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 40 °C durante 16 h para dar el compuesto 79 (143 mg, 42 %).
Compuesto 23 y Compuesto 24
Figure imgf000038_0001
Intermedio I25
3-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-metilpirrolidin-1 -carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000039_0001
Una mezcla de (3£)-3-(2-etoxi-2-oxoetilideno)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo [664364-28-7] (3.50 g, 13.7 mmol), clorotrimetilsilano (63.8 ml, 54.8 mmol) y yoduro cuproso (3.02 g, 15.8 mmol) en t Hf (150 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a -30 °C y se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3.0 M en Et2O, 27.4 ml, 82.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a ta y se agitó durante una noche. Se añadieron EtOAc y una solución acuosa 1 N de HCl. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 80 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 70:30) para proporcionar el intermedio I25 (2.0 g, 54 %).
Intermedio 121
Clorhidrato de 2-(3-metilpirrolidin-3-il)acetato de etilo
Figure imgf000039_0002
121
Se añadió HCl (4.0 M en dioxano, 2.53 ml, 10.1 mmol) a una solución del intermedio I25 (550 mg, 2.03 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto I21 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de los compuestos 23 y 24
Intermedio I22
2- [1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-3- metilpirrolidin-3-il]acetato de etilo
Figure imgf000039_0003
Una mezcla de (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (474 mg, 0.94 mmol), el intermedio 121 (390 mg, 1.88 mmol), carbonato de cesio (0.92 g, 2.82 mmol) y XantPhos (54.3 mg, 93.9 gmol) se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (15 ml) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (21.1 mg, 93.9 gmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 40 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 100:0 a 70:30) para proporcionar el intermedio 122 (490 mg, 88 %).
Intermedios 123 e 124
Ácido 2-[(3*R)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-il]acético
Ácido 2-[(3*S)-1 -(4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-il]acético
Figure imgf000040_0001
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (104 mg, 2.45 mmol) a una solución del intermedio 122 (490 mg, 823 pmol) en THF (10 ml), MeOH (3 ml) y H2O (1.2 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. Se añadieron algunas gotas de H2O seguido de la adición de una solución acuosa 3 N de HCl. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 97:3) para administrar una mezcla de diastereómeros (250 mg, 53 %). Se realizó una purificación a través de SFC quiral (Fase estacionaria: Chiralpak AS-H 5 pm 250*20 mm, Fase móvil: 65 % de CO2, 35 % de /-PrOH) para proporcionar los diastereómeros 123 (120 mg, 26 %) e 124 (122 mg, 26 %). Los diastereómeros se purificaron por separado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 97:3) para dar 123 (95 mg, 20 %) e 124 (92 mg, 20 %).
Compuesto 23
2-[(3*R)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000040_0002
Una mezcla del intermedio 123 (80.0 mg, 0.14 mmol), HMDS (35.9 pl, 0.17 mmol), HATU (80.4 mg, 0.21 mmol) y DIPEA (36.4 pl, 0.21 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a ta durante 2 h. Se añadió H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40 pm, 12 g Grace®, gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 97:3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo (53 mg) se cristalizó en DIPE para dar el compuesto 23 (35.6 mg, 44 %).
Compuesto 24
2-[(3*S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000040_0003
El compuesto 24 (29 mg, 32 %) se sintetizó a partir del intermedio 124 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 23.
Compuesto 25 y Compuesto 26
Figure imgf000041_0001
2-[1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(4*ñ)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-il]acetato de etilo
Figure imgf000042_0001
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-5-[(4R)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina [2035419-01-1] (517 mg, 1.01 mmol), el intermedio 121 (420 mg, 2.02 mmol), carbonato de cesio (0.99 g, 3.03 mmol) y XantPhos (80.1 mg, 0.14 mmol) se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (12 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (22.7 mg, 0.10 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 100:0 a 70:30) para proporcionar el intermedio 126 (440 mg, 72 %).
Intermedios 127 e 128
Ácido 2-[(3*R)-1-(4-{7-ciclopropil-5-[(4*R)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-il]acético
Ácido 2-[(3*S)-1-(4-{7-ciclopropil-5-[(4*R)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-il]acético
Figure imgf000042_0002
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (92.1 mg, 2.19 mmol) a una solución del intermedio 126 (440 mg, 0.73 mmol) en THF (10 ml), MeOH (3 ml) y H2O (1.2 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. Se añadieron algunas gotas de H2O seguido de la adición de una solución acuosa 3 N de HCl. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 97:3). Los diastereoisómeros (220 mg) se separaron a través de SFC quiral (Fase estacionaria: Chiralpak AS-H 5 pm 250*20 mm, Fase móvil: 65 % de CO2, 35 % de /-PrOH) para dar 127 (94 mg) e 128 (94 mg). Los dos diastereoisómeros separados se recogieron en DIPE y los sólidos se eliminaron por filtración y se secaron al vacío a 50 °C. Los diastereoisómeros se purificaron por separado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 97:3) para proporcionar los intermedios 127 (78 mg, 18 %) e 128 (70 mg, 17 %).
Compuesto 25
2-[(3*R)-1-(4-{7-ciclopropil-5-[(4*R)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000043_0001
Una solución del intermedio 127 (78.0 mg, 0.14 mmol), HMDS (34.6 gl, 0.16 mmol), HATU (77.5 mg, 0.20 mmol) y DIPEA (46.9 gl, 0.27 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a ta durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40 gm, 12 g Grace®, gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 97:3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo (32 mg) se cristalizó en DIPE para dar el compuesto 25 (18 mg, 23 %).
Compuesto 26
2-[(3*S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(4*ñ)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000043_0002
El compuesto 26 (28 mg, 40 %) se sintetizó a partir del intermedio 128 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 25.
Compuesto 27 y Compuesto 28
Figure imgf000043_0003
Síntesis de los intermedios 129 e 130
Figure imgf000044_0001
Intermedio 135
3-(1 -etoxi-1 -oxopropan-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000044_0002
135
Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1.5 M en THF, 10.6 mi, 15.9 mmol) a una solución de 3-(2-etoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de íerc-butilo [664364-29-8] (1.7 g, 6.61 mmol) en THF (60 ml) a -10 °C durante 1 h. Se añadió yodometano (0.98 ml, 15.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. Se añadió H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Se usó el intermedio 135 en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedios 136 e 137
(3*R)-3-(1 -etoxi-2-metil-1 -oxopropan-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de íerc-butilo
(3*S)-3-(1 -etoxi-2-metil-1 -oxopropan-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000045_0001
Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1.5 M en THF, 18.4 mi, 27.6 mmol) a una solución del intermedio 135 (2.50 g, 9.21 mmol) en THF (37.5 ml) a -10 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 2 h. Se añadió yodometano (1.37 ml, 22.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 100:0 a 70:30). Los enantiómeros se separaron a través de SFC quiral (Fase estacionaria: Lux amylose 25pm 250*21.2 mm, Fase móvil: 90 % de CO2, 10 % de i-PrOH) para proporcionar los intermedios 136 (850 mg, 32 %) e 137 (850 mg, 32 %).
Intermedio 129
Clorhidrato de 2-metil-2-[(3*R)-pirrolidin-3-il]propanoato de etilo
Figure imgf000045_0002
I29
Se añadió HCI (4.0 M en dioxano, 1.1 ml, 4.40 mmol) a una solución del intermedio 136 (250 mg, 876 pmol) en DCM (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noch
e. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto 129 se usó en la siguiente etapa lo más pronto posible sin purificación adicional.
Intermedio 130
Clorhidrato de 2-metil-2-[(3*S)-pirrolidin-3-il]propanoato de etilo
Figure imgf000045_0003
El intermedio 130 se sintetizó a partir del intermedio 137 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 129. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de los compuestos 27 y 28
Intermedio 131
2-[(3*R)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000046_0001
Una mezcla de (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (228 mg, 0.45 mmol), el intermedio 129 (150 mg, 0.68 mmol), carbonato de cesio (441 mg, 1.35 mmol) y XantPhos (26.1 mg, 45.1 pmol) se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (7 ml) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (10.1 mg, 45.1 pmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 , e filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 100:0 a 75:25) para proporcionar el intermedio 131 (190 mg, 69 %).
Intermedio 132
2-[(3*S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000046_0002
El intermedio 132 (125 mg, 57 %) se sintetizó a partir de (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] y el intermedio 130 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 131 con un tiempo de reacción más corto de 3 h.
Intermedio 133
Ácido 2-[(3*R)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]-2-metilpropanoico
Figure imgf000046_0003
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (65.4 mg, 1.56 mmol) a una solución del intermedio 131 (0.19 g, 0.31 mmol) en THF (5 ml), MeOH (2 ml) y H2O ( 0.4 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 24 h y a 60 °C durante 24 h. Se añadieron algunas gotas de H2O seguido de la adición de una solución acuosa 3 N de HCl. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto 133 (210 mg) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 134
Ácido 2-[(3*S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]-2-metilpropanoico
Figure imgf000047_0001
El intermedio 134 se sintetizó a partir del intermedio 132 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 133. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 24 h. El producto 134 (155 mg) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto 27
2-[(3*R)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]-2-metilpropanamida
Figure imgf000047_0002
Una mezcla del intermedio 133 (190 mg, 327 pmol), HMDS (83.2 pl, 392 pmol), HATU (186 mg, 0.49 mmol) y DIPEA (112 pl, 0.65 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a ta durante 2 h. Se añadió H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Grace® 12 g, 15-40 pm, gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 97:3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo (85 mg) se recogió en DIPE y el sólido se eliminó por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto 27 (50 mg, 26 %).
Compuesto 28
2-[(3*S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]-2-metilpropanamida
Figure imgf000047_0003
El compuesto 28 se sintetizó a partir del intermedio 134 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 27. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40 pm, 12 g Grace®, gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 97:3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El producto se liofilizó con MeCN/H2O (80:20) para dar el compuesto 28 (56 mg, 36 %).
Compuesto 29
Figure imgf000048_0001
2-[(3*fl)-1-(4-{7-ciclopropil-5-[(4*fl)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000048_0002
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-5-[(4*fl)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina [2035419-01-1] (300 mg, 0.59 mmol), el intermedio 129 (195 mg, 0.88 mmol), carbonato de cesio (573 mg, 1.76 mmol) y XantPhos (33.9 mg, 58.6 pmol) se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (7 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (13.2 mg, 58.6 pmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 24 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 100:0 a 75:25) para dar el intermedio 138 (120 mg, 33 %).
Intermedio 139
Ácido 2-[(3*R)-1-(4-{7-ciclopropil-5-[(4*fí)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]-2-metil-propanoico
Figure imgf000049_0001
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (24.5 mg, 0.59 mmol) a una solución del intermedio 138 (0.12 g, 195 gmol) en THF (5 ml), MeOH (1 ml) y H2O (0.6 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 24 h y a 60 °C durante 24 h más. Se añadieron algunas gotas de H2O seguido de una solución acuosa 3 N de HCl. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 4 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 97:3) para proporcionar el intermedio 139 (75 mg, 65 %).
Compuesto 29
2-[(3*R)-1-(4-{7-ciclopropil-5-[(4*fí)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]-2-metil-propanamida
Figure imgf000049_0002
Una solución del intermedio 139 (75.0 mg, 0.13 mmol), HMDS (32.5 gl, 0.15 mmol), HATU (72.8 mg, 0.19 mmol) y DIPEA (44.0 gl, 0.26 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a sequedad. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40 gm, 4 g Grace®, gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 97:3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El producto se liofilizó (MeCN/H2O, 80:20) para dar el compuesto 29 (41 mg, 55 %).
Compuesto 30 y Compuesto 31
Figure imgf000050_0001
N-[(3R)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000050_0002
Un tubo Schlenk se cargó con (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (500 mg, 0.95 mmol), (R)-3-(boc-amino)pirrolidina [122536-77-0] (355 mg, 1.91 mmol), carbonato de cesio (1.09 g, 3.34 mmol) y tolueno (20 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno. Se añadieron (±)-BINAP (59.3 mg, 95.3 pmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (87.2 mg, 95.3 pmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 60:40) para proporcionar el intermedio 140 (542 mg, 93 %) en forma de una espuma de color amarillo.
Intermedio 141
N-[(3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000051_0001
El intermedio 141 se sintetizó a partir de (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclo-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] y (S)-3-(boc-amino)pirrolidina [122536-76-9] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 140. El intermedio 141 (570 mg, 98 %) se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo.
Intermedio 142
(3R)-1 -(4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-amina
Figure imgf000051_0002
Se añadió TFA (1.60 ml, 20.9 mmol) a una solución del intermedio 140 (401 mg, 65.7 pmol) en DCM (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadieron DCM y una solución acuosa saturada de NaHCÜ3. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el intermedio 142 (358 mg) en forma de una goma de color amarillo. El producto se acopló en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 143
(3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-amina
Figure imgf000051_0003
El intermedio 143 se sintetizó a partir del intermedio 141 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 142. El intermedio 143 (450 mg) se obtuvo en forma de una goma de color amarillo y se acopló en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto 30
(1 R)-2-(7-ciclopropil-2-{4-[(3R)-3-[(dimetilfosforil)amino]pirrolidin-1-il]-2-fluorofenil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Figure imgf000052_0001
Se añadió cloruro de dimetilfosfina (360 ni, 0.72 mmol) a una mezcla del intermedio 142 (354 mg, 638 pmol, 92 % de pureza), DIPEA (242 pl, 1.40 mmol) y DMAP (7.79 mg, 63.8 pmol) en DCM (5.6 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa al 10 % de NaHCÜ3. La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4 , se filtró y se evaporó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g GraceResolv™ , inyección líquida (DCM), fase móvil: gradiente DCM/MeOH de 100:0 a 96:4). El residuo se recogió en MeOH, se evaporó y se trituró con Et2O. El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 2 h para dar el compuesto 30 (199 mg, 53 %) en forma de un sólido de color amarillento.
Compuesto 31
(1 fí)-2-(7-ciclopropil-2-{4-[(3S)-3-[(dimetilfosforil)amino]pirrolidin-1-il]-2-fluorofenil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Figure imgf000052_0002
El compuesto 31 se sintetizó a partir del intermedio 143 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 30. El producto se secó a alto vacío a 50 °C durante 20 h para dar el compuesto 31 (233 mg, 58 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 76
N-[(3S)-1-(4-{7-ciclopropil-5-[(1 fí)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure imgf000052_0003
En un tubo sellado se añadieron Et3N (32 pl, 0.23 mmol) y trifluoroacetato de etilo (30 pl, 0.25 mmol) a una solución del intermedio I43 (100 mg, 196 pmol) en MeOH (0.8 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 60:40). El residuo se hizo cristalizar en MeOH. El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 20 h para dar el compuesto 76 (53 mg, 45 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 32, Compuesto 33, Compuesto 34 y Compuesto 35
Figure imgf000053_0001
Síntesis del intermedio 144
Figure imgf000054_0001
3-metil 5-metil-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo
Figure imgf000054_0002
Un tubo sellado se cargó con DMAP (8.78 mg, 71.8 pmol), éster metílico del ácido 5-metil-1H-pirrolo-3-carboxílico [40611-76-5] (100 mg, 0.72 mmol), Boc2Ü (154 pl, 0.72 mmol), trietilamina (0.30 ml, 2.16 mmol) y DCM anhidro (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. Se añadieron H2O, una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el intermedio 147 (170 mg, 99 %).
Intermedio 148
3-metil 5-metilpirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo
Figure imgf000054_0003
En un autoclave, una mezcla del intermedio 147 (1.25 g, 5.22 mmol) y platino sobre carbono (1 % en peso, 4.1 g, 209 pmol) en EtOH (38 ml) se agitó a ta a 35 bar de una atmósfera de H2 durante 16 h. Se añadió platino sobre carbono (1 % en peso, 1.02 g, 52 pmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta a 40 bar de una atmósfera de H2. Se añadió platino sobre carbono (1 % en peso, 1.02 g, 52 pmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta a 40 bar de una atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite® y el filtrado se concentró a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 80:20 a 0:100) para proporcionar el intermedio 148 (850 mg, 67 %) en forma de un aceite incoloro.
Intermedio 144
Clorhidrato de 5-metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000055_0001
Se añadió gota a gota ácido clorhídrico (3.0 M en CPME, 12.5 ml, 37.5 mmol) a una solución del intermedio 148 (850 mg, 3.49 mmol) en MeOH (5.0 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno para dar el intermedio 144 (627 mg, cuant.) en forma de un aceite incoloro.
Síntesis de los compuestos 32, 33, 34 y 35
Intermedio 145
1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-5-metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000055_0002
Un tubo sellado se cargó con (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (703 mg, 1.39 mmol), el intermedio 144 (250 mg, 1.39 mmol) y carbonato de cesio (1.36 g, 4.18 mmol) y se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (11 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron acetato de paladio (31.2 mg, 0.14 mmol) y XantPhos (80.5 mg, 0.14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 50:50) para proporcionar el intermedio 145 (260 mg, 33 %) en forma de un sólido de color amarillento.
Intermedio 146
Ácido 1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-5-metilpirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000055_0003
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (151 mg, 3.59 mmol) a una solución del intermedio 145 (680 mg, 1.20 mmol) en THF (27 ml) y H2O (6.8 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se añadió una solución acuosa al 10 % de KHSO4 hasta el pH 6. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc/AcOH de 80:19.5:0.5 a 40:58.5:1.5) para proporcionar el intermedio 146 (660 mg, cuant.).
Compuestos 32, 33, 34 y 35
(3*R,5*R)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-5-metilpirrolidin-3-carboxamida
(3*R,5*S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-5-metilpirrolidin-3-carboxamida
(3*S,5*R)-1 -(4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-5-metilpirrolidin-3-carboxamida
(3*S,5*S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-5-metilpirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000056_0001
Una mezcla del intermedio 146 (660 mg, 1.19 mmol), HATU (680 mg, 1.79 mmol) y DIPEA (616 pl, 3.58 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a ta durante 1 h. Se añadió amoniaco (28 % en H2O, 403 pl, 5.96 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y EtOAc. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 1 % de NaHCO3 (dos veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM//'-PrOH de 100:0 a 80:20) para proporcionar una mezcla de diasteroisómeros (550 mg, 83 %) en forma de un aceite de color amarillo.
La muestra se combinó con otra muestra (123 mg) y los diastereoisómeros se separaron a través de SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRACEL OJ-H 5pm 250*30mm, Fase móvil: 58 % de CO2, 42 % de MeOH(0.3 % de /-PrNH2)). Se aislaron cuatro fracciones (A, B, C y D). Después de la evaporación del disolvente, el residuo de la fracción A se recogió en EtOH, el sólido se eliminó por filtración y se secó al vacío a 50 °C durante 16 h para dar el compuesto 32 (94 mg, 11 %). El residuo de la fracción B se cristalizó en EtOAc, se eliminó por filtración y se secó al vacío a 50 °C durante 16 h para dar el compuesto 35 (168 mg, 20 %). El residuo de la fracción C se cristalizó en EtOAc. El sólido se eliminó por filtración y se secó al vacío a 50 °C durante 16 h para dar el compuesto 34 (94 mg, 11 %). El residuo de la fracción D se recogió en EtOH, el sólido se eliminó por filtración y se secó al vacío a 50 °C durante 16 h para dar el compuesto 33 (164 mg, 20 %).
Compuestos 80, 81,82 y 83
Figure imgf000057_0001
Clorhidrato de 2-metilpirrolidin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000058_0001
Una mezcla de 1-bencil-2-metil-4,5-dihidro-1H-pirrolo-3-carboxilato de etilo [161692-15-5] (3.60 g, 14.7 mmol) y Pd/C (10 %, 1.56 g, 1.47 mmol) en EtOH (73 ml) se agitó a ta en una atmósfera de hidrógeno (40 bars) durante 72 h. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite® y se añadió cloruro de hidrógeno (3.0 M en CPME, 5.9 ml, 18 mmol) al filtrado. El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el intermedio 1165 (2.6 g, 91 %). El producto se acopló en la siguiente etapa tal cual.
Síntesis de los compuestos 80, 81, 82 y 83
Intermedio 1166
1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000058_0002
En un tubo sellado se añadieron (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (2.81 g, 5.56 mmol), el intermedio 1165 (1.40 g, 7.23 mmol) y carbonato de cesio (5.44 g, 16.7 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (45 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron acetato de paladio (125 mg, 556 pmol) y XantPhos (322 mg, 556 pmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 120 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 60:40) para proporcionar el intermedio I166 (1.93 g, 60 %) en forma de un sólido de color amarillento.
Intermedio 1167
Ácido 1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000058_0003
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (995 mg, 23.7 mmol) a una solución del intermedio 1166 (1.93 g, 3.32 mmol) en THF (34 ml) y H2O (11 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h y a 50 °C durante 6 h. Se añadió una solución acuosa al 10 % de KHSO4 hasta pH 6 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 80 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc/AcOH de 80:19.5:0.5 a 30:68:2 para proporcionar el intermedio 1167 (i .59 g, 87 %).
Compuestos 80, 81, 82 y 83
(2*R,3*R)-1 -(4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-3-carboxamida
(2*R,3*S)-1 -(4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-3-carboxamida
(2*S,3*R)-1 -(4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-3-carboxamida
(2*S,3*S)-1 -(4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000059_0001
Una mezcla del intermedio 1167 (1.59 g, 2.87 mmol), HATU (1.64 g, 4.31 mmol) y DIPEA (1.49 ml, 8.62 mmol) en DMF (48 ml) se agitó a ta durante 1 h. Se añadió amoniaco (28 % en H2O, 1.0 ml, 14.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y EtOAc. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 1 % de NaHCO3 (dos veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 80 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM//'-PrOH de 100:0 a 80:20) para administrar una mezcla de diastereoisómeros (1.3 g, 82 %). Los diastereoisómeros (700 mg) se separaron por SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK AS-H 5gm 250*20mm, Fase móvil: 60 % de CO2, 40 % de MeOH (0.3 % de /-PrNH2)). Los diastereoisómeros separados se recogieron en Et2O. El sólido se eliminó por filtración y se secó al vacío a 50 °C durante 16 h para dar el compuesto 81 (60 mg, 4 %), el compuesto 80 (180 mg, 11 %) y el compuesto 82 (65 mg, 4 %). El último residuo se recogió en EtOH. El sólido se eliminó por filtración y se secó al vacío a 50 °C durante 16 h para dar el compuesto 83 (215 mg, 14 %).
Esquema general
Figure imgf000060_0003
Compuesto 36
(3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000060_0001
Una mezcla de ácido (3S)-1-(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico [2035416-78-3] (10.5 g, 18.4 mmol), HATU (10.5 g, 27.6 mmol) y DIPEA (10 ml, 58.0 mmol) en DMF (180 ml) se agitó a ta durante 1 h. Se añadió amoniaco (28 % en H2O, 15 ml, 222 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. Se añadieron H2O, salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 veces), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 330 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 98:2). El residuo se cristalizó en MeCN, se eliminó por filtración y se secó al vacío a 50 °C durante 2 h para dar el compuesto 36 (6.47 g, 65 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 37
(3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-N-metilpirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000060_0002
Una mezcla de ácido (3S)-1-(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico [2035416-78-3] (180 mg, 333 pmol), HATU (190 mg, 500 pmol) y DIPEA (172 pl, 1.00 mmol) en DMF (9 ml) se agitó a ta durante 1 h. Se usó metilamina (40 % en H2O, 144 pl, 1.67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y EtOAc. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 1 % de NaHCO3 (dos veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM//-PrOH de 100:0 a 80:20) para dar el compuesto 37 (135 mg, 73 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Compuesto 38
(3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000061_0001
El compuesto 38 se sintetizó a partir de ácido (3S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico [2035416-78-3] y dimetilamina (2.0 M en THF) [124-40-3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 37. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 40:60 a 0:100) para dar el compuesto 38 (102 mg, 54 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Compuesto 39
(3S)-N-Ciano-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000061_0002
El compuesto 39 se sintetizó a partir de ácido (3S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-pirrolidin-3-carboxílico [2035416-78-3] y cianamida [420-04-2] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 37. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM//-PrOH de 100:0 a 50:50) para dar un aceite de color amarillo (90 mg). Se realizó una segunda purificación por LC preparativa (C18 esférica, 25 pm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: (NH4HCO3 ac. al 0.2 %)/MeCN de 85:15 a 45:55) para dar, después de la liofilización, el compuesto 39 (70.0 mg, 27 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 40
(3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-N-metanosulfonilpirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000062_0001
a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico [2035416-78-3] (200 mg, 371 pmol) y CDI (180 mg, 1.11 mmol) en MeCN (5 ml) se agitó a ta durante 2 h. Se añadieron DBU (221 pl, 1.48 mmol) y metanosulfonamida [3144-09-0] (141 mg, 1.48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. Se añadieron salmuera, una solución acuosa 1 N de HCl y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de agua y salmuera (1 :1 ), se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (C18 esférica, 25 pm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: (NH4HCO3 ac. al 0.2 %)/MeCN de 85:15 a 45:55). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se añadieron una solución acuosa 1 N de HCl y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó a presión reducida. La mezcla se purificó por LC preparativa (C18 esférica 25 pm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil (NH4HCO3 ac. al 0.2 %)/MeCN de 75:25 a 50:50). El residuo (182 mg) se disolvió en MeCN (5 ml) y se añadió CDI (180 mg, 1.11 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h y se añadieron DBU (221 pl, 1.48 mmol) y metanosulfonamida (141 mg, 1.48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. Se añadieron salmuera, una solución acuosa de HCl 1 N y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de agua y salmuera (1:1), se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (C18 esférica 25 pm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: (NH4HCO3 ac. al 0.2 %)/MeCN de 85:15 a 45:55) para dar, después de la liofilización, el compuesto 40 (131 mg, 57 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 41
(3S)-1-(4-{7-ciclopropil-5-[(4*R)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-N-metanosulfonilpirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000062_0002
carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico [2035416-65-8] (153 mg, 0.28 mmol) y CDI (54.6 mg, 0.34 mmol) en MeCN (3 ml) se agitó a ta durante 2 h. Se añadieron DBU (62.8 pl, 0.42 mmol) y metanosulfonamida [3144-09-0] (40.0 mg, 0.42 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. Se añadieron salmuera, una solución acuosa 1 N de HCl y DCM. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de agua y salmuera (1:1), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 12 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 99:1). El residuo se cristalizó en MeOH, se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 18 h para dar el compuesto 41 (93 mg, 53 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Esquema general
Figure imgf000063_0002
Compuesto 84
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
2-bromo-7-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000064_0002
Una mezcla de 2-hidroxi-4-oxo-4-(piridin-2-il)but-2-enoato de metilo [1224740-13-9] (730 mg, 3.52 mmol) y 3-bromo-1H-pirazol-5-amina [950739-21-6] (628 mg, 3.88 mmol) en MeOH (17 ml) se agitó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el precipitado se eliminó por filtración, se aclaró con MeOH y se secó. El residuo (546 mg) se purificó a través de SFC aquiral (Fase estacionaria: Lux Cellulose-25pm 250*30mm, fase móvil: 60 % de CO2 , 40 % de MeOH) para proporcionar el intermedio 1171 (147 mg, 13 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Intermedio 1172
Ácido 2-bromo-7-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxílico de metilo
Figure imgf000064_0003
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (21.1 mg, 883 pmol) a una solución del intermedio 1171 (147 mg, 0.44 mmol) en THF (5 ml) y H2O (2.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. Se añadió una solución acuosa al 10 % de KHSO4 hasta pH 3 y la mezcla se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera y H2O (dos veces), se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el intermedio 1172 (134 mg, 95 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Intermedio 1168
(1 H)-2-[2-Bromo-7-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000065_0001
Se añadió HATU (207 mg, 546 gmol) a una mezcla del intermedio 1172 (134 mg, 420 gmol), (1R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [84010-66-2] (68.0 mg, 462 gmol) y DIPEA (220 gl, 1.26 mmol) en DMF (3.8 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 veces), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiOH irregular, 15-40 gm, 12 g GraceResolv™, carga seca (SiOH), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 60:40) para proporcionar el intermedio 1168 (113 mg, 60 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Síntesis del compuesto 84
Intermedio 1169
(3S)-1 -(3-fluoro-4-{5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-7-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000065_0002
Un tubo sellado se cargó con el intermedio 1168 (98.0 mg, 219 gmol), (3S)-1 -[3-fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-3-carboxilato de metilo [2035422-46-7] (84.0 mg, 0.24 mmol), fosfato potásico tribásico (141 mg, 0.67 mmol), 1,4-dioxano (3.2 ml) y H2O (0.6 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadió dicloruro de [1,1'-Bis(di-fercbutilfosfino)ferroceno] paladio (14.5 mg, 22.3 gmol) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C usando un microondas de modo único (Biotage® Initiator EXP 60) con una salida de potencia que variaba de 0 a 400 W durante 30 min. La mezcla de reacción se combinó con otra fracción (15 mg, 33.5 gmol) y se diluyó con H2O y EtOAc. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (dos veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiOH irregular, 15-40 gm, 12 g GraceResolv™, carga seca (SiOH), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 70:30 a 0:100) para proporcionar el intermedio I169 (113 mg, 75 %) en forma de una espuma de color naranja.
Intermedio 1170
Ácido (3S)-1 -(3-Fluoro-4-{5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-7-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000066_0001
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (13.7 mg, 574 |mol) a una solución del intermedio 1169 (113 mg, 191 |mol) en THF (1.2 ml) y H2O (0.6 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. Se añadió una solución acuosa al 10 % de KHSO4 hasta pH 3 y la mezcla se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera y H2O (dos veces), se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el intermedio 1170 (117 mg, cuant., 95 % de pureza) en forma de un sólido de color naranja.
Compuesto 84
(3S)-1-(3-Fluoro-4-{5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-7-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000066_0002
Una mezcla del intermedio 1170 (117 mg, 193 |mol, 95 % de pureza), HATU (110 mg, 289 |mol) y DIPEA (100 |l, 578 |mol) en DMF (1.9 ml) se agitó a ta durante 10 min. Se añadió amoniaco (30 % en H2O, 365 |l, 5.78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2O. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con H2O y salmuera (dos veces), se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiOH irregular, 15-40 |m , 12 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 50:50 a 0:100). El residuo (88 mg) se purificó por fase inversa (C18 esférica, 25 |m , 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: (NH4HCO3 ac. al 0.2 %)/MeCN de 65:35 a 0:100). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron a sequedad y se coevaporaron con MeOH y MeCN (dos veces). El sólido se secó a alto vacío a 60 °C durante 16 h para dar el compuesto 84 (58 mg, 52 %) en forma de un sólido de color naranja.
Compuesto 42 y Compuesto 43
Figure imgf000066_0003
S ín te s is de los in te rm e d io s 149 e 150
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
il)pirrolidin-3-il]acetato de metilo
Un tubo Schlenk se cargó con 4-bromo-1-cloro-2-fluorobenceno [60811-18-9] (1.02 ml, 8.35 mmol), fosfato potásico tribásico (4.73 g, 22.3 mmol), clorhidrato de (3R)-3-pirrolidinilacetato de metilo [1024038-31-0] (1.00 g, 5.57 mmol) y 1,4-dioxano (45 ml) y se purgó con nitrógeno durante 5 min. Se añadieron tetrafluoroborato de tri-ferc-butilfosfonio (0.16 g, 0.56 mmol) y acetato de paladio (62.5 mg, 0.28 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 2 min. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM/heptano), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 80:20 a 60:40) para proporcionar el intermedio 151 (880 mg, 58 %) en forma de un aceite incoloro.
Intermedio 152
2-[(3S)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]acetato de metilo
Figure imgf000067_0003
El intermedio 152 se sintetizó a partir de 4-bromo-1-cloro-2-fluorobenceno [60811-18-9] y clorhidrato de (3S)-3-pirrolidinilacetato de metilo [1024038-33-2] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 151. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g GraceResolv™, carga seca (SiOH), fase móvil: heptano/EtOAc 80:20) para proporcionar el intermedio 152 (830 mg, 55 %) en forma de un aceite incoloro.
In te rm e d io 153
Ácido 2-[(3R)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]acético
Figure imgf000068_0001
El intermedio 151 (880 mg, 3.24 mmol) se solubilizó en THF (10 mi) y se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (680 mg, 16.2 mmol) en H2O (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 días. Se añadieron una solución acuosa al 10 % de KHSO4 y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el intermedio 153 (840 mg, cuant.) en forma de un sólido de color blanco.
Intermedio 154
Ácido 2-[(3S)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]acético
Figure imgf000068_0002
El intermedio 154 se sintetizó a partir del intermedio 152 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 153. El intermedio 154 (800 mg, cuant.) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
Intermedio 155
Cloruro de 2-[(3R)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]acetilo
Figure imgf000068_0003
Se añadió cloruro de tionilo (307 pl, 4.24 mmol) a una solución del intermedio 153 (840 mg, 3.26 mmol) en DCM (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 90 min. La mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar el intermedio 155 (900 mg, cuant.). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Intermedio 156
Cloruro de 2-[(3S)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]acetilo
Figure imgf000068_0004
El intermedio 156 (856 mg, cuant.) se sintetizó a partir del intermedio 154 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 155.
In te rm e d io 157
2-[(3R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000069_0001
Se añadió amoniaco (28 % en H2O, 30 mi, 444 mmol) a una solución del intermedio 155 (900 mg, 3.26 mmol) en THF (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 24 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH/NH3 ac. de 100:0:0 a 90:10:1) para proporcionar el intermedio 157 (588 mg, 63 %, 90 % de pureza) en forma de un sólido de color blanco.
Intermedio 158
2-[(3S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000069_0002
El intermedio 158 se sintetizó a partir del intermedio 156 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 157. El intermedio 158 (741 mg, 85 %, 91 % de pureza) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
Intermedio 149
2-[(3R)-1-[3-Fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000069_0003
Un tubo sellado se cargó con el intermedio 157 (541 mg, 2.11 mmol), bis(pinacolato)diboro (0.64 g, 2.53 mmol), sal potásica del ácido acético (0.41 g, 4.22 mmol) y 1,4-dioxano (14 ml) y se purgó con nitrógeno durante 10 min. Se añadieron XPhos (301 mg, 0.63 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (193 mg, 0.21 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite®. Se añadieron EtOAc y salmuera al filtrado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 24 g GraceResolv™, carga seca (SiOH), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH/NH3 ac. de 100:0:0 a 90:10:1) para proporcionar el intermedio 149 (587 mg, 67 %, 84 % de pureza) en forma de un sólido de color gris.
Intermedio 150
2-[(3S)-1-[3-Fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000070_0001
El intermedio 150 se sintetizó a partir del intermedio 158 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 149. El intermedio 150 (935 mg, 77 %, 83 % de pureza) se obtuvo en forma de un sólido de color gris.
Síntesis de los compuestos 42 y 43
Compuesto 42
2- [(3fí)-1-(4-{7-ciclopropil-5-[(4*fí)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3- fluorofenil)pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000070_0002
Un tubo sellado se cargó con 2-bromo-7-ciclopropil-5-[(4*fí)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina [2035420-09-6] (200 mg, 0.479 mmol), el intermedio 149 (278 mg, 0.67 mmol, 84 % de pureza), fosfato potásico tribásico (305 mg, 1.44 mmol), 1,4-dioxano (6 ml) y H2O (2 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadió [1,1 '-Bis(di-ferc-butilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (31.2 mg, 47.9 pmol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite®. Se añadieron EtOAc y salmuera al filtrado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH/NH3 ac. de 100:0:0 a 96:4:0.4). El residuo se coevaporó con MeOH y se trituró con MeOH. El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 24 h para dar el compuesto 42 (115 mg, 43 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 43
2- [(3S)-1-(4-{7-ciclopropil-5-[(4*R)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3- fluorofenil)pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000070_0003
El compuesto 43 se sintetizó a partir de 2-bromo-7-ciclopropil-5-[(4*R)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina [2035420-09-6] y el intermedio 150 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 42. El compuesto 43 (161 mg, 60 %) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 44 y Compuesto 45
Figure imgf000071_0001
1 -(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de (*fi)-metilo
1 -(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de (*S)-metilo
Figure imgf000071_0002
Un tubo sellado se cargó con 4-bromo-1-cloro-2-fluorobenceno [60811-18-9] (4.0 ml, 32.8 mmol), fosfato potásico tribásico (15.3 g, 72.3 mmol), 3-metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo [1111943-58-8] (3.45 g, 24.1 mmol), tetrafluoroborato de tri-ferc-butilfosfonio (638 mg, 2.20 mmol) y 1,4 dioxano (163 ml) y se purgó con nitrógeno (3 veces). Se añadió acetato de paladio (247 mg, 1.10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 120 g GraceResolv™, inyección líquida (heptano), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 100:0 a 70:30). Los enantiómeros (3.81 g) se separaron a través de SFC quiral (Fase estacionaria: Whelk O1 (S,S) 5pm 250*21.1mm, Fase móvil: 90 % de CO2 , 10 % de MeOH) para proporcionar 161 (1.7 g, 26 %) en forma de un aceite incoloro e 162 (1.67 g, 26 %) en forma de un aceite incoloro.
Intermedio 163
Ácido (3*R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000072_0001
En un tubo sellado se añadió hidróxido de litio monohidrato (344 mg, 8.19 mmol) a una solución del intermedio 161 (445 mg, 1.64 mmol) en THF (13 ml) y H2O (6.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 h. Se añadieron una solución acuosa al 10 % de KHSO4 y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo (465 mg) se recogió en Et2O y se evaporó a presión reducida para proporcionar el intermedio 163 (415 mg, 98 %).
Intermedio 164
Ácido (3*R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000072_0002
El intermedio 164 se sintetizó a partir del intermedio 162 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 163. El intermedio 164 (395 mg, 99 %) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo.
Intermedio 165
Cloruro de (3*R)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-carbonilo
Figure imgf000072_0003
Se añadió cloruro de tionilo (145 pl, 2.00 mmol) a una solución del intermedio 163 (395 mg, 1.53 mmol) en DCM (14 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1.5 h. La mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar el intermedio 165 (423 mg, cuant.). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Intermedio 166
Cloruro de (3*S)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-carbonilo
Figure imgf000072_0004
El intermedio 166 se sintetizó a partir del intermedio 164 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 165. El intermedio 166 (401 mg, cuant.) se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Intermedio 167
(3*R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000073_0001
Se añadió amoniaco (28 % en H2O, 14 ml, 207 mmol) a una solución del intermedio 165 (423 mg, 1.53 mmol) en THF (14 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH/NH3 ac. de 100:0:0 a 90:10:1) para proporcionar el intermedio 167 (286 mg, 73 %) en forma de un sólido de color amarillento.
Intermedio 168
(3*S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000073_0002
El intermedio 168 se sintetizó a partir del intermedio 166 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 167. El intermedio 168 (259 mg, 69 %) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillento.
Intermedio 159
(3*R)-1-[3-Fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-metilpirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000073_0003
Un tubo sellado se cargó con el intermedio 167 (286 mg, 1.11 mmol), bis(pinacolato)diboro (567 mg, 2.23 mmol), sal potásica del ácido acético (219 mg, 2.23 mmol) y 1,4-dioxano (10 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (102 mg, 0.11 mmol) y XPhos (159 mg, 0.33 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g Grace®, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 95:5) para proporcionar el intermedio 159 (393 mg, 73 %, 72 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillento que cristalizó en reposo.
Intermedio 160
(3*S)-1-[3-Fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-metilpirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000074_0001
El intermedio 160 se sintetizó a partir del intermedio 168 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 159. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 95:5) para proporcionar el intermedio 160 (449 mg, 89 %, 70 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillento que cristalizó en reposo.
Síntesis de los compuestos 44 y 45
Compuesto 44
(3*fí)-1-(4-{7-ciclopropil-5-[(4*fí)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000074_0002
Un tubo sellado se cargó con 2-bromo-7-ciclopropil-5-[(4*fí)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina [2035420-09-6] (248 mg, 0.59 mmol), el intermedio 159 (345 mg, 0.71 mmol, 72 % de pureza), fosfato potásico tribásico (431 mg, 2.03 mmol), 1,4-dioxano (11 ml) y H2O (4 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadió [1,1'-bis(di-ferc-butilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (42.7 mg, 65.4 pmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C usando un microondas de modo único (Biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2O. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g GraceResolv™, gradiente de fase móvil: heptano/(EtOAc/MeOH, 9:1) de 70:30 a 50:50). El residuo se trituró con pentano y el sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C durante 30 h para dar el compuesto 44 (193 mg, 58 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 45
(3*S)-1-(4-{7-ciclopropil-5-[(4*R)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000074_0003
El compuesto 45 se sintetizó a partir de 2-bromo-7-ciclopropil-5-[(4*R)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina [2035420-09-6] y el intermedio 160 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 44. El compuesto 45 (275 mg, 71 %) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 46
Figure imgf000075_0001
Ácido (3S)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000075_0002
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (3.34 g, 79.6 mmol) a una solución de (3S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo [2035422-44-5] (4.10 g, 15.9 mmol) en THF (100 ml) y H2O (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 24 h. Se añadieron una solución acuosa al 10 % de KHSO4 y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el intermedio 170 (3.8 g, 98 %) en forma de un sólido de color naranja.
Intermedio 171
Cloruro de (3S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-carbonilo
Figure imgf000075_0003
Se añadió cloruro de tionilo (77.4 pl, 1.0.7 mmol) a una solución del intermedio 170 (200 mg, 0.82 mmol) en DCM (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 10 min y se evaporó a presión reducida para proporcionar el intermedio 171 (215 mg, cuant.).
Intermedio 172
(3S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000076_0001
Se añadió amoniaco (28 % en H2O, 120 ml, 1.77 mol) a una solución del intermedio 171 (3.23 g, 12.3 mmol) en THF (120 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 96:4) para proporcionar el intermedio 172 (2.38 g, 80 %) en forma de un sólido de color blanco.
Intermedio 169
(3S)-1-[3-Fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000076_0002
Un tubo sellado se cargó con el intermedio I72 (3.22 g, 13.3 mmol), bis(pinacolato)-diboro (6.75 g, 26.6 mmol) y acetato potásico (2.61 g, 26.6 mmol) en 1,4-dioxano (115 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (1.22 g, 1.33 mmol) y XPhos (1.90 g, 3.98 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite®. Se añadieron EtOAc, salmuera y H2O al filtrado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 96:4) para dar el intermedio I69 (5.24 g, 78 %, 66 % de pureza) en forma de un aceite incoloro.
Síntesis del compuesto 46
(3S)-1-(4-{7-ciclopropil-5-[(4*R)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000076_0003
Un tubo sellado se cargó con 2-bromo-7-ciclopropil-5-[(4*R)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina [2035420-09-6] (200 mg, 0.48 mmol), el intermedio I69 (291 mg, 0.58 mmol, 66 % de pureza), fosfato potásico (0.31 g, 1.44 mmol), 1,4-dioxano (5 ml) y H2O (1.5 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadió [1,1'-bis(di-ferc-butilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (23.4 mg, 35.9 pmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite®. Se añadieron EtOAc y salmuera al filtrado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 80 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 96:4). El residuo se coevaporó con MeÜH y se trituró en MeÜH. El sólido se eliminó por filtración, se aclaró con MeÜH y se secó a alto vacío a 50 °C durante 24 h para dar el compuesto 46 (210 mg, 80 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 47
Figure imgf000077_0001
Síntesis del intermedio I73
Figure imgf000077_0002
Intermedio I74
N-[2-(4-Fluorofenil)etil]acetamida
Figure imgf000077_0003
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0.27 mmol, 20.0 ml) a una mezcla de 2-(4-fluoro-fenil)etilamina [1583-88-6] (34.6 g, 249 mmol) y Et3N (52.0 ml, 373 mmol) en DCM (200 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM. La mezcla se lavó con una solución acuosa al 10 % de NaHCO3, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el intermedio I74 (48.2 g, cuant.).
Intermedio I75
7-Fluoro-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina
Figure imgf000078_0001
175
Se añadieron gota a gota cloruro de oxalilo (2.0 M en DCM, 67.5 ml, 135 mmol) y cloruro de oxalilo puro (11.5 ml, 136 mmol) a una solución del intermedio I74 (48.2 g, 266 mmol) en DCM (2.7 L) a 10 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min y se enfrió a -10 °C. Se añadió en porciones cloruro de hierro (III) [7705-08-0] (52.0 g, 0.32 mol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa 3 N de HCl y se diluyó con DCM. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo (59.2 g) se disolvió en MeOH (2.4 L) y se añadió gota a gota cuidadosamente ácido sulfúrico (2.26 mol, 120 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se añadió una solución acuosa 3 N de HCl. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa 3 N de HCl (una vez). Los extractos acuoso combinados se basificaron con amoniaco (28 % en H2O) y se extrajeron con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el intermedio I75 (34.3 g, 63 %, 80 % de pureza).
Intermedios I76 e I77
Clorhidrato de (1 *R)-7-fluoro-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Clorhidrato de (1*S)-7-fluoro-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000078_0002
A una solución del intermedio I75 (17.2 g, 84.0 mmol, 80 % de pureza) en EtOH (500 ml) se le añadió Pd/C (10 % en peso, 1.80 g, 1.70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta en una atmósfera de H2 (1 bar) durante 6 h. Los dos lotes se combinaron. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite® y se añadió HCl (3.0 M en CPME, 67.2 ml, 0.20 mol) al filtrado a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 5 min y se evaporó a sequedad. El residuo se trituró en Et2O y el sólido se eliminó por filtración para dar una mezcla de enantiómeros (33 g) en forma de un sólido de color blanco. Los enantiómeros se separaron a través de SFC quiral (Fase estacionaria: Chiralpak AD-H 5 gm 250*30 mm, Fase móvil: 78 % de CO2, 22 % de /'-PrOH (1.0 % de /-PrNH2)) para dar I76 (11.5 g) e I77 (15.5 g). El intermedio I76 se recogió en HCl (3.0 M en CPME, 25 ml) y EtOH (10 ml). La suspensión resultante se agitó durante 5 min y se añadió Et2O (200 ml). El sólido se eliminó por filtración y se secó para dar el intermedio I76 (10.5 g, 31 %). El intermedio I77 se recogió en DCM y una solución acuosa 1 M de NaOH. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (una vez). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo (11.1 g) se disolvió en EtOH (100 ml) y se añadió HCl (3.0 M en CPME, 25 ml) a 0 °C. La mezcla se evaporó a sequedad. El sólido se trituró con Et2O, se eliminó por filtración y se secó para dar el intermedio I77 (11.6 g, 34 %).
Intermedio I73
(1*R)-2-{2-Bromo-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil}-7-fluoro-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000079_0001
I76 (2.46 g, 12.3 mmol) y DIPEA (4.90 ml, 28.4 mmol) en DMF (54 ml) se le añadió HATU (5.34 g, 14.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 h. Se añadieron una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (4 veces), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 220 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 100:0 a 60:40). Se obtuvo una primera fracción del intermedio puro I73 (1.20 g, 30 %), mientras que la segunda fracción que contenía impurezas se purificó de nuevo por LC preparativa (SiOH irregular, 40 pm 120 g, fase móvil: DCM al 100 %). Se aisló un segundo extracto del intermedio I73 (1.3 g, 32 %). El intermedio I73 (2.50 g, 62 %) se obtuvo en forma de una espuma de color blanco.
Síntesis del compuesto 47
(3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1*R)-7-fluoro-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000079_0002
Un tubo sellado se cargó con (1*R)-2-{2-bromo-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil}-7-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina I73 (200 mg, 0.47 mmol), el intermedio I69 (283 mg, 0.56 mmol), fosfato potásico tribásico (297 mg, 1.40 mmol), 1,4-dioxano (5 ml) y H2O (1.5 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadió [1,1 '-Bis(di-fercbutilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (22.8 mg, 34.9 pmol) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite®. Se añadieron EtOAc y salmuera al filtrado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 96:4). Las fracciones puras se combinaron mientras que las fracciones que contenían impurezas se sometieron a una segunda purificación por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 98:2). El residuo se coevaporó con MeOH y se trituró en MeOH. El sólido se eliminó por filtración, se aclaró con MeOH y se secó a alto vacío a 50 °C durante 24 h para dar el compuesto 47 (185 mg, 71 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 48
Figure imgf000080_0001
Síntesis del intermedio I78
1) (CO CI) 2
DCM, 10 °C a ta
Figure imgf000080_0002
Intermedio I81
N-[2-(3-Fluorofenil)etil]acetamida
Figure imgf000081_0001
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (16.0 ml, 225 mmol) a 0 °C a una mezcla de 3-fluorofenetilamina [404-70-6] (25.0 g, 180 mmol) y Et3N (38.5 ml, 270 mmol) en DCM (500 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el intermedio I81 (35.3 g, cuant.) en forma de un aceite de color amarillo.
Intermedio I82
6-Fluoro-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina
Figure imgf000081_0002
182
En un reactor revestido de 5 I equipado con un termorregulador y agitación mecánica, se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (2.0 M en DCM, 108 ml, 216 mmol) a una solución del intermedio I81 (35.3 g, 180 mmol) en DCM (1.7 l) a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min y se enfrió a -10 °C. Se añadió en porciones cloruro de hierro [7705-08-0] (35.0 g, 216 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa 3 N de HCl y se diluyó con DCM. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo (43.6 g) se disolvió en MeOH (1.6 L) en un reactor revestido de 5 l equipado con un termorregulador y agitación mecánica. Se añadió gota a gota cuidadosamente ácido sulfúrico (1.54 mol, 82.0 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se añadió una solución acuosa 3 N de HCl. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa 3 N de HCl (dos veces). Los extractos acuoso combinados se basificaron con amoniaco (28 % en H2O) y se extrajeron con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el intermedio I82 (28.9 g, 90 % de pureza).
Intermedios I83 e I84
(1*R)-6-Fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (183) y (1*S)-6-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (184)
Figure imgf000081_0003
Se cargaron EtOH (400 ml) y Pd/C (10 %, 3.39 g, 3.19 mmol) en un matraz Parr. Se añadió una solución del intermedio I82 (28.9 g, 159 mmol, 90 % de pureza) en EtOH (500 ml). La reacción se presurizó con H2 a 1 bar y se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se aclaró con MeOH. El filtrado se trató con HCl (3.0 M en CPME, 63.8 ml, 191 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 5 min y se evaporó a sequedad. El residuo se trituró en Et2O y el sólido se eliminó por filtración. El sólido se purificó por Lc preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 330 g Grace®, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH/NH3 ac. de 98:2:0.2 a 96:4:0.4) para proporcionar una mezcla de enantiómeros (20.3 g). Los enantiómeros se separaron a través de SFC quiral (Fase estacionaria: Chiralpak AD-H 5 pm 250*30 mm, Fase móvil: 80 % de CO2 , 20 % de /-PrOH (0.3 % de /-PrNH2)) para dar I83 (9.73 g) e I84 (9.68 g). Los enantiómeros se trataron por separado. Los intermedios I83 e I84 se disolvieron en EtOAc y se añadió una solución acuosa de NaHCÜ3. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío para dar los intermedios I83 (8.74 g, 32 %) e I84 (8.34 g, 30 %) en forma de aceites incoloros.
Intermedio I78
(1 *R)-2-{2-Bromo-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil}-6-fluoro-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000082_0001
Se añadió HATU (6.91 g, 18.2 mmol) a una mezcla de 2-bromo-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de potasio [2035418-56-3] (3.23 g, 10.1 mmol), el intermedio I83 (2.00 g, 12.1 mmol) y DIPEA (4.35 ml, 25.2 mmol) en DMF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. Se añadieron una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, H2O y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de salmuera y agua (9:1) (3 veces), se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se aclararon con EtOAc y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 70:30) para dar el intermedio I78 (4.5 g, cuant.) en forma de una goma de color blanco.
Síntesis del intermedio I79
2-[(3S)-1 -[3-fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-3-il]acetato de metilo
Figure imgf000082_0002
Un tubo sellado se cargó con el intermedio I52 (1.40 g, 5.15 mmol), bis(pinacolato)-diboro (1.57 g, 6.18 mmol), sal potásica del ácido acético (1.01 g, 10.3 mmol) y 1,4-dioxano (35 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadieron XPhos (737 mg, 1.55 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (472 mg, 0.52 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h y después a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite® . Se añadieron EtOAc y salmuera al filtrado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 95:5 a 80:20) para dar el intermedio I79 (1.1 g, 59 %) en forma de un sólido de color gris.
Síntesis del compuesto 48
Intermedio I80
2-[(3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1*R)-6-fluoro-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]acetato de metilo
Figure imgf000083_0001
potásico tribásico (376 mg, 1.77 mmol), 1,4-dioxano (7 ml) y H2O (2.5 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadió dicloruro de [1,1'-bis(di-ferc-butilfosfino)-ferroceno]paladio (38.4 mg, 59.0 pmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite®. Se añadieron EtOAc y salmuera al filtrado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 60:40) para proporcionar el intermedio I80 (271 mg, 75 %, 95 % de pureza) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 48
(3aS,6aR)-6-(4-{7-ciclopropil-5-[(1*R)-6-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-hexahidro-2H-furo[2,3-b]pirrol-2-ona
Figure imgf000083_0002
El intermedio 180 (271 mg, 0.44 mmol, 95 % de pureza) se solubilizó en THF (5 ml) y se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (92.2 mg, 2.19 mmol) en H2O (2.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 días. Se añadieron salmuera, una solución acuosa al 10 % de KHSO4 y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 25 g Interchim®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc/AcOH de 90:10:0.25 a 60:40:1). El residuo se coevaporó con MeOH y se trituró en MeOH. El sólido se eliminó por filtración, se aclaró con MeOH y se secó a alto vacío a 50 °C durante 2 días para proporcionar un sólido de color blanco (250 mg). El lote se dividió en dos muestras A y B que se purificaron independientemente por LC preparativa (Fase estacionaria: SiOH irregular 40 g, Fase móvil: 98 % de DCM, 2 % de MeOH). El compuesto 48 se secó a alto vacío para dar un sólido de color amarillo (50 mg, 20 %).
E squ em a ge ne ra l
Figure imgf000084_0003
Compuesto 49
Figure imgf000084_0001
Intermedio 186
(3S)-1 -(6-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000084_0002
Una mezcla de 2,6-difluoropiridina [1513-65-1] (1.00 g, 8.69 mmol), clorhidrato de pirrolidin-3-carboxilato de (S)-3-metilo [1099646-61 -3] (1.58 g, 9.56 mmol) y carbonato potásico (3.60 g, 26.1 mmol) en NMP (65 ml) se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 veces). Los extractos orgánicos se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 120 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 100:0 a 50:50) para proporcionar el intermedio I 86 (1.6 g, 82 %) en forma de un aceite incoloro.
Intermedio I87
(3S)-1 -(5-bromo-6-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000085_0001
El intermedio I 86 (1.60 g, 7.14 mmol) y NBS [128-08-5] (1.65 g, 9.28 mmol) en MeCN (36 ml) se agitaron a ta durante 18 h. La mezcla se evaporó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15­ 40 pm, 80 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 100:0 a 50:50) para proporcionar el intermedio I87 (1.58 g, 61 %, 84 % de pureza) en forma de un aceite incoloro.
Intermedio I 88
Ácido (3S)-1-(5-Bromo-6-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000085_0002
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (41.9 mg, 1.00 mmol) a una solución del intermedio I87 (120 mg, 0.33 mmol, 84 % de pureza) en THF (2.9 ml) y H2O (0.9 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se añadió una solución acuosa al 10 % de KHSO4 hasta pH 6 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc/AcOH de 60:39:1 a 20:80:2) para proporcionar el intermedio I 88 (96 mg, cuant.).
Intermedio I85
(3S)-1-(5-Bromo-6-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000085_0003
Una mezcla del intermedio I 88 (96.3 mg, 0.33 mmol), HATU (165 mg, 0.43 mmol) y DIPEA (172 pl, 1.0 mmol) en DCM (1.9 ml) se agitó a ta durante 1 h. Se añadió amoniaco (28 % en H2O, 0.11 ml, 1.67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces), se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 12 g GraceResolv™, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH/NH3 ac. de 99:1:0.1 a 90:10:1). El residuo se suspendió en DCM y se eliminó por filtración para proporcionar el intermedio I85 (62 mg, 65 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Síntesis del compuesto 49
(3S)-1 -(5-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-6-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000086_0001
Un tubo sellado se cargó con el intermedio I85 (62.0 mg, 0.22 mmol), (1 fi)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421 -36-2] (190 mg, 0.22 mmol, 52 % de pureza), fosfato potásico tribásico (137 mg, 0.65 mmol), 1,4-dioxano (2.2 ml) y H2O (0.5 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadió dicloruro de [1,1'-Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno] paladio (14.0 mg, 21.5 pmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C usando un microondas de modo único (Biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 24 g Interchim®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM//-PrOH de 100:0 a 80:20). Se realizó una segunda purificación por LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 24 g Interchim®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM//-PrOH de 100:0 a 80:20). La mezcla (79 mg) se purificó por LC preparativa (C18 esférica 25 pm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: (NH4HCO3 ac. al 0.2 %)/MeCN de 65:35 a 25:75). El residuo se recogió en MeCN y DIPE, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío a 50 °C durante 16 h para dar el compuesto 49 (70 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanco.
Compuesto 50
Figure imgf000086_0002
(3S)-1-(5-Bromo-6-fluoropiridin-2-il)-W-metilpirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000086_0003
Una mezcla del intermedio I 88 (220 mg, 761 pmol), HATU (434 mg, 1.14 mmol) y DIPEA (393 pl, 2.28 mmol) en DMF (21 ml) se agitó a ta durante 1 h. Se añadió metilamina (2.0 M en THF, 1.9 ml, 3.81 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y EtOAc. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 1 % de NaHCO3 (dos veces), se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM//-PrOH de 100:0 a 80:20) para proporcionar el intermedio I89 (220 mg, 96 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Síntesis del compuesto 50
(3S)-1 -(5-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-6-fluoropiridin-2-il)-N-metilpirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000087_0001
Un tubo sellado se cargó con el intermedio I89 (220 mg, 0.73 mmol), (1 R)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421 -36-2] (538 mg, 0.73 mmol, 62 % de pureza), fosfato potásico tribásico (0.46 g, 2.18 mmol), 1,4-dioxano (5.0 ml) y H2O (1.3 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadió dicloruro de [1,1'-Bis(di-ferc-butilfosfino)ferroceno] paladio (47.5 mg, 72.8 pmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C usando un microondas de modo único (Biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 30 pm, 24 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM//-PrOH de 99:1 a 80:20). Se realizó una segunda purificación por fase inversa (C18 esférica 25 pm, 40 g YMC-ODS-25, inyección líquida (MeCN/H2O), gradiente de fase móvil: (NH4HCO3 ac. al 0.2 %)/MeCN de 65:35 a 25:75). El residuo se recogió en MeCN. El sólido se eliminó por filtración y se secó a alto vacío a 50°C durante 16 h para dar el compuesto 50 (190 mg, 47 %).
Compuesto 51
Figure imgf000087_0002
Intermedio I90
(3S)-1 -(5-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-6-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000088_0001
Un tubo sellado se cargó con el intermedio I87 (180 mg, 0.50 mmol, 84 % de pureza), (1 R)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421 -36-2] (289 mg, 0.50 mmol, 69 % de pureza), fosfato potásico tribásico (323 mg, 1.52 mmol), 1,4-dioxano (5.5 ml) y H2O (1.4 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadió dicloruro de [1,1'-Bis(di-ferc-butilfosfino)ferroceno] paladio (33.2 mg, 50.9 pmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C usando un microondas de modo único (Biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 24 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 80:20 a 60:40) para proporcionar el intermedio I90 (200 mg, 72 %) en forma de una espuma de color amarillo.
Intermedio I91
Ácido (3S)-1 -(5-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-6-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000088_0002
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (45.4 mg, 1.08 mmol) a una solución del intermedio I90 (200 mg, 361 pmol) en THF (3.1 ml) y H2O (980 pl). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se añadió una solución acuosa al 10 % de KHSO4 hasta pH 6 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc/AcOH de 30:46.5:1.5 a 0:97.5:2.5 para proporcionar el intermedio I91 (160 mg, 82 %).
Compuesto 51
(3S)-1 -(5-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-6-fluoropiridin-2-il)-N-metanosulfonilpirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000088_0003
Una mezcla del intermedio I91 (160 mg, 260 pmol) y CDI (57.2 mg, 0.35 mmol) en MeCN (3 ml) se agitó a ta durante 2 h. Se añadieron DBU (65.8 pl, 0.44 mmol) y metanosulfonamida [3144-09-0] (41.9 mg, 0.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 h. Se añadieron salmuera, una solución acuosa 1 N de HCl y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de agua y salmuera (1:1), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 92:8) para dar el compuesto 51 (60 mg, 33 %) en forma de una espuma de color amarillo.
Compuesto 86
Figure imgf000089_0001
(3S)-1 -(6-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000089_0002
Una mezcla de 2,6-difluoro-4-metoxipiridina [1184172-35-7] (100 mg, 689 pmol), clorhidrato de pirrolidin-3-carboxilato de (S)-metilo [1099646-61-3] (114 mg, 689 pmol) y carbonato potásico (286 mg, 2.07 mmol) en MeCN (6.9 ml) se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite® y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 60:40) para proporcionar el intermedio I179 (68 mg, 38 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Intermedio I176
(3S)-1 -(5-bromo-6-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000090_0001
1176
Una mezcla del intermedio 1179 (425 mg, 1.67 mmol) y NBS (298 mg, 1.67 mmol) in MeCN (8.4 mi) se agitó a ta durante 18 h. El disolvente se evaporó al vacío. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15­ 40 pm, 12 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 99:1 a 40:60) para dar el intermedio I176 (556 mg, 87 %).
Síntesis del compuesto 86
Intermedio I177
(3S)-1 -(5-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-6-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000090_0002
Un tubo sellado se cargó con el intermedio I176 (120 mg, 0.36 mmol), (1 R)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421 -36-2] (236 mg, 0.36 mmol, 70 % de pureza), fosfato potásico tribásico (229 mg, 1.08 mmol), 1,4-dioxano (3.1 ml) y H2O (0.8 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadió dicloruro de [1,1'-Bis(di-ferc-butilfosfino)ferroceno] paladio (23.5 mg, 36.0 pmol) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C usando un microondas de modo único (Biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 80:20 a 20:80) para proporcionar el intermedio I177 (195 mg, 93 %).
Intermedio I178
Ácido (3S)-1 -(5-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-6-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000090_0003
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (41.9 mg, 1.00 mmol) a una solución del intermedio I177 (195 mg, 334 |jmol) en THF (2.9 ml) y H2O (0.9 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se añadió una solución acuosa al 10 % de KHSO4 hasta pH 6 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermedio I178 (185 mg, 97 %).
Compuesto 86
(3S)-1 -(5-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-6-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000091_0001
Una mezcla del intermedio I178 (185 mg, 324 |jmol), cloruro de amonio (69.4 mg, 1.30 mmol) y DIPEA (467 |jl, 2.71 mmol) en 1,4-dioxano (2.5 ml) se agitó a 0 °C. Se añadió lentamente PPACA (50 % en peso en EtOAc, 463 |jl, 778 |jmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa al 10 % de KHSO4 y salmuera, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron al vacío. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (C18 esférica 25 |jm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: (NH4HCO3 ac. al 0.2 %)/MeCN de 75:25 a 35:65). El residuo se solubilizó en Et2O y se evaporó al vacío. El producto se secó al vacío a 50 °C durante 72 h y a 65 °C durante 8 h para dar el compuesto 86 (100 mg, 54 %).
Compuesto 87
Figure imgf000091_0002
Síntesis del intermedio I180
Figure imgf000092_0001
Intermedio I183
2,6-Difluoro-4-(2-metoxietoxi)piridina
Figure imgf000092_0002
A una mezcla de 2,4,6-trifluoropiridina [3512-17-2] (300 mg, 2.25 mmol) y 2-metoxi-etanol [109-86-4] (179 pl, 2.25 mmol) en MeCN (9.4 ml) se le añadió hidruro sódico (60 % en aceite mineral, 90.2 mg, 2.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 40:60) para proporcionar el intermedio I183 (230 mg, 54 %).
Intermedio I184
(3S)-1 -[6-fluoro-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000092_0003
Una mezcla del intermedio I183 (230 mg, 1.22 mmol), clorhidrato de pirrolidin-3-carboxilato de (S)-metilo [1099646­ 61 -3] (201 mg, 1.22 mmol) y carbonato potásico (504 mg, 3.65 mmol) en MeCN (12 ml) se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite® y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 60:40) para proporcionar el intermedio I184 (150 mg, 41 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Intermedio I180
(3S)-1 -[5-bromo-6-fluoro-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000093_0001
Una mezcla del intermedio I184 (150 mg, 503 pmol) y NBS (89.5 mg, 503 mmol) en MeCN (2.5 ml) se agitó a ta durante
18 h. El disolvente se evaporó al vacío. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm,
24 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 40:60) para proporcionar el intermedio I180 (218 mg, 93 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Síntesis del compuesto 87
Intermedio I181
(3S)-1 -(5-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-6-fluoro-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000093_0002
0 (124 mg, 329 pmol), ( dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421 -36-2] (215 mg,
329 pmol, 70 % de pureza), fosfato potásico tribásico (209 mg, 986 pmol), 1,4-dioxano (2.8 ml) y H2O (0.7 ml) y se
purgó con nitrógeno. Se añadió dicloruro de [1,1'-Bis(di-ferc-butilfosfino)ferroceno] paladio (21.4 mg, 32.9 pmol) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C usando un microondas de modo
único (Biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g Grace®, inyección líquida
(DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 80:20 a 20:80) para proporcionar el intermedio I 181 (185 mg, 90
%).
Intermedio I182
Ácido (3S)-1 -(5-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-6-fluoro-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000093_0003
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (37.0 mg, 883 pmol) a una solución del intermedio I181 (185 mg, 294 pmol) en THF (2.6 ml) y H2O (0.8 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se añadió una solución acuosa al
10 % de KH S Ü 4 ha s ta pH 6 y la fa se a cu o sa se ex tra jo con E tO A c. Los e x tra c to s o rg á n ico s co m b in a d o s se lavaron con H 2O, se seca ron sob re M gSO4, se filtra ro n y se co n ce n tra ro n pa ra p ro p o rc io n a r el in te rm e d io I182 (170 m g, 94 % ).
Compuesto 87
(3S)-1 -(5-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-6-fluoro-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000094_0002
Una mezcla del intermedio I182 (170 mg, 277 gmol), cloruro de amonio (17.8 mg, 332 gmol), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (51.5 mg, 332 gmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (63.5 mg, 415 gmol) en DMF (14 ml) se agitó a 0 °C. Se añadió lentamente DIPEA (238 gl, 1.38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. La mezcla en bruto se purificó por fase inversa (Fase estacionaria: YMC-actus Triart C18 10gm 30*150mm, Gradiente de fase móvil: (NH4HCO3 ac. al 0.2 %)/MeCN de 70:30 a 30:70). El residuo se suspendió en MeCN (~2 ml) y se agitó a reflujo hasta una solubilización completa. La fuente de calentamiento se detuvo y el matraz se dejó en el baño de aceite con una agitación suave mientras tuvo lugar la cristalización (4 h). El sólido se eliminó por filtración, se lavó con MeCN y se secó al vacío a 50 °C durante 18 h para dar el compuesto 87 (115 mg, 68 %) en forma de un sólido de color blanco.
Compuesto 52
Figure imgf000094_0001
Síntesis del intermedio I92
Figure imgf000095_0001
Intermedio I95
(3S)-1-(4-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000095_0002
Un tubo sellado se cargó con 2-bromo-4-fluoropiridina [357927-50-5 ] (200 mg, 1.14 mmol), clorhidrato de pirrolidin-3-carboxilato de (S)-metilo [216311 -60-3] (188 mg, 1.14 mmol) y carbonato de cesio (1.11 g, 3.41 mmol) y se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (9.2 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron acetato de paladio (25.5 mg, 0.11 mmol) y XantPhos (65.8 mg, 0.11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc y se filtró sobre Celite®. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 40:60) para proporcionar el intermedio I95 (32 mg, 13 %) en forma de un aceite incoloro. Intermedio I92
(3S)-1 -(5-bromo-4-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000095_0003
Una mezcla del intermedio I95 (60.0 mg, 268 pmol) y NBS (47.6 mg, 268 pmol) en MeCN (2.7 ml) se agitó a ta durante 18 h. La mezcla se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 100:0 a 50:50) para proporcionar el intermedio I92 (68 mg, 84 %) en forma de un aceite incoloro.
Síntesis del compuesto 52
Intermedio I93
(3S)-1 -(5-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-4-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000096_0001
Un tubo sellado se cargó con el intermedio I92 (234 mg, 0.77 mmol), (1 R)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421 -36-2] (472 mg, 0.77 mmol, 75 % de pureza), fosfato potásico tribásico (492 mg, 2.32 mmol), 1,4-dioxano (7.8 ml) y H2O (2.0 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadió acetato de [1,1'-Bis(di-ferc-butilfosfino)ferroceno] paladio (50.3 mg, 77.2 gmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C usando un microondas de modo único (Biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH regular, 30 gm, 80 g Interchim®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 40:60 a 0:100) para proporcionar el intermedio I93 (400 mg, 93 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Intermedio I94
Ácido (3S)-1 -(5-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-4-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000096_0002
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (90.8 mg, 2.16 mmol) a una solución del intermedio I93 (400 mg, 0.72 mmol) en THF (6.3 ml) y H2O (2.0 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se añadió una solución acuosa al 10 % de KHSO4 hasta pH 6 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 24 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc/AcOH de 80:19.5:0.5 a 0:97.5:2.5) para proporcionar el intermedio I94 (380 mg, 97 %).
Compuesto 52
(3S)-1 -(5-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-4-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000096_0003
Figure imgf000097_0001
I n t e r m e d i o I97
Á c i d o ( 3 S ) - 1 - ( 5 - B r o m o - 4 - f l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x í l i c o
Figure imgf000097_0002
S e a ñ a d i ó h i d r ó x i d o d e li tio m o n o h i d r a t o ( 66 . 4 m g , 1 . 58 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o I92 ( 160 m g , 0 . 53 m m o l ) e n T H F ( 12 m l ) y H 2 O ( 3.0 m l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t a d u r a n t e 16 h . S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n a c u o s a a l 10 % d e K H S O 4 h a s t a p H 6 y l a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n H 2 O , s e s e c a r o n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I97 ( 150 m g , 98 % ) e n f o r m a d e u n a e s p u m a d e c o l o r a m a r i l l o .
I n t e r m e d i o I96
( 3 S ) - 1 - ( 5 - B r o m o - 4 - f l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) - N - m e t i l p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x a m i d a
Figure imgf000097_0003
U n a m e z c l a d e l i n t e r m e d i o I97 ( 150 m g , 5 1 9 p m o l ) , H A T U ( 296 m g , 0 . 7 8 m m o l ) y D I P E A ( 2 68 p l , 1 . 56 m m o l ) e n D M F ( 8 m l ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 1 h . S e a ñ a d i ó m e t i l a m i n a ( 2.0 M e n T H F , 1.30 m l , 2.59 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t a d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n H 2 O y E t O A c . L a s f a s e s s e s e p a r a r o n . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n u n a s o l u c i ó n a c u o s a a l 1 % d e N a H C O 3 ( d o s v e c e s ) , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . L a m e z c l a e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 g m , 24 g G r a c e R e s o l v ™ , i n y e c c i ó n l í q u i d a ( D C M ) , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : D C M / / - P r O H d e 10 0 : 0 a 80 : 20 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I96 ( 1 40 m g , 89 % ) e n f o r m a d e u n a c e i t e d e c o l o r a m a r i l l o .
Síntesis del compuesto 53
( 3 S ) - 1 - ( 5 - { 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l } - 4 -f l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) - N - m e t i l p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x a m i d a
Figure imgf000098_0001
Compuesto 54
( 3 S ) - 1 - ( 5 - { 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l } - 4 -f l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) - N - m e t a n o s u l f o n i l p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x a m i d a
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000099_0001
U n a m e z c l a d e 2 , 6 - d i f l u o r o p i r a z i n a [ 33873 - 09 - 5 ] ( 726 m g , 6.26 m m o l ) , c l o r h i d r a t o d e p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e ( S ) -m e t i l o [ 1099646 - 61 - 3 ] ( 1.14 g , 6.88 m m o l ) y c a r b o n a t o p o t á s i c o ( 2.59 g , 18.8 m m o l ) e n M e C N ( 48 m l ) s e a g i t ó a 80 ° C d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n H 2 O y E t O A c . L a s c a p a s s e s e p a r a r o n y l a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( d o s v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e s e c a r o n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I188 ( 1.1 g , 77 % ) .
I n t e r m e d i o I185
( 3 S ) - 1 - ( 5 - b r o m o - 6 - f l u o r o p i r a z i n - 2 - i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e m e t i l o
Figure imgf000099_0002
U n a m e z c l a d e l i n t e r m e d i o I188 ( 1 . 00 g , 4 . 5 9 m m o l ) y N B S ( 8 17 m g , 4 . 59 m m o l ) e n M e C N ( 51 m l ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n H 2 O y E t O A c . L a s c a p a s s e s e p a r a r o n y l a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( d o s v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n u n a s o l u c i ó n a c u o s a d e N a H C Ü 3 ( d o s v e c e s ) , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I185 ( 1 . 42 g ) .
Síntesis del compuesto 88
I n t e r m e d i o I186
( 3 S ) - 1 - ( 5 - { 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l } - 6 -f l u o r o p i r a z i n - 2 - i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e m e t i l o
Figure imgf000100_0001
I n t e r m e d i o I187
Á c i d o ( 3 S ) - 1 - ( 5 - { 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l } - 6 -f l u o r o p i r a z i n - 2 - i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x í l i c o
Figure imgf000100_0002
S e a ñ a d i ó h i d r ó x i d o d e li tio m o n o h i d r a t o ( 41 . 6 m g , 0 . 99 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o I186 ( 10 0 m g , 0 . 1 8 m m o l ) e n T H F ( 5.2 m l ) y H 2 O ( 1.3 m l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t a d u r a n t e 4 h . S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n a c u o s a a l 10 % d e K H S O 4 h a s t a p H 6 y l a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n H 2 O , s e s e c a r o n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I187 ( 90 m g , 81 % , 88 % d e p u r e z a ) e n f o r m a d e u n a c e i t e d e c o l o r a m a r i l l o .
Compuesto 88
( 3 S ) - 1 - ( 5 - { 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l } - 6 -f l u o r o p i r a z i n - 2 - i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x a m i d a
Figure imgf000101_0001
Una mezcla del intermedio I187 (80.0 mg, 0.13 mmol, 88 % de pureza), cloruro de amonio (8.34 mg, 156 pmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (27.6 pl, 156 pmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (29.9 mg, 195 pmol) en DMF (6.4 ml) se agitó a 0 °C. Se añadió lentamente DIPEA (112 pl, 0.65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se trituró con MeCN. El sólido se eliminó por filtración y se secó. El residuo (45 mg) se purificó por fase inversa (Fase estacionaria: YMC-actus Triart C18 10pm 30*150mm, Gradiente de fase móvil: (NH4 HCO3 ac. al 0.2 %)/MeCN de 65:35 a 25:75). El residuo (24 mg) se solubilizó en MeCN (2 ml), se extendió con agua (10 ml) y se liofilizó para dar el compuesto 88 (19 mg, 27 %) en forma de un sólido mullido de color amarillo.
Compuesto 89
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000102_0001
I n t e r m e d i o I193
( 3 S ) - 1 - ( 5 - f l u o r o - 3 - m e t i l - 2 - n i t r o f e n i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e m e t i l o
Figure imgf000102_0002
U n a m e z c l a d e 1 , 5 - d i f l u o r o - 3 - m e t i l - 2 - n i t r o b e n c e n o [ 1616526 - 80 - 7 ] ( 125 m g , 722 p m o l ) , c l o r h i d r a t o d e p i r r o l i d i n - 3 -c a r b o x i l a t o d e ( S ) - m e t i l o [ 1099646 - 61 - 3 ] ( 132 m g , 795 p m o l ) y c a r b o n a t o p o t á s i c o ( 299 m g , 2.17 m m o l ) e n M e C N ( 7.2 m l ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l t r ó s o b r e u n l e c h o d e C e l i t e ® y e l f i l t r a d o s e e v a p o r ó a l v a c í o . L a m e z c l a e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 24 g G r a c e R e s o l v ™ , i n y e c c i ó n l í q u i d a ( D C M ) , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : h e p t a n o / E t O A c d e 99 : 1 a 60 : 4 0 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I193 ( 11 8 m g , 5 8 % ) e n f o r m a d e u n a c e i t e d e c o l o r a m a r i l l o .
I n t e r m e d i o I194
( 3 S ) - 1 - ( 4 - b r o m o - 5 - f l u o r o - 3 - m e t i l - 2 - n i t r o f e n i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e m e t i l o
Figure imgf000102_0003
U n a m e z c l a d e l i n t e r m e d i o I193 ( 72 5 m g , 2 . 5 7 m m o l ) y N B S ( 4 57 m g , 2 . 5 7 m m o l ) e n M e C N ( 12 . 8 m l ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 18 h . E l d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I194 ( 1 . 10 g , 9 5 % , 8 0 % d e p u r e z a ) . I n t e r m e d i o I189
( 3 S ) - 1 - ( 2 - a m i n o - 4 - b r o m o - 5 - f l u o r o - 3 - m e t i l f e n i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e m e t i l o
Figure imgf000103_0001
E n u n t u b o s e l l a d o u n a m e z c l a d e l i n t e r m e d i o I194 ( 1 . 10 g , 2 . 44 m m o l , 80 % d e p u r e z a ) , h i e r r o ( 6 80 m g , 12 . 2 m m o l ) y c l o r u r o d e a m o n i o ( 1.31 g , 24.4 m m o l ) e n T H F ( 7.7 m l ) , M e O H ( 7.7 m l ) y H 2 O ( 3.9 m l ) s e a g i t ó a 80 ° C d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n E t O A c y H 2 O . L a s c a p a s s e s e p a r a r o n y l a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r ó y s e e v a p o r ó a l v a c í o . L a m e z c l a e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 g m , 12 g G r a c e ® , i n y e c c i ó n l í q u i d a ( D C M ) , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : h e p t a n o / E t O A c d e 99 : 1 a 60 : 40 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o l189 ( 6 66 m g , 83 % ) e n f o r m a d e u n a c e i t e i n c o l o r o .
Síntesis del compuesto 89
I n t e r m e d i o 1190
( 3 S ) - 1 - ( 2 - a m i n o - 4 - { 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o - i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l } -5 - f l u o r o - 3 - m e t i l f e n i l ) - p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e m e t i l o
Figure imgf000103_0002
I n t e r m e d i o I191
( 3 S ) - 1 - ( 4 - ( 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l } - 3 - f l u o r o - 5 -m e t i l f e n i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e m e t i l o
Figure imgf000103_0003
E n u n t u b o s e l l a d o u n a m e z c l a d e l i n t e r m e d i o I190 ( 7 00 m g , 901 g m o l , 75 % d e p u r e z a ) y n i t r i t o d e f e r c - b u t i l o ( 1 18 g l , 991 g m o l ) e n T H F ( 14.7 m l ) s e a g i t ó a 80 ° C d u r a n t e 18 h . E l d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó a l v a c í o . L a m e z c l a e n b r u t o s e purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 80:20 a 0:100) para proporcionar el intermedio I191 (186 mg, 36 %).
Intermedio I192
Ácido (3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluoro-5-metilfenil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000104_0001
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (62.1 mg, 1.48 mmol) a una solución del intermedio I191 (280 mg, 493 pmol) en THF (4.3 ml) y H2O (1.3 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se añadió una solución acuosa al 10 % de KHSO4 hasta pH 6 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2 O, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermedio I192 (250 mg, 92 %) en forma de una espuma de color amarillo.
Compuesto 89
(3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluoro-5-metilfenil)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000104_0002
Una mezcla del intermedio I192 (220 mg, 397 pmol), cloruro de amonio (85.0 mg, 1.59 mmol) y DIPEA (572 pl, 3.32 mmol) en DCM (2.2 ml) se agitó a 0 °C. Se añadió lentamente PPACA (50 % en peso en EtOAc, 572 pl, 0.96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadieron lentamente cloruro de amonio (85.0 mg, 1.59 mmol), DIPEA (572 pl, 3.32 mmol) y PPACA (50 % en peso en EtOAc, 572 pl, 0.96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2 O y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa al 10 % de KHSO4 y salmuera, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron al vacío. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM//'-PrOH de 99:1 a 85:15). Una segunda purificación se realizó por LC preparativa (C18 esférica 25 pm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente de fase móvil: (NH4 HCO3 ac. al 0.2 %)/MeCN de 65:35 a 25:75). El residuo se solubilizó en EtOAc, se concentró a sequedad y se secó al vacío a 50 °C durante 72 h y a 65°C durante 8 h para dar el compuesto 89 (100 mg, 46 %).
Compuesto 55
Figure imgf000105_0001
I n t e r m e d i o I101
( 3 S ) - 1 - ( 2 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e m e t i l o
Figure imgf000105_0002
U n a m e z c l a d e c l o r h i d r a t o d e p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e ( S ) - m e t i l o [ 1099646 - 61 - 3 ] ( 1.00 g , 6.04 m m o l ) , 1 - b r o m o - 2 , 5 -d i f l u o r o b e n c e n o [ 399 - 94 - 0 ] ( 1.02 m l , 9.06 m m o l ) y c a r b o n a t o d e c e s i o ( 5.90 g , 18.1 m m o l ) e n 1 , 4 - d i o x a n o ( 50 m l ) s e p u r g ó c o n n i t r ó g e n o d u r a n t e 15 m i n . S e a ñ a d i e r o n X a n t P h o s ( 349 m g , 0.60 m m o l ) y a c e t a t o d e p a l a d i o ( 136 m g , 0.60 m m o l ) y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e p u r g ó c o n n i t r ó g e n o . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 100 ° C d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n l e c h o d e C e l i t e ® . S e a ñ a d i e r o n E t O A c y s a l m u e r a a l f i l t r a d o . L a s c a p a s s e s e p a r a r o n y l a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( d o s v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e s e c a r o n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e e v a p o r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a . L a m e z c l a e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H r e g u l a r , 30 p m , 80 g G r a c e ® , i n y e c c i ó n l í q u i d a ( D C M ) , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : h e p t a n o / E t O A c d e 100 : 0 a 80 : 20 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I101 ( 7 80 m g , 54 % ) e n f o r m a d e u n a c e i t e i n c o l o r o .
Intermedio I98
(3S)-1 -(4-bromo-2,5-difluorofenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000106_0001
A una solución del intermedio I101 (780 mg, 3.23 mmol) en MeCN (28 ml) se le añadió lentamente NBS (633 mg, 3.56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 80 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 100:0 a 90:10) para proporcionar el intermedio I98 (817 mg, 79 %) en forma de un polvo de color blanco.
Síntesis del compuesto 55
Intermedio I99
(3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-2,5-difluorofenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000106_0002
En un tubo sellado se cargó el intermedio I98 (200 mg, 625 Mmol), (1 R)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421 -36-2] (551 mg, 625 pmol, 52 % de pureza), fosfato potásico tribásico (451 mg, 2.12 mmol), 1,4-dioxano (10 ml) y H 2 O (3 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadió dicloruro de [1,1'-Bis-(di-ferc-butilfosfino)ferroceno] paladio (44.8 mg 68.8 pmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C usando un microondas de modo único (Biotage ® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g Grace ® , carga seca (SiOH), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 100:0 a 60:40). El residuo (397 mg) se purificó por LC preparativa (C18 esférica 25 pm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (C18), gradiente de fase móvil: (NH 4 HCO 3 ac. al 0.2 %)/MecN de 60:40 a 0:100) para proporcionar el intermedio I99 (320 mg, 88 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Intermedio 1100
Ácido (3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-2,5-difluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000107_0001
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (117 mg, 2.80 mmol) a una solución del intermedio I99 (320 mg, 0.56 mmol) en THF (9 ml) y H2O (1.8 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 h. Se añadieron una solución acuosa al 10 % de KHSO4 y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (C18 esférica 25 gm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (C18), gradiente de fase móvil: (NH4 HCO3 ac. al 0,2 %)/MeCN de 75:25 a 35:65), para dar el intermedio I100 (280 mg, 90 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 55
(3S)-1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-2,5-difluorofenil)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000107_0002
Una mezcla del intermedio I100 (142 mg, 255 gmol), HATU (145 mg, 382 gmol) y DIPEA (132 gl, 0.76 mmol) en DMF (7 ml) se agitó a ta durante 1 h. Se añadió amoniaco (28 % en H2 O, 86.1 gl, 1.27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2 O y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (C18 esférica 25 gm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (C18), gradiente de fase móvil (NH4 HCO3 ac. al 0,2 %)/MeCN de 60:40 a 0:100). Se realizó una segunda purificación: LC preparativa (C18 esférica 25 gm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (C18), gradiente de fase móvil: (NH4 HCO3 ac. al 0,2 %)/MeCN de 60:40 a 0:100). El residuo (80 mg) se purificó por fase inversa (Fase estacionaria: YMC-actus Triart C18 10 gm 30*150 mm, Gradiente de fase móvil: (NH4 HCO3 ac. al 0,2 %)/MeCN de 50:50 a 0:100) para dar el compuesto 55 (60 mg, 47 %) en forma de un sólido de color blanco.
Compuesto 85
Figure imgf000107_0003
S í n t e s i s d e l i n t e r m e d i o I173
Figure imgf000108_0001
I n t e r m e d i o I174
C l o r h i d r a t o d e c a r b a m a t o d e ( 3 R ) - p i r r o l i d i n - 3 - i l o
NH2 • HCI
I174
U n a s o l u c i ó n d e ( 3 R ) - 3 - ( c a r b a m o i l o x i ) p i r r o l i d i n - 1 - c a r b o x i l a t o d e í e r c - b u t i l o [ 109384 - 14 - 7 ] ( 4.28 g , 18.6 m m o l ) y c l o r o t r i m e t i l s i l a n o ( 9.5 m l , 74.8 m m o l ) e n M e O H ( 90 m l ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 24 h . L a m e z c l a s e e v a p o r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I174 ( 3 . 02 g , 9 8 % ) .
I n t e r m e d i o I175
C a r b a m a t o d e ( 3 f i ) - 1 - ( 6 - F l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) p i r r o l i d i n - 3 - i l o
Figure imgf000108_0002
U n a m e z c l a d e 2 , 6 - d i f l u o r o p i r i d i n a [ 1513 - 65 - 1 ] ( 6 28 m g , 5 . 4 6 m m o l ) , e l i n t e r m e d i o I174 ( 1 . 00 g , 6 . 0 0 m m o l ) y c a r b o n a t o p o t á s i c o ( 2.26 g , 16.4 m m o l ) e n M e C N ( 42 m l ) s e a g i t ó a 80 ° C d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n H 2 O y E t O A c . L a s c a p a s s e s e p a r a r o n y l a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( d o s v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e s e c a r o n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . L a m e z c l a e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 24 g G r a c e R e s o l v ™ , c a r g a s e c a ( C e l i t e ® ) , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : h e p t a n o / E t O A c d e 9 0 : 10 a 50 : 5 0 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I175 ( 18 7 . 9 m g , 15 % ) e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o .
I n t e r m e d i o 1173
C a r b a m a t o d e ( 3 R ) - 1 - ( 5 - B r o m o - 6 - f l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) p i r r o l i d i n - 3 - i l o
Figure imgf000108_0003
U n a m e z c l a d e l i n t e r m e d i o I175 ( 188 m g , 8 3 4 p m o l ) y N B S ( 149 m g , 8 3 4 p m o l ) e n M e C N ( 9 .2 m l ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n H 2 O y E t O A c . L a s c a p a s s e s e p a r a r o n y l a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( d o s v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n N a H C O 3 ( d o s v e c e s ) , s e s e c a r o n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . L a m e z c l a e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 40 p m , 24 g G r a c e R e s o l v ™ , c a r g a s e c a ( C e l i t e ® ) , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : h e p t a n o / E t O A c d e 80 : 20 a 50 : 50 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I173 ( 18 0 m g , 71 % ) e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o .
Síntesis del compuesto 85
C a r b a m a t o d e ( 3 R ) - 1 - ( 5 - { 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n -2 - i l } - 6 - f l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) p i r r o l i d i n - 3 - i l o
Figure imgf000109_0001
Esquema general
Figure imgf000110_0002
Síntesis de los intermedios I102 e I103
Intermedio I102
2-(4-bromo-fluorofenil)-7-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000110_0001
U n a m e z c l a d e 3 - ( 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o f e n i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - a m i n a ( 15.0 g , 58.6 m m o l ) y a c e t i l e n o d i c a r b o x i l a t o d e d i e t i l o ( 9.40 m l , 58.6 m m o l ) e n á c i d o a c é t i c o ( 110 m l ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 36 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n E t O A c y h e p t a n o ( 30 : 60 ) ( 150 m l ) y l a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 30 m i n . El p r e c i p i t a d o s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n y s e s e c ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I102 ( 18 .6 g , 84 % ) .
I n t e r m e d i o I103
2 - ( 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o f e n i l ) - 7 - c l o r o p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - c a r b o x i l a t o d e e t i l o
Figure imgf000111_0001
U n a m e z c l a d e l i n t e r m e d i o I102 ( 15 . 0 g , 3 9 . 5 m m o l ) e n o x i c l o r u r o d e f ó s f o r o ( V ) ( 147 m l ) s e a g i t ó a r e f l u j o d u r a n t e 18 h . E l d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó a s e q u e d a d . S e a ñ a d i ó l e n t a m e n t e H 2 O a l r e s i d u o y l a m e z c l a s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 30 m i n . E l p r e c i p i t a d o s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n y s e s e c ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I103 ( 15 . 3 g , 9 7 % ) . Síntesis de los compuestos 56 a 64 y 90
Compuesto 56
I n t e r m e d i o I104
2 - ( 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o f e n i l ) - 7 - f e n i l p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - c a r b o x i l a t o d e e t i l o
Figure imgf000111_0002
U n a m e z c l a d e l i n t e r m e d i o I103 ( 1 . 50 g , 3 . 7 6 m m o l ) y 2 - f e n i l - 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 2 , 3 - d i o x a b o r o l a n o [ 24388 - 23 - 6 ] ( 691 m g , 3 .39 m m o l ) e n T H F ( 30 m l ) s e d e s g a s i f i c ó c o n n i t r ó g e n o d u r a n t e 10 m i n . S e a ñ a d i e r o n [ 1 , 1 ' -B i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) f e r r o c e n o ] d i c l o r o p a l a d i o , c o m p l e j o c o n d i c l o r o m e t a n o ( 308 m g , 376 p m o l ) y c a r b o n a t o p o t á s i c o ( 2.0 M e n H 2 O , 5.64 m l , 11.3 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 70 ° C d u r a n t e 4 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e v e r t i ó e n a g u a y E t O A c . L a s c a p a s s e s e p a r a r o n y l a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r ó y s e e v a p o r ó a s e q u e d a d . L a m e z c l a e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p i d a s o b r e g e l d e s í l i c e ( 15 - 40 p m , c a r t u c h o d e 8 0 g , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : h e p t a n o / E t O A c d e 1 00 : 0 a 7 0 : 30 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I104 ( 1 . 15 g , 69 % ) . E l p r o d u c t o s e u s ó e n l a s i g u i e n t e e t a p a s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .
I n t e r m e d i o I105
2 - ( 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o f e n i l ) - 7 - f e n i l p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - c a r b o x i l a t o d e litio
Figure imgf000111_0003
U n a m e z c l a d e l i n t e r m e d i o I104 ( 1 . 15 g , 2 .61 m m o l ) e h i d r ó x i d o d e li tio ( 125 m g , 5 . 2 2 m m o l ) e n T H F ( 13 m l ) y H 2 O ( 3 m l ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 18 h . E l d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . S e a ñ a d i e r o n a l g u n a s g o t a s d e H 2 O a l residuo. El precipitado se eliminó por filtración y se secó al vacío para proporcionar el intermedio 1105 (1.2 g). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio I106
(1 R)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000112_0001
Se añadieron DIPEA (1.38 ml, 7.89 mmol) y HATU (1.30 g, 3.42 mmol) a una mezcla de clorhidrato de (1 R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [84010-67-3] (0.58 g, 3.16 mmol) y el intermedio 1105 (1.10 g, 2.63 mmol) en DMF (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40 pm, 80 g GraceResolv™, gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 100:0 a 75:25) para proporcionar el intermedio 1106 (1.3 g, 66 %, 72 % de pureza).
Intermedio I107
(3S)-1 -(3-fluoro-4-{5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)pirrolidin-3-carboxiíato de metilo
Figure imgf000112_0002
Una mezcla del intermedio I106 (1.3 g, 1.73 mmol, 72 % de pureza), clorhidrato de pirrolidin-3-carboxilato de (S)-metilo [1099646-61-3] (419 mg, 2.08 mmol), carbonato de cesio (1.69 g, 5.19 mmol) y XantPhos (100 mg, 0.17 mmol) se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (20 ml) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (38.8 mg, 0.17 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2 O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g Grace® , inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 100:0 a 70:30) para proporcionar el intermedio I107 (550 mg, 54 %).
Intermedio I108
Acido (3S)-1 -(3-fluoro-4-{5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000113_0001
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (195 mg, 4.66 mmol) a una solución del intermedio I107 (550 mg, 0.93 mmol) en THF (7.6 ml) y H2O (2.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 24 h. Se añadieron algunas gotas de H2O seguido de una solución acuosa 3 N de HCl. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el intermedio I108 (470 mg, 88 %). Se utilizó el producto como tal en el siguiente paso.
Compuesto 56
(3S)-1 -(3-Fluoro-4-{5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000113_0002
Una mezcla del intermedio I108 (230 mg, 0.40 mmol), HMDS (102 gl, 0.48 mmol), HATU (228 mg, 0.60 mmol) y DIPEA (138 gl, 0.80 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40 gm, 12 g Grace®, gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 96:4). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a sequedad. El residuo (155 mg) se recogió en Et2O, se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto 56 (101 mg, 44 %).
Compuesto 57
Intermedio I109
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000113_0003
El intermedio I109 (880 mg, 54 %, 87 % de pureza) se sintetizó a partir del intermedio I103 y ácido 4-metoxifenilborónico [5720-07-0] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I104.
Intermedio 1110
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de litio
Figure imgf000114_0001
El intermedio I110 (150 mg, 90 %) se sintetizó a partir del intermedio I109 e hidróxido de litio monohidrato de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I105.
Intermedio I111
(1 R)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000114_0002
El intermedio I111 (740 mg, 48 %) se sintetizó a partir del intermedio I110 y clorhidrato de (1 R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolona [84010-67-3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 1106 con un tiempo de reacción de 48 h.
Intermedio I112
(3S)-1 -{3-fluoro-4-[7-(4-metoxifenil)-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]fenil}pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000114_0003
El intermedio I112 (290 mg, 67 %) se sintetizó a partir del intermedio I111 y clorhidrato de pirrolidin-3-carboxilato de (S)-metilo [1099646-61 -3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I107 con un tiempo de reacción más corto de 5 h.
Intermedio 1113
Ácido (3S)-1 -{3-Fluoro-4-[7-(4-metoxifenil)-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]fenil}pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000115_0001
El intermedio I113 se sintetizó a partir del intermedio I112 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I108. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40 gm, cartucho de 24 g, gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 97:3) para proporcionar el intermedio I113 (245 mg, 93 %).
Compuesto 57
(3S)-1 -{3-Fluoro-4-[7-(4-metoxifenil)-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]fenil}pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000115_0002
El compuesto 57 (117 mg, 56 %) se sintetizó a partir del intermedio I113 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 56.
Compuesto 58
Intermedio 1114
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-(4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000115_0003
El in te rm e d io I114 (1.35 g, 70 % , 88 % de pu reza ) se s in te tizó a p a rtir de l in te rm ed io I103 y ác ido 4 -to lilb o ró n ico [5720 ­ 05 -8 ] de a cu e rd o con el p ro ce d im ie n to in d ica do pa ra la s ín te s is de l in te rm ed io I104.
Intermedio I115
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-(4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de litio
Figure imgf000116_0001
El intermedio I115 (1.5 g) se sintetizó a partir del intermedio I114 e hidróxido de litio monohidrato de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I105.
Intermedio 1116
(1 R)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000116_0002
El intermedio I116 (1.25 g, 65 %) se sintetizó a partir del intermedio I115 y clorhidrato de (1 H)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [84010-67-3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I106. Intermedio I117
(3S)-1 -(3-fluoro-4-{5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-7-(4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000116_0003
El in te rm ed io I117 (300 m g, 61 % ) se s in te tizó a p a rtir de l in te rm ed io I116 y c lo rh id ra to de p irro lid in -3 -ca rb o x ila to de (S )-m e tilo [1099646 -61 -3 ] de a cu e rd o con el p ro ce d im ie n to in d ica do pa ra la s ín tes is de l in te rm ed io I107.
Intermedio 1118
Ácido (3S)-1-(3-Fluoro-4-{5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-7-(4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000117_0001
El intermedio I118 se sintetizó a partir del intermedio I117 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I107. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40 pm, cartucho 12 g, gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 96:4). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para proporcionar el intermedio I118 (255 mg, 87 %).
Compuesto 58
(3S)-1-(3-Fluoro-4-{5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-7-(4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000117_0002
El compuesto 58 (102 mg, 51 %) se sintetizó a partir del intermedio I118 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 56.
Compuesto 59
Intermedio 1119
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000117_0003
Una mezcla del intermedio I103 (2.00 g, 5.02 mmol) y ácido 4-clorofenilborónico [1679-18-1] (706 mg, 4.52 mmol) en THF (40 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Se añadieron [1,1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, complejo con diclorometano (410 mg, 0.50 mmol) y carbonato potásico (2.0 M en H2O, 7.53 ml, 15.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado se eliminó por filtración. El sólido se secó al vacío a 60 °C para proporcionar el intermedio I119 (2.2 g, 92 %). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 1120
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de litio
Figure imgf000118_0001
El intermedio I120 (2.0 g, 95 %) se sintetizó a partir del intermedio I119 e hidróxido de litio de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I105.
Intermedio I121
(1 ft)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000118_0002
El intermedio I121 (1.4 g, 55 %) se sintetizó a partir del intermedio I120 y clorhidrato de (1 ^)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [84010-67-3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 1106. Intermedio I122
(3S)-1 -{4-[7-(4-clorofenil)-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]-3-fluorofenil}pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000118_0003
El in te rm e d io I122 (290 m g, 48 % ) se s in te tizó a pa rtir de l in te rm ed io I121 y c lo rh id ra to de p irro lid in -3 -ca rb o x ila to de (S )-m e tilo [1099646 -61 -3 ] de acu e rd o con el p ro ce d im ie n to in d ica do pa ra la s ín te s is de l in te rm ed io 1107.
Intermedio 1123
Ácido (3S)-1 -{4-[7-(4-clorofenil)-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]-3-fluorofenil}pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000119_0001
El intermedio I123 (245 mg, 86 %) se sintetizó a partir del intermedio I122 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I107.
Compuesto 59
(3S)-1 -{4-[7-(4-Clorofenil)-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]-3-fluorofenil}pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000119_0002
El compuesto 59 se sintetizó a partir del intermedio 1123 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 56. El residuo (125 mg) se recogió en DIPE. El sólido se eliminó por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto 59 (85 mg, 45 %).
Compuesto 60
Intermedio I124
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000119_0003
El intermedio I124 (940 mg, 48 %) se sintetizó a partir del intermedio I103 y ácido 4-fluorobencenoborónico [1765-93­ 1] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 1119 con un tiempo de reacción más corto de 4 h.
Intermedio 1125
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de litio
Figure imgf000120_0001
El intermedio I125 (940 mg) se sintetizó a partir del intermedio I124 e hidróxido de litio de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I105.
Intermedio I126
(1 R)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000120_0002
El intermedio I126 (970 mg, 79 %) se sintetizó a partir del intermedio I125 y clorhidrato de (1 H)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [84010-67-3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 1106. Intermedio I127
(3S)-1 -{3-fluoro-4-[7-(4-fluorofenil)-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]fenil}pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000120_0003
El in te rm e d io I127 (340 m g, 65 % ) se s in te tizó a p a rtir de l in te rm e d io I126 y c lo rh id ra to de p irro lid in -3 -ca rb o x ila to de (S )-m e tilo [1099646 -61 -3 ] de a cu e rd o con el p ro ce d im ie n to in d ica d o pa ra la s ín te s is de l in te rm e d io 1107.
Intermedio I128
Ácido (3S)-1 -{3-fluoro-4-[7-(4-fluorofenil)-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]fenil}pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000121_0001
El intermedio I128 (300 mg, 90 %) se sintetizó a partir del intermedio I127 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I107.
Compuesto 60
(3S)-1 -{3-Fluoro-4-[7-(4-fluorofenil)-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]fenil}pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000121_0002
El compuesto 60 se sintetizó a partir del intermedio I128 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 56. El residuo (190 mg) se recogió en DIPE. El sólido se eliminó por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto 60 (125 mg, 42 %).
Compuesto 61
Intermedio 1129
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]-pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000121_0003
,
El in te rm ed io I129 (1.1 g, 51 % ) se s in te tizó a pa rtir de l in te rm ed io I103 y ác ido 4 -( tr if lu o ro m e til) fe n ilb o ró n ic o [128796 ­ 39 -4 ] de a cu e rd o con el p ro ce d im ie n to ind ica do pa ra la s ín te s is de l in te rm e d io 1104.
Intermedio I130
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de litio
Figure imgf000122_0001
El intermedio I130 (1.1 g) se sintetizó a partir del intermedio I129 e hidróxido de litio monohidrato de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I105 con un tiempo de reacción de 48 h.
Intermedio 1131
(1 R)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000122_0002
El intermedio I131 (1.17 g, 74 %, 87 % de pureza) se sintetizó a partir del intermedio I130 y clorhidrato de (1 R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [84010-67-3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I106.
Intermedio 1132
(3S)-1 -(3-fluoro-4-{5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-7-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000123_0001
El intermedio I132 (240 mg, 57 %) se sintetizó a partir del intermedio I131 y clorhidrato de pirrolidin-3-carboxilato de (S)-metilo [1099646-61-3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 1107.
Intermedio I133
Ácido (3S)-1 -(3-fluoro-4-{5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-7-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)pirrolidi n-3-carboxílico
Figure imgf000123_0002
El intermedio I133 (210 mg, 66 %) se sintetizó a partir del intermedio I132 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I107.
Compuesto 61
(3S)-1 -(3-Fluoro-4-{5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-7-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)pirrolidi n-3-carboxamida
Figure imgf000123_0003
El compuesto 61 (82 mg, 44 %) se sintetizó a partir del intermedio I133 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 56.
Compuesto 62
Intermedio 1134
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-(4-cianofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000124_0001
El intermedio I134 (730 mg, 42 %) se sintetizó a partir del intermedio I103 y ácido 4-cianofenilborónico [126747-14-6] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 1104.
Intermedio 1135
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-(4-cianofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de litio
Figure imgf000124_0002
El intermedio I135 (0.8 g) se sintetizó a partir del intermedio I134 e hidróxido de litio monohidrato de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I105.
Intermedio I136
4-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]benzonitrilo
Figure imgf000124_0003
El intermedio I136 (620 mg, 61 %) se sintetizó a partir del intermedio I135 y clorhidrato de (1 R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [84010-67-3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 1106.
Intermedio 1137
(3S)-1 -{4-[7-(4-cianofenil)-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]-3-fluorofenil}pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000125_0001
El intermedio I137 (380 mg, 56 %) se sintetizó a partir del intermedio I136 y clorhidrato de pirrolidin-3-carboxilato de (S)-metilo [1099646-61-3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 1107.
Intermedio 1138
Ácido (3S)-1 -{4-[7-(4-cianofenil)-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]-3-fluorofenil}pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000125_0002
El intermedio I138 se sintetizó a partir del intermedio I137 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I107. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40 pm, Grace® 12 g, gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 96:4). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para proporcionar el intermedio I138 (265 mg, 71 %).
Compuesto 62
(3S)-1 -{4-[7-(4-Cianofenil)-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]-3-fluorofenil}pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000125_0003
El compuesto 62 se sintetizó a partir del intermedio I133 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 56. El residuo (125 mg) se recogió en DIPE y DCM (3 gotas). El sólido se eliminó por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto 62 (45 mg, 20 %).
Compuesto 63
Intermedio I139
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000126_0001
El intermedio I139 se sintetizó a partir del intermedio I103 y pinacol éster del ácido 4-piridinaborónico [181219-01-2] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I104. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40 pm, 40 g GraceResolv™, gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 50:50) para proporcionar el intermedio I139 (350 mg, 21 %).
Intermedio I140
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de litio
Figure imgf000126_0002
El intermedio I140 (410 mg) se sintetizó a partir del intermedio I139 e hidróxido de litio monohidrato de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I105.
Intermedio I141
(1 R)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000126_0003
El intermedio I141 (345 mg, 67 %) se sintetizó a partir del intermedio I140 y clorhidrato de (1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [84010-67-3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I106 con un tiempo de reacción de 48 h.
Intermedio I142
(3S)-1-(3-fluoro-4-{5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-7-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000127_0001
El intermedio I142 se sintetizó a partir del intermedio I141 y clorhidrato de pirrolidin-3-carboxilato de (S)-metilo [1099646-61-3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I107 con un tiempo de reacción de 5 h. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 95:5) para proporcionar el intermedio I142 (220 mg, 59 %).
Intermedio I143
Ácido (3S)-1-(3-fluoro-4-{5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-7-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000127_0002
El intermedio I143 se sintetizó a partir del intermedio I142 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I107. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40 pm, 12 g Grace®, gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 96:4). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo (125 mg) se recogió en DIPE. El sólido se eliminó por filtración y se secó al vacío para proporcionar el intermedio I143 (39 mg, 18 %).
Compuesto 63
(3S )-1 -(3 -F luo ro -4 -{5 -[(1 R)-1 -m e til-1 ,2 ,3 ,4 - te tra h id ro is o q u in o lin -2 -c a rb o n il]-7 -(p ir id in -4 - il)p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in -2 -il} fe n il)p irro lid in -3 -ca rb o xa m id a
Figure imgf000128_0001
El compuesto 63 se sintetizó a partir del intermedio I143 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 56. El residuo (53 mg) se recogió en DIPE. El sólido se eliminó por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto 63 (23 mg, 27 %).
Compuesto 64
Intermedio I144
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-(pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000128_0002
El intermedio 1144 (3.4 g) se sintetizó a partir del intermedio 1103 y pinacol éster del ácido 5-pirimidinaborónico [321724­ 19-0] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I119 con un tiempo de reacción más corto de 3 h.
Intermedio I145
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-(pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de litio
Figure imgf000128_0003
El intermedio I145 (3.0 g, 99 %) se sintetizó a partir del intermedio I144 e hidróxido de litio de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I105.
Intermedio I146
(1 fí)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000129_0001
El intermedio I146 (1.32 g, 34 %) se sintetizó a partir del intermedio I145 y clorhidrato de (1 R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [84010-67-3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I106. Intermedio I147
(3S)-1 -(3-fluoro-4-{5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-7-(pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000129_0002
El intermedio I147 se sintetizó a partir del intermedio I146 y clorhidrato de pirrolidin-3-carboxilato de (S)-metilo [1099646-61-3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I107. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g Grace®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 96:4) para proporcionar el intermedio I147 (180 mg, 25 %).
Intermedio I148
Ácido (3S)-1 -(3-fluoro-4-{5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-7-(pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000129_0003
El intermedio I148 se sintetizó a partir del intermedio I147 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I107. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40 pm, 24 g Grace®, gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 96:4). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para proporcionar el intermedio I148 (130 mg, 74 %).
Compuesto 64
(3S)-1 -(3-Fluoro-4-{5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-7-(pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000130_0001
El compuesto 64 se sintetizó a partir del intermedio I148 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 56. El residuo (75 mg) se recogió en DIPE. El sólido se eliminó por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto 64 (40 mg, 42 %).
Compuesto 90
Intermedio I195
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-(5-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000130_0002
il)piridina [719268-92-5] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I104 con un tiempo de reacción de 16 h. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite® y se lavó con H2 O y EtOAc. El filtrado se decantó y la capa orgánica se lavó con H2 O (dos veces), se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiOH irregular, 15-40 pm, 25 g GraceResolv™ , inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 0:100) para proporcionar el intermedio I195 (246 mg, 43 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Intermedio I196
Ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-(5-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxílico
Figure imgf000130_0003
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (86.5 mg, 2.06 mmol) a una solución del intermedio I195 (246 mg, 412 pmol) en THF (10 ml) y H2 O (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se añadió una solución acuosa al 10 % de KHSÜ4 hasta pH 3 y la mezcla se diluyó con EtOAc. La suspensión se eliminó por filtración para proporcionar el intermedio I196 (122 mg, 60 %, 87 % de pureza).
Intermedio I197
(1 R)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(5-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000131_0001
El intermedio I197 (100 mg, 72 %) se sintetizó a partir del intermedio I196 y (1 R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [84010-66-2] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 1106 con un tiempo de reacción de 16 h.
Intermedio I198
(3S)-1 -{3-fluoro-4-[7-(5-fluoropiridin-3-il)-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]fenil}pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000131_0002
El intermedio I198 se sintetizó a partir del intermedio I197 y clorhidrato de pirrolidin-3-carboxilato de (S)-metilo [1099646-61-3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I107. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite® y se lavó con EtOAc y H2O. El filtrado se decantó y la fase orgánica se lavó con H2O (dos veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 60:40) para proporcionar el intermedio I198 (81 mg, 75 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Intermedio I199
Á c id o (3S)-1 -{3 -F lu o ro -4 -[7 -(5 -flu o ro p ir id in -3 -il)-5 -[(1 R)-1 -m e til-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro is o q u in o lin -2 -c a rb o n il]p ira z o lo [1 ,5-a ]p ir im id in -2 - il]fe n il}p irro lid in -3 -ca rb o x ílico
Figure imgf000132_0001
Compuesto 90
( 3 S ) - 1 - { 3 - F l u o r o - 4 - [ 7 - ( 5 - f l u o r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o - i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] p i r a z o l o [ 1 , 5 -a ] p i r i m i d i n - 2 - i l ] f e n i l } p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x a m i d a
Figure imgf000132_0002
E s q u e m a g e n e r a l
Figure imgf000132_0003
Compuesto 65
Figure imgf000133_0001
2-[1 -(4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)azetidin-3-il]acetato de metilo
Figure imgf000133_0002
Una mezcla de (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (250 mg, 495 pmol), sal trifluoroacetato de 3-azetidinaacetato de metilo [1313738-62-3] (144 mg, 594 pmol) y carbonato de cesio (645 mg, 1.98 mmol) en 1,4-dioxano (5.9 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron acetato de paladio (11.1 mg, 49.5 pmol) y XantPhos (28.6 mg, 49.5 pmol) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se combinó con otra fracción (50 mg, 98.9 pmol) y se diluyó con EtOAc y H2O. Se filtró la mezcla sobre un lecho de Celite® y se decantó el filtrado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 20:80) para proporcionar el intermedio I149 (178 mg, 54 %) en forma de una espuma de color amarillo.
Intermedio I150
Á c id o 2-[1 -(4 -{7 -c ic lo p ro p il-5 -[(1 R)-1 -m e til-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro is o q u in o lin -2 -c a rb o n il]-p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in -2 - il}-3 -f lu o ro fe n il)a z e tid in -3 - il]a c é tic o
Figure imgf000134_0001
Se añadió hidróxido de litio (23.1 mg, 965 Mmol) a una solución del intermedio 1149 (178 mg, 322 Mmol) en THF (3.6 ml) y H2O (1.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. Se añadió una solución acuosa al 10 % de KHSO4 hasta pH 3 y la mezcla se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera y H2O (dos veces), se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el intermedio 1150 (183 mg, 95 %, 90 % de pureza) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 65
2-[1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)azetidin-3-il]acetamida
Figure imgf000134_0002
Se añadió HATU (174 mg, 458 Mmol) a una mezcla del intermedio I150 (183 mg, 305 Mmol, 90 % de pureza) y DIPEA (158 Ml, 916 Mmol) en DMF (3 ml). La mezcla se agitó a ta durante 10 min y se añadió amoniaco (30 % en H2O, 578 Ml, 9.16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se añadieron una solución acuosa saturada de NaHCO3 , salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (dos veces), se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiOH irregular, 15-40 Mm, 12 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 70:30 a 0:100). Se añadió EtOAc y se formó un precipitado. La suspensión se concentró a presión reducida a sequedad y el producto se secó a alto vacío para dar el compuesto 65 (104 mg, 63 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 66
2-[1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)azetidin-3-il]-N-metilacetamida
Figure imgf000134_0003
Se añadió HATU (154 mg, 406 Mmol) a una mezcla del intermedio I150 (146 mg, 271 Mmol) y DIPEA (140 mI, 812 Mmol) en DMF (2.6 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 10 min y se añadió metilamina (2.0 M en THF, 162 mI, 324 Mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. Se añadió de nuevo metilamina (2.0 M en THF, 298 mI, 595 p m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t a d u r a n t e 16 h . S e a ñ a d i e r o n H 2 O , s a l m u e r a y E t O A c . L a s c a p a s s e s e p a r a r o n y l a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 3 v e c e s ) , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . L a m e z c l a e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p i d a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 12 g G r a c e R e s o l v ™ , i n y e c c i ó n l í q u i d a ( D C M ) , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : h e p t a n o / E t O A c d e 70 : 30 a 0 : 100 ) . S e a ñ a d i ó E t O A c y l a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a a s e q u e d a d . E l p r o d u c t o s e s e c ó a a l t o v a c í o a 60 ° C d u r a n t e 16 h p a r a d a r e l c o m p u e s t o 66 ( 72 m g , 4 8 % ) e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o .
Compuesto 67
1 - ( 4 - { 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 f í ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l } - 3 -f l u o r o f e n i l ) a z e t i d i n - 3 - o l
Figure imgf000135_0001
E n u n v i a l c o n t a p ó n d e r o s c a s e a ñ a d i e r o n (1 f í ) - 2 - [ 2 - ( 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o f e n i l ) - 7 - c i c l o p r o p i l - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 -c a r b o n i l ] - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n a [ 2035421 - 61 - 3 ] ( 250 m g , 495 p m o l ) , c l o r h i d r a t o d e 3 - h i d r o x i a z e t i d i n a [ 18621 - 18 - 6 ] ( 65.0 m g , 594 p m o l ) , c a r b o n a t o d e c e s i o ( 644 m g , 1.98 m m o l ) y 1 , 4 - d i o x a n o ( 5.9 m l ) . L a m e z c l a s e p u r g ó c o n n i t r ó g e n o . S e a ñ a d i e r o n X a n t P h o s ( 28.6 m g , 49.5 p m o l ) y a c e t a t o d e p a l a d i o ( 11.1 m g , 49.5 p m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e p u r g ó d e n u e v o c o n n i t r ó g e n o y s e a g i t ó a 100 ° C d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l t r ó s o b r e u n l e c h o d e C e l i t e ® y s e l a v ó c o n E t O A c y H 2 O . E l f i l t r a d o s e d e c a n t ó y l a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n H 2 O ( d o s v e c e s ) , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r ó y s e e v a p o r ó a s e q u e d a d . L a m e z c l a e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p i d a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 12 g G r a c e R e s o l v ™ , c a r g a s e c a ( S i O H ) , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : h e p t a n o / E t O A c d e 90 : 10 a 60 : 40 ) . S e r e a l i z ó u n a s e g u n d a p u r i f i c a c i ó n p o r c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p i d a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 12 g G r a c e R e s o l v ™ , c a r g a s e c a ( S i O H ) , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : h e p t a n o / E t O A c d e 90 : 10 a 60 : 40 ) . E l s ó l i d o ( 103 m g ) s e p u r i f i c ó p o r f a s e i n v e r s a ( C 18 e s f é r i c a , 25 p m , 40 g Y M C - O D S - 25 , c a r g a s e c a ( C e l i t e ® ) , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : ( N H 4 H C O 3 a c . a l 0.2 % ) / M e O H d e 50 : 50 a 0 : 100 ) . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e r e c o g i e r o n , s e c o n c e n t r a r o n a s e q u e d a d y s e c o e v a p o r a r o n c o n M e O H ( d o s v e c e s ) . E l p r o d u c t o s e s e c ó a a l t o v a c í o a 60 ° C d u r a n t e 2 0 h p a r a d a r e l c o m p u e s t o 67 ( 80 m g , 3 3 % ) e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o .
Compuesto 91
Figure imgf000135_0002
In te rm e d io 1200
1 - ( 4 - { 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l } - 3 -f l u o r o f e n i l ) a z e t i d i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e m e t i l o
Figure imgf000136_0001
U n a m e z c l a d e (1 R ) - 2 - [ 2 - ( 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o f e n i l ) - 7 - c i c l o p r o p i l p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - c a r b o n i l ] - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 -t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n a [ 2035421 - 61 - 3 ] ( 250 m g , 495 g m o l ) , c l o r h i d r a t o d e a z e t i d i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e m e t i l o [ 100202 - 39 ­ 9 ] ( 112 m g , 742 g m o l ) y c a r b o n a t o d e c e s i o ( 645 m g , 1.98 m m o l ) e n 1 , 4 - d i o x a n o ( 9 m l ) s e d e s g a s i f i c ó c o n n i t r ó g e n o . S e a ñ a d i e r o n t r i s ( d i b e n c i l i d e n o a c e t o n a ) d i p a l a d i o ( 18.1 m g , 19.8 g m o l ) y X P h o s ( 21.2 m g , 44.5 g m o l ) y l a m e z c l a s e p u r g ó c o n n i t r ó g e n o . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 100 ° C d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l t r ó s o b r e u n l e c h o d e C e l i t e ® y s e l a v ó c o n H 2 O y E t O A c . E l f i l t r a d o s e d e c a n t ó y l a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( d o s v e c e s ) , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . L a m e z c l a e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p i d a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 g m , 12 g G r a c e R e s o l v ™ , c a r g a s e c a ( S i O H ) , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : h e p t a n o / E t O A c d e 80 : 20 a 20 : 80 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I200 ( 2 49 m g , 93 % ) e n f o r m a d e u n a e s p u m a d e c o l o r a m a r i l l o .
I n t e r m e d i o 1201
Á c i d o 1 - ( 4 - { 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l } - 3 -f l u o r o f e n i l ) a z e t i d i n - 3 - c a r b o x í l i c o
Figure imgf000136_0002
S e a ñ a d i ó h i d r ó x i d o d e l i tio m o n o h i d r a t o ( 3 8 . 7 m g , 9 2 3 g m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 1200 ( 249 m g , 461 g m o l ) e n T H F ( 3.5 m l ) y H 2 O ( 1.5 m l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t a d u r a n t e 2 h . S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n a c u o s a a l 10 % d e K H S O 4 h a s t a p H 3 y l a m e z c l a s e d i l u y ó c o n E t O A c . L a s c a p a s s e s e p a r a r o n y l a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a y a g u a ( d o s v e c e s ) , s e s e c a r o n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a s e q u e d a d p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I201 ( 2 45 m g , 89 % ) e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o .
Compuesto 91
1 - ( 4 - { 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l } - 3 -f l u o r o f e n i l ) a z e t i d i n - 3 - c a r b o x a m i d a
Figure imgf000136_0003
Figure imgf000137_0001
E s q u e m a g e n e r a l
Figure imgf000137_0003
Figure imgf000137_0002
In te rm e d io I203
2 - [ 1 - ( 6 - f l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) a z e t i d i n - 3 - i l ] a c e t a t o d e m e t i l o
Figure imgf000138_0001
S e a ñ a d i e r o n s a l t r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - a z e t i d i n a a c e t a t o d e m e t i l o [ 1313738 - 62 - 3 ] ( 275 m g , 1.13 m m o l ) y c a r b o n a t o p o t á s i c o ( 426 m g , 3.08 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e 2 , 6 - d i f l u o r o p i r i d i n a [ 1513 - 65 - 1 ] ( 93.2 p l , 1.03 m m o l ) e n M e C N ( 7 m l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 80 ° C d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l t r ó s o b r e u n l e c h o d e C e l i t e ® y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a s e q u e d a d . L a m e z c l a e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 12 g G r a c e R e s o l v ™ , i n y e c c i ó n l í q u i d a ( D C M ) , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : h e p t a n o / E t O A c d e 100 : 0 a 50 : 50 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I203 ( 1 95 m g , 85 % ) e n f o r m a d e u n a c e i t e i n c o l o r o .
I n t e r m e d i o I204
2 - [ 1 - ( 5 - b r o m o - 6 - f l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) a z e t i d i n - 3 - i l ] a c e t a t o d e m e t i l o
Figure imgf000138_0002
U n a m e z c l a d e l i n t e r m e d i o 1203 ( 195 m g , 0.87 m m o l ) y N B S ( 186 m g , 1.05 m m o l ) e n M e C N ( 9 m l ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 1 8 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a s e q u e d a d . L a m e z c l a e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p i d a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 12 g G r a c e R e s o l v ™ , c a r g a s e c a ( S i O H ) , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : h e p t a n o / E t O A c d e 90 : 10 a 60 : 40 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I204 ( 1 47 m g , 56 % ) e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o .
I n t e r m e d i o I205
Á c i d o 2 - [ 1 - ( 5 - B r o m o - 6 - f l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) a z e t i d i n - 3 - i l ] a c é t i c o
Figure imgf000138_0003
S e a ñ a d i ó h i d r ó x i d o d e l i tio m o n o h i d r a t o ( 61 m g , 1 . 45 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o I204 ( 1 47 m g , 4 8 5 p m o l ) e n T H F ( 4 m l ) y H 2 O ( 1.3 m l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t a d u r a n t e 16 h . S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n a c u o s a a l 10 % d e K H S O 4 h a s t a p H 6 y l a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n H 2 O , s e s e c a r o n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I205 ( 1 3 5 m g , 96 % ) e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o .
I n t e r m e d i o I202
2 - [ 1 - ( 5 - B r o m o - 6 - f l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) a z e t i d i n - 3 - i l ] a c e t a m i d a
Figure imgf000138_0004
Una mezcla del intermedio I205 (135 mg, 467 pmol), HATU (266 mg, 700 pmol) y DIPEA (241 (al, 1.40 mmol) en DMF (2.3 ml) se agitó a ta durante 30 min. Se añadió amoniaco (30 % en H2 O, 884 al, 14.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2O. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera (3 veces), se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g GraceResolv™, carga seca (SiOH), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 50:50 a 0:100) para proporcionar el intermedio I202 (94 mg, 70 %) en forma de un sólido de color blanco.
Síntesis del compuesto 92
2-[1 -(5-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-6-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-il]acetamida
Figure imgf000139_0001
Un tubo sellado se cargó con (1R)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421 -36-2] (150 mg, 203 pmol, 62 % de pureza), el intermedio I202 (64 mg, 223 pmol), fosfato potásico tribásico (129 mg, 609 pmol), 1,4-dioxano (2.5 ml) y H2O (0.6 ml) y se purgó con nitrógeno. Se añadió [1,1'-Bis(di-ferc-butilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (13.2 mg, 20.3 pmol) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C usando un microondas de modo único (Biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2O. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (dos veces), se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiOH irregular, 15­ 40 pm, 25 g GraceResolv™, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 50:50 a 0:100). El residuo se recogió en EtOAc, se sonicó y se concentró a sequedad. El sólido se secó a alto vacío a 60 °C durante 16 h para dar el compuesto 92 (47 mg, 43 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Esquema general
Figure imgf000139_0002
Figure imgf000140_0001
Intermedio I151
1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)piperidin-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000140_0002
Una mezcla de (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a]-pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (200 mg, 0.40 mmol), piperidin-4-carboxilato de etilo [1126-09-6] (87.1 mg, 0.55 mmol), carbonato de cesio (516 mg, 1.58 mmol) y XantPhos (27.5 mg, 47.5 pmol) se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (5 ml) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (10.6 mg, 47.5 pmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Interchim® 40 g, 30 pM, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 90:10 a 60:40) para proporcionar el intermedio 1151 (180 mg, 78 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Intermedio I152
Ácido 1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)piperidin-4-carboxílico
Figure imgf000141_0001
U n a m e z c l a d e l i n t e r m e d i o I151 ( 17 1 m g , 0 . 2 9 m m o l ) e h i d r ó x i d o d e l i tio m o n o h i d r a t o ( 86 . 4 m g , 2 . 0 6 m m o l ) e n T H F ( 5 m l ) y H 2 O ( 1.5 m l ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 15 h . S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n a c u o s a d e á c i d o c í t r i c o ( 7 e q u i v . e n 10 m l ) y l a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o I152 ( 160 m g , 9 8 % ) e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r b e i g e .
Compuesto 68
1 - ( 4 - { 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l } - 3 -f l u o r o f e n i l ) p i p e r i d i n - 4 - c a r b o x a m i d a
Figure imgf000141_0002
In te rm e d io I153
1 -(4 -{7 -c ic lo p ro p il-5 -[(1 R)-1 -m e til-1 ,2 ,3 ,4 - te tra h id ro is o q u in o lin -2 -c a rb o n il]p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in -2 - il}-3 -flu o ro fe n il)p ip e r id in -3 -c a rb o x ila to de m etilo
Figure imgf000142_0001
E l i n t e r m e d i o I153 s e s i n t e t i z ó a p a r t i r d e (1 R ) - 2 - [ 2 - ( 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o f e n i l ) - 7 - c i c l o p r o p i l p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 -c a r b o n i l ] - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o - i s o q u i n o l i n a [ 2035421 - 61 - 3 ] y p i p e r i d i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e m e t i l o [ 50585 - 89 - 2 ] d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o i n d i c a d o p a r a l a s í n t e s i s d e l i n t e r m e d i o I151 . E l i n t e r m e d i o I153 ( 0 . 18 g , 65 % ) s e o b t u v o e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o .
I n t e r m e d i o I154
Á c i d o 1 - ( 4 - { 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l } - 3 -f l u o r o f e n i l ) p i p e r i d i n - 3 - c a r b o x í l i c o
Figure imgf000142_0002
E l i n t e r m e d i o I154 s e s i n t e t i z ó a p a r t i r d e l i n t e r m e d i o I153 d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o i n d i c a d o p a r a l a s í n t e s i s d e l i n t e r m e d i o I152 . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a r e f l u j o d u r a n t e 5 h . E l i n t e r m e d i o I154 ( 0 . 17 g , 98 % ) s e o b t u v o e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o .
Compuesto 69
1 - ( 4 - { 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l } - 3 -f l u o r o f e n i l ) p i p e r i d i n - 3 - c a r b o x a m i d a
Figure imgf000142_0003
E l c o m p u e s t o 69 s e s i n t e t i z ó a p a r t i r d e l i n t e r m e d i o I154 d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o i n d i c a d o p a r a l a s í n t e s i s d e l c o m p u e s t o 68 . E l c o m p u e s t o 69 ( 80 m g , 4 9 % ) s e o b t u v o e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o .
Compuesto 70
Figure imgf000143_0001
Intermedio I155
2-[1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)piperidin-4-il]acetato de metilo
Figure imgf000143_0002
El intermedio I155 se sintetizó a partir de (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina [2035421-61-3] y clorhidrato de 2-(piperidin-4-il)acetato de metilo [81270-37-3] de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio 1151. El intermedio I155 (023 g, 65 %) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo.
Intermedio I156
Ácido 2-[1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)piperidin-4-il]acético
Figure imgf000143_0003
El intermedio I156 se sintetizó a partir del intermedio I155 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del intermedio I152. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 5 h. El intermedio I156 (0.21 g, cuant.) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo.
C o m p u e s to 70
2-[1 -(4 -{7 -c ic lo p ro p il-5 -[(1 R )-1 -m e til-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro is o q u in o lin -2 -c a rb o n il]-p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in -2 - il}-3 -flu o ro fe n il)p ip e r id in -4 - il]a c e ta m id a
Figure imgf000144_0001
E l c o m p u e s t o 70 s e s i n t e t i z ó a p a r t i r d e l i n t e r m e d i o I156 d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o i n d i c a d o p a r a l a s í n t e s i s d e l c o m p u e s t o 68 . E l c o m p u e s t o 70 ( 85 m g , 4 0 % ) s e o b t u v o e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r b e i g e .
Compuesto 71
Figure imgf000144_0002
I n t e r m e d i o I157
2 - [ 1 - ( 4 - { 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l } - 3 -f l u o r o f e n i l ) p i p e r i d i n - 3 - i l ] a c e t a t o d e m e t i l o
Figure imgf000144_0003
a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o i n d i c a d o p a r a l a s í n t e s i s d e l i n t e r m e d i o I151 . E l i n t e r m e d i o 1157 ( 0 .23 g , 67 % ) s e o b t u v o e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o .
In te rm e d io I158
Á c id o 2-[1 -(4 -{7 -c ic lo p ro p il-5 -[(1 R )-1 -m e til-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro is o q u in o lin -2 -c a rb o n il]-p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in -2 - il}-3 -f lu o ro fe n il)p ip e r id in -3 - il]a c é tic o
Figure imgf000145_0001
E l i n t e r m e d i o I158 s e s i n t e t i z ó a p a r t i r d e l i n t e r m e d i o I157 d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o i n d i c a d o p a r a l a s í n t e s i s d e l i n t e r m e d i o I152 . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a r e f l u j o d u r a n t e 5 h . E l i n t e r m e d i o I158 ( 21 4 m g , c u a n t . ) s e o b t u v o e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o .
Compuesto 71
2 - [ 1 - ( 4 - { 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l } - 3 -f l u o r o f e n i l ) p i p e r i d i n - 3 - i l ] a c e t a m i d a
Figure imgf000145_0002
E l c o m p u e s t o 71 s e s i n t e t i z ó a p a r t i r d e l i n t e r m e d i o I158 d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o i n d i c a d o p a r a l a s í n t e s i s d e l c o m p u e s t o 68 . E l c o m p u e s t o 71 ( 90 m g , 42 % ) s e o b t u v o e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o .
Compuesto 72
1 - ( 4 - { 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - [ ( 1 R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l } - 3 - f l u o r o f e n i l ) - W -m e t i l p i p e r i d i n - 4 - c a r b o x a m i d a
Figure imgf000145_0003
Figure imgf000145_0004
Compuesto 73
1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)-N-metilpiperidin-3-carboxamida
Figure imgf000146_0001
El compuesto 73 se sintetizó a partir del intermedio I154 de acuerdo con el procedimiento indicado para la síntesis del compuesto 72. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (30 pm, 12 g Interchim®, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 98:2) para dar el compuesto 73 (160 mg, 64 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 74
1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)piperidin-4-ol
Figure imgf000146_0002
En un vial con tapón de rosca se añadieron (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (200 mg, 396 pmol), 4-hidroxipiperidina [5382-16-1] (40.0 mg, 396 pmol), íerc-butóxido sódico (76.1 mg, 0.79 mmol) y tolueno (3.3 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno. Se añadieron acetato de paladio (4.44 mg, 19.8 pmol) y (±)-BINAP (12.3 mg, 19.8 pmol) y la mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H2O y se filtró sobre un lecho de Celite®. El filtrado se decantó y la fase orgánica se lavó con H2O (dos veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g GraceResolv™, carga seca (SiOH), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc de 50:50 a 0:100). El sólido se secó a alto vacío a 60 °C durante 16 h para dar el compuesto 74 (99 mg, 46 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 75
1 -(4-{7-ciclopropil-5-[(1 R)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}-3-fluorofenil)piperidin-3-ol
Figure imgf000147_0001
E l c o m p u e s t o 75 s e s i n t e t i z ó a p a r t i r d e (1 f í ) - 2 - [ 2 - ( 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o f e n i l ) - 7 - c i c l o p r o p i l - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 -c a r b o n i l ] - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n a [ 2035421 - 61 - 3 ] y 3 - h i d r o x i p i p e r i d i n a [ 6859 - 99 - 0 ] d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o i n d i c a d o p a r a l a s í n t e s i s d e l c o m p u e s t o 74 . E l c o m p u e s t o 75 ( 1 40 m g , 5 4 % ) s e o b t u v o e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o .
Síntesis del compuesto 93:
Figure imgf000147_0002
( ( S ) - 1 - 4 - ( 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - ( ( f í ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l ) - 3 -f l u o r o f e n i l ) p i r r o l i d i n - 3 - i l ) c a r b a m a t o d e f e r f - b u t i l o
Figure imgf000147_0003
Figure imgf000148_0001
Compuesto 93:
( 2 - ( 4 - ( ( S ) - 3 - a m i n o p i r r o l i d i n - 1 - i l ) - 2 - f l u o r o f e n i l ) - 7 - c i c l o p r o p i l p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - i l ) ( ( f l ) - 1 - m e t i l - 3 , 4 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) m e t a n o n a
Figure imgf000148_0002
S e a ñ a d i ó T F A ( 1 . 2 m L ; 15 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e i n t e r m e d i o J1 ( 315 m g ; 0 . 5 1 6 m m o l ) e n D C M ( 6 .2 m L ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t a d u r a n t e 1 h . S e a ñ a d i e r o n D C M y u n a s o l u c i ó n a c u o s a d e N a H C O 3 ( s a t . ) . L a s f a s e s s e s e p a r a r o n y l a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n M g S O 4 , s e f i l t r ó y e l d i s o l v e n t e s e e l i m i n ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r 226 m g d e u n a e s p u m a a m a r i l l a q u e s e t r i t u r ó e n M T B E y p o s t e r i o r m e n t e s e f i l t r ó e n f r i t a y s e s e c ó e n a l t o v a c í o a 50 ° C d u r a n t e l a n o c h e p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 93 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 120 m g , 46 % ) .
Compuesto 94:
( 7 - c i c l o p r o p i l - 2 - ( 2 - f l u o r o - 4 - ( ( S ) - 3 - ( ( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t i l ) a m i n o ) p i r r o l i d i n - 1 - i l ) f e n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - i l ) ( f l ) - 1 - m e t i l -3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) m e t a n o n a
Figure imgf000148_0004
Figure imgf000148_0003
Compuesto 95:
( 7 - c i c l o p r o p i l - 2 - ( 4 - ( ( 3 R , 4 S ) - 3 , 4 - d i h i d r o x i p i r r o l i d i n - 1 - i l ) - 2 - f l u o r o f e n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - i l ) ( ( R ) - 1 - m e t i l - 3 , 4 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) m e t a n o n a
Figure imgf000149_0001
Compuesto 96:
( 7 - c i c l o p r o p i l - 2 - ( 2 - f l u o r o - 4 - ( ( í r a n s ) - 3 - h i d r o x i - 4 - m e t o x i p i r r o l i d i n - 1 - y l ) f e n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - i l ) ( ( R ) - 1 - m e t i l - 3 , 4 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) m e t a n o n a
Figure imgf000149_0002
U n a m e z c l a d e (1 R ) - 2 - [ 2 - ( 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o f e n i l ) - 7 - c i c l o p r o p i l p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - c a r b o n i l ] - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 -t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n a [ 2035421 - 61 - 3 ] ( 200 m g , 0.38 m m o l ) , c l o r h i d r a t o d e í r a n s - 4 - m e t o x i - 3 - p i r r o l i d i n o l ( 70 m g , 0.46 m m o l ) y C s 2 C O 3 ( 371 m g , 1.14 m m o l ) s e c a r g ó e n u n t u b o s e l l a d o y s e p u r g ó c o n N 2. S e a ñ d i ó d i o x a n o ( 7.9 m L , 93 m m o l ) y l a m e z c l a s e d e s g a s i f i c ó c o n N 2 , p o s t e r i o r m e n t e s e a ñ a d i e r o n P d ( O A c ) 2 ( 8.5 m g , 0.038 m m o l ) y X a n t P h o s ( 22 m g , 0.038 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó y c a l e n t ó a 100 ° C d u r a n t e 18 h . S e a ñ a d i e r o n a g u a y E t O A c a l a m e z c l a d e r e a c c i ó n . L a s f a s e s s e s e p a r a r o n . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o d o s v e c e s c o n E t O A c . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n c o n M g S O 4 y s e e v a p o r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 24 g G r a c e R e s o l v ® , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : d e 75 % d e h e p t a n o , 25 % d e E t O A c a 0 % d e h e p t a n o , 100 % d e E t O A c ) p a r a p r o p o r c i o n a r 250 m g d e u n a g o m a b l a n c a . E l p r o d u c t o s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( C 18 e s f é r i c a 25 p m , 40 g Y M C - O d S - 25 , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l N H 4 H C O 3 a c . a l 0.2 % / M e C N d e 60 : 40 a 10 : 90 ) . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n p r o d u c t o s e e v a p o r a r o n a l v a c í o y e l r e s i d u o s e r e c o g i ó e n E t 2 O y s e e v a p o r ó a l v a c í o t r e s v e c e s y l a m u e s t r a s e s e c ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 96 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 11 0 m g , 53 % ) .
Figure imgf000150_0001
Se sintetizó el clorhidrato de 4,4-difluoro-3S-hidroxipirrolidina con el mismo procedimiento que el enantiómero 3R descrito en J. Org. Chem. 2016, 81, 4359-4363.
Compuesto 97:
(7-ciclopropil-2-(4-((S)-3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)-2-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)((R)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)metanona
Figure imgf000150_0002
Una mezcla de (1 R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonil]-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [2035421-61-3] (149 mg, 0.295 mmol), clorhidrato de 4,4-difluoro-3S-hidroxipirrolidina (47 mg, 0.295 mmol) y Cs2CO3 (480 mg, 1.47 mmol) se cargó en tubo sellado y se purgó con N2. Se añdió dioxano (6.0 mL) y la mezcla se desgasificó con N2 , posteriormente se añadieron Pd(OAc)2 (6.6 mg, 0.030 mmol) y XantPhos (17 mg, 0.030 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, GraceResolv® 24 g, gradiente de fase móvil: de heptano/EtOAc 80/20 a 0/100). Las fracciones que contenían producto se evaporaron al vacío. El residuo se recogió en Et2 O y se evaporó hasta sequedad (3 veces) para proporcionar un sólido amarillo que se recogió en Et2 O y la suspensión se filtró y se secó en alto vacío para proporcionar el compuesto 97 como un sólido amarillo (65 mg, 40%).
Síntesis del compuesto 98:
Figure imgf000150_0003
Figure imgf000151_0001
I n t e r m e d i o J2 :
( 2 - ( 4 - ( ( 3 a f í , 4 f í , 6 a S ) - 4 - ( ( ( f e / t - b u t i l d i m e t i l s i l i l ) o x i ) m e t i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l t e t r a h i d r o - 5 H - [ 1 , 3 ] d i o x o l o [ 4 , 5 - c ] p i r r o l - 5 - i l ) - 2 -f l u o r o f e n i l ) - 7 - c i c l o p r o p i l p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - i l ) ( ( f í ) - 1 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) m e t a n o n a
Figure imgf000151_0002
U n a m e z c l a d e (1 f í ) - 2 - [ 2 - ( 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o f e n i l ) - 7 - c i c l o p r o p i l - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - c a r b o n i l ] - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 -t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n a [ 2035421 - 61 - 3 ] ( 200 m g , 0.396 m m o l ) , [ 153172 - 31 - 7 ] ( 0.171 g , 0.594 m m o l ) y C s 2 C O 3 ( 387 m g , 1.19 m m o l ) s e c a r g ó e n u n t u b o s e l l a d o y s e p u r g ó c o n N 2. S e a ñ a d i ó d i o x a n o ( 8.2 m L ) y l a m e z c l a s e d e s g a s i f i c ó c o n N 2 , p o s t e r i o r m e n t e s e a ñ a d i e r o n P d ( O A c ) 2 ( 8.8 m g , 0.040 m m o l ) y X a n t P h o s ( 23 m g , 0.040 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e p u r g ó c o n N 2 , p o s t e r i o r m e n t e s e a g i t ó y c a l e n t ó a 100 ° C d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e v e r t i ó e n a g u a y s e e x t r a j o c o n E t O A c . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó ( M g S O 4 ) , s e f i l t r ó y s e e v a p o r ó h a s t a s e q u e d a d . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , G r a c e R e s o l v ® 24 g , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : d e h e p t a n o / E t O A c 99 / 1 a 30 / 70 ) . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n p r o d u c t o s e e v a p o r a r o n a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o J2 ( 230 m g , 7 0 % d e p u r e z a , 57 % )
I n t e r m e d i o J3 :
( 7 - c i c l o p r o p i l - 2 - ( 2 - f l u o r o - 4 - ( ( 3 a f í , 4 f í , 6 a S ) - 4 - ( h i d r o x i m e t i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l t e t r a h i d r o - 5 H - [ 1 , 3 ] d i o x o l o [ 4 , 5 - c ] p i r r o l - 5 -i l ) f e n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - i l ) ( ( f t ) - 1 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) m e t a n o n a
Figure imgf000151_0003
S e a ñ a d i ó T B A F 1 M e n T H F ( 2 38 p E , 0 . 2 3 8 m m o l ) g o t a a g o t a a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e i n t e r m e d i o J2 ( 230 m g , 0 . 2 2 6 m m o l , 70 % d e p u r e z a ) e n T H F ( 4.2 m L ) a t a . L a m e z c l a s e a g i t ó a t a d u r a n t e 1 h . P o s t e r i o r m e n t e , l a m e z c l a s e d i l u y ó c o n N a C l a c . s a t u r a d o y a g u a y s e e x t r a j o c o n E t O A c . L a f a s e o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e l a v ó c o n N a C l a c . s a t u r a d o , s e s e c ó c o n M g S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r 15 - 40 p m , 12 g G r a c e R e s o l v ® , c a r g a s e c a ( c e l i t e ® ) , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : d e h e p t a n o / E t O A c 80 / 20 a 20 / 80 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o J3 c o m o u n s ó l i d o b l a n c o . ( 135 m g , c u a n t . ) .
Compuesto 98:
( 7 - c i c l o p r o p i l - 2 - ( 4 - ( ( 2 R , 3 R , 4 S ) - 3 , 4 - d i h i d r o x i - 2 - ( h i d r o x i m e t i l ) p i r r o l i d i n - 1 - i l ) - 2 - f l u o r o f e n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - i l ) ( ( R ) -1 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) m e t a n o n a
Figure imgf000152_0001
U n a m e z c l a d e i n t e r m e d i o J3 ( 13 5 m g , 0 . 2 2 6 m m o l ) , A c O H ( 2.1 m L , 36 m m o l ) , e n T H F ( 0 . 8 m L ) y H 2 O ( 0 .8 m L ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 18 h , p o s t e r i o r m e n t e a 50 ° C d u r a n t e 18 h . S e a ñ a d i e r o n a g u a y E t O A c . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( d o s v e c e s ) , l a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n c o n M g S O 4 , s e f i l t r a r o n , s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o y s e c o e v a p o r a r o n ( 3 v e c e s ) c o n E t O A c . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 24 g G r a c e R e s o l v ® , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : d e D C M / ' P r O H 99 / 1 a 84 / 16 ) . L a f r a c c i ó n q u e c o n t e n í a p r o d u c t o s e e v a p o r ó y e l r e s i d u o s e r e c o g i ó e n M e C N y s e e v a p o r ó a l v a c í o t r e s v e c e s . P o s t e r i o r m e n t e , e s t e s e r e c o g i ó e n M e C N , l a s u s p e n s i o n s e f i l t r ó y s e s e c ó e n a l t o v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 98 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 54 m g , 43 % ) .
Compuesto 99:
( 7 - c i c l o p r o p i l - 2 - ( 2 - f l u o r o - 4 - ( ( f r a n s ) - 3 - h i d r o x i - 4 - m e t i l p i r r o l i d i n - 1 - i l ) f e n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - i l ) ( ( R ) - 1 - m e t i l - 3 , 4 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) m e t a n o n a
Figure imgf000152_0002
U n a m e z c l a d e (1 R ) - 2 - [ 2 - ( 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o f e n i l ) - 7 - c i c l o p r o p i l - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - c a r b o n i l ] - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 -t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n a [ 2035421 - 61 - 3 ] ( 300 m g ; 0.594 m m o l ) , c l o r h i d r a t o d e f r a n s - 4 - m e t i l p i r r o l i d i n - 3 - o l ( 82 m g ; 0.594 m m o l ) y K 2 C O 3 ( 287 m g ; 2.08 m m o l ) s e c a r g ó e n u n t u b o s e l l a d o y s e p u r g ó c o n N 2. S e a ñ a d i ó T H F ( 4 m L ) y l a m e z c l a s e d e s g a s i f i c ó c o n N 2 , p o s t e r i o r m e n t e s e a ñ a d i e r o n D a v e P h o s ( 23 m g ; 59.4 p m o l ) y P d 2 ( d b a ) 3 ( 54 m g ; 59.4 p m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e p u r g ó c o n N 2 y p o s t e r i o r m e n t e s e a g i t ó y c a l e n t ó a 90 ° C d u r a n t e 18 h . S e a ñ a d i e r o n a g u a y E t O A c . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( d o s v e c e s ) , l a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n c o n M g S O 4 , s e f i l t r a r o n , s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o y s e p u r i f i c a r o n p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 24 g G r a c e R e s o l v ® , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : d e D C M / M e O H 100 : 0 a 90 : 10 ) . L a f r a c c i ó n q u e c o n t e n í a p r o d u c t o s e r e c o g i ó y s e e v a p o r ó h a s t a s e q u e d a d . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( C 18 e s f é r i c a , 25 p m , 40 g Y M C - O D S - 25 , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l N H 4 H C O 3 a c . a l 0.2 % / M e C N d e 50 : 50 a 0 : 100 ) . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n p r o d u c t o s e e x t r a j e r o n c o n E t O A c . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó ( M g S O 4 ) , s e e v a p o r ó p a r a p r o p o r c i o n a r 163 m g d e u n a e s p u m a a m a r i l l a q u e s e p r e c i p i t ó c o n E t O A c y h e p t a n o , s e f i l t r ó y s e s e c ó p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 99 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 105 m g , 34 % ) .
Compuesto 100:
( 7 - c i c l o p r o p i l - 2 - ( 4 - ( ( 3 R , 4 R ) - 3 , 4 - d i h i d r o x i p i r r o l i d i n - 1 - i l ) - 2 - f l u o r o f e n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - i l ) ( ( R ) - 1 - m e t i l - 3 , 4 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) m e t a n o n a
Figure imgf000153_0001
E n u n t u b o s e l l a d o , u n a m e z c l a d e (1 f í ) - 2 - [ 2 - ( 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o f e n i l ) - 7 - c i c l o p r o p i l - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - c a r b o n i l ] - 1 -m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n a [ 2035421 - 61 - 3 ] ( 300 m g ; 0.59 m m o l ) , 3 f í , 4 f í - p i r r o l i d i n o d i o l ( 85.7 m g ; 0.83 m m o l ) y K 2 C O 3 ( 287 m g ; 2.08 m m o l ) e n T H F ( 7 m L ) s e d e s g a s i f i c ó c o n N 2 d u r a n t e 10 m i n . S e a ñ a d i e r o n D a v e P h o s ( 23.4 m g ; 59.4 p m o l ) y P d 2 ( d b a ) 3 ( 54.4 m g ; 59.4 p m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e p u r g ó c o n N 2. L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 80 ° C d u r a n t e 20 h . S e a ñ a d i e r o n a g u a y E t O A c a l a m e z c l a y s e l l e v ó a c a b o u n a e x t r a c c i ó n . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n c o n M g S O 4 , s e f i l t r a r o n , s e e v a p o r a r o n y s e p u r i f i c a r o n p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 50 g M e r c k , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : d e D C M / P r O H 100 / 0 a 90 / 10 ) p a r a p r o p o r c i o n a r 145 m g d e u n a c e i t e a m a r i l l o . E s t a f r a c c i ó n s e r e c o g i ó e n M e O H ( 3 v e c e s ) y s e e v a p o r ó , p o s t e r i o r m e n t e e l r e s i d u o s e c o e v a p o r ó e n P r O A c ( 3 v e c e s ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 100 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 13 5 m g , 43 % ) .
Compuesto 101:
( S ) - 1 - ( 4 - ( 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - ( ( f l ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l ) - 3 -f l u o r o f e n i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o t i o a m i d a
Figure imgf000153_0002
U n a m e z c l a d e c o m p u e s t o 36 ( 118 m g ; 0.22 m m o l ) , r e a c t i v o d e L a w e s s o n ( 53 m g ; 0.13 m m o l ) y D C M (1 m L ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e p u r i f i c ó d i r e c t a m e n t e m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 40 g G r a c e R e s o l v ® , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l , H e p t a n o / E t O A c d e 90 / 10 a 30 / 70 ) . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n p r o d u c t o s e e v a p o r a r o n y c o e v a p o r a r o n c o n E t O H . E l s ó l i d o s e s e c ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 101 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 73 m g , 60 % ) .
Compuesto 102:
( 7 - c i c l o p r o p i l - 2 - ( 4 - ( ( 3 S , 4 S ) - 3 , 4 - d i h i d r o x i p i r r o l i d i n - 1 - i l ) - 2 - f l u o r o f e n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - i l ) ( ( f l ) - 1 - m e t i l - 3 , 4 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) m e t a n o n a
Figure imgf000153_0003
E n N 2 , u n a m e z c l a d e (1 f l ) - 2 - [ 2 - ( 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o f e n i l ) - 7 - c i c l o p r o p i l - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - c a r b o n i l ] - 1 - m e t i l -1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n a [ 2035421 - 61 - 3 ] ( 6.8 g , 13.5 m m o l ) 3 S , 4 S - p i r r o l i d i n o d i o l ( 1.9 g , 18.8 m m o l ) y K 2 C O 3 ( 6.5 g , 47.1 m m o l ) e n T H F ( 125 m L ) s e d e s g a s i f i c ó c o n N 2 d u r a n t e 10 m i n . S e a ñ a d i e r o n D a v e P h o s ( 530 m g , 1.35 m m o l ) y P d 2 d b a 3 ( 1.2 g , 1.35 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e p u r g ó c o n N 2. L a m e z c l a s e c a l e n t ó a r e f l u j o ( 80 ° C ) d u r a n t e 16 h . S e a ñ a d i e r o n a g u a y E t O A c . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( d o s v e c e s ) , l a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n c o n M g S O 4 , s e f i l t r a r o n , s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o y s e p u r i f i c a r o n p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 ­ 40 ^ , 33 0 g G r a c e R e s o l v ® , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : d e D C M / M e O H 100 / 0 a 90 / 10 ) L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n p r o d u c t o s e r e c o g i e r o n y e v a p o r a r o n h a s t a s e q u e d a d . E l r e s i d u o y S i l i a M e t S ® T h i o l ( 1.2 g ; 1.61 m m o l ) e n T H F ( 100 m L ) s e a g i t a r o n a t a d u r a n t e 3 h , p o s t e r i o r m e n t e s e f i l t r a r o n e n c e l i t e ® y e l f i l t r a d o s e e v a p o r ó h a s t a s e q u e d a d p a r a p r o p o r c i o n a r 4.8 g d e u n a e s p u m a a m a r i l l a . E l s ó l i d o s e s u s p e n d i ó e n E t O A c ( ~ 210 m L e n t o t a l ) y s e c a l e n t ó a r e f l u j o h a s t a s u c o m p l e t a s o l u b i l i z a c i ó n . P o s t e r i o r m e n t e s e d e t u v o l a f u e n t e d e c a l o r ( e l m a t r a z s e m a n t u v o e n e l b a ñ o d e a c e i t e d u r a n t e l a c r i s t a l i z a c i ó n c o n u n a a g i t a c i ó n s u a v e q u e p e r m i t i ó u n e n f r i a m i e n t o l e n t o ) d u r a n t e 42 h . L a s u s p e n s i ó n s e e n f r i ó h a s t a t a , s e f i l t r ó e n f r i t a d e v i d r i o , s e l a v ó c o n E t O A c f r í o . E l s ó l i d o s e s e c ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r 2.75 g d e u n p r i m e r l o t e d e l c o m p u e s t o 102 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o . E l f i l t r a d o s e s u s p e n d i ó e n E t O A c ( ~ 60 m L e n t o t a l ) y s e c a l e n t ó a r e f l u j o h a s t a s u c o m p l e t a s o l u b i l i z a c i ó n ( b a ñ o d e a c e i t e 90 ° C ) . P o s t e r i o r m e n t e , l a f u e n t e d e c a l o r s e d e t u v o ( e l m a t r a z s e m a n t u v o e n e l b a ñ o d e a c e i t e d u r a n t e l a c r i s t a l i z a c i ó n c o n u n a a g i t a c i ó n s u a v e q u e p e r m i t i ó u n e n f r i a m i e n t o l e n t o ) d u r a n t e 42 h . L a s u s p e n s i ó n s e e n f r i ó h a s t a t a , s e f i l t r ó e n f r i t a d e v i d r i o , s e l a v ó c o n E t O A c e n f r i a d o . E l s ó l i d o s e s e c ó a l v a c í o a 5 0 ° C d u r a n t e 2 h p a r a p r o p o r c i o n a r 0 . 9 4 4 g d e u n s e g u n d o l o t e d e l c o m p u e s t o 102 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o . A m b o s l o t e s y 22 m L d e E t O A c s e a g i t a r o n a t a d u r a n t e 24 h . L a s u s p e n s i ó n s e f i l t r ó e n f r i t a d e v i d r i o , s e l a v ó c o n E t O A c f r í o . E l s ó l i d o s e s e c ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 102 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 3.27 g , 46 % ) .
Síntesis del compuesto 103 y 104:
Figure imgf000154_0001
( f í ) - ( 7 - c i c l o p r o p i l - 2 - ( 2 - f l u o r o - 4 - ( 3 - m e t i l e n p i r r o l i d i n - 1 - i l ) f e n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - i l ) ( 1 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -2 ( 1 H ) - i l ) m e t a n o n a
Figure imgf000154_0002
U n a m e z c l a d e (1 R ) - 2 - [ 2 - ( 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o f e n i l ) - 7 - c i c l o p r o p i l - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - c a r b o n i l ] - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 -t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n a [ 2035421 - 61 - 3 ] ( 325 m g ; 0.644 m m o l ) , C s 2 C O 3 ( 1.05 g ; 3.22 m m o l ) y 3 - m e t i l i d e n p i r r o l i d i n a ^ T F A ( 294 m g ; 0.644 m m o l ) s e c a r g ó e n u n t u b o s e l l a d o y s e p u r g ó c o n N 2. S e a ñ a d i ó d i o x a n o ( 6 m l ) y l a m e z c l a s e d e s g a s i f i c ó c o n N 2 , p o s t e r i o r m e n t e s e a ñ a d i e r o n P d 2 d b a 3 ( 29.5 m g ; 0.0322 m m o l ) y X - P h o s ( 46 m g ; 0.096 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e p u r g ó c o n N 2 p o s t e r i o r m e n t e s e a g i t ó y s e c a l e n t ó a 90 ° C d u r a n t e 18 h . S e a ñ a d i e r o n a g u a y E t O A c , s e s e p a r a r o n l a s c a p a s . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( d o s v e c e s ) , l a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n c o n M g S O 4 , s e f i l t r a r o n , s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o y s e p u r i f i c a r o n p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 40 g G r a c e R e s o l v ® , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : h e p t a n o / E t O A c : d e 90 / 10 a 60 / 40 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o J4 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 259 m g , 70 % ) .
I n t e r m e d i o J5 :
( 7 - c i c l o p r o p i l - 2 - ( 2 - f l u o r o - 4 - ( 3 - h i d r o x i - 3 - ( h i d r o x i m e t i l ) p i r r o l i d i n - 1 - i l ) f e n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - i l ) ( ( R ) - 1 - m e t i l - 3 , 4 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) m e t a n o n a
Figure imgf000155_0001
S e a ñ a d i e r o n N M O ( 141 m g ; 1 . 20 m m o l ) y O s O 4 2 . 5 % e n B u O H ( 0 . 26 3 m l ; 0 . 0201 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e J4 ( 234 m g ; 0.401 m m o l ) e n u n a m e z c l a d e a c e t o n a ( 2 m l ) y H 2 O ( 0.2 m l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t a d u r a n t e 3.5 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n u n a s o l u c i ó n a c u o s a d e N a 2 S 2 O 3 a l 10 % y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t a d u r a n t e 30 m i n . S e a ñ a d i ó D C M y l a s f a s e s s e s e p a r a r o n . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n u n a m e z c l a d e D C M / M e O H ( 90 / 10 ) ( 3 v e c e s ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s s e c o m b i n a r o n , s e l a v a r o n c o n a g u a , s e s e c a r o n c o n M g S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 12 g G r a c e R e s o v ® , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : D C M / M e O H : d e 99 / 1 a 95 / 5 ) . L a f r a c c i ó n q u e c o n t e n í a p r o d u c t o s e c o m b i n ó y e v a p o r ó h a s t a s e q u e d a d . El r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( C 18 e s f é r i c a , 25 p m , 40 g Y M C - O D S - 25 , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l N H 4 H C O 3 a c . a l 0.2 % / M e C N d e 65 : 35 a 25 : 75 ) p a r a p r o p o r c i o n a r 128 m g d e u n s ó l i d o a m a r i l l o . E s t e s ó l i d o s e p u r i f i c ó d e n u e v o p o r L C p r e p a r a t i v a ( C 18 e s f é r i c a , 25 p m , 40 g Y M C - O D S - 25 , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l N H 4 H C O 3 a c . a l 0.2 % / M e C N d e 65 : 35 a 25 : 75 ) , l a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n p r o d u c t o s e e x t e n d i e r o n c o n a g u a y s e l i o f i l i z a r o n p a r a p r o p o r c i o n a r u n s ó l i d o a m a r i l l o . E l s ó l i d o y S i l i a M e t S ® T h i o l ( 30 m g ; 0.0401 m m o l ) e n T H F ( 3 m L ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 18 h , p o s t e r i o r m e n t e s e f i l t r ó e n P T F E y e l f i l t r a d o s e e v a p o r ó h a s t a s e q u e d a d p a r a p r o p o r c i o n a r e l I n t e r m e d i o J5 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 80 m g , 37 % ) .
Compuesto 103 y 104:
Figure imgf000155_0002
Figure imgf000155_0003
, Síntesis del compuesto 105:
Figure imgf000156_0001
n t e r m e d i o J6 :
- ( a l i l o x i ) - 4 - b r o m o - 6 - f l u o r o b e n z o a t o d e m e t i l o
Figure imgf000156_0002
U n a m e z c l a d e 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o - 6 - h i d r o x i b e n z o a t o d e m e t i l o [ 1193162 - 18 - 3 ] ( 5 g ; 20.1 m m o l ) , y o d u r o d e a l i l o ( 5.5 m L ; 60.2 m m o l ) y K 2 C O 3 ( 8.76 g ; 63.3 m m o l ) e n D M F ( 80 m L ) s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 18 h . S e a ñ a d i e r o n E t O A c y a g u a , y s e l l e v ó a c a b o l a e x t r a c c i ó n . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó ( M g S O 4 ) , s e f i l t r ó , s e e v a p o r ó y s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 g m , 220 g G r a c e R e s o l v ® , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : d e h e p t a n o / E t O A c 10 0 / 0 a 85 / 15 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o J6 c o m o u n s ó l i d o b l a n c o ( 5 . 55 g , 96 % ) .
I n t e r m e d i o J7 :
3 - ( 2 - ( a l i l o x i ) - 4 - b r o m o - 6 - f l u o r o f e n i l ) - 3 - o x o p r o p a n o n i t r i l o
Figure imgf000157_0001
E n N 2 , s e a ñ a d i ó " B u L i 1.6 M e n h e x a n o s ( 57 m L ; 91.9 m m o l ) a T H F ( 100 m L ) a - 78 ° C , p o s t e r i o r m e n t e u n a s o l u c i ó n d e M e C N ( 4.78 m L ; 91.6 m m o l ) s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a . L a s u s p e n s i ó n d e n s a r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e 1 h a - 78 ° C , p o s t e r i o r m e n t e s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e i n t e r m e d i o J6 ( 13 . 4 g ; 4 6 . 4 m m o l ) e n T H F ( 15 0 m L ) . T r a s 30 m i n a - 7 8 ° C l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó h a s t a - 45 ° C y s e m a n t u v o c o n a g i t a c i ó n d u r a n t e 1 h . L a r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n H C l 1 N y p o s t e r i o r m e n t e s e e x t r a j o c o n E t O A c . L a f a s e o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e l a v ó c o n a g u a , p o s t e r i o r m e n t e c o n s a l m u e r a , s e s e c ó ( M g S O 4 ) , s e f i l t r ó y s e e v a p o r ó p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o J7 c o m o u n a c e i t e n a r a n j a ( 1 4 . 4 g , c u a n t . ) .
I n t e r m e d i o J8 :
3 - ( 2 - ( a l i l o x i ) - 4 - b r o m o - 6 - f l u o r o f e n i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - a m i n a
Figure imgf000157_0002
U n a m e z c l a d e i n t e r m e d i o J7 ( 1 4 . 4 g ; 4 8 . 3 m m o l ) e h i d r a t o d e h i d r a z i n a ( 80 % d e p u r e z a ) ( 2 . 95 m L ; 4 8 . 3 m m o l ) e n E t O H ( 1 92 m L ) s e a g i t ó a 80 ° C d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a s e e v a p o r ó p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o J8 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 14.4 g , 96 % ) .
I n t e r m e d i o J9 :
2 - ( 2 - ( a l i l o x i ) - 4 - b r o m o - 6 - f l u o r o f e n i l ) - 7 - c i c l o p r o p i l - p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - c a r b o x i l a t o d e m e t i l o
Figure imgf000157_0003
U n a m e z c l a d e J8 ( 14 . 4 g ; 46 . 1 m m o l ) y 4 - c i c l o p r o p i l - 2 , 4 - d i o x o b u t a n o a t o d e m e t i l o [ 16 740 8 - 6 7 - 5 ] ( 8 . 26 g ; 46 .1 m m o l ) e n E t O H ( 200 m L ) s e a g i t ó a 80 ° C d u r a n t e 3 h . L a m e z c l a s e e n f r i ó h a s t a t a y s e f o r m ó u n p r e c i p i t a d o . E l p r e c i p i t a d o s e f i l t r ó y s e s e c ó e n l a f r i t a p a r a o b t e n e r e l i n t e r m e d i o J9 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 7 . 96 g , 38 % ) .
I n t e r m e d i o J10 :
( f í ) - ( 2 - ( 2 - ( a l i l o x i ) - 4 - b r o m o - 6 - f l u o r o f e n i l ) - 7 - c i c l o p r o p i l p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - i l ) ( 1 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -i l ) m e t a n o n a
Figure imgf000158_0001
U n a m e z c l a d e J9 ( 7 . 96 g ; 17 . 8 m m o l ) , L i O H ^ O ( 4 . 12 g ; 98 .1 m m o l ) , T H F ( 80 m L ) y H 2 O ( 23 m L ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 2 d í a s . S e a ñ a d i e r o n E t O A c y K H S O 4 a c . a l 10 % a l a m e z c l a y s e l l e v ó a c a b o u n a e x t r a c c i ó n . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó ( M g S O 4 ) y s e e v a p o r ó p a r a p r o p o r c i o n a r 6.57 g d e l i n t e r m e d i o á c i d o c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o . El á c i d o ( 6.57 g ; 15.2 m m o l ) , 1 R - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n a ( 2.59 g ; 17.6 m m o l ) y D i P E A ( 13 m L ; 76 m m o l ) e n D C M ( 77 m L ) s e a g i t a r o n a 0 ° C . S e a ñ a d i ó T 3 P ( 22.6 m L ; 37.9 m m o l ) l e n t a m e n t e ( 5 m i n . ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 10 m i n y p o s t e r i o r m e n t e a t a d u r a n t e 3 h . S e a ñ a d i e r o n a g u a y E t O A c . S e l l e v ó a c a b o u n a e x t r a c c i ó n . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó ( M g S O 4 ) y s e e v a p o r ó p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o J10 c o m o u n a e s p u m a m a r r ó n ( 9.0 g , c u a n t . ) .
I n t e r m e d i o J11:
( f í ) - ( 2 - ( 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o - 6 - h i d r o x i f e n i l ) - 7 - c i c l o p r o p i l p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - i l ) ( 1 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -i l ) m e t a n o n a
Figure imgf000158_0002
U n a m e z c l a d e J10 ( 5 g ; 8 .91 m m o l ) , c a t a l i z a d o r d e W i l k i n s o n ( 82 4 m g ; 0 . 8 9 m m o l ) , D B U ( 1 . 33 m L ; 8 .91 m m o l ) y E t O H ( 60 m L ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a s e e v a p o r ó y s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 ­ 40 p m , G r a c e R e s o l v ® 220 g , c a r g a s e c a ( c e l i t e ® ) f a s e m ó v i l d e h e p t a n o / E t O A c d e 100 : 0 a 70 : 30 ) p a r a p r o p o r c i o n a r 2 g d e l i n t e r m e d i o J11 c o m o u n s ó l i d o m a r r ó n , y 2 f r a c c i o n e s i m p u r a s ( 3 g y 2 . 4 g ) . L a p r i m e r a f r a c c i ó n i m p u r a ( 3 g ) s e p u r i f i c ó p o r L C d e f a s e i n v e r s a ( f a s e e s t a c i o n a r i a : C 18 e s f é r i c a 25 p m , 300 g Y M C - O D S - 25 , c a r g a s e c a ( C 18 ) , f a s e m ó v i l : G r a d i e n t e : N H 4 H C O 3 a c . a l 0.2 % / M e C N , d e 50 : 50 a 0 : 100 ) . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n , e l M e C N s e e v a p o r ó a l v a c í o , s e a ñ a d i e r o n a g u a y E t O A c y s e l l e v ó a c a b o u n a e x t r a c c i ó n . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a , s e s e c ó c o n M g S O 4 , s e f i l t r ó y s e e v a p o r ó p a r a p r o p o r c i o n a r 7 0 0 m g d e l i n t e r m e d i o J11 c o m o u n a c e i t e m a r r ó n . L a s e g u n d a f r a c c i ó n i m p u r a ( 2.4 g ) s e p u r i f i c ó p o r L C d e f a s e i n v e r s a ( f a s e e s t a c i o n a r i a : C 18 e s f é r i c a 25 p m , 300 g Y M C - O D S - 25 , c a r g a s e c a ( C 18 ), f a s e m ó v i l : G r a d i e n t e : N H 4 H C O 3 a c . a l 0.2 % / M e C N , d e 50 : 50 a 0 : 100 ) . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n , s e e v a p o r ó e l M e C N a l v a c í o , s e a ñ a d i e r o n a g u a y E t O A c y s e l l e v ó a c a b o u n a e x t r a c c i ó n . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a , s e s e c ó c o n M g S O 4 , s e f i l t r ó y s e e v a p o r ó p a r a p r o p o r c i o n a r 1 g d e l i n t e r m e d i o J11 c o m o u n a e s p u m a m a r r ó n ( R e n d i m i e n t o g l o b a l 80 % , 3 . 7 g ) .
I n t e r m e d i o J12:
( f í ) - ( 2 - ( 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o - 6 - ( ( 2 - ( t r i m e t i l s i l i l ) e t o x i ) m e t o x i ) f e n i l ) - 7 - c i c l o p r o p i l p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - i l ) ( 1 - m e t i l - 3 , 4 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) m e t a n o n a
Figure imgf000159_0001
U n a m e z c l a d e J11 ( 2 . 7 g ; 5 . 18 m m o l ) y N a H a l 6 0 % e n a c e i t e m i n e r a l ( 311 m g ; 7 . 77 m m o l ) e n D M F ( 20 m L ) s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 15 m i n . S e a ñ a d i ó S E M C l ( 1.83 m L ; 10.4 m m o l ) l e n t a m e n t e a 0 ° C e n N 2. L a m e z c l a s e a g i t ó a t a d u r a n t e 4 h . S e l l e v ó a c a b o u n a e x t r a c c i ó n c o n E t O A c y a g u a . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó ( M g S O 4 ) , s e e v a p o r ó y s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 120 g G r a c e R e s o l v ® , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : d e h e p t a n o / E t O A c 100 / 0 a 70 / 30 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o J12 c o m o u n a c e i t e i n c o l o r o ( 2 .3 g , 68 % ) . I n t e r m e d i o J13 :
( S ) - 1 - ( 4 - ( 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - ( ( R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n o - 2 - c a r b o n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l ) - 3 - f l u o r o - 5 -( ( 2 - ( t r i m e t i l s i l i l ) e t o x i ) - m e t o x i ) f e n i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e m e t i l o
Figure imgf000159_0002
U n t u b o s e l l a d o s e c a r g ó c o n J12 ( 800 m g ; 1 . 23 m m o l ) , c l o r h i r a t o d e ( ' S j - p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e m e t i l o ( 2 38 m g ; 1.44 m m o l ) , C s 2 C O 3 ( 1.17 g ; 3.59 m m o l ) y d i o x a n o ( 13 m L ) y s e p u r g ó c o n N 2. S e a ñ a d i ó X a n t P h o s ( 69 m g ; 0.12 m m o l ) y l a m e z c l a s e p u r g ó d e n u e v o c o n N 2 , p o s t e r i o r m e n t e s e a ñ a d i ó P d ( O A c ) 2 ( 27 m g ; 0.12 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e p u r g ó c o n N 2 y s e c a l e n t ó a 100 ° C d u r a n t e 17 h . L a m e z c l a s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n l e c h o d e c e l i t e ® , s e a ñ a d i e r o n a g u a y E t O A c y s e l l e v ó a c a b o u n a e x t r a c c i ó n . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n c o n M g S O 4 , s e f i l t r a r o n , s e e v a p o r a r o n y s e p u r i f i c a r o n p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 24 g G r a c e R e s o l v ® , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : d e h e p t a n o / E t O A c 100 / 0 a 50 / 50 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o J13 c o m o u n a e s p u m a a m a r i l l a ( 578 m g , 67 % ) .
I n t e r m e d i o J14 :
( S ) - 1 - ( 4 - ( 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - ( ( R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n o - 2 - c a r b o n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l ) - 3 - f l u o r o - 5 -h i d r o x i f e n i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e m e t i l o
Figure imgf000159_0003
U n a m e z c l a d e J13 ( 2 . 5 g ; 3 . 57 m m o l ) , A c O H ( 30 m L ) , T H F ( 10 m L ) y H 2 O ( 10 m L ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 18 h . S e a ñ a d i e r o n N a H C O 3 a c . y E t O A c y s e l l e v ó a c a b o u n a e x t r a c c i ó n . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó ( M g S O 4 ) , s e f i l t r ó , s e e v a p o r ó y s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 220 g G r a c e R e s o l v ® , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : d e h e p t a n o / E t O A c 100 / 0 a 50 / 5 0 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o J14 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 1.56 g , 77 % ) .
I n t e r m e d i o J15
Á c i d o ( S ) - 1 - ( 4 - ( 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - ( ( R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l ) - 3 -f l u o r o - 5 - h i d r o x i f e n i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x í l i c o
Figure imgf000160_0001
U n a m e z c l a d e J14 ( 600 m g ; 1 . 05 m m o l ) , L i O H ^ O ( 24 3 m g ; 5 . 80 m m o l ) , T H F ( 5 m L ) y H 2 O (1 m L ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 18 h . S e a ñ a d i e r o n E t O A c y K H S O 4 a c . a l 10 % a l a m e z c l a y s e l l e v ó a c a b o u n a e x t r a c c i ó n . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó ( M g S O 4 ) y s e e v a p o r ó p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o J15 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 550 m g , 94 % ) .
Compuesto 105:
( S ) - 1 - ( 4 - ( 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - ( ( R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n o - 2 - c a r b o n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l ) - 3 - f l u o r o - 5 -h i d r o x i f e n i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x a m i d a
Figure imgf000160_0002
s e e v a p o r a r o n y s e c o e v a p o r a r o n 3 v e c e s c o n E t O A c , p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 105 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 140 m g , 56 % ) .
Síntesis del compuesto 106:
Figure imgf000161_0001
( f í ) - ( 2 - ( 4 - b r o m o - 2 - ( 2 - ( ( í e / t - b u t i l d i m e t i l s i l i l ) o x i ) e t o x i ) - 6 - f l u o r o f e n i l ) - 7 - c i c l o p r o p i l p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - i l ) ( 1 - m e t i l - 3 , 4 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) m e t a n o n a
Figure imgf000161_0002
U n a m e z c l a d e J11 ( 22 6 m g ; 0 . 4 3 m m o l ) , ( 2 - b r o m o e t o x i ) - í e / t - b u t i l d i m e t i l s i l a n o ( 93 p L ; 0 . 4 3 m m o l ) y K 2 C O 3 ( 18 9 m g ; 1.37 m m o l ) e n D M F ( 5 m L ) s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 18 h . S e a ñ a d i e r o n E t O A c y a g u a y s e l l e v ó a c a b o u n a e x t r a c c i ó n . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó ( M g S O 4 ) , s e e v a p o r ó y s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 p m , 120 g G r a c e R e s o l v ® , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : d e h e p t a n o / E t O A c 100 / 0 a 70 / 30 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l i n t e r m e d i o J16 c o m o u n a c e i t e i n c o l o r o ( 24 3 m g , 82 % ) .
I n t e r m e d i o J17 :
( S ) - 1 - ( 3 - ( 2 - ( ( t e r t - b u t i l d i m e t i l s i l i l ) o x i ) e t o x i ) - 4 - ( 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - ( ( R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n o - 2 -c a r b o n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l ) - 5 - f l u o r o f e n i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e m e t i l o
Figure imgf000162_0001
U n t u b o s e l l a d o s e c a r g ó c o n J16 ( 243 m g ; 0 . 36 m m o l ) , c l o r h i d r a t o d e ( S ) - p i r r o l i d ¡ n - 3 - c a r b o x ¡ l a t o d e m e t i l o ( 59 m g ; 0. 36 m m o l ) , C S 2 C O 3 ( 349 m g ; 1.1 m m o l ) e n d i o x a n o ( 4 m L ) y s e p u r g ó c o n N 2. S e a ñ a d i e r o n X a n t P h o s ( 21 m g ; 0.036 m m o l ) y P d ( O A c ) 2 ( 8 m g ; 0.036 m m o l ) y l a m e z c l a s e p u r g ó d e n u e v o c o n N 2. L a m e z c l a s e a g i t ó a 100 ° C d u r a n t e 18 h . S e a ñ a d i e r o n E t O A c y a g u a a l a m e z c l a . S e l l e v ó a c a b o u n a e x t r a c c i ó n . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó ( M g S O 4 ) , s e e v a p o r ó y s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 g m , 40 g G r a c e R e s o l v ® , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : d e h e p t a n o / E t O A c 100 / 0 a 40 / 60 ) p a r a p r o p o r c i o a n r e l i n t e r m e d i o J17 c o m o u n a e s p u m a a m a r i l l a ( 188 m g , 72 % ) .
Compuesto 106:
( S ) - 1 - ( 4 - ( 7 - c i c l o p r o p i l - 5 - ( ( R ) - 1 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n o - 2 - c a r b o n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 2 - i l ) - 3 - f l u o r o - 5 -( 2 - h i d r o x i e t o x i ) f e n i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o x a m i d a
Figure imgf000162_0002
c a b o u n a e x t r a c c i ó n . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó ( M g S O 4 ) , s e f i l t r ó y s e e v a p o r ó p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 106 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 82 m g , 54 % ) .
Compuesto 107:
( 7 - c i c l o p r o p i l - 2 - ( 2 - f l u o r o - 4 - ( c i s - 3 - f l u o r o - 4 - h i d r o x i p i r r o l i d i n - 1 - i l ) f e n i l ) p i r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - i l ) ( ( R ) - 1 - m e t i l - 3 , 4 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) m e t a n o n a
Figure imgf000163_0001
E n u n t u b o s e l l a d o , u n a m e z c l a d e (1 R ) - 2 - [ 2 - ( 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o f e n ¡ l ) - 7 - c i c l o p r o p ¡ l - p ¡ r a z o l o [ 1 , 5 - a ] p i r i m i d i n - 5 - c a r b o n i l ] - 1 -m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o ¡ s o q u ¡ n o l ¡ n a [ 2035421 - 61 - 3 ] ( 200 m g ; 0.396 m m o l ) , c l o r h i d r a t o d e c / s - 4 - f l u o r o p i r r o l ¡ d i n - 3 - o l [ 1434142 - 02 - 5 ] ( 79 m g ; 0.56 m m o l ) y K 2 C O 3 ( 219 m g ; 1.58 m m o l ) e n T H F ( 4.7 m L ) s e d e s g a s i f i c ó c o n N 2 d u r a n t e 10 m i n . S e a ñ a d i e r o n D a v e P h o s ( 16 m g ; 0.040 m m o l ) y P d 2 d b a 3 ( 36 m g ; 0.040 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e p u r g ó c o n N 2. L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 80 ° C d u r a n t e 20 h . S e a ñ a d i e r o n a g u a y E t O A c y s e l l e v ó a c a b o u n a e x t r a c c i ó n . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n M g S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r L C p r e p a r a t i v a ( S i O H i r r e g u l a r , 15 - 40 g m , 12 g G r a c e R e s o l v ® , g r a d i e n t e d e f a s e m ó v i l : d e D C M / M e O H 100 / 00 a 97 / 3 ) . L a f r a c c i ó n q u e c o n t e n í a p r o d u c t o s e c o m b i n ó y s e e v a p o r ó h a s t a s e q u e d a d . El r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r f a s e i n v e r s a ( f a s e e s t a c i o n a r i a : Y M C - a c t u s T r i a r t ® C 18 10 g m 30 * 150 m m , f a s e m ó v i l : G r a d i e n t e d e 40 % d e N H 4 H C O 3 a c . a l 0.2 % , 60 % d e M e C N a 10 % d e N H 4 H C O 3 a c . a l 0.2 % , 90 % d e M e C N ) p a r a p r o p o r c i o n a r 102 m g d e u n a g o m a a m a r i l l a q u e s e r e c o g i ó e n u n a m e z c l a d e E t O A c y h e p t a n o , s e e v a p o r ó a l v a c í o p a r a p o r p o r c i o n a r 100 m g d e e s p u m a a m a r i l l a . El s ó l i d o s e p u r i f i c ó d e n u e v o p o r f a s e i n v e r s a ( f a s e e s t a c i o n a r i a : Y M C - a c t u s T r i a r t ® C 18 10 g m 30 * 150 m m , f a s e m ó v i l : G r a d i e n t e d e 40 % d e N H 4 H C O 3 a c . a l 0.2 % , 60 % d e M e C N a 10 % d e N H 4 H C O 3 a c . a l 0.2 % , 90 % d e M e C N ) . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n p r o d u c t o s e r e c o g i e r o n y e v a p o r a r o n . E l r e s i d u o s e r e c o g i ó e n M e C N ( 2 m L ) , s e e x t e n d i ó c o n a g u a ( 10 m L ) y s e l i o f i l i z ó p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 107 c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o e s p o n j o s o ( 39 m g , 19 % ) .
C. Identificación de los compuestos
1H-RMN
Figure imgf000163_0002
L o s e s p e c t r o s d e R M N s e r e g i s t r a r o n a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e a m e n o s q u e s e i n d i q u e o t r a c o s a .
L o s d a t o s s e p r e s e n t a n d e l a s i g u i e n t e m a n e r a : d e s p l a z a m i e n t o q u í m i c o e n p a r t e s p o r m i l l ó n ( p p m ) e n r e l a c i ó n c o n T M S ( 5 = 0 p p m ) q u e s e u s ó c o m o p a t r ó n i n t e r n o , i n t e g r a c i ó n , m u l t i p l i c i d a d ( s = s i n g l e t e , d = d o b l e t e , t = t r i p l e t e , c = c u a d r u p l e t e , q u i n = q u i n t u p l e t e , s e x o = s e x t u p l e t e , m = m u l t i p l e t e , a = a n c h o , o u n a c o m b i n a c i ó n d e e s t o s ) , c o n s t a n t e ( s ) d e a c o p l a m i e n t o J e n H e r t z i o s ( H z ) .
Compuesto 1
Rotámero principal (65 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - d a ) 5 p p m 8.03 (t, J = 8.7 H z , 1 H ) , 7.32 ( d , J = 7 .3 H z , 1 H ) , 7.10 - 7.25 ( m , 3 H ) , 6.94 - 6.98 ( m , 1 H ) , 6.82 ( s a , 1 H ) , 6.53 - 6.61 ( m , 2 H ) , 5.59 ( c , J = 6.6 H z , 1 H ) , 3.81 ( d d , J = 13.9 , 4.1 H z , 1 H ) , 3.55 - 3.70 ( m , 3 H ) , 3. 34 - 3.53 ( m , 3 H ) , 2.83 - 3.07 ( m , 2 H ) , 2.72 ( d a , J = 16.4 H z , 1 H ) , 2.34 - 2.46 ( m , 1 H ) , 2.22 - 2.34 ( m , 1 H ) , 1.52 ( d , J = 6.9 H z , 3 H ) , 1.30 - 1.37 ( m , 2 H ) , 1.21 - 1.30 ( m , 2 H ) .
Rotámero secundario (35 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - d a ) 5 p p m 8.03 (t, J = 8.7 H z , 1 H ) , 7.10 - 7.25 ( m , 3 H ) , 7.07 ( d a , J = 7.6 H z , 1 H ) , 6.94 - 6.98 ( m , 1 H ) , 6.78 ( s , 1 H ) , 6.53 - 6.61 ( m , 2 H ) , 4.96 ( c , J = 6.8 H z , 1 H ) , 4.51 - 4.59 ( m , 1 H ) , 3.55 - 3.70 ( m , 3 H ) , 3.34 - 3.53 ( m , 2 H ) , 3.22 - 3.30 ( m , 1 H ) , 2.83 - 3.07 ( m , 3 H ) , 2.34 - 2.46 ( m , 1 H ) , 2.22 - 2.34 ( m , 1 H ) , 1.55 ( d , J = 6.6 H z , 3 H ) , 1.30 - 1.37 ( m , 2 H ) , 1.21 - 1.30 ( m , 2 H ) .
Compuesto 2
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 16.31 (s a, 1H), 8.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d a, J=7.1 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (d a, J=9.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=14.7, 1.5 Hz, 1H), 5.58 (c, J=6.7 Hz, 1H), 3.97 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.87 (m, 2H), 3.60 (dd, J=9.9, 6.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.54 (m, 3H), 2.85 - 3.06 (m, 2H), 2.71 (d a, J=16.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.57 (m, 1H ), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 -1.29 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 16.31 (s a, 1H), 8.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.58 (d a, J=9.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=14.7, 1.5 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (d a, J=12.1 Hz, 1H), 3.97 ('uin, J=7.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.87 (m, 1H), 3.60 (dd, J=9.9, 6.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.54 (m, 3H), 2.85 - 3.06 (m, 3H), 2.44 - 2.57 (m, 1H parcialmente oculto por pico de DMSO), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 1.55 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).
Compuesto 3
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 16.34 (s a, 1H), 8.03 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 3H), 6.91 - 6.97 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (d a, J=8.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1H), 5.58 (c, J=6.9 Hz, 1H), 3.98 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.88 (m, 2H), 3.60 (dd, J=9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.55 (m, 3H), 2.85 - 3.07 (m, 2H), 2.71 (d a, J=15.7 Hz, 1 H), 2.39 - 2.50 (m, 1 H oculto por pico de disolvente), 2.23 - 2.36 (m, 1 H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 16.34 (s a, 1H), 8.03 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.91 - 6.97 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.58 (d a, J=8.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.59 (m, 1H), 3.98 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.88 (m, 1H), 3.60 (dd, J=9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.55 (m, 2H), 3.21 - 3.28 (m, 1H), 2.85 -3.07 (m, 3H), 2.39 - 2.50 (m, 1H oculto por pico de disolvente), 2.23 - 2.36 (m, 1H), 1.55 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).
Compuesto 4
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 12.43 (s a, 1H), 8.03 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.92 - 6.98 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.56 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (dd a, J=14.5, 1.6 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 3.81 (dd a, J=13.7, 3.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.71 (m, 1H), 3.60 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.56 (m, 4H), 2.83 - 3.06 (m, 2H), 2.62 - 2.74 (m, 1H), 2.34 - 2.44 (m, 1H), 2.19 - 2.27 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 12.43 (s a, 1H), 8.03 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.92 - 6.98 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.56 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (dd a, J=14.5, 1.6 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 3.64 - 3.71 (m, 1H), 3.60 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.56 (m, 3H), 3.23 - 3.29 (m, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 3H), 2.34 - 2.44 (m, 1H), 2.19 - 2.27 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H). Compuesto 5
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 3H), 6.90 - 6.96 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=13.9, 1.5 Hz, 1H), 5.58 (c, J=6.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.54 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.81 (dd a, J=14.2, 4.04 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.41 - 3.50 (m, 1H), 3.29 - 3.37 (m, 2H parcialmente oculto por pico de H2O), 2.85 - 3.06 (m, 2H), 2.71 (d a, J=16.7 Hz, 1H), 2.29 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.51 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H R M N ( 400 M H z , D M S O - c f e ) 5 p p m 8.00 (t, J = 8.8 H z , 1 H ) , 7.05 - 7.26 ( m , 4 H ) , 6.90 - 6.96 ( m , 1 H ) , 6.77 ( s , 1 H ) , 6.53 ( d d , J = 8.6 , 1.5 H z , 1 H ) , 6.45 ( d d , J = 13.9 , 1.5 H z , 1 H ) , 4.93 ( c , J = 6.1 H z , 1 H ) , 4.61 ( d , J = 6.1 H z , 2 H ) , 4.54 ( d , J = 6.1 H z , 2 H ) , 4.50 - 4.58 ( m , 1 H ) , 3.59 ( s , 2 H ) , 3.29 - 3.37 ( m , 2 H p a r c i a l m e n t e o c u l t o p o r p i c o d e H 2 O ) , 3.21 - 3.29 ( m , 1 H ) , 2.8 5 - 3.06 ( m , 3 H ) , 2.29 (t, J = 6.8 H z , 2 H ) , 1.54 ( d , J = 7.1 H z , 3 H ) , 1.29 - 1.38 ( m , 2 H ) , 1.21 - 1.29 ( m , 2 H ) .
Compuesto 6
Rotámero principal (65 %)
1H R M N ( 400 M H z , D M S O - c f e ) 5 p p m 8.02 (t, J = 8.8 H z , 1 H ) 7.32 ( d , J = 7.1 H z , 1 H ) , 7.06 - 7.25 ( m , 3 H ) , 6.92 - 6.96 ( m , 1 H ) , 6.81 ( s , 1 H ) , 6.52 ( d d , J = 8.6 , 2.0 H z , 1 H ) , 6.46 ( d d , J = 14.7 , 1.5 H z , 1 H ) , 5.58 ( c , J = 6.4 H z , 1 H ) , 4.26 ( c , J = 13.1 H z , 4 H ) , 3.77 - 3.84 ( m , 1 H ) , 3.60 ( s , 2 H ) , 3.38 - 3.50 ( m , 3 H ) , 2.84 - 3.05 ( m , 2 H ) , 2.71 ( d a , J = 16.2 H z , 1 H ) , 2.28 -2.3 3 ( m , 2 H ) , 1.52 ( d , J = 6.6 H z , 3 H ) , 1.30 - 1.37 ( m , 2 H ) , 1.29 - 1.21 ( m , 2 H ) .
Rotámero secundario (35 %)
1H R M N ( 400 M H z , D M S O - c f e ) 5 p p m 8.02 (t, J = 8.8 H z , 1 H ) , 7.06 - 7.25 ( m , 4 H ) 6.92 - 6.96 ( m , 1 H ) , 6.77 ( s , 1 H ) , 6.52 ( d d , J = 8.6 , 2.0 H z , 1 H ) , 6.45 ( d d , J = 14.7 , 1.5 H z , 1 H ) , 4.95 ( c , J = 7.1 H z , 1 H ) , 4.52 - 4.58 ( m , 1 H ) , 4.26 ( c , J = 13.1 H z , 4 H ) , 3.60 ( s , 2 H ) , 3.38 - 3.50 ( m , 2 H ) , 3.22 - 3.30 ( m , 1 H ) , 2.84 - 3.05 ( m , 3 H ) , 2.28 - 2.33 ( m , 2 H ) , 1.54 ( d , J = 7.1 H z , 3 H ) , 1.30 - 1.37 ( m , 2 H ) , 1.29 - 1.21 ( m , 2 H ) .
Compuesto 7
Rotámero principal (65 %)
1H R M N ( 400 M H z , D M S O - d f e ) 5 p p m 8.19 ( d a , J = 6.6 H z , 1 H ) , 8.01 (t, J = 8.8 H z , 1 H ) , 7.32 ( d a , J = 7.6 H z , 1 H ) , 7.05 -7.2 5 ( m , 3 H ) , 6.91 - 6.96 ( m , 1 H ) , 6.80 ( s , 1 H ) , 6.52 ( d a , J = 9.1 H z , 1 H ) , 6.46 ( d a , J = 14.7 H z , 1 H ) , 5.58 ( c , J = 7.1 H z , 1 H ) , 4.34 - 4.42 ( m , 1 H ) , 3.77 - 3.85 ( m , 1 H ) , 3.55 ( d d a , J = 10.1 , 6.1 H z , 1 H ) , 3.34 - 3.50 ( m , 3 H ) , 3.14 ( d d a , J = 10.1 , 3.5 H z , 1 H ) , 2.85 - 3.06 ( m , 2 H ) , 2.71 ( d a , J = 16.7 H z , 1 H ) , 2.13 - 2.24 ( m , 1 H ) , 1.86 - 1.96 ( m , 1 H ) , 1.82 ( s , 3 H ) , 1.52 ( d , J = 6.6 H z , 3 H ) , 1.30 - 1.38 ( m , 2 H ) , 1.19 - 1.30 ( m , 2 H ) .
Rotámero secundario (35 %)
1H R M N ( 400 M H z , D M S O - c f e ) 5 p p m 8.19 ( d a , J = 6.6 H z , 1 H ) , 8.01 (t, J = 8.8 H z , 1 H ) , 7.05 - 7.25 ( m , 4 H ) , 6.91 - 6.96 ( m , 1 H ) , 6.77 ( s , 1 H ) , 6.52 ( d a , J = 9.1 H z , 1 H ) , 6.46 ( d a , J = 14.7 H z , 1 H ) , 4.96 ( c , J = 6.6 H z , 1 H ) , 4.51 - 4.59 ( m , 1 H ) , 4.3 4 - 4.42 ( m , 1 H ) , 3.55 ( d d a , J = 10.1 , 6.1 H z , 1 H ) , 3.34 - 3.50 ( m , 2 H ) , 3.21 - 3.30 ( m , 1 H ) , 3.14 ( d d a , J = 10.1 , 3.5 H z , 1 H ) , 2.85 - 3.06 ( m , 3 H ) , 2.13 - 2.24 ( m , 1 H ) , 1.86 - 1.96 ( m , 1 H ) , 1.83 ( s , 3 H ) , 1.55 ( d , J = 6.6 H z , 3 H ) , 1.30 - 1.38 ( m , 2 H ) , 1.19 - 1.30 ( m , 2 H ) .
Compuesto 8
Rotámero principal (65 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - d a ) 5 p p m 8.19 ( d , J = 6.9 H z , 1 H ) , 8.01 (t, J = 8.8 H z , 1 H ) , 7.32 ( d , J = 7.6 H z , 1 H ) , 7.21 - 7.25 ( m , 1 H ) , 7.10 - 7.21 ( m , 2 H ) , 6.94 ( d , J = 3.5 H z , 1 H ) , 6.81 ( s , 1 H ) , 6.53 ( d a , J = 8.8 H z , 1 H ) , 6.46 ( d d , J = 14.5 , 1.9 H z , 1 H ) , 5.59 ( c , J = 6.8 H z , 1 H ) , 4.35 - 4.42 ( m , 1 H ) , 3.81 ( d d a , J = 13.7 , 3.6 H z , 1 H ) , 3.56 ( d d , J = 9.9 , 6.5 H z , 1 H ) , 3.33 -3.5 0 ( m , 3 H ) , 3.14 ( d d , J = 10 .1 , 4.1 H z , 1 H ) , 2.85 - 3.05 ( m , 2 H ) , 2.72 ( d a , J = 16.1 H z , 1 H ) , 2.15 - 2.23 ( m , 1 H ) , 1.88 -1. 95 ( m , 1 H ) , 1.82 ( s , 3 H ) , 1.52 ( d , J = 6.9 H z , 3 H ) , 1.30 - 1.37 ( m , 2 H ) , 1.22 - 1.30 ( m , 2 H ) .
Rotámero secundario (35 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - c f e ) 5 p p m 8.19 ( d , J = 6.9 H z , 1 H ) , 8.01 (t, J = 8.8 H z , 1 H ) , 7.10 - 7.21 ( m , 3 H ) , 7.06 - 7.09 ( m , 1 H ) , 6.93 ( d , J = 3.5 H z , 1 H ) , 6.77 ( s , 1 H ) , 6.53 ( d a , J = 8.8 H z , 1 H ) , 6.46 ( d d , J = 14.5 , 1.9 H z , 1 H ) , 4.96 ( c , J = 6.5 H z , 1 H ) , 4.52 - 4.58 ( m , 1 H ) , 4.35 - 4.42 ( m , 1 H ) , 3.56 ( d d , J = 9.9 , 6.5 H z , 1 H ) , 3.33 - 3.50 ( m , 2 H ) , 3.23 - 3.30 ( m , 1 H ) , 3.1 4 ( d d , J = 10.1 , 4.1 H z , 1 H ) , 2.85 - 3.05 ( m , 3 H ) , 2.15 - 2.23 ( m , 1 H ) , 1.88 - 1.95 ( m , 1 H ) , 1.82 ( s , 3 H ) , 1.55 ( d , J = 6.6 H z , 3 H ) , 1.30 - 1.37 ( m , 2 H ) , 1.22 - 1.30 ( m , 2 H ) .
Compuesto 9
Rotámero principal (65 %)
1H R M N ( 400 M H z , D M S O - c f e ) 5 p p m 8.00 (t, J = 9.1 H z , 1 H ) , 7.55 ( d a , J = 6.1 H z , 1 H ) , 7.32 ( d a , J = 7.6 H z , 1 H ) , 7.05 -7.2 5 ( m , 3 H ) , 6.90 - 6.96 ( m , 1 H ) , 6.80 ( s , 1 H ) , 6.51 ( d a , J = 8.6 H z , 1 H ) , 6.44 ( d a , J = 14.7 H z , 1 H ) , 5.58 ( c , J = 6.9 H z , 1 H ) , 4.16 - 4.25 ( m , 1 H ) , 3.81 ( d d a , J = 12.9 , 2.8 H z , 1 H ) , 3.51 - 3.60 ( m , 1 H ) , 3.55 ( s , 3 H ) , 3.34 - 3.51 ( m , 3 H ) , 3.16 (dd a, J=9.6, 4.6 Hz, 1H), 2.85 - 3.06 (m, 2H), 2.71 (d a, J=16.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.25 (m, 1H), 1.87 - 2.02 (m, 1H), 1.50 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.00 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.55 (d a, J=6.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.90 - 6.96 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (d a, J=8.6 Hz, 1H), 6.44 (d a, J=14.7 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (d a, J=12.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.34 - 3.51 (m, 3H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 3.16 (dd a, J=9.6, 4.6 Hz, 1H), 2.85 -3.06 (m, 3H), 2.14 - 2.25 (m, 1H), 1.87 - 2.02 (m, 1H), 1.55 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H) 1.20 - 1.29 (m, 2H).
Compuesto 10
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (d a, J=6.1 Hz, 1H), 7.32 (d a, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 -7.26 (m, 3H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (d a, J=9.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=14.7, 1.5 Hz, 1H), 5.58 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 3.81 (dd a, J=12.9, 3.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 4H), 3.39 - 3.51 (m, 3H), 3.13 - 3.20 (m, 1H), 2.82 - 3.06 (m, 2H), 2.71 (d a, J=17.2 Hz, 1H), 2.13 - 2.24 (m, 1H), 1.88 - 1.99 (m, 1H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.37 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (d a, J=6.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (d a, J=9.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=14.7, 1.5 Hz, 1H), 4.96 (c, J=7.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 3H), 3.39 - 3.51 (m, 2H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 3.13 - 3.20 (m, 1H), 2.82 - 3.06 (m, 3H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 2.13 - 2.24 (m, 1H), 1.88 - 1.99 (m, 1H), 1.53 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.37 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).
Compuesto 11
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds ) 5 ppm 8.00 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 (d a, J=7.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.94 (s a, 1H), 6.80 (s a, 1H), 6.53 (d a, J=9.1 Hz, 1H), 6.47 (d a, J=14.2 Hz, 1H), 5.54 - 5.62 (m, 1H), 4.03 -4.13 (m, 1H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 3.59 - 3.67 (m, 1H), 3.39 - 3.52 (m, 2H), 3.32 - 3.37 (m, 1H parcialmente oculto por H2 O), 3.17 - 3.24 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.82 - 2.98 (m, 2H), 2.65 - 2.76 (m, 1H), 2.23 - 2.32 (m, 1H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.47 - 1.54 (m, 3H), 1.30 - 1.40 (m, 2H), 1.20 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.00 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 (d a, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.94 (s a, 1H), 6.77 (s a, 1H), 6.53 (d a, J=9.1 Hz, 1H), 6.47 (d a, J=14.2 Hz, 1H), 4.91 - 5.00 (m, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 3.59 - 3.67 (m, 1H), 3.39 - 3.52 (m, 2H), 3.24 - 3.28 (m, 1H), 3.17 - 3.24 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.82 -2.98 (m, 3H), 2.23 - 2.32 (m, 1H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.58 - 1.53 (m, 3H), 1.30 - 1.40 (m, 2H), 1.20 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 12
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.01 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.53 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.47 (d a, J=14.8 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 - 4.13 (m, 1H), 3.81 (dd a, J=12.5, 3.3 Hz, 1H), 3.63 (dd a, J=9.8, 6.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 3.33 - 3.36 (m, 1H), 3.21 (dd, J=9.9, 5.5 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.83 - 2.98 (m, 2H), 2.72 (d a, J=16.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.33 (m, 1H), 1.93 - 2.03 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.01 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.53 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.47 (d a, J=14.8 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.59 (m, 1H), 4.05 - 4.13 (m, 1H), 3.63 (dd a, J=9.8, 6.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 3.24 - 3.30 (m, 1H), 3.21 (dd, J=9.9, 5.5 Hz, 1H), 3.02 - 3.06 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.83 - 2.98 (m, 2H), 2.23 - 2.33 (m, 1H), 1.93 - 2.03 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 13
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.43 (s a, 1H), 3.82 (dd a, J=13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.33 - 3.50 (m, 4H), 3.16 (d a, J=10.4 Hz, 1H), 2.82 - 3.05 (m, 2H), 2.72 (d a, J=16.1 Hz, 1H), 2.02 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.96 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.51 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.97 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 4.43 (s a, 1H), 3.60 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.50 (m, 2H), 3.23 - 3.28 (m, 1H), 3.16 (d a, J=10.4 Hz, 1H), 2.82 - 3.05 (m, 3H), 2.02 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.96 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).
Compuesto 14
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d a, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.90 - 6.94 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.4, 1.3 Hz, 1H), 5.58 (c, J=6.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.42 (s a, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.34 - 3.51 (m, 4H), 3.16 (d a, J=10.1 Hz, 1H), 2.85 - 3.07 (m, 2H), 2.71 (d a, J=16.2 Hz, 1H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 1.88 - 1.97 (m, 1H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 - 1.37 (m, 4H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.90 - 6.94 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.51 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.4, 1.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 4.42 (s a, 1H), 3.34 - 3.51 (m, 3H), 3.22 - 3.29 (m, 1H), 3.16 (d a, J=10.1 Hz, 1H), 2.85 - 3.07 (m, 3H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 1.88 - 1.97 (m, 1H), 1.55 (d a, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 - 1.37 (m, 4H).
Compuesto 15
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 8.01 (t a, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d a, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.54 (d a, J=8.6 Hz, 1H), 6.49 (d a, J=15.2 Hz, 1H), 5.54 - 5.62 (m, 1H), 5.27 (s a, 1H), 3.81 (d а, J=14.2 Hz, 1 H), 3.60 (dd a, J=10.9, 4.3 Hz, 1 H), 3.30 - 3.51 (m, 5H, parcialmente oculto por pico de H2O), 2.85 -3.07 (m, 2H), 2.64 - 2.75 (m, 1H), 2.55 - 2.62 (m, 3H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (d a, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 8.01 (t a, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), б. 54 (d a, J=8.6 Hz, 1H), 6.49 (d a, J=15.2 Hz, 1H), 5.27 (s a, 1H), 4.92 - 5.00 (m, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 3.60 (dd a, J=10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.51 (m, 3H parcialmente oculto por pico de H2O), 3.21 - 3.28 (m, 1H), 2.85 - 3.07 (m, 3H), 2.64 - 2.75 (m, 1H), 2.55 - 2.62 (m, 3H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.54 (d a, J=7.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).
Compuesto 16
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d a, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.55 (d a, J=9.6 Hz, 1H), 6.48 (d a, J=14.7 Hz, 1H), 5.58 (c, J=6.7 Hz, 1H), 5.27 (s a, 1H), 3.81 (dd a, J=14.2, 3.5 Hz, 1H), 3.61 (dd a, J=11.1,4.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.51 (m, 4H), 2.85 - 3.07 (m, 2H), 2.71 (d a, J=16.7 Hz, 1H), 2.54 - 2.59 (m, 3H), 2.19 - 2.30 (m, 1H), 2.08 - 2.13 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.29 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RM N (400 M Hz, DM SO -a6) 5 ppm 8.01 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 5H ), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.55 (d a, J= 9.6 Hz, 1H), 6.48 (d a, J= 14.7 Hz, 1H), 5.27 (s a, 1H), 4.91 - 5.00 (m, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 3.61 (dd a, J=11.1,4.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.51 (m, 2H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 2.85 - 3.07 (m, 3H), 2.64 - 2.76 (m, 1H), 2.54 - 2.59 (m, 3H), 2.19 - 2.30 (m, 1H), 2.08 - 2.13 (m, 1H), 1.54 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).
Compuesto 17
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.02 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.54 - 6.64 (m, 2H), 5.58 (c, J=7.1 Hz, 1H), 4.10 - 4.18 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 3.70 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.36 - 3.56 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.82 - 3.06 (m, 2H), 2.68 - 2.76 (m, 1H), 2.39 - 2.46 (m, 2H), 1.52 (d a, J=6.6 Hz, 3H), 1.20 - 1.38 (m, 4H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.02 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.54 - 6.64 (m, 2H), 4.96 (c, J=6.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 4.10 - 4.18 (m, 1H), 3.70 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.36 - 3.56 (m, 2H), 3.21 - 3.28 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.82 - 3.06 (m, 3H), 2.39 - 2.46 (m, 2H), 1.55 (d a, J=7.1 Hz, 3H), 1.20 - 1.38 (m, 4H).
Compuesto 18
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.02 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (d a, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.93 - 6.98 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.54 - 6.64 (m, 2H), 5.58 (c, J=7.1 Hz, 1H), 4.14 (quin, J=6.7 Hz, 1H), 3.81 (dd a, J=13.6, 4.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.32 - 3.65 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.85 - 3.06 (m, 2H), 2.71 (d a, J=16.2 Hz, 1H), 2.38 -2.46 (m, 2H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.39 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.02 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.93 - 6.98 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.54 - 6.64 (m, 2H), 4.96 (c, J=6.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 4.14 (quin, J=6.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.32 -3.65 (m, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.85 - 3.06 (m, 3H), 2.38 - 2.46 (m, 2H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 -1.39 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 19
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.03 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.04 - 7.26 (m, 5H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (dd, J=9.1, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=14.2, 2.0 Hz, 1H), 5.58 (c, J=7.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.97 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.61 - 3.73 (m, 2H), 3.37 - 3.54 (m, 3H), 2.85 - 3.06 (m, 2H), 2.71 (d a, J=16.7 Hz, 1H), 2.35 - 2.43 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 8.03 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 - 7.26 (m, 6H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.57 (dd, J=9.1, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=14.2, 2.0 Hz, 1H), 4.97 (c, J=7.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 3.89 - 3.97 (m, 1H), 3.61 - 3.73 (m, 2H), 3.37 - 3.54 (m, 2H), 3.22 - 3.29 (m, 1H), 2.85 - 3.06 (m, 3H), 2.35 - 2.43 (m, 2H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).
Compuesto 20
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 11.78 (s a, 1H), 7.96 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.99 - 7.20 (m, 3H), 6.86 - 6.91 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.45 - 6.55 (m, 2H), 5.52 (c, J=6.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.38 (m, 1H), 3.72 - 3.78 (m, 1H), 3.58 - 3.71 (m, 2H), 3.33 - 3.46 (m, 3H), 2.78 - 3.01 (m, 2H), 2.65 (d a, J=16.2 Hz, 1H), 2.29 - 2.39 (m, 2H parcialmente oculto por pico de H2O), 1.97 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.23 - 1.32 (m, 2H), 1.16 - 1.23 (m, 2 h ). Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 11.78 (s a, 1H), 7.96 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.99 - 7.20 (m, 4H), 6.86 - 6.91 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.45 - 6.55 (m, 2H), 4.89 (c, J=7.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.52 (m, 1H), 4.30 - 4.38 (m, 1H), 3.58 - 3.71 (m, 2H), 3.33 - 3.46 (m, 2H), 3.15 - 3.22 (m, 1H), 2.78 - 3.01 (m, 3H), 2.29 - 2.39 (m, 2H parcialmente oculto por pico de H2O), 1.97 (s, 3H), 1.48 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.23 - 1.32 (m, 2H), 1.16 - 1.23 (m, 2H).
Compuesto 21
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d a, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 6.93 - 6.97
(m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (d a, J=8.65Hz, 1H), 6.53 (d a, J=14.7 Hz, 1H), 5.58 (c, J=7.1 Hz, 1H), 4.08 - 4.16 (m, 1H),
3.81 (dd a, J=13.9, 3.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.73 (m, 5H), 2.85 - 3.07 (m, 2H), 2.71 (d a, J=16.7 Hz, 1H), 2.64 (d, J=5.1 Hz,
3H), 2.32 - 2.41 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.38 (m, 4H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 5H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58
(d a, J=8.6 Hz, 1H) 6.53 (d a, J=14.7 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 4.08 - 4.16 (m, 1H), 3.34 -3.73 (m, 4H), 3.21 - 3.31 (m, 1H), 2.85 - 3.07 (m, 3H), 2.64 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.32 - 2.41 (m, 2H), 1.55 (d a, J=7.1 Hz,
3H), 1.21 - 1.38 (m, 4H).
Compuesto 22
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.02 (t a, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (d a, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 3H), 6.92 - 6.98
(m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.52 - 6.64 (m, 2H), 5.58 (c, J=6.2 Hz, 1H), 4.23 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.86 (m, 1H), 3.71
(t a, J=9.4 Hz, 1H), 3.32 - 3.60 (m, 5H), 2.90 - 3.07 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.68 - 2.76 (m, 1H), 2.24 - 2.45 (m, 2H parcialmente oculto por pico de DMSO), 1.52 (d a, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.38 (m, 4H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.02 (t a, J=8.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.92 - 6.98 (m, 1H), 6.78 (s, 1H),
6.52 - 6.64 (m, 2H), 4.96 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (d a, J=10.1 Hz, 1H), 4.23 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 3.71 (t a, J=9.4 Hz,
1H), 3.32 - 3.60 (m, 4H), 3.20 - 3.29 (m, 1H), 2.90 - 3.07 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.24 - 2.45 (m, 2H parcialmente oculto por pico de DMSO), 1.55 (d a, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.38 (m, 4H).
Compuesto 23
Rotámero principal (70 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (s a, 1H), 7.32 (d a, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m,
3H), 6.75 - 6.95 (m, 3H), 6.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.0 Hz, 1H), 3.81 (dd a, J=12.8, 3.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.50 (m, 3H), 3.12 (d a, J=9.8 Hz, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 2H), 2.67 - 2.75 (m, 2H), 2.18 - 2.27 (m, 2H) 1.95 - 2.03 (m, 1H), 1.77 - 1.85 (m, 1H), 1.52 (d a, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.37 (m, 4H), 1.14 (s, 3H).
Rotámero secundario (30 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (s a, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.75 - 6.95 (m, 3H),
6.48 (d a, J=8.5 Hz, 1H), 6.39 (d a, J=14.5 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (d a, J=10.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.50 (m,
3H), 3.12 (d a, J=9.8 Hz, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 2H), 2.67 - 2.75 (m, 2H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 1.95 - 2.03 (m, 1H), 1.77 -1.85 (m, 1H), 1.55 (d a, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.37 (m, 4H), 1.14 (s, 3H).
Compuesto 24
Rotámero principal (70 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.90 - 6.95 (m,
1H), 6.74 - 6.87 (m, 2H), 6.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 3.81 (dd a, J=13.1, 3.9 Hz, 1H), 3.21 - 3.52 (m, 4H), 3.12 (d a, J=9.5 Hz, 1H), 2.82 - 3.06 (m, 2H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 2.17 - 2.29 (m, 2H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 1.77 - 1.85 (m, 1H), 1.52 (d a, J=6.6 Hz, 3H), 1.20 - 1.40 (m, 4H), 1.14 (s, 3H).
Rotámero secundario (30 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.90 - 6.95 (m,
1H), 6.74 - 6.87 (m, 2H), 6.48 (d a, J=8.5 Hz, 1H), 6.39 (d a, J=14.5 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (d a, J=14.2
Hz, 1H), 3.21 - 3.52 (m, 4H), 3.12 (d a, J= 9.5 Hz, 1H), 2.82 - 3.06 (m, 3H), 2.17 - 2.29 (m, 2H), 1.95 - 2.05 (m, 1H),
1.77 - 1.85 (m, 1H), 1.55 (d a, J=6.6 Hz, 3H), 1.20 - 1.40 (m, 4H), 1.14 (s, 3H).
Compuesto 25
Rotámero principal (65 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - c f e ) 5 p p m 7.96 - 8.03 ( m , 1 H ) , 7.34 - 7.40 ( m , 2 H ) , 7.02 ( d , J = 5.0 H z , 1 H ) , 6.91 - 6.95 ( m , 1 H ) , 6.76 - 6.86 ( m , 2 H ) , 6.48 ( d , J = 8.5 H z , 1 H ) , 6.39 ( d , J = 14.8 H z , 1 H ) , 5.53 ( c , J = 6.2 H z , 1 H ) , 3.92 ( d d a , J = 13.6 , 4.7 H z , 1 H ) , 3.34 - 3.45 ( m , 4 H ) , 3.12 (d a , J = 9.8 H z , 1 H ) , 2.80 - 3.01 ( m , 2 H ) , 2.75 ( d a , J = 16.4 H z , 1 H ) , 2.18 - 2.27 ( m , 2 H ) , 1.96 - 2.03 ( m , 1 H ) , 1.77 - 1.85 ( m , 1 H ) , 1.46 ( d a , J = 6.6 H z , 3 H ) , 1.31 - 1.38 ( m , 2 H ) , 1.22 - 1.29 ( m , 2 H ) , 1. 14 ( s , 3 H ) .
Rotámero secundario (35 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - c f e ) 5 p p m 7.96 - 8.03 ( m , 1 H ) , 7.34 - 7.40 ( m , 1 H ) , 7.29 ( d , J = 5.4 H z , 1 H ) , 6.91 - 6.95 ( m , 1 H ) , 6.76 - 6.86 ( m , 3 H ) , 6.48 ( d , J = 8.5 H z , 1 H ) , 6.39 ( d , J = 14.8 H z , 1 H ) , 4.90 ( c , J = 6.9 H z , 1 H ) , 4.70 ( d d a , J = 12.3 , 4.1 H z , 1 H ) , 3.34 - 3.45 ( m , 3 H ) , 3.16 - 3.25 ( m , 1 H ) , 3.12 ( d a , J = 9.8 H z , 1 H ) , 2.80 - 3.01 ( m , 3 H ) , 2.18 - 2.27 ( m , 2 H ) , 1.9 6 - 2.03 ( m , 1 H ) , 1.77 - 1.85 ( m , 1 H ) , 1.50 ( d a , J = 6.6 H z , 3 H ) , 1.31 - 1.38 ( m , 2 H ) , 1.22 - 1.29 ( m , 2 H ) , 1.14 ( s , 3 H ) .
Compuesto 26
Rotámero principal (70 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - c f e ) 5 p p m 7.95 - 8.03 ( m , 1 H ) , 7.34 - 7.41 ( m , 2 H ) , 7.02 ( d , J = 5.0 H z , 1 H ) , 6.91 - 6.95 ( m , 1 H ) , 6.76 - 6.86 ( m , 2 H ) , 6.48 ( d , J = 8.8 H z , 1 H ) , 6.39 ( d , J = 14.2 H z , 1 H ) , 5.53 ( c , J = 6.3 H z , 1 H ) , 3.93 ( d d , J = 13.2 , 4.4 H z , 1 H ) , 3.29 - 3.46 ( m , 3 H ) , 3.16 - 3.26 ( m , 1 H ) , 3.12 ( d a , J = 9.8 H z , 1 H ) , 2.81 - 3.00 ( m , 2 H ) , 2.75 ( d a , J = 15.1 H z , 1 H ) , 2.18 - 2.27 ( m , 2 H ) , 1.95 - 2.03 ( m , 1 H ) , 1.76 - 1.85 ( m , 1 H ) , 1.46 ( d , J = 6.6 H z , 3 H ) , 1.21 - 1.39 ( m , 4 H ) , 1.14 ( s , 3 H ) .
Rotámero secundario (30 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - c f e ) 5 p p m 7.95 - 8.03 ( m , 1 H ) , 7.34 - 7.41 ( m , 1 H ) , 7.29 ( d , J = 5.0 H z , 1 H ) , 6.91 - 6.95 ( m , 1 H ) , 6.76 - 6.86 ( m , 3 H ) , 6.48 ( d , J = 8.8 H z , 1 H ) , 6.39 ( d , J = 14.2 H z , 1 H ) , 4.90 ( c , J = 6.6 H z , 1 H ) , 4.70 ( d d , J = 12.6 , 4.7 H z , 1 H ) , 3.29 - 3.46 ( m , 4 H ) , 3.12 ( d a , J = 9 .8 H z , 1 H ) , 2.81 - 3.00 ( m , 3 H ) , 2.18 - 2.27 ( m , 2 H ) , 1.95 - 2.03 ( m , 1 H ) , 1. 76 - 1.85 ( m , 1 H ) , 1.50 ( d , J = 6.6 H z , 3 H ) , 1.21 - 1.39 ( m , 4 H ) , 1.14 ( s , 3 H ) .
Compuesto 27
Rotámero principal (65 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - a 6 ) 5 p p m 7.99 ( t a , J = 8.8 H z , 1 H ) , 7.32 ( d a , J = 7.3 H z , 1 H ) , 7.06 - 7.25 ( m , 4 H ) , 6.89 - 6.95 ( m , 2 H ) , 6.80 ( s , 1 H ) , 6.50 ( d a , J = 8.5 H z , 1 H ) , 6.42 ( d a , J = 15.1 H z , 1 H ) , 5.59 ( c , J = 6.6 H z , 1 H ) , 3.81 ( d d a , J = 13.6 , 3.5 H z , 1 H ) , 3.39 - 3.50 ( m , 2 H ) , 3.21 - 3.31 ( m , 2 H ) , 3.13 (t a , J = 9.6 H z , 1 H ) , 2.83 - 3.07 ( m , 2 H ) , 2.70 ( d a , J = 21.1 H z , 1 H ) , 2.54 - 2.62 ( m , 1 H ) , 1.92 - 2.00 ( m , 1 H ) , 1.75 - 1.86 ( m , 1 H ) , 1.52 ( d , J = 6.6 H z , 3 H ) , 1.30 - 1.38 ( m , 2 H ) , 1.22 - 1.29 ( m , 2 H ) , 1.13 ( s , 6 H ) .
Rotámero secundario (35 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - a 6 ) 5 p p m 7.99 ( t a , J = 8.8 H z , 1 H ) , 7.06 - 7.25 ( m , 5 H ) , 6.89 - 6.95 ( m , 2 H ) , 6.76 ( s , 1 H ) , 6.5 0 ( d a , J = 8.5 H z , 1 H ) , 6.42 ( d a , J = 15.1 H z , 1 H ) , 4.96 ( c , J = 6.5 H z , 1 H ) , 4.55 ( d d a , J = 12.9 , 3.2 H z , 1 H ) , 3.39 - 3.50 ( m , 2 H ) , 3.21 - 3.31 ( m , 2 H ) , 3.13 ( t a , J = 9.6 H z , 1 H ) , 2.83 - 3.07 ( m , 3 H ) , 2.54 - 2.62 ( m , 1 H ) , 1.92 - 2.00 ( m , 1 H ) , 1.75 - 1.86 ( m , 1 H ) , 1.55 ( d , J = 6.9 H z , 3 H ) , 1.30 - 1.38 ( m , 2 H ) , 1.22 - 1.29 ( m , 2 H ) , 1.13 ( s , 6 H ) .
Compuesto 28
Rotámero principal (65 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - a 6 ) 5 p p m 7.99 (t, J = 8.8 H z , 1 H ) , 7.32 ( d , J = 7 .6 H z , 1 H ) , 7.05 - 7.25 ( m , 4 H ) , 6.89 - 6.95 ( m , 2 H ) , 6.80 ( s , 1 H ) , 6.50 ( d , J = 8.8 H z , 1 H ) , 6.42 ( d d , J = 14.8 , 1.6 H z , 1 H ) , 5.58 ( c , J = 6.5 H z , 1 H ) , 3.81 ( d d a , J = 13.6 , 4.1 H z , 1 H ) , 3.40 - 3.51 ( m , 2 H ) , 3.22 - 3.31 ( m , 2 H ) , 3.13 (t, J = 9.6 H z , 1 H ) , 2.86 - 3.05 ( m , 2 H ) , 2.70 ( d a , J = 20.8 H z , 1 H ) , 2.55 - 2.63 ( m , 1 H ) , 1.92 - 2.00 ( m , 1 H ) , 1.75 - 1.85 ( m , 1 H ) , 1.52 ( d , J = 6.6 H z , 3 H ) , 1.31 - 1.38 ( m , 2 H ) , 1.21 -1. 29 ( m , 2 H ) , 1.13 ( s , 6 H ) .
Rotámero secundario (35 %)
1H RM N (500 M Hz, DM SO -a6) 5 ppm 7.99 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 5H ), 6.89 - 6.95 (m, 2H ), 6.76 (s, 1H), 6.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 14.8 , 1.6 Hz, 1H), 4.96 (c, J= 6.5 Hz, 1H), 4.55 (dd a, J= 12.9 , 2.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 2H), 3.13 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.86 - 3.05 (m, 3H), 2.55 - 2.63 (m, 1H), 1.92 - 2.00 (m, 1H), 1.75 - 1.85 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.13 (s, 6H).
Compuesto 29
Rotámero principal (70 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.13 (s a, 1H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 6.79 - 6.81 (m, 1H), 6.50 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.42 (d a, J=14.8 Hz, 1H), 5.53 (c, J=6.8 Hz, 1H), 3.92 (dd a, J=13.7, 4.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.45 (m, 2H), 3.09 - 3.29 (m, 3H), 2.90 - 3.01 (m, 2H), 2.70 (d a, J=17.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 1.92 - 2.00 (m, 1H), 1.75 - 1.85 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.37 (m, 2H), 1.21 -1.29 (m, 2H), 1.13 (s, 6H).
Rotámero secundario (30 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.98 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.13 (s a, 1H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 6.79 - 6.81 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.50 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.42 (d a, J=14.8 Hz, 1H), 4.90 (c, J=6.7 Hz, 1H), 4.70 (dd a, J=12.8, 4.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.45 (m, 2H), 3.09 - 3.29 (m, 3H), 2.90 - 3.01 (m, 3H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 1.92 - 2.00 (m, 1H), 1.75 - 1.85 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.13 (s, 6H).
Compuesto 30
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.00 (t a, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d a, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 3H), 6.93 (s a, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (d a, J=8.6 Hz, 1H), 6.44 (d a, J=15.2 Hz, 1H), 5.55 - 5.62 (m, 1H), 4.66 (t a, J=9.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.95 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 2H), 2.85 - 3.12 (m, 3H), 2.68 - 2.76 (m, 1H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 1.83 - 1.95 (m, 1H), 1.49 - 1.57 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.21 - 1.34 (m, 4H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds ) 5 ppm 8.00 (t a, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.93 (s a, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.51 (d a, J=8.6 Hz, 1H), 6.44 (d a, J=15.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.99 (m, 1H), 4.66 (t a, J=9.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 3.86 -3.95 (m, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 1H), 3.22 - 3.29 (m, 1H), 2.85 - 3.12 (m, 4H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 1.83 - 1.95 (m, 1H), 1.49 - 1.57 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.21 - 1.34 (m, 4H).
Compuesto 31
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds ) 5 ppm 8.00 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (d a, J=8.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=14.8, 1.3 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.66 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.95 (m, 1H), 3.78 - 3.84 (m, 1H), 3.56 (dd, J=9.8, 6.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.50 (m, 2H), 3.08 (dd, J=9.8, 6.0 Hz, 1H), 2.83 - 3.05 (m, 2H), 2.72 (d a, J=16.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 1.84 - 1.94 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.30 - 1.34 (m, 2H), 1.22 - 1.28 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.00 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (d a, J=8.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=14.8, 1.3 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.7 Hz, 1H), 4.66 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 3.86 - 3.95 (m, 1H), 3.56 (dd, J=9.8, 6.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.50 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 3.08 (dd, J=9.8, 6.0 Hz, 1H), 2.83 - 3.05 (m, 3H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 1.84 - 1.94 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.30 -1.34 (m, 2H), 1.22 - 1.28 (m, 2H).
Compuesto 32
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.7 Hz, 1H), 7.51 (s a, 1H), 7.32 (d a, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 7.02 (s a, 1H), 6.90 - 6.95 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (d a, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (d a, J=14.5 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.02 - 4.11 (m, 1H), 3.82 (dd a, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 3.55 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 3.22 - 3.36 (m, 2H parcialmente oculto por pico de H2 O), 2.84 - 3.06 (m, 2H), 2.72 (d a, J=16.1 Hz, 1 H), 2.11 - 2.21 (m, 1 H), 1.91 (dd a, J=11.8, 6.5 Hz, 1H), 1.52 (d a, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.0 Hz, 3H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.7 Hz, 1 H), 7.51 (s a, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 7.02 (s a, 1H), 6.90 - 6.95 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.53 (d a, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (d a, J=14.5 Hz, 1H), 4.97 (c, J=6.5 Hz, 1H), 4.55 (d a, J=12.6 Hz, 1H), 4.02 - 4.11 (m, 1H), 3.55 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 3.22 - 3.36 (m, 2H parcialmente oculto por pico de H2O), 2.84 - 3.06 (m, 3H), 2.11 - 2.21 (m, 1H), 1.91 (dd a, J=11.8, 6.5 Hz, 1H), 1.55 (d a, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.0 Hz, 3H).
Compuesto 33
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (s a, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 3H), 7.01 (s a, 1H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.56 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (d a, J=14.8 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 1H), 3.82 (dd a, J=13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.62 (m, 1H), 3.42 - 3.53 (m, 2H), 2.86 - 3.06 (m, 3H), 2.72 (d a, J= 16.1 Hz, 1H), 2.39 - 2.47 (m, 1H), 1.87 - 1.95 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.23 -1.30 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (s a, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 7.01 (s a, 1H), 6.91 -6.96 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.56 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (d a, J=14.8 Hz, 1H), 4.97 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 1H), 3.55 - 3.62 (m, 1H), 3.42 - 3.53 (m, 1H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 2.86 - 3.06 (m, 4H), 2.39 - 2.47 (m, 1H), 1.87 - 1.95 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.23 - 1.30 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Compuesto 34
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.7 Hz, 1H), 7.51 (s a, 1H), 7.32 (d a, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 7.02 (s a, 1H), 6.90 - 6.96 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (d a, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (d a, J=14.8 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.4 Hz, 1H), 4.04 - 4.11 (m, 1H), 3.82 (dd a, J=13.6, 3.8 Hz, 1H), 3.55 (t a, J=8.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.50 (m, 1H), 3.22 - 3.36 (m, 2H parcialmente oculto por pico de H2O), 2.85 - 3.06 (m, 2H), 2.72 (d a, J=16.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.91 (dd a, J=11.5, 6.8 Hz, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.0 Hz, 3H). Rotámero secundario
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.7 Hz, 1 H), 7.51 (s a, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 7.02 (s a, 1H), 6.90 - 6.96 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.53 (d a, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (d a, J=14.8 Hz, 1H), 4.97 (c, J=6.2 Hz, 1H), 4.55 (dd a, J=12.9, 3.2 Hz, 1H), 4.04 - 4.11 (m, 1H), 3.55 (t a, J=8.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.50 (m, 1H), 3.22 - 3.36 (m, 2H parcialmente oculto por pico de H2O), 2.85 - 3.06 (m, 3H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.91 (dd a, J=11.5, 6.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.0 Hz, 3H).
Compuesto 35
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (s a, 1H), 7.32 (d a, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 7.01 (s a, 1H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (d a, J=15.1 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 3.94 - 4.02 (m, 1H), 3.82 (dd a, J=13.7, 3.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.61 (m, 1H), 3.42 - 3.53 (m, 2H), 2.83 - 3.06 (m, 3H), 2.72 (d a, J=16.1 Hz, 1H), 2.39 - 2.48 (m, 1H), 1.87 - 1.95 (m, 1H), 1.52 (d a, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.8 Hz, 1 H), 7.49 (s a, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 7.01 (s a, 1H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.57 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (d a, J=15.1 Hz, 1H), 4.97 (c, J=6.4 Hz, 1H), 4.55 (d a, J=10.4 Hz, 1H), 3.94 - 4.02 (m, 1H), 3.55 - 3.61 (m, 1H), 3.42 - 3.53 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 4H), 2.39 - 2.48 (m, 1H), 1.87 - 1.95 (m, 1H), 1.55 (d a, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H).
Compuesto 36
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (s a, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 7.01 (s a, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.52 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (d a, J=14.5 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.8 Hz, 1H), 3.81 (dd a, J=13.6, 3.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.54 (m, 1H), 3.34 - 3.46 (m, 3H), 3.29 - 3.32 (m, 1H parcialmente oculto por pico de H2O), 3.10 (quin, J=7.6 Hz 1H), 2.85 - 3.05 (m, 2H), 2.72 (d a, J=16.1 Hz, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 -2.15 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (s a, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 7.01 (s a, 1H), 6.91 -6.95 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.52 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (d a, J=14.5 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (dd a, J=12.6, 3.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.54 (m, 1H), 3.34 - 3.46 (m, 2H), 3.29 - 3.32 (m, 1H parcialmente oculto por pico de H2O), 3.22 - 3.26 (m, 1H), 3.10 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.85 - 3.05 (m, 3H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 37
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.97 - 8.03 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.94 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 3.81 (dd a, J=13.7, 3.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.54 (m, 5H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 2.83 - 3.04 (m, 2H), 2.72 (d a, J=16.1 Hz, 1H), 2.62 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7.97 - 8.03 (m, 2H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.93 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 3.32 - 3.54 (m, 4H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 2.83 - 3.04 (m, 3H), 2.62 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 38
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.94 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=14.7, 2.1 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 3.81 (dd a, J=13.9, 3.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 2H), 3.33 - 3.51 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.89 - 3.05 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (d a, J=16.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.26 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.00 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.93 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.53 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=14.7, 2.1 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 2H), 3.33 - 3.51 (m, 3H), 3.21 - 3.30 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.89 - 3.05 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.18 - 2.26 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 39
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.52 (d a, J=9.1 Hz, 1H), 6.45 (d a, J=14.7 Hz, 1H), 5.58 (c, J=7.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.35 - 3.55 (m, 5H), 3.09 - 3.19 (m, 1H), 2.84 - 3.07 (m, 2H), 2.71 (d a, J=16.2 Hz, 1H), 2.10 - 2.26 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30- 1.39 (m, 2H), 1.20 -1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RM N (400 M Hz, DM SO -a6) 5 ppm 8.00 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H ), 6.91 - 6.96 (m, 2H ), 6.76 (s, 1H), 6.52 (d a, J=9.1 Hz, 1H), 6.45 (d a, J= 14.7 Hz, 1H), 4.96 (c, J= 6.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 3.35 - 3.55 (m, 5H ), 3.09 -3.19 (m, 1H), 2.84 - 3.07 (m, 3H ), 2.10 - 2.26 (m, 2H ), 1.54 (d, J=7.1 Hz, 3H ), 1.30 - 1.39 (m, 2H ), 1.20 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 40
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 11.94 (s a, 1H), 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.91 - 6.97 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.54 (d a, J=9.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=14.9, 1.8 Hz, 1H), 5.58 (c, J=6.6 Hz, 1H), 3.81 (dd a, J=13.1,4.0 Hz, 1H), 3.35 - 3.57 (m, 5H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.85 - 3.06 (m, 2H), 2.71 (d a, J=16.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.30 (m, 1H), 2.11 - 2.21 (m, 1H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 11.94 (s a, 1H), 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.91 - 6.97 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.54 (d a, J=9.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=14.9, 1.8 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 3.35 - 3.57 (m, 5H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.85 - 3.06 (m, 3H), 2.21 - 2.30 (m, 1H), 2.11 - 2.21 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).
Compuesto 41
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 11.97 (s, 1H), 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 1H), 6.54 (d a, J=8.6 Hz, 1H), 6.48 (d a, J=14.7 Hz, 1H), 5.53 (c, J=7.1 Hz, 1H), 3.92 (dd a, J=13.6, 4.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.33 - 3.48 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.15 - 3.26 (m, 1H), 2.81 -3.00 (m, 2H), 2.74 (d a, J=14.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.31 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 11.97 (s, 1H), 7.98 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 2H), 6.54 (d a, J=8.6 Hz, 1H), 6.48 (d a, J=14.7 Hz, 1H), 4.90 (c, J=6.1 Hz, m, 1H), 4.67 - 4.74 (m, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.33 - 3.48 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.15 - 3.26 (m, 1H), 2.81 - 3.00 (m, 3H), 2.23 - 2.31 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).
Compuesto 42
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.95 (m, 1H), 6.77 - 6.86 (m, 2H), 6.50 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 (d a, J=14.8 Hz, 1H), 5.53 (c, J=6.5 Hz, 1H), 3.92 (dd a, J=13.9, 4.7 Hz, 1H), 3.49 (dd, J=9.0, 7.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 2H), 3.27 - 3.31 (m, 1H), 2.82 - 3.01 (m, 3H), 2.75 (dd a, J=15.9, 2.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.24 (d, J= 7.6Hz, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 1H), 1.64 - 1.74 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.95 (m, 1H), 6.77 - 6.86 (m, 3H), 6.50 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 (d a, J=14.8 Hz, 1H), 4.90 (c, J=6.3 Hz, 1H), 4.70 (dd a, J=12.6, 4.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J=9.0, 7.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 1H), 3.27 - 3.31 (m, 1H), 3.21 (td, J=12.3 Hz, 1H), 2.82 - 3.01 (m, 4H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.24 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 1H), 1.64 - 1.74 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).
Compuesto 43
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.77 - 6.86 (m, 2H), 6.50 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 (d a, J=14.8 Hz, 1H), 5.53 (c, J=6.4 Hz, 1H), 3.92 (dd a, J=13.7, 4.6 Hz, 1H), 3.49 (t a, J=8.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 3.27 - 3.32 (m, 1H), 2.83 - 3.01 (m, 3H), 2.75 (dd a, J=16.1,2.2 Hz, 1H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.24 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 1H), 1.64 - 1.74 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.77 - 6.86 (m, 3H), 6.50 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 (d a, J=14.8 Hz, 1H), 4.90 (c, J=6.5 Hz, 1H), 4.70 (dd a, J=12.9, 4.4 Hz, 1H), 3.49 (t a, J=8.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 1H), 3.27 - 3.32 (m, 1H), 3.21 (td a, J=12.2, 4.3 Hz, 1H),
2.83 - 3.01 (m, 4H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.24 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 1H), 1.64 - 1.74 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6
Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 44
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.00 - 7.05 (m, 2H), 6.92 - 6.95 (m,
1H), 6.77 - 6.82 (m, 1H), 6.49 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1H), 5.53 (c, J=6.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=13.7, 4.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.45 (m, 3H), 3.12 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.80 - 3.00 (m, 2H), 2.75 (dd, J=16.2, 2.7 Hz, 1H), 2.33 - 2.40 (m, 1H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.21 - 1.29 (m, 4H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.00 - 7.05
(m, 1H), 6.92 - 6.95 (m, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 2H), 6.49 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1H), 4.90 (c, J=6.5
Hz, 1H), 4.70 (dd a, J=12.8, 4.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.45 (m, 2H), 3.21 (td, J=12.3, 4.4 Hz, 1H), 3.12
(d, J=9.8 Hz, 1H), 2.80 - 3.00 (m, 3H), 2.33 - 2.40 (m, 1H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H),
1.21 - 1.29 (m, 4H).
Compuesto 45
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.00 - 7.04 (m, 2H), 6.91 - 6.95 (m,
1H), 6.76 - 6.81 (m, 1H), 6.49 (d a, J=9.1 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1H), 5.53 (c, J=6.7 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=13.9, 5.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.45 (m, 3H), 3.12 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.81 - 3.01 (m, 2H), (dd, J=16.4, 2.7 Hz, 1H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 1.84 - 1.93 (m, 1H), 1.46 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.22 - 1.29 (m,
4H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds ) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.00 - 7.04
(m, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 2H), 6.49 (d a, J=9.1 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1H), 4.90 (c, J=6.1
Hz, 1H), 4.70 (dd, J=12.6, 4.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.45 (m, 2H), 3.16 - 3.25 (m, 1H), 3.12 (d, J=10.1
Hz, 1H), 2.81 - 3.01 (m, 3H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 1.84 - 1.93 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.22 - 1.29
(m, 4H).
Compuesto 46
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (s a, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=5.4 Hz,
1H), 6.98 (s a, 1H), 6.92 - 6.95 (m, 1H), 6.77 - 6.81 (m, 1H), 6.52 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H),
5.53 (c, J=6.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=13.7, 4.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.53 (m, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 3H), 3.31 - 3.35 (m, 1H), 3.09
(quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.80 - 3.00 (m, 2H), 2.75 (dd, J=15.9, 2.7 Hz, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.46
(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.23 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (s a, 1H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.98 (s a, 1H),
6.92 - 6.95 (m, 1H), 6.77 - 6.81 (m, 2H), 6.52 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 4.91 (c, J=6.3 Hz, 1H),
4.71 (dd a, J=12.5, 4.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.53 (m, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 2H), 3.31 - 3.35 (m, 1H), 3.17 - 3.24 (m, 1H), 3.09
(quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.80 - 3.00 (m, 3H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37
(m, 2H), 1.23 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 47
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (s a, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 6.91 - 7.07 (m, 3H),
6.80 (s, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 5.60 (c, J=6.8 Hz, 1H), 3.83 (dd a, J=13.6, 4.1
Hz, 1H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.32 - 3.47 (m, 4H), 3.09 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.83 - 3.01 (m, 2H), 2.71 (d a, J=16.1 Hz,
1H), 2.16 - 2.25 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (s a, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 1H), 6.91 - 7.07 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 4.98 (c, J=6.4 Hz, 1H), 4.55 (dt, J=12.8, 3.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.32 - 3.47 (m, 3H), 3.20 - 3.28 (m, 1H), 3.09 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.83 - 3.01 (m, 3H), 2.16 - 2.25 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 48
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.09 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.1,5.7 Hz, 1H), 6.99 - 7.09 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.81 - 6.85 (m, 1H), 6.77 (dd, J=14.2, 2.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.4 Hz, 1H), 3.82 (dd a, J=13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.59 (td, J=8.6, 3.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.55 (m, 1H), 3.41 - 3.48 (m, 1H), 3.16 - 3.23 (m, 1H), 2.94 -3.05 (m, 2H), 2.87 - 2.94 (m, 2H), 2.74 (d a, J=16.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.35 (m, 1H), 1.78 - 1.86 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.31 - 1.39 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.09 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 1H), 6.99 - 7.09 (m, 2H), 6.96 (td, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.85 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (dd, J=14.2, 2.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.97 (c, J=6.7 Hz, 1H), 4.54 (dt, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.59 (td, J=8.6, 3.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.55 (m, 1H), 3.24 - 3.28 (m, 1H), 3.16 - 3.23 (m, 1H), 2.94 - 3.05 (m, 3H), 2.87 - 2.94 (m, 2H), 2.28 - 2.35 (m, 1H), 1.78 - 1.86 (m, 1H), 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.39 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 49
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8.36 (t, J=9.4 Hz, 1H), 7.51 (s a, 1H), 7.32 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 7.00 (s a, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 5.58 (c, J=6.9 Hz, 1H), 3.81 (dd a, J=13.4, 3.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.69 (m, 5H), 2.83 - 3.13 (m, 3H), 2.71 (d a, J=16.2 Hz, 1H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 2.04 -2.15 (m, 1H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8.36 (t, J=9.4 Hz, 1H), 7.51 (s a, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 7.00 (s a, 1H), 6.91 -6.95 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.59 (m, 1H), 3.39 - 3.69 (m, 4H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 2.83 - 3.13 (m, 4H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 2.04 -2.15 (m, 1H), 1.55 (d a, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 50
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 8.36 (t, J=9.3 Hz, 1H), 8.00 (c, J=4.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 6.91 - 6.97 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.53 (d a, J=8.2 Hz, 1H), 5.58 (c, J=6.5 Hz, 1H), 3.81 (dd a, J=13.9, 3.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.62 (m, 1H), 3.40 - 3.53 (m, 3H), 2.82 - 3.11 (m, 3H), 2.72 (d a, J=16.1 Hz, 1H), 2.62 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.36 (t, J=9.3 Hz, 1H), 8.00 (c, J=4.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 6.91 - 6.97 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.53 (d a, J=8.2 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.59 (m, 1H), 3.63 - 3.70 (m, 1H), 3.55 -3.62 (m, 1H), 3.40 - 3.53 (m, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.82 - 3.11 (m, 4H), 2.62 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 51
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 11.99 (s a, 1H), 8.38 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 3H), 6.92 - 6.98 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.56 (dd a, J=7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.58 (c, J=6.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J=14.0, 3.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.73 (m, 1H), 3.58 - 3.64 (m, 1H), 3.42 - 3.57 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 2H), 2.72 (d a, J=16.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.32 (m, 1H), 2.13 - 2.22 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.24 - 1.37 (m, 4H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.99 (s a, 1H), 8.38 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.92 - 6.98 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.56 (dd a, J=7.3, 1.0 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 3.66 - 3.73 (m, 1H), 3.58 - 3.64 (m, 1H), 3.42 - 3.57 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.21 - 3.29 (m, 2H), 2.83 - 3.06 (m, 3H), 2.23 - 2.32 (m, 1H), 2.13 - 2.22 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.24 - 1.37 (m, 4H).
Compuesto 52
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.84 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.52 (s a, 1H), 7.32 (d a, J=7.6 Hz, 1H), 6.95 - 7.27 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 6.45 (d a, J=14.2 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 3.80 (dd a, J=13.4, 4.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.73 (m, 5H), 2.85 - 3.13 (m, 3H), 2.71 (d a, J=16.2 Hz, 1H), 2.03 - 2.25 (m, 2H), 1.48 - 1.54 (m, 3H), 1.22 - 1.40 (m, 4H). Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe) 5 ppm 8.84 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.52 (s a, 1H), 6.95 - 7.27 (m, 6H), 6.81 (s, 1H), 6.45 (d a, J=14.2 Hz, 1H), 4.95 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.61 (m, 1H), 3.40 - 3.73 (m, 4H), 3.21 - 3.30 (m, 1H), 2.85 - 3.13 (m, 4H), 2.03 - 2.25 (m, 2H), 1.52 - 1.59 (m, 3H), 1.22 - 1.40 (m, 4H).
Compuesto 53
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.84 (d, J=11.1 Hz, 1H), 8.00 (c, J=4.6 Hz, 1H), 7.32 (d a, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 -7.25 (m, 3H), 6.95 - 7.00 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.45 (d, J=14.2 Hz, 1H), 5.58 (c, J=6.6 Hz, 1H), 3.80 (dd a, J=13.6, 4.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.73 (m, 2H), 3.39 - 3.53 (m, 3H), 2.85 - 3.11 (m, 3H), 2.68 - 2.76 (m, 1H), 2.62 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.03 - 2.23 (m, 2H), 1.48 - 1.58 (m, 3H), 1.22 - 1.38 (m, 4H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-db) 5 ppm 8.84 (d, J=11.1 Hz, 1H), 8.00 (c, J=4.6 Hz, 1 H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.95 - 7.00 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.45 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.99 (m, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 3.56 - 3.73 (m, 2H), 3.39 - 3.53 (m, 2H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 2.85 - 3.11 (m, 4H), 2.62 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.03 - 2.23 (m, 2H), 1.48 - 1.58 (m, 3H), 1.22 - 1.38 (m, 4H).
Compuesto 54
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-db) 5 ppm 11.97 (s a, 1H), 8.85 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.99 (d a, J=2.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.48 (d a, J=13.9 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.84 (m, 1H), 3.67 - 3.74 (m, 1H), 3.59 - 3.65 (m, 1H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.42 - 3.51 (m, 2H), 3.18 - 3.28 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 -3.05 (m, 2H), 2.71 (d a, J=16.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.30 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.37 (m, 2H), 1.24 - 1.31 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.97 (s a, 1H), 8.84 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4 H), 6.98 (d a, J=2.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.48 (d a, J=13.9 Hz, 1H), 4.95 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 3.67 - 3.74 (m, 1H), 3.59 - 3.65 (m, 1H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 3.18 - 3.28 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.86 - 3.05 (m, 3H), 2.21 -2.30 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.37 (m, 2H), 1.24 - 1.31 (m, 2H).
Compuesto 55
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.81 (dd, J=14.5, 6.9 Hz, 1H), 7.50 (s a, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (dd, J=13.6, 7.6 Hz, 1H), 5.58 (c, J=6.6 Hz, 1H), 3.80 (dd a, J=13.7, 3.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.66 (m, 1H), 3.53 - 3.59 (m, 1H), 3.42 - 3.52 (m, 3H), 2.83 - 3.07 (m, 3H), 2.71 (d a, J=16.1 Hz, 1H), 2.11 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 2.09 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - c f e ) 5 p p m 7.81 ( d d , J = 14.5 , 6.9 H z , 1 H ) , 7.50 ( s a , 1 H ) , 7.15 - 7.21 ( m , 2 H ) , 7.10 - 7.15 ( m , 1 H ) , 7.08 ( d , J = 7.6 H z , 1 H ) , 6.97 - 7.03 ( m , 2 H ) , 6.81 ( s , 1 H ) , 6.64 ( d d , J = 13.6 , 7.6 H z , 1 H ) , 4.95 ( c , J = 6.7 H z , 1 H ) , 4.5 4 ( d d a , J = 12.6 , 3.8 H z , 1 H ) , 3.59 - 3.66 ( m , 1 H ) , 3.53 - 3.59 ( m , 1 H ) , 3.42 - 3.52 ( m , 2 H ) , 3.22 - 3.30 ( m , 1 H ) , 2.83 - 3.07 ( m , 4 H ) , 2.11 - 2.19 ( m , 1 H ) , 2.00 - 2.09 ( m , 1 H ) , 1.54 ( d , J = 6.6 H z , 3 H ) , 1.31 - 1.38 ( m , 2 H ) , 1.22 - 1.30 ( m , 2 H ) .
Compuesto 56
Rotámero principal (65 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - c f e ) 5 p p m 8.28 - 8.31 ( m , 2 H ) , 7.91 (t, J = 8.7 H z , 1 H ) , 7.61 - 7.68 ( m , 3 H ) , 7.51 ( s a , 1 H ) , 7. 32 - 7.40 ( m , 2 H ) , 7.09 - 7.27 ( m , 3 H ) , 7.03 - 7 .08 ( m , 1 H ) , 7.00 ( s a , 1 H ) , 6.51 ( d a , J = 8.8 H z , 1 H ) , 6.45 ( d a , J = 14.8 H z , 1 H ) , 5.63 ( c , J = 6.8 H z , 1 H ) , 3.99 ( d d a , J = 14.0 , 4.3 H z , 1 H ) , 3.46 - 3.58 ( m , 2 H ) , 3.27 - 3.44 ( m , 3 H p a r c i a l m e n t e o c u l t o p o r p i c o d e H 2 O ) , 3.03 - 3.12 ( m , 2 H ) , 2.76 ( d a , J = 16.7 H z , 1 H ) , 2.16 - 2.23 ( m , 1 H ) , 2.05 - 2.14 ( m , 1 H ) , 1.55 ( d , J = 6.9 H z , 3 H ) .
Rotámero secundario (35 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - d s ) 5 p p m 8.24 - 8.28 ( m , 2 H ) , 7.91 (t, J = 8.7 H z , 1 H ) , 7.61 - 7.68 ( m , 3 H ) , 7.51 ( s a , 1 H ) , 7.3 2 - 7.40 ( m , 1 H ) , 7.09 - 7.27 ( m , 4 H ) , 7.03 - 7.08 ( m , 1 H ) , 7.00 ( s a , 1 H ) , 6.51 ( d a , J = 8.8 H z , 1 H ) , 6.45 ( d a , J = 14.8 H z , 1 H ) , 5.14 ( c , J = 6.9 H z , 1 H ) , 4.59 ( d d a , J = 12.6 , 3.8 H z , 1 H ) , 3.46 - 3.58 ( m , 1 H ) , 3.27 - 3.44 ( m , 3 H p a r c i a l m e n t e o c u l t o p o r p i c o d e H 2 O ) , 3.03 - 3.12 ( m , 2 H ) , 2.85 - 3.00 ( m , 2 H ) , 2.16 - 2.23 ( m , 1 H ) , 2.05 - 2.14 ( m , 1 H ) , 1.61 ( d , J = 6.6 H z , 3 H ) .
Compuesto 57
Rotámero principal (65 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - c f e ) 5 p p m 8.39 ( d , J = 8.8 H z , 2 H ) , 7.94 (t, J = 8.7 H z , 1 H ) , 7.51 ( s a , 1 H ) , 7.37 ( s , 1 H ) , 7.32 -7.3 6 ( m , 1 H ) , 7.09 - 7.42 ( m , 8 H ) , 6.98 - 7.05 ( m , 1 H ) , 6.51 ( d a , J = 8.8 H z , 1 H ) , 6.45 ( d a , J = 14.5 H z , 1 H ) , 5.63 ( c , J = 6.3 H z , 1 H ) , 3.97 ( d d a , J = 13.9 , 3.8 H z , 1 H ) , 3.90 ( s , 3 H ) , 3.47 - 3.56 ( m , 2 H ) , 3.36 - 3.44 ( m , 2 H ) , 3.26 - 3.32 ( m , 1 H p a r c i a l m e n t e o c u l t o p o r p i c o d e H 2 O ) , 3.02 - 3.12 ( m , 2 H ) , 2.75 ( d a , J = 17.0 H z , 1 H ) , 2.16 - 2.24 ( m , 1 H ) , 2.06 -2.1 5 ( m , 1 H ) , 1.55 ( d , J = 6 .6 H z , 3 H ) .
Rotámero secundario (35 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - d a ) 5 p p m 8.35 ( d , J = 8.8 H z , 2 H ) , 7.94 (t, J = 8.7 H z , 1 H ) , 7.51 ( s a , 1 H ) , 7.32 - 7.36 ( m , 1 H ) , 7.0 9 - 7.27 ( m , 6 H ) , 6.98 - 7.05 ( m , 2 H ) , 6.51 ( d a , J = 8.8 H z , 1 H ) , 6.45 ( d a , J = 14.5 H z , 1 H ) , 5.12 ( c , J = 6.0 H z , 1 H ) , 4.5 9 ( d d a , J = 13.2 , 3.8 H z , 1 H ) , 3.89 ( s , 3 H ) , 3.47 - 3.56 ( m , 1 H ) , 3.36 - 3.44 ( m , 2 H ) , 3.26 - 3.32 ( m , 1 H p a r c i a l m e n t e o c u l t o p o r p i c o d e H 2 O ) , 3.02 - 3.12 ( m , 2 H ) , 2.85 - 2.99 ( m , 2 H ) , 2.16 - 2.24 ( m , 1 H ) , 2.06 - 2.15 ( m , 1 H ) , 1.60 ( d , J = 6.6 H z , 3 H ) .
Compuesto 58
Rotámero principal (65 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - a 6 ) 5 p p m 8.23 ( d a , J = 7.9 H z , 2 H ) , 7.91 (t a , J = 8.7 H z , 1 H ) , 7.42 - 7.48 ( m , 3 H ) , 7.31 - 7.40 ( m , 2 H ) , 7.08 - 7.27 ( m , 3 H ) , 6.97 - 7.08 ( m , 2 H ) , 6.51 ( d a , J = 8.5 H z , 1 H ) , 6.45 ( d a , J = 14.8 H z , 1 H ) , 5.63 ( c , J = 6.5 H z , 1 H ) , 3.98 ( d d a , J = 13 .1 , 3 .6 H z , 1 H ) , 3.45 - 3.57 ( m , 2 H ) , 3.35 - 3.44 ( m , 2 H ) , 3.02 - 3.18 ( m , 2 H ) , 2.75 ( d a , J = 16.1 H z , 1 H ) , 2.41 - 2.47 ( m , 4 H ) , 2.15 - 2.25 ( m , 1 H ) , 2.05 - 2.15 ( m , 1 H ) , 1.55 ( d a , J = 6.6 H z , 3 H ) .
Rotámero secundario (35 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - a 6 ) 5 p p m 8.20 ( d a , J = 7.9 H z , 2 H ) , 7.91 (t a , J = 8.7 H z , 1 H ) , 7.42 - 7.48 ( m , 3 H ) , 7.31 - 7.40 ( m , 1 H ) , 7.08 - 7.27 ( m , 4 H ) , 6.97 - 7.08 ( m , 2 H ) , 6.51 ( d a , J = 8.5 H z , 1 H ) , 6.45 ( d a , J = 14.8 H z , 1 H ) , 5.13 ( c , J = 6.4 H z , 1 H ) , 4.59 ( d d a , J = 13.2 , 4.4 H z , 1 H ) , 3.45 - 3.57 ( m , 2 H ) , 3.35 - 3.44 ( m , 2 H ) , 3.02 - 3.18 ( m , 1 H ) , 2.85 - 3.00 ( m , 2 H ) , 2.41 - 2.47 ( m , 4 H ) , 2.15 - 2.25 ( m , 1 H ) , 2.05 - 2.15 ( m , 1 H ) , 1.60 ( d a , J = 6.6 H z , 3 H ) .
Compuesto 59
Rotámero principal (65 %)
1H R M N ( 500 M H z , D M S O - a 6 ) 5 p p m 8.34 ( d , J = 8.5 H z , 2 H ) , 7.92 (t, J = 8.7 H z , 1 H ) , 7.69 - 7.74 ( m , 2 H ) , 7.51 ( s a , 1 H ) , 7.4 3 ( s , 1 H ) , 7.34 ( d , J = 7.6 H z , 1 H ) , 7.08 - 7.26 ( m , 3 H ) , 7.04 - 7.08 ( m , 1 H ) , 7.00 ( s a , 1 H ) , 6.50 ( d a , J = 8.8 H z , 1 H ) , 6.4 5 ( d a , J = 14.8 H z , 1 H ) , 5.63 ( c , J = 6.5 H z , 1 H ) , 3.95 - 4.01 ( m , 1 H ) , 3.46 - 3.59 ( m , 2 H ) , 3.27 - 3.44 ( m , 3 H parcialmente oculto por pico de H2O), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.75 (d a, J=17.0 Hz, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.92 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.74 (m, 2H), 7.51 (s a, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.08 - 7.26 (m, 4H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 7.00 (s a, 1H), 6.50 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (d a, J=14.8 Hz, 1H), 5.13 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.62 (m, 1H), 3.46 - 3.59 (m, 1H), 3.27 - 3.44 (m, 3H parcialmente oculto por pico de H2O), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.85 - 2.99 (m, 2H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.60 (d, J=6.6 Hz, 3H). Compuesto 60
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.34 - 8.44 (m, 2H), 7.92 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.27 (m, 3H), 7.03 - 7.07 (m, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 1H), 6.50 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=14.5, 1.6 Hz, 1H), 5.63 (c, J=6.7 Hz, 1H), 3.98 (dd a, J=13.4, 3.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 2H), 3.27 - 3.45 (m, 3H parcialmente oculto por pico de H2O), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.75 (d a, J=16.1 Hz, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.34 - 8.44 (m, 2H), 7.92 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.08 - 7.27 (m, 4H), 7.03 - 7.07 (m, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 1H), 6.50 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=14.5, 1.6 Hz, 1H), 5.13 (c, J=6.7 Hz, 1H), 4.59 (dd a, J=12.8, 4.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 3.27 - 3.45 (m, 3H parcialmente oculto por pico de H2O), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.85 - 3.00 (m, 2H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.61 (d, J=6.6 Hz, 3H). Compuesto 61
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8.49 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.98 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 - 7.27 (m, 4H), 6.98 (s a, 1H), 6.49 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1H), 5.64 (c, J=6.5 Hz, 1H), 4.00 (dd a, J=13.9, 3.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.58 (m, 2H), 3.27 - 3.44 (m, 3H), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.76 (d a, J=16.7 Hz, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 8.46 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.98 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.07 - 7.27 (m, 5H), 6.98 (s a, 1H), 6.49 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1H), 5.15 (c, J=6.8 Hz, 1H), 4.59 (dd a, J=13.1,4.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.58 (m, 1H), 3.27 - 3.44 (m, 3H), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.85 - 3.00 (m, 2H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 1.61 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Compuesto 62
Rotámero principal
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 8.47 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.09 - 8.14 (m, 2H), 7.90 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.53 (m, 2H), 7.34 (d a, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.27 (m, 4H), 7.00 (s a, 1H), 6.49 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (d a, J=15.1 Hz, 1H), 5.63 (c, J=6.8 Hz, 1H), 3.99 (dd a, J=13.1,3.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.57 (m, 2H), 3.28 - 3.44 (m, 3H parcialmente oculto por pico de H2O), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.75 (d a, J=16.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3H).
Rotámero secundario
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 8.44 (d a, J=8.5 Hz, 2H), 8.09 - 8.14 (m, 2H), 7.90 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.53 (m, 2H), 7.07 - 7.27 (m, 5H), 7.00 (s a, 1H), 6.49 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (d a, J=15.1 Hz, 1H), 5.11 - 5.17 (m, 1H), 4.56 - 4.62 (m, 1H), 3.46 - 3.57 (m, 1H), 3.28 - 3.44 (m, 3H parcialmente oculto por pico de H2O), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.85 - 2.99 (m, 2H), 2.16 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.61 (d a, J=6.6 Hz, 3H).
Compuesto 63
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 8.84 - 8.91 (m, 2H), 8.28 (d a, J=5.4 Hz, 2H), 7.93 (t a, J=8.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.34 (d a, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.27 (m, 4H), 7.00 (s a, 1H), 6.51 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (d a, J=14.5 Hz, 1H), 5.64 (c, J=6.1 Hz, 1H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 3.47 - 3.58 (m, 2H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 3.03 - 3.12 (m, 3H), 2.75 (d a, J=16.1 Hz, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.56 (d a, J=6.6 Hz, 3H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.84 - 8.91 (m, 2H), 8.25 (d a, J=5.7 Hz, 2H), 7.93 (t a, J=8.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.06 - 7.27 (m, 5H), 7.00 (s a, 1H), 6.51 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (d a, J=14.5 Hz, 1H), 5.10 - 5.17 (m, 1H), 4.56 - 4.63 (m, 1H), 3.47 - 3.58 (m, 2H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.85 - 3.00 (m, 2H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.61 (d a, J=6.6 Hz, 3H).
Compuesto 64
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9.68 (s, 2H), 9.34 - 9.46 (m, 1H), 7.90 (t a, J=8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (s a, 1H), 6.95 - 7.37 (m, 6H), 6.52 (d a, J=8.6 Hz, 1H), 6.45 (d a, J=14.7 Hz, 1H), 5.59 - 5.68 (m, 1H), 3.96 (d a, J=9.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.66 (m, 2H), 3.33 - 3.44 (m, 3H), 3.01 - 3.20 (m, 2H), 2.75 (d a, J=17.7 Hz, 1H), 2.04 - 2.26 (m, 2H), 1.56 (d a, J=6.1 Hz, 3H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9.65 (s, 2H), 9.34 - 9.46 (m, 1H), 7.90 (t a, J=8.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (s a, 1H), 6.95 - 7.37 (m, 6H), 6.52 (d a, J=8.6 Hz, 1H), 6.45 (d a, J=14.7 Hz, 1H), 5.08 - 5.16 (m, 1H), 4.60 (d a, J=11.1 Hz, 1H), 3.45 - 3.66 (m, 1H), 3.33 - 3.44 (m, 3H), 3.01 - 3.20 (m, 2H), 2.84 - 3.01 (m, 2H), 2.04 - 2.26 (m, 2H), 1.61 (d a, J=6.1 Hz, 3H).
Compuesto 65
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7.98 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 2H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.85 (s a, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.31 - 6.41 (m, 2H), 5.58 (c, J=6.8 Hz, 1H), 4.04 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.81 (dd a, J=13.1, 3.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=7.3, 5.9 Hz, 2H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 2.85 - 3.06 (m, 3H), 2.71 (d a, J=16.1 Hz, 1H), 2.44 -2.48 (m, 2H parcialmente oculto por pico de DMSO), 1.52 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 7.98 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.85 (s a, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.31 - 6.41 (m, 2H), 4.96 (c, J=6.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 4.04 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.59 (dd, J=7.3, 5.9 Hz, 2H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 2.85 - 3.06 (m, 4H), 2.44 - 2.48 (m, 2H parcialmente oculto por pico de DMSO), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).
Compuesto 66
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 7.98 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.85 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.94 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.37 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d a, J=13.6 Hz, 1H), 5.58 (c, J=6.5 Hz, 1H), 4.03 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.81 (dd a, J=13.6, 3.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=7.4, 5.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.50 (m, 1H), 2.81 -3.05 (m, 3H), 2.71 (d a, J=16.7 Hz, 1H), 2.58 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.47 - 2.49 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 7.98 (t a, J=8.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.85 (m, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.93 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.37 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d a, J=13.6 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 4.03 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.59 (dd, J=7.4, 5.8 Hz, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.81 - 3.05 (m, 4H), 2.58 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.47 - 2.49 (m, 2H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 67
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 7.98 (t a, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (d a, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.33 - 6.43 (m, 2H), 5.70 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.58 (c, J=7.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.65 (m, 1H), 4.16 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.81 (dd a, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 3.63 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 2H), 3.43 - 3.50 (m, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 2H), 2.72 (d a, J=16.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.36 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.98 (t a, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.33 - 6.43 (m, 2H), 5.70 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.65 (m, 1H), 4.51 - 4.57 (m, 1H), 4.16 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.63 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 2H), 3.22 - 3.29 (m, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 3H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.36 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).
Compuesto 68
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.00 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.95 - 6.99 (m, 1H), 6.92 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.88 (d a, J=15.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.80 (s a, 1H), 5.59 (c, J=6.8 Hz, 1H), 3.89 (d a, J=12.9 Hz, 2H), 3.82 (dd a, J=13.9, 3.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.50 (m, 1H), 2.97 - 3.05 (m, 1H), 2.91 - 2.97 (m, 1H), 2.79 -2.91 (m, 2H), 2.72 (d a, J=16.4 Hz, 1H), 2.29 - 2.38 (m, 1H), 1.76 - 1.83 (m, 2H), 1.62 (cd a, J=12.2, 3.6 Hz, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.24 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8.00 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.95 - 6.99 (m, 1H), 6.92 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.88 (d a, J=15.1 Hz, 1H), 6.80 (s a, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.97 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (dd а, J=12.9, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (d a, J=12.9 Hz, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.91 - 2.97 (m, 2H), 2.79 - 2.91 (m, 3H), 2.29 -2.38 (m, 1H), 1.76 - 1.83 (m, 2H), 1.62 (cd a, J=12.2, 3.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.24 -1.30 (m, 2H).
Compuesto 69
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8.00 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.41 (s a, 1H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), б. 86 - 7.00 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 3.89 (d a, J=13.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.86 (m, 2H), 3.41 - 3.52 (m, 1H), 2.86 - 3.07 (m, 3H), 2.78 - 2.85 (m, 1H), 2.72 (d a, J=16.3 Hz, 1H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 1.85 - 1.93 (m, 1H), 1.68 - 1.76 (m, 1H), 1.50 - 1.65 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.39 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.00 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.41 (s a, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.86 - 7.00 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.97 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (dd a, J=11.6, 3.9 Hz, 1H), 3.89 (d a, J=13.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.86 (m, 1H), 3.22 - 3.31 (m, 1H), 2.86 - 3.07 (m, 4H), 2.78 - 2.85 (m, 1H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 1.85 - 1.93 (m, 1H), 1.68 - 1.76 (m, 1H), 1.50 - 1.65 (m, 2H), 1.55 (d a, J=6.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.39 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 70
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 7.99 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (s a, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.95 - 6.98 (m, 1H), 6.90 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=15.4, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (s a, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.89 (m, 3H), 3.43 - 3.50 (m, 1H), 2.98 - 3.05 (m, 1H), 2.86 - 2.98 (m, 1H), 2.81 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.72 (d a, J=16.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.85 - 1.95 (m, 1H), 1.74 (d a, J=11.7 Hz, 2H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 4H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 7.99 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.27 (s a, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.95 - 6.98 (m, 1H), 6.90 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=15.4, 1.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.76 (s a, 1H), 4.97 (c, J=6.5 Hz, 1H), 4.55 (dd a, J=13.1,3.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.89 (m, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.86 - 2.98 (m, 3H), 2.81 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.85 - 1.95 (m, 1H), 1.74 (d a, J=11.7 Hz, 2H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 4H).
Compuesto 71
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.9 Hz, 1H), 7.34 (s a, 1H), 7.32 (d a, J=7.9 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 6.88 (d a, J=8.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.80 - 6.86 (m, 2H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.86 (m, 3H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 2.82 - 3.07 (m, 3H), 2.72 (d a, J=16.3 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=12.1, 10.5 Hz, 1H), 1.92 - 2.14 (m, 3H), 1.74 - 1.83 (m, 1H), 1.65 - 1.73 (m, 1H), 1.52 (d a, J=6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.24 - 1.30 (m, 2H), 1.12 - 1.23 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.9 Hz, 1H), 7.34 (s a, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 6.88 (d a, J=8.9 Hz, 1H), 6.80 - 6.86 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.97 (c, J=6.5 Hz, 1H), 4.55 (dd a, J=12.0, 3.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.86 (m, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 1H), 2.82 - 3.07 (m, 4H), 2.63 (dd, J=12.1, 10.5 Hz, 1H), 1.92 - 2.14 (m, 3H), 1.74 - 1.83 (m, 1H), 1.65 - 1.73 (m, 1H), 1.55 (d a, J=6.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.24 - 1.30 (m, 2H), 1.12 - 1.23 (m, 2H).
Compuesto 72
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.00 (t a, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (d a, J=3.8 Hz, 1H), 7.32 (d a, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.27 (m, 3H), 6.85 - 7.00 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.59 (c, J=6.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.82 (d a, J=9.8 Hz, 1H), 3.46 (t a, J=11.2 Hz, 1H), 2.79 - 3.06 (m, 4H), 2.72 (d a, J=15.8 Hz, 1H), 2.58 (d, J=4.1 Hz, 3H), 2.29 - 2.38 (m, 1H), 1.72 - 1.80 (m, 2H), 1.59 - 1.69 (m, 2H), 1.52 (d a, J=6.3 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.23 - 1.30 (m, 2H). Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8.00 (t a, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (d a, J=3.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.27 (m, 4H), 6.85 - 7.00 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.97 (c, J=6.3 Hz, 1H), 4.55 (d a, J=9.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 2.79 - 3.06 (m, 5H), 2.58 (d, J=4.1 Hz, 3H), 2.29 - 2.38 (m, 1H), 1.72 - 1.80 (m, 2H), 1.59 - 1.69 (m, 2H), 1.55 (d a, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.23 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 73
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.00 (t a, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (d a, J=4.4 Hz, 1H), 7.32 (d a, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 6.85 - 7.00 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.59 (c, J=6.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.92 (m, 3H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 2.79 - 3.06 (m, 3H), 2.67 - 2.75 (m, 2H), 2.60 (d a, J=4.1 Hz, 3H), 2.35 - 2.45 (m, 1H), 1.85 (d a, J=10.7 Hz, 1H), 1.68 - 1.76 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 2H), 1.52 (d a, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.23 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8.00 (t a, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (d a, J=4.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 6.85 - 7.00 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 4.97 (c, J=6.0 Hz, 1H), 4.55 (d a, J=11.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.92 (m, 2H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 2.79 - 3.06 (m, 4H), 2.67 - 2.75 (m, 1H), 2.60 (d a, J=4.1 Hz, 3H), 2.35 - 2.45 (m, 1H), 1.85 (d a, J=10.7 Hz, 1H), 1.68 - 1.76 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 2H), 1.55 (d a, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.23 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 74
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 7.99 (t a, J=9.0 Hz, 1H), 7.32 (d a, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 6.91 (d a, J=9.1 Hz, 1H), 6.86 (d a, J=15.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.59 (c, J=6.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.81 (dd a, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.73 (m, 3H), 3.43 - 3.50 (m, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 4H), 2.72 (d a, J=16.1 Hz, 1H), 1.79 - 1.86 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.41 - 1.50 (m, 2H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 7.99 (t a, J=9.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 6.91 (d a, J=9.1 Hz, 1H), 6.86 (d a, J=15.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.96 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.55 (dd a, J=12.3, 3.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.73 (m, 3H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 5H), 1.79 - 1.86 (m, 2H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.41 - 1.50 (m, 2H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 75
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.99 (t a, J=9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 6.88 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.82 (dd a, J=15.3, 1.4 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.81 (dd a, J=13.7, 3.9 Hz, 1H), 3.71 (d a, J=12.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.66 (m, 2H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 2.83 - 3.05 (m, 3H), 2.69 - 2.76 (m, 2H), 1.87 - 1.94 (m, 1H), 1.73 - 1.80 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.28 - 1.41 (m, 4H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.99 (t a, J=9.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 6.88 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.82 (dd a, J=15.3, 1.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.96 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.55 (dd a, J=12.1, 4.3 Hz, 1H), 3.71 (d a, J=12.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.66 (m, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.83 - 3.05 (m, 4H), 2.69 - 2.76 (m, 1H), 1.87 - 1.94 (m, 1H), 1.73 - 1.80 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.28 - 1.41 (m, 4H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 76
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9.76 (s a, 1H), 8.02 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.26 (m, 3H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.55 (d a, J=8.7 Hz, 1H), 6.49 (d a, J=14.7 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.49 -4.59 (m, 1H), 3.81 (dd a, J=13.6, 4.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=10.2, 6.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.52 (m, 2H), 3.35 - 3.44 (m, 1H), 3.28 - 3.31 (m, 1H), 2.85 - 3.06 (m, 2H), 2.72 (d a, J=16.1 Hz, 1H), 2.23 - 2.32 (m, 1H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9.76 (s a, 1H), 8.02 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.26 (m, 3H), 7.05 - 7.09 (m, 1H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.55 (d a, J=8.7 Hz, 1H), 6.49 (d a, J=14.7 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.9 Hz, 1H), 4.49 -4.59 (m, 2H), 3.64 (dd, J=10.2, 6.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.52 (m, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 3.21 - 3.28 (m, 1H), 2.85 - 3.06 (m, 3H), 2.23 - 2.32 (m, 1H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H). Compuesto 77
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.66 (s a, 1H), 6.55 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (s a, 1H), 6.49 (dd a, J=14.5, 1.6 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 5.23 (s a, 1H), 3.81 (dd a, J=13.9, 3.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 2H), 3.33 - 3.41 (m, 2H), 2.83 - 3.06 (m, 2H), 2.72 (d a, J=16.4 Hz, 1H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.13 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 7.10 - 7.14 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (s a, 1H), 6.55 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (s a, 1H), 6.49 (dd a, J=14.5, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (s a, 1H), 4.96 (c, J=6.7 Hz, 1H), 4.55 (dd a, J=12.3, 3.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 2H), 3.33 - 3.41 (m, 1H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 3H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.13 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 78
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 6.94 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.66 (s a, 1H), 6.54 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (s a, 1H), 6.49 (d a, J=14.8 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.5 Hz, 1H), 5.23 (s a, 1H), 3.81 (dd a, J=14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.33 -3.50 (m, 4H), 2.82 - 3.06 (m, 2H), 2.72 (d a, J=16.4 Hz, 1H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (s a, 1H), 6.54 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (s a, 1H), 6.49 (d a, J=14.8 Hz, 1H), 5.23 (s a, 1H), 4.96 (c, J=6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 3.60 (dd, J=11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.33 - 3.50 (m, 3H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.82 - 3.06 (m, 3H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).
Compuesto 79
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.00 (t a, J=8.7 Hz, 1H), 7.38 (s a, 1H), 7.32 (d a, J=7.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.26 (m, 3H), 6.98 - 7.03 (m, 1H), 6.93 (d a, J=8.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.90 (m, 2H), 5.59 (c, J=6.8 Hz, 1H), 3.91 - 4.01 (m, 1H), 3.77 - 3.86 (m, 1H), 3.42 - 3.52 (m, 1H), 3.17 - 3.32 (m, 4H), 2.68 - 3.15 (m, 6H), 2.02 - 2.21 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.31 - 1.39 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.00 (t a, J=8.7 Hz, 1H), 7.38 (s a, 1H), 7.10 - 7.26 (m, 3H), 7.08 (d a, J=7.2 Hz, 1H), 6.98 - 7.03 (m, 1H), 6.93 (d a, J=8.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.90 (m, 1H), 6.84 - 6.91 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.96 (c, J=6.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.59 (m, 1H), 3.91 - 4.01 (m, 1H), 3.17 - 3.32 (m, 4H), 2.68 - 3.15 (m, 7H), 2.02 - 2.21 (m, 2H), 1.55 (d a, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.39 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 80
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.54 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.8 Hz, 1H), 4.20 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 3.82 (ddd, 7=9.8, 5.4, 1.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 3.17 - 3.25 (m, 1H), 2.86 - 3.08 (m, 3H), 2.72 (d a, J=16.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.35 (m, 1H), 1.96 - 2.04 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 -1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 2H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.06 - 7.09 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.54 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1H), 4.96 (c, J=6.5 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J=12.9, 5.7, 1.9 Hz, 1H), 4.20 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 1H), 3.25 -3.29 (m, 1H), 3.17 - 3.25 (m, 1H), 2.86 - 3.08 (m, 4H), 2.27 - 2.35 (m, 1H), 1.96 - 2.04 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Compuesto 81
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.98 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (s a, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.87 - 6.98 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (dd, 7=9.0, 1.7 Hz, 1H), 6.44 (d a, J=14.8 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.9 Hz, 1H), 4.01 - 4.08 (m, 1H), 3.82 (dd a, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 3.35 - 3.50 (m, 2H), 3.21 - 3.30 (m, 1H), 2.82 - 3.05 (m, 2H), 2.68 - 2.75 (m, 2H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.29 - 1.37 (m, 2H), 1.25 - 1.29 (m, 2H), 1.22 (d a, J=6.3 Hz, 3H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-da ) 5 ppm 7.98 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (s a, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.87 - 6.98 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.53 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1H), 6.44 (d a, J=14.8 Hz, 1H), 4.97 (c, J=7.1 Hz, 1H), 4.55 (dd a, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 4.01 - 4.08 (m, 1H), 3.35 - 3.50 (m, 2H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 2.82 - 3.05 (m, 3H), 2.68 - 2.75 (m, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.29 - 1.37 (m, 2H), 1.25 - 1.29 (m, 2H), 1.22 (d a, J=6.3 Hz, 3H).
Compuesto 82
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-da ) 5 ppm 7.98 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (s a, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 6.87 - 6.96 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=15.0, 1.7 Hz, 1H), 5.58 (c, J=6.5 Hz, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 3.82 (dd a, J=13.9, 3.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.28 - 3.35 (m, 1H oculto por pico de H2 O), 2.82 - 3.06 (m, 2H), 2.68 - 2.76 (m, 2H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.25 - 1.30 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.98 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (s a, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 1H), 6.87 - 6.96 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.53 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=15.0, 1.7 Hz, 1H), 4.97 (c, J=6.5 Hz, 1H), 4.55 (dd a, J=12.8, 3.6 Hz, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 3.40 - 3.50 (m, 1H), 3.28 - 3.35 (m, 1H oculto por pico de H2O), 3.21 - 3.27 (m, 1H), 2.82 - 3.06 (m, 3H), 2.68 - 2.76 (m, 1H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.25 - 1.30 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Compuesto 83
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.54 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.20 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 3.82 (dd a, J=13.6, 3.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 3.17 - 3.25 (m, 1H), 2.86 - 3.07 (m, 3H), 2.72 (d a, J=16.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.35 (m, 1H), 2.00 (dt, J=12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 -1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 2H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.06 - 7.09 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.54 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 4.97 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (dd a, J=12.9, 3.2 Hz, 1H), 4.20 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 1H), 3.25 - 3.29 (m, 1H), 3.17 - 3.25 (m, 1H), 2.86 - 3.07 (m, 4H), 2.27 - 2.35 (m, 1H), 2.00 (dt, J=12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Compuesto 84
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.23 (m, 1H), 8.05 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 1H), 7.52 (s a, 1H), 7.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.27 (m, 4H), 7.02 (s a, 1H), 6.55 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=14.6, 1.7 Hz, 1H), 5.64 (c, J=6.5 Hz, 1H), 4.07 (dd a, J=13.0, 4.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 2H), 3.34 - 3.47 (m, 3H), 3.00 - 3.14 (m, 2H), 2.77 (d a, J=16.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.7 Hz, 3H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.86 (d a, J=4.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.23 (m, 1H), 8.05 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 1H), 7.52 (s a, 1H), 7.06 - 7.27 (m, 5H), 7.02 (s a, 1H), 6.55 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=14.6, 1.7 Hz, 1H), 5.17 (c, J=7.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.64 (m, 1H), 3.55 - 3.59 (m, 1H), 3.34 - 3.47 (m, 3H), 3.27 - 3.31 (m, 1H), 3.00 - 3.14 (m, 1H), 2.93 - 3.00 (m, 1H), 2.84 - 2.91 (m, 1H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 1.61 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Compuesto 85
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 8.38 (t a, J=9.3 Hz, 1H), 7.32 (d a, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 3H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.58 (d a, J=8.3 Hz, 1H), 6.46 - 6.72 (m, 2H), 5.58 (c, J=7.0 Hz, 1H), 5.21 (s a, 1H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 3.60 - 3.71 (m, 2H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.41 - 3.52 (m, 2H), 2.81 - 3.07 (m, 2H), 2.72 (d a, J=16.5 Hz, 1H), 2.18 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.52 (d a, J=6.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.39 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 8.38 (t a, J=9.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 2H), 7.09 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (d a, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (d a, J=8.3 Hz, 1H), 6.46 - 6.72 (m, 2H), 5.21 (s a, 1H), 4.96 (c, J=7.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 3.60 - 3.71 (m, 2H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.41 - 3.52 (m, 2H), 2.81 - 3.07 (m, 3H), 2.18 -2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.55 (d a, J=6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.39 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 86
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 7.52 (s a, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.25 (m, 3H), 7.01 (s a, 1H), 6.82 (d, J=12.0 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (dd a, J=13.7, 3.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.70 (m, 1H), 3.54 - 3.62 (m, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 3.44 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.44 (m, 1H), 3.07 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.95 (m, 2H), 2.71 (d a, J=16.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.22 - 1.35 (m, 4H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.52 (s a, 1H), 7.09 - 7.21 (m, 4H), 7.01 (s a, 1H), 6.80 (d, J=22.1 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.96 (c, J=6.7 Hz, 1H), 4.55 (dd a, J=13.1,3.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 - 3.70 (m, 1H), 3.54 - 3.62 (m, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 3.39 - 3.44 (m, 1H), 3.21 - 3.30 (m, 1H), 3.07 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.96 - 3.04 (m, 2H), 2.81 - 2.95 (m, 1H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.22 - 1.35 (m, 4H).
Compuesto 87
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.50 (s a, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.25 (m, 3H), 7.00 (s a, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.58 (c, J=6.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.33 (m, 2H), 3.80 (dd a, J=13.9, 3.8 Hz, 1H), 3.67 -3.72 (m, 2H), 3.64 (t a, J=9.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.61 (m, 1H), 3.50 (dd, J=10.4, 6.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.48 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.03 - 3.10 (m, 1H), 2.82 - 2.96 (m, 2H), 2.71 (d a, J=16.1 Hz, 1H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 2.04 - 2.13 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.23 - 1.34 (m, 4H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.50 (s a, 1H), 7.07 - 7.25 (m, 4H), 7.00 (s a, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.96 (c, J=6.1 Hz, 1H), 4.55 (dd a, J=11.7, 4.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.33 (m, 2H), 3.67 - 3.72 (m, 2H), 3.64 (t a, J=9.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.61 (m, 1H), 3.50 (dd, J=10.4, 6.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.48 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.23 - 3.28 (m, 1H), 3.03 - 3.10 (m, 1H), 2.96 - 3.03 (m, 2H), 2.82 - 2.96 (m, 1H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 2.04 - 2.13 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.23 - 1.34 (m, 4H).
Compuesto 88
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.08 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.53 (s a, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 - 7.26 (m, 4H), 7.01 (s a, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.59 (c, J=6.9 Hz, 1H), 3.80 (dd a, J=13.9, 3.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.69 (m, 2H), 3.43 - 3.57 (m, 2H), 3.08 - 3.15 (m, 1H), 2.83 - 3.05 (m, 2H), 2.72 (d a, J=16.1 Hz, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.09 - 2.17 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8.08 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.53 (s a, 1H), 7.04 - 7.26 (m, 5H), 7.01 (s a, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.96 (c, J=7.0 Hz, 1H), 4.55 (dd a, J=12.9, 3.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.69 (m, 2H), 3.43 - 3.57 (m, 2H), 3.08 - 3.15 (m, 1H), 2.83 - 3.05 (m, 3H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.09 - 2.17 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 89
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7.50 (s a, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.25 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.36 (s a, 1H), 6.30 (dd, J=13.6, 1.9 Hz, 1H), 5.59 (c, J=6.6 Hz, 1H), 3.84 (dd a, J=13.9, 3.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.51 (m, 2H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 3.23 - 3.31 (m, 1H), 3.07 (quin, 7=7.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.96 (m, 2H), 2.72 (d a, J=16.4 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.22 -1.34 (m, 4H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 7.50 (s a, 1H), 7.10 - 7.25 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.36 (s a, 1H), 6.30 (dd, J=13.6, 1.9 Hz, 1H), 4.99 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.56 (dd a, J=12.8, 3.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.51 (m, 1H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 3.23 - 3.31 (m, 2H), 3.07 (quin, J=7.8 Hz, 1H), 2.96 - 3.04 (m, 2H), 2.82 - 2.96 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.22 - 1.34 (m, 4H).
Compuesto 90
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9.35 (s, 1H), 8.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.68 - 8.73 (m, 1H), 7.90 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (s a, 1H), 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.27 (m, 4H), 7.00 (s a, 1H), 6.53 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1H), 5.64 (c, J=6.8 Hz, 1H), 3.96 (dd a, J=13.9, 4.7 Hz, 1H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.51 (m, 1H), 3.29 - 3.45 (m, 3H parcialmente oculto por pico de H2O), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.76 (d a, J=16.4 Hz, 1H), 2.16 -2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9.31 (s, 1H), 8.84 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.65 - 8.70 (m, 1H), 7.90 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s a, 1H), 7.06 - 7.27 (m, 5H), 7.00 (s a, 1H), 6.53 (d a, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1H), 5.12 (c, J=6.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.63 (m, 1 H), 3.46 - 3.51 (m, 1H), 3.29 - 3.45 (m, 4H parcialmente oculto por pico de H2O), 3.03 - 3.12 (m, 1H), 2.84 - 2.99 (m, 2H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.62 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Compuesto 91
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.00 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (s a, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 7.03 - 7.09 (m, 1H), 6.95 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.36 - 6.43 (m, 2H), 5.58 (c, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.91 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.81 (dd a, J=13.7, 3.9 Hz, 1H), 3.43 - 3.51 (m, 2H), 2.83 - 3.05 (m, 2H), 2.72 (d a, J=16.1 Hz, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.00 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (s a, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 2H), 7.10 - 7.14 (m, 1H), 7.03 - 7.09 (m, 2H), 6.94 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.36 - 6.43 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 4.05 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.91 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.51 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.83 - 3.05 (m, 3H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).
Compuesto 92
Rotámero principal (65 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.35 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.38 (s a, 1H), 7.32 (d a, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 3H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 6.87 (s a, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.41 (d a, J=7.8 Hz, 1H), 5.58 (c, J=6.7 Hz, 1H), 4.16 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.80 (dd a, J=13.8, 3.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.51 (m, 1H), 2.85 - 3.07 (m, 3H), 2.71 (d а, J=16.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.47 (m, 2H parcialmente oculto por pico de DMSO), 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).
Rotámero secundario (35 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 8.35 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.38 (s a, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), б. 87 (s a, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.41 (d a, J=7.8 Hz, 1H), 4.95 (c, J=6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 4.16 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.73 (dd, J=8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 1H), 2.85 - 3.07 (m, 4H), 2.43 - 2.47 (m, 2H parcialmente oculto por pico de DMSO), 1.55 (d a, J=6.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).
Compuesto 93:
Rotámero principal (65%)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7.99 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 7.32 (d a, J=7.3 Hz, 1 H), 7.10 - 7.28 (m, 3 H), 6.89 - 6.98 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.49 (d a, J=9.4 Hz, 1 H), 6.40 (d a, J=14.7 Hz, 1 H), 5.54 - 5.63 (m, 1 H), 3.75 - 3.86 (m, 1 H), 3.19 - 3.66 (m, 6 H), 2.68 - 3.06 (m, 4 H), 2.01 - 2.16 (m, 2 H), 1.72 - 1.80 (m, 1 H), 1.46 - 1.59 (m, 3 H), 1.19 - 1.39 (m, 4 H).
Rotámero secundario (35%)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7.99 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 7.10 - 7.28 (m, 3 H), 7.07 (d a, J=7.5 Hz, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.49 (d a, J=9.4 Hz, 1 H), 6.40 (d a, J=14.7 Hz, 1 H), 4.91 - 5.00 (m, 1 H), 4.50 - 4.60 (m, 1 H), 3.19 - 3.66 (m, 6 H), 2.68 - 3.06 (m, 4 H), 2.01 - 2.16 (m, 2 H), 1.72 - 1.80 (m, 1 H), 1.46 - 1.59 (m, 3 H), 1.19 - 1.39 (m, 4 H).
Compuesto 94:
Rotámero principal (65%)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cte) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.10 - 7.26 (m, 3 H), 6.87 - 7.00
(m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.50 (d a, J=8.7 Hz, 1 H), 6.43 (d a, J=14.9 Hz, 1 H), 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 3.81 (dd a, J=14.0,
4.2 Hz, 1 H), 3.31 - 3.60 (m, 7 H), 3.06 - 3.15 (m, 1 H), 2.68 - 3.14 (m, 4 H), 2.03 - 2.21 (m, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 1 H), 1.45 - 1.60 (m, 3 H), 1.17 - 1.43 (m, 4 H).
Rotámero secundario (35%)
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds ) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.10 - 7.26 (m, 3 H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.87 - 7.00
(m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.50 (d a, J=8.7 Hz, 1 H), 6.43 (d a, J=14.9 Hz, 1 H), 4.96 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 4.50 - 4.60 (m, 1
H), 3.31 - 3.60 (m, 7 H), 3.06 - 3.15 (m, 1 H), 2.68 - 3.14 (m, 4 H), 2.03 - 2.21 (m, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 1 H), 1.45 -1.60 (m, 3 H), 1.17 - 1.43 (m, 4 H).
Compuesto 95:
Rotámero principal (65%)
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds ) 5 ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.31 (d a, J=7.6 Hz, 1 H) 7.04 - 7.27 (m, 3 H) 6.90 - 6.97
(m, 1 H) 6.70 - 6.88 (m, 1 H) 6.48 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J=14.7, 1.4 Hz, 1 H) 5.59 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 4.89 - 5.01 (m, 2 H) 4.18 (d a, J=3.5 Hz, 2 H) 3.82 (dd a, J=13.4, 3.9 Hz, 1 H) 3.40 - 3.55 (m, 3 H) 3.18 (dd a, J=9.8, 3.8 Hz, 2 H) 2.81 - 3.05 (m, 2 H) 2.65 - 2.78 (m, 1 H) 1.48 - 1.58 (m, 3 H) 1.19 - 1.39 (m, 4 H).
Rotámero secundario (35%)
1H RMN (500 MHz, DMSO-de ) 5 ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.04 - 7.27 (m, 4 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 6.70 - 6.88 (m, 1
H) 6.48 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J=14.7, 1.4 Hz, 1 H) 4.89 - 5.01 (m, 3 H) 4.55 (dd a, J=12.9, 3.2 Hz, 1 H) 4.18 (d a, J=3.5 Hz, 2 H) 3.40 - 3.55 (m, 2 H) 3.23 - 3.28 (m, 1 H) 3.18 (dd a, J=9.8, 3.8 Hz, 2 H) 2.81 - 3.05 (m, 3 H) 1.48 -1.58 (m, 3 H) 1.19 - 1.39 (m, 4 H).
Compuesto 96:
Rotámero principal (65%)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.99 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.07 - 7.25 (m, 3 H) 6.91 - 6.95
(m, 1 H) 6.76 - 6.82 (m, 1 H) 6.52 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.45 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1 H) 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 5.31
(d, J=3.8 Hz, 1 H) 4.26 (s a, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 2 H) 3.43 - 3.55 (m, 3 H) 3.26 - 3.41 (m, 4 H) 3.20 (d, J=10.7 Hz, 1 H)
2.84 - 3.05 (m, 2 H) 2.72 (d a, J=16.4 Hz, 1 H) 1.48 - 1.58 (m, 3 H) 1.21 - 1.37 (m, 4 H).
Rotámero secundario (35%)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.99 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.07 - 7.25 (m, 4 H) 6.91 - 6.95 (m, 1 H) 6.76 - 6.82 (m, 1
H) 6.52 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.45 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1 H) 5.31 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=6.9 Hz, 1 H) 4.52 -4.58 (m, 1 H) 4.26 (s a, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 3.43 - 3.55 (m, 2 H) 3.26 - 3.41 (m, 5 H) 3.20 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 2.84
- 3.05 (m, 3 H) 1.48 - 1.58 (m, 3 H) 1.21 - 1.37 (m, 4 H).
Compuesto 97:
Rotámero principal (65%)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.03 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.06 - 7.24 (m, 3 H) 6.95 - 6.98
(m, 1 H) 6.78 - 6.83 (m, 1 H) 6.55 - 6.60 (m, 2 H) 6.15 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 4.36 - 4.43 (m, 1 H)
3.71 - 3.84 (m, 4 H) 3.43 - 3.50 (m, 1 H) 3.31 - 3.38 (m, 1 H) 2.84 - 3.05 (m, 2 H) 2.72 (d a, J=16.1 Hz, 1 H) 1.49 - 1.57
(m, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 4 H).
Rotámero secundario (35%)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.03 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 7.06 - 7.24 (m, 4 H) 6.95 - 6.98 (m, 1 H) 6.78 - 6.83 (m, 1
H) 6.55 - 6.60 (m, 2 H) 6.15 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 4.97 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 4.52 - 4.58 (m, 1 H) 4.36 - 4.43 (m, 1 H) 3.71 -3.84 (m, 3 H) 3.31 - 3.38 (m, 1 H) 3.23 - 3.28 (m, 1 H) 2.84 - 3.05 (m, 3 H) 1.49 - 1.57 (m, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 4 H).
Compuesto 98:
Rotámero principal (65%)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.98 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.07 - 7.24 (m, 3 H) 6.91 - 6.95 (m, 1 H) 6.75 - 6.81 (m, 1 H) 6.55 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.49 (dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1 H) 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 4.87 -4.93 (m, 2 H) 4.83 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 4.35 - 4.41 (m, 1 H) 4.06 (t, J=3.9 Hz, 1 H) 3.82 (dd a, J=13.6, 3.8 Hz, 1 H) 3.43 - 3.61 (m, 4 H) 3.38 (dt, J=11.7, 6.7 Hz, 1 H) 2.84 - 3.07 (m, 3 H) 2.72 (d a, J=16.4 Hz, 1 H) 1.49 - 1.57 (m, 3 H) 1.22 -1.38 (m, 4 H).
Rotámero secundario (35%)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.98 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.07 - 7.24 (m, 3 H) 6.91 - 6.95 (m, 1 H) 6.75 - 6.81 (m, 1 H) 6.55 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.49 (dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1 H) 4.98 (d a, J=6.6 Hz, 1 H) 4.87 - 4.93 (m, 2 H) 4.83 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 4.52 - 4.57 (m, 1 H) 4.35 - 4.41 (m, 1 H) 4.06 (t, J=3.9 Hz, 1 H) 3.43 - 3.61 (m, 3 H) 3.38 (dt, J=11.7, 6.7 Hz, 1 H) 3.23 - 3.26 (m, 1 H) 2.84 - 3.07 (m, 4 H) 1.49 - 1.57 (m, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 4 H).
Compuesto 99:
Rotámero principal (65%)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.03 - 7.36 (m, 4 H) 6.87 - 6.99 (m, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.49 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 6.41 (d a, J=14.6 Hz, 1 H) 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 5.16 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 3.94 (quin, J=4.9 Hz, 1 H) 3.81 (dd a, J=13.8, 3.7 Hz, 1 H) 3.50 - 3.63 (m, 2 H) 3.40 - 3.50 (m, 1 H) 2.65 - 3.16 (m, 5 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 1.45 - 1.61 (m, 3 H) 1.19 - 1.41 (m, 4 H) 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3 H).
Rotámero secundario (35%)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.03 - 7.36 (m, 4 H) 6.87 - 6.99 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.49 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 6.41 (d a, J=14.6 Hz, 1 H) 5.16 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 4.96 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 4.49 - 4.61 (m, 1 H) 3.94 (quin, J=4.9 Hz, 1 H) 3.50 - 3.63 (m, 2 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 2.65 - 3.16 (m, 5 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 1.45 - 1.61 (m, 3 H) 1.19 - 1.41 (m, 4 H) 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3 H).
Compuesto 100:
Rotámero principal (65%)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7.99 (t, J=8.8, 1 H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.09 - 7.26 (m, 3 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.50 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1 H), 5.55 - 5.62 (m, 1 H), 5.17 (d, J=3.2 Hz, 2 H), 4.07 (s a, 2 H), 3.82 (dd a, J=13.7, 3.6 Hz, 1H), 3.53 (dd a, J=10.2, 3.6 Hz, 2 H), 3.43 - 3.50 (m, 1 H), 3.17 (d, J=10.4 Hz, 2 H), 2.68 - 3.06 (m, 3 H), 1.48 - 1.58 (m, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 4 H).
Rotámero secundario (35%)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7.99 (t, J=8.8, 1 H), 7.09 - 7.26 (m, 3 H), 7.07 (d, J=7.6, 1 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.50 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1 H), 5.17 (d, J=3.2 Hz, 2 H), 4.93 - 5.00 (m, 1 H), 4.55 (dd a, J=12.9, 3.2 Hz, 1 H), 4.07 (s a, 2 H), 3.53 (dd a, J=10.2, 3.6 Hz, 2 H), 3.22 - 3.29 (m, 1 H), 3.17 (d, J=10.4 Hz, 2 H), 2.68 - 3.06 (m, 3 H), 1.48 - 1.58 (m, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 4 H).
Compuesto 101:
Rotámero principal (65%)
1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 9.64 (s a, 1 H) 9.40 (s a, 1 H) 8.00 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.03 - 7.40 (m, 4 H) 6.88 -7.01 (m, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.37 - 6.59 (m, 2 H) 5.59 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 3.81 (dd a, J=13.9, 4.1 Hz, 1 H) 3.21 - 3.67 (m, 6 H) 2.71 - 3.12 (m, 3 H) 2.25 (d a, J=6.1 Hz, 2 H) 1.48 - 1.60 (m, 3 H) 1.20 - 1.40 (m, 4 H).
Rotámero secundario (35%)
1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 9.64 (s a, 1 H) 9.40 (s a, 1 H) 8.00 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.03 - 7.40 (m, 4 H) 6.88 -7.01 (m, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.37 - 6.59 (m, 2 H) 4.96 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 4.55 (d a, J=11.2 Hz, 1 H) 3.21 - 3.67 (m, 6 H) 2.71 - 3.12 (m, 3 H) 2.25 (d a, J=6.1 Hz, 2 H) 1.48 - 1.60 (m, 3 H) 1.20 - 1.40 (m, 4 H).
Compuesto 102:
Rotámero principal (65%)
1H RMN (500 MHz, DMSO-rá) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.7 Hz, 1 H) 7.03 - 7.34 (m, 4 H) 6.93 (m, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.50 (d,
J=8.2 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 5.59 (q, J=6.2 Hz, 1 H) 5.16 (s a, 2 H) 4.08 (s a, 2 H) 3.82 (dd a, J=13.6, 4.1
Hz, 1 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.17 (d, J=10.4 Hz, 2 H) 2.69 - 3.08 (m, 3 H) 1.47 - 1.59 (m, 3 H) 1.22
- 1.40 (m, 4 H).
Rotámero secundario (35%)
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.99 (t a, J=8.7 Hz, 1 H) 7.03 - 7.34 (m, 4 H) 6.93 (m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.50 (d,
J=8.2 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 5.16 (s a, 2 H) 4.92 - 5.02 (m, 1 H) 4.48 - 4.61 (m, 1 H) 4.08 (s a, 2 H) 3.51 -3.57 (m, 2 H) 3.22 - 3.27 (m, 1 H) 3.17 (d, J=10.4 Hz, 2 H) 2.69 - 3.08 (m, 3 H) 1.47 - 1.59 (m, 3 H) 1.22 - 1.40 (m, 4
H).
Compuesto 103:
Rotámero principal (65%)
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds ) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.09 - 7.27 (m, 3 H), 6.89 - 6.96
(m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.44 - 6.55 (m, 1 H), 6.31 - 6.44 (m, 1 H), 5.52 - 5.64 (m, 1H), 4.91 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 4. 85 (s,
1 H), 3.77 - 3.87 (m, 1 H), 3.36 - 3.56 (m, 6 H), 3.12 (d a, J=10.3 Hz, 1 H), 2.68 - 3.08 (m, 3 H), 2.02 - 2.1 1.75 - 1.87 (m, 1 H), 1.40 - 1.60 (m, 3 H), 1.19 - 1.39 (m, 4 H).
Rotámero secundario (35%)
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds ) 5 ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.09 - 7.27 (m, 3 H), 7.08 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.89 - 6.96
(m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.44 - 6.55 (m, 1 H), 6.31 - 6.44 (m, 1 H), 4.88 - 5.00 (m, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 4.50 - 4.60 (m, 1
H), 3.36 - 3.56 (m, 5 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 3.12 (d a, J=10.3 Hz, 1 H) 2.68 - 3.08 (m, 3 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 1.75
- 1.87 (m, 1 H), 1.40 - 1.60 (m, 3 H), 1.19 - 1.39 (m, 4 H).
Compuesto 104:
Rotámero principal (65%)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.00 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.09 - 7.27 (m, 3 H), 6.89 - 6.96
(m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.44 - 6.55 (m, 1 H), 6.34 - 6.44 (m, 1 H), 5.54 - 5.64 (m, 1 H), 4.91 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 4. 85 (s,
1 H), 3.76 - 3.87 (m, 1 H), 3.36 - 3.53 (m, 6 H), 3.12 (d a, J=10.3 Hz, 1 H), 2.68 - 3.08 (m, 3 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H),
1.75 - 1.87 (m, 1 H), 1.46 - 1.60 (m, 3 H), 1.18 - 1.40 (m, 4 H).
Rotámero secundario (35%)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.00 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 7.09 - 7.27 (m, 3 H), 7.08 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.89 - 6.96
(m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.44 - 6.55 (m, 1 H), 6.34 - 6.44 (m, 1 H), 4.88 - 5.00 (m, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 4.50 - 4.60 (m, 1
H), 3.36 - 3.53 (m, 5 H), 3.21 - 3.29 (m, 1 H), 3.12 (d a, J=10.3 Hz, 1 H), 2.68 - 3.08 (m, 3 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 1.75
- 1.87 (m, 1 H), 1.46 - 1.60 (m, 3 H) 1.18 - 1.40 (m, 4 H).
Compuesto 105:
Rotámero principal (65%)
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.22 (s, 1 H) 7.52 (s a, 1 H) 7.05 - 7.35 (m, 4 H) 7.02 (s a, 1 H) 6.93 - 6.98 (m,
1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.09 (d a, J=14.7 Hz, 1 H) 5.96 (s, 1 H) 5.59 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 3.80 (dd a, J=13.9, 3.9 Hz, 1 H) 3.23
- 3.51 (m, 5 H) 2.71 - 3.11 (m, 4 H) 2.05 - 2.23 (m, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 3 H) 1.22 - 1.37 (m, 4 H).
Rotámero secundario (35%)
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.21 (s, 1 H) 7.52 (s a, 1 H) 7.05 - 7.35 (m, 4 H) 7.02 (s a, 1 H) 6.93 - 6.98 (m,
1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.09 (d a, J=14.7 Hz, 1 H) 5.96 (s, 1 H) 4.94 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 3.23 - 3.51 (m, 5
H) 2.71 - 3.11 (m, 4 H) 2.05 - 2.23 (m, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 3 H) 1.22 - 1.37 (m, 4 H).
Compuesto 106:
Rotámero principal (65%)
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.51 (s a, 1 H) 7.09 - 7.36 (m, 4 H) 6.95 - 7.05 (m, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 6.00 - 6.14
(m, 2 H) 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 4.82 - 4.91 (m, 1 H) 4.08 - 4.20 (m, 2 H) 3.77 - 3.90 (m, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 2 H) 3.19
- 3.58 (m, 5 H) 2.69 - 3.14 (m, 4 H) 2.03 - 2.27 (m, 2 H) 1.46 - 1.61 (m, 3 H) 1.21 - 1.34 (m, 4 H).
Rotámero secundario (35%)
1H R M N ( 400 M H z , D M S O - c f e ) 5 p p m 7.51 ( s a , 1 H ) 7.09 - 7.36 ( m , 4 H ) 6.95 - 7.05 ( m , 2 H ) 6.76 ( s , 1 H ) 6.00 - 6.14 ( m , 2 H ) 4.95 ( q , J = 6.7 H z , 1 H ) 4.82 - 4.91 ( m , 1 H ) 4.55 ( d a , J = 15.5 H z , 1 H ) 4.08 - 4.20 ( m , 2 H ) 3.66 - 3.75 ( m , 2 H ) 3.19 - 3.58 ( m , 5 H ) 2.69 - 3.14 ( m , 4 H ) 2.03 - 2.27 ( m , 2 H ) 1.46 - 1.61 ( m , 3 H ) 1.21 - 1.34 ( m , 4 H ) .
Compuesto 107:
Diastereoisómero principal (65%)
1H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 p p m 8.01 (t, J = 8.9 H z , 1 H ) 7.29 - 7.35 ( m , 1 H ) 7.03 - 7.28 ( m , 3 H ) 6.89 - 7.02 ( m , 1 H ) 6.81 ( s , 1 H ) 6.54 ( d d , J = 9.0 , 2.0 H z , 1 H ) 6.49 ( d d , J = 14.8 , 2.0 H z , 1 H ) 5.47 - 5.65 ( m , 2 H ) 5.13 ( d t , J = 55.9 , 2.0 H z , 1 H ) 4.26 - 4.49 ( m , 1 H ) 3.81 ( d d a , J = 13.7 , 3.7 H z , 1 H ) 3.40 - 3.70 ( m , 4 H ) 3.16 (t, J = 8.7 H z , 1 H ) 2.83 - 3.08 ( m , 2 H ) 2.72 ( d a , J = 16.1 H z , 1 H ) 1.52 ( d , J = 6 .9 H z , 3 H ) 1.17 - 1.43 ( m , 4 H ) .
Diastereoisómero secundario (35%)
1H R M N ( 400 M H z , D M S O - a f e ) 5 p p m 8.01 (t, J = 8.9 H z , 1 H ) 7.03 - 7.28 ( m , 4 H ) 6.89 - 7.02 ( m , 1 H ) 6.77 ( s , 1 H ) 6.54 ( d d , J = 9.0 , 2.0 H z , 1 H ) 6.49 ( d d , J = 14.8 , 2.0 H z , 1 H ) 5.47 - 5.65 ( m , 1 H ) 5.13 ( d t , J = 55.9 , 2.0 H z , 1 H ) 4.96 ( q , J = 7.0 H z , 1 H ) 4.49 - 4.63 ( m , 1 H ) 4.26 - 4.49 ( m , 1 H ) 3.40 - 3.70 ( m , 3 H ) 3.22 - 3.28 ( m , 1 H ) 3.16 (t, J = 8.7 H z , 1 H ) 2.83 - 3.08 ( m , 3 H ) 1.55 ( d , J = 6.9 H z 3 H ) 1.17 - 1.43 ( m , 4 H ) .
Puntos de fusión
P a r a v a r i o s c o m p u e s t o s , l o s p u n t o s d e f u s i ó n ( p . f . ) s e d e t e r m i n a r o n c o n u n c a l o r í m e t r o d i f e r e n c i a l d e b a r r i d o D S C 1 ( M e t t l e r T o l e d o ) . L o s p u n t o s d e f u s i ó n s e m i d i e r o n c o n u n g r a d i e n t e d e t e m p e r a t u r a d e 10 ° C / m i n u t o d e 25 ° C a 350 ° C . L o s v a l o r e s i n d i c a d o s s o n v a l o r e s p i c o . L o s v a l o r e s s e o b t i e n e n c o n l a s i n c e r t i d u m b r e s e x p e r i m e n t a l e s q u e s e a s o c i a n h a b i t u a l m e n t e c o n e s t e m é t o d o a n a l í t i c o .
Figure imgf000191_0001
Rotación óptica
S e m i d i ó l a r o t a c i ó n ó p t i c a u s a n d o u n p o l a r í m e t r o c o n l u z a l a l o n g i t u d d e o n d a d e l a l í n e a D d e s o d i o ( 589 n m ) a u n a t e m p e r a t u r a d e 20 ° C e n D M F c o m o d i s o l v e n t e . El c o m p u e s t o ( 45 ) y e l c o m p u e s t o ( 84 ) s e m i d i e r o n a 546 n m .
Figure imgf000191_0002
Figure imgf000192_0001
E. Ejemplos farmacológicos
E.1 Actividad antiviral
^
L a s p l a c a s n e g r a s d e m i c r o t i t u l a c i ó n d e f o n d o t r a n s p a r e n t e d e 384 p o c i l i o s ( C o r n i n g , Á m s t e r d a m , P a í s e s B a j o s ) s e l l e n a r o n m e d i a n t e e x p u l s i ó n d e g o t a s a c ú s t i c a u t i l i z a n d o e l m a n i p u l a d o r d e l í q u i d o d e e c o ( L a b c y t e , S u n n y v a l e , California). Se transfirieron 200 nL de disoluciones madre del compuesto (DMSO al 100 %) a las placas de ensayo. Se realizaron 9 diluciones en serie por un factor de 4 del compuesto, lo que dio lugar a la misma concentración del compuesto por cuadrante. Se inició el ensayo mediante adición de 10 pl de medio de cultivo a cada pocillo (medio RPMI sin rojo de fenol, FBS inactivado por calor al 10 %, gentamicina al 0.04 % (50 mg/ml)). Todas las etapas de adición se realizan usando un dispensador Multidrop (Thermo Scientific, Erembodegem, Bélgica). A continuación, se añadió virus rgRSV224 (MOI = 1) diluido en medio de cultivo a las placas. El virus rgRSV224 es un virus modificado por ingeniería que incluye un gen de GFP adicional (Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection; Journal of virology (2000), 74(22), 10508-13) y se obtuvo una licencia del NIH (Bethesda, MD, EE. UU.). Finalmente, se pusieron en placas 20 pl de una suspensión de células HeLa (3,000 células/pocillo). En cada prueba se incluyeron controles de medio, infectados por virus y de infección simulada. Los pocillos contuvieron un 0.05 % de DMSO en volumen. Las células se incubaron a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5 %. Tres días tras la exposición al virus, se cuantificó la replicación viral midiendo la expresión de GFP en las células mediante un microscopio láser MSM desarrollado en las propias instalaciones (Tibotec, Beerse, Bélgica). Se definió la CE50 como la concentración que inhibe en un 50 % la expresión de GFP. En paralelo, los compuestos se incubaron durante tres días en un conjunto de placas blancas de microtitulación de 384 pocillos (Corning) y se determinó la citotoxicidad de los compuestos en células HeLa midiendo el contenido de ATP de las células utilizando el kit ATPlite (Perkin Elmer, Zaventem, Bélgica) según las instrucciones del fabricante. La CC50 se definió como la concentración del 50 % para la citotoxicidad.
Tabla: datos antivirales
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
E. 2 Farmacocinética después de una única administración intravenosa en el perro Beagle macho en ayunas E l c o m p u e s t o d e p r u e b a s e d i s o l v i ó e n u n a s o l u c i ó n d e h i d r o x i p r o p i l - p - c i c l o d e x t r i n a ( H P - b e t a - C D ) a l 20 % ( p / v ) c o n u n a c o n c e n t r a c i ó n f i n a l d e 2 m g / m L p a r a l a f o r m u l a c i ó n i n t r a v e n o s a . S e a ñ a d i ó N a O H a l a s f o r m u l a c i o n e s p a r a f a c i l i t a r l a d i s o l u c i ó n y d e s p u é s d e l a d i s o l u c i ó n t o t a l e l p H s e a j u s t ó c o n H C l h a s t a 8.4. L a f o r m u l a c i ó n i n t r a v e n o s a ( IV ) s e i s o t o n i z ó c o n m a n i t o l . A n t e s d e l a d o s i f i c a c i ó n , t o d a s l a s f o r m u l a c i o n e s s e a l m a c e n a r o n a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e p r o t e g i e r o n d e l a l u z . L a f o r m u l a c i ó n IV s e d o s i f i c ó e n u n a v e n a c e f á l i c a a 0.5 m L / k g p a r a o b t e n e r u n a d o s i s f i n a l d e 1 m g / k g .
S e u t i l i z a r o n t r e s p e r r o s B e a g l e m a c h o s , c o n u n p e s o p r o m e d i o d e 10.9 ± 1.1 k g . S e o b t u v o u n p e r f i l t e m p o r a l d e c o n c e n t r a c i ó n c o m p l e t o d e c a d a a n i m a l i n d i v i d u a l . A n t e s d e l a d o s i f i c a c i ó n , l o s a n i m a l e s s e m a n t u v i e r o n e n a y u n a s d u r a n t e l a n o c h e . S e l e s d e v o l v i ó s u d i e t a s e c a e s t á n d a r a l a s 2 h o r a s d e s p u é s d e l a d o s i s . H a b í a a g u a d e l g r i f o d i s p o n i b l e a v o l u n t a d .
P a r a c a d a a n i m a l i n d i v i d u a l , s e t o m a r o n m u e s t r a s d e s a n g r e a l o s 7 y 20 m i n u t o s , 1 , 2 , 4 , 7 , 24 y 48 h o r a s d e s p u é s d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e l a d o s i s i n t r a v e n o s a . L a s a n g r e s e t o m ó a p a r t i r d e u n a v e n a y u g u l a r e n b D v a c u t a i n e r s ™ K 3 E ( B e c t o n D i c k i n s o n ) d e 2 m L . L a s m u e s t r a s s e c o l o c a r o n i n m e d i a t a m e n t e e n h i e l o f u n d e n t e y s e o b t u v o p l a s m a d e s p u é s d e l a c e n t r i f u g a c i ó n a 4 ° C d u r a n t e 10 m i n u t o s a a p r o x i m a d a m e n t e 1900 x g . T o d a s l a s m u e s t r a s s e p r o t e g i e r o n d e l a l u z s o l a r y s e a l m a c e n a r o n a < - 18 ° C a n t e s d e l a n á l i s i s . L a s m u e s t r a s d e p l a s m a s e a n a l i z a r o n u t i l i z a n d o u n m é t o d o d e L C - M S / M S d e i n v e s t i g a c i ó n c u a l i f i c a d o . E l r e n d i m i e n t o a n a l í t i c o f u n d a m e n t a l ( l i n e a r i d a d , l í m i t e s u p e r i o r e i n f e r i o r d e c u a n t i f i c a c i ó n , e x a c t i t u d y p r e c i s i ó n ) d e l m é t o d o s e p r e s e n t ó j u n t o c o n l a s c o n c e n t r a c i o n e s p l a s m á t i c a s . E l l í m i t e i n f e r i o r d e c u a n t i f i c a c i ó n ( L L O Q , p o r s u s s i g l a s e n i n g l é s ) f u e d e 10.0 n g / m L .
E l a n á l i s i s f a r m a c o c i n é t i c o s e l l e v ó a c a b o u t i l i z a n d o P h o e n i x ™ P r o f e s s i o n a l ( v e r s i ó n 6.3 ) . S e u t i l i z ó u n a n á l i s i s n o c o m p a r t i m e n t a d o q u e u t i l i z a b a l a r e g l a d e l t r a p e c i o l i n e a l / l o g c o n i n t e r p o l a c i ó n l i n e a l / l o g p a r a t o d o s l o s d a t o s .
El p e r f i l d e c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a d e l C o m p u e s t o ( 37 ) y e l C o m p u e s t o ( 102 ) d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e h a r e p r o d u c i d o e n l a s F i g u r a s 1 y 2.
El p e r f i l d e c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a d e l C o m p u e s t o ( W 37 ) y e l C o m p u e s t o ( W 38 ) d e l d o c u m e n t o W O - 2016 / 174079 s e h a r e p r o d u c i d o e n l a s F i g u r a s 3 y 4.
D e s p u é s d e l a a d m i n i s t r a c i ó n i n t r a v e n o s a a 1 m g / k g e n p e r r o s , l o s c o m p u e s t o s ( W 37 ) y ( W 38 ) d e l d o c u m e n t o W O -20 16 / 174079 m u e s t r a n u n r á p i d o d e s c e n s o e n l a c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a e n l a s p r i m e r a s 8 h o r a s d e s p u é s d e l a a d m i n i s t r a c i ó n . E l p e r f i l d e c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a d e l C o m p u e s t o ( 37 ) y e l C o m p u e s t o ( 102 ) d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n n o m u e s t r a e s t e r á p i d o d e s c e n s o , lo c u a l i n d i c a q u e e s t o s c o m p u e s t o s p o s e e n p r o p i e d a d e s d e e s t a b i l i d a d m e t a b ó l i c a m e j o r a d a s y b i o d i s p o n i b i l i d a d m e j o r a d a .
D e s c r i p c i ó n d e l o s d i b u j o s :
F i g u r a 1 : p e r f i l d e c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a d e l C o m p u e s t o ( 102 )
F i g u r a 2 : p e r f i l d e c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a d e l C o m p u e s t o ( 37 )
F i g u r a 3 : p e r f i l d e c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a d e l c o m p u e s t o ( W 37 ) d e l d o c u m e n t o W O - 2016 / 174079
F i g u r a 4 : p e r f i l d e c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a d e l c o m p u e s t o ( W 38 ) d e l d o c u m e n t o W O - 2016 / 174079
F. Ejemplos de composición teóricos
Figure imgf000195_0001
E j e m p l o s t í p i c o s d e r e c e t a s p a r a l a f o r m u l a c i ó n d e l a i n v e n c i ó n s o n c o m o s i g u e :
F .1. C o m p r i m i d o s
P r i n c i p i o a c t i v o 5 - 50 m g
F o s f a t o d e d i c a l c i o 20 m g
L a c t o s a 30 m g
T a l c o 10 m g
E s t e a r a t o d e m a g n e s i o 5 m g
A l m i d ó n d e p a p a h a s t a 200 m g
E n e s t e E j e m p l o , e l p r i n c i p i o a c t i v o s e p u e d e r e e m p l a z a r p o r l a m i s m a c a n t i d a d d e c u a l q u i e r a d e l o s c o m p u e s t o s d e a c u e r d o c o n l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n , e n p a r t i c u l a r p o r l a m i s m a c a n t i d a d d e c u a l q u i e r a d e l o s c o m p u e s t o s e m p l e a d o s c o m o e j e m p l o .
F .2. S u s p e n s i ó n
S e p r e p a r a u n a s u s p e n s i ó n a c u o s a p a r a a d m i n i s t r a c i ó n o r a l d e m o d o q u e c a d a m i l i l i t r o c o n t e n g a d e 1 a 5 m g d e u n o d e l o s c o m p u e s t o s a c t i v o s , 50 m g d e c a r b o x i m e t i l c e l u l o s a s ó d i c a , 1 m g d e b e n z o a t o s ó d i c o , 500 m g d e s o r b i t o l y a g u a h a s t a 1 m l .
F .3. I n y e c t a b l e
S e p r e p a r a u n a c o m p o s i c i ó n p a r e n t e r a l a g i t a n d o u n 1.5 % e n p e s o d e u n p r i n c i p i o a c t i v o d e l a i n v e n c i ó n e n p r o p i l e n g l i c o l a l 10 % e n v o l u m e n e n a g u a .
F .4. P o m a d a
P r i n c i p i o a c t i v o 5 - 1000 m g
A l c o h o l e s t e a r í l i c o 3 g
L a n o l i n a 5 g
P e t r ó l e o b l a n c o 15 g
A g u a h a s t a 100 g
E n e s t e E j e m p l o , e l p r i n c i p i o a c t i v o s e p u e d e r e e m p l a z a r p o r l a m i s m a c a n t i d a d d e c u a l q u i e r a d e l o s c o m p u e s t o s d e a c u e r d o c o n l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n , e n p a r t i c u l a r p o r l a m i s m a c a n t i d a d d e c u a l q u i e r a d e l o s c o m p u e s t o s e m p l e a d o s c o m o e j e m p l o .

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a (I)
Figure imgf000197_0001
m e s 1 o 2 ;
X 1 , X 2 y X 3 s e s e l e c c i o n a n d e X 1 e s C R 1 1 y X 2 e s C R 1 1 y X 3 e s C R 11 ,
o X 1 e s N y X 2 e s C R 1 1 y X 3 e s C R 11 ,
o X 1 e s C R 1 1 y X 2 e s N y X 3 e s C R 11 ,
o X 1 e s N y X 2 e s C R 1 1 y X 3 e s N ,
d o n d e c a d a R 11 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o , h a l o , h i d r o x i , a l q u i l o C 1 .4 , a l q u i l o x i C 1 .4 , a l q u i l o x i C ^ a l q u i l o x i C 1 . 4 e h i d r o x i a l q u i l o x i C 1 - 4 ;
R 1 e s C H 3 ;
2
R e s h i d r ó g e n o o h a l o ;
R 3 e s h a l o ;
R 4 e s c i c l o a l q u i l o C 3 ^ ; f e n i l o ; f e n i l o s u s t i t u i d o c o n 1 s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e h a l o , c i a n o , a l q u i l o C ^ 4 , p o l i h a l o a l q u i l o C ^ , y a l q u i l o x i C ^ ; o h e t e r o a r i l o ;
5
R e s h i d r ó g e n o , a l q u i l o C 1 - 4 o h i d r o x i a l q u i l o C 1 ^ ;
6
c a d a R s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o , a l q u i l o C 1 -4 , h i d r o x i , h a l o y a l q u i l o x i C 1 - 4 ;
c a d a R 6 a s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o y h a l o ;
R 7 e s h i d r ó g e n o , a l q u i l o C ^ 4 , o h i d r o x i a l q u i l o C ^ ;
R 8 e s - O H ,
- C N ,
- O -( C O ) - N R 12 R 13 ,
- a l q u i l o C 1 - 4 - ( C O ) - N R 12 R 13 ,
-( C O ) - N R 12 R 13 ,
-( C S ) - N R 12 R 13 ,
-( C O ) - N R 12 - C N ,
-( C O ) - N R 12 - S O 2 - R 14 ,
- N R 12 - ( C O ) - R 14 ,
- N R 12 - ( C O ) - O - R 14 ,
- n r 12 - s o 2 - r 14 ,
- N H 2 ,
- N R 12 - R 15 ;
- s o 2 - r 14 ,
- s o 2 - n r 12 r 13 ,
- S O 2 - N R 12 - ( C O ) - R 14 , o
- S O ( = N H ) ( - R 14 ), o
h e t e r o a r i l o 1 ;
d o n d e
R 12 y R 13 s e s e l e c c i o n a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e h i d r ó g e n o y a l q u i l o C 1 - 4 , y ; R 14 e s a l q u i l o C ^ 4 o p o l i h a l o a l q u i l o C 1 -4 ;
R 15 e s d i ( a l q u i l o C 1 -4 ) - ( P = O ) - o p o l i h a l o a l q u i l o C 1 -4 ; 7
7 8
o R y R p u e d e n t o m a r s e j u n t o s p a r a f o r m a r - C H 2 - ( S O 2 ) - C H 2 - o - C H 2 - O - C H 2 - ;
c a d a R s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o y a l q u i l o C ^ ; R 10 e s h i d r ó g e n o ;
c u a n d o n = 1 y m = 1 , R 8 y 9 R p u e d e n t o m a r s e j u n t o s p a r a f o r m a r - C H 2 - ( C O ) - O - ;
H e t e r o a r i l o e s p i r i d i n i l o o p i r i m i d i n i l o , d o n d e c a d a h e t e r o a r i l o e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e h a l o ;
H e t e r o a r i l o 1 e s t e t r a z o l i l o o 5 - o x o - 4 , 5 - d i h i d r o - 1 , 2 , 4 - o x a d i a z o l i l o ;
2. E l c o m p u e s t o s e g ú n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 , d o n d e X 1 e s C R 11 y X 2 e s C R 11 y X 3 e s C R 11.
3. E l c o m p u e s t o s e g ú n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 , d o n d e d o n d e X 1 e s N y X 2 e s C R 11 y X 3 e s C R 11; o X 1 e s C R 11 y X 2 e s N y X 3 e s C R 11; o X 1 e s N y X 2 e s C R 11 y X 3 e s N .
4. E l c o m p u e s t o s e g ú n u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 3 , d o n d e e l r a d i c a l A e s d e f ó r m u l a ( a - 1 ).
5. E l c o m p u e s t o s e g ú n u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 4 , d o n d e n e s 0 y m e s 1.
6. E l c o m p u e s t o s e g ú n u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 4 , d o n d e n e s 1 y m e s 1.
7. E l c o m p u e s t o s e g ú n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 , d o n d e
Figure imgf000199_0001
m e s 1 ;
X 1 , X 2 y X 3 s e s e l e c c i o n a n d e X 1 e s C R 11 y X 2 e s C R 11 y X 3 e s C R 11 , d o n d e c a d a R 11 e s h i d r ó g e n o ;
R 1 e s C H 3 ;
2
R e s h i d r ó g e n o ;
R 3 e s h a l o ;
R 4 e s c i c l o a l q u i l o C 3 - 6 o h e t e r o a r i l o ;
R 5 e s h i d r ó g e n o ;
c a d a R 6 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o , h i d r o x i y h a l o ;
c a d a R 6 a e s h i d r ó g e n o ;
R 7 e s h i d r ó g e n o o h i d r o x i a l q u i l o C ^ ;
R 8 e s - O H ,
- a l q u i l o C 1 - 4 - ( C O ) - N R 12 R 13 , o
- ( C O ) - N R 12 R 13 ,
d o n d e
R 12 y R 13 s e s e l e c c i o n a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e h i d r ó g e n o y a l q u i l o C 1 - 4 ,
R 10 e s h i d r ó g e n o ;
H e t e r o a r i l o e s p i r i d i n i l o ;
o u n a s a l d e a d i c i ó n d e á c i d o s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l o s m i s m o s .
8. E l c o m p u e s t o s e g ú n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 , d o n d e
Figure imgf000200_0001
m e s 1;
X 1 , X 2 y X 3 s e s e l e c c i o n a n d e X 1 e s C R 11 y X 2 e s C R 11 y X 3 e s C R 11 , d o n d e c a d a R 11 e s h i d r ó g e n o ; R 1 e s C H 3 ;
2
R e s h i d r ó g e n o ;
R 3 e s h a l o ;
R 4 e s c i c l o a l q u i l o C 3 ^ ;
R 5 e s h i d r ó g e n o ;
c a d a R 6 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o , h i d r o x i y h a l o ;
c a d a R 6 a e s h i d r ó g e n o ;
R 7 e s h i d r ó g e n o o h i d r o x i a l q u i l o C ^ ;
R 8 e s - O H , o
- ( C O ) - N R 12 R 13 ,
d o n d e
R 12 y R 13 s e s e l e c c i o n a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e h i d r ó g e n o y a l q u i l o C 1 -4 ,
R 10 e s h i d r ó g e n o ;
o u n a s a l d e a d i c i ó n d e á c i d o s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l o s m i s m o s .
9. E l c o m p u e s t o s e g ú n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 , d o n d e
Figure imgf000201_0001
m e s 1 ;
X 1 , X 2 y X 3 s e s e l e c c i o n a n d e X 1 e s C R 11 y X 2 e s C R 11 y X 3 e s C R 11 , d o n d e c a d a R 11 e s h i d r ó g e n o ;
R 1 e s C H 3 ;
2
R e s h i d r ó g e n o ;
R 3 e s h a l o ;
R 4 e s c i c l o a l q u i l o C 3 ^ ;
R 5 e s h i d r ó g e n o ;
c a d a R 6 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o e h i d r o x i ;
c a d a R 6 a e s h i d r ó g e n o ;
R 7 e s h i d r ó g e n o ;
R 8 e s - O H , o
- ( C O ) - N R 12 R 13 ,
d o n d e
R 10 e s h i d r ó g e n o ;
o u n a s a l d e a d i c i ó n d e á c i d o s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l o s m i s m o s .
10. E l c o m p u e s t o s e g ú n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 , d o n d e e l c o m p u e s t o s e s e l e c c i o n a d e
Figure imgf000201_0002
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
o u n a s a l d e a d i c i ó n d e á c i d o s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l o s m i s m o s .
11. U n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a q u e c o m p r e n d e u n v e h í c u l o f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e y u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e a c t i v a d e u n c o m p u e s t o s e g ú n u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 10.
12. L a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a s e g ú n l a r e i v i n d i c a c i ó n 11 , q u e c o m p r e n d e a d e m á s o t r o a g e n t e a n t i v i r a l q u e e s u n c o m p u e s t o q u e i n h i b e u n v i r u s s i n c i t i a l r e s p i r a t o r i o ( V S R ) .
13. U n p r o c e s o p a r a p r e p a r a r u n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a s e g ú n u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 11 a 12 , d o n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e a c t i v a d e u n c o m p u e s t o s e g ú n u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 10 s e m e z c l a í n t i m a m e n t e c o n u n v e h í c u l o f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e .
14. U n c o m p u e s t o s e g ú n u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 10 p a r a s u u s o c o m o m e d i c a m e n t o .
15. U n c o m p u e s t o s e g ú n u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 10 , o u n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a s e g ú n u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 11 a 12 , p a r a s u u s o e n e l t r a t a m i e n t o d e u n a i n f e c c i ó n p o r v i r u s s i n c i t i a l r e s p i r a t o r i o .
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