ES2918983T3

ES2918983T3 - Sistema y procedimiento para hacer funcionar un sensor de analito electroquímico

Info

Publication number: ES2918983T3
Application number: ES18191985T
Authority: ES
Inventors: B Buck Harvey Jr
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-03-01
Filing date: 2008-02-29
Publication date: 2022-07-21
Anticipated expiration: 2028-02-29
Also published as: CA2826887A1; EP3454054B1; EP2126555A2; DK3454054T3; WO2008104397A3; KR101115272B1; CA2826887C; DK2126555T3; KR20090115196A; SI2126555T1; CA2679188C; CN101622528B; EP3454054A1; US20080214910A1; CY1125246T1; US7751864B2; CA2679188A1; JP2013057669A; JP5567092B2; PT3454054T

Abstract

Un método para operar un sensor de analito electroquímico que tenga uno o más electrodos puede comprender la aplicación de una señal de entrada que varía en el tiempo a al menos uno o más electrodos, monitoreando una señal de salida variable en el tiempo producida por el sensor en respuesta a la aplicación de la Señal de entrada que varía en el tiempo, determinando una impedancia compleja del sensor basada en las señales de entrada y salida variables en el tiempo, y determinando a partir de la información de impedancia compleja relacionada con la operación del sensor. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema y procedimiento para hacer funcionar un sensor de analito electroquímico

Campo de la invención:

La presente invención se refiere en general a sensores de analitos, y más específicamente a sistemas y técnicas para hacer funcionar sensores de analitos.

Antecedentes

Son conocidos los sensores de analitos electroquímicos para mediciones in vivo de uno o más analitos en un ser humano o animal. Dichos sensores incluyen típicamente uno o más electrodos que entran en contacto con líquido y/o tejido del ser humano o animal. La circuitería electrónica externa al ser humano o animal se usa para controlar el funcionamiento del sensor enviando una o más señales eléctricas al uno o más electrodos del sensor y haciendo seguimiento de una reacción electroquímica que tiene lugar entre el líquido/tejido y al menos uno del uno o más electrodos. Con dichos sensores es deseable realizar mediciones de analito exactas. También es deseable determinar información relacionada con el funcionamiento de dichos sensores en el entorno que contiene el analito, y también determinar la información de diagnóstico relacionada con el funcionamiento del sensor. SHERVEDANI ET AL.: "A novel method for glucose determination based on electrochemical impedance spectroscopy using glucose oxidase self-assembled biosensor", BIOELECTROCHEMISTRY, ELESEVIER, ÁMSTERDAM, NL, vol. 69, núm. 2, 12006-10-01, páginas 201-208 divulga un procedimiento relacionado para hacer funcionar un sensor de analito electroquímico de acuerdo con el preámbulo de la reivindicación 1.

Sumario

La presente invención divulga un procedimiento para hacer funcionar un sensor de analito electroquímico de acuerdo con la reivindicación 1.

Un procedimiento para hacer funcionar un sensor de analito electroquímico que tiene uno o más electrodos comprende aplicar una señal de entrada variable en el tiempo a al menos uno del uno o más electrodos y hacer seguimiento de una señal de salida variable en el tiempo producida por el sensor en respuesta a la aplicación de la señal de entrada variable en el tiempo. Se determina una impedancia compleja del sensor en base a las señales de entrada y salida variables en el tiempo. A partir de la impedancia compleja, se puede determinar información relacionada con el funcionamiento del sensor.

Determinar a partir de la impedancia compleja información relacionada con el funcionamiento del sensor puede comprender determinar al menos un valor medido de un analito al que se expone el sensor en base, al menos en parte, a la impedancia compleja. El procedimiento puede comprender además aplicar una señal de entrada de CC al al menos uno del uno o más electrodos, y hacer seguimiento de una señal de salida de CC producida por el sensor en respuesta a la aplicación de la señal de entrada de CC. Determinar al menos un valor medido del analito puede comprender determinar el al menos un valor medido del analito en base a la impedancia compleja y a la señal de salida de CC. Determinar al menos un valor medido de un analito al que se expone el sensor comprende seleccionar un modelo matemático del sensor que tiene una serie de componentes de modelo, ajustar valores de la impedancia compleja al modelo matemático del sensor para determinar los valores de la serie de componentes de modelo, identificar uno o una combinación funcional de la serie de componentes de modelo que tiene una respuesta a lo largo del tiempo que, cuando se combina con la señal de salida de CC, produce una respuesta del sensor que tiene variaciones indeseables mínimas en magnitud a lo largo del tiempo, y calcular el al menos un valor medido del analito en base a los valores del uno o la combinación funcional identificada de la serie de componentes de modelo y a la señal de salida de CC. El procedimiento comprende además identificar otro o una combinación funcional de los componentes de modelo que tiene una respuesta a lo largo del tiempo que sea sustancialmente insensible a las variaciones en la concentración de analito y la sensibilidad de sensor, identificar como estables solo aquellos del uno o una combinación funcional de la serie de componentes de modelo para los que los valores de aquellos correspondientes del otro o una combinación funcional de los componentes de modelo se encuentran dentro de un intervalo de valores de respuesta, y usar solo aquellos estables del uno o una combinación funcional de la serie de componentes de modelo para calcular el al menos un valor medido del analito. Aplicar una señal de entrada variable en el tiempo a al menos uno del uno o más electrodos puede comprender aplicar la señal de entrada variable en el tiempo en una serie de frecuencias diferentes.

Determinar al menos un valor medido de un analito al que se expone el sensor comprende seleccionar un modelo matemático del sensor que tiene una serie de componentes de modelo, ajustar valores de la impedancia compleja al modelo matemático del sensor para determinar los valores de la serie de componentes de modelo, identificar uno o una combinación funcional de la serie de componentes de modelo que tiene una respuesta a lo largo del tiempo que produce una respuesta del sensor que tiene variaciones indeseables mínimas en magnitud a lo largo del tiempo, y calcular el al menos un valor medido del analito en base a los valores del uno o la combinación funcional identificada de la serie de componentes de modelo. El procedimiento puede comprender además identificar otro o una combinación funcional de los componentes de modelo que tiene una respuesta a lo largo del tiempo que es sustancialmente insensible a las variaciones en la concentración de analito y la sensibilidad de sensor, identificar como estables solo aquellos del uno o una combinación funcional de la serie de componentes de modelo para los que los valores de aquellos correspondientes del otro o una combinación funcional de los componentes de modelo se encuentran dentro de un intervalo de valores de respuesta, y usar solo aquellos estables del uno o una combinación funcional de la serie de componentes de modelo para calcular el al menos un valor medido del analito. Aplicar una señal de entrada variable en el tiempo a al menos uno del uno o más electrodos comprende aplicar la señal de entrada variable en el tiempo en una serie de frecuencias diferentes. Determinar a partir de la impedancia compleja información relacionada con el funcionamiento del sensor puede comprender determinar si una respuesta de salida del sensor es estable. Determinar si una respuesta de salida del sensor es estable puede comprender seleccionar un modelo matemático del sensor que tiene una serie de componentes de modelo, ajustar valores de la impedancia compleja al modelo matemático del sensor para determinar los valores de la serie de componentes de modelo, identificar uno o una combinación funcional de los componentes de modelo que tienen una respuesta a lo largo del tiempo que es sustancialmente insensible a las variaciones en la concentración de analito y la sensibilidad de sensor, e identificar como estables solo las muestras de respuesta de salida de sensor para las que los valores de aquellos correspondientes del uno o una combinación funcional de los componentes de modelo se encuentran dentro de un intervalo de valores de respuesta.

El procedimiento puede comprender además producir una señal cuando la respuesta de salida del sensor no es estable. Producir una señal cuando la respuesta de salida del sensor no es estable puede comprender seleccionar un modelo matemático del sensor que tiene una serie de componentes de modelo, ajustar valores de la impedancia compleja al modelo matemático del sensor para determinar los valores de la serie de componentes de modelo, identificar uno o una combinación funcional de los componentes de modelo que tiene una respuesta a lo largo del tiempo que es sustancialmente insensible a las variaciones en la concentración de analito y la sensibilidad de sensor, y producir la señal si una serie de valores del uno o la combinación funcional de los componentes de modelo se encuentran fuera de un intervalo de valores de respuesta constantes.

El procedimiento puede comprender además ejecutar un procedimiento de calibración del sensor si la respuesta de salida del sensor no es estable. Ejecutar un procedimiento de calibración de sensor si la respuesta de salida del sensor no es estable puede comprender seleccionar un modelo matemático del sensor que tiene una serie de componentes de modelo, ajustar valores de la impedancia compleja al modelo matemático del sensor para determinar los valores de la serie de componentes de modelo, identificar uno o una combinación funcional de los componentes de modelo que tiene una respuesta a lo largo del tiempo que es sustancialmente insensible a las variaciones en la concentración de analito y la sensibilidad de sensor, y ejecutar el procedimiento de calibración del sensor si una serie de valores del uno o la combinación funcional de los componentes de modelo se encuentran fuera de un intervalo de valores de respuesta constantes.

Determinar a partir de la impedancia compleja información relacionada con el funcionamiento del sensor puede comprender determinar a partir de la impedancia compleja al menos una característica del sensor. La al menos una característica del sensor puede incluir una capacitancia del sensor.

Determinar a partir de la impedancia compleja información relacionada con el funcionamiento del sensor puede comprender determinar a partir de la impedancia compleja al menos un parámetro relacionado con el funcionamiento del sensor en un entorno que contiene un analito. El al menos un parámetro relacionado con el funcionamiento del sensor en un entorno que contiene el analito puede incluir una conductividad eléctrica del entorno que contiene el analito.

Determinar a partir de la impedancia compleja información relacionada con el funcionamiento del sensor puede comprender determinar a partir del diagnóstico de impedancia compleja información relacionada con la fiabilidad de la información de medición de analito producida por el sensor. Determinar a partir de la impedancia compleja información de diagnóstico relacionada con la fiabilidad de la información de medición de analito producida por el sensor puede comprender comparar la impedancia compleja con un umbral de impedancia, y determinar que una ruta eléctricamente conductora asociada con el sensor ha fallado si la impedancia compleja es mayor que el umbral de impedancia.

El procedimiento para hacer funcionar un sensor de analito electroquímico que tiene uno o más electrodos comprende aplicar una señal de entrada variable en el tiempo a al menos uno del uno o más electrodos y hacer seguimiento de una señal de salida variable en el tiempo producida por el sensor en respuesta a la aplicación de la señal de entrada variable en el tiempo. Se determina una impedancia compleja del sensor en base a las señales de entrada y salida variables en el tiempo. Se determinan los valores medidos de un analito al que se expone el sensor en base, al menos en parte, a la impedancia compleja.

Aplicar una señal de entrada variable en el tiempo a al menos uno del uno o más electrodos puede incluir además aplicar al mismo tiempo una señal de entrada de CC a al menos uno del uno o más electrodos, y puede comprender además hacer seguimiento de una señal de salida de CC producida por el sensor en respuesta a la aplicación de la señal de entrada de CC. Calcular un valor medido de un analito al que se expone el sensor puede comprender seleccionar un modelo del sensor que tiene componentes de modelo, ajustar valores de la impedancia compleja al modelo del sensor para determinar valores complejos de los componentes de modelo, determinar uno o una combinación funcional de los componentes de modelo que, cuando los valores complejos del uno o la combinación funcional de los componentes de modelo se combinan matemáticamente con la señal de salida de CC, compensa un efecto sobre los valores medidos del analito de al menos una característica indeseable de la señal de salida de CC del sensor, y calcular los valores medidos del analito en base a la salida de CC del sensor y el uno o la combinación funcional de los valores complejos de los componentes de modelo. Seleccionar un modelo del sensor puede comprender seleccionar un modelo de circuito matemático equivalente del sensor que tiene componentes de modelo en forma de componentes eléctricos matemáticos que están interconectados para definir el modelo de circuito. Ajustar los valores de la impedancia compleja al modelo del sensor puede comprender ajustar matemáticamente los valores de la impedancia compleja a una serie de ecuaciones matemáticas que definen el modelo de circuito matemático equivalente para determinar un conjunto correspondiente de valores para cada uno de los componentes eléctricos matemáticos.

Determinar uno o una combinación funcional de los componentes de modelo puede comprender determinar uno o una combinación funcional de los componentes de modelo que, cuando los valores del uno o la combinación funcional de los componentes de modelo se combinan con la señal de salida de CC del sensor, compensa un efecto sobre los valores medidos del analito de una deriva de sensibilidad de la señal de salida de CC del sensor a lo largo del tiempo.

Calcular los valores medidos del analito puede comprender realizar un procedimiento estadístico sobre la señal de salida de CC del sensor y sobre los valores de uno o la combinación funcional de los componentes de modelo. Calcular los valores medidos del analito puede comprender realizar un procedimiento estadístico de componente principal sobre los valores del uno o la combinación funcional de los componentes de modelo para determinar una serie de componentes principales, ajustar al menos algunos de los componentes principales a un conjunto de ecuaciones de modelo de componente principal que modelan el valor medido del analito, y aplicar la señal de salida de CC del sensor al conjunto de ecuaciones de modelo de componente principal y resolver los valores medidos del analito.

Calcular los valores medidos del analito puede comprender ajustar al menos algunos de los valores del uno o la combinación funcional de los componentes de modelo a un conjunto de ecuaciones de modelo empírico que modelan el valor medido del analito, y aplicar la señal de salida de CC del sensor al conjunto de ecuaciones de modelo empírico y resolver los valores medidos del analito.

El procedimiento para hacer funcionar un sensor de analito electroquímico que tiene uno o más electrodos puede comprender aplicar una señal de entrada variable en el tiempo a al menos uno del uno o más electrodos, variar una frecuencia de la señal de entrada variable en el tiempo en un espectro de frecuencias, y hacer seguimiento de una señal de salida que varía en el tiempo y la frecuencia producida por el sensor en respuesta a la aplicación de la señal de entrada que varía en el tiempo y la frecuencia. Se puede determinar un espectro correspondiente de valores de impedancia compleja del sensor en base a las señales de entrada y salida que varían en el tiempo y la frecuencia. El procedimiento puede comprender además procesar al menos una parte del espectro de valores de impedancia compleja para determinar al menos una característica del sensor. El procedimiento puede comprender además procesar al menos una parte del espectro de valores de impedancia compleja para determinar al menos un parámetro relacionado con el funcionamiento del sensor en un entorno que contiene un analito.

Variar una frecuencia de la señal de entrada variable en el tiempo en un espectro de frecuencias puede comprender incrementar de forma creciente la frecuencia de la señal de entrada variable en el tiempo a lo largo del espectro de frecuencias.

Variar una frecuencia de la señal de entrada variable en el tiempo en un espectro de frecuencias puede comprender disminuir de forma creciente la frecuencia de la señal de entrada variable en el tiempo a lo largo del espectro de frecuencias.

Variar una frecuencia de la señal de entrada variable en el tiempo en un espectro de frecuencias puede comprender proporcionar la señal de entrada variable en el tiempo como una señal de entrada variable en el tiempo de múltiples frecuencias que incluye frecuencias que están dentro del espectro de frecuencias.

Variar una frecuencia de la señal de entrada variable en el tiempo en un espectro de frecuencias puede comprender proporcionar la señal de entrada variable en el tiempo como una mezcla compleja de frecuencias dentro del espectro de frecuencias de una manera que permite que una magnitud de la señal de entrada variable en el tiempo permanezca pequeña.

El procedimiento puede comprender además determinar a partir del espectro de valores de impedancia compleja una característica del sensor o de un circuito sensor que contiene el sensor. Determinar a partir del espectro de valores de impedancia compleja una característica del sensor o de un circuito sensor que contiene el sensor puede comprender relacionar uno o más de los valores de impedancia compleja con la característica del sensor. Determinar a partir del espectro de valores de impedancia compleja una característica del sensor o de un circuito sensor que contiene el sensor puede comprender realizar un procedimiento estadístico en al menos una parte del espectro de valores de impedancia compleja para determinar un estado de la característica del sensor. Determinar a partir del espectro de valores de impedancia compleja una característica del sensor o de un circuito sensor que contiene el sensor puede comprender ajustar al menos una parte del espectro de valores de impedancia compleja a un modelo de circuito sensor equivalente que incluye al menos un componente eléctrico que tiene un valor de componente que es indicativo de una o más características del circuito sensor. Determinar a partir del espectro de valores de impedancia compleja una característica del sensor o de un circuito sensor que contiene el sensor puede comprender ajustar al menos una parte del espectro de valores de impedancia compleja a un modelo de circuito sensor equivalente que incluye al menos un componente de modelo que tiene un valor de componente, y realizar un procedimiento estadístico en el al menos un valor de componente de modelo para determinar la característica del sensor.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1A es una vista en planta superior de un modo de realización ilustrativo de un sensor de analito electroquímico.

La FIG. 1B es una vista en sección transversal de otro modo de realización ilustrativo de un sensor de analito electroquímico.

La FIG. 2 es una ilustración diagramática del sensor de analito electroquímico de la FIG. 1 que tiene un extremo acoplado a circuitería electrónica y un extremo opuesto que se extiende en el interior del cuerpo de un ser humano o animal.

La FIG. 3 es un diagrama de bloques de un modo de realización ilustrativo de la circuitería electrónica de la FIG.

2.

La FIG. 4 es un diagrama de flujo de un modo de realización ilustrativo de un procedimiento para hacer funcionar el sensor de analito electroquímico de las FIGS. 1 y 2.

La FIG. 5 es un diagrama de flujo de un modo de realización ilustrativo de un procedimiento para llevar a cabo la etapa de determinación de impedancia compleja del procedimiento de la FIG. 4.

La FIG. 6 es un diagrama de flujo de otro modo de realización ilustrativo de un procedimiento para llevar a cabo la etapa de determinación de impedancia compleja del procedimiento de la FIG. 4.

La FIG. 7 es un diagrama de flujo de aún otro modo de realización ilustrativo de un procedimiento para llevar a cabo la etapa de determinación de impedancia compleja del procedimiento de la FIG. 4.

La FIG. 8A es un diagrama de flujo de un modo de realización ilustrativo de un procedimiento para llevar a cabo la última etapa del procedimiento de la FIG. 4

La FIG. 8B es un diagrama de flujo de otro modo de realización ilustrativo de un procedimiento para llevar a cabo la última etapa del procedimiento de la FIG. 4.

La FIG. 9 es un diagrama de flujo de un modo de realización ilustrativo de un procedimiento para determinar la estabilidad de un sensor de analito continuo.

La FIG. 10 es una gráfica de la concentración de glucosa frente al tiempo que ilustra un perfil de glucosa al que se expuso el sensor de analito continuo en una primera configuración experimental.

La FIG. 11 es una gráfica de la respuesta de corriente CC del sensor de analito continuo en la primera configuración experimental.

La FIG. 12 es un diagrama de un circuito equivalente al que se ajustó la respuesta de CA del sensor en la primera configuración experimental.

La FIG. 13 es una gráfica de los valores de admitancia frente al tiempo de los componentes de resistencia del circuito equivalente de la FIG. 12.

La FIG. 14 es una gráfica de los valores de capacitancia frente al tiempo de los componentes de fase constante del circuito equivalente de la FIG. 12.

La FIG. 15 es una gráfica de admitancia normalizada frente al tiempo de la resistencia R2 del circuito equivalente de la FIG. 12.

La FIG. 16 es una gráfica de una proporción normalizada de la respuesta del sensor de CC y una admitancia de la resistencia R¹del circuito equivalente de la FIG. 12.

La FIG. 17 es una gráfica que compara la respuesta de CC normalizada del sensor, la admitancia normalizada de la resistencia R2 y la proporción normalizada de la respuesta del sensor de CC y la admitancia de la resistencia R1 frente al tiempo.

La FIG. 18 es una gráfica de la concentración de glucosa relativa frente a la concentración de glucosa real resultante de la respuesta del sensor de CC normalizada, el valor de admitancia de la resistencia R2 y la proporción de la respuesta del sensor de CC y el valor de admitancia de la resistencia R1.

La FIG. 19 es una gráfica de una porción de una señal de entrada de sensor intercalada frente al tiempo que comprende un componente de CC y un componente de CA de frecuencias múltiples en una segunda configuración experimental.

La FIG. 20 es una gráfica de la respuesta de corriente CC frente al tiempo del sensor de analito continuo en la segunda configuración experimental.

La FIG. 21 es una gráfica de las respuestas de CC y CA normalizadas frente al tiempo del sensor de analito continuo de acuerdo con un modelo de circuito equivalente en la segunda configuración experimental.

La FIG. 22 es una gráfica de las respuestas de CC normalizada y la proporción de CC/CA frente al tiempo del sensor de analito continuo de acuerdo con el modelo de circuito equivalente en la segunda configuración experimental.

La FIG. 23 es una gráfica de la concentración de glucosa prevista frente al barrido de impedancia del sensor de analito continuo de acuerdo con un modelo de componente principal en la segunda configuración experimental. La FIG. 24 es una gráfica de la concentración de glucosa prevista frente al barrido de impedancia del sensor de analito continuo de acuerdo con un modelo empírico en la segunda configuración experimental.

La FIG. 25 es una gráfica de un perfil de concentración de glucosa, junto con la corriente CC producida por el sensor, frente al tiempo en una tercera configuración experimental.

La FIG. 26 es una gráfica de la impedancia de sensor frente al tiempo que ilustra la respuesta de CA del sensor en la tercera configuración experimental.

La FIG. 27 es una gráfica de los valores de componente de admitancia Y0, Y1 e Y2 del modelo de circuito equivalente del sensor frente al tiempo en la tercera configuración experimental.

La FIG. 28 es un diagrama de una cuarta configuración experimental que usa una cubeta de lectura convencional que se usó para investigar y demostrar la aplicabilidad de algunos de los conceptos de la presente divulgación para el reconocimiento y cuantificación de diferencias en la recuperación de analito en un sistema que funciona de acuerdo con el principio de microdiálisis.

La FIG. 29 es una gráfica de la concentración de glucosa prevista frente al barrido de impedancia de la respuesta de CC convencional del sensor, una concentración de glucosa prevista calculada usando la respuesta de corriente CC compensada por el/los componente(s) de modelo de circuito equivalente y la concentración de glucosa conocida, de acuerdo con la cuarta configuración experimental.

Descripción de los modos de realización ilustrativos

Con el propósito de promover una comprensión de los principios de la invención, se hará ahora referencia a una serie de modos de realización ilustrativos mostrados en los dibujos adjuntos y se usará un lenguaje específico para describir los mismos.

Con referencia ahora a la FIG. 1A, se muestra una vista en planta superior de un modo de realización ilustrativo de un sensor de analito electroquímico 10. En el modo de realización ilustrado, el sensor 10 incluye un sustrato alargado 12 que tiene una serie de electrodos de sensor formados sobre el mismo. De forma ilustrativa, el sustrato 12 puede ser flexible y, en consecuencia, se puede formar de cualquier material o compuesto biocompatible convencional tal como un polímero, aunque el sustrato 12 puede ser de forma alternativa rígido o semirrígido, y se puede formar de materiales rígidos o semirrígidos adecuados. El sustrato alargado 12 tiene un extremo proximal 14 y un extremo distal opuesto 16, en el que el extremo distal 16 se puede insertar por vía transcutánea o subcutánea en el interior de un cuerpo de un animal vivo tal como un ser humano. Se puede configurar el sensor 10, por ejemplo, para implantarse por vía subcutánea o transcutánea en el interior del tejido o un vaso sanguíneo de un animal tal como un ser humano.

Se forman una serie de contactos eléctricos 18, 20 y 22 sobre el sustrato 12 cerca del extremo proximal 14 del mismo, y cada uno de ellos se conecta eléctricamente a un electrodo correspondiente formado cerca del extremo distal 16 del sustrato 12 a través de un trazado eléctrico. Por ejemplo, el contacto eléctrico 18 se conecta eléctricamente a un electrodo de referencia 24 a través de un trazado eléctrico 26, el contacto eléctrico 20 se conecta eléctricamente a un electrodo de referencia 28 a través de un trazado eléctrico 30, y el contacto eléctrico 22 se conecta eléctricamente a un contraelectrodo 32 a través de un trazado eléctrico 34. Los diversos contactos eléctricos 18, 20 y 22, los electrodos 24, 28 y 32, y los trazados eléctricos 26, 30 y 34, se pueden formar todos sobre la superficie del sustrato 12 a través de técnicas convencionales. En un modo de realización, por ejemplo, los contactos eléctricos, electrodos y trazados eléctricos se pueden formar sobre el sustrato 12 por pulverización catódica de una película conductora adecuada, por ejemplo, oro, sobre la superficie del sustrato 12, y a continuación eliminando selectivamente áreas de la película depositada para formar los contactos eléctricos, electrodos y trazados eléctricos. Se puede usar cualquier técnica convencional para eliminar selectivamente áreas de la película depositada para definir los contactos eléctricos, electrodos y trazados eléctricos, y los ejemplos de dichas técnicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, ablación con láser, grabado químico, grabado en seco y similares.

El sensor 10 puede incluir además una capa de reactivo 36 formada sobre el electrodo de trabajo 24 como es conocido en la técnica. Una capa de reactivo de ejemplo 36 puede comprender una formulación de glucosa oxidasa convencional que se distribuye sobre el electrodo de trabajo 24 como se ilustra en la FIG. 1. Otra capa de reactivo 36 de ejemplo puede comprender una formulación de tinta de carbono conductora, por ejemplo, coloides de Acheson, dióxido de manganeso y un disolvente tal como butilglicol que se distribuye sobre el electrodo de trabajo 24 como se ilustra en la FIG. 1. Se apreciará que se pueden formar otras capas de reactivos convencionales de forma alternativa o adicional sobre el electrodo de trabajo 24. Una formulación de tinta de cloruro de plata/plata convencional, por ejemplo, Ercon DPM 68, se puede formar, por ejemplo, distribuir, en el electrodo de referencia 28. Opcionalmente, se puede formar una capa de reactivo 40 sobre el contraelectrodo 32, y dicha capa de reactivo 40 puede ser o no ser idéntica a la capa de reactivo 36 formada sobre el electrodo de trabajo 24. De forma alternativa, se puede omitir la capa de reactivo 40, y la película conductora usada para formar el contraelectrodo 32 puede, por sí misma, definir el contraelectrodo 32. Una capa o membrana resistiva 42 se puede formar además sobre el electrodo de trabajo 24 y la capa de reactivo 36 en combinación. Una capa o membrana resistiva 42 se puede formar de un polímero biocompatible convencional que dificulta o resiste la difusión de enzimas desde el electrodo de trabajo 24, dificulta o resiste la absorción de proteína, o similar. En un ejemplo ilustrativo, la capa o membrana resistiva 42 puede ser poliuretano hidrófilo convencional, metacrilato de metacroilfosforocoína-CO-butilo (MPC) o similares. Un poliuretano hidrófilo de ejemplo que se puede usar para formar dicha capa o membrana resistiva 42 se describe en la patente de EE. UU. n.° 6.509.148 de Cha et al. Un MPC de ejemplo que se puede usar para formar la capa o membrana resistiva 42 está disponible comercialmente de NOF Corporation de Tokio, Japón y se comercializa bajo la marca comercial LIPIDURE®. En cualquier caso, la capa o membrana resistiva 42 idealmente dificulta o resiste la absorción de proteínas a la vez que proporciona una limitación de difusión mínima para la glucosa. Se entenderá que para los propósitos de la presente divulgación, el sensor 10 puede incluir más o menos electrodos y más o menos capas y/o membranas depositadas sobre uno cualquiera o más de los electrodos.

Con referencia ahora a la FIG. 1B, se muestra una vista en sección transversal de otro modo de realización ilustrativo de un sensor de analito electroquímico 10'. En el modo de realización ilustrado, el sensor 10' es un sensor amperométrico configurado para implantarse en el cuerpo vivo de un ser humano o animal para medir la concentración de un analito en un líquido corporal del ser humano o animal. El sensor 10' tiene un contraelectrodo 11, un electrodo de trabajo 13 y un electrodo de referencia 15 que se disponen en un miembro de soporte 17 fabricado de un material plástico, por ejemplo, poliimida. Cada electrodo 11, 13, 15 comprende una almohadilla de contacto correspondiente 19, 21, 23 que se proporciona de forma ilustrativa en forma de una película metálica, por ejemplo, una película de oro, con un espesor de, por ejemplo, 50 nm a 150 nm. En un modo de realización alternativo, se puede usar un contraelectrodo/electrodo de referencia combinado en lugar del contraelectrodo y el electrodo de referencia 13, 15 separados. Un ejemplo de un contraelectrodo/electrodo de referencia adecuado es un electrodo de plata/cloruro de plata.

El electrodo de trabajo 13 comprende además una capa de detección 25 que es, de forma ilustrativa, permeable al agua y se dispone en la almohadilla de contacto 21 del electrodo de trabajo 13. De forma ilustrativa, la capa de detección 25 comprende una enzima inmovilizada que puede actuar catalíticamente en presencia del analito para producir una señal de medición eléctrica. En un modo de realización ejemplar, se usa una glucosa oxidasa como enzima para medir glucosa como un analito en un líquido corporal humano, tal como líquido intersticial o sangre.

La capa de detección 25 se puede aplicar, por ejemplo, como una pasta sobre el miembro de soporte 17 para cubrir la almohadilla de contacto 21 del electrodo de trabajo 13. La pasta se puede preparar, por ejemplo, mezclando partículas de carbono, la enzima y un aglutinante polimérico. De esta manera, la enzima inmovilizada se distribuye sustancialmente por igual por toda la capa de detección 25 y, de forma ilustrativa, la concentración de la enzima puede diferir en menos de un 20 %, o menos de un 10 %, entre la superficie superior y la superficie inferior de la capa de detección 25. Cuando el analito puede difundir en la capa de detección porosa 25, se crea la señal de medición eléctrica no solo en la capa de detección 25 de superficie superior que está alejada de la almohadilla de contacto 21, sino también en un volumen extendido de la capa de detección 25. Por lo tanto, concentraciones de oxígeno bastante bajas son suficientes para saturar el sensor 10' con oxígeno para permitir mediciones precisas.

La capa de detección 25 del sensor 10' de ejemplo ilustrado tiene un espesor de aproximadamente 30 |jm. En un modo de realización, la capa de detección 25 debería tener un espesor de al menos 5 jm, y un modo de realización alternativo de al menos 10 jm, para proporcionar un volumen suficientemente grande de la capa de detección 25 para la creación de la señal de medición eléctrica. Se ha observado que espesores de la capa de detección 25 de más de 100 jm en general no proporcionan beneficios adicionales. Un espesor de capa de detección 25 de 20 jm a 70 jm es en general suficiente para producir resultados deseables. La capa de detección 25 se dispone en una depresión del miembro de soporte 17. De esta manera, está algo protegida por las paredes laterales del miembro de soporte 17 del daño que se pueda producir durante el procedimiento de implantación. Además, las superficies laterales de la capa de detección 25 se pueden conectar al miembro de soporte 17 y de este modo asegurar que las moléculas de analito puedan difundir solo a través de la superficie superior de la capa de detección hacia la capa de detección 25. De forma alternativa, se pueden usar otras técnicas y/o estructuras convencionales para hacer que las superficies laterales de la capa de detección 25 sean impermeables al agua en este ejemplo.

De manera similar, las almohadillas de contacto 19, 23 del contraelectrodo 11 y el electrodo de referencia 15 se cubren con capas permeables al agua 27, 29 que también se pueden aplicar en forma de una pasta. En el modo de realización ilustrado, las capas 27, 29 del contraelectrodo 11 y el electrodo de referencia 15 no contienen enzima. Al igual que la capa de detección 25, las capas 27 y 29 también pueden comprender partículas de carbono y un aglutinante polimérico. Mientras que las partículas potenciadoras de la porosidad 31, tales como nanotubos de carbono, se han añadido a las pastas para la capa de detección 25 y la capa 27 en el modo de realización ilustrado, dichas partículas potenciadoras de la porosidad 31 no se añadieron a la capa 29.

Como la enzima se distribuye sustancialmente por toda la capa de detección 25, se puede mantener la saturación de oxígeno incluso si hay presentes concentraciones de analito mucho mayores en la superficie superior de la capa de detección 25 que las que son factibles para los sensores conocidos. La capa de detección 25 del sensor 10' del modo de realización ilustrado se cubre, por lo tanto, por una barrera de difusión que dificulta la difusión de las moléculas de analito solo hasta tal punto que después de la implantación en el interior del cuerpo vivo de un ser humano o animal la concentración de analito en la superficie superior de la capa de detección 25 es como máximo diez veces menor que en el líquido corporal que rodea el sensor 10 implantado. En un modo de realización alternativo, la capa de detección 25 se cubre por una barrera de difusión que dificulta la difusión de moléculas de analito, de modo que la concentración de analito en la superficie superior de la capa de detección 25 es como máximo cinco veces menor que en el líquido corporal que rodea el sensor 10' implantado, y en otro modo de realización alternativo, como máximo tres veces menor. En el ejemplo mostrado, la barrera de difusión comprende varias capas 33, 35 distintas que contribuyen a la resistencia a la difusión de la barrera de difusión frente a la difusión de las moléculas de analito.

La barrera de difusión es permeable para el analito y evita que la enzima se filtre fuera de la capa de detección 25. En el ejemplo mostrado, la barrera de difusión comprende como primera capa una capa sin enzimas eléctricamente conductora 33 que comprende partículas de carbono y un aglutinante polimérico y tiene un espesor de menos de un tercio del espesor de la capa de detección 25. Puede tener, por ejemplo, de aproximadamente 1 jm a 3 jm de espesor. Al igual que la capa de detección 25, la capa sin enzimas 33 se puede aplicar como una pasta, que puede diferir de la pasta usada para formar la capa de detección 25 solo porque no se le añade ninguna enzima.

La barrera de difusión también comprende una capa 35 que evita que las moléculas grandes obstruyan los poros de la capa de detección 25. La capa 35 puede ser una capa de diálisis que se puede proporcionar como una membrana fabricada de celulosa y/o un material polimérico. Dicha capa de diálisis también es una capa sin enzimas y se puede aplicar directamente en la parte superior de la capa de detección 25 o, como se muestra en la FIG. 1B, en la parte superior de la capa sin enzimas eléctricamente conductora 33. Es deseable que la capa de diálisis no dificulte la difusión de analito, o que dificulte la difusión de analito lo menos posible. En un modo de realización ilustrativo, la capa 35 tiene un coeficiente de difusión eficaz para el analito que es como máximo diez veces menor que el coeficiente de difusión del analito en agua, y en un modo de realización alternativo como máximo cinco veces menor que el coeficiente de difusión del analito en agua. Se puede aplicar la capa 35 como una película sólida o aplicarse como una solución de polímero que se endurece en una membrana de diálisis in situ.

Las membranas de diálisis a menudo se caracterizan por su valor de corte de masa molecular (MWCO) que depende del tamaño de poro. El MWCO describe la masa molecular a la que se retendrá un 90 % de un compuesto después de una noche (17 horas) de diálisis. En un modo de realización ilustrativo, la capa 35 tiene un MWCO de menos de 10 kdaltonios (kD), en un modo de realización alternativo menos de 7 kD y en otro modo de realización alternativo menos de 5 kD. Se debe entender, sin embargo, que los MWCO establecidos para las capas de diálisis se aplican estrictamente a las moléculas globulares, tales como la mayoría de las proteínas. Más moléculas lineales pueden atravesar los poros de una capa de diálisis, incluso si su masa molecular excede el MWCO establecido.

En lugar de, o además de, una membrana de diálisis, la barrera de difusión también puede comprender una capa de polímero fabricada de un polímero que tiene una estructura dipolar para proteger la capa de detección 25 y cualquier capa porosa 33 de la penetración de proteínas. Una estructura dipolar permite la incorporación rápida de disolventes próticos polares, en particular agua, y analitos tales como glucosa disuelta en su interior. Por tanto, los polímeros que tienen una estructura dipolar unida a una cadena principal polimérica son impermeables a proteínas, pero dificultan la difusión de analitos, tales como glucosa, muy poco. Un ejemplo bien conocido de dicho polímero es el poli(metacrilato de 2-metacriloiloxietil-fosforilcolina-co-n-butilo) (abreviado MPC). En un modo de realización ilustrativo, la capa de polímero de MPC 35 se puede aplicar como una solución de polímero que comprende etanol o agua destilada y al menos un 5 % en peso de MPC, y en un modo de realización alternativo al menos un 10 % en peso de MPC.

La barrera de difusión, y en particular la capa de polímero 35 que comprende, protege el sensor 10' del daño mecánico durante el procedimiento de implantación, evita que la enzima se filtre fuera de la capa de detección 25 al tejido circundante, y evita que las moléculas grandes obstruyan los poros de la capa de detección 25. Es posible mezclar un polímero que tiene una estructura dipolar como MPC con otro polímero, por ejemplo poliuretano o constituyentes típicos de las membranas de diálisis, para afinar las propiedades físicas de la capa de polímero 35.

La capa de detección 25 en el ejemplo mostrado en la FIG. 1B contiene partículas porosas 31 para incrementar su porosidad y de este modo facilitar la difusión de moléculas de analito hacia la capa de detección 25. Las partículas porosas en este ejemplo son partículas que tienen vacíos para adsorber moléculas de agua. Se pueden añadir las partículas porosas 31 a la pasta a partir de la que se forma la capa de detección 25, y provocar vacíos en la capa 25 a través de los que pueden pasar las moléculas de analito y el agua. Las partículas porosas 31 se unen con otras partículas de la pasta por el aglutinante polimérico. Los nanotubos de carbono, por ejemplo, son aditivos eficaces para incrementar la porosidad de la capa de detección ya que tienden a formar ovillos, que están solo parcialmente llenos de partículas de carbono y aglutinante, y que también incrementan la conductividad eléctrica de la capa de detección. Se pueden usar las partículas de sílice de forma adicional o alternativa como partículas porosas 31 para incrementar la porosidad de la capa de detección 25.

Si se usan partículas de sílice o porosas similares, es deseable el uso de material con una distribución de tamaño de partícula tal que el tamaño máximo de partícula sea menor que el espesor de la capa de detección 25. En un modo de realización ilustrativo, las partículas porosas son de al menos 1 |jm, y en un modo de realización alternativo de al menos 5 jm. Teniendo en cuenta un espesor de capa de detección de alrededor de 20 |jm a 50 |jm, la sílice FK 320 de Degussa proporciona un tamaño de partícula adecuado, de hasta 15 |jm. En un modo de realización ilustrativo, menos de un 10 % de este material se mezcla en la pasta, y en otro modo de realización ilustrativo, menos de un 5 %.

Independientemente de la estructura usada para incrementar la porosidad, la mezcla de la enzima con la pasta dará lugar típicamente a que el analito pueda acceder a una fracción de las moléculas de enzima, en la superficie superior de la capa de detección 25, o bien en los canales cercanos a las partículas de aditivo dentro de la capa de detección. La enzima se inmoviliza por adsorción y atrapamiento en el electrodo de trabajo 13. El atrapamiento depende no solo de la capa de detección 25, sino también de las propiedades de la barrera de difusión, es decir, la capa 35, y de la capa sin enzimas 33 opcional. Se entiende que para mantener la distribución deseable de la enzima dentro del electrodo de trabajo 13, el contacto con el disolvente (agua) no debe dar lugar a la separación masiva de la enzima de la matriz y la posterior migración de las moléculas de enzima. La inmovilización de enzima en la capa de detección se puede potenciar por reticulación, tal como reticulando moléculas de enzima como una cadena. Sin embargo, si estas cadenas son demasiado largas, la enzima es menos eficaz. En un modo de realización ilustrativo, las moléculas de enzima se unen entre sí en un promedio de 3 a 10, en un modo de realización alternativo, en un promedio de 4 a 8, y en otro modo de realización alternativo en un promedio de 5 a 7.

Es posible añadir un agente de reticulación, es decir, una solución de glutaraldehído, a la pasta antes del secado. Sin embargo, es deseable mezclar una enzima ya reticulada en la pasta. Es deseable el uso de una enzima que forma un enlace complejo con un ligando hidrófilo. Después de mezclarse en una pasta que es menos hidrófila o incluso hidrófoba, como se puede lograr mezclando partículas de carbono con aglutinantes adecuados, la enzima reticulada se asienta en un entorno hidrófilo local que contribuye a su estabilidad. La reticulación de una enzima con un ligando hidrófilo también potencia la migración de moléculas de analito hidratadas hacia la enzima. Por tanto, la humectación de la capa de detección 25 se acelera, lo que acorta el tiempo de humedecimiento del sensor 10' después de la implantación. Como ejemplo específico, se ha descubierto que la glucosa oxidasa reticulada con dextrano de Roche Diagnostics (Penzberg, Alemania, n.° de ident. 1485938001) tiene tal contenido de enzima (aproximadamente un 16 %) que se puede preservar suficiente actividad (de 20 a 30 U/mg de liofilizado). Debido al alto grado de dextrano hidrófilo en el complejo, la capa de detección 25 mencionada anteriormente tiene las propiedades recién descritas.

Mezclando la enzima ya reticulada con una pasta de capa de detección que contiene nanotubos de carbono, se mantiene el rasgo de los nanotubos de carbono de enrollarse y formar ovillos, que actúan como estructuras de jaulas macroporosas, por las cadenas de enzima-dextrano más grandes, en particular por su agregación. Como consecuencia, la enzima de reticulación ayudará en la formación de estructuras porosas de la capa de detección 25.

La capa de detección 25 en el ejemplo mostrado comprende partículas de carbono con un tamaño promedio de menos de 1 |jm, un aglutinante polimérico, una enzima y nanotubos de carbono como partículas porosas. Las partículas porosas son las más eficaces para incrementar la porosidad de la capa de detección si son significativamente más grandes que las partículas de carbono. En un modo de realización ilustrativo, las partículas porosas miden al menos 1 jm en promedio, y en un modo de realización alternativo miden al menos 5 jm en promedio. Típicamente, la capa de detección 25 comprende de un 50 % en peso a un 70 % en peso de aglutinante polimérico, de un 20 % en peso a un 40 % en peso de partículas de carbono y de un 1 % en peso a un 10 % en peso, pero hasta aproximadamente un 20 % en peso, de partículas porosas tales como nanotubos de carbono o sílice. Los nanotubos de carbono incrementan tanto la porosidad como la conductividad eléctrica de la capa de detección 25. En el modo de realización ilustrado, se han usado nanotubos de carbono de paredes múltiples (calidad de investigación, pureza > 95 %) de Nanolab, Newton, MA, de longitud de 5 jm a 20 jm y un diámetro exterior promedio de 25 nm a 35 nm. El aglutinante es una resina termoplástica, por ejemplo, sobre la base de una resina epoxídica. También se pueden usar las resinas sobre la base de una resina de fluorocarburo, en particular politetrafluoroetileno o poliestireno, como aglutinantes.

La capa de detección 25 del sensor mostrado en la FIG. 1B se adapta y dispone de tal manera que, en funcionamiento, después de la implantación, la concentración de analito en la capa de detección 25 es más alta en la superficie superior, disminuye al incrementar la distancia de la superficie superior, y es cero en la superficie inferior que toca el almohadilla de contacto 21. La carga de enzima de la capa de detección 25, es decir, la cantidad de la enzima inmovilizada en la misma, se debe elegir con respecto a la porosidad y la permeabilidad al agua de la capa de detección 25.

Otras implementaciones de ejemplo del sensor 10 incluyen, pero no se limitan a, las divulgadas en los documentos WO 01/21827 y W^o2005/032362, de los que ambos están cedidos al cesionario de la presente divulgación, el sensor de seguimiento continuo de glucosa que está disponible comercialmente de Medtronic Minimed, Inc. y se comercializa bajo la marca registrada CGMS®, el sensor de seguimiento continuo de glucosa que está disponible comercialmente de DexCom, Inc. y se comercializa bajo la marca registrada STSTM, y un sensor de seguimiento continuo que se ha anunciado por Abbott Diabetes Care bajo las marcas registradas Freestyle® Navigator®. El sensor 10, en cualquier caso, se configura para producir una o más señales eléctricas que corresponden a uno o más analitos que pueden estar presentes en el tejido y/o la sangre de un animal o ser humano. Los ejemplos de analitos en que el sensor 10 se puede configurar para que detecte incluyen, pero no se limitan a, glucosa, lactato, hidratos de carbono, colesterol y similares. En cualquier caso, se entenderá que las referencias a continuación en el presente documento al sensor 10 o al sensor 10', a excepción de los ejemplos específicos proporcionados en la presente divulgación, se refieren a cualquiera de los modos de realización de sensor recién descritos.

Con referencia ahora a la FIG. 2, el sensor de analito electroquímico 10 se ilustra teniendo su extremo proximal 14 acoplado eléctricamente a la circuitería electrónica 64 a través de un conector eléctrico 50, y teniendo su extremo distal 16 insertado por vía transcutánea o subcutánea en el interior de un cuerpo 66 de un animal o ser humano. En el modo de realización ilustrado, un conector eléctrico 50 incluye un primer contacto eléctrico 52 que se conecta eléctricamente a un conductor de señal 54, un segundo contacto eléctrico 56 que se conecta eléctricamente a un conductor de señal 58, y un tercer contacto eléctrico 60 que se conecta eléctricamente a un conductor de señal 62. Los contactos eléctricos 52, 56 y 60 se disponen con relación al conector eléctrico 50 de modo que cuando el conector eléctrico 50 avanza hacia el extremo proximal 14 del sensor 10, los contactos eléctricos 52, 56 y 60 se alinean con, y se ponen en contacto eléctricamente con, aquellos correspondientes de los contactos eléctricos 18, 20 y 22 que se forman sobre el sustrato 12 del sensor 10 cerca del extremo distal 14 del mismo. Más específicamente, el conector eléctrico 50 se configura de modo que cuando el conector eléctrico 50 avanza hacia el extremo proximal 14 del sensor 10, el contacto eléctrico 52 del conector eléctrico 50 se alinea con, y se pone en contacto eléctricamente con, el contacto eléctrico 18 formado sobre el sustrato 12 del sensor 10, el contacto eléctrico 56 del conector eléctrico 50 se alinea con, y se pone en contacto eléctricamente con, el contacto eléctrico 22 formado sobre el sustrato 12 del sensor 10, y el contacto eléctrico 60 del conector eléctrico 50 se alinea con, y se pone en contacto eléctricamente con, el contacto eléctrico 20 formado sobre el sustrato 12 del sensor 10. Los conductores de señal 54, 58 y 62 se conectan eléctricamente a los terminales del electrodo de trabajo, W, contraelectrodo, C, y electrodo de referencia, R, respectivamente, de un circuito electrónico 64. A través del conector eléctrico 50, el terminal W del circuito 64, por lo tanto, se conecta eléctricamente al electrodo de trabajo 24 del sensor 10, el terminal R del circuito electrónico 64 se conecta eléctricamente al electrodo de referencia 28 del sensor 10, y el terminal C del circuito electrónico 64 se conecta eléctricamente al contraelectrodo 32 del sensor 10. En general, la circuitería electrónica 64 se configura para proporcionar una o más señales de control al sensor 10, y para hacer seguimiento de las señales de medición resultantes producidas por el sensor para determinar uno o más analitos que pueden estar presentes en el tejido o sangre del animal o ser humano 66.

En modos de realización alternativos, el sensor 10 puede incluir circuitería de comunicación inalámbrica incorporada, pudiéndose omitir en este caso el conector eléctrico 50. En dichos modos de realización, la circuitería de comunicación inalámbrica incorporada se puede configurar para comunicar de forma inalámbrica las señales de sensor sin procesar producidas por el sensor 10 a la circuitería de procesamiento de señales no incorporada, tales como la circuitería electrónica 64. En estos modos de realización, la circuitería electrónica 64 se configura para procesar las señales de sensor sin procesar para determinar información relacionada con el sensor, de las que al menos algunas pueden ser del tipo que se describirá con mayor detalle a continuación en el presente documento. En otros modos de realización, el sensor 10 puede incluir circuitería de procesamiento de señales incorporada adicional que se configura para procesar las señales de sensor sin procesar producidas por el sensor 10, y para proporcionar dicha información de señales de sensor procesadas a la circuitería de comunicación inalámbrica incorporada para la transmisión inalámbrica a circuitería electrónica no incorporada para procesamiento, almacenamiento, visualización adicional o similares. En estos modos de realización, al menos parte de la información de señales de sensor procesadas que se determina por la circuitería de procesamiento de señales incorporada puede ser del tipo que se describirá con mayor detalle a continuación en el presente documento.

Con referencia ahora a la FIG. 3, se muestra un modo de realización ilustrativo de la circuitería electrónica 64 de la FIG. 2. En el modo de realización ilustrativo, la circuitería electrónica 64 incluye un potenciostato 70 convencional, por ejemplo, un potenciostato Gamry PCI4/300, que tiene entradas/salidas (E/S) conectadas eléctricamente a los terminales W y R respectivamente de la circuitería electrónica 64. El potenciostato también se conecta eléctricamente a un procesador 72 convencional que tiene una memoria 74. El potenciostato 70 se puede configurar de manera conocida para aplicar tensiones de CC y/o CA a través de, y corrientes CC y/o CA a, cualquiera de los terminales W, R y C y, en consecuencia, a través de cualquiera de los electrodos de trabajo, de referencia y contraelectrodo 24, 28 y 32, respectivamente. El potenciostato también se configura de manera conocida para hacer seguimiento de señales producidas por o a través de cualquiera de los electrodos de trabajo, de referencia y contraelectrodo 24, 28 y 32, respectivamente, y para proporcionar información de señales relacionada con dichas señales al procesador 72 para su procesamiento como se describirá con mayor detalle en el presente documento. Se pueden almacenar uno o más algoritmos de programa informático en la memoria 74, y pueden ser ejecutables por el procesador 72 para procesar señales de sensor proporcionadas por el potenciostato 70 y que se refieren al funcionamiento del sensor 10. Por ejemplo, el procesador 72 se configura para procesar las señales de sensor producidas por el sensor 10, como se describirá con detalle a continuación en el presente documento, para determinar una impedancia compleja del sensor 10. El procesador 72 se puede configurar además para procesar la información de impedancia compleja para determinar otra información relacionada con el funcionamiento del sensor 10 y/o su entorno, y a continuación en el presente documento se describirán ejemplos de dicha otra información. La memoria 74 incluye además datos de calibración y otra información que se puede usar por el uno o más algoritmos de programa informático. El procesador 72 puede almacenar adicionalmente información en la memoria 74 que resulta del procesamiento de las señales de sensor.

La circuitería electrónica 64 se puede hacer funcionar para determinar una impedancia compleja del sensor 10 aplicando una o más señales de entrada variables en el tiempo, por ejemplo, tensión o corriente, a uno o más electrodos del sensor 10, haciendo seguimiento de o midiendo una o más señales de salida variables en el tiempo resultantes producidas por el sensor 10 en respuesta a la una o más señales de entrada variables en el tiempo, y a continuación calcular la impedancia de sensor compleja como función de la una o más señales de entrada y salida variables en el tiempo. En general, la una o más señales de entrada variables en el tiempo pueden ser cualquier señal variable en el tiempo que permite determinar la impedancia compleja del circuito sensor midiendo la respuesta variable en el tiempo del circuito sensor a la una o más señales de entrada variables en el tiempo aplicadas. Por ejemplo, se puede configurar la circuitería electrónica 64 para aplicar una tensión de entrada variable en el tiempo al sensor 10, para medir una corriente de salida variable en el tiempo resultante producida por el sensor 10, y para calcular la impedancia compleja del sensor 10 de una manera conocida en base a los valores medidos de la tensión aplicada y la corriente de salida. Como otro ejemplo, se puede configurar la circuitería electrónica 64 para aplicar una tensión de entrada variable en el tiempo al sensor 10, para medir una corriente de salida variable en el tiempo resultante producida por el sensor 10, y para calcular la impedancia compleja del sensor 10 de una manera conocida en base a los valores objetivo o solicitados de la tensión aplicada y los valores medidos de la corriente de salida. Como otro ejemplo, se puede configurar la circuitería electrónica 64 para aplicar una corriente de entrada variable en el tiempo al sensor 10, para medir una tensión de salida variable en el tiempo resultante producida por el sensor 10, y para calcular la impedancia compleja del sensor 10 de una manera conocida en base a los valores objetivo o solicitados de la corriente aplicada y los valores medidos de la tensión de salida. Todavía como otro ejemplo, se puede configurar la circuitería electrónica 64 para aplicar una corriente de entrada variable en el tiempo al sensor 10, para medir una tensión de salida variable en el tiempo resultante producida por el sensor 10, y para calcular la impedancia compleja del sensor 10 de una manera conocida en base a los valores medidos de la corriente aplicada y la tensión de salida. En cualquier caso, la información de impedancia compleja se puede usar a continuación para aumentar o corregir la respuesta de CC convencional del sensor 10 antes de determinar un valor de analito en base a la respuesta de c C, para proporcionar una señal de medición independiente de la respuesta de CC del sensor a partir de la que se puede determinar un valor de analito, para determinar una o más propiedades del entorno al que se expone el sensor 10, para determinar o evaluar la estabilidad del sensor, y/o como base para efectuar uno o más controles de calidad relacionados con el rendimiento o integridad del sensor.

Con referencia ahora a la FIG. 4, se muestra un diagrama de flujo de un modo de realización ilustrativo de un procedimiento 100 para hacer funcionar el sensor de analito electroquímico 10 de las FIGS. 1 y 2. El procedimiento 100 comienza en la etapa 102, donde la circuitería electrónica 64 se puede hacer funcionar para determinar la impedancia compleja, Z, del sensor 10 usando una cualquiera o más de las técnicas descritas anteriormente en el presente documento. Después de esto, en la etapa 104, la circuitería electrónica 64 se puede hacer funcionar para procesar la impedancia compleja, Z, para determinar la información relacionada con el funcionamiento del sensor 10.

Con referencia ahora a la FIG. 5, se muestra un diagrama de flujo de un modo de realización ilustrativo de un procedimiento 102' para llevar a cabo la etapa de determinación de impedancia compleja 102 del procedimiento 100 de la FIG. 4. El procedimiento 102' comienza en la etapa 110, donde la circuitería electrónica 64 se puede hacer funcionar para aplicar una señal variable en el tiempo a al menos un electrodo del sensor 10 como se describe anteriormente en el presente documento. En general, la señal variable en el tiempo en este modo de realización es una señal de tensión o corriente variable en el tiempo de frecuencia única o constante que tiene cualquier conformación deseada, por ejemplo, onda sinusoidal, cuadrada, etc., que se puede aplicar a uno cualquiera o más de los electrodos del sensor 10.

En cualquier caso, el procedimiento 102' avanza de la etapa 110 a la etapa 112, donde la circuitería electrónica 64 se puede hacer funcionar para hacer seguimiento de la señal de salida variable en el tiempo producida por el sensor 10 en respuesta a la señal de entrada variable en el tiempo aplicada en la etapa 110. En general, la señal de salida variable en el tiempo puede ser una señal de tensión o corriente, y se puede medir haciendo seguimiento de uno o más de los electrodos del sensor 10. En el modo de realización específico ilustrado en las FIGS. 1-3, por ejemplo, la etapa 112 se lleva a cabo haciendo seguimiento, a través del analizador de impedancia 70, de la tensión de salida variable en el tiempo producida por el sensor 10, entre los electrodos de trabajo y de referencia 24 y 28, respectivamente, en respuesta a la señal de corriente de entrada variable en el tiempo aplicada por la fuente de corriente CA 74 al contraelectrodo 32. Después de la etapa 112, el procedimiento 102' avanza a la etapa 114, donde la circuitería electrónica 64 se puede hacer funcionar para calcular la impedancia compleja, Z, del sensor 10 como función de las señales de entrada y salida variables en el tiempo de una manera convencional y de acuerdo con ecuaciones conocidas como se describe anteriormente en el presente documento. Las señales de entrada y salida variables en el tiempo, así como la impedancia compleja, Z, son en general cantidades vectoriales variables en el tiempo, y se expresan típicamente en forma de números complejos. En un modo de realización, por ejemplo, los números complejos se proporcionan en forma de coordenadas polares teniendo cada una una magnitud y fase asociada. En algunos modos de realización, la magnitud por sí sola puede ser suficiente para determinar una característica de sensor de interés, y en otros modos de realización, la magnitud y la fase se usan ambas para determinar una o más características de sensor de interés.

En algunos modos de realización, puede ser deseable determinar la impedancia compleja del sensor 10 a frecuencias múltiples para producir de este modo un espectro de impedancia a partir del que se pueden determinar una o más propiedades o características del sensor 10. Con referencia ahora a la FIG. 6, se muestra un diagrama de flujo de otro modo de realización ilustrativo de un procedimiento 102" para llevar a cabo la etapa de determinación de impedancia compleja 102 del procedimiento 100 de la FIG. 4, en el que el procedimiento 102" se configura para determinar un espectro de valores de impedancia de sensor compleja, Z^f, en un intervalo de frecuencias. El procedimiento 102" comienza en la etapa 120, donde la circuitería electrónica 64 se puede hacer funcionar para ajustar una frecuencia, F, de la señal de entrada variable en el tiempo a un valor de frecuencia inicial, Fⁱ, de modo que la señal de entrada variable en el tiempo varíe inicialmente en el tiempo a la frecuencia Fⁱ. Después de esto, en la etapa 122, la circuitería electrónica 64 se puede hacer funcionar para aplicar la señal de entrada variable en el tiempo, a la frecuencia F, a al menos un electrodo del sensor 10. En general, la señal variable en el tiempo en este modo de realización es una señal de tensión o corriente variable en el tiempo que tiene cualquier conformación deseada, por ejemplo, onda sinusoidal, cuadrada, etc., que se puede aplicar a uno cualquiera o más de los electrodos del sensor 10.

De la etapa 122, el procedimiento 102" avanza a la etapa 124, donde la circuitería electrónica 64 se puede hacer funcionar para hacer seguimiento de una señal de salida variable en el tiempo, que funciona a la frecuencia, F, que se produce por el sensor 10 en respuesta a la señal de entrada variable en el tiempo que funciona a una frecuencia F. En general, la señal de salida variable en el tiempo puede ser una señal de tensión o corriente, y se puede medir haciendo seguimiento de uno o más de los electrodos del sensor 10.

De la etapa 124, el procedimiento 102" avanza a la etapa 126, donde la circuitería electrónica 64 se puede hacer funcionar para calcular una impedancia compleja, Z^f, a la frecuencia F como función de las señales de entrada y salida variables en el tiempo, ambas funcionando a la frecuencia F. Después de esto, en la etapa 128, la circuitería electrónica se puede hacer funcionar para determinar si la frecuencia F, de la señal de entrada variable en el tiempo es igual a una frecuencia final, F^f. Si no, el procedimiento 102" avanza a la etapa 130, donde la frecuencia, F, se incrementa o reduce a un siguiente valor de frecuencia incremental mayor o menor. La ejecución del procedimiento 102" vuelve a continuación a la etapa 122. Si, en la etapa 128, la circuitería electrónica 64 determina que la frecuencia, F, de la fuente de señal variable en el tiempo es igual a la frecuencia final, F^f, la ejecución del procedimiento 102" avanza a la etapa 132, donde se finaliza el barrido de frecuencias de la fuente de señal variable en el tiempo y el resultado es un espectro de valores de impedancia de sensor compleja, Z^f, determinado a frecuencias secuenciales que varían entre Fⁱy F^f.

Con referencia ahora a la FIG. 7, se muestra un diagrama de flujo de aún otro modo de realización ilustrativo de un procedimiento 102"' para llevar a cabo la etapa de determinación de impedancia compleja 102 del procedimiento 100 de la FIG. 4. Al igual que en el procedimiento 102", el procedimiento 102"' se configura para determinar un espectro de valores de impedancia de sensor compleja, Z^f, a múltiples frecuencias. El procedimiento 102'" comienza en la etapa 140, en la que se selecciona un espectro de frecuencias entre una frecuencia inicial, Fⁱ, y una frecuencia final F^f. Después de esto, en la etapa 142, la circuitería electrónica 64 se puede hacer funcionar para aplicar una señal de entrada variable en el tiempo de frecuencias múltiples a al menos un electrodo del sensor, en la que la señal de frecuencias múltiples tiene o incluye frecuencias dentro del espectro de frecuencias entre Fⁱy F^f. De forma alternativa, la señal de entrada variable en el tiempo puede estar compuesta de una secuencia de señales de frecuencias múltiples para permitir la determinación de la impedancia compleja en diferentes intervalos de frecuencia. Todavía de forma alternativa, la señal de entrada variable en el tiempo puede ser una mezcla compleja de frecuencias, de modo que la magnitud de la señal de entrada variable en el tiempo sigue siendo pequeña. Las técnicas para generar dichas señales de entrada son conocidas en la técnica.

Después de la etapa 142, el procedimiento 102"' avanza a la etapa 144, donde la circuitería electrónica 64 se puede hacer funcionar para hacer seguimiento de la señal de salida variable en el tiempo de frecuencias múltiples producida por el sensor 10 en respuesta a la señal de entrada variable en el tiempo de frecuencias múltiples aplicada en la etapa 142. Después de esto, en la etapa 146, la circuitería electrónica 64 se puede hacer funcionar para procesar las señales de entrada y salida variables en el tiempo de frecuencias múltiples para determinar un espectro correspondiente de valores de impedancia de sensor compleja, Z^f, que incluye valores de impedancia de sensor compleja en las múltiples frecuencias dentro del espectro de frecuencias entre Fⁱy F^f. En modos de realización en los que la una o más señales de entrada variables en el tiempo se proporcionan en forma de una mezcla compleja de frecuencias, el análisis de la información de entrada y salida de señal se puede realizar en la etapa 146 para determinar los componentes de frecuencia de las señales de entrada y salida que usan técnicas de procesamiento de señales convencionales, de los que sus ejemplos incluyen, pero no se limitan a, análisis de transformada de Fourier discreta (DFT), análisis de transformada de Fourier rápida (FFT) o similares.

La información de impedancia de sensor compleja determinada en la etapa 102 del procedimiento 100 de la FIG.

4 se usa en la etapa 104 del procedimiento 100 para determinar información relacionada con el funcionamiento del sensor 10. Dicha información puede ser o incluir, por ejemplo, pero no se limita a, uno o más parámetros diferentes relacionados con el funcionamiento del sensor 10 en el entorno que contiene el analito, por ejemplo, dentro del cuerpo 66 del animal o ser humano, una o más características diferentes del sensor 10, un estado de una o más características diferentes del sensor 10, información de diagnóstico relacionada con la fiabilidad de la información de medición de analito producida por el sensor 10, o similar. Un ejemplo de un parámetro relacionado con el funcionamiento del sensor 10 dentro del entorno que contiene el analito incluye valores medidos de uno o más analitos que pueden estar presentes dentro del cuerpo 66 en el que se inserta el sensor 10. Otro ejemplo de parámetro relacionado con el funcionamiento del sensor 10 en el entorno que contiene el analito incluye una conductividad eléctrica del entorno que contiene el analito, que se puede determinar como función de la impedancia compleja de manera conocida. Otro ejemplo de un parámetro relacionado con el funcionamiento del sensor 10 incluye una estabilidad del sensor 10 en el sentido de que, cuando es estable, la información producida por el sensor se considera que son datos de calidad que se pueden usar de forma fiable con propósitos informáticos, y cuando no es estable, la información producida por el sensor 10 se considera que es no fiable y se debería descartar y, en cualquier caso, no usar con propósitos informáticos. Un ejemplo de una característica del sensor incluye una capacitancia del sensor 10, que se puede determinar como función de la impedancia compleja de una manera conocida. Un ejemplo de información de diagnóstico relacionada con la fiabilidad de información de medición de analito producida por el sensor 10 incluye comparar uno o más valores de impedancia de sensor compleja con uno o más umbrales de impedancia correspondientes y determinar que una ruta eléctricamente conductora asociada con el sensor 10, por ejemplo, un conductor, conector eléctrico o trazado eléctrico de señal, ha fallado si el uno o más valores de impedancia de sensor compleja son mayores que el uno o más umbrales de impedancia compleja correspondientes.

Se puede determinar el estado o funcionamiento de una característica del sensor 10 analizando un espectro de valores de impedancia de sensor compleja, tal como un espectro determinado en un intervalo o intervalos múltiples de frecuencias, usando un procedimiento estadístico convencional. Los ejemplos de dichos procedimientos estadísticos convencionales incluyen, pero no se limitan a, técnicas de regresión convencionales, técnicas de análisis de componente principal (PCA), que se pueden usar de manera convencional para determinar combinaciones de valores medidos que son pertinentes para una o más características, y similares. De forma alternativa, se puede analizar el espectro de valores de impedancia de sensor compleja para determinar el estado de una característica o de funcionamiento del sensor 10 usando una técnica de circuito equivalente convencional en la que el espectro de impedancia de sensor compleja se ajusta a un espectro de impedancia de un modelo de circuito equivalente ajustando valores de los componentes de modelo de circuito hasta lograr el mejor ajuste. Los valores de componente resultantes entonces pueden ser representativos de las características o funcionamiento del sensor o circuito sensor, de los que sus ejemplos pueden incluir, pero no se limitan a, la concentración de uno o más analitos a los que se expone el sensor, la resistencia de una solución o entorno en el que se sumerge o expone el sensor a, el área de superficie del electrodo, la permeabilidad de la membrana, etc. De forma alternativa, se pueden usar los valores de componente de circuito como entradas para un procedimiento estadístico, por ejemplo, regresión, PCA o similares, para determinar una o más características específicas del sensor.

Con referencia ahora a la FIG. 8A, se muestra un diagrama de flujo de un modo de realización ilustrativo de un procedimiento 104' para llevar a cabo la etapa 104 del procedimiento 100 de la FIG. 4, es decir, procesar la información de impedancia, Z, para determinar la información relacionada con el funcionamiento del sensor 10. El procedimiento 104' comienza en la etapa 150, donde se identifica un modelo de sensor. De forma ilustrativa, como se describirá con mayor detalle en los ejemplos que siguen, el modelo de sensor puede ser un modelo de circuito equivalente convencional. De forma alternativa o adicional, el modelo de sensor puede ser o incluir uno o más de otros modelos convencionales para representar o caracterizar el sensor 10 en uno o más intervalos de frecuencia de interés. Después de la etapa 150, el procedimiento 104' avanza a la etapa 152, donde los valores de impedancia compleja resultantes de la etapa 102 del procedimiento 100 se ajustan al modelo de sensor identificado en la etapa 150 del procedimiento 104', usando una o más técnicas de ajuste de datos convencionales, para determinar los valores de los diversos componentes de modelo.

El procedimiento 104' incluye una etapa 154 que se ejecuta antes que o al mismo tiempo que las etapas 150 y 152. De forma alternativa, se puede incluir la etapa 154 dentro de la etapa 102 del procedimiento 100. En cualquier caso, en la etapa 154, se aplica una señal de entrada de CC al sensor 10 de cualquier manera descrita en el presente documento, y se hace seguimiento de y se muestrea la respuesta de CC resultante del sensor, SR^{c c}, a lo largo del mismo período de tiempo usado para determinar la impedancia compleja, Z. En el modo de realización ilustrado, las etapas 152 y 154 avanzan a la etapa 156, donde se identifica uno o una combinación funcional de los componentes de modelo, MC1, que tiene una respuesta a lo largo del tiempo, que cuando se combina con la respuesta de CC, SR^{c c}, del sensor 10, produce una respuesta del sensor que tiene variaciones indeseables mínimas en la magnitud de respuesta a lo largo del tiempo. Como se usa en el presente documento, el término "mínimo" se debe entender como que las variaciones indeseables en la magnitud de respuesta a lo largo del tiempo se minimizan a un nivel tolerable, o se reducen al menos en comparación con las variaciones, a lo largo del tiempo, de la magnitud de la respuesta de CC por sí sola. La combinación del uno o más componentes de modelo, MC1, con la respuesta de CC, SR^{c c}, puede ser cualquier función matemática que incluye, por ejemplo, una relación matemática simple tal como un producto, proporción, suma o diferencia de MC1 y SR^{c c}, o una función más compleja lineal, no lineal, continua, discontinua y/o continua por tramos de MC y SR^{c c}. El uno o más componentes de modelo, MC1, pueden ser o incluir, por ejemplo, un único componente de modelo o cualquier función matemática que incluye, por ejemplo, una relación matemática simple tal como un producto, proporción, suma o diferencia de dos o más componentes de modelo, o una función más compleja, lineal, no lineal, continua, no continua y/o continua por tramos de dos o más componentes de modelo. Las variaciones indeseables que se busca minimizar dentro de un nivel tolerable, o al menos reducir como se acaba de describir, pueden ser o incluir, por ejemplo, pero no se limitan a, deriva de sensibilidad de sensor a lo largo del tiempo, deriva de desviación de sensor a lo largo del tiempo, sensibilidad de señal de sensor y/o variaciones de desviación durante un período de asentamiento inicial del sensor 10, anomalías presentes en la señal de sensor y/o en los datos de señal de sensor muestreados y similares.

El procedimiento 104' puede incluir una etapa opcional 158, como se muestra por la representación de línea discontinua en la FIG. 8A, y en dichos modos de realización, la etapa 156 avanza a la etapa 158. Si se incluye en el procedimiento 104', se ejecuta un algoritmo de determinación de estabilidad del sensor en la etapa 158. Con referencia a la FIG. 9, se muestra un modo de realización ilustrativo del algoritmo de determinación de estabilidad del sensor 158. En el modo de realización ilustrado, el algoritmo 158 comienza en la etapa 170, donde se identifica uno o una combinación funcional de los componentes de modelo, MC3, que tiene una respuesta a lo largo del tiempo que es sustancialmente insensible a las variaciones en la concentración de analito y la sensibilidad del sensor. Una combinación funcional del uno o más componentes de modelo, MC, puede ser cualquier función matemática que incluye, por ejemplo, una relación matemática simple tal como un producto, proporción, suma o diferencia de dos o más componentes de modelo, o una función más compleja, lineal, no lineal, continua, no continua y/o continua por tramos de dos o más componentes de modelo.

El algoritmo 158 avanza de la etapa 170 a la etapa 172, donde se identifican los valores de MC3 que se encuentran dentro de un intervalo de valores de respuesta constantes, y/o valores de MC3 que se encuentran fuera del intervalo de valores de respuesta constantes. En un modo de realización, la etapa 172 se ejecuta haciendo seguimiento de una tasa de cambio de MC3 en el tiempo, y determinando que los componentes de MC3 se encuentran dentro del intervalo de valores de respuesta constantes siempre que la tasa de cambio de MC3 sea menor que una tasa predeterminada de valor de cambio. Los componentes de MC3 que se encuentran fuera del intervalo de valores de respuesta constantes son aquellos que tienen una tasa de cambio que es mayor que la tasa predeterminada de valor de cambio. De forma alternativa, se puede ejecutar la etapa 172 en este modo de realización determinando que los componentes de MC3 se encuentran fuera del intervalo de valores de respuesta constantes si la tasa de cambio de MC3 es mayor que la tasa predeterminada de valor de cambio, y los que no cumplen este criterio se considera que se encuentran dentro de este intervalo. En un modo de realización alternativo, se puede ejecutar la etapa 172 haciendo seguimiento de las magnitudes de los valores de MC3 individuales, y determinando que cada valor de componente de MC3 se encuentra dentro del intervalo de valores de respuesta constantes si su magnitud es menor o igual a un valor de magnitud predeterminado. Los valores de MC3 que no cumplen este criterio se encuentran fuera de este intervalo. De forma alternativa, se puede ejecutar la etapa 172 en este modo de realización determinando que cada valor de componente de MC3 se encuentra fuera del intervalo de valores de respuesta constantes si su magnitud es mayor que el valor de magnitud predeterminado, y los valores de MC3 que no cumplen este criterio se encuentran dentro de este intervalo. Los expertos en la técnica reconocerán otras técnicas convencionales para identificar los valores de MC3 que se encuentran dentro, y/o fuera, del intervalo de valores de respuesta constantes, y cualquier otra técnica convencional de este tipo se contempla en la presente divulgación.

El algoritmo 158 avanza de la etapa 172 a la etapa 174, donde solo los valores de MC1 (o MC2 como en el caso de la FIG. 8B) para los que los valores de aquellos correspondientes de MC3 se encuentran dentro del intervalo de valores de respuesta constantes se identifican como valores de respuesta estables, y/o donde solo los valores de MC1 (o MC2) para los que los valores de aquellos correspondientes de MC3 se encuentran fuera del intervalo de valores de respuesta constantes se identifican como valores de respuesta inestables. De forma ilustrativa, se pueden identificar los valores estables de MC1 (y/o MC2) en la etapa 174 de modo que solo estos valores se puedan usar posteriormente para determinar los correspondientes valores de analito medidos. Los valores inestables de MC1 (y/o MC2), en este modo de realización, se consideran inadecuados con el propósito de determinar los valores de analito medidos. De forma alternativa o adicional, los valores inestables de MC1 (y/o MC2) se pueden identificar en la etapa 174 de modo que estos valores se puedan procesar de acuerdo con un procedimiento de diagnóstico del sensor.

La FIG. 9 ilustra además una serie de etapas de línea discontinua, y una o más de dichas etapas se pueden incluir en el algoritmo 158 en uno o más modos de realización alternativos de la misma. Por ejemplo, se pueden incluir las etapas 150 y 152 del procedimiento 104' en el algoritmo 158 en modos de realización en los que el algoritmo 158 puede ser un algoritmo independiente que se puede ejecutar independientemente de la etapa 104 del procedimiento 100 para determinar si una respuesta de salida del sensor 10 es estable. En un modo de realización en el que el algoritmo 158 incluye las etapas 150 y 152, y es un algoritmo independiente que se puede ejecutar independientemente de la etapa 104 del procedimiento 100 para determinar si una respuesta de salida del sensor 10 es estable, se puede modificar la etapa 174 para identificar como estables solo muestras de respuesta de salida de sensor para las que los valores de aquellos correspondientes del uno o una combinación funcional de los componentes de modelo se encuentran dentro de un intervalo de valores de respuesta. Dicha modificación de la etapa 174 sería una etapa mecánica para un experto en la técnica.

De forma alternativa o adicional, se pueden incluir las etapas 176 y 178 en modos de realización en los que se usa el algoritmo 158 para hacer seguimiento de los componentes de MC3 y para producir una señal de error, por ejemplo, un indicador de error, u otra señal cuando uno o más componentes de MC3 se encuentran fuera del intervalo de valores de respuesta constantes, es decir, que se descubre que son inestables. En este modo de realización, la etapa 172, de forma alternativa, puede avanzar a la etapa 176, donde se determina si algún número, por ejemplo, uno o más, de los valores de MC3 se encuentra fuera del intervalo de valores de respuesta constantes. Si es así, el algoritmo 158 avanza a la etapa 178, donde se produce la señal de error u otra señal. Si no, no se produce ningún error o señal. Como una alternativa a producir una señal de error u otra señal, la etapa 178, de forma alternativa, puede avanzar a un procedimiento de calibración o recalibración del sensor. En cualquier caso, las etapas 176 y 178 se pueden incluir en lugar de, o además de, la etapa 174, y se pueden incluir en modos de realización que incluyen las etapas 150 y 152 y/o en modos de realización que no incluyen las etapas 150 y 152.

Con referencia de nuevo a la FIG. 8A, la etapa 156 avanza a la etapa 160, en modos de realización que no incluyen la etapa 158, donde los valores de analito, AV, medidos se calculan en base a la combinación de MC1 y SR^cccomo se describe anteriormente. En modos de realización que incluyen la etapa 158, solo se usan los valores de MC1 que se identificaron por el algoritmo 158 como estables, junto con los correspondientes valores de SR^{c c}, en el cálculo de los valores de analito medidos. En cualquier caso, se puede ejecutar la etapa 160 usando una cualquiera o más técnicas convencionales para resolver ecuaciones y/o ajustar datos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, resolver la función de MC1 y SR^ccusando álgebra, geometría y/o cálculo convencional en cualquier sistema de coordenadas con N dimensiones, en el que N puede ser cualquier número entero positivo, y usando cualquier técnica estadística convencional u otra de ajuste de datos para ajustar los datos de impedancia compleja a la función de MC1 y SR^{c c}, tales como análisis de componente principal, análisis empírico o similares.

Con referencia ahora a la FIG. 8B, se muestra un diagrama de flujo de otro modo de realización ilustrativo de un procedimiento 104" para llevar a cabo la etapa 104 del procedimiento 100 de la FIG. 4, es decir, procesar la información de impedancia, Z, para determinar la información relacionada con el funcionamiento del sensor 10. El procedimiento 104" incluye una serie de etapas en común con el procedimiento 104' recién descrito, tales como las etapas 150 y 152, y la etapa opcional 158. En el modo de realización ilustrado, la etapa 152 del procedimiento 104" avanza a la etapa 162, donde se identifican uno o una combinación funcional de los componentes de modelo, MC2, que tiene una respuesta a lo largo del tiempo que produce una respuesta del sensor que tiene variaciones indeseables mínimas en la magnitud de respuesta a lo largo del tiempo, como se ha descrito anteriormente. El uno o más componentes de modelo, MC2, pueden ser o incluir, por ejemplo, un único componente de modelo o cualquier función matemática que incluye, por ejemplo, una relación matemática simple tal como un producto, proporción, suma o diferencia de dos o más componentes de modelo, o una función más compleja, lineal, no lineal, continua, no continua y/o continua por tramos de dos o más componentes de modelo. Las variaciones indeseables que se busca minimizar pueden ser o incluir, por ejemplo, pero no se limitan a, deriva de sensibilidad de sensor a lo largo del tiempo, deriva de desviación de sensor a lo largo del tiempo, sensibilidad de señal de sensor y/o variaciones de desviación durante un período de asentamiento inicial del sensor 10, anomalías presentes en la señal de sensor y/o en los datos de señal de sensor muestreados y similares.

El procedimiento 104", en algunos modos de realización, puede incluir la etapa de determinación de estabilidad del sensor 158 que se describió con detalle anteriormente en el presente documento. La etapa 162 avanza a la etapa 164, en modos de realización que no incluyen la etapa 158, donde los valores de analito, AV, medidos se calculan en base a MC2 como se describe anteriormente. En modos de realización que incluyen la etapa 158, solo se usan los valores de MC2 que se identificaron como estables para calcular los valores de analito medidos. En cualquier caso, se puede ejecutar la etapa 164 usando los valores de MC2 directamente en el cálculo de los valores de concentración de analito de acuerdo con las relaciones conocidas, o usando una cualquiera o más técnicas convencionales para ajustar datos. Los ejemplos de técnicas de ajuste de datos convencionales incluyen, pero no se limitan a, cualquier técnica estadística convencional u otras de ajuste de datos tales como análisis de componente principal, análisis empírico o similares.

Los siguientes ejemplos se efectuaron in vitro usando el sensor de analito continuo 10 conectado eléctricamente a la circuitería electrónica 64 a través del conector eléctrico 50 como se ilustra en las FIGS. 1-3. Estos ejemplos se proporcionan para ilustrar uno o más conceptos de la presente divulgación, y no se deben considerar limitantes de ninguna manera.

Ejemplo 1

En este ejemplo, el sensor 10' ilustrado y descrito con respecto a la FIG. 1B se colocó en una cubeta de lectura convencional que se acopló de forma fluida a una bomba de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) convencional de 2 canales. La bomba se controló para producir el perfil de la concentración de glucosa (mM/l) frente al tiempo 200 ilustrado en la FIG. 10 (durante aproximadamente un período de dos días y medio). El potenciostato 70 se configuró de una manera convencional para aplicar una tensión constante (CC) de aproximadamente 350 mV entre el electrodo de trabajo 24 y el electrodo de referencia 28. La tensión de CC se usó a continuación en una ruta de retroalimentación interna para modular una corriente variable en el tiempo (CA) aplicada al contraelectrodo 32 a intervalos de aproximadamente cada 16-17 minutos, lo que dio como resultado una tensión variable en el tiempo (CA) de aproximadamente 5 mV rms entre el electrodo de trabajo 24 y el electrodo de referencia 28 a intervalos de aproximadamente cada 16-17 minutos. La frecuencia de la tensión variable en el tiempo se barrió de 100.000 Hz a 0,01 Hz con un tamaño de etapa de 5 divisiones de frecuencia espaciadas por igual por década en una escala logarítmica para producir 36 valores de frecuencia diferentes por barrido de frecuencia. Se hizo seguimiento de la corriente a través del electrodo de trabajo 24 como la salida del sensor 10'. Se tomaron las mediciones de corriente de salida de CC pasando los valores de corriente de salida a través de un algoritmo de filtro de paso bajo almacenado en la memoria 74 y ejecutado por el procesador 72, y se tomaron las mediciones de corriente de salida de CA pasando los valores de corriente de salida a través de un algoritmo de filtro de paso alto almacenado en la memoria 74 y ejecutado por el procesador 72. Se determinó un vector de impedancia compleja, Z, en cada barrido de frecuencia como función de un vector, I, de las mediciones de corriente de salida de CA y un vector, E, de los valores correspondientes de tensión de entrada de CA, por ejemplo, Z = E/l, en el que cada uno de los vectores Z, I y E contiene 36 valores diferentes de impedancia, corriente y tensión, respectivamente.

La FIG. 11 es una gráfica de la corriente CC 202 producida por el sensor 10' frente al tiempo que usa la misma escala de tiempo que la FIG. 10. La corriente CC 202 producida por el sensor de analito continuo 10' es ilustrativa de la deriva típicamente observada en la respuesta de CC a lo largo del tiempo de un sensor de analito continuo convencional.

Con referencia ahora a la FIG. 12, se muestra un modelo de circuito equivalente 210 del sensor 10'. El modelo 210 consiste en una resistencia, R0, en serie con la combinación en paralelo de un elemento de fase constante, CPE1, y otra resistencia, R1, y también con la combinación en paralelo de otro elemento de fase constante, CPE2, y otra resistencia, R2. Los elementos de fase constante, CPE1 y CPE2 son elementos capacitivos que tienen cada uno una fase constante de entre 0 y 90 grados. El modelo de circuito equivalente 210 del sensor 10' se define matemáticamente por las siguientes ecuaciones:

Z = R0 [(Z1*R1)/(Z1 R1)] [(Z2*R2)/(Z2 R2)] (1),

Z1 = 1 /[T1 *(jw)^P1] (2),

Z2= 1/[T²*(jw)^P2] (3),

P1 = (P2)/2 (4).

Los parámetros R0, R1, R2, T1, T2, P1 y P2 son parámetros de modelo, donde T1 y T2 están en unidades de siemens o 1/ohmios, y P1 y P2 son adimensionales. Los datos de impedancia de sensor producidos por el sensor 10' en respuesta a cada aplicación de la tensión de CA en el intervalo de frecuencias se ajustaron a las ecuaciones (1) -(4). Más específicamente, para cada aplicación de tensión de CA, los datos de impedancia de sensor (magnitud y fase) en 31 frecuencias que varían de 10.000 Hz a 0,01 Hz se ajustaron a un único conjunto de valores de componente de circuito equivalentes usando técnicas de regresión no lineal convencionales. Para la duración de tiempo indicada en las FIGS. 10 y 11, por ejemplo, aproximadamente 2 días y medio, se aplicó la tensión de CA aproximadamente 200 veces, dando como resultado, por tanto, aproximadamente 200 circuitos equivalentes que tienen cada uno un conjunto único de valores de componente. Una gráfica 220 de los valores de admitancia resultantes, Y0, Y1 e Y2, correspondientes a 1/R0, 1/R1 y 1/R2 respectivamente, se muestra en la FIG. 13, y una gráfica 230 de los valores de capacitancia resultantes CPE1 y CPE2 se muestra en la FIG. 14. La impedancia compleja total, Z, del sensor 10 está representada por la ecuación (1).

La FIG. 15 es una gráfica 240 del valor de admitancia, Y2, frente al tiempo, y la FIG. 16 es una gráfica 250 de una proporción de la respuesta del sensor de CC y el valor de admitancia, Y1, por ejemplo, CC/Y1, frente al tiempo, en la que Y2240 y CC/Y1250 se han normalizado cada uno para tener un valor final o último de 1. La FIG. 17 es una gráfica que compara una respuesta de CC normalizada 260 del sensor 10 con la admitancia normalizada, Y2, 240 y la proporción normalizada de CC/Y1 250 frente al tiempo. En comparación con la respuesta de CC normalizada 260 del sensor 10', el valor de admitancia normalizada, Y2, 240 presenta menos deriva a lo largo del tiempo. En consecuencia, la respuesta de CA 240 de uno de los componentes de impedancia del modelo de circuito equivalente del sensor 10', por ejemplo, Y2, se puede usar por sí sola para proporcionar datos del sensor más exactos a lo largo del tiempo que la respuesta de CC por sí sola. En comparación con la respuesta de CC normalizada 260 del sensor 10' y el valor de admitancia normalizada, Y2, 240, la proporción CC/Y1250 presenta la menor cantidad de deriva a lo largo del tiempo. En consecuencia, se puede usar de forma alternativa la proporción de la respuesta de CC 260 y uno de los componentes de impedancia del modelo de circuito equivalente del sensor 10', por ejemplo, CC/Y1 250. Por tanto, usando la respuesta de CA de uno de los componentes de impedancia por sí sola, por ejemplo, Y2240, o corrigiendo la respuesta de CC de deriva en el tiempo convencional 260 de un sensor de analito continuo 10' con un componente de impedancia variable en el tiempo (CA) adecuado, por ejemplo, Y1, del modelo de circuito equivalente del sensor 10', las mediciones de analito resultantes serán sustancialmente más constantes a lo largo del tiempo que la respuesta de CC 202 (FIG. 11) por sí sola. Se apreciará que la presente divulgación contempla otros modos de realización en los que la respuesta de CC 260 del sensor 10' se puede compensar por una función matemática de dos o más componentes de impedancia del modelo de circuito equivalente, o que una función matemática de dos o más componentes de impedancia del modelo de circuito equivalente del sensor 10' se puede usar por sí sola para proporcionar datos del sensor a lo largo del tiempo a partir de los que se determina la concentración de analito, en la que dicha compensación proporciona una información de analito más constante a lo largo del tiempo que con la respuesta de CC por sí sola.

La FIG. 18 es una gráfica de la concentración de glucosa relativa frente a la concentración de glucosa real que resulta del procesamiento por el procesador 70 de las diversas respuestas de sensor de CC, CA y CA corregida ilustradas en la FIG. 17. La concentración de glucosa relativa 270 corresponde a la concentración de glucosa medida como se determina por el procesador 70 a partir de la respuesta del sensor de CC por sí sola, la concentración de glucosa relativa 280 corresponde a la concentración de glucosa medida como se determina por el procesador 70 a partir del valor de admitancia, Y2, por sí solo, y la concentración de glucosa relativa 290 corresponde a la concentración de glucosa medida como se determina por el procesador 70 a partir de la proporción, CC/Yi . Se puede observar en la FIG. 18 que el valor de admitancia normalizada, Y2, por sí solo hace seguimiento de la glucosa real con mayor exactitud que la respuesta de CC por sí sola, y que la proporción normalizada, CC/Y1, hace seguimiento de la glucosa real con mayor exactitud que la respuesta de CC por sí sola o bien el valor de admitancia, Y2, por sí solo.

Ejemplo 2

En este ejemplo, el sensor era el sensor 10' descrito en el ejemplo 1, pero con una membrana ligeramente más gruesa situada sobre el electrodo de trabajo 24. El sensor 10' se colocó en una cubeta de lectura convencional que se acopló de forma fluida a una bomba de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) convencional de 2 canales. La bomba se controló de nuevo para producir el perfil de concentración de glucosa (mM/l) frente al tiempo 200 ilustrado en la FIG. 10 (durante aproximadamente un período de dos días y medio). El potenciostato 70 se configuró para aplicar una señal de potencial de CC y CA intercalada con contenido de frecuencia variable. La señal intercalada incluía una tensión variable en el tiempo (CA) de aproximadamente 25 mV rms que se superponía a una tensión constante (CC) de aproximadamente 350 mV a intervalos de aproximadamente cada 16-17 minutos. La tensión de entrada intercalada se aplicó al sensor 10' como se describe en el ejemplo 1 anterior, y la frecuencia del contenido de señal variable en el tiempo se barrió de 100.000 Hz a 0,01 Hz con un tamaño de etapa de 5 divisiones de frecuencia espaciadas por igual por década en una escala logarítmica para producir 36 valores de frecuencia diferentes. Un ejemplo de una porción de la tensión de entrada intercalada 300 se ilustra en la FIG. 19. Se hizo seguimiento de la corriente a través del electrodo de trabajo 24 como la salida del sensor 10'. Se tomaron mediciones de corriente CC entre las aplicaciones de la tensión de CA, y se tomaron mediciones de corriente CA en cada una de las 36 frecuencias diferentes. Los valores de frecuencia complejos se calcularon como se describe en el ejemplo 1.

La FIG. 20 es una gráfica de la corriente CC 302 producida por el sensor 10' frente al tiempo que usa la misma escala de tiempo usada en el ejemplo 1 anterior. Los valores de corriente CC se midieron entre la aplicación y la medición de las tensiones de CA. La corriente CC 302 producida por el sensor de analito continuo 10 es ilustrativa de la deriva típicamente observada en la respuesta de CC durante el período de asentamiento, por ejemplo, las primeras 24 horas más o menos, de un sensor de analito continuo convencional.

Los valores de impedancia compleja se procesaron en este ejemplo de acuerdo con tres técnicas de procesamiento de modelos de impedancia compleja diferentes. La primera técnica implicaba procesar los valores de impedancia compleja de acuerdo con el modelo de circuito equivalente del sensor como se describe en detalle anteriormente en el presente documento en el ejemplo 1. En particular, los valores de impedancia compleja (magnitud y fase) para cada aplicación de tensión de CA que se aplicaron en 31 frecuencias que varían de 10.000 Hz a 0,01 Hz se ajustaron a las ecuaciones (1) -(4) anteriores para usar técnicas de regresión no lineal convencionales para producir un único conjunto de valores de componente de circuito equivalentes para cada aplicación de tensión de CA. La FIG. 21 es una gráfica de la respuesta de CC normalizada 310 del sensor 10' y el valor de admitancia, Y2, 312 frente al tiempo, y la FIG. 22 es una gráfica de la respuesta de CC normalizada 310 del sensor 10' y una proporción 314 de la respuesta del sensor de CC y el valor de capacitancia, CPE1, por ejemplo, CC/CPE1, frente al tiempo, en la que Y2 312 y CC/CPE1 314 se han normalizado cada uno para tener un valor final o último de 1. En comparación con la respuesta de CC normalizada 310 del sensor 10', el valor de admitancia normalizada, Y2, 312 presenta menos deriva a lo largo del tiempo, y con el sensor de analito continuo 10' de este ejemplo, la respuesta de CA de al menos uno de los componentes del modelo de circuito equivalente del sensor 10, por ejemplo, Y2, 312, por tanto, se puede usar por sí sola para proporcionar datos de sensor más exactos a lo largo del tiempo que la respuesta de CC por sí sola. La proporción CC/CPE1 314 presenta incluso menos deriva a lo largo del tiempo que la respuesta de CC 310 y la respuesta de CA, Y2, 312. Por tanto, corrigiendo la respuesta de CC convencional del sensor de analito continuo 10 de este ejemplo con un componente de impedancia variable en el tiempo (CA) de al menos uno de los componentes del modelo de circuito equivalente del sensor 10, por ejemplo, CPE1, las mediciones de analito resultantes serán más constantes a lo largo del tiempo que las mediciones de analito basadas exclusivamente en la respuesta de CA de al menos uno de los componentes del modelo de circuito equivalente del sensor 10 de este ejemplo, y serán sustancialmente más constantes a lo largo del tiempo que las mediciones de analito basadas exclusivamente en la respuesta de CC del sensor 10.

Los valores de impedancia compleja en este ejemplo también se procesaronpor el procesador 70 de acuerdo con un análisis de componente principal convencional. En este análisis, los valores de componente de circuito equivalente para cada una de las siete décadas de frecuencias entre 100.000 Hz y 0,01 Hz se procesaron para determinar estadísticamente siete componentes principales correspondientes, y las cuatro componentes principales que tenían la puntuación de componente principal más alta se eligieron para ajustarse a las siguientes ecuaciones de modelo de componente principal:

Glucosa prevista = I^o+ S0*(CC aCC²) S1*PC1 S2*PC2 S3*PC3 S4*PC4 (5),

PCn = I(a i)n*Ci (6),

en las que lo es un valor de intersección, "i" varía de 1-7, "n" varía de 1-4 y la suma se efectúa sobre el intervalo de "i". Se entenderá que se pueden determinar y usar más o menos componentes principales para predecir o estimar los valores de medición de analito.

Por tanto, cada una de las 200 aplicaciones de la tensión de entrada de CA proporcionó 200 conjuntos de ecuaciones (5) y (6). La FIG. 23 es una gráfica de la concentración de glucosa prevista 320 usando la respuesta de CC convencional del sensor 10, junto con la concentración de glucosa prevista 330 usando los valores de componente de circuito equivalente procesados de acuerdo con las ecuaciones (5) y (6). La FIG. 23 revela, por tanto, que se puede usar el análisis de componente principal de forma alternativa o adicional para procesar la información de impedancia compleja producida por el sensor 10 de este ejemplo en respuesta a señales de entrada variables en el tiempo para producir mediciones de analito resultantes que son sustancialmente más constantes a lo largo del tiempo que las mediciones de analito basadas exclusivamente en la respuesta de CC del sensor 10. Esto es en particular cierto para el período de asentamiento inicial, por ejemplo, las primeras 24 horas más o menos, del funcionamiento del sensor de analito continuo 10, como se ilustra en la FIG. 23.

Los valores de impedancia compleja en este ejemplo se procesaronadicionalmente por el procesador 70 de acuerdo con un modelo empírico de segundo orden convencional. En este análisis, los valores de componente de circuito equivalente a cuatro frecuencias entre 100.000 Hz y 0,01 Hz se procesaron para ajustarse a las siguientes ecuaciones de modelo empírico:

Glucosa prevista = Pendiente * (CC a*CC2) (7),

Pendiente = Exp (A Yr_eff Yi_eff) (8),

Yr_eff = (d1*Yr1 d2*Yr2 d3*Yr3 d4*Yr4) (9),

Yi_eff = (e1*Yi1 e2*Yi2 e3*Yi3 e4*Yi4) (10).

En este experimento particular, se usaron técnicas de optimización de modelos convencionales para determinar valores de las cuatro frecuencias de 63 kHz, 0,1 Hz, 0,063 Hz, 0,01 Hz. Sin embargo, se entenderá que se pueden usar de forma alternativa más, menos y/o diferentes frecuencias.

Cada una de las 200 aplicaciones de la tensión de entrada de CA produjo 200 conjuntos de ecuaciones (7)-(10). La FIG. 24 es una gráfica de la concentración de glucosa prevista 340 usando la respuesta de CC convencional del sensor 10, junto con la concentración de glucosa prevista 350 usando los valores de componente de circuito equivalente procesados de acuerdo con las ecuaciones (7)-(10). La FIG. 24 revela que se puede usar el modelo empírico definido por las ecuaciones (7)-(10) de forma alternativa o adicional para procesar la información de impedancia compleja producida por el sensor 10' de este ejemplo en respuesta a señales de entrada variables en el tiempo para producir mediciones de analito resultantes que son sustancialmente más constantes a lo largo del tiempo que las mediciones de analito basadas exclusivamente en la respuesta de CC del sensor 10'. De nuevo, esto es en particular cierto para el período de asentamiento inicial, por ejemplo, las primeras 24 horas más o menos, del funcionamiento del sensor de analito continuo 10' de este ejemplo.

Ejemplo 3

En este ejemplo, se preparó el sensor 10' de forma idéntica al sensor usado en el ejemplo 1. El sensor 10' se colocó en una cubeta de lectura convencional que se acopló de forma fluida a una bomba de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) convencional de 2 canales. La bomba se controló para producir un perfil de concentración de glucosa (mM/l) frente al tiempo similar al ilustrado en la FIG. 10, pero en este ejemplo la concentración de glucosa se ajustó a 10 mM/l constante durante un período de asentamiento de aproximadamente 1 día, después de lo que se aplicó un perfil de concentraciones de glucosa al sensor 10 durante aproximadamente 12 horas. Siguiendo el perfil de glucosa, la concentración de glucosa se ajustó de nuevo a 10 mM/l constante durante aproximadamente 18 horas antes de aplicar otro perfil de glucosa. El potenciostato 70 se configuró de una manera convencional para aplicar una tensión constante (CC) de aproximadamente 350 mV entre el electrodo de trabajo 24 y el electrodo de referencia 28. La tensión de CC se usó a continuación en una ruta de retroalimentación interna para modular una corriente variable en el tiempo (CA) aplicada al contraelectrodo 32 a intervalos de aproximadamente cada 16-17 minutos, lo que dio como resultado una tensión variable en el tiempo (CA) de aproximadamente 5 mV rms entre el electrodo de trabajo 24 y el electrodo de referencia 28 a intervalos de aproximadamente cada 16-17 minutos. La frecuencia de la tensión variable en el tiempo se barrió de 100.000 Hz a 0,01 Hz con un tamaño de etapa de 2 divisiones de frecuencia espaciadas por igual por década en una escala logarítmica para producir 15 valores de frecuencia diferentes por barrido de frecuencia. Se hizo seguimiento de la corriente a través del electrodo de trabajo 24 como la salida del sensor 10'. Se tomaron las mediciones de corriente de salida de CC pasando los valores de corriente de salida a través de un algoritmo de filtro de paso bajo almacenado en la memoria 74 y ejecutado por el procesador 72, y se tomaron las mediciones de corriente de salida de CA pasando los valores de corriente de salida a través de un algoritmo de filtro de paso alto almacenado en la memoria 74 y ejecutado por el procesador 72. Se determinó un vector de impedancia compleja, Z, en cada barrido de frecuencia como función de un vector, I, de las mediciones de corriente de salida de CA y un vector, E, de los valores correspondientes de tensión de entrada de CA, por ejemplo, Z = E/l, en el que cada uno de los vectores Z, I y E contiene 15 valores diferentes de impedancia, corriente y tensión, respectivamente.

La FIG. 25 es una gráfica del perfil de concentración de glucosa 400, junto con la corriente CC 410 producida por el sensor 10', frente al tiempo. La corriente CC 410 ilustra el cambio en sensibilidad del sensor de analito continuo 10' que se observa típicamente durante el período de asentamiento del sensor 10'. La corriente CC 410 incluye adicionalmente una serie de anomalías 420 y 425 que están alejadas de los perfiles de glucosa y que no están relacionadas con la concentración de glucosa de la muestra. Las anomalías 420, 425 del tipo mostrado en la FIG. 25 a veces se observan en datos del sensor de analito continuo, y dichas anomalías limitan además la utilidad de los datos del sensor, tal como cuando dichos datos se usan para controlar la infusión de insulina.

La FIG. 26 es una gráfica de la magnitud de la impedancia compleja, Z, (en una escala logarítmica) frente al tiempo que ilustra la respuesta de CA del sensor 10 a diversas frecuencias. La gráfica de la FIG. 26 muestra los valores de impedancia calculados del sensor 10' a lo largo del tiempo a cinco frecuencias diferentes. La impedancia 430 representa la impedancia de sensor a 100 kHz y las impedancias 440, 450, 460 y 470 representan impedancias de sensor a frecuencias sucesivamente menores de 31 kHz, 10 kHz, 3,1 kHz y 1 kHz respectivamente. Se puede observar a partir de la FIG. 26 que las magnitudes de las anomalías 420 y 425 disminuyen con frecuencias decrecientes a medida que la frecuencia se reduce hacia CC, aunque las anomalías vuelven claramente a niveles de CC como se muestra en la FIG. 25. La impedancia compleja, Z, del sensor 10' a frecuencias apropiadamente bajas, por tanto, se puede usar para calcular valores de concentración de analito con un impacto reducido de las anomalías 420, 425 que están presentes en valores de concentración de analito basados exclusivamente en la respuesta de CC 410 del sensor 10'. De forma alternativa, se puede usar la impedancia compleja, Z, del sensor a frecuencias apropiadamente altas para compensar la respuesta de CC 410 con el propósito de no solo reducir la deriva del sensor 10 a lo largo del tiempo sino también reducir el impacto de las anomalías 420, 425 en los valores de concentración de analito calculados. Todavía de forma alternativa, se puede usar la impedancia compleja, Z, del sensor en una o más frecuencias apropiadas para detectar anomalías en los datos del sensor, tales como las anomalías 420, 425, y para notificar al sistema sobre posibles problemas de calidad de datos del sensor cuando se detectan dichas anomalías.

Los datos de impedancia compleja en este ejemplo se procesaron además de acuerdo con las ecuaciones (1) -(4) anteriores para determinar un modelo de circuito equivalente del sensor 10 como se describe anteriormente en el presente documento con respecto al ejemplo 1. La FIG. 27 es una gráfica de los componentes de admitancia Y0, Y1 e Y2500, 510 y 520, respectivamente, del modelo de circuito equivalente del sensor 10 frente al tiempo. Al igual que la corriente CC 410, el componente Y2520 ilustra el cambio en sensibilidad del sensor de analito continuo 10 que se observa típicamente durante el período de asentamiento del sensor 10', y también es sensible a cambios en el perfil de concentración de analito. El componente Y0500 no es sensible a cambios en el perfil de concentración de analito, aunque el componente Y0 500 de la porción inicial 530 parece ser más sensible al período de asentamiento de sensor inicial que el componente Y2. Además, el componente Y0500 es el único de los componentes de admitancia que es sensible a las anomalías de señal 535 y 540. De otro modo, el componente Y0500 permanece relativamente constante. Por tanto, se puede hacer seguimiento del componente Y0, en este ejemplo, para proporcionar una indicación de cuándo el sensor 10 es estable y produce datos útiles y fiables. Por ejemplo, la circuitería electrónica 64, en este ejemplo, se puede configurar para hacer seguimiento de Y0500, tal como haciendo seguimiento de su tasa de cambio o magnitud, y para determinar que los datos del sensor son estables y fiables solo cuando la tasa de cambio de Y0 está dentro de una o más tasas predeterminadas de límites de cambio o magnitud. Cuando los datos del sensor están fuera del uno o más límites predeterminados, la circuitería electrónica 64 puede considerar que los datos del sensor no son fiables y/o son inestables, e ignorar dichos datos del sensor y/o solicitar o de otro modo emprender un procedimiento de calibración o recalibración del sensor. Cabe destacar que en otras implementaciones de un sensor de analito continuo, uno o más componentes de modelo de circuito equivalente adicionales u otros pueden ser sensibles a la estabilidad del sensor y, por lo tanto, se pueden usar solos o en combinación, o una función de dichos uno o más componentes de modelo de circuito equivalente, como dispositivo de seguimiento de la estabilidad del sensor.

Ejemplo 4

Los conceptos de la presente divulgación son aplicables a sensores que funcionan de acuerdo con el principio de microdiálisis. Un ejemplo de dicho sistema se describe en la publicación de Michael Schoemaker, et al., The SCGM1 System: Subcutaneous Continuous Glucose Monitoring Based on Microdialysis Technique, Diabetes Technology & Therapeutics, Vol. 5, número 4 (2003). El sistema descrito en la publicación de Shoemaker et al., utiliza un catéter subcutáneo para proporcionar una muestra de líquido corporal a un sensor electroquímico que reside externo al cuerpo del sujeto, y se usa el sensor para medir la concentración de glucosa del sujeto. Otros sistemas de microdiálisis se describen en las patentes de EE. UU. n.os 6.091.976, 6.434.409 y 6.591.126.

Una desventaja común asociada con dichos sistemas de sensores de microdiálisis o microperfusión es una recuperación variable y desconocida del analito del tejido del sujeto a la solución de diálisis. Una técnica propuesta para mejorar la exactitud de las mediciones de analito es el uso de una denominada referencia iónica. Esto implica medir la concentración de otra especie en la solución de diálisis que es conocida por ser más constante en el tejido corporal que tiene el analito de interés, y usar esta medición para compensar o corregir las mediciones de analito. En el caso donde el analito es la concentración de glucosa, las otras especies pueden ser, por ejemplo, sodio (Na) o potasio (K). Los ejemplos de sistemas y técnicas para medir y/o usar dicha referencia iónica se divulgan en las patentes de EE. UU. n.os 5.097.834 y 5.193.545, 7.022.071.

En este ejemplo, como se muestra en la FIG. 28, se usó un sistema experimental que usa una cubeta de lectura convencional para investigar y demostrar la aplicabilidad de algunos de los conceptos de la presente divulgación para el reconocimiento y la cuantificación de diferencias en la recuperación de analito en un sistema que funciona de acuerdo con el principio de microdiálisis. Con referencia a la FIG. 28, el sistema experimental 600 incluye una bomba 602 que tiene una primera entrada de bomba acoplada de forma fluida a una fuente de un perfundido 604 a través de un conducto de líquido 606. En el modo de realización ilustrado, la bomba 602 es una bomba peristáltica convencional, y el perfundido es manitol al 5 % en agua. Una primera salida de la bomba 602 se acopla de forma fluida a un catéter 608 a través de un conducto de líquido 610, y una segunda entrada de la bomba 602 también se acopla de forma fluida al catéter 608 a través de un conducto de líquido 612. Una segunda salida de la bomba 602 se acopla de forma fluida a una entrada de una cubeta de lectura 614 a través de un conducto de líquido 616, y una salida de la cubeta de lectura 614 se acopla de forma fluida a un depósito de desechos 620 a través de un conducto de líquido 618. La bomba 602 se puede hacer funcionar para bombear el perfundido 604 a través de los conductos de líquido 606 y 610 y al interior del catéter 608, y también para bombear líquido desde el catéter 608 a través de los conductos de líquido 612 y 616 y al interior de la cubeta de lectura 614. El líquido sale de la cubeta de lectura 614 a través del conducto de líquido 618.

El sensor de analito continuo 10 se sitúa dentro de la cubeta de lectura 614 de modo que el líquido bombeado a través de la cubeta de lectura 614 por la bomba 602 fluye por el sensor 10. El sensor 10 se conecta eléctricamente a través del conector 50 a la circuitería electrónica 64. En el sistema experimental 600 ilustrado en la FIG. 28, la capa de reactivo 36 situada en el electrodo de trabajo 24 del sensor 10 es glucosa oxidasa. En el ejemplo ilustrado, el catéter 608 se colocó de forma alternativa en contacto con dos soluciones de muestra diferentes 625 y 630. La solución de muestra 625 comprendía glucosa en un 100 % de NaPO4 10 mM/NaCl 150 mM, y la solución de muestra 630 comprendía glucosa en un 80 % de NaPO4 mM/NaCI 150 mM a un 20 % de agua. Suponiendo una recuperación de un 100 % en el catéter 608, las dos soluciones diferentes 625 y 630, por tanto, representan y modelan los efectos de un cambio en la recuperación de glucosa en un sujeto humano.

En el experimento, la bomba 602 impulsó el perfundido 604 a través de los conductos de líquido 606, 610 y a través del catéter 608 al interior de la solución de muestra 625, 630, y desde la solución de muestra 625, 630 a través del catéter 608, los conductos de líquido 612, 616, y a través de la cubeta de lectura 614 al interior del depósito de desechos 620. El catéter 608 se colocó en una de las soluciones de muestra 625, 630, y a intervalos, se movió a la otra solución de muestra 625, 630. El sensor 10 se empleó eléctricamente como se describe anteriormente en el ejemplo 2, excepto que la frecuencia de la tensión variable en el tiempo se barrió de 100.000 Hz a 0,01 Hz con un tamaño de etapa de 2 divisiones de frecuencia espaciadas por igual por década en una escala logarítmica para producir 15 valores de frecuencia diferentes por barrido de frecuencia. Se hizo seguimiento de la corriente a través del electrodo de trabajo 24 a medida que se tomaron las mediciones de corriente de salida del sensor 10, y de salida de CC pasando los valores de corriente de salida a través de un algoritmo de filtro de paso bajo almacenado en la memoria 74 y ejecutado por el procesador 72. Se tomaron las mediciones de corriente de salida de CA pasando los valores de corriente de salida a través de un algoritmo de filtro de paso alto almacenado en la memoria 74 y ejecutado por el procesador 72. Se determinó un vector de frecuencia complejo, Z, en cada barrido de frecuencia como función de un vector, I, de las mediciones de corriente de salida de CA y un vector, E, de los valores de tensión de entrada de CA correspondientes, por ejemplo, Z = E/l, en el que cada uno de los vectores Z, I y E contiene 36 valores diferentes de impedancia, corriente y tensión, respectivamente.

La siguiente tabla ilustra los resultados de las mediciones anteriores en un experimento que incluye cuatro cubetas de lectura 614 separadas dispuestas en paralelo y que reciben simultáneamente el mismo líquido de la bomba 602. Los valores promedio en la tabla representan los promedios algebraicos de valores producidos por sensores 10 configurados de forma idéntica en cada una de las cuatro cubetas de lectura 614 separadas, y los valores delta representan mediciones con el catéter 608 en la solución 630 sustraídas de las mediciones con el catéter 608 en la solución 625.

Tabla

Los valores de CC en la tabla anterior, que son indicativos de la concentración de glucosa, no son en promedio sustancialmente diferentes entre las soluciones 625 y 630. Sin embargo, la impedancia compleja, Z, a 1000 Hz es significativamente mayor en la solución 630 (80 % de NaPO4 mM/NaCl 150 mM a un 20 % de agua) que en la solución 625 (100 % de NaPO4 10 mM/NaCl 150 mM). Las mediciones de impedancia compleja, por tanto, pueden reconocer una recuperación reducida del catéter 608 independientemente de los valores de CC. Con esta medición cuantitativa, se puede determinar un valor de analito compensado (corregido) y más exacto que el disponible a partir de las mediciones de CC por sí solas en base a los valores de impedancia compleja y de CC. De forma alternativa o adicional, se puede detectar una condición de error en base al valor de impedancia compleja. Se puede usar esta información, por ejemplo, para limitar la información del analito ignorando la información del analito obtenida durante la condición de error.

Ejemplo 5

En este ejemplo, se modificó el sistema experimental 600 del ejemplo 4 de modo que solo se usó una solución de muestra única de concentración de glucosa constante, y el catéter 608 se sumergió en esta solución de muestra durante un período de tiempo prolongado. En este ejemplo, la solución de muestra única tenía una concentración de glucosa de 8,0 mM/l. El sensor 10 en este ejemplo se empleó eléctricamente, mientras se exponía a la combinación de la solución de muestra y el perfundido, como se describe anteriormente en el ejemplo 2, y los valores de componente de un circuito equivalente del tipo ilustrado en la FIG. 12 se determinaron usando las ecuaciones (1) -(4) anteriores. Uno o más de los valores de componente se usó/usaron a continuación como se describe anteriormente en el presente documento con respecto a los ejemplos 1 y 2 para compensar la sensibilidad cambiante del sensor 10 a lo largo del tiempo. La FIG. 29 es una gráfica de la concentración de glucosa 650 calculada usando la respuesta de CC convencional del sensor 10, junto con la concentración de glucosa 660 calculada usando la respuesta de corriente CC 650 compensada por el/los componente(s) de modelo de circuito equivalente, en comparación con la concentración de glucosa conocida 640 de 8,0 mM/l. De la FIG. 29, se puede observar que se puede usar la información de impedancia compleja para compensar la sensibilidad cambiante durante el período de asentamiento de sensor inicial, por ejemplo, barridos 1-40, así como durante el funcionamiento del sensor 10 después del período de asentamiento inicial, por ejemplo, barridos 41-90.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para hacer funcionar un sensor de analito electroquímico (10) que tiene uno o más electrodos (24, 38, 32) que comprende:

• aplicar una señal de entrada variable en el tiempo a al menos uno del uno o más electrodos (24, 28, 32), • hacer seguimiento de una señal de salida variable en el tiempo producida por el sensor (10) en respuesta a la aplicación de la señal de entrada variable en el tiempo,

• determinar una impedancia compleja del sensor (10) en base a las señales de entrada y salida variables en el tiempo, y

• determinar a partir de la impedancia compleja información relacionada con el funcionamiento del sensor (10),

en el que determinar a partir de la impedancia compleja información relacionada con el funcionamiento del sensor (10) comprende determinar al menos un valor medido de un analito al que se expone el sensor en base, al menos en parte, a la impedancia compleja, caracterizado por que la etapa de determinar al menos un valor medido de un analito al que se expone el sensor comprende:

• seleccionar un modelo matemático del sensor que tiene una serie de componentes de modelo,

• ajustar valores de la impedancia compleja al modelo matemático del sensor (10) para determinar los valores de la serie de componentes de modelo,

• identificar uno o una combinación funcional de la serie de componentes de modelo que tiene una respuesta a lo largo del tiempo que produce una respuesta del sensor que tiene variaciones indeseables mínimas en magnitud a lo largo del tiempo, y

• calcular el al menos un valor medido del analito en base a los valores del uno o la combinación funcional identificada de la serie de componentes de modelo.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la variación indeseable en magnitud a lo largo del tiempo se selecciona de la deriva de sensibilidad de sensor a lo largo del tiempo, deriva de desviación de sensor a lo largo del tiempo, sensibilidad de señal de sensor y/o variaciones de desviación durante un período de asentamiento inicial del sensor.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que aplicar una señal de entrada variable en el tiempo a al menos uno del uno o más electrodos comprende aplicar la señal de entrada variable en el tiempo en una serie de frecuencias diferentes.

4. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, que comprende además:

• identificar otro o una combinación funcional de los componentes de modelo que tiene una respuesta a lo largo del tiempo que es sustancialmente insensible a las variaciones en la concentración de analito y la sensibilidad de sensor,

• identificar como estables solo aquellos del uno o una combinación funcional de la serie de componentes de modelo para los que los valores de aquellos correspondientes del otro o una combinación funcional de los componentes de modelo se encuentran dentro de un intervalo de valores de respuesta, y

• usar solo aquellos estables del uno o una combinación funcional de la serie de componentes de modelo para calcular el al menos un valor medido del analito.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, que comprende además

• identificar como valores inestables de los componentes de modelo que se encuentran fuera del intervalo de valores de respuesta constantes.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, que comprende además

• determinar si uno o más valores se encuentran fuera del intervalo de valores de respuesta constantes • si es así, producir una señal de error.

7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende además aplicar una señal de entrada de CC al sensor (10) y hacer seguimiento de y muestrear la respuesta de CC resultante del sensor (10) a lo largo del mismo período de tiempo usado para determinar la impedancia compleja.

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que identificar uno o una combinación funcional de la serie de componentes de modelo que tiene una respuesta a lo largo del tiempo que produce una respuesta del sensor que tiene variaciones indeseables mínimas en magnitud a lo largo del tiempo comprende identificar uno o una combinación funcional de la serie de componentes de modelo que, cuando se combina con la respuesta de CC del sensor (10), tiene una respuesta a lo largo del tiempo que produce una respuesta del sensor que tiene variaciones indeseables mínimas en magnitud a lo largo del tiempo.