ES2920130T3 - Compuestos moduladores del receptor opioide Delta que contienen heterocíclicos Aza de 6 miembros, métodos de uso y fabricación de los mismos - Google Patents

Compuestos moduladores del receptor opioide Delta que contienen heterocíclicos Aza de 6 miembros, métodos de uso y fabricación de los mismos Download PDF

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Michael John Hawkins
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Catherine C K Yuan
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Robert Jason Herr
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Abstract

Las realizaciones actuales se dirigen, en parte, a compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, o composiciones farmacéuticas de las mismas para modular la actividad del receptor opioide delta, sesgado y/o impactos, y/o métodos para tratar el dolor, migrañas, dolores de cabeza, depresión, depresión, depresión, Enfermedad de Parkinson, ansiedad y/o vejiga hiperactiva, y otros trastornos y afecciones descritos en este documento o cualquier combinación de la misma. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos moduladores del receptor opioide Delta que contienen heterocíclicos Aza de 6 miembros, métodos de uso y fabricación de los mismos
Campo
Las realizaciones divulgadas en el presente documento están dirigidas, en parte, a compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para modular la actividad del receptor opioide delta y/o métodos para tratar el dolor, (p. ej., dolor neuropático), migrañas (p. ej. episódicas, crónicas o agudas), dolores de cabeza (p. ej., episódicos, crónicos o agudos), depresión, enfermedad de Parkinson, trastorno de estrés postraumático, ansiedad, y/o vejiga hiperactiva, o cualquier combinación de los mismos.
Antecedentes
Los receptores opioides (OR) median las acciones de la morfina y los opioides similares a la morfina, incluida la mayoría de los analgésicos clínicos. Se han descrito tres tipos de receptores opioides molecular y farmacológicamente distintos: 8, k y |j. Además, se cree que cada tipo tiene subtipos. Estos tres tipos de receptores opioides parecen compartir los mismos mecanismos funcionales a nivel celular. Por ejemplo, una determinada activación de los receptores opioides provoca la inhibición de la adenilato ciclasa y capta p-arrestina.
El receptor opioide delta (DOR) ha sido durante mucho tiempo de interés como objetivo para tratamientos potencialmente no adictivos para una diversidad de trastornos del SNC. La evidencia reciente sugiere que la activación de DOR puede ser beneficiosa en el tratamiento de la migraña, el dolor neuropático, la enfermedad de Parkinson, la depresión, la ansiedad y varias otras indicaciones. Sin embargo, algunos agonistas de DOR han provocado convulsiones en especies preclínicas, lo que dificulta el desarrollo de fármacos selectivos que se dirigen al d Or . Por tanto, existe la necesidad de identificar un modulador de DOR para el tratamiento de estas y otras afecciones. Las presentes realizaciones descritas en el presente documento satisfacen estas y otras necesidades.
Catherine Vilpoux et al. (European Journal of Pharmacology, 443 (1-3), 2002, 85-93) describen los efectos diferenciales de los tratamientos antidepresivos crónicos sobre los receptores opioides j y 8 en cerebro de rata. El documento WO 2016/210403 A1 describe inhibidores de GRK y métodos para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades cardíacas, tales como insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca e hipertensión. El documento US 2011/245232 A1 describe potenciadores de moléculas pequeñas de receptores metabotrópicos, en particular, del receptor mGlu2 y el uso de estos compuestos para la prevención o el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados a la disfunción del glutamato y enfermedades en las que están implicados los receptores metabotrópicos de glutamato. El documento WO 2009/062319 A1 describe métodos para tratar el dolor visceral o una afección en un mamífero provocada por la acción de la óxido nítrico sintasa (NOS) o por la acción de los receptores de serotonina 5HT1D/1B, administrando a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de indol descrito en el mismo o un profármaco del mismo. El documento US 2014/335190 A1 describe composiciones farmacéuticas para el tratamiento del dolor que comprenden una cantidad farmacológicamente eficaz de un analgésico opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presentada en forma de partículas sobre las superficies de partículas portadoras que comprenden una cantidad farmacológicamente eficaz de un antagonista opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, partículas portadoras que son de mayor tamaño que las partículas del analgésico opioide. Joumigan et al. (Bioorg Med Chem, 22 (8), 2014, 2508-2516) describen el diseño de ligandos bifuncionales de receptor opioide mu-receptor de NOP a partir de armazones selectivos de receptores de NOP. El documento US 8 173 678 b2 describe antagonistas del receptor opioide kappa y el uso de estos antagonistas en el tratamiento de estados patológicos que se mejoran uniendo el receptor opioide kappa, tales como las adicciones a la heroína o la cocaína.
Sumario de las realizaciones
La referencia a métodos de tratamiento se ha de entender como compuesto(s) para su uso. La presente invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula I, I-1, la, Ia-1, Ib, Ib-1 o Ib-2
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Figure imgf000004_0002
R35 es un grupo protector, C(=O)OR81b, H, o arilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 , -R63R64, -NR63R64, alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar, alquenilo C2-C6 , haloalquenil C2-C6-(CH2)nR65, heterociclo, éster C1-C6 , cicloalquilo, alcoxi C1-C6 , pirrolinilo, morfolinilo, éter cíclico C3-C6 o piperidilo;
R36 es nulo, H, halo, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alquilo C1-C6 , -SO2alquilo C1-C6 , -OCF3 u -OR75; en donde R75 es H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R37 es nulo, H, halo, -SO2alquilo C1-C6 , -OCF3 , haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, sulfonamida o sulfonamida cíclica, o -(CH2)q-R38, - NH-(CH2)q-R38, -S-(CH2)q-R38, -C(=0)R38, -0-(CH2)q-R38,
Figure imgf000004_0003
R38 es H, alquilo C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 , -C(=O)alquilo C1-C6 , -OR66, S(O)2R67,
Figure imgf000005_0001
o cicloalquilo opcionalmente sustituido -(CH2)pR65 o heterociclo;
o R37 es-(CH2)q-R38 o R36 y R37 forman un heterociclo que está condensado con el anillo de fenilo;
R41 está ausente o es H o alquilo C1-C6 , siempre que cuando Z sea S, O o S(O)2, R41 esté ausente; o cuando Z sea C, el enlace que conecta a Z con el carbono adyacente sea un doble enlace y R41 sea H, R34 sea
Figure imgf000005_0002
en donde,
R39 es H o alquilo C1-C6 ;
R40 es H, alquilo C1-C6 , halo o alcoxi;
R42 está ausente o es H, alquilo C1-C6 , un miembro de un carbociclo que incluye el átomo al que está unido, =O;
Xa es C u O, siempre que cuando Xa sea O, R42 esté ausente;
R61 es H, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, gem-dimetilo, ciclopropil espirociclo o CF3 ;
R62 está ausente o es H o alquilo C1-C6 ;
cada R63 y R64son, independientemente, H, -OH, o arilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6ramificado o sin ramificar, alquenilo C2-C6 , -(CH2)vR65, cicloalquilo, alcoxi, pirrolinilo, morfolinilo o piperidilo; o R63 y R64 juntos forman un heterociclo opcionalmente sustituido de 5-10 miembros o un heteroarilo opcionalmente sustituido de 5-10 miembros con el átomo al que R63 y R64 están unidos;
cada R65 es, independientemente, H, -C(=O)R65a, -OH, o haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, nitrógeno, alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar, arilo, heteroarilo, alquenilo C2-C6 , cicloalquilo, heterociclo, alcoxi, pirrolilo, pirrolinilo, fenilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo o piperidilo;
R65a es fenilo o alquilo C1-C6ramificado o sin ramificar;
R66 es H, -OH, o arilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 , -R63R64, -NR63R64, alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar, alquenilo C2-C6 , -(CH2)wR65, cicloalquilo, alcoxi, pirrolinilo, morfolinilo o piperidilo;
R67 es alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar o haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R81a y R82a son, cada uno independientemente, H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R81b es H o alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido;
z es 1 o 2,
cada n, p, v, w y q es, independientemente, un número entero de 0 a 6;
en donde "opcionalmente sustituido" se refiere a un sustituyente opcional seleccionado de alquilo C1-C6 , alquenilo C1-C6 , alquinilo C1-C6 , arilo C5-C6 , alcoxi C1-C6 , heteroarilo C3-C5 , cicloalquilo C3-C6 , ariloxi C5-C6 , -CN, -OH, oxo, halo, haloalquilo, -NO2 , -CO2H, -NH2 , -NH(alquilo C1-C8), -N(alquilo C1-C8)2 , -NH(arilo C6), -N(arilo C5-C6)2 , -CHO, -CO(alquilo C1-C6), -CO(arilo (C5-C6)), -CO2(alquilo (C1-C6)) y -CO2(arilo (C5-C6)).
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula II, III, IV, V, VI, VII o VIIa
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En algunas realizaciones, R62 es H. En algunas realizaciones, cada R6i es metilo o gem-dimetilo. En algunas realizaciones, Z es O o S(O)2. En algunas realizaciones, R37 es alcoxi, halo o sulfonamida opcionalmente sustituida, sulfonamida cíclica. En algunas realizaciones, R36 y R37 forman un heterociclo que está condensado con el anillo de fenilo, preferentemente en donde la estructura del anillo condensado es un benzofurano o benzopirano opcionalmente sustituido o en donde el anillo condensado tiene una fórmula de:
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En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la
Figure imgf000008_0002
En algunas realizaciones, q es 0 o 1-4. En algunas realizaciones, R38 está ausente o es H. En algunas realizaciones, R38 es haloalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R38 es -C(=O)alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R38 es -OR66, -
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cicloalquilo opcionalmente sustituido, -(CH2)pR65 o heterociclo.
En algunas realizaciones, R35 es alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido, -CH2R76 o -CH2CH2R76, en donde R76 es arilo, cetona, cicloalquilo, alquenilo C2-C6 , haloalquenilo C2-C6 o heteroarilo opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, R76 es ciclopropilo, difluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, -CH=CF2 o pirrol.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos descritos en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en: B1049, B0704, B0707, B0720, B0876, B1079, B1145, B1194, B1205, B1211, B1365 y B1401. En algunas realizaciones, se proporciona la estereoquímica opuesta. En algunas realizaciones, se proporciona la mezcla racemica.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula de:
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En algunas realizaciones, un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica descrita en el presente documento es para usar en el tratamiento o la prevención del dolor, el dolor neuropático, incluida la neuropatía periférica diabética y el dolor neuropático inducido por quimioterapia, la migraña, el dolor de cabeza, la depresión, la enfermedad de Parkinson, la ansiedad, la vejiga hiperactiva, el dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos, la hiperalgesia, la disminución de la sensibilización nociceptiva, el dolor en un sujeto expuesto a opioides, el trastorno de estrés postraumático en un sujeto.
En algunas realizaciones, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica es para usar en el tratamiento de una migraña en un sujeto.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son para usar en métodos para tratar dolor, migrañas (p. ej., episódicas, crónicas o agudas), dolores de cabeza (p. ej., episódicos, crónicos o agudos), depresión, ansiedad y/o vejiga hiperactiva en un sujeto. En algunas realizaciones, los métodos comprenden administrar al sujeto uno o más compuestos descritos en el presente documento, o una sal de los mismos o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos, o una sal de los mismos de un compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son para usar en métodos para prevenir las afecciones descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporcionan los compuestos descritos en el presente documento que son para usar en métodos para tratar y/o prevenir el trastorno depresivo mayor, la ansiedad resistente al tratamiento, el trastorno de estrés postraumático, el dolor neuropático, incluida la neuropatía diabética periférica, la neuralgia posherpética, el dolor neuropático inducido por quimioterapia, la prevención de la neuropatía inducida por quimioterapia, la prevención del dolor neuropático inducido por quimioterapia, la neuralgia del trigémino, el dolor inflamatorio, incluida la osteoartritis, la artritis reumatoide, el síndrome de Rett, los trastornos del espectro autista, la migraña, los dolores de cabeza en racimos, el tratamiento abortivo agudo, la profilaxis de migraña aguda intermitente, la profilaxis de migraña crónica, el tratamiento de dolor de cabeza en racimos episódico y crónico, el tratamiento o la prevención de dolor de cabeza en racimos episódico y crónico, la enfermedad de Charcot-Marie Tooth, la lesión cerebral traumática, la fibromialgia, el accidente cerebrovascular, el síndrome isquémico agudo, la lesión por isquemia/reperfusión, la intervención por abuso de sustancias y/o el tratamiento del abuso de alcohol en un sujeto. En algunas realizaciones, los métodos comprenden administrar al sujeto uno o más compuestos descritos en el presente documento, o una sal de los mismos o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos, o una sal de los mismos de un compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En algunas realizaciones, el sujeto es un sujeto que lo necesita.
En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos descritos en el presente documento es una sal de clorhidrato.
La información técnica que se expone a continuación puede, en algunos aspectos, ir más allá de la materia objeto actualmente reivindicada, que se define en las reivindicaciones adjuntas. La información técnica adicional se proporciona para situar la materia objeto actualmente reivindicada en un contexto técnico más amplio y para ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados. Tal información técnica adicional, que no se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, no forma parte de la materia objeto actualmente reivindicada.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra los compuestos preparados según los ejemplos, que incluye los datos de LCMS.
La Figura 2 ilustra los datos in vitro para los compuestos descritos en el presente documento y como se hace referencia en los Ejemplos.
La Figura 3 ilustra que los compuestos de la presente divulgación son eficaces para tratar el dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos y
la Figura 4 ilustra que los compuestos de la presente divulgación son eficaces para tratar la hiperalgesia inducida por opioides.
La Figura 5 ilustra que los compuestos de la presente divulgación no provocan dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos.
Descripción de realizaciones
Salvo que se definan de otra manera, todas las expresiones y los términos técnicos y científicos tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenecen las realizaciones divulgadas.
Como se utiliza en el presente documento, los términos "un" o "una" significan que "al menos uno(a)" o "uno(a) o más", salvo que el contexto indique claramente lo contrario.
Como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" significa que el valor numérico es aproximado y las pequeñas variaciones no afectarían significativamente a la práctica de las realizaciones divulgadas. Cuando se utiliza una limitación numérica, salvo que el contexto indique lo contrario, "aproximadamente" significa que el valor numérico puede variar en ±10 % y permanecer dentro del alcance de las realizaciones divulgadas.
Como se utiliza en el presente documento, el término "acilamino" significa un grupo amino sustituido con un grupo acilo (p. ej., -O-C(=O)-H o -O-C(=O)-alquilo). Un ejemplo de un acilamino es -NHC(=O)H o -NHC(=O)CH3. La expresión "acilamino inferior' se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo acilo inferior (p. ej., -O-C(=O)-H o -O-C(=O)-alquilo C1-6). Un ejemplo de un acilamino inferior es -NHC(=O)H o -NHC(=O)CH3.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y 2-20 átomos de carbono, incluidos, aunque no de forma limitativa, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y similares. En algunas realizaciones, la cadena de alquenilo tiene una longitud de 2 a 10 átomos de carbono, una longitud de 2 a 8 átomos de carbono, una longitud de 2 a 6 átomos de carbono o una longitud de 2 a 4 átomos de carbono.
Los términos "alcoxi", "feniloxi", "benzoxi" y "pirimidiniloxi" se refieren a un grupo alquilo, grupo fenilo, grupo bencilo o grupo pirimidinilo, respectivamente, cada uno opcionalmente sustituido, que está unido a través de un átomo de oxígeno. Por ejemplo, el término "alcoxi" significa un grupo -O-alquilo lineal o ramificado de 1 a 20 átomos de carbono, incluidos, aunque no de forma limitativa, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, t-butoxi y similares. En algunas realizaciones, la cadena de alcoxi tiene una longitud de 1 a 10 átomos de carbono, una longitud de 1 a 8 átomos de carbono, una longitud de 1 a 6 átomos de carbono, una longitud de 1 a 4 átomos de carbono, una longitud de 2 a 10 átomos de carbono de longitud, una longitud de 2 a 8 átomos de carbono, una longitud de 2 a 6 átomos de carbono o una longitud de 2 a 4 átomos de carbono.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo saturado que es de cadena lineal o ramificada. Un grupo alquilo puede contener de 1 a 20, de 2 a 20, de 1 a 10, de 2 a 10, de 1 a 8, de 2 a 8, de 1 a 6, de 2 a 6, de 1 a 4, de 2 a 4, de 1 a 3, o 2 o 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, metilo (Me), etilo (Et), propilo (p. ej., n-propilo e isopropilo), butilo (p. ej., n-butilo, t-butilo, isobutilo), pentilo (p. ej., n-pentilo, isopentilo, neopentilo), hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-3-butilo, 2-metil-1-pentilo, 2,2-metil-1 -propilo, 3-metil-1 -pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-metil-1 -butilo, 3,3-metil-1-butilo, 2-etil-1-butilo y similares.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquilamino" significa un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Un ejemplo de un alquilamino es -NHCH2CH3.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquileno" o "alquilenilo" significa un grupo de enlace alquilo divalente. Un ejemplo de un alquileno (o alquilenilo) es metileno o metilenilo (-CH2-).
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquiltio" significa un grupo -S-alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Un ejemplo de un grupo alquiltio es -SCH2CH3.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquinilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y 2-20 átomos de carbono, incluidos, aunque no de forma limitativa, acetileno, 1-propileno, 2-propileno y similares. En algunas realizaciones, la cadena de alquinilo tiene una longitud de 2 a 10 átomos de carbono, una longitud de 2 a 8 átomos de carbono, una longitud de 2 a 6 átomos de carbono o una longitud de 2 a 4 átomos de carbono.
Como se utiliza en el presente documento, el término "amidino" significa -C(=NH)NH2.
Como se utiliza en el presente documento, el término "amino" significa -NH2.
Como se utiliza en el presente documento, el término "aminoalcoxi" significa un grupo alcoxi sustituido con un grupo amino. Un ejemplo de un aminoalcoxi es -OCH2CH2NH2.
Como se utiliza en el presente documento, el término "aminoalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo amino. Un ejemplo de un alquilamino es -CH2CH2NH2.
Como se utiliza en el presente documento, el término "aminosulfonilo" significa -S(=O)2NH2.
Como se utiliza en el presente documento, el término "aminoalquiltio" significa un grupo alquiltio sustituido con un grupo amino. Un ejemplo de un aminoalquiltio es -SCH2CH2NH2.
Como se utiliza en el presente documento, el término "anfífilo" se refiere a una estructura tridimensional que tiene regiones hidrófobas e hidrófilas discretas. Un compuesto anfífilo tiene adecuadamente la presencia de elementos tanto hidrófobos como hidrófilos.
Como se utiliza en el presente documento, el término "animal" incluye, aunque no de forma limitativa, seres humanos y vertebrados no humanos, tales como animales salvajes, domésticos y de granja.
Como se utiliza en el presente documento, el término "antagonizan" o la expresión "que antagoniza(n)" significa reducir o eliminar completamente un efecto, tal como una actividad del receptor opioide delta.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad antirreceptora eficaz" de un compuesto se puede medir mediante la eficacia antirreceptora del compuesto. En algunas realizaciones, la cantidad antirreceptora eficaz inhibe la actividad del receptor en al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 90 % o al menos un 95 %. En algunas realizaciones, una "cantidad antirreceptora eficaz" es también una "cantidad terapéuticamente eficaz" en la que el compuesto reduce o elimina al menos un efecto de un receptor opioide delta. En algunas realizaciones, el efecto es el efecto de beta-arrestina. En algunas realizaciones, el efecto es el efecto mediado por proteína G.
Como se utiliza en el presente documento, el término "arilo" significa un hidrocarburo aromático monocíclico, bicíclico o policíclico (p. ej., que tiene 2, 3 o 4 anillos condensados). En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a 20 átomos de carbono o de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, aunque no de forma limitativa, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo y similares. Los ejemplos de grupos arilo inclu en, aunque no de forma limitativa:
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Como se utiliza en el presente documento, el término "arilalquilo" significa alquilo Ci-6 sustituido con arilo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "arilamino" significa un grupo amino sustituido con un grupo arilo. Un ejemplo de un arilamino es -NH(fenilo).
Como se utiliza en el presente documento, el término "arileno" significa un grupo de enlace arilo, es decir, un grupo arilo que enlaza un grupo con otro grupo en una molécula.
Como se utiliza en el presente documento, el término "cáncer" significa un espectro de síntomas patológicos asociados al inicio o la evolución, así como a la metástasis, de tumores malignos.
Como se utiliza en el presente documento, el término "carbamoílo" significa -C(=O)-NH2.
Como se utiliza en el presente documento, el término "carbociclo" significa un anillo cíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, que contiene opcionalmente átomos de O, S o N como parte del anillo. Los ejemplos de carbociclos incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopenta-1,3-dieno, fenilo y cualquiera de los heterociclos mencionados anteriormente.
Como se utiliza en el presente documento, el término "portador" significa un diluyente, adyuvante o excipiente con el que se administra un compuesto. Los portadores farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, que incluyen los derivados del petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los portadores farmacéuticos puede ser también solución salina, goma acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, se pueden utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes.
Como se utiliza en el presente documento, el término "compuesto" significa todos los estereoisómeros, tautómeros e isótopos de los compuestos descritos en el presente documento.
Como se utiliza en el presente documento, las expresiones "que comprende(n)" (y cualquier forma de la expresión "que comprende(n)", tal como "comprenden", "comprende" y "comprendido(a)"), "que tiene(n)" (y cualquier forma de la expresión "que tiene(n)", tal como "tienen" y "tiene"), "que incluye(n)" (y cualquier forma de la expresión "que incluye(n)", tal como "incluye" e "incluyen") o "que contiene(n)" (y cualquier forma de la expresión "que contiene(n)", tal como "contiene" y "contienen") son incluyentes o abiertas y no excluyen elementos o etapas de método no mencionadas adicionales.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "que pone(n) en contacto" significa la unión entre sí de dos elementos en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. Por ejemplo, la expresión "que pone(n) en contacto" un compuesto opioide 8 con un receptor opioide 8 con un individuo o un paciente o una célula incluye la administración del compuesto a un individuo o paciente, tal como un ser humano, así como, por ejemplo, la introducción de un compuesto en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene el receptor opioide 8.
Como se utiliza en el presente documento, el término "ciano" significa -CN.
Como se utiliza en el presente documento, el término "cicloalquilo" significa hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo ciclados que contienen hasta 20 átomos de carbono formadores de anillos. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o policíclicos, tales como sistemas de anillos condensados, sistemas de anillos con puente y sistemas de anillos espiro. En algunas realizaciones, los sistemas de anillos policíclicos incluyen 2, 3 o 4 anillos condensados. Un grupo cicloalquilo puede contener de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 3 a 6, de 4 a 6, de 3 a 5, o 5 o 6 átomos de carbono formadores de anillos. Los átomos de carbono formadores de anillos de un grupo cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo o sulfido. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo y similares. También se incluyen en la definición de cicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados con (que tienen un enlace en común con) el anillo de cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de pentano, penteno, hexano y similares (p. ej., 2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilo o 1H-inden-2(3H)-ona-1-ilo).
Como se utiliza en el presente documento, el término "cicloalquilalquilo" significa un alquilo Ci-6 sustituido con cicloalquilo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "dialquilamino" significa un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo, teniendo cada uno de 1 a 6 átomos de carbono.
Como se utiliza en el presente documento, el término "diazamino" significa -N(NH2)2.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "facialmente anfífilo" o "anfifilicidad facial" significa compuestos con cadenas laterales polares (hidrófilas) y no polares (hidrófobas) que adoptan conformaciones que conducen a la segregación de cadenas laterales polares y no polares en caras opuestas o regiones separadas de la estructura o molécula.
Como se utiliza en el presente documento, el término "guanidino" significa -NH(=NH)NH2.
Como se utiliza en el presente documento, el término "halo" significa grupos halógenos que incluyen, aunque no de forma limitativa, flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "haloalcoxi" significa un grupo -O-haloalquilo. Un ejemplo de un grupo haloalcoxi es OCF3.
Como se utiliza en el presente documento, el término "haloalquilo" significa un grupo alquilo C1-6 que tiene uno o más sustituyentes de halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, CF3 , C2F5 , CH2F, CHF2 , CCl3, CHCh, CH2CF3 y similares.
Como se utiliza en el presente documento, el término "heteroarilo" significa un heterociclo aromático que tiene hasta 20 átomos formadores de anillos (p. ej., C) y que tiene al menos un miembro del anillo de heteroátomo (átomo formador de anillos), tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene al menos uno o más átomos formadores de anillos de heteroátomo, cada uno de los cuales son, independientemente, azufre, oxígeno o nitrógeno. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 3 a 20 átomos formadores de anillos, de 3 a 10 átomos formadores de anillos, de 3 a 6 átomos formadores de anillos o de 3 a 5 átomos formadores de anillos. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo contiene de 2 a 14 átomos de carbono, de 2 a 7 átomos de carbono o de 5 a 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 1 a 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos o 1 o 2 heteroátomos. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas monocíclicos y policíclicos (p. ej., que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados). Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, aunque no de forma limitativa, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo (tal como indol-3-ilo), pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, piranilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiantrenilo, pirazolilo, indolizinilo, isoindolilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, xantenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, 3H-indolilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furanilo, fenoxazinilo y similares. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 5-amino-1,2,4-triazol, imidazol, oxazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2, 4-oxadiazol, 3-amino-1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, piridina y 2-aminopiridina.
Como se utiliza en el presente documento, el término "heteroarilalquilo", significa un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo heteroarilo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "heteroarilamino" significa un grupo amino sustituido con un grupo heteroarilo. Un ejemplo de un heteroarilamino es -NH-(2-piridilo).
Como se utiliza en el presente documento, el término "heteroarileno" significa un grupo de enlace heteroarilo, es decir, un grupo heteroarilo que enlaza un grupo con otro grupo en una molécula.
Como se utiliza en el presente documento, el término "heterociclo" o la expresión "anillo heterocíclico" significa un sistema de anillos heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, cualquier anillo de los cuales puede estar saturado o insaturado, y que consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos elegidos de N, O y S, y en donde los heteroátomos de N y S se pueden oxidar opcionalmente, y el heteroátomo de N puede estar opcionalmente cuaternizado y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno. Resultan particularmente útiles los anillos que contienen un oxígeno o azufre, de uno a tres átomos de nitrógeno, o un oxígeno o azufre combinado con uno o dos átomos de nitrógeno. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, aunque no de forma limitativa, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfona y oxadiazolilo. Morfolino es lo mismo que morfolinilo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "heterocicloalquilo" significa heterociclos no aromáticos que tienen hasta 20 átomos formadores de anillos, incluidos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo ciclados, donde uno o más de los átomos de carbono formadores de anillos se reemplazan con un heteroátomo, tal como un átomo de O, N o S. Los grupos heterocicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (p. ej., sistemas condensados, con puente o espiro). En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono o de 3 a 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 3 a 14 átomos formadores de anillos, de 3 a 7 átomos formadores de anillos o de 5 a 6 átomos formadores de anillos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos o de 1 o 2 heteroátomos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 enlaces dobles. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 enlaces triples. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, pirrolidin-2-ona-3-ilo y similares. Además, los átomos de carbono formadores de anillos y los heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo o sulfido. Por ejemplo, un átomo de S formador de anillos puede estar sustituido con 1 o 2 oxo (forma un S(O) o S(O)2). En otro ejemplo, un átomo de C formador de anillos se puede sustituir con oxo (forma carbonilo). También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo los restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados (que tienen un enlace en común) con el anillo heterocíclico no aromático, incluidos, aunque no de forma limitativa, piridinilo, tiofenilo, ftalimidilo, naftalimidilo y benzoderivados de heterociclos, tales como grupos indoleno, isoindoleno, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-5-ilo, 5,6-dihidrotieno[2,3-c]piridin-7(4H)-ona-5-ilo, isoindolin-1 -ona-3-ilo y 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona-3-ilo. Los átomos de carbono formadores de anillos y los heteroátomos del grupo heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo o sulfido.
Como se utiliza en el presente documento, el término "heterocicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo C-i-e sustituido con heterocicloalquilo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "hidroxi" o "hidroxilo" significa un grupo -OH.
Como se utiliza en el presente documento, el término "hidroxialquilo" o "hidroxilalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxilo. Los ejemplos de un hidroxilalquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, -CH2OH y -CH2CH2OH.
Como se utiliza en el presente documento, el término "individuo" o "paciente", utilizado indistintamente, significa cualquier animal, incluidos los mamíferos, tales como ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, tales como seres humanos.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "que inhibe(n) la actividad", tal como actividad enzimática o receptora, significa reducir en cualquier cantidad medible la actividad de una enzima o un receptor, tal como el receptor opioide 8.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "que lo necesite" significa que se ha identificado que el animal o mamífero tiene la necesidad del método o tratamiento en particular. En algunas realizaciones, la identificación puede ser por cualquier medio de diagnóstico. En cualquiera de los métodos y tratamientos descritos en el presente documento, el animal o mamífero puede que los necesite. En algunas realizaciones, el animal o mamífero está en un entorno o viajará a un entorno en el que prevalece una enfermedad, un trastorno o una afección particular.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "gelificable ¡n situ" significa que abarca no solo líquidos de baja viscosidad que forman geles al entrar en contacto con el ojo o con líquido lagrimal en el exterior del ojo, sino también líquidos más viscosos, tales como geles semilíquidos y tixotrópicos que presentan una viscosidad o rigidez de gel sustancialmente aumentada tras la administración en el ojo.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "número entero de X a Y" significa cualquier número entero que incluye los puntos finales. Por ejemplo, la expresión "número entero de X a Y" significa 1,2, 3, 4 o 5.
Como se utiliza en el presente documento, el término "aislado(a)" significa que los compuestos descritos en el presente documento se separan de otros componentes de (a) una fuente natural, tal como una planta o célula, o (b) una mezcla de reacción química orgánica sintética, tal como por técnicas convencionales.
Como se utiliza en el presente documento, el término "mamífero" significa un roedor (es decir, un ratón, una rata o un conejillo de Indias), un mono, un gato, un perro, una vaca, un caballo, un cerdo o un ser humano. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
Como se utiliza en el presente documento, el término "N-alquilo" se refiere a una cadena de alquilo que está sustituida con un grupo amina. Los ejemplos no limitantes incluyen, aunque no de forma limitativa
y similares. La cadena de alquilo puede ser lineal, ramificada, cíclica o cualquier combinación de las mismas. En algunas realizaciones, el alquilo comprende 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 o 1-2 carbonos.
Como se utiliza en el presente documento, el término "nitro" significa -NO2.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "de n miembros", donde n es un entero, describe típicamente el número de átomos formadores de anillos en un resto, donde el número de átomos formadores de anillo es n. Por ejemplo, la piridina es un ejemplo de un anillo de heteroarilo de 6 miembros y el tiofeno es un ejemplo de un anillo de heteroarilo de 5 miembros.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "oftálmicamente aceptable" significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre el ojo tratado o el funcionamiento del mismo, o sobre la salud general del sujeto que se está tratando. Sin embargo, se reconocerá que los efectos transitorios, tales como una irritación menor o una sensación de "escozor", son comunes con la administración tópica oftálmica de fármacos y la existencia de tales efectos transitorios no es inconsistente con que la composición, la formulación o el ingrediente (p. ej., el excipiente) en cuestión sea "oftálmicamente aceptable", como se define en el presente documento.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "opcionalmente sustituido(a)" significa que la sustitución es opcional y, por lo tanto, incluye átomos y restos tanto sustituidos como no sustituidos. Un átomo o resto "sustituido" indica que cualquier hidrógeno en el átomo o resto designado se puede reemplazar con una selección de los grupos sustituyentes indicados, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo o resto designado y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Por ejemplo, si un grupo metilo está opcionalmente sustituido, entonces 3 átomos de hidrógeno en el átomo de carbono se pueden reemplazar con grupos sustituyentes.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para usar en contacto con tejidos de seres humanos y animales. En algunas realizaciones, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o incluido en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea reconocida en general para usar en animales y, más particularmente, en seres humanos.
En algunas realizaciones, la sal de un compuesto descrito en el presente documento es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" incluye, aunque no de forma limitativa, sales de grupos ácidos o básicos. Los compuestos que son básicos por naturaleza pueden formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales no tóxicas de adición de ácido, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, incluidas, aunque no de forma limitativa, sales sulfúricas, tiosulfúricas, cítricas, maleicas, acéticas, oxálicas, de clorhidrato, de bromhidrato, de yodhidrato, de nitrato, de sulfato, de bisulfato, de bisulfito, de fosfato, de fosfato ácido, de isonicotinato, de borato, de acetato, de lactato, de salicilato, de citrato, de citrato ácido, de tartrato, de oleato, de tanato, de pantotenato, de bitartrato, de ascorbato, de succinato, de maleato, de gentisinato, de fumarato, de gluconato, de glucaronato, de sacarato, de formiato, de benzoato, de glutamato, de metanosulfonato, de etanosulfonato, de bencenosulfonato, de ptoluenosulfonato, de bicarbonato, de malonato, de mesilato, de esilato, de napsidisilato, de tosilato, de besilato, de ortofosfato, de trifluoroacetato y de pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos que incluyen un resto de amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos de naturaleza ácida pueden formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen, aunque no de forma limitativa, sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y, en particular, sales de calcio, magnesio, amonio, sodio, litio, cinc, potasio y hierro. La materia objeto actualmente reivindicada también incluye sales de amonio cuaternario de los compuestos descritos en el presente documento, donde los compuestos tienen uno o más restos de amina terciaria.
Como se utiliza en el presente documento, el término "fenilo" significa -C6H5. Un grupo fenilo puede no estar sustituido o estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes adecuados.
Como se utiliza en el presente documento, el término "profármaco" significa un derivado de un fármaco de acción directa conocido, derivado que tiene características de administración y valor terapéutico potenciados en comparación con el fármaco y se transforma en el fármaco activo mediante un proceso enzimático o químico.
Como se utiliza en el presente documento, el término "purificado" significa que, cuando se aísla, el aislado contiene al menos el 90 %, al menos el 95 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de un compuesto descrito en el presente documento en peso del aislado.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "sales de amonio cuaternario" significa derivados de los compuestos divulgados con uno o más restos de amina terciaria en donde al menos uno de los restos de amina terciaria en el compuesto original se modifica convirtiendo el resto de amina terciaria en un catión de amonio cuaternario mediante alquilación (y los cationes se equilibran con aniones, tales como Cl-, CH3COO- y CF3COO-), por ejemplo, por metilación o etilación.
Como se utiliza en el presente documento, el término "semicarbazona" significa =NNHC(=O)NH2.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "agente solubilizante" significa agentes que dan como resultado la formación de una solución micelar o una solución verdadera del fármaco.
Como se utiliza en el presente documento, el término "solución/suspensión" significa una composición líquida en donde una primera porción del agente activo está presente en solución y una segunda porción del agente activo está presente en forma de partículas, en suspensión en una matriz líquida.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "sustancialmente aislado" significa que un compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se forma o detecta.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "sustituyente adecuado" o el término "sustituyente" significa un grupo que no invalida la utilidad farmacéutica o sintética de los compuestos descritos en el presente documento o los productos intermedios útiles para prepararlos. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa: alquilo C1-C6 , alquenilo C1-C6 , alquinilo C1-C6 , arilo C5-C6 , alcoxi C1-C6, heteroarilo C3-C5 , cicloalquilo C3-C6 , ariloxi C5-C6 , -CN, -OH, oxo, halo, haloalquilo, -NO2 , -CO2H, -NH2 , -NH(alquilo C1-C8), -N(alquilo C1-C8)2 , -NH(arilo C6), -N(arilo C5-C6)2, -CHO, -CO(alquilo C1-C6), -CO((arilo C5-C6)), -CO2(alquilo (C1-C6)) y -CO2(arilo (C5-C6)). Un experto en la materia puede elegir fácilmente un sustituyente adecuado basándose en la estabilidad y la actividad farmacológica y sintética de los compuestos descritos en el presente documento.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que genera la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que busca el investigador, veterinario médico u otro clínico. El efecto terapéutico depende del trastorno que se esté tratando o del efecto biológico deseado. Como tal, el efecto terapéutico puede ser una disminución de la gravedad de los síntomas asociados al trastorno y/o la inhibición (parcial o completa) de la evolución del trastorno, o mejora del tratamiento, curación, prevención o eliminación de un trastorno, o efectos secundarios. La cantidad necesaria para generar la respuesta terapéutica se puede determinar en función de la edad, la salud, el tamaño y el sexo del sujeto. Las cantidades óptimas también se pueden determinar basándose en el seguimiento de la respuesta del sujeto al tratamiento.
Como se utilizan en el presente documento, los términos, "tratan", "tratado(a)" o la expresión "que trata(n)" significan tanto el tratamiento terapéutico como las medidas profilácticas, en donde el objetivo es retardar (reducir) una afección, un trastorno o una enfermedad fisiológica no deseados, u obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados. Para los fines de la materia objeto actualmente reivindicada, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, aunque no de forma limitativa, alivio de los síntomas; disminución del alcance de la afección, el trastorno o la enfermedad; estado estabilizado de la afección, el trastorno o la enfermedad (es decir, que no empeora); retardo en el inicio o ralentización de la evolución de la afección, el trastorno o la enfermedad; mejora del estado de la afección, el trastorno o la enfermedad o remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable; una mejora de al menos un parámetro físico medible, no necesariamente perceptible por el paciente; o potenciación o mejora de la afección, el trastorno o la enfermedad. El tratamiento incluye generar una respuesta clínicamente significativa sin niveles excesivos de efectos secundarios. El tratamiento también incluye prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Por tanto, las expresiones "tratamiento del dolor" o "que trata(n) el dolor" significan una actividad que alivia o mejora cualquiera de los fenómenos primarios o síntomas secundarios asociados al dolor u otra afección descrita en el presente documento.
Como se utiliza en el presente documento, el término "ureido" significa -NHC(=O)-NH2.
En diversas partes de la presente memoria descriptiva, se pueden divulgar sustituyentes de los compuestos en grupos o intervalos. Se pretende específicamente que las realizaciones incluyan todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, se pretende que la expresión "alquilo C1-6" divulgue específicamente metilo, etilo, propilo, alquilo C4 , alquilo Cs y alquilo C6.
Para compuestos en los que una variable aparece más de una vez, cada variable puede ser un resto diferente seleccionado del grupo Markush que define la variable. Por ejemplo, cuando se describe una estructura que tiene dos grupos R que están presentes simultáneamente en el mismo compuesto, los dos grupos R pueden representar diferentes restos seleccionados de los grupos Markush definidos para R. En otro ejemplo, cuando se designa un sustituyente opcionalmente múltiple en la forma, por ejemplo,
Figure imgf000017_0001
se entiende entonces que el sustituyente R puede aparecer s veces en el anillo y R puede ser un resto cada aparición. Además, en el ejemplo anterior, donde se define que la variable T1 incluye hidrógenos, tales como cuando T1 es CH2 , NH, etc., cualquier H se puede reemplazar con un sustituyente.
Además, se aprecia que determinadas características descritas en el presente documento que, con fines de claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola realización. Por otra parte, diversas características que, para ser breves, se describen en el contexto de una sola realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Se entiende que la materia objeto actualmente reivindicada abarca la utilización, cuando corresponda, de estereoisómeros, diastereómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos de la materia objeto actualmente reivindicada, así como mezclas de los mismos. Además, se entiende que los estereoisómeros, diastereómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos de la materia objeto actualmente reivindicada, y mezclas de los mismos, se encuentran dentro del alcance de la materia objeto actualmente reivindicada. A modo de ejemplo no limitativo, la mezcla puede ser un racemato o la mezcla puede comprender proporciones desiguales de un estereoisómero particular sobre otro. Adicionalmente, los compuestos se pueden proporcionar como estereoisómeros, diastereómeros y estereoisómeros ópticos sustancialmente puros (tales como epímeros).
Los compuestos que se describen en el presente documento pueden ser asimétricos (p. ej., tener uno o más estereocentros). Salvo que se indique lo contrario, se pretende que se incluyan todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, dentro del alcance de la materia objeto actualmente reivindicada. Los compuestos que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Se conocen en la técnica métodos de preparación de formas ópticamente activas con materiales de partida ópticamente activos, tales como mediante resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselectiva. Varios isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N y similares pueden estar presentes también en los compuestos descritos en el presente documento y la totalidad de tales isómeros estables se contempla en la materia objeto actualmente reivindicada.Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos se incluyen también dentro del alcance de la materia objeto actualmente reivindicada y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Cuando un compuesto capaz de estereoisomería o isomería geométrica se designa en su estructura o nombre sin referencia a configuraciones específicas R/S o cis/trans, se pretende que se contemple la totalidad de tales isómeros.
La resolución de mezclas racémicas de compuestos se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica, incluidos, por ejemplo, HPLC quiral, recristalización fraccionada utilizando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sal ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada incluyen, aunque no de forma limitativa, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos, tales como ácido p-alcanforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen, aunque no de forma limitativa, formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (p. ej., las formas S y R, o formas diastereoméricamente puras),
2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares. La resolución de las mezclas racémicas también se puede llevar a cabo por elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo (p. ej., dinitrobenzoilfenilglicina). Un experto en la materia puede determinar las composiciones de disolvente de elución adecuadas.
Los compuestos también pueden incluir formas tautoméricas. Las formas tautoméricas se producen por el intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isómeros que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Los ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen, aunque no de forma limitativa, pares cetonaenol, pares amida-ácido imídico, pares lactama-lactima, pares amida-ácido imídico, pares enamina-imina y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, incluidos, aunque no de forma limitativa, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H-1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estéricamente bloqueadas en una forma por sustitución adecuada.
Los compuestos también incluyen hidratos y solvatos, así como formas anhidras y no solvatadas.
Los compuestos también pueden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los productos intermedios o en los compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferente número másico. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.
En algunas realizaciones, los compuestos, o las sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Una separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en el compuesto de la materia objeto actualmente reivindicada. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97 % o al menos aproximadamente el 99 % en peso del compuesto de la materia objeto actualmente reivindicada, o una sal del mismo. Los métodos para aislar los compuestos y las sales de los mismos son habituales en la técnica.
Los compuestos también incluyen derivados que no pertenecen a la invención denominados profármacos.
Los compuestos que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos, que, sin embargo, no pertenecen a la invención. Una referencia en el presente documento a un compuesto que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno se pueden oxidar para formar un N-óxido. Los ejemplos de N-óxidos incluyen N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos se pueden formar mediante el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno, o un perácido (p. ej., un ácido peroxicarboxílico) (véase, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a edición, Wiley Interscience).
Se proporcionan realizaciones de diversos compuestos y sales de los mismos. Cuando una variable no se mencione específicamente, la variable puede ser cualquier opción descrita en el presente documento, salvo que se especifique lo contrario o lo dicte el contexto.
En el presente documento, se divulgan compuestos que tienen la Fórmula I, I-1, la, Ia-1 o Ib, Ib-1 o Ib-2 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
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Figure imgf000020_0001
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
en donde
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R35 es un grupo protector, C(=O)OR81b, H, arilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -R63R64, alquilo C1-C6ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, haloalquenilo C2-C6 - (CH2)nR65 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, éster C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, pirrolinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, éter cíclico C3-C6 opcionalmente sustituido o piperidilo opcionalmente sustituido;
R36 es nulo, H, halo, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -SO2alquilo C1-C6 , -OCF3 , alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido u -OR75; en donde cada R75 es H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R37 es nulo, H, halo, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -SO2alquilo C1-C6 , -OCF3, sulfonamida opcionalmente sustituida, sulfonamida cíclica opcionalmente sustituida, -(CH2)q-R38, -NH-(CH2)q-R38, -S-(CH2)q-R38, -C(=O)R38 o -O-(CH2)q-R38,
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cicloalquilo opcionalmente sustituido, -(CH2)pR65 o heterociclo opcionalmente sustituido;
o R37 es-(CH2)q-R38 o R36 y R37 forman un heterociclo que está condensado con el anillo de fenilo;
R41 está ausente o es H o alquilo C1-C6 , siempre que cuando Z sea S, O o S(O)2, R41 esté ausente; o cuando Z sea C, el enlace que conecta a Z con el carbono adyacente sea un enlace doble y R41 es H,
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Figure imgf000022_0001
en donde,
R39 es H o alquilo C1-C6 ;
R40 es H, alquilo C1-C6 , halo o alcoxi;
R42 está ausente o es H, alquilo C1-C6 , un miembro de un carbociclo que incluye el átomo al que está unido, u =O; Xa es C u O, siempre que cuando Xa sea O, R42 esté ausente;
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en donde: R44 es H o alquilo C1-C6 ; R45 es H o alquilo C1-C6 ; y R46 es H o alquilo C1-C6 ;
R47 es H o alquilo C1-C6 ;
R48 es H o alquilo C1-C6 ;
cada R49 es, independientemente, H o alquilo C1-C6 ;
R50 es H o alquilo C1-C6 ;
R51 es H o alquilo C1-C6 ;
R52 es H o alquilo C1-C6 ;
R53 es H o alquilo C1-C6 ;
R55 es H o alquilo C1-C6 ;
R56 es H o alquilo C1-C6 ;
R57 es H o alquilo C1-C6 ;
R58 está ausente o es H;
R59 es H u OH;
R60 es H o N(R54)2;
cada R54 es, independientemente, H o alquilo C1-C6 ;
R61 es H, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, gem-dimetilo, ciclopropil espirociclo o CF3 ;
R62 está ausente o es H o alquilo C1-C6 ;
cada R63 y R64 son, independientemente, H, arilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -(CH2)vR65, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -OH, alcoxi opcionalmente sustituido, pirrolinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido o piperidilo opcionalmente sustituido; o R63 y R64 juntos forman un heterociclo opcionalmente sustituido de 5-10 miembros o un heteroarilo opcionalmente sustituido de 5-10 miembros con el átomo al que R63 y R64 están unidos;
cada R65 es, independientemente, H, -C(=O)R65a, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, nitrógeno opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloopcionalmente sustituido, -OH, alcoxi opcionalmente sustituido, pirrolinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, imidazolidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido o piperidilo opcionalmente sustituido;
R65a es fenilo o alquilo C1-C6ramificado o sin ramificar;
R66 es H, arilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -NR63R64, alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -(CH2VR 65, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -OH, alcoxi opcionalmente sustituido, pirrolinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido o piperidilo opcionalmente sustituido;
R67 es alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R81a y R82a son, cada uno independientemente, H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R81b es H o alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido;
z es 1 o 2,
cada n, p, v, w y q es, independientemente, un número entero de 0 a 6.
En algunas realizaciones, R81b es es t-butilo. En algunas realizaciones, z es 1. En algunas realizaciones, z es 2. En algunas realizaciones, cuando z es 2, uno de R61 es H. En algunas realizaciones, cuando z es 2, uno de R61 es metilo. En algunas realizaciones, cuando z es 2, cada uno de los R61 es, independientemente, metilo o gem-dimetilo. En algunas realizaciones, cada R61 es el mismo.
En algunas realizaciones, R35 es -CH2CH2R76, en donde R76 es un arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R76 es fenilo. En algunas realizaciones, R35 es alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar, opcionalmente sustituido, -CH2R76 o -CH2CH2 R76, en donde R76 es arilo opcionalmente sustituido, cetona opcionalmente sustituida, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, haloalquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R76 es ciclopropilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R76 es difluorociclopropilo. En algunas realizaciones, R76 es 2,2-difluorociclopropilo. En algunas realizaciones, R76 es alquenilo halosustituido con C2. La sustitución puede ser mono o disustituida. En algunas realizaciones, R76 es -C=CF2. En algunas realizaciones, R76 es pirrol opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R76 es
Figure imgf000023_0002
En algunas realizaciones, R76 es ciclopropilo, ciclopropilo halosustituido, fenilo, -C(=O)Rxa, en donde Rxa es fenilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "R36 y R37 forman un heterociclo que está condensado con el anillo de fenilo" se refiere a una estructura que da como resultado una estructura de anillo condensado. Los ejemplos no limitativos de tal estructura inclu en
Figure imgf000023_0001
y similares. En algunas realizaciones, el anillo condensado es un anillo de 6 miembros con o sin el oxígeno que se muestra en este caso. En algunas realizaciones, el anillo condensado es aromático. En algunas realizaciones, el anillo condensado no es aromático. Por ejemplo, el anillo condensado puede formar una estructura que incluye, aunque no de forma limitativa,
Figure imgf000024_0001
Otros ejemplos no limitativos incluyen benzofurano y benzopirano. La estructura también se puede representar utilizando la siguiente fórmula en contexto con el compuesto restante:
Figure imgf000024_0002
Estos son ejemplos no limitativos. En la Figura 1, también se muestran ejemplos de tales estructuras. La ubicación de la condensación puede cambiar al igual que el heteroátomo. Por ejemplo, el átomo de oxígeno que se muestra en este ejemplo también puede ser un nitrógeno. Además, las estructuras de anillo pueden estar sustituidas.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I, Ia o Ib, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tienen una fórmula de Fórmula II, III, IV V:
Figure imgf000025_0001
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En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I, la o Ib, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tienen una fórmula de VI:
Figure imgf000026_0002
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I, Ia o Ib, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tienen una fórmula de Fórmula VII o VIIa:
Figure imgf000026_0003
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, Ia o Ib, II, III, IV, V, VI, VII, VIIA, Z es O. En algunas realizaciones, Z es C o N. En algunas realizaciones, Z es O y R41 está ausente.
En algunas realizaciones, en algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, Ia o Ib, II, III, IV, V, VI, VII o VIIa, R37 es halo. En algunas realizaciones, R37 está ausente. En algunas realizaciones, cuando R37 es halo, Z es O y R41 está ausente. En algunas realizaciones, R37 es alcoxi, que puede estar opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, z es 1.
En algunas realizaciones, en algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, la o Ib, II, III, IV, V, VI, VII o VIIa, q es 0. En algunas realizaciones, q es 1-4.
En algunas realizaciones, en algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, Ia o Ib, II, III, IV, V, VI, VII o VIIa, R38 está ausente o es H. En algunas realizaciones, R38 es haloalquilo. En algunas realizaciones, R38 es -C(=O)alquilo C1-C6. En
Figure imgf000027_0001
cicloalquilo opcionalmente sustituido, -(CH2)pR65 o heterociclo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, en algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, la o Ib, II, III, IV, V, VI, Vil o VIIa, R34 es
Figure imgf000027_0002
En algunas realizaciones, R34 es
Figure imgf000027_0003
En algunas realizaciones, cuando R34 es
Figure imgf000027_0004
Z es O. En algunas realizaciones, R34 es es
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en donde R77 y R78 son, cada uno independientemente, H o alquilo C1-C6 , o R77 y R78 forman un cicloalquilo C3-C6 incluyendo el carbono al que R77 y R78 están unidos.
En algunas realizaciones de compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de Fórmula I, Ia o Ib, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o cualquier otra fórmula descrita en el presente documento, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en un compuesto descrito en el presente documento.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una fórmula de Fórmula VIII, Vlll-a o Vlll-b:
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R79 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R80 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
Raí es O, NH, S o CH2 ;
R82 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R83 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y
R84 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una fórmula de Fórmula VIII, VIII-a o VIII-b, R79 es metilo o etilo, con las otras variables como se describe. En algunas realizaciones de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una fórmula de Fórmula VIII, VIII-a o VIII-b, R80 es alquilo C2 , C3 o C4 , con las otras variables como se describe. En algunas realizaciones de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una fórmula de Fórmula VIII, VIII-a o VIII-b, R8í es O o S, con las otras variables como se describe. En algunas realizaciones de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una fórmula de Fórmula VIII, VIII-a o VIII-b, R82 es metilo o etilo, con las otras variables como se describe. En algunas realizaciones de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una fórmula de Fórmula VIII, VIII-a o VIII-b, R83 es alquilo C2 , con las otras variables como se describe. En algunas realizaciones de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una fórmula de Fórmula VIII, VIII-a o VIII-b, R84 es un fenilo opcionalmente sustituido, un pirrol opcionalmente sustituido o una pirrolidina opcionalmente sustituida, con las otras variables como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, Rs4es
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En algunas realizaciones de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una fórmula de Fórmula VIII, VIII-a o VIII-b, R79 es metilo, Rso es alquilo C2 , Rsi es O, Rs2 es metilo, Rs3 es alquilo C2 y Rs4 es
Figure imgf000029_0003
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar según cualquier método. En el presente documento, se proporcionan ejemplos de métodos utilizados para preparar los compuestos descritos en el presente documento. Un experto en la materia puede modificar los procedimientos para producir compuestos no ejemplificados específicamente en la presente divulgación sin excesiva experimentación.
Además, como se divulga en el presente documento, un compuesto o una sal del mismo se elige de un compuesto ilustrado y ejemplificado en la Figura 1 y como se describe en el presente documento o en las tablas de la sección de Ejemplos de la presente divulgación. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden sintetizar según los esquemas descritos en el presente documento. Los esquemas también se pueden modificar fácilmente, si es necesario, para preparar un compuesto descrito en el presente documento.
También se divulga en el presente documento un compuesto que tiene la Fórmula 100, la Fórmula I00A, la Fórmula I00B o la Fórmula I00C, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
También, como se divulga en el presente documento, R100, R200 y R1400 son, cada uno independientemente, H, ciano, alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, pirimidina opcionalmente sustituida, piridilo opcionalmente sustituido, pirazol opcionalmente sustituido, isoxazol opcionalmente sustituido, piridinona opcionalmente sustituida, -CH2-piridinona opcionalmente sustituida, arilo opcionalmente sustituido, halo, -NC(=O)R300, -C(=O)NR300R400,
Figure imgf000031_0002
)nRsoo, =0 o
Además, como se divulga en el presente documento, R1500 está ausente o es alquenilo C2-C6 , un grupo protector o C(=O)OR81b, en donde R81b es H o alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido. Además, como se divulga en el presente documento, R81b es t-butilo.
Además, como se divulga en el presente documento, cuando R1500 está ausente, R600 es H, arilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -R700R800, alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -(CH2)nR5oo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -OH, alcoxi Ci-C6 opcionalmente sustituido, pirrolinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido o piperidilo opcionalmente sustituido.
Además, como se divulga en el presente documento, cuando R1500 es alquenilo C2-C6 , R600 es alquenilo C2-C6.
Además, como se divulga en el presente documento, R300 y R400 son, cada uno independientemente, H, arilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -R700R800, alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -(CH2)nR500, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -OH, alcoxi opcionalmente sustituido, pirrolinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido o piperidilo opcionalmente sustituido; o R300 y R400 juntos forman un heterociclo opcionalmente sustituido de 5-10 miembros o un heteroarilo opcionalmente sustituido de 5-10 miembros con el átomo al que R300 y R400 están unidos.
También como se divulga en el presente documento, R1200 es, independientemente, H, arilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -R700R800, alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -(CH2)nR500, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -OH, alcoxi opcionalmente sustituido, pirrolinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido o piperidilo opcionalmente sustituido; o R300 y R400 juntos forman un heterociclo opcionalmente sustituido de 5-10 miembros o un heteroarilo opcionalmente sustituido de 5-10 miembros con el átomo al que R300 y R400 están unidos.
Además, como se divulga en el presente documento, cada R500 es, independientemente, H, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -NR700R800, alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 , cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -OH, alcoxi opcionalmente sustituido, pirrolinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido o piperidilo opcionalmente sustituido.
Además, como se divulga en el presente documento, R700 y R800 son, cada uno independientemente, H, arilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -(CH2)nR500, cicloalquilo opcionalmente sustituido, -OH, alcoxi opcionalmente sustituido, pirrolinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido o piperidilo opcionalmente sustituido; o R700 y R800 juntos forman un heterociclo opcionalmente sustituido de 5-10 miembros o un heteroarilo opcionalmente sustituido de 5-10 miembros con el átomo al que R700 y R800 están unidos.
Además, como se divulga en el presente documento, R900 está ausente o es H, haloalquilo, -OR300, o
Figure imgf000032_0001
cicloalquilo opcionalmente sustituido, -(CH2)pR500 o heterociclo opcionalmente sustituido.
Además, como se divulga en el presente documento, R1100 es H, halo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
Además, como se divulga en el presente documento, R1300 es un enlace, C, N, S u O.
Además, como se divulga en el presente documento, R1400 es una piridinona opcionalmente sustituida o -CH2-piridinona opcionalmente sustituida.
Además, como se divulga en el presente documento, cada n, p e y, es independientemente, un número entero de 0 a 6.
Además, como se divulga en el presente documento, cada Ra00, Rb00, Rc00, Rd00, Rh00, y Ri00 es, independientemente, C, N u O.
Además, como se divulga en el presente documento, cada Re00, Rf00, y Rg00 es, independientemente, C, N, S, O, o está ausente.
Además, como se divulga en el presente documento, cada Z100, Z200 y Z300 es, independientemente, un enlace, C(=O), C, N, S u O.
Además, como se divulga en el presente documento, siempre que el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo no sea
Figure imgf000033_0001
Además, como se divulga en el presente documento, un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona del grupo que consiste en:
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Los compuestos se pueden usar para preparar otros compuestos descritos en el presente documento.
También se divulga en el presente documento un compuesto o una sal del mismo que tiene la Fórmula I00D o la Formula I00E:
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
en donde: R100, R200, R600, R900 y R1500 son como se describe en el presente documento, Ra00 Rb00, Rc00’ Rd00 Rh00 y Ri00 son C; R1100 es H; R1300 y Z100 es O; Z200 es C; Z300 es un enlace; e y=2.
Se divulga un compuesto como se describe en el presente documento en donde R100 es -C(=O)NR300R400.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo como se describe en el presente documento en donde cada uno de R300 y R400 es, independientemente, H, halo, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde R100 es H, halo, -C(=O)NH2 , -C(=O)NHCH3 , -C(=O)N(CH3)2 -COOH, -C(=0)0CH3, ciano, S(=0)2NH2, alcoxi opcionalmente sustituido, -OCF3 , CF3 , -NC(=0)CH3, piridilo,
Figure imgf000035_0002
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde R100 y R200 es, cada uno independientemente, H, halo o haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde R100 y R200 son, independientemente, halo.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde el haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido es trifluorometilo. Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde R100 es fluoro y R200 es trifluorometilo.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde R100 y R200 están unidos a átomos de anillo diferentes.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde R200 es H.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde: R600 es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o -C(=O)OR300; y R300 es un alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde: R100 es -C(=O)NH2 y R600 es H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; o R100 es -C(=O)NR300R400, en donde R300 es H y R400 es alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido o alquenilo C2-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido y R600 es H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; o R100 es -C(=O)NR300R400, en donde R300 y R400 son, cada uno independientemente, alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido y R600 es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcarilo opcionalmente sustituido.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde R100 es -C(=O)NR300R400, en donde: R300 y R400 son H; R300 es H y R400 es alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido; o R300 es H y R400 es alquenilo C2-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido; o R300 es H y R400 es cicloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; o R300 es H y R400 es -(CH2)nR500; en donde n es 1-6 y R500 es cicloalquilo opcionalmente sustituido; o R300 es H y R400 es -(CH2)nR500, en donde n es 1-6 y R500 es un alcoxi opcionalmente substituido; o R300 y R400 son, cada uno independientemente, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde R100 es -C(=O)NR3ooR4oo, en donde R300 y R400 forman juntos un heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con el átomo al que R300 y R400 están unidos.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde Rb00 es N. Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde Ra00 es N. Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde Rc00 es N. Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde Rd00 es N. Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde R1100 es H, R1300 es O, Ri00 es C, Z100 es O, Z200 es C, Z300 es un enlace e y=2. Además, como se divulga en el presente documento, R100, R200 y R600 son, cada uno, H y Z es O. Además, como se divulga en el presente documento, R100 es =O y R200 es H.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde R100 es -C(=O)NR300R400 y R600 es H, alquilo C1-C6 o -C(=O)OR3, en donde R300 es un alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido. Además, como se divulga en el presente documento, R300 es
C H :
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde R600 es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -OR3 o (CH2)n-arilo, n es un número entero de 0 a 6; R900 es
Figure imgf000036_0001
R1100 es H o halo; R1300 es O; R'00 es C; y=2; y, opcionalmente, R1500 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido cuando R600 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde R1100 es fluoro.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde R100 es -C(=O)NH2.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde R100 es ciano.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde: Ra00, Rb00, Rc00, Rd00, Rh00, y Ri00 son C; Z100 es O, Z200 es C, Z300 es un enlace; y=0; R900 es alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; y R1300 es O. Además, como se divulga en el presente documento, R600 es H o alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido. Además, como se divulga en el presente documento, R900 es
Figure imgf000036_0002
Además, como se divulga en el presente documento, R100 es -C(=O)NR300R400 o ciano. Además, como se divulga en el presente documento, R200 es H. Además, como se divulga en el presente documento, R1100 es H.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde uno de Ra00, Rb00, Rc00, y Rd00 es N; Z100 es un enlace u O; Z200 es C, Z300 es un enlace, e y=0; Rh00 y Ri00 son C; R100 es H, -C(=O)NR300R400 u =O; R200 es H; R600 es H, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6 ; R900 es alquilo C1-C6 , haloalquilo o cicloalquilo; R1100 es H; y R1300 es O. Además, como se divulga en el presente documento, Z100 es un enlace y R100 es =O. Además, como se divulga en el presente documento, R400 es H. Además, como se divulga en el presente documento, Rd00 es N y R100 es =O.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde Ra00, Rb00 Rc00 y Rd00 son C; Rh00 y Ri00 son C; Z100 es O, Z200 es C, Z300 es un enlace; R1100 es halo o alquilo C1-C6 ; y=0; R900 es H, haloalquilo o alquilo C1-C6 ; R1300 es O; R600 es H, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6 ; y R200 es H. Además, como se divulga en el presente documento, R100 es H, ciano o -C(=O)NR300R400.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo que tiene la Fórmula I00E.
Figure imgf000037_0001
en donde R100, R200. R600 y R900 son como se define en el presente documento, Ra00’ Rb00’ Rc00’ Rd00’ Rh00 y Ri00 son C; R1300 es O; Z100 es O, Z200 es C, Z300 es un enlace; e y=0. Además, como se divulga en el presente documento, R900 es H, haloalquilo o alquilo C1-C6. Además, como se divulga en el presente documento, R200 es H. Además, como se divulga en el presente documento, R1100 es H. Además, como se divulga en el presente documento, R600 es H, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6. Además, como se divulga en el presente documento, R100 es H, ciano o -C(=O)NR300R400. Además, como se divulga en el presente documento, R900 es H o alquilo C1-C6.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo que tiene la estructura de Fórmula I00A de la reivindicación 1, en donde Ra°°, Rb00 Rd00, Rd00, Re00 y r í00 son C, Rg00 es C u O; Rf00 está ausente; R1300 es O; y Z100 es O, Z200 es C y Z300 es un enlace. Además, como se divulga en el presente documento, R200 es H. Además, como se divulga en el presente documento, R1100 es H. Además, como se divulga en el presente documento, R600 es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. Además, como se divulga en el presente documento, R100 es H, ciano, -C(=O)NR300R400 o alquilo C1-C6. Además, como se divulga en el presente documento, Rg00 es O.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde y=1. Además, como se divulga en el presente documento, R900 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo opcionalmente sustituido.
Además, como se divulga en el presente documento, Ra00, Rb00, Rc00, Rd00, Rh00 y Ri00 son C. Además, como se divulga en el presente documento, R1300 es O. Además, como se divulga en el presente documento, Z100 es O, Z200 es C y Z300 es un enlace. Además, como se divulga en el presente documento, R200 y R1100 son H. Además, como se divulga en el presente documento, R100 es -C(=O)NR300R400. Además, como se divulga en el presente documento, R600 es H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde Rh00 es N. Además, como se divulga en el presente documento, Ra00, Rb00, Rc00, Rd00, Ri00 son C. Además, como se divulga en el presente documento, R200 es H. Además, como se divulga en el presente documento, R1300 es O. Además, como se divulga en el presente documento, Z100 es O, Z200 es C y Z300 es un enlace. Además, como se divulga en el presente documento, R1100 es H. Además, como se divulga en el presente documento, R600 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o H. Además, como se divulga en el presente documento, R100 es H o -C(=O)NR300R400.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde R1100 es H o halo. Además, como se divulga en el presente documento, Ra00, Rb00, Rc00, Rd00 y Ri00 son C. Además, como se divulga en el presente documento, Z100 es O, Z200 es C, Z300 es un enlace. Además, como se divulga en el presente documento, R1300 es un enlace o C. Además, como se divulga en el presente documento, y=1. Además, como se divulga en el presente documento, R900 es H. Además, como se divulga en el presente documento, R600 es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. Además, como se divulga en el presente documento, R200 es H. Además, como se divulga en el presente documento, R100 es H, -C(=O)NR300R400 o ciano. Además, como se divulga en el presente documento, y=0, R1300 es un enlace y R900es H. Además, como se divulga en el presente documento, el compuesto es de Fórmula 00X:
Figure imgf000038_0001
X, en donde R100, R200. R600 y R900 son como se define en el presente documento; Z100 es O, Z200 es C, Z300 es un enlace; Ra00, Rb00, Rc00, Rd00, Rh00 y Ri00 son C; R200 es H; R1100 es halo; R1300 es O; y=0-6; y R900 es alquilo C1-C6. Además, como se divulga en el presente documento, R600 es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. Además, como se divulga en el presente documento, R100 es H, ciano o -C(=O)n R300R400.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde Z100 es O, Z200 y Z300 es C. Además, como se divulga en el presente documento, Ri00 es C. Además, como se divulga en el presente documento, R200 y/o R1100 son H. Además, como se divulga en el presente documento, R600 es H. Además, como se divulga en el presente documento, R100 es H, halo, ciano, -C(=O)OR3 o -C(=O)NR300R400. Además, como se divulga en el presente documento, R1300 es O; R900 es H o -OR3 ; e y es 0-6.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde Z100 es S u O; Z300 está ausente; Z200 es C; R200 y/o R1100 son H; Ri00 es C; R1300 es O; R900 es H u -OR3 ; e y=0-6. Además, como se divulga en el presente documento, Ra00, Rb00, Rc00, Rd00, Rh00 y r í00 son C. Además, como se divulga en el presente documento, R600 es H o -C(=O)OR3. Además, como se divulga en el presente documento, R100 es H o -C(=O)n R300R400.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde Ri00 es N; R200 y/o R1100 son H; Z300 es un enlace o C; Z100 es N u O; y Z200 es C o C(=O). Además, como se divulga en el presente documento, Ra00, Rb00, Rc00, Rd00, Rh00 son C. Además, como se divulga en el presente documento, R1300 es O. Además, como se divulga en el presente documento, R900 es H e y=0-6. Además, como se divulga en el presente documento, en donde R100 es halo, H, ciano, -C(=O)NR300R400 o -OR3. Además, como se divulga en el presente documento, R600 es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o -(CH2)p-arilo, en donde p es un número entero de 0 a 6. Además, como se divulga en el presente documento, Z200 es C(=O), Z100 es N y Z300 es C.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo, en donde Z200 es C(=O) o C; Z100 es N u O; y Z300 es C o está ausente. Además, como se divulga en el presente documento, Ra00, Rb00, Rc00, Rd00 y Rh00 son C. Además, como se divulga en el presente documento, R200 es H. Además, como se divulga en el presente documento, R100 es H, halo, ciano o -C(=O)NR300R400. Además, como se divulga en el presente documento, R1100 es H. Además, como se divulga en el presente documento, R1300 es O; y R900 es H o -OR3. Además, como se divulga en el presente documento, R600 es H, alquilo C1-C6 o -(CH2)pR500. Además, como se divulga en el presente documento, Z100 es O; Z300 está ausente; y Z200 es C. Además, como se divulga en el presente documento, el compuesto o una sal del mismo tiene la estructura de Fórmula I00B.
Se divulga un compuesto o una sal del mismo de Fórmula I00C, en donde Z100 es C y R1400 es una piridinona. Además, como se divulga en el presente documento, Z100 es O y R1400 es -CH2-piridinona opcionalmente sustituida. Además, como se divulga en el presente documento, R600 es H. Además, como se divulga en el presente documento, Ri00 y Rh00 son C. Además, como se divulga en el presente documento, R1300 es O. Además, como se divulga en el presente documento, y es un número entero de 1 a 6.
Además, como se divulga en el presente documento, un compuesto o una sal del mismo se elige de un compuesto como se muestra en la Figura 1 y se describe en el presente documento, incluido en la sección de Ejemplos de la presente divulgación. Los datos de los compuestos se pueden encontrar en la Figura 2 y los Ejemplos. Como se describe en el presente documento, los compuestos se pueden preparar según los esquemas y métodos descritos en el presente documento y a continuación.
Aunque los compuestos descritos en el presente documento se pueden mostrar con estereoquímicas específicas a alrededor de determinados átomos, tales como cis o trans, los compuestos también se pueden preparar en la orientación opuesta o en una mezcla racémica. Tales isómeros o mezclas racémicas están abarcados por la presente divulgación.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o una sal farmacéuticamente del mismo de cualquier compuesto descrito en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar según los métodos descritos en el presente documento y en los Ejemplos. Los métodos descritos en el presente documento se pueden adaptar basándose en los compuestos deseados y descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el método se realiza según los siguientes esquemas, en donde Q y L son los sustituyentes que se muestran y describen en el presente documento y resultarían evidentes para un experto en la materia basándose en la presente divulgación. En algunas realizaciones, este método se puede usar para preparar uno o más compuestos como se describe en el presente documento y resultará evidente para un experto en la materia, compuestos que se pueden preparar según los métodos descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, los compuestos se preparan según el Esquema I.
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Las condiciones y temperaturas se pueden variar o la síntesis se puede realizar según los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, se preparan uno o más compuestos según el Esquema II.
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Las condiciones y temperaturas se pueden variar, como se muestra en los Ejemplos descritos en el presente documento. Estos esquemas son esquemas sintéticos no limitativos y las rutas sintéticas se pueden modificar como resultará evidente para un experto en la materia que lea la presente memoria descriptiva. Los compuestos también se pueden preparar según los esquemas descritos en los Ejemplos.
Los compuestos se pueden usar para modular el receptor opioide S. Por tanto, en algunas realizaciones, los compuestos se pueden denominar compuestos moduladores del receptor opioide S
Aunque los compuestos en las tablas anteriores o en la sección de Ejemplos se muestran con estereoquímicas específicas a alrededor de determinados átomos, tales como cis o trans, los compuestos también se pueden preparar en la orientación opuesta o en una mezcla racémica.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o una sal farmacéuticamente del mismo, cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar según los métodos descritos en el presente documento y en los Ejemplos. Los métodos descritos en el presente documento se pueden adaptar basándose en los compuestos deseados y descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el método se realiza según los siguientes esquemas, en donde Q y L son los sustituyentes que se muestran y describen en el presente documento y resultarían evidentes para un experto en la materia basándose en la presente divulgación. En algunas realizaciones, este método se puede usar para preparar uno o más compuestos como se describe en el presente documento y resultará evidente para un experto en la materia, compuestos que se pueden preparar según los métodos descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, los compuestos se preparan según los esquemas descritos en los Ejemplos. Los esquemas se pueden usar para preparar los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento. Las condiciones y temperaturas se pueden variar o la síntesis se puede realizar según los ejemplos descritos en el presente documento con modificaciones que son fácilmente evidentes en función del compuesto que se sintetiza.
Las condiciones y temperaturas se pueden variar, como se muestra en los Ejemplos descritos en el presente documento. Estos esquemas son esquemas sintéticos no limitativos y las rutas sintéticas se pueden modificar como resultará evidente para un experto en la materia que lea la presente memoria descriptiva.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar de cualquier manera convencional por cualquier ruta en la que sean activos. La administración puede ser sistémica, tópica u oral. Por ejemplo, la administración puede ser, aunque no de forma limitativa, las vías parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, oral, bucal, sublingual u ocular, o intravaginal, por inhalación, por inyecciones de depósito o por implantes. El modo de administración puede depender de las afecciones o enfermedades a las que se dirige o trata. La selección de la vía de administración específica puede ser seleccionada o ajustada por el médico según métodos conocidos por el médico para obtener la respuesta clínica deseada.
En algunas realizaciones, puede ser deseable administrar uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, localmente en un área que necesita tratamiento. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no a modo de limitación, por infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, p. ej., junto con un apósito para heridas después de la cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o por medio de un implante, en donde el implante es de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluidas las membranas, tales como membranas sialásticas, o fibras.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar solos o en combinación (concurrente o en serie) con otros productos farmacéuticos. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar en combinación con otros analgésicos, antidepresivos, compuestos contra la ansiedad, compuestos contra la vejiga hiperactiva, compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y similares. En algunas realizaciones, los compuestos se pueden administrar en combinación con otras terapias para el trastorno de estrés postraumático. Los ejemplos de otros productos farmacéuticos o medicamentos son conocidos por un experto en la materia e incluyen, aunque no de forma limitativa, los descritos en el presente documento.
Los medios y métodos para la administración son conocidos en la técnica y un experto puede consultar diversas referencias farmacológicas como guía (véase, por ejemplo, Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); y Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6a Edición, MacMillan Publishing Co., Nueva York (1980)).
La cantidad de compuesto a administrar es esa cantidad que es terapéuticamente eficaz. La dosificación que se administrará dependerá de las características del sujeto que se esté tratando, p. ej., el animal en particular tratado, la edad, el peso, la salud, los tipos de tratamiento simultáneo, si los hay, y la frecuencia de los tratamientos, y se puede determinar fácilmente por parte de un experto en la materia (p. ej., por el médico). La dosificación convencional de protamina se puede usar y ajustar (es decir, aumentar o disminuir) dependiendo de los factores descritos anteriormente. La selección de la pauta posológica específica puede ser seleccionada, ajustada o valorada por el médico según métodos conocidos por el médico para obtener la respuesta clínica deseada.
La cantidad de los presentes compuestos que será eficaz en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad, una afección o un trastorno particular dependerá de la naturaleza y el grado de la enfermedad, la afección o el trastorno y se puede determinar mediante técnicas clínicas convencionales. Además, se pueden emplear ensayos in vitro o in vivo de manera opcional para ayudar a identificar intervalos de dosificación óptimos. La dosis exacta que se va a emplear en las composiciones también dependerá de la vía de administración y de la gravedad del trastorno y debe decidirse según el criterio del facultativo y las circunstancias de cada paciente. Sin embargo, un intervalo de dosificación adecuado para la administración oral es, en general, de aproximadamente 0,001 miligramos a aproximadamente 200 miligramos por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 0,01 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 0,01 miligramos a aproximadamente 70 miligramos por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo de peso corporal, de 0,5 miligramos a aproximadamente 20 miligramos por kilogramo de peso corporal o de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 10 miligramos por kilogramo de peso corporal. En algunas realizaciones, la dosis oral es de aproximadamente 5 miligramos por kilogramo de peso corporal.
En algunas realizaciones, los intervalos de dosificación adecuados para la administración intravenosa (i.v.) son de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por kg peso corporal o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 35 mg por kg de peso corporal. Los intervalos de dosificación adecuados para otros modos de administración se pueden calcular basándose en las dosificaciones anteriores como saben los expertos en la materia. Por ejemplo, las dosificaciones recomendadas para administración intranasal, transmucosa, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica o administración por inhalación están en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 200 mg por kg de peso corporal, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg por kg de peso corporal. Las dosis eficaces se pueden extrapolar a partir de curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de ensayo in vitro o de modelos animales. En la técnica se conocen bien tales sistemas y modelos animales.
Los compuestos se pueden formular para administración parenteral por inyección, tal como mediante inyección de bolo o infusión continua. Los compuestos se pueden administrar por infusión continua por vía subcutánea durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en formas farmacéuticas unitaria, tales como en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido opcionalmente. Las composiciones pueden adoptar formas, tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. En algunas realizaciones, el inyectable está en forma de acción corta, de depósito o de implante y pella inyectado por vía subcutánea o intramuscular. En algunas realizaciones, la forma de dosificación parenteral es la forma de una solución, suspensión, emulsión o polvo seco.
Para la administración por vía oral, los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse combinando los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten que los compuestos se formulen en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, emulsiones, líquidos, geles, jarabes, obleas, pellas, polvos, gránulos, suspensiones, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas y similares, para la ingestión oral por parte de un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener, por ejemplo, añadiendo un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, tras añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, cargas, tales como azúcares, incluyendo, aunque no de forma limitativa, lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; preparaciones de celulosa, tales como, aunque no de forma limitativa, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como, aunque no de forma limitativa, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio.
Las composiciones administradas por vía oral pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes, tales como menta, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente grata la paladar. Asimismo, cuando están en forma de comprimido o píldora, las composiciones se pueden recubrir para retardar su disgregación y absorción en el tubo gastrointestinal, proporcionando así una acción sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto conductor osmóticamente activo también son adecuadas para compuestos administrados por vía oral. Las composiciones orales pueden incluir vehículos convencionales, tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Tales vehículos son adecuadamente de calidad farmacéutica.
Se proporcionan núcleos de grageas con recubrimientos adecuados. Para ello, se pueden utilizar soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener, opcionalmente, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen, aunque no de forma limitativa, cápsulas con cierre a presión preparadas de gelatina, así como cápsulas blandas y selladas preparadas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de cierre a presión pueden contener los principios activos mezclados con una carga, tal como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes.
Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos o pastillas formulados de manera convencional.
Para la administración por inhalación, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar en forma de una presentación de pulverizador en aerosol a partir de envases a presión o de un nebulizador, con la utilización de un propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina para usar en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden formular en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden formular en composiciones vaginales, tales como cremas vaginales, supositorios, pesarios, anillos vaginales y dispositivos intrauterinos.
En la administración transdérmica, los compuestos se pueden aplicar a un emplasto o se pueden aplicar mediante sistemas terapéuticos transdérmicos que, en consecuencia, se administran al organismo. En algunas realizaciones, los compuestos están presentes en cremas, soluciones, polvos, emulsiones fluidas, suspensiones fluidas, semisólidos, ungüentos, pastas, geles, jaleas y espumas, o en parches que contienen cualquiera de los mismos.
Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden formular como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante la implantación (por ejemplo de forma subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Las inyecciones de depósito se pueden administrar a aproximadamente 1 a aproximadamente 6 meses o a intervalos más prolongados. Por tanto, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
En algunas realizaciones, los compuestos se pueden administrar en un sistema de liberación controlada. En una realización, se puede usar una bomba (véanse Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507 Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574). En algunas realizaciones, se pueden usar materiales poliméricos (véanse Medical Applications of Controlled Release, Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger et al., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61; véanse también Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard et al., J. Neurosurg., 1989, 71, 105). En otra realización más, un sistema de liberación controlada se puede colocar próximo al objetivo de los compuestos descritos en el presente documento, tal como el hígado, requiriendo así solo una fracción de la dosis sistémica (véase, p. ej., Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pág. 115-138 (1984)). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada comentados en la revisión de Langer, Science, 1990, 249, 1527­ 1533.
También se sabe en la técnica que los compuestos pueden estar contenidos en tales formulaciones con diluyentes farmacéuticamente aceptables, cargas, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, tensioactivos, vehículos hidrófobos, vehículos solubles en agua, emulsionantes, tampones, humectantes, hidratantes, solubilizantes, conservantes y similares. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores o excipientes de fase sólida o de gel adecuados. Los ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen, aunque no de forma limitativa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros, tales como polietilenglicoles. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar con agentes que incluyen, aunque no de forma limitativa, analgésicos tópicos (p. ej., lidocaína), dispositivos de barrera (p. ej., GelClair) o enjuagues (p. ej., Caphosol).
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar en una vesícula, en particular, un liposoma (véanse Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533; Treat et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, Nueva York, pág. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pág. 317-327; véase generalmente en el mismo lugar).
Las composiciones adecuadas incluyen, aunque no de forma limitativa, composiciones orales no absorbibles. Las composiciones adecuadas también incluyen, aunque no de forma limitativa, solución salina, agua, soluciones de ciclodextrina y soluciones tamponadas de pH 3-9.
Los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden formular con numerosos excipientes que incluyen, aunque no de forma limitativa, agua purificada, propilenglicol, PEG 400, glicerina, DMA, etanol, alcohol bencílico, ácido cítrico/citrato de sodio (pH3), ácido cítrico/citrato de sodio (pH5), tris(hidroximetil)aminometano HCl (pH 7,0), solución salina al 0,9 % y solución salina al 1,2 % y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el excipiente se elige entre propilenglicol, agua purificada y glicerina.
En algunas realizaciones, la formulación puede liofilizarse hasta un sólido y reconstituirse, por ejemplo, con agua antes de su utilización.
Cuando se administran a un mamífero (p. ej., a un animal para uso veterinario o a un ser humano para uso clínico), los compuestos se pueden administrar en forma aislada.
Cuando se administran a un ser humano, los compuestos pueden ser estériles. El agua es un portador adecuado cuando el compuesto de Fórmula I se administra por vía intravenosa. También se pueden emplear soluciones salinas y soluciones de glicerol y dextrosa acuosas como portadores líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los portadores farmacéuticos adecuados también incluyen excipientes, tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes o agentes tamponadores del pH.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden adoptar la forma de una solución, suspensión, emulsión, comprimido, píldora, pella, cápsula, cápsula que contiene un líquido, polvo, formulación de liberación sostenida, supositorio, aerosol, pulverizador o cualquier otra forma adecuada para usar. Los ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro (Editor) Mack Publishing Co.
En algunas realizaciones, los presentes compuestos se formulan de conformidad con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa a seres humanos. Típicamente, los compuestos son soluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, las composiciones pueden incluir un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa pueden, opcionalmente, incluir un anestésico local, tal como lidocaína, para aliviar el dolor en el lugar de la inyección. Por lo general, los ingredientes se administran ya sea por separado o mezclados entre sí en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o un concentrado libre de agua en un recipiente sellado herméticamente, tal como una ampolla o bolsita que indique la cantidad del agente activo. Cuando el compuesto se va a administrar por infusión, puede dispensarse, por ejemplo, con una botella de infusión que contenga solución salina o agua estéril de calidad farmacéutica. En los casos en que el compuesto se administra por inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina de modo que los ingredientes se puedan mezclar antes de la administración.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma farmacéutica unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, un sello o un comprimido propiamente dicho o puede ser la cantidad adecuada de cualquiera de estas formas envasadas.
En algunas realizaciones, una composición de la materia objeto actualmente reivindicada está en forma de un líquido en donde el agente activo (es decir, uno de los polímeros u oligómeros facialmente anfífilos divulgados en el presente documento) está presente en solución, en suspensión, como una emulsión o como una solución/suspensión. En algunas realizaciones, la composición líquida está en forma de un gel. En otras realizaciones, la composición líquida es acuosa. En otras realizaciones, la composición está en forma de un ungüento.
En algunas realizaciones, la composición está en forma de un artículo sólido. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición oftálmica es un artículo sólido que se puede insertar en un lugar adecuado del ojo, tal como entre el ojo y el párpado o en el saco conjuntival, donde libera el agente activo como se describe, por ejemplo, en la Patente de e E. UU. N.° 3.863.633; Patente de EE. UU. N.° 3.867.519; Patente de EE. UU. N.° 3.868.445; Patente de EE. UU. N.° 3.960.150; Patente de EE. UU. N.° 3.963.025; Patente de EE. UU. N.° 4.186.184; Patente de EE. UU. N.° 4.303.637; Patente de EE. UU. N.° 5.443.505 y Patente de EE. UU. N.° 5.869.079. La liberación de tal artículo es normalmente hacia la córnea, ya sea a través del fluido lagrimal que baña la superficie de la córnea o directamente hacia la propia córnea, con la que el artículo sólido generalmente está en contacto íntimo. Los artículos sólidos adecuados para implantarse en el ojo de esta manera generalmente se componen principalmente de polímeros y pueden ser bioerosionables o no bioerosionables. Los polímeros bioerosionables que se pueden usar en la preparación de implantes oculares que llevan uno o más de los agentes activos antimicrobianos, poliméricos facialmente anfífilos u oligómeros de conformidad con la materia objeto actualmente reivindicada incluyen, aunque no de forma limitativa, poliésteres alifáticos, tales como polímeros y copolímeros de poli(glicolida), poli(lactida), poli(épsilon-caprolactona), poli-(hidroxibutirato) y poli(hidroxivalerato), poliaminoácidos, poliortoésteres, polianhídridos, policarbonatos alifáticos y poliéter lactonas. Los polímeros no bioerosionables adecuados incluyen elastómeros de silicona.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden contener conservantes. Los conservantes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, sustancias que contienen mercurio, tales como sales de fenilmercurio (p. ej., acetato, borato y nitrato de fenilmercurio) y timerosal; dióxido de cloro estabilizado; compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio; imidazolidinil urea; parabenos, tales como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno y sales de los mismos; fenoxietanol; clorofenoxietanol; fenoxipropanol; clorobutanol; clorocresol; alcohol feniletílico; EDTA disódico; y ácido sórbico y sales del mismo.
Opcionalmente, se pueden incluir uno o más estabilizantes en las composiciones para potenciar la estabilidad química cuando se requiera. Los estabilizantes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, agentes quelantes o agentes formadores de complejos, tales como, por ejemplo, el agente formador de complejos de calcio ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). Por ejemplo, se puede incluir en la composición una cantidad adecuada de EDTA o una sal del mismo, p. ej., la sal disódica, para complejar el exceso de iones de calcio y evitar la formación de gel durante el almacenamiento. El EDTA o una sal del mismo se puede incluir adecuadamente en una cantidad de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,5 %. En aquellas realizaciones que contienen un conservante distinto del EDTA, el EDTA o una sal del mismo, más particularmente el EDTA disódico, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,1 % en peso.
También se pueden incluir uno o más antioxidantes en las composiciones. Los antioxidantes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, acetilcisteína, policuaternio-1, cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, alcohol feniletílico, edetato disódico, ácido sórbico u otros agentes conocidos por los expertos en la materia. Tales conservantes se emplean típicamente a un nivel de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 1,0 % en peso.
En algunas realizaciones, los compuestos se solubilizan al menos en parte mediante un agente solubilizante aceptable. Determinados tensioactivos no iónicos aceptables, por ejemplo, el polisorbato 80, pueden ser útiles como agentes solubilizantes, al igual que los glicoles, poliglicoles, p. ej., polietilenglicol 400 (PEG-400), y éteres de glicol oftálmicamente aceptables.
Los agentes solubilizantes adecuados para composiciones en solución y solución/suspensión son las ciclodextrinas. Las ciclodextrinas adecuadas se pueden elegir de a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina, alquilciclodextrinas (p. ej., metil-p-ciclodextrina, dimetil-p-ciclodextrina, dietil-p-ciclodextrina), hidroxialquilciclodextrinas (p. ej., hidroxietil-pciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina), carboxi-alquilciclodextrinas (p. ej., carboximetil-p-ciclodextrina), sulfoalquiléter ciclodextrinas (p. ej., sulfobutiléter-p-ciclodextrina) y similares. Las aplicaciones oftálmicas de ciclodextrinas han sido revisadas en Rajewski et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, 85, 1155-1159.
En algunas realizaciones, la composición contiene, opcionalmente, un agente de suspensión. Por ejemplo, en aquellas realizaciones en las que la composición es una suspensión acuosa o solución/suspensión, la composición puede contener uno o más polímeros como agentes de suspensión. Los polímeros útiles incluyen, aunque no de forma limitativa, polímeros solubles en agua, tales como polímeros celulósicos, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros insolubles en agua, tales como polímeros que contienen carboxilo reticulados.
Uno o más agentes de ajuste de pH aceptables y/o agentes tamponantes se pueden incluir en las composiciones, incluidos los ácidos, tales como los ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases, tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y tris-hidroximetilaminometano; y tampones, tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Tales ácidos, bases y tampones se incluyen en la cantidad necesaria para mantener el pH de la composición en un intervalo aceptable.
Se pueden incluir una o más sales aceptables en las composiciones de la materia objeto actualmente reivindicada en una cantidad requerida para llevar la osmolalidad de la composición a un intervalo aceptable. Tales sales incluyen, aunque no de forma limitativa, aquellas que tienen cationes de sodio, potasio o amonio y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito. En algunas realizaciones, las sales incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio. En algunas realizaciones, la sal es cloruro de sodio.
Opcionalmente, se pueden incluir en las composiciones uno o más tensioactivos aceptables, preferiblemente tensioactivos no iónicos, o codisolventes para potenciar la solubilidad de los componentes de las composiciones o para conferir estabilidad física, o para otros fines. Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno y aceites vegetales, p. ej., aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno (60); y éteres de alquilo de polioxietileno y éteres de alquilfenilo, p. ej., octoxinol 10, octoxinol 40; polisorbato 20, 60 y 80; tensioactivos de polioxietileno/polioxipropileno (p. ej., Pluronic® F-68, F84 y P-103); ciclodextrina; u otros agentes conocidos por los expertos en la materia. Típicamente, tales codisolventes o tensioactivos se emplean en las composiciones a un nivel de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 2 % por peso.
También se divulgan paquetes o kits farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes llenos de uno o más compuestos descritos en el presente documento. Opcionalmente, en asociación con tal(es) recipiente(s), se puede incluir un aviso de la forma prescrita por un organismo gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos o biológicos, aviso que refleje la aprobación por parte del organismo de la fabricación, el uso o la venta para administración en seres humanos, para el tratamiento de una afección, una enfermedad o un trastorno descrito en el presente documento. Además, como se divulga en el presente documento, el kit contiene más de un compuesto descrito en el presente documento. Además, como se divulga en el presente documento, el kit comprende un compuesto descrito en el presente documento en una forma farmacéutica inyectable única, tal como una dosis única dentro, de un dispositivo inyectable, tal como una jeringa con una aguja.
Se ha encontrado que la modulación del receptor opioide 8 es un objetivo para el tratamiento de trastornos cerebrales. (Trends Pharmacol Sci. 2011 Oct;32(10):581-90. Epub 17 de septiembre de 2011). Específicamente, los datos preclínicos han confirmado que la activación del receptor opioide delta reduce el dolor persistente y mejora los estados emocionales negativos. (Id.). También se ha encontrado que los compuestos moduladores del receptor opioide 8 tienen actividades ansiolíticas. (J Pharmacol Exp Ther. 2011 Jul;338(1):195-204. Epub 28 de marzo de 2011). Por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar trastornos cerebrales, tales como depresión, Parkinson o ansiedad. Los compuestos también se pueden usar para tratar el dolor. Los compuestos también se pueden usar para tratar la vejiga hiperactiva.
También se divulgan en el presente documento métodos para tratar el dolor, incluidos, aunque no de forma limitativa, dolor neuropático, migrañas (crónicas, episódicas o agudas), dolores de cabeza (p. ej., episódicos, crónicos, agudos, en racimo y similares), Parkinson, depresión, ansiedad, vejiga hiperactiva, incluidos, aunque no de forma limitativa, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, ansiedad, trastorno de estrés postraumático, dolor neuropático, incluidos neuropatía periférica diabética, neuralgia posherpética, dolor neuropático inducido por quimioterapia, prevención de quimioterapia neuropatía inducida por quimioterapia, prevención del dolor neuropático inducido por quimioterapia, neuralgia del trigémino, dolor inflamatorio, incluida osteoartritis, artritis reumatoide, síndrome de Rett, trastornos del espectro autista, migraña (crónica, episódica o aguda), dolores de cabeza en racimos (p. ej., episódicos, crónicos, agudos, en racimos y similares), tratamiento abortivo agudo, profilaxis de la migraña aguda intermitente, profilaxis de la migraña crónica, tratamiento del dolor de cabeza en racimos episódico y crónico, prevención del dolor de cabeza en racimos episódico y crónico, enfermedad de Charcot-Marie Tooth, lesión cerebral traumática, fibromialgia, accidente cerebrovascular, síndrome isquémico agudo, lesión por isquemia/reperfusión, intervención por abuso de sustancias y/o tratamiento del abuso de alcohol en un sujeto que comprende administrar al sujeto uno o más compuestos descritos en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos. Además, como se divulga en el presente documento, el sujeto es un sujeto que necesita tal tratamiento. Además, como se divulga en el presente documento, el sujeto es un mamífero, tal como, aunque no de forma limitativa, un ser humano.
La presente invención también proporciona uno o más compuestos descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos descritos anteriormente, para el tratamiento de métodos para tratar el dolor, incluidos, aunque no de forma limitativa, dolor neuropático, migrañas (crónicas o agudas), dolores de cabeza (p. ej., crónicos, agudos, en racimo y similares), Parkinson, depresión, ansiedad, vejiga hiperactiva, incluidos, aunque no de forma limitativa, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, ansiedad, trastorno de estrés postraumático, dolor neuropático, incluida neuropatía periférica diabética, neuralgia posherpética, dolor neuropático inducido por quimioterapia, prevención de la neuropatía inducida por quimioterapia, prevención del dolor neuropático inducido por quimioterapia, neuralgia del trigémino, dolor inflamatorio, incluida osteoartritis, artritis reumatoide, síndrome de Rett, trastornos del espectro autista, migraña, dolores de cabeza en racimo, tratamiento abortivo agudo, profilaxis de migraña intermitente aguda, profilaxis de migraña crónica, tratamiento de dolor de cabeza en racimos episódico y crónico, prevención de dolor de cabeza en racimos episódico y crónico, enfermedad de Charcot-Marie Tooth, lesión cerebral traumática, fibromialgia, accidente cerebrovascular, síndrome isquémico agudo, lesión por isquemia/reperfusión, intervención por abuso de sustancias y/o tratamiento del abuso de alcohol en un sujeto, tal como un mamífero o un ser humano. En algunas realizaciones, los compuestos son para el tratamiento de métodos para tratar el dolor, incluidos, aunque no de forma limitativa, dolor neuropático, migrañas (crónicas o agudas), dolores de cabeza (p. ej., crónicos, agudos, en racimos y similares), Parkinson, depresión, ansiedad, vejiga hiperactiva, incluido, aunque no de forma limitativa, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, ansiedad, trastorno de estrés postraumático, dolor neuropático, incluida neuropatía periférica diabética, neuralgia posherpética, dolor neuropático inducido por quimioterapia, prevención de neuropatía inducida por quimioterapia, prevención del dolor neuropático inducido por quimioterapia, neuralgia del trigémino, dolor inflamatorio, incluida osteoartritis, artritis reumatoide, síndrome de Rett, trastornos del espectro autista, migraña, dolores de cabeza en racimos, tratamiento abortivo agudo, profilaxis de migraña intermitente aguda, profilaxis de migraña crónica, tratamiento de dolor de cabeza en racimos episódico y crónico, prevención de dolor de cabeza en racimos episódico y crónico, enfermedad de Charcot-Marie Tooth, lesión cerebral traumática, fibromialgia, accidente cerebrovascular, síndrome isquémico agudo, lesión por isquemia/reperfusión, intervención por abuso de sustancias y/o tratamiento del abuso de alcohol en un sujeto (p. ej., mamífero o ser humano y otros descritos en el presente documento) que lo necesite.
La presente invención también proporciona uno o más compuestos descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos descritos anteriormente, para el tratamiento de la hiperalgesia en un sujeto que comprende administrar al sujeto uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, la hiperalgesia es hiperalgesia inducida por opioides. En algunas realizaciones, la hiperalgesia inducida por opioides es hiperalgesia inducida por morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, fentanilo, meperidina, alfentanilo, remifentanilo, sufentanilo, etorfina, buprenorfina, metadona y/o heroína. En algunas realizaciones, al sujeto se le ha administrado un opioide antes de administrar uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de la composición farmacéutica que comprende los uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención también proporciona uno o más compuestos descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos descritos anteriormente, para disminuir la sensibilización nociceptiva en un sujeto que comprende administrar al sujeto uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el sujeto tiene sensibilización nociceptiva inducida por opioides. En algunas realizaciones, la sensibilización nociceptiva inducida por opioides es sensibilización nociceptiva inducida por morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, fentanilo, meperidina, alfentanilo, remifentanilo, sufentanilo, etorfina, buprenorfina, metadona y/o heroína, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención también proporciona uno o más compuestos descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos descritos anteriormente, para el tratamiento del dolor en un sujeto que comprende administrar al sujeto uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el método comprende administrar un agonista opioide al sujeto hasta que el opioide aumente la sensibilización nociceptiva en el sujeto; y administrar al sujeto uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el agonista opioide es morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, fentanilo, meperidina, alfentanilo, remifentanilo, sufentanilo, etorfina, buprenorfina, metadona y/o heroína, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención también proporciona uno o más compuestos descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos descritos anteriormente, para el tratamiento del dolor en un sujeto expuesto a opioides que comprende administrar al sujeto uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, los métodos comprenden: a) administrar un agonista opioide al sujeto; y b) administrar al sujeto de la etapa a), en ausencia del opioide administrado en la etapa a), uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el opioide que se administra en la etapa a) es morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, fentanilo, meperidina, alfentanilo, remifentanilo, sufentanilo, etorfina, buprenorfina, metadona y/o heroína, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención también proporciona uno o más compuestos descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos descritos anteriormente, para el tratamiento del dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos en un sujeto que comprende administrar al sujeto uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos es causado por paracetamol, aspirina, un agonista opioide mu, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o un triptán. En algunas realizaciones, el triptán es sumatriptán, rizatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, almotriptán, frovatriptán, avitriptán o donitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, el agonista opioide mu es morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, fentanilo, meperidina, alfentanilo, remifentanilo, sufentanilo, etorfina, buprenorfina, metadona o heroína, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención también proporciona uno o más compuestos descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos descritos anteriormente, para el tratamiento de migrañas en un sujeto que comprende administrar un triptán a un sujeto; y administrar al sujeto uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, los uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento, se administra en ausencia de del triptán. En algunas realizaciones, el triptán es sumatriptán, rizatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, almotriptán, frovatriptán, avitriptán o donitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, el sujeto desarrolla dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos antes de que se le administren los uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de un compuesto descrito en el presente documento.
También se divulgan uno o más compuestos descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos descritos anteriormente, para usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de métodos para tratar el dolor, incluidos, aunque no de forma limitativa, dolor neuropático, dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos, hiperalgesia, disminución de la sensibilización nociceptiva, dolor en un sujeto expuesto a opioides, migrañas (crónicas o agudas), dolores de cabeza (p. ej., crónicos, agudos, en racimo y similares), Parkinson, depresión, ansiedad, hiperactividad vejiga, incluido, aunque no de forma limitativa, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, ansiedad, trastorno de estrés postraumático, dolor neuropático, incluida neuropatía periférica diabética, neuralgia posherpética, dolor neuropático inducido por quimioterapia, prevención de neuropatía inducida por quimioterapia, prevención del dolor neuropático inducido por quimioterapia, neuralgia del trigémino, dolor inflamatorio, incluida osteoartritis, artritis reumatoide, síndrome de Rett, trastornos del espectro autista, migraña, dolores de cabeza en racimos, tratamiento abortivo agudo, profilaxis de la migraña intermitente aguda, profilaxis de la migraña crónica, tratamiento de dolor de cabeza en racimos episódico y crónico, prevención de dolor de cabeza en racimos episódico y crónico, enfermedad de Charcot-Marie Tooth, lesión cerebral traumática, fibromialgia, accidente cerebrovascular, síndrome isquémico agudo, lesión por isquemia/reperfusión, intervención por abuso de sustancias y/o tratamiento del abuso de alcohol en un sujeto, tal como los descritos en el presente documento. Además, como se divulga en el presente documento, el mamífero es un mamífero que lo necesita.
También se divulga el uso de uno o más compuestos descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos descritos anteriormente, en la modulación de un receptor opioide 8. En algunas realizaciones, los compuestos, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o una composición farmacéutica de los mismos modulan la vía modulada por beta-arrestina del receptor opioide 8. En algunas realizaciones, los compuestos, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o una composición farmacéutica de los mismos modulan la vía modulada por la proteína G del receptor opioide 8.
Como se utiliza en el presente documento, la "modulación" puede referirse a la inhibición o potenciación de una actividad específica. Por ejemplo, la modulación del receptor opioide 8 puede referirse a la inhibición y/o activación de la vía mediada por la proteína G del receptor opioide 8. En algunas realizaciones, la modulación se refiere a la inhibición o activación de la vía mediada por p-arrestina del receptor opioide 8. La actividad de un receptor opioide 8 puede medirse mediante cualquier método, incluidos, aunque no de forma limitativa, los métodos descritos en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento son agonistas o antagonistas de los receptores opioides delta (DOR). La capacidad de los compuestos para estimular o inhibir la señalización mediada por DOR se puede medir utilizando cualquier ensayo conocido en la técnica utilizado para detectar la señalización mediada por DOR o la actividad de DOR, o la ausencia de tal señalización/actividad. La "actividad de DOR" se refiere a la capacidad de un DOR para transducir una señal. Tal actividad se puede medir, por ejemplo, en una célula heteróloga, acoplando un DOR (o un DOR quimérico) a un efector aguas abajo, tal como la adenilato ciclasa.
Una "actividad inducida por ligando natural", como se utiliza en el presente documento, se refiere a la activación del DOR por un ligando natural del DOR. La actividad se puede evaluar utilizando cualquier número de criterios de valoración para medir la actividad de DOR.
Generalmente, los ensayos para analizar compuestos que modulan la transducción de señales mediada por DOR incluyen la determinación de cualquier parámetro que esté directa o indirectamente bajo la influencia de un DOR, p. ej., un efecto funcional, físico o químico.
Las muestras o ensayos que comprenden DOR que se tratan con un activador, inhibidor o modulador potencial se comparan con muestras de control sin el inhibidor, activador o modulador para examinar el grado de inhibición. A las muestras de control (sin tratar con inhibidores) se les asigna un valor de actividad de DOR relativo del 100 %. La inhibición de un DOR se logra cuando el valor de actividad de DOR en relación con el control es de aproximadamente el 80 %, 50 % o 25 %. La activación de un DOR se logra cuando el valor de actividad de DOR relativo para el control (sin tratar con activadores) es del 110 %, 150 % o 200-500 % (es decir, de dos a cinco veces superior con respecto al control) o del 1000-3000 % o superior.
Los efectos de los compuestos sobre la función de un DOR pueden medirse examinando cualquiera de los parámetros descritos anteriormente. Cualquier cambio fisiológico adecuado que afecte a la actividad de DOR se puede utilizar para evaluar la influencia de un compuesto en los DOR y la actividad de DOR mediada por ligandos naturales. Cuando las consecuencias funcionales se determinan utilizando células o animales intactos, también se pueden medir una diversidad de efectos, tales como cambios en los segundos mensajeros intracelulares, tales como el AMPc
En algunas realizaciones, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe selectivamente la vía mediada por beta-arrestina del receptor opioide delta. En algunas realizaciones, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe selectivamente la vía mediada por AMPc del receptor opioide delta. En algunas realizaciones, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo activa selectivamente la vía mediada por beta-arrestina del receptor opioide delta. En algunas realizaciones, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo activa selectivamente la vía mediada por AMPc del receptor opioide delta.
Los moduladores de la actividad de DOR pueden analizarse utilizando polipéptidos de DOR como se describe en el presente documento, ya sea recombinantes o de origen natural. La proteína puede aislarse, expresarse en una célula, expresarse en una membrana derivada de una célula, expresarse en un tejido o en un animal. Por ejemplo, pueden usarse células neuronales, células del sistema inmunitario, células transformadas o membranas para analizar los polipéptidos de GPCR descritos anteriormente. La modulación se analiza utilizando uno de los ensayos in vitro o in vivo descritos en el presente documento. La transducción de señales también se puede examinar in vitro con reacciones solubles o de estado sólido, utilizando una molécula quimérica, tal como un dominio extracelular de un receptor unido covalentemente a un dominio de transducción de señales heterólogo o un dominio extracelular heterólogo unido covalentemente al dominio de transmembrana o citoplasmático de un receptor. Además, los dominios de unión de ligandos de la proteína de interés pueden utilizarse in vitro en reacciones solubles o en estado sólido para analizar la unión de ligandos.
La unión de ligandos a un DOR, un dominio o una proteína quimérica se puede analizar en varios formatos. La unión se puede realizar en solución, en una membrana bicapa, unida a una fase sólida, en una monocapa lipídica o en vesículas. Por ejemplo, en un ensayo, la unión del ligando natural a su receptor se mide en presencia de un modulador candidato, tal como el compuesto descrito en el presente documento. Como alternativa, la unión del modulador candidato puede medirse en presencia del ligando natural. A menudo, se utilizan ensayos competitivos que miden la capacidad de un compuesto para competir con la unión del ligando natural al receptor. La unión se puede analizar midiendo, p. ej., cambios en las características espectroscópicas (p. ej., fluorescencia, absorbancia, índice de refracción), cambios hidrodinámicos (p. ej., forma) o cambios en las propiedades cromatográficas o de solubilidad.
La actividad de los compuestos también se puede medir utilizando ensayos que implican el reclutamiento de p-arrestina. La p-arrestina actúa como una proteína reguladora que se distribuye por todo el citoplasma en las células no activadas. La unión del ligando a un DOR adecuado se asocia a la redistribución de la p-arrestina desde el citoplasma a la superficie celular, donde se asocia con el DOR. Por tanto, la activación del receptor y el efecto de los moduladores candidatos sobre la activación del receptor inducida por ligandos pueden evaluarse controlando el reclutamiento de p-arrestina en la superficie celular. Esto se realiza con frecuencia mediante la transfección de una proteína de fusión de p-arrestina marcada (p. ej., proteína fluorescente verde de p-arrestina (GFP)) en células y controlando su distribución utilizando microscopía confocal (véase, p. ej., Groarke et al., J. Biol. Chem. 274(33):2326369 (1999)).
Otra tecnología que se puede utilizar para evaluar las interacciones de DOR-proteína en células vivas implica la transferencia de energía por resonancia de bioluminiscencia (BRET). Se puede encontrar un análisis detallado sobre la BRET en Kroeger et al., J. Biol. Chem., 276(16):1273643 (2001).
Otros ensayos pueden implicar la determinación de la actividad de los receptores que, cuando se activan mediante la unión de ligandos, dan como resultado un cambio en el nivel de nucleótidos cíclicos intracelulares, p. ej., AMPc, activando o inhibiendo efectores aguas abajo, tales como la adenilato ciclasa. En una realización, los cambios en el AMPc intracelular se pueden medir utilizando inmunoensayos. El método descrito en Offermanns & Simon, J. Biol. Chem.
270:15175 15180 (1995) puede utilizarse para determinar el nivel de AMPc. Además, el método descrito en Felley-Bosco et al., Am. J. Resp. Cell and Mol. Biol. 11:159 164 (1994) puede utilizarse para determinar el nivel de cGMP. Además, un kit de ensayo para medir el AMPc se describe en la Patente de EE. UU. N.° 4.115.538.
En otra realización, los niveles de transcripción se pueden medir para evaluar los efectos de un compuesto de ensayo en la transducción de señales inducida por ligando. Una célula huésped que contiene la proteína de interés se pone en contacto con un compuesto de ensayo en presencia del ligando natural durante un tiempo suficiente para efectuar cualquier interacción y, a continuación, se mide el nivel de expresión génica. La cantidad de tiempo para efectuar tales interacciones puede determinarse empíricamente, tal como ejecutando un curso de tiempo y midiendo el nivel de transcripción en función del tiempo. La cantidad de transcripción se puede medir utilizando cualquier método conocido por los expertos en la materia que sea adecuado. Por ejemplo, la expresión de ARNm de la proteína de interés puede detectarse usando transferencias de Northern o sus productos polipeptídicos pueden identificarse utilizando inmunoensayos. Como alternativa, pueden utilizarse ensayos basados en la transcripción que utilizan genes indicadores, como se describe en la Patente de EE. UU. N.° 5.436.128. Los genes indicadores pueden ser, p. ej., cloranfenicol acetiltransferasa, luciferasa de luciérnaga, luciferasa bacteriana, p-galactosidasa y fosfatasa alcalina. Además, la proteína de interés se puede utilizar como indicador indirecto a través de la unión a un segundo indicador, tal como la proteína verde fluorescente (véase, p. ej., Mistili & Spector, Nature Biotechnology 15:961 964 (1997)).
La cantidad de transcripción se compara, a continuación, con la cantidad de transcripción en la misma célula en ausencia del compuesto de ensayo o puede compararse con la cantidad de transcripción en una célula sustancialmente idéntica que carezca de la proteína de interés. Una célula sustancialmente idéntica se puede derivar de las mismas células a partir de las que se preparó la célula recombinante, pero que no se había modificado mediante la introducción de ADN heterólogo. Cualquier diferencia en la cantidad de transcripción indica que el compuesto de ensayo ha alterado de alguna manera la actividad de la proteína de interés.
También se pueden utilizar ensayos adicionales. Por ejemplo, la actividad del compuesto se puede medir en un ensayo basado en células. Por ejemplo, una molécula de ácido nucleico que codifica el receptor opioide delta (n.° de acceso NP_000902) puede incorporarse en un vector de expresión y transfectarse o transformarse en una célula. En algunas realizaciones, el vector de expresión es un plásmido o virus. En algunas realizaciones, la expresión de la molécula de ácido nucleico se une operativamente a un promotor. El promotor puede ser constitutivo o responder a un fármaco u otro elemento de respuesta para que pueda controlarse la expresión. El tipo de vector de expresión no es fundamental y puede usarse cualquier vector de expresión que sea adecuado para el tipo de célula. En algunas realizaciones, el plásmido es pCMV-Prolink. En algunas realizaciones, la célula es una célula de mamífero. En algunas realizaciones, la célula es una célula de ovario de hámster chino (CHO-1). En algunas realizaciones, la célula es una célula CHO-1 de la línea parental EA-arrestina, que está disponible en DiscoveRx Corporation (Fremont, CA). La expresión del receptor puede ser estable de modo que puedan seleccionarse líneas celulares estables. La selección de líneas de células receptoras que expresan de forma estable se puede realizar con métodos rutinarios, tales como la selección para la expresión bajo G418 (geneticina). La expresión del receptor también puede ser transitoria.
Después de que el receptor se exprese en una célula, las células se pueden cultivar en medios adecuados en la placa celular adecuada. Las células se pueden colocar en placas, por ejemplo, a 5000-10000 células por pocillo en una placa de 384 pocillos. En algunas realizaciones, las células se colocan en placas a aproximadamente 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000 o 10000 células/pocillo. Las placas pueden tener cualquier número de pocillos y el número de células puede modificarse en consecuencia.
En algunas realizaciones, para medir la actividad de AMPc que está mediada por el receptor, las respuestas pueden determinarse midiendo los cambios en el uso de AMPc intracelular. El AMPc puede medirse mediante cualquier método o kit conocido. Los ejemplos de un kit que se puede usar incluyen, aunque no de forma limitativa, el kit CisBio HTRF AMPc HiRange (n.° de cat. 62AM6PEJ) basado en la transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). Los compuestos (p. ej., de ensayo o control) se pueden poner en contacto con las células durante un período de tiempo y, a continuación, se puede medir el AMPc.
En algunas realizaciones, se mide el efecto de un compuesto sobre la actividad de beta-arrestina del receptor. La actividad se puede medir por cualquier método o kit. Por ejemplo, el reclutamiento o la actividad de beta-arrestina se determinó utilizando el kit de detección PathHunter de beta-arrestina DiscoveRx (n.° de cat. 93-0001). En este sistema, la betaarrestina está condensada con un mutante por deleción N-terminal de la beta-galactosidasa (denominado aceptor de la enzima de EA) y el GPCR de interés está condensado con un fragmento más pequeño (42 aminoácidos) que se complementa débilmente denominado ProLink™. En las células que expresan de manera estable estas proteínas de fusión, la estimulación del ligando da como resultado la interacción de la beta-arrestina y el GPCR marcado con Prolink, forzando la complementación de los dos fragmentos de beta-galactosidasa y dando como resultado la formación de una enzima funcional que convierte el sustrato en una señal detectable. Los compuestos que potencian esta actividad darán lugar a un aumento de la enzima funcional y a un aumento de la señal detectable. Los compuestos que inhiben esta actividad disminuirán la señal detectable. Los compuestos también pueden no tener efecto sobre el reclutamiento de betaarrestina.
También se divulga el uso de uno o más compuestos descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos descritos anteriormente, en el tratamiento de métodos para tratar el dolor, incluidos, aunque no de forma limitativa, dolor neuropático, migrañas (crónicas o agudas), dolores de cabeza (p. ej., crónicos, agudos, en racimos y similares), Parkinson, depresión, ansiedad, vejiga hiperactiva, incluidos, aunque no de forma limitativa, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, ansiedad, estrés postraumático neuropático, dolor neuropático, incluida neuropatía periférica diabética, neuralgia posherpética, dolor neuropático inducido por quimioterapia, prevención de la neuropatía inducida por quimioterapia, prevención del dolor neuropático inducido por quimioterapia, neuralgia del trigémino, dolor inflamatorio, incluida osteoartritis, artritis reumatoide, síndrome de Rett, trastornos del espectro autista, migraña, dolores de cabeza en racimo, tratamiento abortivo agudo, profilaxis de migraña intermitente aguda, profilaxis de migraña crónica, tratamiento de dolor de cabeza en racimos episódico y crónico, prevención de dolor de cabeza en racimos episódico y crónico, enfermedad de Charcot-Marie Tooth, lesión cerebral traumática, fibromialgia, accidente cerebrovascular, síndrome isquémico agudo, lesión por isquemia/reperfusión, intervención por abuso de sustancias y/o tratamiento del abuso de alcohol en un sujeto o un sujeto que lo necesite, tal como los descritos en el presente documento.
Cualquier medicamento que tenga utilidad en una aplicación descrita en el presente documento puede usarse en coterapia, coadministración o coformulación con una composición como se ha descrito anteriormente. Tales medicamentos adicionales incluyen medicamentos para el Parkinson, tales como, aunque sin limitación, levodopa, carbidopa, inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (p. ej., entacapona o tolcapona), agonistas de la dopamina, ropinirol, bromocriptina, pramipexol, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOi) (p.ej., rasagilina o selegilina), anticolinérgicos (p. ej. benztropina o trihexifenidilo) y amantadina.Benztropina o Trihexifenidilo) y amantadina. Los ejemplos de medicamentos para la vejiga hiperactiva incluyen, aunque no de forma limitativa, tolterodina (Detrol), oxibutinina (Ditropan), un parche cutáneo de oxibutinina (Oxytrol), trospio (Sanctura), solifenacina (Vesicare) y darifenacina (Enablex). Los ejemplos de medicamentos para el tratamiento de la depresión y/o la ansiedad incluyen, aunque no de forma limitativa, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), tales como fluoxetina (Prozac), paroxetina (Paxil) y sertralina (Zoloft); antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos, tales como doxepina (Sinequan) y nortriptilina (Aventil, Pamelor); otros antidepresivos, tales como bupropión (Wellbutrin, Wellbutrin SR), mirtazapina (Remeron) y trazodona, y venlafaxina (Effexor, Effexor XR); inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI), tales como isocarboxazida (Marplan), sulfato de fenelzina (Nardil) y selegilina (Emsam), Ativan, Celexa, Cymbalta, Klonopin, Lexapro, Luvox CR, Norpramin, Paxil, Remeron, Tofranil, Valium y Xanax.
Los ejemplos de medicamentos para el dolor incluyen, aunque no de forma limitativa, agentes antiinflamatorios no esteroideos, opioides, analgésicos no narcóticos, analgésicos tópicos, anestésicos tópicos. Los ejemplos de agentes antiinflamatorios no esteroideos adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, inhibidores de la sintetasa de prostaglandina H (Cos I o Cox II), también denominados inhibidores de ciclooxigenasa tipo I y tipo II, tales como diclofenaco, flurbiprofeno, ketorolaco, suprofeno, nepafenaco, amfenaco, indometacina, naproxeno, ibuprofeno, bromfenaco, ketoprofeno, meclofenamato, piroxicam, sulindac, ácido mefanámico, diflusinal, oxaprozina, tolmetina, fenoprofeno, benoxaprofeno, nabumetome, etodolaco, fenilbutazona, aspirina, oxifenbutazona, tenoxicam y carprofeno; inhibidores selectivos de ciclooxigenasa tipo II, tales como vioxx, celecoxib, etodolaco; antagonistas de PAF, tales como apafant, bepafant, minopafant, nupafant y modipafant; inhibidores de PDE II, tales como ariflo, torbafilina, rolipram, filaminast, piclamilast, cipamfilina y roflumilast; inhibidores de la producción de citoquinas, tales como inhibidores del factor de transcripción NFkB; u otros agentes antiinflamatorios conocidos por los expertos en la materia. Otros ejemplos de analgésicos incluyen, aunque no de forma limitativa, paracetamol, buprenorfina, butorfanol, codeína, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno, tramadol, butalbital, capsaicina, benzocaína, dibucaína, prilocaína y lidocaína.
El medicamento adicional se puede administrar en coterapia (incluida la coformulación) con los uno o más de los compuestos descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, la respuesta de la enfermedad o el trastorno al tratamiento se controla y el régimen de tratamiento se ajusta si es necesario a la luz de tal control.
La frecuencia de administración es típicamente tal que el intervalo de dosificación, por ejemplo, el período de tiempo entre una dosis y la siguiente, durante las horas de vigilia, es de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 horas o de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas. Los expertos en la materia entenderán que un intervalo de dosificación adecuado depende en cierta medida del período de tiempo durante el que la composición seleccionada es capaz de mantener una concentración del(de los) compuesto(s) en el sujeto y/o en el tejido objetivo (por ejemplo, por encima de la CE50 (la concentración mínima del compuesto que modula la actividad del receptor en un 90 %). Idealmente, la concentración permanece por encima de CE50 durante al menos el 100 % del intervalo de dosificación. Cuando esto no sea posible, se desea que la concentración permanezca por encima de la CE50 durante al menos aproximadamente el 60 % del intervalo de dosificación o debe permanecer por encima de la CE50 durante al menos aproximadamente el 40 % del intervalo de dosificación.
Con el fin de que las realizaciones descritas en el presente documento puedan entenderse de manera más eficaz, a continuación se proporcionan Ejemplos. Se debe entender que estos Ejemplos son con fines ilustrativos y no han de interpretarse como limitativos de las realizaciones de ninguna manera. A lo largo de estos Ejemplos, puede haber reacciones de clonación molecular y otras técnicas convencionales de ADN recombinante descritas y estas se llevaron a cabo según los métodos descritos en Maniatis et al., Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2a ed., Cold Spring Harbor Press (1989), utilizando reactivos disponibles en el mercado, excepto donde se especifique lo contrario.
Ejemplos
Ejemplo 1
Ejemplo 1:
Procedimientos generales A1: Preparación de análogos de 3.4-piperidina N-H
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Preparación de (+)-6-{[trans-4-(4-Metoxifeml)piperidm-3-il]metoxilisomdolm-1-ona [(+)B0515] y (-)-6-{[trans-4-(4-Metoxifenil)piperidin-3-il]metoxi}isoindolin-1-ona [(-)B0523] (Esquema 1)
1-terc-Butil 3-etil 4-(trifluorometilsulfomloxi)-5,6-dihidropiridm-1,3(2H)-dicarboxilato (2)
Se añadió en porciones anhídrido trifluorometanosulfónico (33,3 ml, 203 mmol) a una mezcla de (+/-)-1-ferc-butil 3-etil 4-oxopiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)1, 50,0 g, 184 mmol] y W,W-diisopropiletilamina (48,3 ml, 277 mmol) en tolueno anhidro (922 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, a una velocidad que mantuvo la temperatura de reacción interna por debajo de 40 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h, después de lo cual se calentó hasta temperatura ambiente y, a continuación, se eliminaron los sólidos mediante filtración. Los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida para proporcionar el producto en bruto 2 como un aceite marrón que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación (74 g, 99 %). Los datos espectrales de RMN 1H fueron consistentes con la literatura (III. I. Elitzin, et al. Org. Process Res. Dev.
2010, 14, 912-917).
1-terc-Butil 3-etil 4-feml-5,6-dihidropiridm-1,3(2H)-dicarboxilato (3)
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (4,2 g, 3,7 mmol) a una mezcla desgasificada de 1-terc-butil 3-etil 4-(trifluorometilsulfoniloxi)-5,6-dihidropiridin-1,3(2H)-dicarboxilato en bruto (2 , 74 g, 184 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (36,0 g, 239 mmol) y fosfato de potasio (48 g, 276 mmol) en THF anhidro (915 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y los sólidos se eliminaron por filtración a través de una capa de Celite. Los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida hasta la mitad del volumen (aproximadamente 600 ml) y, a continuación, se lavaron con agua (200 ml) y salmuera (200 ml). Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (9:1), para producir 3 como un sólido amarillo que era adecuado para usar sin purificación adicional (63 g, 95 %): LCMS (M+H) 362.
(+/-)-c/s-1-terc-Butil 3-etil 4-(4-metoxifenil)piperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)4]
Una mezcla de 1-terc-butil 3-etil 4-fenil-5,6-dihidropiridin-1,3(2H)-dicarboxilato (3 , 60,0 g, 166 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (50 % húmedo, 6,0 g) en etanol anhidro (60 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se intercambió por una atmósfera de hidrógeno (globo), después de lo cual la mezcla se agitó durante 48 h. La atmósfera se intercambió por nitrógeno, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (150 ml) y los sólidos se eliminaron por filtración a presión reducida a través de un tapón de Celite, eluyendo con cloruro de metileno (150 ml). Los disolventes del extracto orgánico se eliminaron a presión reducida para proporcionar (+/)4 como un sólido blanquecino (56,6 g, 94 %): LCMS (M+H) 364.
(+/-)-trans-1-terc-Butil 3-etil 4-(4-metoxifenil)piperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)5]
Se añadió etóxido de sodio (36 ml, solución al 21 % en peso en etanol) a una solución de (+/-)-c/s-1-ferc-butil 3-etil 4-(4-metoxifenil)piperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)4 , 10,0 g, 27,5 mmol] en etanol anhidro (150 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla enfriada se trató con solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. Los disolventes se eliminaron a presión reducida para proporcionar (+/)5 como un aceite amarillo que era adecuado para usar sin purificación adicional (9,8 g, 98 %): LCm S (M+H) 364.
(+/-)-trans-terc-Butil 3-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)-piperidin-1-carboxilato [(+/-)6]
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (41,2 ml, 41,2 mmol, 1 M en tetrahidrofurano) a una solución de (+/-)-frans-1-ferc-butil 3-etil 4-(4-metoxifenil)piperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)5 , 11,2 g, 27,5 mmol] en tetrahidrofurano anhidro (225 ml) a -20 °C en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se calentó hasta 0 °C. La mezcla se agitó durante 4 h y, a continuación, se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, agitando durante un total de 12 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se trató lentamente con agua (2 ml) y, a continuación, con solución de hidróxido de sodio IN (2 ml) y se agitó durante 1 h más. Los sólidos se eliminaron por filtración a presión reducida y los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (2:3), para proporcionar (+/-)6 como un aceite incoloro (3,8 g, 58 %): LCMS (M+H) 322.
(+ /- ) - t r a n s - te r c -Butil 4-(4-metoxifenil)-3-{[(metilsulfonil)oxi]-metil}piperidin-1-carboxilato [(+/-)7]
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,4 ml, 18,1 mmol) a una solución de (+/-)-trans-terc-butil 3-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato [(+/-)6, 4,40 g, 13,7 mmol] y trietilamina (2,3 ml, 16,5 mmol) en cloruro de metileno anhidro (150 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, agitando durante un total de 5 h. La mezcla se trató con solución de salmuera (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. Los disolventes se eliminaron a presión reducida para proporcionar (+/-)7 como un aceite amarillo que era adecuado para usar sin purificación adicional (5,08 g, 88 %).
(+ /- ) - t r a n s - te r c -B u t i l 4-(4-metoxifenil)-3-{[(3-oxoisoindolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato [(+/-)8]
Se añadió carbonato de potasio (727 mg, 5,3 mmol) [Nota: una cantidad equivalente de hidruro de sodio también se puede usar indistintamente] a una solución de 6-hidroxiisoindolin-1-ona (523 mg, 3,5 mmol) y (+/-)-trans-terc-butil 4-(4-metoxifenil)-3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato [(+/-)7, 600 mg, 1,8 mmol] en N,N-dimetilformamida anhidra (30 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 18 h. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y los sólidos se eliminaron por filtración a presión reducida. Los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (9:1), para proporcionar (+/-)8 como un sólido blanco (240 mg, 35 %): LCMS (M+H) 453.
Clorhidrato de (+/-)-6-{[trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]metoxi}isoindolin-1-ona [(+/-)B0356]
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0,70 ml, 10 mmol) a una solución de (+/-)-trans-terc-butil 4-(4-metoxifenil)-3-{[(3-oxoisoindolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato [(+/-)8 , 432 mg, 1,0 mmol] en cloruro de metileno anhidro (30 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, agitando durante un total de 5 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol para su purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con TFA al 0,05 % en acetonitrilo/agua (gradiente del 2 % al 60 %, columna Phenomenex Luna). El residuo aislado se acidificó con HCl (2 ml, 2 M en éter dietílico), se diluyó con acetonitrilo/agua y se liofilizó para proporcionar (+/-)B0356 como un sólido blanco (91 mg, 24 %): LCMS (M+H) 353; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 7.43 (dd, J = 8,5, 0,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 7,12-7,09 (m, 2H), 6 , 8 8 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,82 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72-3,69 (m, 2H), 3,56-3,49 (m, 1H), 3,21­ 3,15 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 2H).
Separación de [(+/-)B0356] en (+)-6-{[trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]metoxi}isoindolin-1-ona [(+)B0515] y (-)-6-{[trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]metoxi}isoindolin-1-ona [(-)B0523]
Una solución de (+/-)-6-{[trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]metoxi}isoindolin-1-ona [(+/-)B0356, 48 mg] en metanol se separó mediante HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK AD 10 j M, 2 cm x 25 cm, caudal de 5 ml/min, 3 mg/inyección), eluyendo con dietilamina al 0,1 % en metanol, para proporcionar (+)B0515 como un sólido blanco (12 mg, 25 %), seguido de (-)B0523, (11 mg, 23 %) como un sólido blanco.
Preparación alternativa de (+/-)-trans-terc-butil 4-(4-metoxifenil)-3-{[(3-oxoisoindolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato [(+/-)8] (Esquema 2)
Se añadió 1, 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (5,9 g, 23,4 mmol) a una solución de (+/-)-trans-terc-butil 3-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato [(+/-)6 , 3,75 g, 11,7 mmol], 6-hidroxiisoindolin-1-ona (1,74 g, 11,7 mmol) y tributilfosfina (4,73 g, 23,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, agitando durante un total de 12 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y los sólidos se eliminaron por filtración a presión reducida. Los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (9:1), para obtener [(+/-)8] como un sólido blanco (3,01 g, 57 %).
Procedimiento general A2: Preparación alternativa de análogos de 3.4-piperidina N-H
Figure imgf000054_0001
(+ l - ) - t r a n s -Etil 4-(4-bromofenil)-2,6-dioxopiperidin-3-carboxilato [(+/-)10]
Se añadió una solución de 3-amino-3-oxopropanoato de etilo (13,1 g, 100 mmol) en DMF anhidro (100 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (6,0 g, 150 mmol, 60 % en aceite mineral) en DMF anhidro (200 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después de lo cual se añadió en porciones (E)-metil 3-(4-bromofenil)acrilato disponible en el mercado (9 , 24,0 g, 100 mmol) y la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, agitando durante un total de 2 h. La mezcla se calentó adicionalmente hasta 60 °C y se agitó durante 5 h, después de lo cual la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y, a continuación, con HCl 2 N (200 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. Los disolventes se eliminaron a presión reducida para proporcionar (+/-)10 como un semisólido blanquecino que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación (26,2 g): LCMS (M-H) 338.
(+l-)-[trans-4-(4-Bromofenil)piperidin-3-il]metanol [(+l-)11]
Se añadió lentamente borano (269 ml, 269 mmol, solución 1,0 M en THF) a una solución de (+/-)-(3S,4R)-etil 4-(4-bromofenil)-2,6-dioxopiperidin-3-carboxilato en bruto [(+/-)10, 26,2 g, 67,2 mmol] en THF anhidro (400 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla enfriada se trató con metanol anhidro (30 ml) seguido de HCl 2 N (250 ml), después de lo cual se recogió la capa orgánica. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar (+/-)11 como un sólido blanco que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación (25,6 g): LCMS (M+H) 270.
(+ l- ) - t r a n s - te r c -B u t i l 4-(4-bromofenil)-3-(hidroximetil)-piperidin-1-carboxilato [(+l-)12]
Se añadió trietilamina (47 ml, 335 mmol) a una solución de (+/-)-[frans-4-(4-bromofenil)piperidin-3-il]metanol en bruto [(+/-)11, 25,6 g, 83,8 mmol] en THF anhidro (200 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió lentamente una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (18,3 g, 83,8 mmol) en THF anhidro (100 ml), después de lo cual la mezcla se agitó a 0 °C durante 4 h. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se lavó con agua (300 ml) y se recogió la capa orgánica. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (2:3), para proporcionar (+/-)12 como un sólido blanco (15,8 g, 50 % en tres etapas): LCMS (M+H) 370.
(+ l- ) - t r a n s - te r c -B u t i l 4-(4-Bromofenil)-3-{[(3-oxoisoindolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato [(+l-)13]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)13 como un semisólido blanquecino que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional (700 mg): LCMS (M+H) 501.
(+l-)-6-{[trans-4-(4-Bromofenil)piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+l-)B0614]
Preparado según el Procedimiento general A1 para producir (+/-)B0614 como un sólido blanco (87 mg, 54 % en dos etapas): LCMS (M+H) 401; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 57,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,83 (dd, J = 9,5, 3,0 Hz, 1H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 2H), 3,02 (dt, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 2H).
Procedimiento general A3: Preparación de análogos de N-alquilo
Scheme 4
Figure imgf000055_0001
Preparación de (-)-6-{[(trans, trans)-4-(4-metoxifenil)-2-metil-1 -(2-feniletil)piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihdro-1 H-isoindol-1-ona [(-)B0707]
Una solución de (-)-6-{[(trans, trans)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(-)B0699, 2,6 g, 7,09 mmol] y triacetoxiborohidruro de sodio (4,5 g, 21,3 mmol) en DCE (80 ml) se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. A esto se añadió fenilacetaldehído (1,3 ml, 10,6 mmol). Después de agitar durante tres días, la LCMS indicó que no quedaba material de partida. La reacción se interrumpió con la adición de metanol (~10 ml) y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (columna Phenomenex Luna 5 ^ C18, 10 % - 50 % de MeCN/agua/TFA al 0,1 %. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron. El concentrado se trató con una solución saturada de NaHCO3 hasta que se volvió básico y se extrajo con DCM (X3). Los extractos combinados se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba y se concentraron para producir 2,6 g (71 %) de [(-)B0707]. La sal de clorhidrato se puede formar disolviendo la base libre en MeCN/agua, añadiendo 1,05 equiv. de HCl IN y liofilizando para producir un polvo blanco. LCMS (M+H) 471,2; sal de HCl; RMN 1H (400 MHz, MeOD) 57,52 - 7,37 (m, 5H), 7,37 - 7,25 (m, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 4H), 6,86 (dd, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,10 (d, 1H), 3,99 - 3,42 (m, 9H), 3,29 - 3,02 (m, 3H), 2,45 - 1,97 (m, 3H), 1,68 - 1,44 (m, 3H).
Figure imgf000055_0002
Preparación de (-)-6-{[(trans, trans)-4-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metil-1-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona [(-)B1049]
A una solución de (-)-6-{[(trans, trans)-4-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metilpiperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoi ndol-1-ona [(-)B1415, 5,10 g, 12,42 mmol] en acetonitrilo anhidro (25 ml) se le añadió carbonato de potasio (3,43 g, 24,85 mmol, 2,0 equiv.) y bromuro de 1 -pirroletilo (4,32 g, 24,85 mmol, 2,0 equiv.) y la reacción se calentó hasta 50 °C durante 168 h. La reacción se enfrió a ta, se filtraron los extractos inorgánicos y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (columna Phenomenex Luna 5 ^ C18, 30 % - 50 % de MeCN/agua/TFA al 0,1 %. Las fracciones del producto se concentraron y el residuo se disolvió en 25 ml de DCM y se lavó con NaOH IN (asegurando la base acuosa mediante papel de pH). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM 3 X 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se filtraron a través de algodón y se concentraron para producir 6,4 g (84 %) de [(-)B1049] como un sólido blanco. La sal de clorhidrato se puede formar disolviendo la base libre en MeCN/agua, añadiendo 1,05 equiv. de HCl IN y liofilizando para producir un polvo blanco. LCMS (M+H) 504.3; sal de HCl; RMN 1H (400 MHz, DMSO) 511,15 - 10,65 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,25 - 7,08 (m, 2H), 7,07 - 6,96 ( m, 3H), 6,95 - 6,67 (m, 3H), 6,10 - 6,05 (m, 2H), 4,55 - 4,31 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,09 (d, J= 8,7, 1H), 4,03 - 3,82 (m, 3H), 3,76 - 3,62 (m, 1H), 3,61 - 3,48 (m, 5H), 3,27 - 3,23 (m, 3H), 3,22 - 2,96 (m, 2H), 2,46 - 2,12 (m, 2H), 1,95 - 1,71 (m, 1H), 1,48 - 1,37 (m, 3H).
Figure imgf000056_0001
Preparación de (-)-6-{[(trans, trans)-4-[3-(2-metoxietoxi)fenM]-2-metiM-[2-(3-metiMH-pirroM-M)etN]piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-lH-isoindol-1-ona [(-)14]
1-(2-Bromoetil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (14)
A una mezcla de hidróxido de potasio (431 mg, 7,84 mmol) y 1,2-dibromoetano (2453 mg, 13,06 mmol) en 5 ml de acetonitrilo se le añadió lentamente una solución de carboxilato de 3-metiM-H-pirrol de etilo (727 mg, 5,22 mmol) en 20 ml de acetonitrilo durante 2 h. Después de 1 h, la mezcla de reacción se interrumpió con agua y se extrajo con hexanos (3^10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se concentraron y se sometieron a la purificación Biotage en cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 45 g, eluida con EtOAc en hexano: 2 % - 20 %, 10 CV; EtOAc al 100 %, 10 CV) para dar 316 mg de 14 con un rendimiento del 23 %. LCMS (M+H = 262,0).
Etil 1-(2-bromoetil)-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilatotambién se preparó mediante el procedimiento anterior con un rendimiento del 7 %. LCMS (M+H = 262,2).
(-)-Etil 1 -{2-[(trans, trans)-4-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metil-3-{[(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)oxi]metil}piperidin-1-il]etil}-3-metil-1H-pirrol-2-carboxilato [(-)B1374]
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(2-bromoetil)-3-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (14) según el Esquema 5. LCMS (M+H = 590,2).
(-)-6-{[(trans, trans)-4-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metil-1-[2-(3-metil-1H-pirrol-1-il)etil]piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona [(-)B1396]
A una suspensión de (-)-etil 1-{2-[(trans, rans)-4-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metil-3-{[(3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)oxi]metil}piperidin-1 -il]etil}-3-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato [(-)B1374, 94 mg, 0,13 mmol) en MeOH (6,69 ml) se le añadió NaOH (acuoso) al 50 % (1,5 ml) y la reacción se calentó a 50 °C durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 2 y, a continuación, se calentó a 50 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y se sometió a purificación por HPLC. Método de purificación de HPLC: se empleó una columna de medio ácido Luna, acetonitrilo al 5 % - 55 % en H2O durante 15 min, seguido de acetonitrilo al 100 %, el modificador de TFA al 0,1 %. La liofilización de las fracciones combinadas dio 26,93 mg de (-)B1396 como un sólido rosa claro. LCMS (M+H = 518,2); RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 5 7,43 (d, J= 8,3, 1H), 7,20 (t, J= 7,8, 1H), 7,11 (dd, J = 8,3, 2,4, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 16,2, 8,1, 5H), 6,62 (s, 1H), 5,99 - 5,93 (m, 1H), 4,43 - 4,33 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,06 (d, J = 9,9, 1H), 4,02 - 3,80 (m, 3H), 3,70 - 3,39 (m, 7H), 3,31 (s, 3H), 3,10 (dd, J= 20,2, 10,9, 2H), 2,37 (d, J= 11,2, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,45 (dd, J = 28,0, 6,1, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el Procedimiento general A1 y A3:
(-)-6-{[trans, trans-4-(1-benzofuran-6-il)-2-metil-1-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(-)B1400] LCMS (MH+ = 471,2); RMN 1H (400 MHz, DMSO) 59,88 - 9,68 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,57 -7,32 (m, 1H), 7,27 - 7,46 (m, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 7,05 - 7,01 (m, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 2H), 6,94 - 6,46 (m, 3H), 6,12 -6,06 (m, 2H), 5,16 - 5,01 (m, 1H), 4,88 - 4,80 (m, 1H), 4,80 - 4,69 (m, 1H), 4,66 - 4,31 (m, 5H), 4,28 (s, 2H), 4,13 - 3,14 (m, 8H), 3,10 - 2,97 (m, 1H), 2,28 - 1,70 (m, 4H), 1,45 - 1,30 (m, 3H).
(+/-)-6-{[(trans, trans)-4-(1-acetilpiperidin-4-il)-2-metil-1-(2-feniletil)piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)B1413] LCMS (MH+ = 490,2); RMN 1H (400 MHz,CD3OD): 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,27-7,38 (m, 7H), 4,61 (t, J= 13,2 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,27-4,38 (m, 2H), 3,97 (t, J=12,4 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 1,90-2,20 (m, 7H), 1,70 (m, 2H), 1,56 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,20-1,40 (m, 1H).
(+/-)-6-{[(trans, trans)-4-(1-acetilpiperidin-4-il)-2-metil-1-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)B1413] LCMS (MH+ = 490,2); RMN 1H (400 MHz.CDaOD): 7,53 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,27 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,17 (s, 2H), 4,60 (t, J=12,0 Hz, 1H), 4,30-4,50 (m, 5H), 4,10-4,30 (m, 1H), 3,96 (t, J=14,0 Hz, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 1,88-2,15 (m, 7H), 1,60-1,85 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 5H), 1,10-1,35 (m, 1H).
(-)-6-{[trans, trans-4-(3-hidroxifenil)-2-metil-1-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(-)B1416] LCMS (MH+ = 446,2); RMN 1H (400 MHz, DMSO) 89,53 (s, 1H), 9,35 - 9,20 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,46 -7,28 (m, 1H), 7,05 - 6,86 (m, 5H), 6,68 - 6,45 (m, 3H), 6,01 (s, 2H), 4,40 - 4,23 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,98 (d, J= 10,0, 1H), 3,89 - 3,12 (m, 15H), 2,95 - 2,81 (m, 1H), 2,15 - 1,65 (m, 4H), 1,34 - 1,24 (m, 3H).
(-)-6-{[trans, trans-4-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-2-metilpiperidin-3-il]metoxil-2,3-dihidro-1H-isoindoM-ona [(-)B1417] LCMS (MH+ = 397.1); RMN 1H (400 MHz, DMSO) 88,80 (d, J = 10,0, 1H), 8,65 - 8,46 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,3, 1H), 7,21 (t, J = 7,9, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 2,3, 1H), 7,02 (d, J= 2,2, 1H), 6,79 (dd, J= 8,1,2,0, 1H), 6,73 (d, J = 7,6, 1H), 6.69 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,02 (d, J= 8,7, 1H), 3,93 - 3,86 (m, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,64 (t, J= 4,9, 2H), 3,51 (dd, J= 10,2, 2,3, 1H), 3,48 - 3,35 (m, 2H), 3,14 (d, J= 9,1, 1H), 3,07 - 2,98 (m, 1H), 2,11 (t, J = 11,1, 1H), 2,04 - 1,86 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,4, 3H).
(-)-6-{[trans, trans-4-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il)-2-metil-1-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(-)-B1365] LCMS (MH+ = 486,2); RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 10,93 - 10,45 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 1H), 7,17 - 7,07 (m, 1H), 7,05 - 7,01 (m, 1H), 7,00 - 6,88 (m, 3H), 6,78 - 6,49 (m, 2H), 6,15 - 6,00 (m, 2H), 4,54 - 4,31 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,19 - 3,80 (m, 8H), 3,77 - 3,61 (m, 1H), 3,60 - 3,43 (m, 4H), 3,39 - 2,85 (m, 3H), 2,67 (t, J = 6,0, 2H), 2,41 - 2,04 (m, 3H), 1,96 - 1,66 (m, 4H), 1,46 - 1,33 (m, 3H).
(-)-6-{[trans, trans-4-(4-metoxifenil)-2-metil-1-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(-)B0876] LCMS (MH+ = 460,3); RMN 1H (400 MHz, MeOD) 87,36 (d, J= 9,1, 1H), 7,17 - 6,92 (m, 4H), 6,81 (t, J= 2,1, 2H), 6,74 (d, J = 8,8, 2H), 6,08 (t, J = 2,1, 2H), 4,47 - 4,13 (m, 4H), 4,02 - 3,32 (m, 9H), 3,06 - 2,86 (m, 1H), 2,32 -1.69 (m, 4H), 1,53 - 1,05 (m, 4H).
(-)-6-{[trans, trans-4-[3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenM]-2-metiM-[2-(1H-pirroM-il)etM]pipeNdin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(-)B1205] LCMS (MH+ = 522,2); RMN 1H (400 MHz, MeOD) 87,49 (d, J = 9,1, 1H), 7,25 -6.80 (m, 7H), 6,20 (s, 2H), 4,63 - 4,31 (m, 4H), 4,19 - 3,36 (m, 13H), 3,30 - 3,04 (m, 2H), 2,40 - 1,85 (m, 3H), 1,67 - 1,31 (m, 3H).
(-)-6-{[trans, trans-4-[3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metil-1-(2-feniletil)piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(-)B1194] LCMS (MH+ = 533,2); RMN 1H (400 MHz, MeOD) 87,41 - 7,15 (m, 6H), 7,06 (d, J = 7,9, 2H), 7,03 - 6,79 (m, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 5,4, 3,7, 3H), 3,95 - 3,32 (m, 8H), 3,29 (s, 3H), 3,19 - 2,89 (m, 3H), 2,39 -1.81 (m, 3H), 1,62 - 1,25 (m, 3H).
[(+/-)-6-{[(trans, trans)-4-(3-fluoro-5-metoxifenil)-2-metil-1-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)B1274] LCMS (MH+ = 478,3); RMN 1H (300 MHz.CDaOD): 7,48 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,91 (t, J=2,1 Hz, 2H), 6,58 (m, 3H), 6,19 (t, J=2,1 Hz, 2H), 4,49 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,65-3,80 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,00-2,40 (m, 3H), 1,20-1,28 (m, 3H).
(-)-6-{[trans, trans-1-(4,4-difluorobut-3-en-1-il)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(-)B1145] LCMS (MH+ = 457,2); RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,75 - 10,40 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,3, 1H), 7,27 - 7,06 (m, 3H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 6,91 - 6,80 (m, 2H), 4,68 (dt, J = 26,6, 7,6, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,11 - 3,88 (m, 1H), 3,72 - 3,68 (m, 3H), 3,64 - 3,45 (m, 3H), 3,42 - 3,12 (m, 3H), 3,06 - 2,96 (m, 1H), 2,40 - 2,08 (m, 2H), 1,97 - 1,75 (m, 1H), 1,50 - 1,35 (m, 3H).
Procedimiento general A4: preparación de análogos de 3.4-piperidina N-H: ejemplo de acoplamiento inverso e hidrólisis
Figure imgf000058_0001
Preparación de (+/-)-2-{[trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]metoxi}-isonicotinamida [(+/-)B0354]
(+ /- ) - t r a n s - te r c -Butil 3-{[(4-cianopiridin-2-il)oxi[metil}-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato [(+/-)15]
A una solución d e(+/-)-trans-terc-butil 3-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato [(+/-)6 , 500 mg, 1,6 mmol, preparada como se ha descrito en el Procedimiento general A1, Esquema 1] en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) se le añadió gota a gota a una solución de hidruro de sodio (73 mg, 1,8 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió una solución de 2-cloroisonicotinonitrilo (251 mg, 1,8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml), después de lo cual la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 3 h. La mezcla enfriada se trató con agua (0,5 ml), se diluyó con acetato de etilo (60 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:1), para proporcionar (+/-)15 como un sólido blanco (132 mg, 52 %): LCMS (M+H) 424.
(+/-)-2-{[trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]metoxi}-isonicotinonitrilo [(+/-)B0344]
Preparado según el Procedimiento general A2, para proporcionar (+/-)B0344 como un sólido blanquecino (95 mg, 92 %): LCMS (M+H) 324; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 6 8,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,17 (dd, J = 11,0, 3,0 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 11,0, 7,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (dd, J = 12,5, 3,0 Hz, 1H), 3,54-3,48 (m, 1H), 3,17-3,07 (m, 2H), 2,84 (dt, J = 12,0, 4,5 Hz, 1H), 2,47-2,43 (m, 1H), 2,06-1,96 (m, 2H).
(+/-)-2-{[trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]metoxi}-isonicotinamida [(+/-)B0354]
Una solución de (+/-)-2-{[trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]metoxi}-isonicotinonitrilo [(+/-)B0344, 100 mg, 0,31 mmol] en etanol (1 ml) se añadió a una mezcla de peróxido de hidrógeno (0,2 ml, solución al 30 % en agua) y solución de hidróxido de sodio 2 N (0,2 ml) a 0 °C, después de lo cual la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió una solución de fosfato monobásico de potasio 1 M (1 ml), después de lo cual se eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/cloruro de amonio concentrado (6:3:1), para proporcionar (+/)B0354 como un sólido blanco (31 mg, 29 %). LCMS (M-H) 340; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 68,15 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 11,0, 3,0 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 12,5, 3,5 Hz, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,81-2,62 (m, 3H), 2,25-2,21 (m, 1H), 1,83-1,78 (m, 2H).
Procedimiento general A5: Preparación de análogos des/n-3.4-piperidina
Figure imgf000059_0001
(+/-)-c/s-íerc-Butil 3-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)-piperidin-1-carboxilato [(+/-)16]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)16 como un aceite amarillo claro (3,56 g, 80 %): LCMS (M+H) 322.
(+/-)-c/s-íerc-Butil 4-(4-metoxifenil)-3-{[(metilsulfonil)oxi]-metil)piperidin-1-carboxilato [(+/-)17]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)17 como un aceite amarillo (1,2 g, 99 %).
(+/-)-c/s-íerc-Butil 3-[(3-cianofenoxi)metil]-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato [(+/-)18]
Se añadió gota a gota una solución de 3-hidroxibenzonitrilo (268 mg, 2,2 mmol) en W,W-dimetilformamida anhidra (4 ml) a una solución de hidruro de sodio (90 mg, 2,2 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) en N,W-dimetilformamida anhidra (4 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se agitó durante 15 min. Una solución de (+/-J-c/s-ferc-butil 4-(4-metoxifenil)-3-{[(metilsulfonil)oxi]-metil}piperidin-1-carboxilato [(+/-)17, 300 mg, 0,75 mmol] en N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml), después de lo cual la mezcla se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla enfriada se trató con agua (0,5 ml), se diluyó con acetato de etilo (60 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (9:1), para proporcionar (+/-)18 como un aceite amarillo claro (116 mg, 29 %): LCMS (M+H) 423.
(+/-)-3-{[c/s-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]metoxi}-benzonitrilo [(+/-)B0550].
Preparado según el Procedimiento general A2 para proporcionar (+/-)B0550 como un sólido blanquecino (40 mg, 87%): LCMS (M+H) 323; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 7,42-7,40 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,14-7,13 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 9,5, 3,0 Hz, 1H), 3,81-3,78 (m, 4H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,16 (dt, J = 13,0, 3,5 Hz, 1H), 2,58-2,54 (m, 1H), 2,35 (ddd, J = 27,0, 13,0, 4,0 Hz, 1H), 2,02­ 1,98 (m, 1H).
Procedimiento general A6: Preparación de análogos de 3.4-piperidina N-H O-sustituidos
Figure imgf000060_0001
(+/-)-6-{[trans-4-(4-hidroxifenil)piperidin-3-il]metoxi}isoindolin-1-ona [(+/-)19]
Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1,3 ml, 13,3 mmol) a una solución de (+/-)-trans-terc-butil 4-(4-metoxifenil)-3-{[(3-oxoisoindolin-5-il)oxi]metil}-piperidin-1-carboxilato [(+/-)8 , 2,0 g, 4,4 mmol] en cloruro de metileno anhidro (80 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó lentamente con una solución acuosa de carbonato de potasio al 10 % (50 ml) y se calentó hasta temperatura ambiente. La capa orgánica se recogió y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (1:1), para proporcionar (+/-)19como un sólido blanco (748 mg, 50 %): LCMS (M+H) 339; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 57,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,82 (dd, J = 9,5, 3,0 Hz, 1H), 3,75-3,69 (m, 2H), 3,54-3,50 (m, 1H), 3,20-3,13 (m, 2H), 2,88 (dt, J = 11,5, 4,5 Hz, 1H), 2,41-2,37 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 2H).
(+ /- ) - t r a n s - te r c -B u t i l 4-(4-hidroxifenil)-3-{[(3-oxoisoindolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato [(+/-)20]
Se añadió trietilamina (1,4 ml, 10,0 mmol) a una solución de 6-{[trans-4-(4-hidroxifenil)piperidin-3-il]metoxi}isoindolin-1-ona [(+/-)19, 672 mg, 2,0 mmol] en THF anhidro (10 ml) y dioxano (10 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (434 mg, 2,0 mmol), después de lo cual la mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se diluyó con solución acuosa de ácido cítrico al 10 % (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (4:1), para proporcionar (+/-)20 como un sólido blanco (643 mg, 74 %): LCMS (M+H) 439.
(+/-)-trans-terc-Butil 4-[4-(2-Fluoroetoxi)fenil]-3-{[(3-oxoisoindolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato [(+/-)21].
Se añadió 1-fluoro-2-yodoetano (16 mg, 0,091 mmol) a una mezcla de carbonato de potasio (38 mg, 0,27 mmol) y (+/-)- trans-terc-butil 4-(4-hidroxifenil )-3-{[(3-oxoisoindolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato [(+/-)20, 40 mg, 0,091 mmol] en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa de cloruro de litio al 10 % (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. Los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (4:1), para proporcionar (+/)21 como un semisólido incoloro (36 mg, 87 %): LCMS (M+H) 485.
(+/-)-6-{[trans-4-[4-(2-Fluoroetoxi)fenil]piperidin-3-il]metoxi}-isoindolin-1-ona [(+/-)B0466]
Preparado según el Procedimiento general A2 para proporcionar (+/-)B0466 como un sólido blanco (10 mg, 35 %): LCMS (M+H) 385; RMN 1 (500 MHz, CD3OD) 57,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,63 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,11 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 1H), 3,65-3,59 (m, 2H), 3,45-4,41 (m, 1H), 3,10-3,05 (m, 2H), 2,83 (dt, J = 11,5, 4,0 Hz, 1H), 2,33-2,29 (m, 1H), 1,96-1,90 (m, 2H).
Procedimiento general A7: Preparación de análogos de 3.4-piperidina N-H N-sustituidos
Esquema 9
Figure imgf000061_0001
Preparación de clorhidrato de (+/-)-W-[4-(trans-3-{[(3-oxoisomdolm-5-N)oxi]metN}piperidm-4-il)fenil]metanosulfonamida [(+/-)B0529] (Esquema 9)
(+ / - ) - t r a n s - te r c - -B u t i l 3-{[(3-oxoisomdolm-5-M)oxi]metM}-4-(4-{[(perfluorobutM)sulfoml]oxi}feml)piperidm-1-carboxilato [(+/-)22]
Se añadió fluoruro de perfluorobutanosulfonilo (fluoruro de nonafluorobutanosulfonilo, 0,42 ml, 2,4 mmol) a una solución de (+/-)-trans--terc-butil 4-(4-hidroxifenil)-3-{[(3-oxoisoindolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato [(+/-)19, 870 mg, 2.0 mmol] y trietilamina (0,33 ml, 2,4 mmol) en cloruro de metileno anhidro (20 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después de la cual la mezcla se agitó durante 24 h. La mezcla se lavó con NaOH 2 N (30 ml) y agua (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (gradiente de 1 :1 a 0:100), para proporcionar (+/-)22 como un sólido blanco (1,24 g, 87 %): LCMS (M+H) 721.
(+/-)-terc-Butil 6-{[trans-1-(terc-butoxicarboml)-4-(4-{[(perfluorobutN)sulfoml]oxi}feml)piperidm-3-N]metoxi}-1-oxoisoindolin-2-carboxilato [(+/-)23]
Una solución de (+/-)-trans-terc-butil 3-{[(3-oxoisoindolin-5-il)oxi]metil}-4-(4-{[(perfluorobutil)sulfonil]-oxi}fenil)piperidin-1-carboxilato [(+/-)22, 1,24 g, 1,72 mmol] en THF anhidro (10 ml) se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (83 mg, 2.1 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) en THF anhidro (30 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (752 mg, 3,4 mmol) seguido de 4-dimetilaminopiridina (201 mg, 1,7 mmol), después de lo cual la mezcla se agitó durante 12 h. La reacción se interrumpió con agua (0,5 ml), y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (gradiente de 1 :1 a 0:100), para proporcionar (+/-)23 como un sólido amarillo claro (1,28 g, 91 %): LCMS (M+H) 821.
(+/-)-trans-terc-Butil 6-{[4-(4-ammofeml)-1-(terc-butoxicarboml)piperidm-3-N]metoxi}-1-oxoisomdolm-2-carboxilato [(+/-)24]
Una mezcla de (+/-)-terc-butil 6-{[trans-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-{[(perfluorobutil)sulfonil]oxi}fenil)piperidin-3-il]metoxi}-1-oxoisoindolin-2-carboxilato [(+/-)23, 400 mg, 0,49 mmol], benzofenona imina (132 mg, 0,75 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O) (45 mg, 10 % en moles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo (BINAP, 60 mg, 20 % en moles) y carbonato de cesio (318 mg, 2,0 mmol) en dioxano anhidro (20 ml) se calentó a 100 °C en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo (120 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (170 mg, 2,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (gradiente de 1 :1 a 0 :1 0 0 ), para proporcionar (+/-)24 como un aceite amarillo ( 121 mg, 41 % en dos etapas): LCMS (M+H) 538.
(+ /- ) - t r a n s - te r c -B u t i l 4-[4-(metilsulfonamido)fenil]-3-{[(3-oxoisoindolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato [(+/-)25]
Se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (0,45 ml, 0,45 mmol, 1,0 M en THF) a una solución de (+/-)-trans-terc-butil 6-{[4-(4-aminofenil)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il]metoxi}-1-oxoisoindolin-2-carboxilato [(+/-)24, 120 mg, 0,23 mmol] en cloruro de metileno anhidro (5 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (93 mg, 0,81 mmol), después de lo cual la mezcla se agitó durante 3 h más. La mezcla se trató con agua (0,5 ml), se diluyó con cloruro de metileno (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió solución de NaOH 2 N (2 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (50 ml), se lavó con una solución de ácido cítrico al 10 % (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre alúmina neutra, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (gradiente de 19:1 a 4:1), para proporcionar (+/-)25 como un sólido amarillo (59 mg, 51 % en dos etapas): LCMS (M+H) 516.
Clorhidrato de (+/-)-W-[4-(trans-3-{[(3-oxoisomdolm-5-M)oxi]metN}piperidm-4-N)feml]metanosulfonamida [(+/-)B0529]
Se añadió ácido clorhídrico (0,30 ml, 4 M en dioxano) a una solución de (+/-)-trans-terc-butil 4-[4-(metilsulfonamido)fenil]-3-{[(3-oxoisoindolin-5-il)oxi]metil}-piperidin-1-carboxilato [(+/-)25, 39 mg, 0,076 mmol] en dioxano anhidro (2 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se agitó durante 2 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol para su purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con TFA al 0,05 % en acetonitrilo/agua (gradiente del 2 % al 60 %, columna Phenomenex Luna). El residuo aislado se acidificó con HCl (2 ml, 2 M en éter dietílico), se diluyó con acetonitrilo/agua y se liofilizó para proporcionar (+/)B0529 como un sólido amarillo (28 mg, 82 %): LCMS (M+H) 416; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27-7,21 (m, 4H), 7,12-7,01 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,84 (dd, J = 9,5, 3,0 Hz, 1H), 3,76-3,65 (m, 3H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,99 (dt, J = 11,5, 4,0 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,47-2,43 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 2H).
Preparación alternativa de clorhidrato de (+/-)-N-[4-(trans-3-{[(3-oxoisomdolm-5-M)oxi]metN}piperidm-4-il)fenil]metanosulfonamida [(+/-)B0529] (Esquema 10)
(+/-)-terc-Butil 6-{[trans-4-(4-bromofenil)-1-(terc-butoxicarbonil)-piperidin-3-il]metoxi}-1-oxoisoindolin-2-carboxilato [(+/-)26]
Preparado según el Procedimiento general A7, Esquema 9, para proporcionar (+/-)26 como un sólido blanco (645 mg, 53 %): LCMS (M+H) 601.
(+/-)-terc-Butil 6-{[trans-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-[metilsulfonamido]fenil)piperidin-3-il]metoxi}-1-oxoisoindolin-2-carboxilato [(+/-)27]
Una mezcla de (+/-)-terc-butil 6-{[frans-4-(4-bromofenil)-1-(ferc-butoxicarbonil)-piperidin-3-il]metoxi}-1-oxoisoindolin-2-carboxilato [(+/-)26, 150 mg, 0,25 mmol], metanosulfonamida (29 mg, 0,30 mmol), dímero de cloruro de alilpaladio (II) (2,3 mg, 5 % en moles), 2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (tBu-XPhos, 21 mg, 20 % en moles) y carbonato de potasio (69 mg, 0,50 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano anhidro (5 ml) se calentó a 80 °C en atmósfera de nitrógeno durante 12 h. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo (120 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (gradiente de 1:1 a 0:100), para proporcionar (+/-)27 como un aceite amarillo (91 mg, 59 %): LCMS (M+H) 616.
Clorhidrato de (+/-)-W-[4-(trans-3-{[(3-oxoisoindolin-5-il)oxi]metil}piperidin-4-il)fenil]metanosulfonamida [(+/-)B0529]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)B0529 como un sólido amarillo (54 mg, 61 %): LCMS (M+H) 416; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27-7,21 (m, 4H), 7,12-7,01 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,84 (dd, J = 9,5, 3,0 Hz, 1H), 3,76-3,65 (m, 3H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,99 (dt, J = 11,5, 4,0 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,47-2,43 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 2H).
Procedimiento general A8: Preparación de análogos de 3.4-tetrahidropiridina N-H
Figure imgf000063_0001
Preparación de 3-1[4-(4-metoxifenil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metoxi}benzonitrilo [B0412]
terc-Butil 3-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato [28]
Preparado según el Procedimiento general A1 para producir 28 como un aceite incoloro (1,9 g, 71 %): LCMS (M+H) 320. terc-Butil 4-(4-Metoxifenil)-3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato [29]
Preparado según el Procedimiento general A1 para producir 29 como un aceite amarillo claro que era adecuado para usar sin purificación adicional (2,4 g, 99 %): LCMS (m +H) 398.
terc-Butil 3-[(3-cianofenoxi)metil]-4-(4-metoxifenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato [30]
Preparado según el Procedimiento general A5 proporciona 30 como un aceite amarillo (506 mg, 97 %): LCMS (M+H) 421.
3-{[4-(4-Metoxifenil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metoxi}-benzonitrilo [B0412]
Preparado según el Procedimiento general A2 para producir B0412 como un sólido blanco (51 mg, 61 %): LCMS (M+H) 321; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 57,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
Procedimiento general A9: Preparación de análogos de 3-metil-3.4-p¡per¡d¡na N-H
Figure imgf000064_0001
Preparación de clorhidrato de 3-{[(+/-)-c/s-4-(4-metoxifenil)-3-metilpiperidin-3-il]metoxi}benzonitrilo [(+/-)B0568]. (+/-)-1-terc-Butil 3-etil 3-metil-4-oxopiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)32]
Una mezcla de yodometano (4,6 ml, 73,7 mmol), carbonato de potasio (10,2 g, 73,7 mmol) y (+/-)-1 -terc-butil 3-etil 4-oxopiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)31, 10,0 g, 36,9 mmol], disponible en el mercado, en acetona anhidra (150 ml), se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 12 h. La mezcla enfriada se filtró y el disolvente filtrado se eliminó a presión reducida para proporcionar (+/-)32 como un aceite amarillo claro (8,6 g, 82 %): LCMS (M+H) 286.
(+/-)-1 -terc-Butil 3-etil 3-metil-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2.3-dihidropiridin-1,3(6H)-dicarboxilato [(+/-)33] Se añadió en porciones hidruro de sodio (2,3 g, 60,3 mmol, 60 % en aceite mineral) a una solución de (+/-)-1-terc-butil 3-etil 3-metil-4-oxopiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)32, 8,6 g, 30,1 mmol] en THF anhidro (100 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min, después de lo cual se añadió en porciones N-fenilbis(trifluorometanosulfonamida) (16,2 g, 45,2 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y, a continuación, se volvió a calentar hasta 60 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla enfriada se trató con solución acuosa saturada de cloruro sódico (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 0 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y los disolventes se eliminaron a presión reducida para proporcionar (+/-)33 como un aceite ámbar oscuro (7,2 g, 57 %): LCMS (M+H) 418.
(+/-)-1 -terc-Butil 3-etil 4-(4-metoxifenil)-3-metil-2,3-dihidropiridin-1,3(6H)-dicarboxilato [(+/-)34]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)34 como un sólido ámbar oscuro (5,8 g, 89 %): LCMS (M+H) 376.
(+/-)-1-terc-Butil 3-etil c/s-4-(4-metoxifenil)-3-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)35]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)35 como un aceite ámbar en bruto (4,6 g) que era adecuado para usar en la siguiente etapa sin purificación: LCMS (M+H) 377.
(+/-)-1 -terc-Butil c/s-3-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)-3-metilpiperidin-1 -carboxilato [(+/-)36]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)36 como un aceite amarillo claro (2,5 g, 62 % en dos etapas): LCMS (M+H) 336.
(+/-)-1-ferc-Butil c/s-4-(4-metoxifenil)-3-metil-3-({[(trifluorometil)sulfonil]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato [(+/-)37] Preparado según el Procedimiento general A9 para proporcionar (+/-)37 como un sólido ámbar oscuro (1,4 g, 43 %): LCMS (M+H) 468.
(+/-)-ferc-Butil 3-[(3-cianofenoxi)metil]-4-(4-metoxifenil)-3-metilpiperidin-1-carboxilato [(+/-)38]
Preparado según el Procedimiento general A5 para proporcionar (+/-)38 como un aceite ámbar en bruto (120 mg) que era adecuado para usar en la siguiente etapa sin purificación: LCMS (M+H) 437.
Clorhidrato de 3-{[(+/-)-c/s-4-(4-metoxifenil)-3-metilpiperidin-3-il]metoxi}benzonitrilo [(+/-)B0568]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)B0568 como un sólido blanco (84°mg, 40 % en dos etapas): LCMS (M+H) 337; RMN 1H (500°MHz, CDsOD) 57,51-7,48 (m, 1H), 7,41-7,40 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,16 (d, J = 9,5°Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,5°Hz, 2H), 4,17 (d, J = 9,5°Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,62-3,59 (m, 1H), 2,34-3,16 (m, 1H), 3,07 (d, J = 13,0°Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 13,5, 3,5°Hz, 1H), 1,94-1,90 (m, 1H), 1,00 (m, 3H).
Procedimiento general A10: Preparación de análogos de 5-metil-3.4-p¡per¡d¡na N-H
Figure imgf000065_0001
Preparación de clorhidrato de 3-{[(+/-)-trans, c/s-4-(4-metoxifenil)-5-metilpiperidin-3-il]metoxi}benzonitrilo [(+/-)B0548] y clorhidrato de 3-{[(+/-)-trans, trans-4-(4-metoxifenil)-5-metilpiperidin-3-il]metoxi}benzonitrilo [(+/-)B0573].
(+/-)-1-ferc-Butil 3-etil 5-metil-4-oxopiperidin-1.3-dicarboxilato [(+/-)40]
Se añadió trietilamina (2,2 ml, 13,8 mmol) a una solución de clorhidrato de (+/-)-etil 5-metil-4-oxopiperidin-3-carboxilato [(+/-)39, 2,5 g, 9,2 mmol] disponible en el mercado y 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 20 mg) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual se añadió lentamente una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (3,0 g, 13,8 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 ml). La mezcla se agitó durante 4 h, después de lo cual se diluyó con agua (30 ml) y se recogió la capa orgánica. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (2:3), hasta obtener (+/-)40 como un sólido blanco (3,0 g, 87 %): LCMS (M+H) 286.
(+/-)-1-íerc-But¡l 3-etil 5-Met¡l-4-{[(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l]ox¡}-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1,3(2H)-d¡carbox¡lato [(+/-)41] Preparado según el Procedimiento general A9 para proporcionar (+/-)41 como un aceite ámbar oscuro (3,8 g, 86 %): LCMS (M+H) 418.
(+/-)-1-íerc-But¡l 3-et¡l 4-(4-Metox¡fen¡l)-5-met¡l-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1,3(2H)-d¡carbox¡lato [(+/-)42]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)42 como un aceite ámbar en bruto (2,9 g) que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa: LCMS (M+H) 376.
(+/-)-1-íerc-But¡l 3-Et¡l c/s,c/s/frans-4-(4-Metox¡fen¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-1,3-d¡carbox¡lato [(+/-)43]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)43 como aceite ámbar (1,6 g, 53 % en dos etapas): LCMS (M+H) 378.
(+/-)-1-íerc-But¡l 3-Et¡l frans,c/s/frans-4-(4-Metox¡fen¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-1,3-d¡carbox¡lato [(+/-)44]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)44 como un aceite ámbar en bruto (1,6 g) que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa: LCMS (M+H) 378.
(+/-)-1-íerc-But¡l frans,c/s/frans-3-(H¡drox¡met¡l)-4-(4-metox¡fen¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato [(+/-)45] Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)45 como un aceite ámbar en bruto (900 mg) que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa: LCMS (M+H) 336.
(+/-)-1-íerc-But¡l frans,c/s/frans-4-(4-Metox¡fen¡l)-3-met¡l-5-{[(met¡lsulfon¡l)ox¡]met¡l}p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato [(+/-)46]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)46 como un aceite amarillo claro (600 mg, 56 % en tres etapas): LCMS (M+H) 414.
(+/-)-íerc-But¡l frans,c/s/frans-3-[(3-C¡anofenox¡)met¡l]-4-(4-metox¡fen¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato [(+/-)47] Preparado según el Procedimiento general A5 para proporcionar (+/-)47 como un aceite ámbar en bruto (155 mg) que era adecuado para usar en la siguiente etapa sin purificación: LCMS (M+H) 437.
Clorh¡drato de 3-{[((+/-)-trans, c/s-4-(4-metox¡fen¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l]metox¡}benzon¡tr¡lo [(+/-)B0548] y clorh¡drato de 3-{[(+/-)-trans, frans-4-(4-metox¡fen¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l]metox¡}benzon¡tr¡lo [(+/-)B0573].
Preparado según el Procedimiento general A1 (+/-)B0548 se aisló como un sólido blanco (15 mg, 16 % en dos etapas): LCMS (M+H) 337; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 87,40-7,37 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,11-7,09 (m, 2H), 6,91 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 3,84-3,79 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (dd, J = 12,5, 4,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 3,19-3,12 (m, 2H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H), 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H). También, (+/-)B0573 se aisló como un sólido blanco (17 mg, 18 % en dos etapas): LCMS (M+H) 337; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 7,40 (t,J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d,J = 8,0 Hz, 1H), 7,16-7,08 (m, 4H), 6,92-6,90 (m, 1H), 3,77-3,73 (m, 4H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,85 (t,J = 12,5 Hz, 1H), 2,51 (t,J = 11,5 Hz, 1H), 2,48-2,34 (m, 1H), 2,10-2,07 (m, 1H), 0,76 (d,J = 6,5 Hz, 3H).
Procedimiento general A11: Preparación de análogos de 3.4-p¡per¡d¡na N-H 2-sust¡tu¡dos
Figure imgf000067_0001
Preparación de (-)-6-{[(trans,trans)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(-)B0699]
(2Z)-3-[[(4-Metoxifenil)metil]amino]but-2-enoato de etilo (48)
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una mezcla de 3-oxobutanoato de etilo (1 g, 7,68 mmol, 1,00 equiv.), (4-metoxifenil)metanamina (1,05 g, 7,65 mmol, 1,00 equiv.), yodo (195 mg, 0,77 mmol, 0,10 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 20 ml de DCM. La solución resultante se lavó con 2^30 ml de H2O. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2 g (en bruto) de 48 como un aceite amarillo.
4-(4-Metoxifenil)-1-[(4-metoxifenil)metil]-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (49)
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de (2Z)-3-[(4-metoxifenil)amino]but-2-enoato de etilo (48, 1 g, 4,25 mmol, 1,00 equiv.) y (3E)-4-(4-metoxifenil)but-3-en-2-ona (1,54 g, 8,74 mmol, 2,06 equiv.) en etanol (20 ml). La solución resultante se agitó a 60 °C durante la noche. La solución resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2,4 g (en bruto) de 49 como un aceite amarillo.
(+/-)-etil (cis, cis)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperidin-3-carboxilato [(+/-)50]
En un reactor de tanque a presión de 2000 ml, se puso una solución de etil 4-(4-metoxifenil)-1-[(4-metoxifenil)metil]-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato (49, 77 g, 195,69 mmol, 1,00 equiv.) y PtO2 (7 g) en etanol (1000 ml). La solución resultante se hidrogenó a 1,5 MPa y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (700 ml) y, a continuación, se añadió a la solución Pd(OH)2 (77 g) y AcOH (70 ml). La mezcla resultante se hidrogenó a 0,34 MPa (50 psi) y se agitó a ta durante 3 h. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 60 g (77 %) de (+/-)50 como un aceite amarillo claro.
(+/-)-3-Etil (cis,cis)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)51 ]
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de (2S,3S,4S)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperidin-3-carboxilato de etilo [(+/-)50, 200 mg, 0,72 mmol, 1,00 equiv.], Boc2O (318,4 mg, 1,46 mmol, 2,02 equiv.) y TEA (145,8 mg, 1,44 mmol, 2,00 equiv.) en DCM (10 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC-Prep Ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice; fase móvil, EA:PE=05 aumentando a EA:PE=60 % en 30 minutos; detector, UV a 254 nm. Se obtuvieron 100 mg de producto. Esto dio como resultado 100 mg (37 %) de (+/-)51 como un aceite amarillo.
(+/-)-1-terc-butil 3-etil (trans, trans)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)52]
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de (+/-)-1 -terc-butil 3-etil (cis, cis)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)51, 10 g, 26,49 mmol, 1,00 equiv.) y etóxido de sodio (3,6 g, 52,90 mmol, 2,00 equiv.) en etanol (200 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 60 °C. La solución resultante se extrajo con 2x200 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron. La solución orgánica se lavó con 2x200 ml de H2O y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 10 g (100 %) de (+/-)52 como un aceite amarillo.
(+/-)-terc-butil (trans, trans)-3-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperidin-1-carboxilato [(+/-)53]
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se puso una mezcla de (+/-)-1 -terc-butil 3-etil (trans, trans)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)52, 5 g, 13,25 mmol, 1,00 equiv.) y LiAlH4 (680 mg, 17,89 mmol, 1,51 equiv.) en THF (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. A continuación, la reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2*100 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC-Prep Ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice; fase móvil, EA:PE=0 % aumentando a EA:PE=100 % en 50 min; detector, UV a 254 nm. Se obtuvieron 2,8675 g de producto. Esto dio como resultado 2,86 g (64 %) de (+/-)53 como un sólido blanco. LC-MS (ES, m/z): 280 [M-55]; RMN 1H (400 MHz, CDaOD,ppm): 7,17 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,85 (m, J=8,4 Hz, 2H), 4,39 (t, J=4,4 Hz, 1H), 4,14 (t, J=6,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62~3,57 (m, 1H), 3,34~3,21 (m, 2H), 3,07~3,01 (m, 1H), 2,52-2,45 (m, 1H), 1,89-1,74 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,55~1,53 (m, 9H), 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H)
(-)-terc-butil (trans, trans)-3-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperidin-1-carboxilato [(-)53]
Se purificaron 11,04 g de (+/-)-terc-butil (trans, trans)-3-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperidin-1-carboxilato [(+/-)53] mediante cromatografía con fluido supercrítico (Thar 350 preparative SFC, ChiralPak AD-10 p 300*50 mm, isopropanol al 25 %/DEA al 0,05 %/CO2) para producir 4,42 g de (-)53 como un sólido blanco. LC-MS (ES, m/z): 280 [M-55]; RMN 1H (400 MHz, DMSO) 87,25 - 7,03 (m,J= 8,6, 2H), 6,86 (d,J= 8,6, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,13 (p,J= 6,6, 1H) ), 3,73 (s, 3H), 3,64 - 3,52 (m, 1H), 3,33 (s, 4H), 3,22 (dt,J= 13,4, 6,8, 2H), 3,04 (d,J= 4,7, 1H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 1,91 - 1,67 (m, 2H), 1,61 (tt,J= 10,0, 5,0, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,17 (d,J= 6,7, 3H); OR = -40,3° (5,4 mg/ml en MeOH).
(-)-terc-butil 6-{[(trans, trans)-1-[(terc-butoxi)carboml]-4-(4-metoxifenM)-2-metMpiperidm-3-M]metoxi}-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-carboxilato [(-)54]
Un matraz secado en horno se llevó hasta temperatura ambiente al vacío y, a continuación, se purgó con nitrógeno. Se disolvió (-)-terc-butil (trans, trans)-3-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperidin-1-carboxilato [(-)53, previamente secado en un horno de vacío a 50 °C durante la noche, 4,5 g, 13,4 mmol] en THF seco (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió tri-n-butilfosfina (5,0 ml, 20,1 mmol, 1,5 equiv., seguida de 1, 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (5,1 g, 20,1 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla resultante se agitó en frío durante dos horas. Se añadió 6-hidroxi-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-carboxilato de t-butilo (4,0 g, 16,1 mmol, 1,2 equiv.), se eliminó el baño de hielo y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se recogió en una cantidad mínima de EtOAc y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 5 % - 40 %/hexanos) para producir 7,4 g de (-)54 como un sólido blanco (97 %). LCMS (M-Boc-tBu) 411.
(-)-6-{[(trans, trans)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(-) B0699)]
A una solución de (-)-terc-butil 6-{[(trans,trans)-1-[(terc-butoxi)carbonil]-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperidin-3-il]metoxi}-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-carboxilato [(-)54, 1,7 g, 3,0 mmol] en Dc M (20 ml) se le añadió TFA (10 ml). Después de 90 minutos, la reacción se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se agitó con NaOH 1 N (10 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se filtraron a través de algodón y se concentraron para producir 0,86 g (78 %) de (-)B0699 como un sólido blanco. LCMS (MH+) 367. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 88,88 - 8,71 (m,J = 9,5, 1H), 8,70 - 8,45 (m, 2H), 7,44 (d,J = 8,3, 1H), 7,08 (d,J = 8,5, 3H), 7,00 (d,J = 2,2, 1H), 6,87 (d,J = 8,6, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,99 (d,J = 8,5, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (d,J = 7,7, 1H), 3,48 - 3,34 (m, 2H), 3,20 - 3,05 (m, 1H), 3,00 (dt,J = 16,5, 8,4, 1H), 2,06 (t,J = 11,0, 1H), 2,0 - 1,85 (m, 2H), 1,34 (d,J = 6,4, 3H).
Figure imgf000069_0001
Preparación de (-)-6-{[(trans)-4-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metilpiperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidr o-1 H-isoindol-1-ona [(-)B1415]
1 -Yodo-3-(2-metoxietoxi)benceno (55)
En un matraz de fondo redondo de 2000 ml, se puso una solución de 3-yodofenol (50 g, 227,26 mmol, 1,00 equiv.), carbonato de potasio (94,1 g, 680,85 mmol, 3,00 equiv.) y 1-bromo-2-metoxietano (94,1 g, 677,02 mmol, 3,00 equiv.) en ACN (1000 ml). La solución resultante se agitó a 80 °C durante la noche. La solución resultante se diluyó con 500 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, a continuación, se secaron en sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 50 g (79 %) de 55 como un aceite amarillo claro.
(2E)-3-[3-(2-metoxietoxi)fenil]prop-2-enal (56)
En un matraz de fondo redondo de 2000 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 1-yodo-3-(2-metoxietoxi)benceno (55, 63 g, 226,55 mmol, 1,00 equiv.), n-BuNOAc (136,5 g, 451,99 mmol, 2,00 equiv.), carbonato de potasio (46,8 g, 338,62 mmol, 1,50 equiv.), KCl (16,84 g, 226,04 mmol, 1,00 equiv.), Pd(OAc)2 (1,52 g, 6,77 mmol, 0,03 equiv.) y 3,3-dietoxiprop-1-eno (88,4 g, 679,03 mmol, 3,00 equiv.) en DMF (500 ml). La solución resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente con un baño de agua/hielo. El valor del pH de la solución se ajustó a 4 con cloruro de hidrógeno IN. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La solución resultante se extrajo con 3x200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, a continuación, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente. Esto dio como resultado 30 g (64 %) de 56 como un semisólido amarillo.
4-[4-(2-Metoxietoxi)fenil]-1 -[(4-metoxifenil)metil]-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (57)
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se puso una solución de (2E)-3-[4-(2-metoxietoxi)fenil]prop-2-enal (56, 35 g, 169,71 mmol, 1,00 equiv.), prolina (3,4 g, 29,53 mmol, 0,17 equiv.) y (2E)-3-[[(4-metoxifenil)metil]amino]but-2-enoato de etilo (50,8 g, 203,77 mmol, 1,20 equiv.) en etanol (500 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se interrumpió mediante la adición de 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3*100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, a continuación, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 44 g (59 %) de 57 como un aceite amarillo.
(+/-)-Etil (cis, cis)-4-[3-(2-Metoxietoxi)fenil]-2-metilpiperidin-3-carboxilato [(+/-)58]
En un reactor de tanque a presión de 2 l, se puso una mezcla de 4-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-2-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (57, 50 g, 114,28 mmol, 1,00 equiv.) y PtO2 (4 g) en etanol (1000 ml). La solución resultante se hidrogenó a 1,5 MPa y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en MeOH (500 ml) y, a continuación, se añadió Pd(OH)2 (50 g) y AcOH (50 ml). La mezcla resultante se hidrogenó a 0,34 MPa (50 psi) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 23 g (63 %) de (+/-)58 como un aceite amarillo.
(+/-)-1-terc-Butil 3-etil (cis, cis)-1-terc-butil 3-etil 4-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-2-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)59]
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se puso una solución de (+/-)-etil (cis, cis)-4-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metilpiperidin-3-carboxilato [(+/-)58, 23 g, 71,56 mmol, 1,00 equiv.], (Boc)2O (31,24 g, 143,30 mmol, 2,00 equiv.) y TEA (21,3 g, 210,47 mmol, 3,00 equiv) en DCM (300 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente. Esto dio como resultado 26 g (86 %) de (+/-)59 como un aceite amarillo.
(+/-)-1-terc-Butil 3-etil (trans, trans)-4-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)60]
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de (+/-)-1-terc-butil 3-etil (cis, cis)-1 -terc-butil 3-etil 4-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-2-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)59, 22 g, 52,19 mmol, 1,00 equiv.] en etanol recién destilado (100 ml). Se añadió EtONa (104 ml, 1 mol/l, 2,00 equiv.) a 60 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 60 °C y, a continuación, se enfrió con un baño de agua/hielo. A continuación, la reacción se interrumpió mediante la adición de 300 ml de NH4Cl saturado. La solución resultante se extrajo con 3*100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La solución orgánica se lavó con salmuera (3x200 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, a continuación, se concentró al vacío. Esto dio como resultado 19,8 g (90 %) de (+/-)60 como un aceite amarillo claro.
(+/-)-terc-Butil (trans, trans)-3-(hidroximetil)-4-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metilpiperidin-1-carboxilato [(+/-)61]
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una suspensión de LAH (5,59 g, 147 mmol, 2,00 equiv.) en THF (200 ml). Esto fue seguido de la adición de una solución de (+/-)-1 -terc-butil 3-etil (trans, trans)-4-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)60, 31 g, 73,54 mmol, 1,00 equiv.) en THF (300 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C con un baño de agua/hielo. A continuación, la reacción se interrumpió mediante la adición de 5,9 ml de agua (0,04 ml de agua por mmol de LAH) y se agitó a ta durante 15 min. A continuación, se añadieron 5,9 ml de NaOH al 15 % (0,04 ml de NaOH al 15 % por/mmol LAH) y se agitó a ta durante 15 min. A esto se le añadieron 14,7 ml de agua (0,1 ml de agua por mmol de LAH) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Los sólidos se filtraron a través de celite. El filtrado se extrajo con 3*100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La solución orgánica se lavó con salmuera (3x200 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 23 g (82 %) de (+/-)61 como un semisólido rosa. LCMS (ES, m/z): 380 [M+H]+; RMN 1H 400 MHz,CD3OD, ppm): 7,2 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,8 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,7 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,4 (t, J=4,4 Hz, 1H), 4,1 (m, 3H), 3,6 (m, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,5 (s, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,6 (s, 9H), 1,1 (d, J=6,0 Hz, 3H).
(-)-terc-Butil (trans, trans)-3-(hidroximetil)-4-[3-(2-metoxietoxifenil]-2-metilpiperidin-1-carboxilato [(-)61]
Se purificaron 14,7 g de (trans, trans)-3-(hidroximetil)-4-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metilpiperidin-1-carboxilato de tercbutilo [(+/-)61] mediante cromatografía con fluido supercrítico (Thar 200 preparative SFC, ChiralPak AD-10 p 300*50 mm, isopropanol al 25 %/DEA al 0,05 %/CO2) para producir 6,3 g (-)61 como un sólido blanco. LC-MS (ES, m/z, M-tBu): 324,1; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,24 (t,J= 8,1, 1H), 6,88 - 6,82 (m, 2H), 6,80 (dd,J= 7,9, 2,0, 1H), 4,24 - 4,16 (m, 1H), 4,16 -4,10 (m, 2H), 3,91 - 3,80 (m, 1H), 3,78 (dd,J= 5,4, 3,9, 2H), 3,51 (dd,J= 11,3, 3,6, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,39 (dd,J= 11,4, 4,7, 1H), 3,34 - 3,23 (m, 1H), 2,69 - 2,59 (m, 1H), 2,14 - 1,99 (m, 1H), 1,92 - 1,80 (m, 1H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,29 (d,J= 6,8, 3H); OR = -33,1 (4,1 mg/ml en MeOH)
(-)-terc-Butil (trans, trans)-4-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metil-3-{[(3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il) oxi]metil}piperidin-1 -carboxilato [(-)62]
A una solución helada de (-)-terc-butil (trans, trans)-3-(hidroximetil)-4-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metilpiperidin-1-carboxilato [(-)61,5,3 g, 14,0 mmol] en terc-butilmetiléter (25 ml) se le añadió trimetilamina (2,5 ml, 18,2 mmol, 1,3 equiv.) seguido de cloruro de mesilo gota a gota (1,4 ml, 18,2 mmol, 1,3 equiv.) para producir una suspensión blanca espesa. El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. A la reacción se le añadieron 25 ml de agua helada y la mezcla se agitó vigorosamente durante 45 minutos y, a continuación, durante 15 minutos más en un baño de hielo. La mezcla se filtró y se lavó 3 X 20 ml de agua y se secó al vacío en el embudo del filtro y, a continuación, en un horno de vacío a ta durante 24 horas para producir 5,5 g del mesilato como un sólido blanco. Un matraz de dos bocas de 250 ml se secó en horno, se llevó a ta al vacío y se purgó con nitrógeno. Se añadieron carbonato de cesio (7,8 g, 24,0 mmol, 2,0 equiv.) y 6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (2,2 g, 15,0 mmol, 1,25 equiv.), seguido de alcohol isopropílico (previamente secado sobre tamices moleculares de 3 A, 75 ml). La mezcla resultante se agitó con un agitador mecánico superior en atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas y, a continuación, se añadió el mesilato (5,5 g, 12,0 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió a ta, se filtraron los extractos inorgánicos y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal (columna Biotage Zip Sfere de 120 g; acetona al 8 % -70 %/hexanos) para producir 3,7 g (60 %) de (-)62 como un sólido blanco. LC-MS (Es , m/z, M-tBu): 455,3.
(-)-6-{[(trans, trans)-4-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metilpiperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(-)B1415]
A una solución de (-)-terc-butil (trans,trans)-4-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metil-3-{[(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)oxi]metil}piperidin-1 -carboxilato [(-)62, 6,2 g, 12,1 mmol] en metanol (20 ml) se le añadió HCl IN/EtOAc (61 ml, 61 mmol, 5 equiv.) y la solución resultante se agitó a ta durante la noche. La reacción se concentró hasta una espuma blanca, que se trituró con éter dietílico y, a continuación, se secó a alto vacío durante la noche para producir 5,8 g (cuant.) (-) B1415 como un sólido blanco. LCMS
(ES, m/z, MH+): 411,2, RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,93 (d, J = 20,5, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,3, 1H), 7,21 (t, J = 7,9, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 2,3, 1H), 7,02 (d, J = 2,2, 1H), 6,79 (dd, J = 8,2, 2,1, 1H), 6,75 (d, J = 7,6, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,07 - 3,92 (m, 2H), 3,91 - 3,79 (m, 1H), 3,56 (t, J = 4,5, 2H), 3,50 (d, J = 7,8, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,18 - 2,93 (m, 2H), 2,18 (t, J = 10,9, 1H), 2,06 (ddd, J = 16,0, 13,3, 3,4, 1H), 1,92 (d, J = 12,3, 1H), 1,37 (d, J = 6,4, 3H).
Figure imgf000071_0001
Preparación de (+/-)-6-{[(trans, trans)-2-metil-4-[3-(metilsulfanil)fenil]piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)71]
(+/-)-3-[(trans, trans)-3-(hidroximetil)-2-metilpiperidin-4-il]fenol [(+/-)64]
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de (+/-)-terc-butil (trans, trans)-3-(hidroximetil)-4-(3-metoxifenil)-2-metilpiperidin-1-carboxilato [(+/-)63, preparado según el Esquema 14a, 10,5 g, 31,30 mmol, 1,00 equiv.] en DCM (100 ml). Esto fue seguido de la adición de BBr3 (19,59 g, 78,36 mmol, 2,50 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua. El valor del pH de la solución se ajustó a 8 con hidróxido de sodio IN. La mezcla resultante se extrajo con 100 ml de DCM. La solución orgánica se concentró al vacío. Esto dio como resultado 6 g (87 %) de (+/-)64 como un sólido blanquecino.
(+/-)-terc-Butil (trans, trans)-3-(Hidroximetil)-4-(3-hidroxifenil)-2-metilpiperidin-1-carboxilato [(+/-)65]
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de (+/-)-3-[(trans, trans)-3-(hidroximetil)-2-metilpiperidin-4-il]fenol [(+/-)64, 6,85 g, 30,95 mmol, 1,00 equiv.] y TEA (9,58 g, 94,67 mmol, 3,00 equiv.) en DCM (200 ml). Esto fue seguido de la adición de dicarbonato de terc-butilo (8,78 g, 40,23 mmol, 1,30 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x60 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y, a continuación, se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 9 g (90 %) de (+/-)65 como un sólido blanquecino.
(+/-)-terc-butil (trans, trans)-3-(hidroximetil)-2-metil-4-[3-[(trifluorometano)sulfoniloxi]fenil]piperidin-1-carboxilato [(+/-)66]
En un matraz de fondo redondo de 200 ml, se puso una solución de (+/-)-terc-butil (trans, trans)-3-(hidroximetil)-4-(3-hidroxifenil)-2-metilpiperidin-1-carboxilato [(+/-)65, 9 g, 28,00 mmol, 1,00 equiv.)] y TEA (8,57 g, 84,69 mmol, 3,00 equiv.) en DCM (200 ml). Esto fue seguido de la adición de trifluorometanosulfonato de (trifluorometano)sulfonilo (15,82 g, 56,07 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron, a continuación, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 6 g (47 %) de (+/-)66 como un aceite amarillo.
(+/-)-terc-Butil (trans, trans)-3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-2-metil-4-[3-[(trifluorometano)sulfoniloxi]fenil]piperidin-1-carboxilato [(+/-)67]
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de (+/-)-terc-butil (trans, trans)-3-(hidroximetil)-2-metil-4-[3-[(trifluoromethane)sulfoniloxi]fenil]piperidin-1-carboxilato [(+/-)66,3 g, 6,62 mmol, 1,00 equiv.], imidazol (1,35 g, 19,85 mmol, 3,00 equiv.) y terc-butil(cloro)dimetilsilano (2,99 g, 19,84 mmol, 3,00 equiv.) en DCM (80 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3*100 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron, a continuación, se secaron en sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 3 g (80 %) de (+/-)67 como un aceite amarillo.
(+/-)-terc-Butil (trans, trans)-4-[3-(acetilsulfanil)fenil]-3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-2-metilpiperidin-1-carboxilato [(+/-)68]
En un vial de 5 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de argón, se puso una solución de (+/-)-terc-butil (trans, trans)-3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-2-metil-4-[3-[(trifluoromethane)sulfoniloxi]fenil]piperidin-1-carboxilato [(+/-)67, 1 g, 1,76 mmol, 1,00 equiv.], Pd2(dba)3.CHCl3 (45,54 mg, 0,04 mmol, 0,03 equiv.), 1-(potasiosulfanil)etan-1-ona (300,96 mg, 2,64 mmol, 1,50 equiv.), Xantphos (59,92 mg, 0,10 mmol, 0,05 equiv.) y DiEa (454,93 mg, 3,52 mmol, 2,00 equiv.) en dioxano (3 ml). La mezcla de reacción final se sometió a radiación de microondas a 160 °C durante 30 min. A continuación, la reacción se interrumpió con agua. La solución resultante se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La solución orgánica se lavó con 2*100 ml de salmuera y se secó en sulfato de magnesio anhidro y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 260 mg (30 %) de (+/-)68 como un aceite amarillo.
(+/-)-terc-Butil (trans, trans)-3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-2-metil-4-[3-(metilsulfanil)fenil]piperidin-1-carboxilato [(+/-)69]
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de (+/-)-terc-butil (trans, trans)-4-[3-(acetilsulfanil)fenil]-3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-2-metilpiperidin-1-carboxilato [(+/-)68, 600 mg, 1,22 mmol, 1,00 equiv.] y CH3 I (205,9 mg, 1,45 mmol, 1,20 equiv.) en etanol (6 ml) y, a continuación, se añadió hidróxido de sodio IN (1,46 ml, 1,20 equiv.) a la solución. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. A continuación, la reacción se interrumpió con agua. La solución resultante se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La solución orgánica se lavó con 3x60 ml de salmuera y se secó en sulfato de magnesio anhidro y, a continuación, se concentró al vacío. Esto dio como resultado 450 mg (80 %) de (+/-)69 como un aceite amarillo.
(+/-)-terc-butil (trans, trans)-3-(hidroximetil)-2-metil-4-[3-(metilsulfanil)fenil]piperidin-1-carboxilato [(+/-)70]
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de (+/-)-terc-butil (trans, trans)-3-[[(tertbutildimetilsilil)oxi]metil]-2-metil-4-[3-(metilsulfanil)fenil]piperidin-1-carboxilato [(+/-)69, 465 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.] en THF (5 ml). Esto fue seguido de la adición de TBAF (1 mol/l en tetrahidrofurano) (2 ml, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se interrumpió con agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La solución orgánica se lavó con 3x50 ml de salmuera y se secó en sulfato de magnesio anhidro y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 320 mg (91 %) de (+/-)70 como un aceite amarillo.
(+/-)-6-{[(trans, trans)-2-metil-4-[3-(metilsulfanil)fenil]piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)71]
(+/-)71 se puede preparar a partir de(+/-)-terc-butil (trans, trans)-3-(hidroximetil)-2-metil-4-[3-(metilsulfanil)fenil]piperidin-1-carboxilato [(+/-)70] según el Esquema 14a. LCMS (M+H) 383,1.
Figure imgf000073_0001
Preparación de (+/-)-6-{[(trans, trans)-4-(3-metanosulfonilfenil)-2-metilpiperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona (74)
(2E)-3-(3-metanosulfonilfenil)-N-metoxi-N-metilprop-2-enamida (72)
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 1-bromo-3-metanosulfonilbenceno (40 g, 170,14 mmol, 1,00 equiv.), N-metoxi-N-metilprop-2-enamida (29,52 g, 256,40 mmol, 1,50 equiv.) y acetato de sodio (27,88 g, 339,86 mmol, 2,00 equiv.) en DMF (500 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min. A continuación, se añadieron a la solución P(o-Tol)3 (5,175 g, 17,00 mmol, 0,10 equiv.) y Pd(OAc)2 (1,9 g, 8,46 mmol, 0,05 equiv.). La solución resultante se agitó a 120 °C durante la noche. A continuación, la reacción se interrumpió mediante la adición de 500 ml de agua. La mezcla de reacción se extrajo con 3x200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La solución orgánica se lavó con 3x500 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo:hexano en la proporción de 1:20. Esto dio como resultado 36,6 g (80 %) de 72 como un sólido amarillo.
(2E)-3-(3-metanosulfonilfenil)prop-2-enal (73)
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de (2E)-3-(3-metanosulfonilfenil)-N-metoxi-N-metilprop-2-enamida (72, 2,69 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv.) y DIBAL-H (1 N en hexano, 20 ml, 2,00 equiv.) en THF (30 ml, destilado). La solución resultante se agitó durante 2 h a -78 °C. A continuación, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de cloruro de hidrógeno IN a -78 °C. La fase acuosa se extrajo con 3x20 ml de acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, a continuación, se secaron en sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 1,6 g (76 %) de73 como un sólido amarillo.
(+/-)-6-{[(trans, trans)-4-(3-metanosulfonilfenil)-2-metilpiperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona [(+/-)74] (+/-)74 se puede preparar a partir de (2E)-3-(3-metanosulfonilfenil)prop-2-enal (73) según el Esquema 14a. LCMS (M+H) 415,1.
Figure imgf000074_0001
Preparación de (+/-)-6-{[(2R,3S)-4-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il)-2-metilpiperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)79]
Ácido 3-(3-bromofenoxi)propanoico (75)
En un matraz de fondo redondo de 2 l y 3 bocas, se puso una solución de NaOH (120 g) en agua (2000 ml), 3-bromofenol (519 g, 3,00 mol, 1,00 equiv.). Esto fue seguido de la adición de una solución de ácido 3-bromopropanoico (459 g, 3,00 mol, 1,00 equiv.) y NaOH (120 g) en agua (3000 ml) gota a gota con agitación a 100 °C. La solución resultante se agitó durante 48 h a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C con un baño de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 1 con cloruro de hidrógeno (12 mol/l). Los sólidos se recogieron por filtración. El producto en bruto se lavó con agua y n-pentano. Esto dio como resultado 110 g (15 %) de 75 como un sólido blanquecino.
7-Bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ona (76)
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso ácido 3-(3-bromofenoxi)propanoico (75, 20 g, 81,61 mmol, 1,00 equiv), PCl5 (25,57 g, 122,79 mmol, 1,50 equiv.). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Esto fue seguido de la adición de tricloroaluminio (21,89 g, 164,17 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a 130 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. A continuación, la reacción se interrumpió mediante la adición de hielo. La solución resultante se extrajo con 3x60 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 9,3 g (50 %) de 76 como un sólido amarillo.
7-Bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (77)
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se puso una solución de 7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ona (76, 60 g, 264,25 mmol, 1,00 equiv.) en ácido trifluoroacético (600 ml), trietilsilano (154,2 g, 1,33 mol, 5,00 equiv.). La solución resultante se agitó a 65 °C durante la noche. La mezcla resultante se concentró al vacío. El valor del pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:15). Esto dio como resultado 35 g (62 %) de 77 como un aceite incoloro.
(2E)-3-(3,4-Dihidro-2H-1 -benzopiran-7-il)prop-2-enal (78)
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (77, 35 g, 164,26 mmol, 1,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (500 ml), n-Bu4NOAc (99,7 g, 330,13 mmol, 2,00 equiv.), carbonato de potasio (34,15 g, 247,09 mmol, 1,50 equiv.), KCl (12,3 g, 165,10 mmol, 1,00 equiv.), Pd(OAc)2 (1,1 g, 4,90 mmol, 0,03 equiv.), 3,3-dietoxiprop-1-eno (64,38 g, 494,53 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente con un baño de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 4 con cloruro de hidrógeno (2 mol/l). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3x500 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 9,3 g (30 %) de 78 como un aceite amarillo.
(-)-6-{[(2R,3S)-4-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il)-2-metilpiperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)79]
(+/-)79 se puede preparar a partir de (2E)-3-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il)prop-2-enal (78) según el Esquema 14a. LCMS (M+H) 393,1.
Figure imgf000075_0001
Preparación de (+/-)-6-{[(trans, trans)-4-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-N)-2-metNpiperidm-3-N]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)83]
3,4-Dihidro-2H-1-benzopirano (80)
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se puso una solución de 3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ona (45 g, 303,73 mmol, 1,00 equiv.) y Et3SiH (176,63 g, 1,52 mol, 5,00 equiv.) en ácido trifluoroacético (450 ml). La solución resultante se agitó a 65 °C durante la noche. A continuación, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (500 ml). La solución resultante se extrajo con 2*300 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y, a continuación, se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 28,77 g (71 %) de 80 como un aceite incoloro.
6-Yodo-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (81)
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se puso una mezcla de 3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (80, 40,7 g, 303,33 mmol, 1,00 equiv.) y AgNO3 (51,6 g, 303,89 mmol, 1,12 equiv.), I2 (85,3 g, 335,83 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (400 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de tiosulfato de sodio saturado (400 ml). La solución resultante se extrajo con 3 X 200 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron, a continuación, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 39 g (49 %) de 81 como un aceite amarillo.
(2E)-3-(3,4-Dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)prop-2-enal (82)
En un matraz de fondo redondo de 2 l purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 6-yodo-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (81, 52 g, 199,94 mmol, 1,00 equiv.), n-BuNOAc (120,8 g, 400,00 mmol, 2,00 equiv.), carbonato de potasio (41,4 g, 299,54 mmol, 1,50 equiv.), KCl (14,9 g, 200,00 mmol, 1,00 equiv.), Pd(OAc)2 (1,35 g, 6,01 mmol, 0,03 equiv.) y 3,3-dietoxiprop-1-eno (78 g, 599,15 mmol, 3,00 equiv.) en DMF (500 ml). La solución resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente con un baño de agua/hielo. El valor del pH de la solución se ajustó a 4 con cloruro de hidrógeno 2 N. La solución resultante se extrajo con 3x200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3x500 ml de agua. La mezcla se secó en sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 24 g (64 %) de 82 como un sólido amarillo.
(+/-)-6-{[(trans, trans)-4-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-2-metilpiperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)83]
(+/-)83 se puede preparar a partir de (2E)-3-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)prop-2-enal (82) según el Esquema 14a.
LCMS (M+H) 393,3.
Figure imgf000076_0001
Preparación de (+/-)-6-{[(trans, trans)-4-(1-acetMpiperidm-4-M)-2-metMpiperidm-3-M]metoxM-2,3-dihidro-1H-isomdol-1-ona [(+/-)90]
4-[(1E)-3-Etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (84)
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de hidruro de sodio (18,24 g, 760,00 mmol, 1,80 equiv.) en éter dimetílico de etilenglicol (300 ml). Esto fue seguido de la adición de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (102,22 g, 455,95 mmol, 1,80 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 15 min a 0 °C. A esto se le añadió gota a gota una solución de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (54 g, 253,20 mmol, 1,00 equiv.) en éter dimetílico de etilenglicol (200 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 10 min a 0 °C. A continuación, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3*300 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1*300 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Esto dio como resultado 71 g (99 %) de 84 como un aceite amarillo.
4-[(1E)-3-Hidroxiprop-1-en-1-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (85)
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2000 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-[(1E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (84, 65,1 g, 229,74 mmol, 1.00 equiv.) en tetrahidrofurano (destilado) (600 ml). Esto fue seguido de la adición de DIBAL-H (1 M en hexano, 460 ml, 2.00 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0°C. La reacción se vertió en agua/hielo y se filtró a través de Celite. El producto se extrajo con 3*100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y, a continuación, se lavaron con 2x300 ml de salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 32 g (58 %) de 85 como un aceite amarillo claro.
4-[(1E)-3-Oxoprop-1-en-1-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (86)
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-[(1E)-3-hidroxiprop-1-en-1-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (85, 18 g, 74,59 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (500 ml). Esto fue seguido de la adición de Dess-Martin (38 g, 89,62 mmol, 1,20 equiv.), en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La reacción se inactivó, a continuación, con la adición de bicarbonato de sodio saturado. La solución resultante se extrajo con 3*100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3*100 ml de salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 14,3 g (80 %) de 86 como un aceite incoloro.
(+/-)-Etil 4-[1-[(terc-Butoxi)carbonil]piperidin-4-il]-1-[(4-metoxifenil)metil]-2-metilpiperidin-3-carboxilato [(+/-)87]
(+/-)87 se puede preparar a partir de 4-[(1E)-3-oxoprop-1-en-1-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (86) según el Esquema 14a.
(+/-)-Etil 1-[(4-Metoxifenil)metil]-2-metil-4-(piperidin-4-il)piperidin-3-carboxilato [(+/-)88]
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de (+/-)-etil 4-[1-[(terc-butoxi)carbonil]piperidin-4-il]-1-[(4metoxifenil)metil]-2-metilpiperidin-3-carboxilato [(+/-)87, 474 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.] en acetato de etilo (10 ml). Se introdujo HCl (gas) en la solución resultante y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 340 mg (91 %) de (+/-)88 como un sólido blanquecino.
(+/-)-Etil 4-(1-Acetilpiperidin-4-il)-1-[(4-metoxifenil)metil]-2-metilpiperidin-3-carboxilato [(+/-)89]
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de (+/-)-etil 1-[(4-metoxifenil)metil]-2-metil-4-(piperidin-4-il)piperidin-3-carboxilato [(+/-)88, 5 g, 13,35 mmol, 1,00 equiv.] y piridina (2,11 g, 26,68 mmol, 2,00 equiv.) en d Cm (100 ml). Esto fue seguido de la adición de anhídrido acético (2,7 g, 26,47 mmol, 1,98 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío para eliminar la piridina. Esto dio como resultado 3,8 g (68 %) de (+/-)89 como un aceite amarillo.
(+/-)-6-{[(trans, trans)-4-(1-Acetilpiperidin-4-il)-2-metilpiperidin-3-il]metoxil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)90]
(+/-)90 se puede preparar a partir de (+/-)-etil 4-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-[(4-metoxifenil)metil]-2-metilpiperidin-3-carboxilato [(+/-)89 mediante el Esquema 14a. LCMS (M+H) 386,1.
Figure imgf000077_0001
Síntesis de (+/-)-6-{[(trans, trans)-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-M)-2-metNpiperidm-3-M|metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)Bo856]
(2E)-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)prop-2-enal (91)
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se puso una solución de 5-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano (70 g, 351,68 mmol, 1,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (500 ml), nBu4NOAc (213,5 g, 706,95 mmol, 2,01 equiv.), K2CO3 (73,2 g, 529,63 mmol, 1,51 equiv.), KCl (26,3 g, 353,02 mmol, 1,00 equiv.), Pd(OAc)2 (2,35 g, 10,47 mmol, 0,03 equiv.), 1,1-dietoxipropano (137,8 g, 1,04 mol, 2,96 equiv.). La solución resultante se agitó a 90 °C durante la noche. El valor de pH de la solución se ajustó a 4 con cloruro de hidrógeno (2 M). La solución resultante se extrajo con 3x200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El producto en bruto (25 g) se purificó mediante HPLC-Prep Ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice; fase móvil, EA/PE (0~50 %) en 50 minutos; detector, UV a 254 nm. Se obtuvieron 18 g de producto. Esto dio como resultado 18 g (29 %) de (2E)-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)prop-2-enal (91) como un aceite amarillo.
(+/-)-6-{[(trans, trans)-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-metilpiperidin-3-il|metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)B0856]
(+/-)B0856 se puede preparar a partir de (2E)-3-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)prop-2-enal (91) según el Esquema 14a. LCMS (M+H) 379,2.
Figure imgf000078_0001
Síntesis de (+/-)-6-{[(trans, trans)-2-(fluorometM)-4-(4-metoxifenM)-1-(2-fenMetN)piperidm-3-N]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)B1216]
4-Fluoro-3-oxobutanoato de etilo (92)
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de acetato de etilo (16 g, 181,60 mmol, 1,10 equiv.) en tetrahidrofurano (100 ml). Esto fue seguido de la adición de LDA (recién preparado) (120 ml, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a -78 °C. A esto se le añadió gota a gota 2-fluoroacetato de etilo (18 g, 169,66 mmol, 1,00 equiv.) con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó a t.a. durante la noche. A continuación, la reacción se interrumpió mediante la adición de 200 ml de cloruro de hidrógeno al 10 %. La fase acuosa se extrajo con 3x500 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 17,6 g (70 %) de (92) como un líquido marrón.
(2E)-4-Fluoro-3-[[(4-metoxifenil)metil]amino]but-2-enoato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso (4-metoxifenil)metanamina (16,3 g, 118,82 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (100 ml), 92 (17,6 g, 118,81 mmol, 1,00 equiv.), I2 (3,1 g, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con 2x300 ml de H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Esto dio como resultado 17,5 g (55 %) de (2E)-4-fluoro-3-[[(4-metoxifenil)metil]amino]but-2-enoato de etilo como un aceite amarillo claro.
2-(Fluorometil)-4-(4-metoxifenil)-1-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (93)
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso (2E)-3-(4-metoxifenil)prop-2-enal (17,5 g, 107,90 mmol, 1,00 equiv.), (2E)-4-fluoro-3-[(4-metoxifenil)metil]aminobut-2-enoato de etilo (10,6 g, 39,66 mmol, 1,00 equiv.), etanol (200 ml). La solución resultante se agitó durante 3 días a 60 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:15). Esto dio como resultado 12 g (27 %) de 93 como un aceite marrón.
(+/-)-6-{[(trans, trans)-2-(fluorometil)-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)94] (+/-)94 se puede preparar a partir de 2-(fluorometil)-4-(4-metoxifenil)-1-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo(93) según el Esquema 14a.
(+/-)-6-{[(trans, trans)-2-(fluorometil)-4-(4-metoxifenil)-1-(2-feniletil)piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)B1216]
(+/-)B1216 se puede preparar a partir de (+/-)94 según el Esquema 4. LCMS (M+H) 489,1.
Figure imgf000079_0001
Síntesis de (-)-6-{[trans, trans-4-(3-fluoro-5-metoxifeml)-2-metiM-[2-(1H-pirroM-M)etM]piperidm-3-M]metoxi}-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona [(+/-)B1401 ]
(2E)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)prop-2-enal (95)
En un matraz de fondo redondo de 2 l, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso 1-bromo-3-fluoro-5-metoxibenceno (45 g, 219,49 mmol, 1,00 equiv.), nBu4NOAc (132,9 g, 2,00 equiv.), carbonato de potasio (45,5 g, 329,21 mmol, 1,50 equiv.), KCl (16,4 g, 1,00 equiv.), Pd(OAc)2 (1,32 g, 5,88 mmol, 0,03 equiv.), N,N-dimetilformamida (1 l), 3,3-dietoxiprop-1-eno (85,8 g, 659,06 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó a 90 °C durante la noche. A continuación, la reacción se interrumpió mediante la adición de 500 ml de cloruro de hidrógeno 2 N. La solución resultante se extrajo con 3*1 l de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3x1 l de H2O. La mezcla se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto se recristalizó en hexano. Esto dio como resultado 13 g (33 %) de 95 como un sólido amarillo.
(+/-)-6-{[(trans, trans)-4-(3-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)96]
(+/-)96 se puede preparar a partir de (2E)-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)prop-2-enal (95) según el Esquema 14a.
(-)-6-{[trans, trans-4-(3-fluoro-5-metoxifenil)-2-metil-1-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)B1401]
(-)B1401 se puede preparar a partir de (+/-)96 según el Esquema 5a. LCMS (M+H): 478,2
Figure imgf000079_0002
Síntesis de (+/-)-6-{[(trans, trans)-2-etil-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)B0770]
(2Z)-3-{[(4-Metoxifenil)metil]amino}pent-2-enoato de etilo (97)
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso (4-metoxifenil)metanamina (10 g, 72,90 mmol, 1,00 equiv.), 3-oxopentanoato de etilo (10,5 g, 72,83 mmol, 1,00 equiv.), yoduro (1,9 g, 7,49 mmol, 0,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 20 min a 25 °C. La solución resultante se diluyó con 50 ml de salmuera. El residuo se extrajo con 3x50 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 20 g (en bruto) de 97 como un aceite rojo.
(+/-)-6-{[(trans, trans)-2-etil-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)B0770]
(+/-)B0770 se puede preparar a partir de (2Z)-3-{[(4-metoxifenil)metil]amino}pent-2-enoato de etilo (97) según el Esquema 14a. LCMS (M+H): 381,2
Figure imgf000080_0001
Síntesis de (+/-)-6-{[(2R,3S,4R)-4-(1H-indol-6-il)-2-metil-1-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)B1330
(+/-)-1 -terc-Butil 3-etil 4-(1 H-indol-6-il)-2-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-1,3-dicarboxilato [(+/-)98]
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso 1 -terc-butil 3-etil 2-metil-4-[(trifluoromethane)sulfoniloxi]-1,2,5,6-tetrahidropiridin-1,3-dicarboxilato (7,5 g, 17,97 mmol, 1,00 equiv.), CH3COOK (5,25 g, 53,50 mmol, 3,00 equiv.), una solución de dioxano (75 ml) en agua (75 ml), Pd(dppf)Cl2 (680 mg, 0,93 mmol), 0,05 equiv.), ácido (1H-indol-5-il)borónico (2,88 g, 17,89 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a 100°C en un baño de aceite. A continuación, se extrajo con 3x50 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x50 ml de cloruro de sodio. La solución se secó y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 5,5 g (80 %) de (+/-)98 como un sólido blanco.
(+/-)-1 -terc-Butil 3-etil 4-[1 -[(terc-butoxi)carbonil]-1 H-indol-6-il]-2-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-1,3-dicarboxilato [(+/-)99]
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de(+/-)98 (5,4 g, 14,05 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (200 ml), dicarbonato de di-terc-butilo (3,37 g, 15,44 mmol, 1,10 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (514 mg, 4,21 mmol, 0,30 equiv.), DIEA (3,63 g, 28,09 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se lavó con 2*100 ml de cloruro de hidrógeno (1 M). El residuo se extrajo con 3x200 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 6 g (88 %) de (+/-)99 como un sólido blanco.
(+/-)-1 -terc-Butil 3-etil (trans, trans)-4-[1 -[(terc-butoxi)carbonil]-1 H-indol-6-il]-2-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)100]
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de (+/-)99 (80 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv.) en EA (5 ml), Rh/C (60 mg), H2 (303 kPa [3 atm]). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 70 mg (87 %) de (+/-)100 como un aceite amarillo.
(+/-)-6 -[[(trans, trans)-4-(1H-indol-6-il)-2-metilpiperidin-3-il]metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)101] [(+/-)101 ] se puede preparar a partir de (+/-)-1 -terc-Butil 3-etil (trans, trans)-4-[1-[(terc-butoxi)carbonil]-1H-indol-6-il]-2-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato según el Esquema 14a.
(+/-)-6-{[(2R,3S,4R)-4-(1H-indol-6-il)-2-metil-1-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]piperidin-3-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+/-)B1330]
(+/-)B1330 se puede preparar a partir de (+/-)-6-[[(trans, trans)-4-(1H-indol-6-il)-2-metilpiperidin-3-il]metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona según el Esquema 5a. LCMS (M+H) 469,4.
Figure imgf000081_0001
Síntesis de (+/-)-6-{[(trans)-7-(4-metoxifenil)-4-(2-feniletil)-4-azaespiro[2.5]octan-8-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [(+ /-)B ll26]
4-t-Butil 6 -metil 7-oxo-4-azaespiro[2.5]octano-4,6-dicarboxilato, 4-t-butil 8 -metil 7-oxo-4-azaespiro[2.5]octano-4,6-dicarboxilato (103)
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 3-[[(terc-butoxi)carbonil][1-(2-metoxi-2-oxoetil)ciclopropil]amino]propanoato de metilo (3,15 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv.) en tolueno (30 ml), t-BuOK (3,37 g, 30,09 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 10 h a 80 °C. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 1,7 g (60 %) de una mezcla de n.° y n.° como un aceite amarillo. La mezcla se purificó mediante HPLC-Prep Ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, ACN en agua ACN al 0 % aumentando a ACN al 90 % en 40 min; detector, UV a 220 nm. Esto dio como resultado 300 mg de 102 y 600 mg de 103.
(+/-)-6-{[(trans)-7-(4-metoxifenil)-4-azaespiro[2,5]octan-8-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (+/-)104] [(+/-)104] se puede preparar a partir de 4-terc-butil 8-metil 7-oxo-4-azaespiro[2.5]octano-4,8-dicarboxilato según los Esquemas 1 y 14a.
(+/-)-6-{[(trans)-7-(4-metoxifenil)-4-(2-feniletil)-4-azaespiro[2.5]octan-8-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindo-1-ona [(+/-)B1126]
(+/-)B1126 se puede preparar de (+/-)-6-{[(trans)-7-(4-metoxifenil)-4-azaespiro[2.5]octan-8-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona según el Esquema 4. LCMS (M+H) 483,2.
Procedimiento general A12: Preparación de análogos de 3.4-piperidina N-H bicíclica con puente Esquema 15
Figure imgf000082_0001
Preparación de (+/-)-exo-frans-6-{[3-(4-metoxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il]metoxi}isoindolin-1-ona [(+/-)B0631] y (+/-)-endo-írans-6-{[3-(4-metoxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il]metoxi}isoindolin-1-ona [(+/-)B0630] (+/-)-8-terc-butil 2-metil 3-Oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-2.8-dicarboxilato [(+/-)105]
Se añadió gota a gota una solución de carbonato de dimetilo (4,0 g, 44,4 mmol) en tolueno anhidro (20 ml) durante 30 min a una suspensión de hidruro de sodio (3,2 g, 82,1 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) en tolueno anhidro (60 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla se calentó hasta 80 °C. Se añadió metanol anhidro (0,5 ml), seguido de la adición gota a gota de una solución de 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (+/-)-terc-butilo disponible en el mercado [5,0 g, 22,2 mmol] en tolueno anhidro (20 ml) durante 30 min. Se continuó agitando a 80 °C durante 12 h, después de lo cual la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó lentamente con agua (5 ml) y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:1), para proporcionar (+/-)105 como un aceite amarillo claro (5,4 g, 82 %): LCMS (M+H) 284.
(+/-)-8-terc-Butil 2-metil 3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-2,8-dicarboxilato [(+/-)106] Preparado según el Procedimiento general A9 para proporcionar (+/-)106 como un aceite ámbar en bruto (8,4 g) que era adecuado para usar en la siguiente etapa sin purificación: LCMS (M+H) 416.
(+/-)-8-terc-Butil 2-metil 3-(4-metoxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-2,8-dicarboxilato [(+/-)107]
Preparado según el Procedimientogeneral A1 para proporcionar (+/-)107 como un aceite amarillo claro (5,4 g, 71 % en dos etapas): LCMS (M+H) 374.
(+/-)-exo-c/s-8-ferc-butil 2-metil 3-(4-metoxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-2,8-dicarboxilato [(+/-)108] y (+/-)-endoc/s-8-ferc-butil 2-metil 3-(4-metoxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-2,8-dicarboxilato [(+/-)109]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)108 y (+/-)109 como una mezcla inseparable en una proporción indeterminada como un aceite incoloro (840 mg) que era adecuado para usar en la siguiente etapa sin purificación: LCMS (M+H) 376.
(+ /- ) -e x o - tr a n s -8 - te r c -B u t i l 2-metil 3-(4-metoxifenM)-8-azabiddo[3.2.1]octano-2,8-dicarboxMato [(+/-)110] y (+/-)-endo-trans-8-terc-Butil 2-metil 3-(4-metoxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-2,8-dicarboxilato [(+/-)111] Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)110 y (+/-)111 como una mezcla inseparable en una proporción indeterminada como un aceite incoloro (730 mg, 97 % en dos etapas): LCMS (M+H) 376.
(+/-)-exo-trans-terc-Butilo 2-(hidroximetil)-3-(4-metoxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato [(+/-)112] y (+/- ) -e n d o - t r a n s - te r c -B u t i l 2-(hidroximetil)-3-(4-metoxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato [(+/-)113] Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)112 y (+/-)113 como mezcla inseparable en una proporción indeterminada como un aceite incoloro (510 mg, 78 %): LCMS (M+H) 348.
(+/-)-exo-trans-terc-Butil 3-(4-metoxifeml)-2-{[(3-oxoisomdolm-5-M)oxi]metM}-8-azabicido[3.2.1]octano-8-carboxilato [(+/-)114] y (+/-)-endo-trans-terc-Butil 3-(4-metoxifenil)-2-{[(3-oxoisoindolin-5-il)oxi]metil}-8-azabicido[3.2.1]octano-8-carboxilato [(+/-)115]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)114 y (+/-)115 como una mezcla inseparable en una proporción indeterminada como un aceite incoloro (162 mg) que era adecuado para usar en la siguiente etapa sin purificación: LCMS (M+H) 479.
(+/-)-exo-trans-6-{[3-(4-Metoxifenil)-8-azabicido[3.2.1]octan-2-il]metoxi}isoindolin-1-ona [(+/-)B0631] y (+/-)-endotrans-6-{[3-(4-MetoxifenM)-8-azabiddo[3.2.1]odan-2-M]metoxi}isomdolm-1-ona [(+/-)B0630].
Preparado según el Procedimiento general A1, (+/-)B0631 se aisló como un sólido blanco (22 mg, 8 % en dos etapas): LCMS (M+H) 379; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 57,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 4H), 6,84 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,41-4,38 (m, 3H), 4,28-4,25 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 10,0, 3,5 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 10,0, 6,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,59­ 3,54 (m, 1H), 2,62 (dt, J = 14,0, 2,5 Hz, 1H), 2,45-2,44 (m, 1H), 2,36-2,33 (m, 2H), 2,25-2,20 (m, 2H), 1,97-1,92 (m, 1H). También, (+/-)B0630 se aisló como un sólido blanco ( 1 8 mg, 7 % en dos etapas): LCMS (M+H) 379; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 57,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 4H), 6,89 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,17-4,11 (m, 2H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,96-2,89 (m, 1H), 2,61-2,55 (m, 1H), 2,36-2,29 (m, 2H), 2,27-2,16 (m, 2H), 2,10­ 2,04 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 1H).
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Preparación de clorhidrato de (+/-)-3-({[trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]metil}tio)benzonitrilo [(+/-)B0513], Esquema 16
(■ + /- ) - t r a n s - te r c -B u t i l 3-{[(3-cianofenil)tio]metil}-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato [(+/-)116]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)116 como un aceite amarillo (170 mg, 77 %): LCMS (M+H) 439.
Clorhidrato de (+/-)-3-({[trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]metil}tio)benzonitrilo [(+/-)B0513]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)B0513 como un sólido blanco higroscópico (94 mg, 64 %): LCMS (M+H) 339; RMN 1H (300 MHz, CDsOD) 5 7,58-7,53 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,16-2,86 (m, 3H), 2,73-2,55 (m, 2H), 2,19-1,81 (m, 3H).
Preparación de clorhidrato de (+/-)-3-({[trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]metil}sulfonil)-benzonitrilo [(+/-)B0538], Esquema 17
(+ /- ) - t r a n s - te r c -B u t i l 3-{[(3-cianofenil)sulfonil]metil}-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato [(+/-)117].
Una solución de (+/-)-trans-terc -butil 3-{[(3-cianofenil)tio]metil}-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato [(+/-)116, 210 mg, 0,48 mmol] en metanol (3 ml) gota a gota a una solución de Oxone (590 mg, 0,96 mmol) en agua (3 ml) a 0 °C, después de lo cual la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, agitando durante un total de 12 h. El metanol se eliminó a presión reducida y la mezcla acuosa se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 * 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:1), para (+/-)117 como un sólido blanco (148 mg, 59 %): LCMS (M+H) 471.
Clorhidrato de (+/-)-3-({[trans-4-(4-metoxifeml)piperidm-3-N]metN}sulfoml)-benzomtrilo [(+/-)B0538]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)B0538 como un sólido blanco (101 mg, 83 %): LCMS (M+H) 371; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 4,8, 3,2 Hz, 1H), 3,14-2,98 (m, 3H), 2,62 (dt, J = 11,8, 40 Hz, 1H), 2,39 (dc, J = 10,2, 1,2 Hz, 1H), 2,03-1,84 (m, 2H).
Preparación de clorhidrato de (+/-)-6-{[trans-4-(4-metoxifeml)piperidm-3-N)metil]ammo}isomdolm-1-ona [(+/-)B0492], Esquema 18
(+ /- ) - t r a n s - te r c -B u t i l 6-({[1-(terc-butoxicarboml)-4-(4-metoxifeml)-piperidm-3-N]metN}ammo)-1-oxoisomdolm-2-carboxilato [(+/-)118]
Preparado según el Procedimiento general A5 para proporcionar (+/-)118 como un aceite naranja en bruto (85 mg) que era adecuado para usar en la siguiente etapa sin purificación: LCMS (M+H) 552.
Clorhidrato de (+/-)-6-{[trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il)metil]amino}isoindolin-1-ona [(+/-)B0492]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)B0492 como un sólido amarillo (8 mg, 4 % en dos etapas): LCMS (M+H) 352; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 87,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,62-3,53 (m, 1H), 3,47 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,96 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,79-2,62 (m, 2H), 1,98 (s, 2H).
Preparación de diclorhidrato de (+/-)-6-{[(trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il)metil](metil)-amino}isoindolin-1-ona [(+/-)B0504], Esquema 19
(+ /- ) - t r a n s - te r c -B u t i l 6-({[-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-metoxifenil)-piperidin-3-il]metil}[metil]amino)-1-oxoisoindolin-2-carboxilato [(+/-)119]
Se añadió paraformaldehído (13 mg, 0,45 mmol) a una solución de (+/-)-trans-terc-butil 6-({[1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]metil}amino)-1-oxoisoindolin-2-carboxilato [(+/-)118, 83 mg, 0,15 mmol] en metanol (5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió cianoborohidruro de sodio (28 mg, 0,45 mmol), después de lo cual la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 * 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml) y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó dos veces por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo la primera vez con hexanos/acetato de etilo (1:9) y eluyendo la segunda vez con cloruro de metileno/metanol (4:2), para proporcionar (+/-)119 como un aceite naranja (18 mg) que era adecuado para usar en la siguiente etapa sin purificación: Lc Ms (M+H) 566.
Diclorhidrato de (+/-)-6-{[(trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il)metil](metil)-amino}isoindolin-1-ona [(+/-)B0504]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)B0504 como un sólido amarillo (10 mg, 15 % en dos etapas): LCMS (M+H) 366; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 87,72 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59-3,54 (m, 1H), 3,46 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,38-3,34 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,96 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,78-2,62 (m, 2H), 2,02-1,93 (m, 2H).
Preparación de clorhidrato de (+/-)-3-{(E)-2-[trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]vinil}benzonitrilo [(+/-)B0524], Esquema 20
(+/-)-trans-terc-Butil 3-formil-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato [(+/-)120]
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (1,74 g, 4,1 mmol) a una solución de (+/-)-trans-terc-butil 3-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato [(+/-)6, 880 mg, 2,7 mmol, preparado como se ha descrito en el Procedimiento general A] en cloruro de metileno (30 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 12 h. La mezcla se lavó con soluciones saturadas de bicarbonato de sodio y bisulfito de sodio (20 ml cada una) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (2:1), para proporcionar (+/-)120 como un aceite amarillo (470 mg, 53 %): LCMS (M+H) 320.
(+ /- ) - t r a n s - te r c -B u t i l 3-[(E)-3-cianoestiril]-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato [(+/-)121]
Se añadió hidruro de sodio (50 mg, 1,2 mmol, 60 % en aceite mineral) a una solución de bromuro de [(3-cianofenil)metil]trifenilfosfonio (574 mg, 1,2 mmol) en DMSO anhidro (5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente para añadir una solución de (+/-)-trans-terc-butil 3-formil-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato [(+/-)120, 200 mg, 0,63 mmol] en DMSO anhidro (5 ml), después de lo cual la mezcla se volvió a calentar hasta 60 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla enfriada se trató con agua (0,5 ml), se diluyó de nuevo con solución saturada de bicarbonato sódico (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:1), para proporcionar (+/-)121 como un aceite ámbar (179 mg, 68 %): LCMS (M+H) 419.
Clorhidrato de (+/-)-3-{(E)-2-[trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il]vinil}benzonitrilo [(+/-)B0524]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)B0524 como un sólido blanco (20 mg, 90 %): LCMS (M+H) 319; RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 87,57-7,38 (m, 4H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 16,0, 7,7 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,49 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 3,22-3,03 (m, 2H), 2,89-2,78 (m, 2H), 2,10-1,93 (m, 2H).
Preparación de (+/-)-3-{2-[trans-4-(4-Metoxifenil)piperidin-3-il]etil}benzonitrilo [(+/-)B0530], Esquema 21
(+ /- ) - t r a n s - te r c -B u t i l 3-(3-cianofenetil)-4-(4-metoxifenil)piperidin-1carboxilato [(+/-)122]
Una mezcla de (+/-)-trans-terc-butil 3-[(E)-3-cianoestiril]-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato [(+/-)121, 150 mg, 0,35 mmol] y paladio al 10 % sobre sulfato de bario (100 mg) en etanol anhidro (10 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se intercambió por una atmósfera de hidrógeno (globo), después de lo cual la mezcla se agitó durante 12 h. La atmósfera se intercambió por nitrógeno, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y los sólidos se eliminaron por filtración a presión reducida a través de un tapón de Celite, eluyendo con cloruro de metileno (50 ml). Los disolventes del extracto orgánico se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:1), para proporcionar (+/-)122 como un aceite ámbar (52 mg, 35 %): LCMS (M+H) 421.
(+/-)-3-{2-[trans-4-(4-Metoxifenil)piperidin-3-il]etil}benzonitrilo [(+/-)B0530]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)B0530 como un sólido blanco (27 mg, 70 %): LCMS (M+H) 321; RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 87,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 12,5, 3,1 Hz, 1H), 3,28-3,22 (m, 1H), 3,92 (dt, J = 12,5, 3,5 Hz, 1H), 2,71-2,56 (m, 2H), 2,50-2,33 (m, 2H), 1,92-1,66 (m, 3H), 1,58-1,47 (m, 1H), 1,38-1,23 (m, 1H).
Procedimiento general A14: Preparación de análogos de 6-metil-3.4-p¡per¡d¡na N-H
Figure imgf000087_0001
Preparación de (+/-)-6- {[trans,trans-4-(4-metoxifeml)-6-metilpiperidm-3-il]metoxi}isomdolm-1-ona [(+/-)B0655], Esquema 22
(+/-)-terc-Butil 3-metil 6-metil-4-oxopiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)124]
Preparado según el Procedimiento general A12 para proporcionar (+/-)124 como un aceite ámbar (3,7 g, 58 %): LCMS (M+H) 272.
(+/-)-1-terc-Butil 3-metil 6-metil-4-{[(trifluorometil)sulfoml]oxi}-5,6-dihidropiridm-1,3(2H)-dicarboxilato [(+/-)125] Preparado según el Procedimiento general A9 para proporcionar (+/-)125 en bruto como un aceite ámbar (5,2 g) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación: LCMS (M+H) 404.
(+/-)-1 -terc-Butil 3-metil 4-(4-metoxifenil)-6-metil-5,6-dihidropiridin-1,3(2H)-dicarboxilato [(+/-)126] Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar(+/-)126 como un aceite marrón claro (3,7 g, 81 % en dos etapas): LCMS (M+H) 362.
(+/-)-1-terc-Butil c/s,trans-3-metil 4-(4-metoxifenil)-6-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)-c/s,trans-127] y (+/-)-1-terc-Butil c/s,c/s-3-metil 4-(4-etoxifenil)-6-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)-c/s,c/s-128]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)-ds,trans-127 y (+/-)-c/s,c/s-128 como una mezcla inseparable de una proporción indeterminada como un aceite incoloro (3,2 g, 85 %): LCMS (M+H) 364.
(+/-)-1-terc-Butil tra n s , trans-3-metil 4-(4-metoxifenil)-6-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)-trans, trans-129] y (+/-)-1-terc-Butil tra n s , c/s-3-metil 4-(4-metoxifenil)-6-metilpiperidin-1,3-dicarboxilato [(+/-)-trans, c/s-130] Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)-trans,trans-129 y (+/-)-trans,c/s-130 como una mezcla inseparable de una proporción indeterminada como un aceite ámbar (2,3 g, 73 %): LCMS (M+H) 364.
(+l-)-1-terc-Butil trans,trans-5-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperidin-1-carboxilato s [(+l-)-trans,trans-131] y (+l-)-1-terc-Butil trans,c/s-5-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)-2-metilpiperidin-1-carboxilato [(+l-)-trans,cis-132]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar ( +/-)-trans,trans-131 y ( +/-)-trans,cis-132 como una mezcla inseparable de una proporción indeterminada como un aceite ámbar (900 mg, 74 %): LCMS (M+H) 336.
(+l-)-1-terc-Butil trans,trans-4-(4-metoxifenil)-2-metil-5-{[(3-oxoisoindolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato [(+l-)133]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)133 en bruto como un aceite ámbar (224 mg) que se utilizó sin purificación en la siguiente etapa: LCMS (M+H) 467.
(+l-)-6-{[trans, trans-4-(4-Metoxifenil)-6-metilpiperidin-3-il]metoxilisoindolin-1-ona [(+l-)B0655]
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar (+/-)B0655 como un sólido blanco (12 mg, 6 % en dos etapas): LCMS (M+H) 367; RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 57,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,16-7,08 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,67-3,48 (m, 3H), 3,27-3,04 (m, 2H), 2,10-1,96 (m, 3H), 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Procedimiento general A15: Preparación de análogos de tetrametil-3.4-tetrahidropiridina N-H
Figure imgf000088_0001
Preparación de 6-{[4-(4-Metoxifenil)-2,2,6,6-tetrametil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il[metoxi}isoindolin-1-ona [B0645], Esquema 23
(+l-)-Metil 2,2,6,6-tetrametil-4-oxopiperidin-3-carboxilato [(+l-)134]
Preparado según el Procedimiento general A12 para proporcionar (+/-)134 como un aceite marrón (5,6 g, 77 %): LCMS (M+H) 214.
2,2,6,6-Tetrametil-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxilato de metilo (135) Preparado según el Procedimiento general A9 para proporcionar 135 en bruto como un aceite incoloro (7,5 g) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación: LCMS (M+H) 346.
4-(4-Metoxifenil)-2,2,6,6-tetrametil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxilato de metilo (136)
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar 136 como un aceite marrón (3,5 g, 53 % en dos etapas): LCMS (M+H) 304.
[4-(4-Metoxifenil)-2,2,6,6-tetrametil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metanol (137)
Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar 137 como un sólido blanquecino (2,3 g, 76 %): LCMS (M+H) 276.
6-{[4-(4-Metoxifenil)-2,2,6,6-tetrametil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metoxi}isoindolin-1-ona (B0645) Preparado según el Procedimiento general A1 para proporcionar B0645 como un sólido blanco (92 mg, 31 %): LCMS (M+H) 407; RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15-7,11 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,76-4,72 (m, 2H), 4,39-4,35 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,69-2,65 (m, 2H), 1,74 (s, 6 H), 1,57 (s, 6 H).
Procedimiento general A16: Preparación de análogos de piperazina
Figure imgf000089_0001
4-Bencil-1-(4-metoxifenil)piperazin-2-carboxilato de etilo [(+/-)138]
Una solución de bencil ({2-[(4-metoxifenil)amino]etil})amina (137, 8,15 g) y dietilamina (18 ml) en tolueno se añadió gota a gota a una solución de 2,3-dibromopropanoato de etilo (9 ml) en tolueno a 500C. La reacción se calentó hasta 1000C durante 6 h y, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se repartió entre EtOAc (250 ml) y agua (9100 ml). Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La evaporación del disolvente dio un aceite que se purificó sobre gel de sílice para dar 2,5 g de (+/-)138.
3-{[4-Bencil-1-(4-metoxifenil)piperazin-2-il]metoxi}benzamida [(+/-)B0194]
El compuesto del título se preparó mediante el Procedimiento general A1 para producir (+/-)B0194. LCMS (M+H) 432.
Figure imgf000089_0002
Preparación de ácido (+/-)-4-bencil-N-[(4-cianofenil)metil]-1-(4-metoxifenil)piperazin-2-carboxamida 4-bencil-1-(4-metoxifenil)piperazin-2-carboxílico [(+/-)141]
Una solución de (+/-)-etil 4-bencil-1-(4-metoxifenil)piperazin-2-carboxilato [(+/-)138, 0,32 g, 0,9 mmol] en THF se añadió a una solución de LiOH (60 mg, 3 mmol) en EtOH-agua y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató a pH 5 con HCl al 10 % y, a continuación, se extrajo con tres porciones de 20 ml de EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó para dar (+/-)141 como un aceite.
(+/-)-4-Bencil-N-[(4-cianofenil)metil]-1 -(4-metoxifenil)piperazin-2-carboxamida [(+/-)B0117]
El ácido (+/-)-4-bencil-1-(4-metoxifenil)piperazin-2-carboxílico [(+/-)141, 87,5 mg, 0,23 mmol] y CDI se agitaron juntos en 2 ml de ACN durante 2 h. Se añadió 4-cianobencilamina (37,8 ul, 0,35 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. A continuación, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice de DCM:EtOAc a 1:1 para dar 99,6 mg (98 %) de (+/-)B0117 como un aceite. LCMS (M+H) 441.
Procedimiento general A17: Preparación de análogos de piperidina 1.1-disustituidos
Figure imgf000090_0001
Preparación de 6-{[4-(4-Fluorofenil)piperidin-4-il|metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (B0677)
terc-Butil 4-(4-fluorofenil)-4-[(metanosulfoniloxi)metil]piperidin-1-carboxilato (142)
A una solución de 4-(4-fluorofenil)-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo disponible en el mercado (68 mg, 0,22 mmol) y trietilamina (92 ml, 0,66 mmol) en diclorometano a 0 °C se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (26 ml, 0,33 mmol). Después de 30 min, la mezcla se calentó hasta ta. Después de 1 h, la mezcla se inactivó con 1 ml de solución saturada de NH4O y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3*5 ml). Los extractos orgánicos se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron para dar 142 con un rendimiento cuantitativo. LCMS (M+Na = 410,1)
terc-Butil 4-(4-fluorofenil)-4-1[(3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato (143)
Una solución de 4-(4-fluorofenil)-4-[(metanosulfoniloxi)metil]piperidin-1-carboxilato (142. 85 mg, 0,22 mmol), isoindolinona (45 mg, 0,22 mmol) y Cs2CO3 (358 mg, 1,1 mmol) en 2,2 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a TA. Después de 30 min, la mezcla se calentó gradualmente hasta 120 °C durante 10 h con un intervalo de 2 h cada 20 °C desde 20 °C. A continuación, la mezcla se inactivó con 1 ml de solución saturada de NH4Cl y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 X 5 ml). Los extractos orgánicos se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron para dar 143 con un rendimiento del 40 %. LCMS (M+Na = 463,1).
6-{[4-(4-Fluorofenil)piperidin-4-il]metoxi}-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona (B0677)
El compuesto del título se preparó mediante el Procedimiento general A1 a partir de terc-butil 4-(4-fluorofenil)-4-{[(3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato (B0677) a escala de 5 mg con un rendimiento del 12 %. LCMS del pico del producto (M+H = 341,1); RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 57,53 (dd, J = 8,7, 5,3, 2H), 7,40 (d, J = 8,3, 1H), 7,17 (t, J = 8,8, 3H), 7,07 (d, J = 8,2, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,49 (d, J = 13,9, 2H), 2,33 (d, J = 12,1,2H).
Los compuestos representados en la Figura 1 se prepararon según los métodos descritos en el presente documento o los esquemas se modificaron mediante modificaciones de rutina para preparar los compuestos representados en la Figura 1.
Ejemplo 2: Los compuestos son eficaces como moduladores del receptor opioide delta (5)
Los compuestos descritos en el presente documento se analizaron como moduladores del receptor opioide 5. Se encontró que los compuestos eran moduladores de la actividad de los receptores. Algunos de los compuestos inhibían la ruta de la p-arrestina y la ruta mediada por la proteína G, mientras que otros agonizarían o potenciarían la ruta mediada por la parrestina o la ruta mediada por la proteína G. La actividad se midió según los métodos descritos en el presente documento. Los compuestos descritos en el presente documento también se analizaron como moduladores de los receptores opioides |j y k.
E n s a y o in v itro
Los plásmidos que codifican el receptor delta-opioide (n.° de acceso NP_000902), receptor mu-opioide (n.° de acceso NP_000905) y receptor opioide kappa (n.° de acceso NP_000903) se generaron en el esqueleto de pCMV-Prolink y se transfectaron en una línea celular de riñón embrionario humano parental (HEK-293) con EA-arrestina de DiscoveRx Corporation. Las líneas clonales estables se seleccionaron posteriormente bajo G418.
Cultivo y siembra en placas de células
Las líneas celulares se cultivaron de forma adherente en medios mínimos esenciales (Cellgro n.° de cat. 10-010-CM) que contiene suero bovino fetal al 10 % (Hyclone n.° de cat. SH30071.03), glutamina 4 mM (Cellgro n.° de cat. 25-005-CI), 150 ug/ml de higromicina B (Cellgro n.° de cat. 30-240-CR), 150 ug/ml de G418 (Cellgro n.° de cat. 30-234-CR) y 50 u/50 ug de penicilina/estreptomicina (Lonza n.° de cat. 17-603E). Antes del ensayo, las células se extrajeron de los matraces con CellStripper (Cellgro n.° de cat. 25-056-CI), pipeteado repetidamente para dispersar las células y centrifugado a baja velocidad durante 5 min a temperatura ambiente. A continuación, las células se resuspendieron a 250.000 células/ml en medios de cultivo y se sembraron a 5.000 células/pocillo en placas de 384 pocillos (parte Greiner n.° 784080). Las placas se incubaron toda la noche a 37 °C, con CO2 al 5 % en una incubadora humidificada.
Ensayo de AMPc
Las respuestas mediadas por la proteína G del receptor se determinaron midiendo los cambios en el AMPc intracelular utilizando el kit CisBio HTRF AMPc HiRange (n.° de cat. 62AM6PEJ) basado en la transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). Se eliminó el medio de crecimiento y se reemplazó con F12 de Ham que contenía IBMX (500 uM), NKH-477 (1 uM, un derivado de forskolina soluble en agua) y compuestos de ensayo o de control en las concentraciones deseadas. Después de una incubación de 30 minutos a 37 °C, se añadieron los componentes del kit AMPc HiRange según las indicaciones y se leyeron las placas después de 1 hora en un lector de placas BMG PheraStar. Las respuestas se midieron como la proporción de fluorescencia a 665 nm/620 nm según las instrucciones del fabricante.
Ensayo de p-arrestina
El reclutamiento de beta-arrestina mediado por el receptor se determinó utilizando el kit de detección PathHunter de parrestina DiscoveRx (n.° de cat. 93-0001). En este formato de ensayo, la p-arrestina está condensada con un mutante de deleción N-terminal de la p-galactosidasa (denominado aceptor enzimático de EA) y el GPCR de interés está condensado con un fragmento más pequeño (42 aminoácidos), débilmente complementario, denominado ProLink™. En las células que expresan de manera estable estas proteínas de fusión, la estimulación del ligando da como resultado la interacción de la p-arrestina y el GPCR marcado con Prolink, lo que fuerza la complementación de los dos fragmentos de p-galactosidasa y da como resultado la formación de una enzima funcional que convierte el sustrato en una señal detectable. Se eliminó el medio de crecimiento y se reemplazó por F12 de Ham que contenía HEPES (10 mM), IBMX (500 uM), NKH-477 (1 uM) y compuestos de ensayo o de control a las concentraciones deseadas. Después de una incubación de 60 minutos a 37 °C, se añadieron los componentes del kit de detección de p-arrestina PathHunter de DiscoveRx según las indicaciones y se leyeron las placas después de 1 hora en un lector de placas BMG PheraStar.
Los datos de los compuestos descritos en el presente documento se muestran en la Figura 2.
También se recogieron experimentos in vitro de paroxetina, un agonista no selectivo. Los datos representativos se muestran aquí:
Figure imgf000091_0001
Se encontró que muchos de los compuestos eran selectivos contra el receptor opioide delta como lo indican los datos, lo que contrasta con la no selectividad de la paroxetina.
Ejemplo 3
Los compuestos son eficaces para tratar la depresión y la ansiedad
E v a lu a c ió n d e la a c t iv id a d e n e l e n s a y o d e s u s p e n s ió n d e c o la (T S T ) :
Se determinó que los compuestos indicados a continuación eran eficaces y se evaluaron los efectos secundarios en un modelo in vivo.
Los experimentos se realizaron utilizando ratones C57 macho adultos (6-10 semanas de edad, 20-30 g, Hilltop Lab, PA). Los ratones se alojaron en jaulas estándar para roedores con tapas de barras de alambre de malla de acero inoxidable en grupos de 4 con temperatura y ciclo de luz controlados (6:00 a.m. - 6:00 p.m.). A los animales se les dio libre acceso a alimento (proteína Harlan Teklad Global al 18 % (Madison, WI)) y agua durante un período mínimo de 2 días de habituación al laboratorio. Los animales que se utilizaron en el estudio se manipularon, alojaron y sacrificaron (con CO2 comprimido) según las pautas actuales de los NIH con respecto al uso y cuidado de animales de laboratorio y todas las normas y pautas locales, estatales y federales aplicables. Los animales se identifican por el número de jaula y por las marcas aplicadas en la punta proximal de la cola utilizando un marcador permanente. Los tamaños de grupo (n=8 y, por lo tanto, 30-50 animales por estudio) proporcionan estimaciones fiables de los efectos del tratamiento y esta especie y cepa de ratón ha sido reconocida como adecuada para estudios farmacológicos.
Para medir la eficacia de los compuestos, los compuestos se analizaron usando un ensayo de suspensión de cola. El ensayo de suspensión de cola es un ensayo de comportamiento utilizado para evaluar la eficacia de los fármacos antidepresivos en roedores. En el TST, los ratones (n=8/grupo) fueron suspendidos por la cola con cinta aproximadamente 30-50 cm por encima de la mesa de laboratorio. Los ratones se colocan de manera que la base de la cola quede perpendicular a la mesa de laboratorio. A cada ratón se le da 1 ensayo que dura 6 minutos. La duración total de la inmovilidad se calcula como el porcentaje de tiempo que el ratón está inmóvil. La duración de la inmovilidad es el principal parámetro medido. Esto se calcula a partir del tiempo acumulado durante el que los animales están ausentes de los movimientos iniciados, incluido el balanceo pasivo. Cuando se administran fármacos antidepresivos, la inmovilidad disminuye mediante una diversidad de clases de fármacos antidepresivos. Uno o más de los compuestos muestran actividad antidepresiva.
Los compuestos también se analizaron para detectar efectos secundarios. El efecto secundario analizado es la predisposición a convulsiones agudas. Los animales se aclimatarán al vivero durante al menos 48 horas antes del ensayo de comportamiento. Los ratones se colocaron en un frasco de vidrio (8 cm de ancho x 17 cm de alto para ratones, 17 cm de ancho x 31 cm de alto para ratas). A los animales se les administran diversas dosis de compuestos de ensayo en momentos específicos antes del ensayo. Los fármacos de ensayo se administran por cualquiera de las siguientes vías: sc, po, iv o ip usando un volumen de inyección de 1-2 ml/100 g (ratones) o un volumen de inyección de 1-5 ml/kg (ratas). Los volúmenes II no superarán los 2 ml y la vena de la cola se utiliza para la inyección. Inmediatamente después de la inyección, el animal se coloca en el frasco de vidrio de observación. Los animales se observan durante un mínimo de 30 minutos para detectar la presencia de comportamientos similares a las convulsiones. El comportamiento se calificará como ausente, leve o grave. Uno o más de los compuestos no mostraron efectos secundarios significativos en dosis relevantes.
Se encontró que los compuestos, a continuación, son eficaces en el modelo de TST en las dosis indicadas, aunque otras dosis también pueden ser activas. Otros compuestos descritos en el presente documento no se analizaron necesariamente, pero se espera que puedan tener algún nivel de eficacia. Los datos para la actividad de TST se muestran en la siguiente tabla.
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Ejemplo 4: Los compuestos son eficaces para tratar la inflamación y el dolor E v a lu a c ió n d e la a lo d in ia tá c t i l p r o d u c id a p o r e l a d y u v a n te c o m p le to in t r a p la n ta r d e F r e u n d e n r a to n e s y ra ta s :
Los animales se aclimataron al vivero durante al menos 48 h antes del ensayo de comportamiento. Se indujo la inflamación para ambas especies de roedores con la administración de una inyección intraplantar (inyección subcutánea en la superficie plantar de la pata trasera, i.pl.) de 0,10 ml de adyuvante completo de Freund (FCA).
Para los estudios con ratones, los experimentos se realizaron 48 horas después de la administración de FCA. La alodinia táctil se midió usando una serie de monofilamentos de von Frey. Estos filamentos son flexibles, de plástico y están destinados a pinchar, no penetrar, la piel. Los animales se colocaron en una cámara de plexiglás (aproximadamente 10 cm x 20 cm x 25 cm) y se les permitió habituarse durante 5-10 minutos. La cámara se puso encima de una pantalla de malla para que los monofilamentos de von Frey puedan presentarse en la superficie plantar de la pata trasera que está inflamada. La medida de la sensibilidad táctil para la pata trasera inyectada se obtiene utilizando el método de arriba/abajo (LaBuda y Little, 2005, J Neurosci. Methods, 144, 175) con siete monofilamentos de von Frey (0,07, 0,16, 0,4, 0,6, 1 y 2 gramos). Cada prueba comenzará con una fuerza de von Frey de 0,6 gramos aplicada a la pata trasera durante aproximadamente 1-2 segundos. Si no hubo respuesta de retirada, se suministró la siguiente fuerza más alta. Si hubo una respuesta, se suministró la siguiente fuerza más baja. Este procedimiento se realizó hasta que no hubo respuesta a la fuerza más alta (2 gramos) o hasta que se administraron cuatro estímulos después de la respuesta inicial. El umbral de retirada del 50 % de la pata para la pata trasera se calculó utilizando la siguiente fórmula: [Xth]log = [vFr]log ky donde [vFr] es la fuerza del último von Frey utilizado, k es el intervalo promedio (en unidades logarítmicas) entre los monofilamentos de von Frey e y es un valor que depende del patrón de respuestas de abstinencia (Dixon, Annual Review Pharmacol Toxicol, 1980, 20, 441).
Para los estudios con ratas, los experimentos se realizaron 24 horas después de la administración de CFA. Las ratas se analizan para determinar la alodinia mecánica en un aparato Randall-Selitto. La pata inflamada se coloca sobre un pedestal y se aplica a la pata una fuerza puntiaguda de intensidad creciente (de 0 a 250 gramos). Cuando el animal lucha por retirarse de la fuerza, se detiene el ensayo y se registra la fuerza para inducir esa lucha. Los datos pueden presentarse como gramos medios de fuerza para la retirada o un porcentaje del efecto máximo posible.
Se encontró que los compuestos, a continuación, son eficaces en el modelo de CFA a las dosis indicadas, aunque otras dosis también pueden ser activas. Otros compuestos descritos en el presente documento no se analizaron necesariamente, pero se espera que puedan tener algún nivel de eficacia.
Figure imgf000094_0001
Ejemplo 5: Los compuestos son eficaces para tratar las migrañas
E v a lu a c ió n d e la a lo d in ia tá c t i l p r o d u c id a p o r la n it r o g l ic e r in a :
Se probó la eficacia de los compuestos en modelos de roedores de migraña inducida por nitroglicerina. En este modelo, tanto ratas como ratones pueden ser inducidos a tener una respuesta conductual consistente con la progresión de un ataque de migraña mediante la inyección intraperitoneal de nitroglicerina. En esta prueba, ratones o ratas (n=8/grupo) reciben una inyección intraperitoneal de nitroglicerina a 10 mg/kg. Después de 90 minutos, los animales reciben una dosis subcutánea del compuesto de prueba. Se obtendrá una medida de alodinia mecánica utilizando el método de arriba/abajo con siete monofilamentos de von Frey. Hay una serie específica utilizada para ratas y ratones. Cada monofilamento se suministra a la pata trasera durante aproximadamente 1-2 segundos. Si hay una respuesta, se administrará la siguiente fuerza más baja. Este procedimiento se realizará hasta que no haya respuesta a la fuerza más alta o hasta que se administren cuatro estímulos después de la respuesta inicial. El umbral de retirada del 50 % de la pata trasera se calculará mediante la siguiente fórmula: [Xth]log = [vFr]log ky donde [vFr] es la fuerza del último von Frey utilizado, k es el intervalo promedio (en unidades logarítmicas) entre los monofilamentos de von Frey e y es un valor que depende del patrón de las respuestas de retirada. Se realizarán pruebas de sensibilidad táctil y se asignará un valor de retirada como la sensibilidad táctil (expresada en gramos de fuerza necesarios para provocar una respuesta) para la pata inyectada de cada animal. Los datos se presentan como los gramos medios necesarios para producir una retirada de la pata trasera del estímulo de von Frey. Se encontró que los siguientes compuestos tenían actividad anti-alodínica. Los datos para algunos de los compuestos se incluyen a continuación. Los compuestos resultaron eficaces en este modelo de migraña a las dosis indicadas, aunque también pueden ser activos otras dosis. Otros compuestos descritos en el presente documento no se ensayaron necesariamente, pero se espera que puedan tener algún nivel de eficacia.
Figure imgf000095_0001
Ejemplo 6 : Los compuestos son eficaces en la enfermedad de Parkinson
Se ensayó la eficacia de los compuestos para revertir la acinesia y la bradicinesia en dos modelos de enfermedad de Parkinson (PD) en roedores bien aceptados; la catalepsia de rata inducida por haloperidol [1] y modelos de lesión de hemiparkinson de rata 6-OHDA [3].
En el modelo de catalepsia inducida por haloperidol, los compuestos se dosificaron por vía subcutánea y las deficiencias motoras (acinesia/bradicinesia) se midieron en la "prueba de la barra" [1] que mide la capacidad de la rata para responder a una postura estática impuesta externamente, así como la "prueba de arrastre", una modificación de la prueba de la "carretilla" [2] que mide la capacidad de la rata para equilibrar su postura corporal utilizando las extremidades anteriores en respuesta a un estímulo dinámico (de arrastre) impuesto desde el exterior. Los compuestos se administraron por vía subcutánea y la eficacia se evaluó entre 60 min después de la dosis.
Se encontró que los siguientes compuestos son eficaces en el modelo de catalepsia inducida por haloperidol a las dosis indicadas, aunque otras dosis también pueden ser activas. Otros compuestos descritos en el presente documento no se ensayaron necesariamente, pero se espera que puedan tener algún nivel de eficacia.
Figure imgf000095_0002
En el modelo 6-OHDA de rata hemilesionada, se determinó el efecto del compuesto sobre la respuesta acinética a la lesión de la pata delantera contralateral en la prueba de la barra y la actividad de marcha medida por la prueba de arrastre. Se ha demostrado que la L-DOPA es eficaz en dosis relevantes en este modelo. Este ensayo examina la eficacia para revertir los síntomas motores de la EP (es decir, acinesia/bradicinesia y capacidades de marcha). Las lecturas de comportamiento incluirán tiempo de inmovilidad en la prueba de barra (acinesia), número de pasos en la prueba de arrastre (acinesia/bradicinesia) y el tiempo dedicado a la barra en la prueba rotarod (capacidad general de marcha, comportamiento motor grueso). Los compuestos se administraron por vía subcutánea y la eficacia se evaluó entre 30 y 90 minutos después de la dosis.
Las referencias a las que se alude en los párrafos anteriores son: [1] Marti M, Mela F, Guerrini R, Calo G, Bianchi C, Morari M (2004). El bloqueo de la transmisión de nociceptina/orfanina FQ en la sustancia negra de la rata revierte la acinesia inducida por haloperidol y normaliza la liberación de glutamato nigral. J Neurochem 91(6): 1501-1504.
[2] Mabrouk, O.S., et al., La estimulación de los receptores opioides delta ubicados en la sustancia negra reticulada pero no en el globo pálido o el cuerpo estriado restaura la actividad motora en ratas lesionadas con 6-hidroxidopamina: nuevos conocimientos sobre el papel de los receptores delta en el parkinsonismo. Journal of Neurochemistry, 2008. 107(6): pág.
1647-1659. [3] Sanberg, P.R., et al., The catalepsy test: its ups and downs. Behav Neurosci, 1988. 102(5): pág. 748-59.
Se encontró que los siguientes compuestos eran eficaces en el modelo de 6-OHDA de rata hemilesionada a las dosis indicadas, aunque otras dosis también pueden ser activas. Otros compuestos descritos en el presente documento no se ensayaron necesariamente, pero se espera que puedan tener algún nivel de eficacia. Por lo tanto, los compuestos pueden usarse para tratar la enfermedad de Parkinson.
Figure imgf000096_0001
Ejemplo 7: Los compuestos son eficaces para tratar el dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos y la hiperalgesia inducida por opioides
Se evaluó la capacidad de los compuestos para tratar el dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos ("MOH"). Evaluación de la reversión de la alodinia táctil producida por dosis repetidas de sumatriptán en ratones: Ratones (44 ratones machos c57bl6J, n=8-9/grupo) se habituaron durante 2 días en la gradilla de prueba antes de las inyecciones. Los ratones fueron tratados con vehículo (VEH-VEH (solución salina) VEH-B1049 (10 %BCD-solución salina)) o sumatriptán (SUMA) (0,6 mg/kg, ip) diariamente durante 11 días. La sensibilidad mecánica se midió como el umbral de retirada del 50 % para la estimulación manual con filamento de von Frey en el día 12. La medición de referencia se tomó 24 horas después de la última inyección de SUMA/VEH y 3 h más tarde, se tomaron mediciones posteriores al fármaco después de la dosificación con B1049 (10 mg/kg, sc, 30 min antes de la prueba) o SNC80 (10 mg/kg, ip, 45 min antes de la prueba). (***p < 0,001 en comparación con SUMA-VEH post-fármaco). Los resultados se ilustran en la Figura 3. Se descubrió que B1049, un compuesto de la presente divulgación, podía revertir la alodinia táctil producida por la dosificación repetida de sumatriptán, lo que se refiere a que puede usarse para revertir el dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos.
A continuación, se determinó que B1049 podía revertir la hiperalgesia inducida por opioides. Los ratones (44 ratones macho c57bl6J, n=8-9/grupo) se habituaron durante 2 días en la gradilla de prueba antes de las inyecciones. Los ratones fueron tratados con vehículo (VEH-VEH (solución salina), VEH-B1049 (10 %BCD-solución salina)) o morfina (MORPH) (20 mg/kg, s.c. días 1-3, 40 mg/kg s.c. día 4) dos veces al día (9 a.m. y 5 p.m.) durante 4 días. La sensibilidad mecánica se midió como el umbral de retirada del 50 % para la estimulación manual con filamento de von Frey en el día 5. Las mediciones de referencia se tomaron 16 horas después de la inyección final de MORPH/VEH y, 3 h más tarde, se tomaron mediciones posteriores a la administración de B1049 (10 mg/kg, s.c., 30 min antes de la prueba) o SNC80 (10 mg/kg, i.p., 45 min antes de la prueba). (***p < 0,001 en comparación con SUMA-VEH post-fármaco). Los resultados se ilustran en la Figura 4. Se encontró que B1049, un compuesto de la presente divulgación, era capaz de revertir la hiperalgesia inducida por opioides.
Ejemplo 8: Los compuestos no inducen dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos
La evaluación de la alodinia táctil producida por dosis repetidas de B1049 en ratones demostró que no induce dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos. Los ratones (25 ratones macho c57bl6J, n=4-5/grupo) se habituaron durante 2 días en la gradilla de prueba antes de las inyecciones. Los ratones fueron tratados con vehículo (VEH-VEH (solución salina), VEH-B1049 (10 %BCD-solución salina)), sumatriptán (SUMA) (0,6 mg/kg, i.p.), SNC80 (10 mg/kg, i.p.), o B1049 (10 mg/kg, s.c.) diariamente durante 11 días. La sensibilidad mecánica se midió como el umbral de retirada del 50 % para la estimulación manual con filamento de von Frey en los días 1 y 11. En estos días, los ratones se habituaron a la gradilla durante 15-20 minutos, después de lo cual se determinaron los umbrales mecánicos de referencia antes de la administración del fármaco o el control. El día 1 después de la evaluación del umbral mecánico de referencia, los ratones se pesaron y se les inyectó el fármaco o el control y se devolvieron a la jaula de origen. Los resultados se ilustran en la Figura 5. La Figura 5 ilustra que sumatriptán provoca dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos, mientras que B1049 no lo hace y es lo mismo que el control del vehículo (control negativo). En consecuencia, se ha descubierto sorprendentemente que B1049 no solo es eficaz para tratar las migrañas, sino que tampoco tiene los efectos secundarios que sí tienen otros medicamentos para la migraña que se usan hoy en día.
Se ha encontrado que los compuestos descritos en el presente documento son activos y eficaces contra diversas afecciones, tal como las descritas en el presente documento. Los experimentos descritos en el presente documento son a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance de las realizaciones ni deben utilizarse para limitarlo.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la Fórmula 1,1-1, la, la-1, Ib, lb-1 o lb-2
    Figure imgf000098_0001
    Figure imgf000099_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    Figure imgf000099_0002
    R35 es un grupo protector, C(=O)OR8ib, H o arilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 , -R63R64, -NR63R64, alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar, alquenilo C2-C6 , haloalquenil C2-C6-(CH2)nR65, heterociclo, éster C1-C6 , cicloalquilo, alcoxi C1-C6 , pirrolinilo, morfolinilo, éter cíclico C3-C6 o piperidilo;
    R36 es H, halo, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alquilo C1-C6 , -SO2alquilo C1-C6 , -OCF3 u -OR75; en donde R75 es H o alquilo C1-C6opcionalmente sustituido;
    R37 es H, halo, -SO2alquilo C1-C6 , -OCF3 , haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, sulfonamida o sulfonamida cíclica,
    Figure imgf000099_0003
    R38 es H, alquilo C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 , -C(=O)alquilo C1-C6 , -OR66, S(O)2R67,
    Figure imgf000100_0001
    o cicloalquilo opcionalmente sustituido -(CH2)pR65 o heterociclo;
    o R37 es-(CH2)q-R38 o R36 y R37 forman un heterociclo que está condensado con el anillo de fenilo;
    R41 está ausente o es H o alquilo C1-C6 siempre que cuando Z sea S, O o S(O)2 , R41 esté ausente; o cuando Z sea C, el enlace que conecta a Z con el carbono adyacente sea un doble enlace y R41 sea H, R34 sea
    Figure imgf000100_0002
    en donde,
    R39 es H o alquilo C1-C6 ;
    R40 es H, alquilo C1-C6 , halo o alcoxi;
    R42 está ausente o es H, alquilo C1-C6 , un miembro de un carbociclo que incluye el átomo al que está unido, =O;
    Xa es C u O, siempre que cuando Xa sea O, R42 esté ausente;
    R61 es H, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, gem-dimetilo, ciclopropil espirociclo o CF3 ;
    R62 está ausente o es H o alquilo C1-C6 ;
    cada R63 y R64son, independientemente, H, -OH o arilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6ramificado o sin ramificar, alquenilo C2-C6 , -(CH2)vR65, cicloalquilo, alcoxi, pirrolinilo, morfolinilo o piperidilo; o R63 y R64 juntos forman un heterociclo opcionalmente sustituido de 5-10 miembros o un heteroarilo opcionalmente sustituido de 5-10 miembros con el átomo al que R63 y R64 están unidos;
    cada R65 es, independientemente, H, -C(=O)R65a, -OH o haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, nitrógeno, alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar, arilo, heteroarilo, alquenilo C2-C6 , cicloalquilo, heterociclo, alcoxi, pirrolilo, pirrolinilo, fenilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo o piperidilo;
    R65a es fenilo o alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar;
    R66 es H, -OH o arilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 , -R63R64, -NR63R64, alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar, alquenilo C2-C6 , -(CH2)wR65, cicloalquilo, alcoxi, pirrolinilo, morfolinilo o piperidilo;
    R67 es alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar o haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
    R81a y R82a son, cada uno independientemente, H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
    R81b es H o alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido;
    z es 1 o 2,
    cada n, p, v, w y q es, independientemente, un número entero de 0 a 6;
    en donde "opcionalmente sustituido" se refiere a un sustituyente opcional seleccionado de alquilo C1-C6 , alquenilo C1-C6 , alquinilo C1-C6 , arilo C5-C6 , alcoxi C1-C6 , heteroarilo C3-C5 , cicloalquilo C3-C6 , ariloxi C5-C6 , -CN, -OH, oxo, halo, haloalquilo, -NO2 , -CO2 H, -NH2 , -NH(alquilo C1-Cs), -N(alquilo C1-C8)2 , -NH(arilo C6), -N(arilo C5-C6)2 , -CHO, -CO(alquilo C1-C6), -CO((arilo (C5-C6)), -CO2((alquilo (C1-C6)) y -CO2((arilo (C5-C6)).
    2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula II, III, IV, V, VI, VII o VIIa;
    Figure imgf000101_0001
    Figure imgf000102_0001
    Figure imgf000103_0001
    3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R62 es H.
    4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R61 es metilo o gem-dimetilo.
    5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es O o S(O)2.
    6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde ya sea
    (i) R37 es alcoxi, halo o sulfonamida opcionalmente sustituida, sulfonamida cíclica; o
    (ii) R36 y R37 forman un heterociclo que está condensado con el anillo de fenilo, preferiblemente en donde la estructura del anillo condensado es un benzofurano o benzopirano opcionalmente sustituido o en donde el anillo condensado tiene una fórmula de:
    Figure imgf000103_0002
    Figure imgf000104_0001
    (iii) R37 está ausente.
    7. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula VIV, VV,
    Figure imgf000104_0002
    Figure imgf000105_0001
    8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde q es 0 o 1-4.
    9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde ya sea:
    (i) R38 está ausente o es H; o
    (ii) R38 es haloalquilo C1-C6 ; o
    (iii) R38 es -C(=O)alquilo C1-C6 ; o
    iv R38 es -OR66, -S(0)2R67, heterociclo,
    Figure imgf000105_0002
    cicloalquilo opcionalmente sustituido, -(CH2)pR65 o
    10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R35 es alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido, -CH2 R76 o -CH2CH2 R76, en donde R76 es arilo, cetona, cicloalquilo, alquenilo C2-C6 , haloalquenilo C2-C6 o heteroarilo opcionalmente sustituido; preferiblemente en donde ya sea:
    (i) R76 es ciclopropilo;
    (ii) R76 es difluorociclopropilo;
    (iii) R76 es 2,2-difluorociclopropilo;
    (iv) R76 es -CH=CF2 o
    (v) R76 es pirrol.
    11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
    Figure imgf000105_0003
    Figure imgf000106_0001
    13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
    14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica según la reivindicación 13 para usar en el tratamiento o la prevención de dolor, dolor neuropático, incluyendo neuropatía periférica diabética y dolor neuropático inducido por quimioterapia, migraña, dolor de cabeza, depresión, enfermedad de Parkinson, ansiedad, vejiga hiperactiva, dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos, hiperalgesia, disminución de la sensibilización nociceptiva, dolor en un sujeto expuesto a opioides, trastorno de estrés postraumático en un sujeto.
    15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica según la reivindicación 13 para usar en el tratamiento de una migraña en un sujeto. 16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, la composición farmacéutica de la reivindicación 13, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 14-15, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de clorhidrato.
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