ES2920132T3 - Compuesto de ácido tetrámico 4-oxo-alquilado y método de preparación del mismo - Google Patents

Compuesto de ácido tetrámico 4-oxo-alquilado y método de preparación del mismo Download PDF

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Abstract

La presente invención se relaciona con un nuevo compuesto y un método de preparación del mismo. La fórmula estructural general del compuesto se muestra en la Fórmula I. Los experimentos con animales muestran que el compuesto tiene el efecto de salvar la memoria de los modelos animales. Es de alta seguridad, no tiene mutagenicidad, puede permanecer en la sangre durante varias horas después de la inyección oral o intravenosa, y puede ingresar al cerebro. El compuesto se puede utilizar para preparar un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de ácido tetrámico 4-oxo-alquilado y método de preparación del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de los productos farmacéuticos y, en particular, a los compuestos de ácido tetrámico 4-oxo-alquilado y a métodos de preparación.
Antecedentes de la invención
Las habilidades de aprendizaje y memoria son muy importantes en la vida diaria, y el deterioro de las habilidades de aprendizaje y memoria provocado por diferentes enfermedades ha provocado un gran daño a los pacientes. Las enfermedades comunes que provocan problemas de aprendizaje y memoria incluyen la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, diferentes tipos de demencia, esquizofrenia y autismo, entre otras. La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa común, acompañada de pérdida de memoria, muerte neuronal y otros síntomas, con las placas seniles y las marañas de fibras nerviosas como signos clínicos principales. En la actualidad, los medios terapéuticos son relativamente insuficientes para la enfermedad. Hace más de una década, la FDA (Food and Drug Administraron, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU.) aprobó un total de cinco compuestos terapéuticos de dos tipos, incluidos los inhibidores de la colinesterasa y los antagonistas del receptor NMDA, que, sin embargo, solo pueden aliviar temporalmente los síntomas de la enfermedad, en lugar de impedir el curso de la misma. Por lo tanto, tanto la comunidad científica como la comunidad empresarial participan activamente en la comprensión del mecanismo de la enfermedad y en el desarrollo de medicamentos relacionados. Para comprender la enfermedad y desarrollar medicamentos, se han desarrollado y utilizado muchos modelos animales con genes patógenos humanos en el desarrollo de medicamentos terapéuticos. Actualmente, la hipótesis más popular es la hipótesis amiloide, es decir, la proteína Ap es la principal causa de los cambios neuropatológicos y, por consiguiente, se han construido varios modelos transgénicos. Basándose en esta hipótesis, las compañías farmacéuticas han desarrollado muchas vacunas dirigidas a la proteína Ap y los inhibidores de la fosforilación de diferentes enzimas en el proceso de formación de la proteína. Sin embargo, estos esfuerzos no han sido eficaces hasta el momento.
Los presentes inventores creen que es demasiado tarde para reducir la cantidad de proteína una vez iniciada la enfermedad en los pacientes. El desarrollo de medicamentos terapéuticos debe empezar por reducir la toxicidad de la proteína. Por lo tanto, empezando por mejorar la función cognitiva de modelos animales, la presente invención busca medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y descubre una serie de nuevos compuestos que tienen las características de buenos efectos terapéuticos, buenas características farmacológicas, alta seguridad, etc. Estos compuestos no solo tienen el potencial de tratar la enfermedad de Alzheimer, sino también la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia vascular, esquizofrenia, autismo y otras enfermedades.
Sumario de la invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto de ácido tetrámico 4-oxo-alquilado y un método para prepararlo.
El compuesto de ácido tetrámico 4-oxo-alquilado proporcionado por la presente invención tiene la fórmula estructural mostrada en la Fórmula I:
Figure imgf000002_0001
En la Fórmula I, Ri se puede seleccionar entre
Figure imgf000002_0002
en donde R3 puede ser un grupo alcoxi C1-C6, particularmente un grupo metoxi;
Figure imgf000003_0001
que representa un extremo conector.
R2 se puede seleccionar entre
Figure imgf000003_0002
, en donde R4 puede ser un halógeno monosustituido en la posición 2, 3 o 4, particularmente flúor monosustituido en la posición 2, 3 o 4, grupo alquilo o alcoxi C1-C6 monosustituido en la posición 2, 3 o 4, particularmente grupo metoxi sustituido en la posición 2 o 4, o grupo metoxi sustituido en la posición 4, grupo éster, particularmente -OAc sustituido en la posición 4,
Figure imgf000003_0003
sustituido en la posición 4, -CN sustituido en la posición 4, -NO2 sustituido en la posición 4, grupo alcoxi disustituido, particularmente grupo metoxi disustituido en la posición 2 o 3 o grupo metoxi disustituido en la posición 2 o 5;
Figure imgf000003_0005
que representa un extremo conector.
Las sales de los compuestos mostrados en la Fórmula I también pertenecen al alcance de protección de la presente invención.
Particularmente, el compuesto de ácido tetrámico 4-oxo-alquilado mostrado en la Fórmula I de la presente invención es uno de los siguientes compuestos:
Figure imgf000003_0004
Figure imgf000004_0001
El compuesto de ácido tetrámico 4-oxo-alquilado como se muestra en la Fórmula I anterior se prepara mediante un método que comprende las siguientes etapas:
1) hacer reaccionar un compuesto mostrado en la Fórmula II con un compuesto mostrado en la Fórmula III, obteniéndose un compuesto mostrado en la Fórmula IV,
Figure imgf000005_0001
en donde, en la Fórmula II y la Fórmula IV anteriores, Ri tiene la misma definición que en la Fórmula I, y Boc representa un grupo ferc-butoxicarbonilo; y
en la Fórmula III y la Fórmula IV anteriores, R2 tiene la misma definición que en la Fórmula I; y 2) eliminar del compuesto mostrado en la Fórmula IV la protección de Boc, obteniéndose el compuesto mostrado en la Fórmula I.
En la etapa 1) del método anterior, la proporción molar del compuesto mostrado en la Fórmula II con respecto al compuesto mostrado en la Fórmula III puede ser de 1:1-10.
La reacción puede llevarse a cabo en condiciones alcalinas, y el álcali puede ser carbonato de potasio.
La temperatura de reacción puede ser de 0 a 100 grados Celsius, y el tiempo de reacción puede ser de 0,1 a 24 horas. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico, que, en particular, puede ser acetonitrilo.
En la etapa 2) del método anterior, la eliminación de la protección de Boc puede llevarse a cabo bajo la acción del ácido trifluoroacético.
La proporción molar del compuesto mostrado en la Fórmula IV con respecto al ácido trifluoroacético puede ser de 1:1-20, particularmente puede ser de 1:3.
La temperatura de reacción para la eliminación de la protección de Boc puede ser de -10 a 30 grados Celsius, en particular a temperatura ambiente, y el tiempo de reacción de la misma puede ser de 0,5-24 horas, en particular, puede ser de 5 horas.
La eliminación de la protección de Boc se lleva a cabo en un disolvente orgánico y, en particular, puede ser diclorometano.
El uso del compuesto de ácido tetrámico 4-oxo-alquilado mostrado en la Fórmula I anterior o la sal del mismo en la preparación de un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular y otras enfermedades de demencia con deterioro de la memoria también se encuentra dentro del alcance de protección de la presente invención.
La presente invención también proporciona un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular y otras enfermedades de demencia con deterioro de la memoria, que comprende el compuesto de ácido tetrámico 4-oxo-alquilado mostrado en la Fórmula I o la sal del mismo.
Los experimentos con animales muestran que el compuesto de la presente invención tiene el efecto de salvar la memoria de modelos animales y es de alta seguridad, no tiene mutagénesis, es capaz de permanecer en la sangre durante varias horas después de la inyección oral o intravenosa y puede entrar en el cerebro.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra el efecto de los compuestos 51311, 50561, 51351, 51151, 51121, 51332, 51081, 51091, 51221, 51101, 51071,51131, 51321, 51341,51111 y 51301 en la mejora de la memoria de Drosophilae con la enfermedad de Alzheimer.
La Fig. 2 muestra el efecto de los compuestos 60111,60241,60201, 51471, 51541, 60221, 60131, 51551, 51571, 60251, 51731, 51561, 60121, 60231 y 60211 en la mejora de la memoria de Drosophilae con la enfermedad de Alzheimer.
La Fig. 3 muestra la relación dosis-efecto de los compuestos 50561, 51311, 51351, 51151 y 51121 para mejorar la memoria de Drosophilae con enfermedad de Alzheimer.
La Fig. 4 muestra que el compuesto 50561 (10 mg/kg) mejora el aprendizaje espacial y la memoria de ratones con EA.
La Fig. 5 muestra que el compuesto 50561 (1,0,1 mg/kg) no mejora el aprendizaje espacial ni la memoria de los ratones con EA, en donde A muestra esquemáticamente las operaciones de administración a ratones; B muestra períodos de latencia en pruebas de laberinto de agua en ratones; C-D muestra los porcentajes de tiempo de residencia en un cuadrante diana de los ratones antes y después del entrenamiento; E muestra el número de cruces de una plataforma de los ratones antes y después del entrenamiento; y F muestra los cambios en la velocidad de natación de los ratones antes y después del entrenamiento.
La Fig. 6 muestra una curva de concentración-efecto del compuesto 50561 a los canales de potasio hERG (human Ether-á-gogo Related Gene, homólogo humano del gen éter a gogó) registrados en una estirpe celular estable hERG de HEK-293 utilizando la técnica de pinzamiento zonal.
La Fig. 7 muestra las curvas de concentración-tiempo del medicamento en plasma y cerebro después de la inyección intravenosa del compuesto 50561.
La Fig. 8 muestra las curvas de concentración-tiempo del medicamento en plasma y cerebro después de la administración oral del compuesto 50561.
Descripción detallada de ejemplos
Los métodos experimentales en los siguientes ejemplos, a menos que se indique otra cosa, son métodos convencionales.
Ejemplo 1 Preparación del compuesto
Figure imgf000006_0001
(50561)
1.1 Preparación de
Figure imgf000006_0002
(producto intermedio 1
Se disolvió L-fenilalanina (20 g, 121,07 mmol) en 500 ml de una solución mixta de tetrahidrofurano y agua (v/v 1:1), seguido de la agitación durante 10 minutos en un baño de hielo. Se añadieron hidróxido de sodio (10,7 g, 266,4 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (29,1 g, 133,2 mmol) por lotes, seguido de 10 horas de agitación a temperatura ambiente. El seguimiento por CCF mostró que la reacción se había completado. Se eliminó el tetrahidrofurano por evaporación a presión reducida y se añadieron 500 ml de diclorometano. Se añadió gota a gota una solución de ácido clorhídrico 2 N con agitación hasta que la capa de agua tuvo un valor de pH de aproximadamente 5. Se separó una capa orgánica, se lavó una vez con 200 ml de salmuera saturada y se desecó con sulfato de magnesio anhidro. Se realizó la filtración y se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida, obteniéndose un producto en bruto, con un rendimiento del 99 %. Podría llevarse a cabo una siguiente reacción sin purificación adicional.
1.2 Preparación de
Figure imgf000006_0003
(producto intermedio 2)
Se disolvió el producto intermedio 1 (25 g, 94,2 mmol) en 500 ml de diclorometano anhidro. Se añadieron sucesivamente ácido de Meldrum (14,9 g, 103,7 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (17,3 g, 141,3 mmol), seguidos de agitación en baño de hielo durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una solución de diciclohexilcarbodiimida (21,4 g, 103,7 mmol) en diclorometano (100 ml). Después de esto, se siguió agitando el líquido de reacción durante 10 horas en un baño de hielo y la reacción se completó de acuerdo con el control realizado mediante CCF. Se realizó la filtración.
El filtrado se lavó seis veces con soluciones acuosas de bisulfato de potasio al 5 %, 200 ml cada vez, se lavó una vez con salmuera saturada y se desecó con sulfato de sodio anhidro. Y el disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida, obteniéndose un sólido amarillento. Se añadieron 500 ml de éter de petróleo, seguidos de la agitación y filtración, obteniéndose un producto diana, es decir, un sólido blanco (30 g, rendimiento: 77 %). Podría llevarse a cabo una siguiente reacción sin purificación adicional.
1.3 Preparación de
Figure imgf000007_0001
(producto intermedio 3)
Se disolvió el producto intermedio 2 (25 g, 63,9 mmol) en 400 ml de acetato de etilo, seguido de reacción de reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el acetato de etilo se evaporó a presión reducida, obteniéndose un sólido blanco, es decir, el producto diana (17,6 g, 95%). El producto no necesitó purificación adicional.
1.4 Preparación de
Figure imgf000007_0002
(01311, producto intermedio 15)
Se disolvió el producto intermedio 3 (289 mg, 1,0 mmol) en 5 ml de acetonitrilo. Se añadieron K2CO3 (207 mg, 1.5 mmol) y bromuro de 4-fluorobencilo (227 mg, 1.2 mmol) sucesivamente a temperatura ambiente, seguido de reacción de reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se realizó una filtración para eliminar los sólidos. El filtrado se desecó por evaporación. Se realizó la purificación mediante cromatografía en columna, obteniéndose el producto intermedio 15, es decir, en forma de una sustancia oleosa incolora (158 mg, rendimiento: 40 %). Peso molecular: 397,45. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,34 (dd, J = 8,2, 5,4 Hz, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,10 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,84 (m, 2H), 4,71 (dd, J = 5,3, 3,0 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 14,0, 5,2 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 14,0, 2,8 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8174,79, 168,75, 163,06 (d, J = 248,3 Hz), 149,47, 134,24, 130,21 (d, J = 8,4 Hz), 130,05 (d, J = 3,3 Hz), 129,59, 128,35, 127,11, 115,93 (d, J = 21,7 Hz), 96,18, 82,78, 72,65, 60,38, 35,55, 28,30. RMN de 19F (376 MHz, CDCla) 8 -112,20.
1.5 Preparación del compuesto
Figure imgf000007_0003
(50561)
Se disolvió el producto intermedio 15 (397 mg, 1,0 mmol) en 10 ml de diclorometano. Se añadió ácido trifluoroacético (223 |jl, 3,0 mmol) en un baño de hielo. El líquido de reacción se hizo reaccionar durante 5 horas con agitación a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se añadieron 90 ml de diclorometano para diluir la solución de reacción. Se realizó el lavado una vez con una solución de NaHCO3 al 10 % y, a continuación, una vez con salmuera saturada. Se realizaron el desecado con sulfato de sodio anhidro y la filtración. El disolvente se eliminó por evaporación. Se realizó una cromatografía en columna para la separación y purificación, obteniéndose 360 mg del sólido blanco del Ejemplo 1 con un rendimiento del 82 %. Peso molecular: 297,33. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,37 (dd, J = 8,4, 5,3 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,11 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,77 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,27 (dd, J = 9,2, 3,6 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 13,7, 3,7 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 13,7, 9,0 Hz, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8175,94, 173,55, 163,04 (d, J = 247,8 Hz), 136,55, 130,64 (d, J = 3,5 Hz), 130,06 (d, J = 8,4 Hz), 129,27, 128,79, 127,17, 115,91 (d, J = 21,7 Hz), 95,23, 72,60, 58,86, 38,77. RMN de 19F (376 MHz, CDCh) 8 -112,58.
Ejemplo 2 Preparación del compuesto
Figure imgf000008_0001
(51121)
2.1 Preparación de
Figure imgf000008_0002
(50951, producto intermedio 16)
Se utilizó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó bromuro de 2-fluorobencilo como reemplazo del bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 16, en forma de una sustancia oleosa incolora (259 mg, rendimiento: 65 %). Peso molecular: 397,45. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,38 (m, 2H), 7,18 (m, 5H), 6,99 (m, 2H), 4,95 (m, 3H), 4,70 (s, 1H), 3,43 (dd, J = 13,9, 4,7 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8 174,67, 168,62, 160,93 (d, J = 249,0 Hz), 149,46, 134,13, 131,27 (d, J = 8,3 Hz), 130,75 (d, J = 3,2 Hz), 129,62, 129,62, 127,03, 124,54 (d, J = 3,7 Hz), 121,43 (d, J = 14,4 Hz), 115,83 (d, J = 21,1 Hz), 96,09, 82,65, 67,12 (d, J = 4,2 Hz), 60,34, 35,44, 28,27. RMN de 19F (376 MHz, CDCla) 8 -117,44.
2.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000008_0003
(51121)
Se utilizó el producto intermedio 16 (402 mg, 1,01 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 258 mg del sólido blanco del Ejemplo 2 con un rendimiento del 86 %. Peso molecular: 297,33. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,39 (m, 1H), 7,19 (m, 7H), 6,39 (s a, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,28 (dd, J = 8,4, 3,8 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 13,7, 4,1 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 13,6, 8,1 Hz, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8175,72, 173,78, 160,85 (d, J = 248,7 Hz), 136,26, 130,91 (d, J = 8,3 Hz), 130,42 (d, J = 3,5 Hz), 129,34, 128,54, 126,95, 124,45 (d, J = 3,7 Hz), 122,00 (d, J = 14,4 Hz), 115,74 (d, J = 21,2 Hz), 95,20, 66,95 (d, J = 4,1 Hz), 58,68, 38,35. RMN de 19F (376 MHz, CDCh) 8 -117,70.
Ejemplo 3 Preparación del compuesto
Figure imgf000008_0004
Ejemplo 3 Preparación del compuesto (51131)
3.1 Preparación de
Figure imgf000008_0005
(50941, producto intermedio 17)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó bromuro de 3-fluorobencilo en lugar del bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 17, una sustancia oleosa incolora (158 mg, rendimiento: 40 %). Peso molecular: 397,45. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 57,37 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,04 (m, 5H), 4,91 (s, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 14,0, 5,4 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 14,1, 3,0 Hz, 1H), 1,60 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCI3) 5174,76, 168,59, 163,00 (d, J = 247,3 Hz), 149,50, 136,62 (d, J = 7,5 Hz), 134,31, 130,58 (d, J = 8,3 Hz), 129,61, 128,41, 127,17, 123,40 (d, J = 3,0 Hz), 115,97 (d, J = 21,0 Hz), 114,84 (d, J = 22,2 Hz), 96,40, 82,83, 72,42 (d, J = 2,0 Hz), 60,42, 35,69, 28,33. RMN de 19F (376 MHz, CDCI3) 5 -111,95.
3.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000009_0001
(51131)
Se utilizó el producto intermedio 17 (308 mg, 0,77 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 229 mg del sólido blanco del Ejemplo 3 con un rendimiento del 100 %. Peso molecular: 297,33. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 57,20 (m, 9H), 5,76 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,30 (dd, J = 9,2, 3,7 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 13,7, 3,7 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 13,6, 9,0 Hz, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 5 175,82, 173,41, 163,06 (d, J = 246,9 Hz), 137,24 (d, J = 7,5 Hz), 136,52, 130,54 (d, J = 8,2 Hz), 129,28, 128,83, 127,22, 123,31 (d, J = 3,0 Hz), 115,83 (d, J = 21,1 Hz), 114,74 (d, J = 22,2 Hz), 95,45, 72,36 (d, J = 2,0 Hz), 58,84, 38,80. RMN de 19F (376 MHz, CDCh) 5 -112,12.
Ejemplo 4 Preparación del compuesto
Figure imgf000009_0002
(51091)
4.1 Preparación de
Figure imgf000009_0003
(51031, producto intermedio 18)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó bromuro de 4-metil-bencilo en lugar del bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 18, en forma de una sustancia oleosa incolora (176 mg, rendimiento: 45 %). Peso molecular: 393,48. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 57,22 (m, 7H), 6,98 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,86 (m, 2H), 4,70 (dd, J = 5,2, 3,1 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 14,0, 5,2 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 14,0, 3,0 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,59 (s, 9H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 5175,00, 168,91, 149,61, 139,15, 134,33, 131,24, 129,72, 129,64, 128,44, 128,36, 127,12, 96,15, 82,72, 73,46, 60,47, 35,52, 28,37, 21,38.
4.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000009_0004
(51091)
Se utilizó el producto intermedio 18 (176 mg, 0,45 mmol) como materia prima y se utilizó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 96 mg del sólido blanco del Ejemplo 4 con un rendimiento del 73 %. Peso molecular: 293,37. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 57,24 (m, 9H), 5,50 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,25 (dd, J = 9,5, 3,4 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 13,6, 3,5 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 13,6, 9,4 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 5 176,20, 173,64, 138,95, 136,76, 131,79, 129,60, 129,27, 128,84, 128,29, 127,17, 95,03, 73,37, 58,95, 38,88, 21,39.
Ejemplo 5 Preparación del compuesto
Figure imgf000010_0001
(51101)
5.1 Preparación de
Figure imgf000010_0002
(51041, producto intermedio 19)
Se utilizó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó bromuro de 2-metil-bencilo en lugar del bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 19, una sustancia oleosa incolora (205 mg, rendimiento: 52 %). Peso molecular: 393,48. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,23 (m, 7H), 6,97 (m, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,92 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 3,45 (dd, J = 14,0, 5,1 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 14,0, 2,5 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,60 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8175,02; 168,84; 149,61; 137,07; 134,29; 132,32; 130,82; 129,70; 129,45; 128,37; 127,13; 126,41; 96,09; 82,75; 71,88; 60,45; 35,54; 28,37; 19,05.
5.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000010_0003
(51101)
Se utilizó el producto intermedio 19 (205 mg, 0,52 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 114 mg del sólido blanco del Ejemplo 5, con un rendimiento del 75%. Peso molecular: 293,37. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,27 (m, 9H), 5,78 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,26 (dd, J = 9,4, 3,4 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 13,6, 3,5 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 13,6, 9,3 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8 176,17, 173,67, 137,19, 136,66, 132,75, 130,76, 129,40, 129,31, 129,26, 128,77, 127,12, 126,31, 94,91, 71,92, 58,93, 38,80, 19,00.
Ejemplo 6 Preparación del compuesto
Figure imgf000010_0004
(51071)
6.1 Preparación de
Figure imgf000010_0005
Se disolvió 2,3-dimetoxibenzaldehído (1,66 g, 10 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido de agitación en baño de hielo durante 10 minutos. Se añadió tetrahidruro de litio-aluminio (0,19 g, 5 mmol) en lotes, seguido de reacción con agitación en baño de hielo durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio para inactivar la reacción. La extracción se realizó tres veces con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron y se desecaron con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida, obteniéndose un producto diana (1,6 g, rendimiento: 95%). Se podría realizar una reacción en la siguiente etapa sin purificación adicional.
6.2 Preparación de
Figure imgf000011_0001
Se disolvió alcohol 2,3-dimetoxibencílico (1,6 g, 9,5 mmol) en 50 ml de diclorometano anhidro, seguido de agitación en baño de hielo durante 10 minutos. Se añadió gota a gota lentamente tribromuro de fósforo (0,87 g, 3,2 mmol). Después de eso, la reacción continuó bajo un baño de hielo durante 1 hora. Después de añadir 200 ml de diclorometano para diluir la solución de reacción, se realizó el lavado con agua (50 ml x 3), lavado con salmuera saturada (100 ml x 1), desecado con sulfato de sodio anhidro y filtración. Y el disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida, produciendo un producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniéndose bromuro de 2,3-dimetoxibencilo (2,1 g, rendimiento: 96 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 67,03 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,87 (s, 3,87 (s, 3H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 6152,89, 147,55, 131,95, 124,22, 122,61, 113,13, 60,90, 55,91, 28,24.
6.3 Preparación de
Figure imgf000011_0002
(51011, producto intermedio 20)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó bromuro de 2,3-dimetoxibencilo en lugar de bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 20, una sustancia oleosa incolora (191 mg, rendimiento: 43 %). Peso molecular: 439,51. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 67,05 (m, 8H), 4,97 (s, 1H), 4,94 (m, 2H), 4,69 (dd, J = 4,6, 2,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,43 (dd, J = 13,9, 5,2 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 13,9, 2,5 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 6174,97, 168,82, 152,75, 149,54, 147,56, 134,19, 129,71, 128,24, 127,87, 126,98, 124,24, 121,65, 113,56, 95,94, 82,53, 68,68, 61,15, 60,36, 55,88, 35,41, 28,27.
6.4 Preparación del compuesto
Figure imgf000011_0003
(51071)
Se utilizó el producto intermedio 20 (191 mg, 0,43 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 114 mg del sólido blanco del Ejemplo 6 con un rendimiento del 78%. Peso molecular: 339,39. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 67,23 (m, 5H), 7,11 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 5,70 (s a, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,03 (m, 2H), 4,25 (dd, J = 9,3, 3,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,21 (dd, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 13,7, 9,3 Hz, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 6176,23, 173,77, 152,84, 147,57, 136,69, 129,30, 128,76, 128,59, 127,10, 124,31, 121,49, 113,36, 94,92, 68,62, 61,29, 58,89, 55,95, 38,81.
Ejemplo 7 Preparación del compuesto
Figure imgf000012_0001
(51341)
7.1 Preparación de
Figure imgf000012_0002
Se disolvió alcohol 2,5-dimetoxibencílico (1,68 g, 10 mmol) en 50 ml de diclorometano anhidro, seguido de agitación en baño de hielo durante 10 minutos. Se añadió lentamente gota a gota tribromuro de fósforo (1,0 g, 3,7 mmol). A continuación, la reacción continuó bajo un baño de hielo durante 1 hora. Después de añadir 200 ml de diclorometano con el fin de diluir la solución de reacción, se realizó el lavado con agua (50 ml x 3), lavado con salmuera saturada (100 ml x 1), desecado con sulfato de sodio anhidro y filtración. Y el disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida, produciendo un producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniéndose bromuro de 2,5-dimetoxibencilo (2,2 g, rendimiento: 96 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 86,91 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8 153,43, 151,69, 126,93, 116,41, 115,07, 112,20, 56,24, 55,81, 29,07.
7.2 Preparación de
Figure imgf000012_0003
(51201, producto intermedio 21)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó bromuro de 2,5-dimetoxibencilo en lugar de bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 21, una sustancia oleosa incolora (247 mg, rendimiento: 56 %). Peso molecular: 439,51. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,19 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 6,88 (m, 3H), 4,95 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,70 (dd, J = 5,4, 2,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 13,9, 5,2 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 13,9, 2,8 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8175,01, 168,92, 153,59, 151,54, 149,56, 134,21, 129,73, 128,22, 127,00, 123,41, 116,14, 114,59, 111,60, 95,99, 82,52, 68,53, 60,37, 55,92, 55,85, 35,41, 28,29.
7.3 Preparación del compuesto
Figure imgf000012_0004
(51341)
Se utilizó el producto intermedio 21 (247 mg, 0,56 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 130 mg del sólido blanco del Ejemplo 7 con un rendimiento del 68%. Peso molecular: 339,39. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,24 (m, 5H), 6,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,26 (dd, J = 9,1, 3,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,22 (dd, J = 13,7, 3,6 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 13,6, 9,1 Hz, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8176,24, 173,87, 153,67, 151,47, 136,68, 129,33, 128,74, 127,09, 124,15, 115,67, 114,23, 111,63, 94,96, 68,30, 58,85, 56,05, 55,90, 38,78.
Ejemplo 8 Preparación del compuesto
Figure imgf000013_0001
(51221)
8.1 Preparación de
Figure imgf000013_0002
(50971, producto intermedio 22)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó bromuro de 4-metoxibencilo en lugar de 4-fluorobencilo bromuro para preparar el producto intermedio 22, una sustancia oleosa incolora (143 mg, rendimiento: 35 %). Peso molecular: 409,48. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,30 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 6,97 (m, 4H), 4,91 (s, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,69 (dd, J = 5,1, 3,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,43 (dd, J = 14,0, 5,2 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 14,1, 3,0 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8174,97, 168,94, 160,32, 149,60, 134,32, 130,20, 129,71, 128,34, 127,10, 126,28, 114,34, 96,04, 82,70, 73,35, 60,46, 55,47, 35,49, 28,35.
8.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000013_0003
(51221)
Se utilizó el producto intermedio 22 (167 mg, 0,41 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 77 mg del sólido blanco del Ejemplo 8 con un rendimiento del 61 %. Peso molecular: 309,37. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,29 (m, 5H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,92 (m, 2H), 4,24 (dd, J = 9,3, 3,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,21 (dd, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 13,6, 9,2 Hz, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8176,16, 173,75, 160,18, 136,69, 130,00, 129,29, 128,77, 127,12, 126,85, 114,29, 94,96, 73,22, 58,92, 55,46, 38,78.
Ejemplo 9 Preparación del compuesto
Figure imgf000013_0004
(51471)
9.1 Preparación de
Figure imgf000013_0005
Se disolvió 3-acetoxi-4-metoxibenzaldehído (1,94 g, 10 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido de agitación en baño de hielo durante 10 minutos. Se añadió tetrahidruro de litio-aluminio (0,19 g, 5 mmol) en lotes seguido de agitación en un baño de hielo durante 30 minutos. Se utilizó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio para inactivar la reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo tres veces (100 ml x 3). Se combinaron las capas orgánicas y se desecaron con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida, obteniéndose un producto diana (1,9 g, rendimiento: 97 %). Podría llevarse a cabo una reacción en la siguiente etapa sin purificación adicional.
9.2 Preparación de
Figure imgf000014_0001
Se disolvió alcohol 3-acetoxi-4-metoxibencílico (1,9 g, 9,7 mmol) en 50 ml de diclorometano anhidro, seguido de agitación en baño de hielo durante 10 minutos. Se añadió lentamente gota a gota tribromuro de fósforo (1,0 g, 3,7 mmol). Después de esto, la reacción siguió bajo un baño de hielo durante 1 hora. Después de añadir 200 ml de diclorometano para diluir la solución de reacción, se realizó el lavado con agua (50 ml x 3), lavado con salmuera saturada (100 ml x 1), desecado con sulfato de sodio anhidro y filtración. Y el disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida, produciendo un producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniéndose bromuro de 3-acetoxi-4-metoxibencilo (2,4 g, rendimiento: 96 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,23 (dd, J = 8,4, 2.2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8168,90, 151,29, 139,72, 130,35, 127,68, 123,79, 112,44, 56,05, 33,14, 20,71.
9.3 Preparación de
Figure imgf000014_0002
(51371, producto intermedio 23)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó bromuro de 3-acetoxi-4-metoxibencilo en lugar de bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 23, una sustancia oleosa incolora (176 mg, rendimiento: 38 %). Peso molecular: 467,52. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,20 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (m, 3H), 4,91 (s, 1H), 4,81 (m, 2H), 4,70 (dd, J = 5,3, 3,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 14,0, 5,3 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 14,1, 3,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,59 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8174,87, 168,92, 168,78, 151,82, 149,55, 140,00, 134,31, 129,68, 128,36, 127,11, 126,68, 123,13, 112,52, 96,12, 82,74, 72,70, 60,44, 56,12, 35,57, 28,34, 20,75.
9.4 Preparación del compuesto
Figure imgf000014_0003
(51471)
Se utilizó el producto intermedio 23 (176 mg, 0,38 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 77 mg del sólido blanco del Ejemplo 9 con un rendimiento del 56 %. Peso molecular: 367,40. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,24 (m, 6H), 7,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,89 (m, 2H), 4,24 (dd, J = 9,7, 3,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,22 (dd, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,6, 9,5 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8 176,07; 173,46; 169,03; 151,74; 140,02; 136,76; 129,26; 128,88; 127,27; 127,22; 127,06; 123,09; 112,53; 95,04; 72,67; 58,95; 56,16; 38,94; 20,80.
Ejemplo 10 Preparación del compuesto
Figure imgf000014_0004
(51351)
10.1 Preparación de
Se disolvió 4-acetoxibenzaldehído (1,64 g, 10 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido de agitación en baño de hielo durante 10 minutos. Se añadió tetrahidruro de litio-aluminio (0,19 g, 5 mmol) en lotes. La reacción continuó durante 30 minutos con agitación en un baño de hielo antes de inactivarse con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguida de la extracción con acetato de etilo tres veces (100 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron y se desecaron con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida, obteniéndose el producto diana (1,5 g, rendimiento: 90%). Podría llevarse a cabo una reacción en la siguiente etapa sin purificación adicional.
10.2 Preparación de
Figure imgf000015_0001
Se disolvió 4-acetoxibenzaldehído (1,5 g, 9,0 mmol) en 50 ml de diclorometano anhidro, seguido de agitación en baño de hielo durante 10 minutos. Se añadió lentamente gota a gota tribromuro de fósforo (0,9 g, 3,3 mmol). Después de eso, la reacción continuó bajo un baño de hielo durante 1 hora. Después de añadir 200 ml de diclorometano para diluir la solución de reacción, se realizó el lavado con agua (50 ml x 3), lavado con salmuera saturada (100 ml x 1), desecado con sulfato de sodio anhidro y filtración. Y el disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida, obteniéndose un producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna, obteniéndose bromuro de 3-acetoxi-4-metoxibencilo (1,8 g, rendimiento: 87 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,30 (s, 3H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8169,36, 150,57, 135,38, 130,28, 122,01, 32,80, 21,21.
10.3 Preparación de
Figure imgf000015_0002
(51211, producto intermedio 24)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó bromuro de 4-acetoxibencilo en lugar de bromuro de 4-fluorobencilo para preparar 203 mg del producto intermedio 24, en forma de una sustancia oleosa incolora, con un rendimiento del 46 %. Peso molecular: 437,49. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,86 (m, 2H), 4,72 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 14,0, 5,3 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 14,1, 3,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,59 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8 174,85; 169,36; 168,71; 151,17; 149,53; 134,29; 131,77; 129,64; 129,38; 128,38; 127,13; 122,17; 96,22; 82,77; 72,71; 60,42; 35,58; 28,33; 21,21.
10.4 Preparación del compuesto
Figure imgf000015_0003
(51351)
Se utilizó el producto intermedio 24 (203 mg, 0,46 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 113 mg del sólido blanco del Ejemplo 10 con un rendimiento del 72%. Peso molecular: 337,38. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,17 (m, 4H), 5,81 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,94 (m, 2H), 4,27 (dd, J = 9,1, 3,7 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 13,7, 3,7 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 13,6, 9,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8 175,95, 173,56, 169,41, 151,04, 136,54, 132,35, 129,28, 129,27, 128,76, 127,12, 122,10, 95,19, 72,62, 58,84, 38,72, 21,22.
Ejemplo 11 Preparación del compuesto
Figure imgf000015_0004
(51321)
(51321)
11.1 Preparación de
Figure imgf000016_0001
(51181, producto intermedio 25)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó benzoato de metil-4-bromometilo en lugar de bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 25, en forma de una sustancia oleosa incolora (169 mg, rendimiento: 39 %). Peso molecular: 437,49. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,08 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 4,94 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,75 (dd, J = 5,6, 3,1 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 14,0, 5,4 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 13,9, 3,1 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8174,83; 168,56; 166,58; 149,50; 139,07; 134,36; 130,73; 130,18; 129,61; 128,44; 127,57; 127,18; 96,43; 82,88; 72,54; 60,44; 52,39; 35,77; 28,34.
11.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000016_0002
(51321)
Se utilizó el producto intermedio 25 (169 mg, 0,39 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 93 mg del sólido blanco del Ejemplo 11 con un rendimiento del 72%. Peso molecular: 337,38. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (m, 5H), 5,72 (s, 1H), 5,04 (m, 3H), 4,31 (dd, J = 9,2, 3,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,24 (dd, J = 13,6, 3,8 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 13,6, 9,1 Hz, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8 175,85, 173,33, 166,65, 139,68, 136,52, 130,59, 130,16, 129,26, 128,84, 127,49, 127,22, 95,48, 72,48, 58,84, 52,39, 38,85.
Ejemplo 12 Preparación del compuesto
Figure imgf000016_0003
(51332)
12.1 Preparación de
Figure imgf000016_0004
(51191, producto intermedio 26)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó bromuro de 4-cianobencilo en lugar de bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 26, en forma de una sustancia oleosa incolora (236 mg, rendimiento: 58 %). Peso molecular: 404,47. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,76 (dd, J = 5,7, 3,1 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 14,0, 5,6 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 14,1, 3,1 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8174,63, 168,34, 149,40, 139,35, 134,36, 132,67, 129,51, 128,45, 128,01, 127,18, 118,33, 112,79, 96,59, 82,98, 71,95, 60,38, 35,86, 28,31.
Figure imgf000017_0001
(51332)
Se utilizó el producto intermedio 26 (236 mg, 0,58 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 88 mg del sólido blanco del Ejemplo 12 con un rendimiento del 49 %. Peso molecular: 304,35. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,72 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,54 (s, 1H), 5,04 (m, 3H), 4,32 (dd, J = 9,5, 3,7 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 13,7, 3,8 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 13,6, 9,3 Hz, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8175,58, 172,96, 139,94, 136,47, 132,74, 129,21, 128,95, 128,03, 127,35, 118,44, 112,82, 95,73, 71,99, 58,82, 38,96.
Ejemplo 13 Preparación del compuesto
Figure imgf000017_0002
(51081)
13.1 Preparación de
Figure imgf000017_0003
(51021, producto intermedio 27)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó bromuro de 4-nitrobencilo en lugar de bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 27, en forma de una sustancia oleosa incolora (211 mg, rendimiento: 50%). Peso molecular: 424,45. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 5,00 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,79 (dd, J = 5,4, 3,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 14,0, 5,7 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 14,0, 3,0 Hz, 1H), 1,60 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8 174,66, 168,29, 149,50, 148,24, 141,24, 134,48, 129,57, 128,56, 128,12, 127,29, 124,17, 96,73, 83,11, 71,69, 60,47, 36,02, 28,38.
13.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000017_0004
(51081)
Se utilizó el producto intermedio 27 (211 mg, 0,50 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 110 mg del sólido blanco del Ejemplo 13 con un rendimiento del 68%. Peso molecular: 324,34. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (m, 5H), 5,84 (s, 1H), 5,09 (m, 2H), 5,08 (s, 1H), 4,35 (dd, J = 9,0, 3,9 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 13,7, 4,0 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 13,7, 8,9 Hz, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8 175,53, 173,05, 148,14, 141,85, 136,37, 129,24, 128,88, 128,10, 127,29, 124,12, 95,82, 71,66, 58,78, 38,85.
Ejemplo 14 Preparación del compuesto
Figure imgf000017_0005
Ejemplo 14 Preparación del compuesto (51111)
14.1 Preparación de
Figure imgf000018_0001
(51051, producto intermedio 28)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó 2-bromometilnaftaleno en lugar de bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 28, en forma de una sustancia oleosa incolora (70 mg, rendimiento: 16 %). Peso molecular: 429,52. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,89 (m, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 3H), 7,02 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 5,06 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,45 (dd, J = 13,9, 5,2 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 13,7, 2,2 Hz, 1H), 1,61 (s, 9H). RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8175,03, 168,81, 149,56, 134,35, 133,47, 133,18, 131,58, 129,69, 128,89, 128,36, 128,14, 127,90, 127,57, 127,12, 126,85, 126,76, 125,41, 96,26, 82,75, 73,59, 60,48, 35,65, 28,34.
14.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000018_0002
(51111)
Se utilizó el producto intermedio 28 (140 mg, 0,33 mmol) como materia prima y se utilizó el mismo método de síntesis del Ejemplo 1 para preparar 94 mg del sólido blanco del Ejemplo 14 con un rendimiento del 88 %. Peso molecular: 329,40. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,87 (m, 4H), 7,53 (m, 3H), 7,25 (m, 5H), 5,55 (s, 1H), 5,14 (m, 2H), 5,13 (s, 1H), 4,30 (dd, J = 9,4, 3,5 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 13,6, 9,3 Hz, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8176,17, 173,55, 136,70, 133,47, 133,24, 132,15, 129,29, 128,88, 128,85, 128,15, 127,93, 127,47, 127,20, 126,78, 126,74, 125,43, 95,24, 73,55, 58,95, 38,93.
Ejemplo 15 Preparación del compuesto
Figure imgf000018_0003
(51311)
15.1 Preparación de
Figure imgf000018_0004
(51171, producto intermedio 29)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó 1-bromometilnaftaleno en lugar de bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 29, en forma de una sustancia oleosa incolora (206 mg, rendimiento: 48 %). Peso molecular: 429,52. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,96 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 6,94 (m, 2H), 5,33 (m, 2H), 5,08 (s, 1H), 4,73 (dd, J = 5,1, 3,0 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 14,0, 5,2 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 14,0, 3,0 Hz, 1H). 1,60 (s, 9H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8174,91, 168,79, 149,47, 134,17, 133,84, 131,45, 130,16, 129,73, 129,65, 128,98, 128,24, 127,88, 127,01, 126,97, 126,34, 125,28, 123,31,96,21, 82,64, 71,79, 60,41, 35,38, 28,28.
.
Figure imgf000019_0001
(51311)
Se utilizó el producto intermedio 29 (206 mg, 0,48 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 122 mg del sólido blanco del Ejemplo 15 con un rendimiento del 77%. Peso molecular: 329,40. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,95 (m, 3H), 7,53 (m, 4H), 7,20 (m, 5H), 5,71 (s, 1H), 5,41 (m, 2H), 5,23 (s, 1H), 4,26 (dd, J = 9,2, 3,5 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 13,6, 3,5 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,6, 9,3 Hz, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8176,14, 173,63, 136,63, 133,92, 131,64, 130,26, 130,12, 129,28, 129,01, 128,75, 127,83, 127,12, 126,96, 126,33, 125,33, 123,47, 95,16, 71,94, 58,96, 38,75.
Ejemplo 16 Preparación del compuesto
Figure imgf000019_0002
(51301)
16.1 Preparación de
Figure imgf000019_0003
(51161, producto intermedio 30)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó bromuro de cinamilo en lugar de bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 30, en forma de una sustancia oleosa incolora (124 mg, rendimiento: 31 %). Peso molecular: 405,49. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,38 (m, 5H), 7,20 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 6,70 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,31 (dt, J = 15,9, 6,3 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,71 (dd, J = 5,2, 3,1 Hz, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,46 (dd, J = 14,0, 5,2 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 14,0, 3,1 Hz, 1H). 1,61 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8 174,85; 168,79; 149,51; 135,58; 135,53; 134,23; 129,66; 128,75; 128,60; 128,26; 127,04; 126,76; 121,26; 95,89; 82,65; 72,00; 60,36; 35,51; 28,28.
16.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000019_0004
(51301)
Se utilizó el producto intermedio 30 (124 mg, 0,3 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 70 mg del sólido blanco del Ejemplo 16 con un rendimiento del 75 %. Peso molecular: 305,38. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,31 (m, 10H), 6,72 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 15,4, 7,0 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,62 (m, 2H), 4,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 13,6, 8,9 Hz, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8176,05, 173,76, 136,60, 135,84, 135,26, 129,32, 128,81, 128,75, 128,56, 127,12, 126,82, 121,91,94,88, 72,02, 58,88, 38,76.
Ejemplo 17 Preparación del compuesto
Figure imgf000019_0005
(51151)
17.1 Preparación de
Figure imgf000020_0001
(51061, producto intermedio 31)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó 2-bromometiltiofeno en lugar de bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 31, en forma de una sustancia oleosa incolora (124 mg, rendimiento: 32 %). Peso molecular: 386,48. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,43 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,06 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,45 (dd, J = 14,0, 4,9 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 14,0, 2,5 Hz, 1H), 1,60 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8174,36, 168,69, 149,54, 135,87, 134,18, 129,72, 129,02, 128,36, 127,84, 127,26, 127,11, 96,24, 82,78, 67,64, 60,42, 35,39, 28,35.
17.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000020_0002
(51151)
Se utilizó el producto intermedio 31 (124 mg, 0,32 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 71 mg del sólido blanco del Ejemplo 17 con un rendimiento del 77%. Peso molecular: 285,36. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,40 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 7,05 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,14 (m, 2H), 5,09 (s, 1H), 4,25 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 13,6, 2,6 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 13,5, 9,2 Hz, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8175,53, 173,48, 136,60, 136,55, 129,32, 128,78, 128,61, 127,53, 127,17, 127,15, 95,24, 67,71, 58,86, 38,67.
Ejemplo 18 Preparación del compuesto
Figure imgf000020_0003
(51571)
18.1 Preparación de
Figure imgf000020_0004
(51521, producto intermedio 32)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó p-bromofeniletano en lugar de bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 32, en forma de una sustancia oleosa incolora (339 mg, rendimiento: 86 %). Peso molecular: 393,48. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,36 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,10 (m, 3H), 6,68 (m, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,64 (dd, J = 5,2, 3,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,38 (dd, J = 13,9, 5,2 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,00 (dd, J = 13,9, 3,0 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8175,03, 168,83, 149,50, 137,26, 134,08, 129,54, 129,07, 128,76, 128,20, 127,09, 126,90, 95,44, 82,59, 72,06, 60,27, 35,38, 35,15, 28,30.
8.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000021_0001
(51571)
Se utilizó el producto intermedio 32 (339 mg, 0,86 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 207 mg del sólido blanco del Ejemplo 18 con un rendimiento del 82%. Peso molecular: 293,37. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,33 (m, 2H), 7,21 (m, 6H), 7,03 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,19 (dd, J = 8,2, 3,8 Hz, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,06 (m, 3H), 2,62 (dd, J = 13,7, 8,1 Hz, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 176,39, 137,32, 136,21, 129,33, 129,02, 128,73, 128,53, 126,96, 126,91, 94,40, 71,89, 58,79, 38,18, 35,10.
Ejemplo 19 Preparación del compuesto
Figure imgf000021_0002
(51731) 19.1 Preparación de
Figure imgf000021_0003
(51711, producto intermedio 33)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero 2-(2-bromoetil)piridina en lugar de bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 33, en forma de una sustancia oleosa incolora (201 mg, rendimiento: 51 %). Peso molecular: 394,47. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,15 (m, 5H), 6,72 (dd, J = 6,9, 2,6 Hz, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,60 (dd, J = 5,4, 2,9 Hz, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 13,8, 5,3 Hz, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 13,9, 2,9 Hz, 1H), 1,57 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8175,02; 168,88; 157,27; 149,74; 149,54; 136,68; 134,07; 129,53; 128,25; 126,98; 123,92; 122,15; 95,63; 82,61; 70,52; 60,23; 37,26; 35,38; 28,31.
19.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000021_0004
(51731)
Se utilizó el producto intermedio 33 (200 mg, 0,51 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 86 mg del sólido blanco del Ejemplo 19 con un rendimiento del 58%. Peso molecular: 294,35. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,59 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,22 (m, 5H), 7,06 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 8,8, 3,8 Hz, 1H), 3,26 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,05 (dd, J = 13,7, 3,8 Hz, 1H), 2,56 (dd, J = 13,7, 8,6 Hz, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8 176,32, 174,13, 157,43, 149,69, 136,70, 136,39, 129,27, 128,66, 127,03, 123,78, 122,06, 94,49, 70,46, 58,73, 38,45, 37,29.
Ejemplo 20 Preparación del compuesto
Figure imgf000022_0001
(51551)
20.1 Preparación de
Figure imgf000022_0002
(51501, producto intermedio 34)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero bromuro de 2-ciclohexil-etilo en lugar de bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 34, en forma de una sustancia oleosa incolora, (341 mg, rendimiento: 85 %). Peso molecular: 399,53. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,20 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 5,4, 3,0 Hz, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 14,0, 5,3 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 14,0, 3,0 Hz, 1H), 1,68 (m, 7H), 1,59 (s, 9H), 1,45 (m, 1H), 1,25 (m, 3H), 0,96 (m, 2H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8 175,51,
169,09, 149,65, 134,42, 129,65, 128,31, 127,08, 95,28, 82,63, 69,68, 60,38, 35,99, 35,59, 34,34, 33,36, 33,06, 28,37,
26,49, 26,25, 26,20.
20.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000022_0003
(51551)
Se utilizó el producto intermedio 34 (341 mg, 0,85 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 216 mg del sólido blanco del Ejemplo 20 con un rendimiento que fue del 84 %. Peso molecular: 299,41. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,24 (m, 5H), 5,75 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,21 (dd, J = 9,0, 3,6 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 13,7, 3,7 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 13,6, 9,0 Hz, 1H), 1,71 (m, 7H), 1,46 (m, 1H), 1,25 (m, 3H), 0,97 (m, 2H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8176,65, 174,03, 136,69, 129,30, 128,71, 127,08, 94,07, 69,70, 58,79, 38,75, 35,97, 34,51, 33,34, 33,18, 26,52, 26,26.
Ejemplo 21 Preparación del compuesto
Figure imgf000022_0004
(51541)
21.1 Preparación de
Figure imgf000022_0005
(51491, producto intermedio 35)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó bromuro de 2-fenoxietilo en lugar de bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 35, en forma de una sustancia oleosa incolora (309 mg, rendimiento: 75 %). Peso molecular: 409,48. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,05 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,86 (s, 1H), 4,71 (dd, J = 5,1, 3,0 Hz, 1H), 4,30 (m, 3H), 4,17 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 13,9, 5,1 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 13,9, 2,9 Hz, 1H), 1,61 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCI3) 5 174,93, 168,70, 158,22, 149,57, 134,15, 129,79, 128,34, 127,11, 121,61, 114,57, 95,93, 82,78, 69,94, 65,32, 60,39, 35,41, 28,37.
21.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000023_0001
(51541)
Se utilizó el producto intermedio 35 (309 mg, 0,76 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 215 mg del sólido blanco del Ejemplo 21 con un rendimiento del 92 %. Peso molecular: 309,37. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 57,32 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,21 (m, 5H), 6,97 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,27 (m, 5H), 3,15 (dd, J = 13,7, 3,8 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 13,7, 8,0 Hz, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 5175,97, 173,75, 158,32, 136,17, 129,69, 129,44, 128,53, 126,98, 121,48, 114,64, 94,90, 69,79, 65,52, 58,59, 38,27.
Ejemplo 22 Preparación del compuesto
Figure imgf000023_0002
(51561)
22.1 Preparación de
Figure imgf000023_0003
(51511, producto intermedio 36)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 15, pero se utilizó 1-bromopentano en lugar de bromuro de 4-fluorobencilo para preparar el producto intermedio 36, en forma de una sustancia oleosa incolora (299 mg, rendimiento: 83 %). Peso molecular: 359,47. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 57,19 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 5,4, 3,0 Hz, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 14,0, 5,3 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 14,0, 3,0 Hz, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,40 (m, 4H), 0,94 (t, J = 6,9 Hz, 3H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 5175,50, 169,06, 149,62, 134,40, 129,64, 128,30, 127,07, 95,26, 82,60, 71,68, 60,36, 35,61, 28,35, 28,33, 28,07, 22,36, 14,01.
22.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000023_0004
(51561)
Se utilizó el producto intermedio 36 (299 mg, 0,83 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 210 mg del sólido blanco del Ejemplo 22 con un rendimiento del 97 %. Peso molecular: 259,35. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 57,24 (m, 5H), 5,74 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,22 (dd, J = 9,2, 3,6 Hz, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,19 (dd, J = 13,7, 3,6 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 13,6, 9,0 Hz, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,41 (m, 4H), 0,95 (t, J = 6,8 Hz, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 5 176,67, 174,04, 136,72, 129,29, 128,72, 127,07, 94,05, 71,63, 58,81, 38,79, 28,35, 28,10, 22,42, 14,06.
Ejemplo 23 Preparación del compuesto
Figure imgf000024_0001
(60231)
23.1 Preparación de
Figure imgf000024_0002
(producto intermedio 10)
Se disolvió L-tirosina (10 g, 55,2 mmol) en 300 ml de una solución mixta de 1,4-dioxano y agua (v/v 1:1). Se añadieron sucesivamente trietilamina (11,2 g, 110,7 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (13,3 g, 60,9 mmol) a temperatura ambiente, seguidos de agitación durante 10 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción según lo controlado mediante CCF, se eliminó el 1,4-dioxano por evaporación a presión reducida y se añadieron 500 ml de diclorometano. Se añadió gota a gota una solución de ácido clorhídrico 2 N con agitación hasta que el valor de pH de la capa de agua fue de aproximadamente 5. Se separó la capa orgánica, se lavó una vez con 200 ml de salmuera saturada y se desecó con sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida, obteniéndose un producto en bruto con un rendimiento del 99 %. Podría llevarse a cabo una siguiente reacción sin purificación adicional.
23.2 Preparación de
Figure imgf000024_0003
(producto intermedio 11)
Se disolvió el producto intermedio 10 (7,7 g, 27,4 mmol) en 100 ml de W,W-dimetilformamida, seguido de agitación en baño de hielo durante 10 minutos. Se añadieron sucesivamente carbonato potásico (8,3 g, 60,1 mmol) y yodometano (7,8 g, 55,0 mmol), seguido de agitación en baño de hielo durante 30 minutos y agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió el líquido de reacción en 300 ml de acetato de etilo, se lavó dos veces con agua (300 ml x 2), se lavó una vez con salmuera saturada (100 ml x 1) y se desecó con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se retiró por evaporación, obteniéndose un producto en bruto, que se pasó por cromatografía en columna para su separación y purificación, obteniéndose el producto diana con un rendimiento del 89 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 1,42 (m, 9H). RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 172,56, 158,75, 155,22, 130,40, 128,03, 114,08, 80,02, 55,35, 54,65, 52,33, 37,58, 28,43.
23.3 Preparación de
Figure imgf000024_0004
(producto intermedio 12)
Se disolvió el producto intermedio 11 (8,5 g, 27,5 mmol) en una mezcla de 200 ml de metanol y agua (v/v 1:1). Se añadió hidróxido de sodio (4,4 g, 110 mmol) en lotes a temperatura ambiente, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución de ácido clorhídrico al 10% para ajustar el valor de pH a aproximadamente 5, seguido de la extracción con 500 ml de diclorometano. La capa orgánica se lavó con 100 ml de salmuera saturada una vez, que precedió al desecado con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida, obteniéndose el producto diana con un rendimiento del 95 %. Podría llevarse a cabo una reacción en la siguiente etapa sin purificación adicional.
23.4 Preparación de
Figure imgf000025_0001
(producto intermedio 13)
Se utilizó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 2, siendo el rendimiento del 85 %. Podría llevarse a cabo una siguiente etapa de reacción sin la purificación adicional del producto.
23.5 Preparación de
Figure imgf000025_0002
(producto intermedio 14)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 3, con un rendimiento del 90 %.
23.6 Preparación de
Figure imgf000025_0003
(60171, producto intermedio 37)
Se disolvió el producto intermedio 14 (1,97 g, 6,2 mmol) en 30 ml de acetonitrilo. Se añadieron K2CO3 (937 mg, 6,78 mmol) y 1-bromometil-naftaleno (1,5 g, 6,78 mmol) sucesivamente a temperatura ambiente, seguido de reacción de reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se desecó por evaporación y se sometió a cromatografía en columna de purificación, obteniéndose el producto intermedio 37, en forma de una sustancia oleosa incolora (522 mg, rendimiento: 18 %). Peso molecular: 459,54. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,53 (m, 4H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,36 (dd, J = 66,5, 11,5 Hz, 2H), 5,08 (s, 1H), 4,69 (dd, J = 5,1, 2,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,37 (dd, J = 14,2, 5,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 14,2, 3,0 Hz, 1H), 1,60 (s, 9H). RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 175,02, 168,95, 158,59, 149,50, 133,89, 131,50, 130,65, 130,21, 129,79, 129,02, 127,94, 127,01, 126,39, 126,04, 125,32, 123,36, 113,69, 96,30, 82,65, 71,82, 60,60, 55,19, 34,49, 28,33.
23.7 Preparación del compuesto
Figure imgf000025_0004
(60231)
Se utilizó el producto intermedio 37 (522 mg, 1,34 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 268 mg del sólido blanco del Ejemplo 23 con un rendimiento del 66 %. Peso molecular: 359,43. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,65 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,42 (m, 2H), 5,22 (s, 1H), 4,23 (dd, J = 9,1, 3,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,12 (dd, J = 13,8, 3,6 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 13,8, 9,1 Hz, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8 176,22, 173,66, 158,75, 133,94, 131,66, 130,31, 130,28, 130,12, 129,01, 128,52, 127,82, 126,97, 126,34, 125,34, 123,49, 114,17, 95,15, 71,91, 59,14, 55,36, 37,88.
Ejemplo 24 Preparación del compuesto
Figure imgf000026_0001
Ejemplo 24 Preparación del compuesto (60201)
24.1 Preparación de
Figure imgf000026_0002
(60141, producto intermedio 38)
Se disolvió el producto intermedio 14 (1,16 g, 3,6 mmol) en 20 ml de acetonitrilo. Se añadieron sucesivamente K2CO3 (552 mg, 4,0 mmol) y bromuro de 4-fluorobencilo (755 mg, 4,0 mmol) a temperatura ambiente, seguido de reacción de reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se eliminaron los sólidos mediante filtración, y el filtrado se desecó por evaporación y se sometió a cromatografía en columna de purificación, obteniéndose el producto intermedio 38, en forma de una sustancia oleosa incolora (324 mg, rendimiento: 21 %). Peso molecular: 427,47. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,34 (m, 2H), 7,11 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,66 (dd, J = 5,1,2,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 14,2, 5,2 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 14,2, 3,0 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8 174,84, 168,86, 163,07 (d, J = 248,3 Hz), 158,61, 149,46, 130,56, 130,24 (d, J = 8,4 Hz), 130,08 (d, J = 3,4 Hz), 126,05, 115,94 (d, J = 21,8 Hz), 113,74, 96,25, 82,73, 72,63, 60,51, 55,18, 34,58, 28,31. RMN de 19F (376 MHz, CDCla) 8 -112,18.
24.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000026_0003
(60201)
Se utilizó el producto intermedio 38 (324 mg, 0,76 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 140 mg del sólido blanco del Ejemplo 24 con un rendimiento del 56 %. Peso molecular: 327,36. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,37 (m, 2H), 7,11 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,44 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,22 (dd, J = 9,4, 3,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,15 (dd, J = 13,8, 3,7 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 13,8, 9,2 Hz, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8 175,97, 173,78, 162,98 (d, J = 247,9 Hz), 158,67, 130,62 (d, J = 33 Hz, 130,29, 130,06 (d, J = 8,3 Hz), 128,29, 115,86 (d, J = 21,7 Hz), 114,07, 95,20, 72,53, 58,99, 55,31, 37,68. RMN de 19F (376 MHz, CDCh) 8 -112,59.
Ejemplo 25 Preparación del compuesto
Figure imgf000026_0004
(60111)
25.1 Preparación de
Figure imgf000026_0005
(60051, producto intermedio 39)
Se disolvió el producto intermedio 14 (638 mg, 2,0 mmol) en 10 ml de acetonitrilo. Se añadieron sucesivamente K2CO3 (304 mg, 2,2 mmol) y bromuro de 4-acetoxibencilo (504 mg, 2,2 mmol) a temperatura ambiente, seguido de reacción de reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se eliminaron los sólidos mediante filtración, y el filtrado se evaporó por evaporación y se sometió a cromatografía en columna de purificación, obteniéndose el producto intermedio 39, en forma de una sustancia oleosa incolora (307 mg, rendimiento: 33 %). Peso molecular: 467,52. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,67 (dd, J = 5,1, 2,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,39 (dd, J = 14,2, 5,1 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 14,2, 3,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,59 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8 174,90, 169,37, 168,85, 158,68, 151,19, 149,53, 131,80, 130,61, 129,41, 126,09, 122,19, 113,81, 96,30, 82,74, 72,70, 60,57, 55,23, 34,62, 28,35, 21,22.
25.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000027_0001
(60111)
Se utilizó el producto intermedio 39 (307 mg, 0,66 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 160 mg del sólido blanco del Ejemplo 25 con un rendimiento del 66 %. Peso molecular: 367,40. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,22 (dd, J = 9,0, 3,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,14 (dd, J = 13,8, 3,6 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,8, 9,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8 176,03, 173,56, 169,43, 158,77, 151,06, 132,38, 130,28, 129,29, 128,45, 122,12, 114,20, 95,19, 72,63, 59,04, 55,37, 37,87, 21,25.
Ejemplo 26 Preparación del compuesto
Figure imgf000027_0002
(60241)
26.1 Preparación de
Figure imgf000027_0003
(producto intermedio 4)
Se adoptó el método de síntesis para el producto intermedio 1 y se utilizó L-leucina como materia prima, siendo el rendimiento del 99 %. Podría llevarse a cabo una siguiente etapa de reacción sin la purificación adicional del producto.
26.2 Preparación de
Figure imgf000027_0004
(producto intermedio 5)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 2, siendo el rendimiento del 82 %. Podría llevarse a cabo una siguiente etapa de reacción sin la purificación adicional del producto.
26.3 Preparación de
Figure imgf000028_0001
(producto intermedio 6)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 3, y se hizo pasar un producto en bruto por cromatografía en columna para su separación y purificación, obteniéndose el producto diana con un rendimiento del 77 %.
26.4 Preparación de
Figure imgf000028_0002
(60181, producto intermedio 40)
Se disolvió el producto intermedio 6 (400 mg, 1,57 mmol) en 5 ml de acetonitrilo. Se añadieron K2CO3 (238 mg, 1,72 mmol) y 1-bromometilnaftaleno (381 mg, 1,72 mmol) sucesivamente a temperatura ambiente, seguido de reacción de reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se eliminaron los sólidos mediante filtración, y el filtrado se desecó por evaporación y se sometió a cromatografía en columna de purificación, obteniéndose el producto intermedio 40, en forma de una sustancia oleosa incolora (138 mg, rendimiento: 22 %). Peso molecular: 395,5. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,90 (m, 3H), 7,51 (m, 4H), 5,40 (s, 2H), 5,27 (s, 1H), 4,48 (dd, J = 6,8, 3,0 Hz, 1H), 1,76 (m, 3H), 1,53 (s, 9H), 0,82 (t, J = 6,4 Hz, 6H). RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8177,24, 169,38, 149,27, 133,82, 131,46, 130,17, 129,73, 128,92, 127,82, 126,87, 126,28, 125,19, 123,32, 95,07, 82,50, 72,12, 59,35, 39,34, 28,23, 23,91,23,79, 23,02.
26.5 Preparación del compuesto
Figure imgf000028_0003
(60241)
Se utilizó el producto intermedio 40 (138 mg, 0,35 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 65 mg del sólido blanco del Ejemplo 26 con un rendimiento del 63 %. Peso molecular: 295,38. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,92 (m, 3H), 7,52 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 4,12 (dd, J = 9,8, 3,5 Hz, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 6H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8 177,80; 174,53; 133,91; 131,63; 130,42; 130,00; 128,95; 127,62; 126,86; 126,28; 125,30; 123,51; 94,42; 71,88; 56,53; 41,57; 25,61; 23,61; 21,88.
Ejemplo 27 Preparación del compuesto
Figure imgf000028_0004
(60211)
27.1 Preparación de
Figure imgf000028_0005
(60151, producto intermedio 41)
Se disolvió el producto intermedio 6 (1,0 g, 3,92 mmol) en 20 ml de acetonitrilo. Se añadieron K2CO3 (595 mg, 4.31 mmol) y bromuro de 4-fluorobencilo (815 mg, 4.31 mmol) sucesivamente a temperatura ambiente, seguido de reacción de reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se eliminaron los sólidos mediante filtración, y el filtrado se desecó por evaporación y se sometió a cromatografía en columna de purificación, obteniéndose el producto intermedio 41, en forma de una sustancia oleosa incolora (304 mg, rendimiento: 21 %). Peso molecular: 363,43. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,32 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,48 (dd, J = 6,8, 3,1 Hz, 1H), 1,78 (m, 3H), 1,51 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 6H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8177,09, 169,27, 163,00 (d, J = 248,1 Hz), 149,28, 130,19 (d, J = 3,4 Hz), 129,92 (d, J = 8,4 Hz), 115,90 (d, J = 21,7 Hz). 95,14, 82,60, 72,73, 59,28, 39,46, 28,24, 24,02, 23,82, 23,08. RMN de 19F (376 MHz, CDCla) 8 -112,38.
27.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000029_0001
(60211)
Se utilizó el producto intermedio 41 (304 mg, 0,84 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 156 mg del sólido blanco del Ejemplo 27 con un rendimiento del 71 %. Peso molecular: 263,31. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,33 (m, 2H), 7,08 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,10 (dd, J = 9,9, 3,4 Hz, 1H), 2,00 (s, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8177,60, 174,52, 162,97 (d, J = 247,8 Hz), 130,78 (d, J = 3,2 Hz), 129,89 (d, J = 8,3 Hz, 115,85 (d, J = 21,8 Hz), 94,43, 72,49, 56,44, 41,56, 25,59, 23,65, 21,87. RMN de 19F (376 MHz, CDCh) 8 -112,84.
Ejemplo 28 Preparación del compuesto
Figure imgf000029_0002
(60121)
28.1 Preparación de
Figure imgf000029_0003
(60081, producto intermedio 42)
Se disolvió el producto intermedio 6 (1,0 g, 3,92 mmol) en 20 ml de acetonitrilo. Se añadieron K2CO3 (595 mg, 4,31 mmol) y bromuro de 4-acetoxibencilo (988 mg, 4,31 mmol) sucesivamente a temperatura ambiente, seguido de reacción de reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se eliminaron los sólidos mediante filtración, y el filtrado se desecó por evaporación y se sometió a cromatografía en columna de purificación, obteniéndose el producto intermedio 42, en forma de una sustancia oleosa incolora (406 mg, rendimiento: 26 %). Peso molecular: 403,48. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,12 (s, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,49 (dd, J = 6,8, 3,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,80 (m, 3H), 1,53 (s, 9H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 6H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8177,19, 169,42, 169,37, 151,05, 149,30, 131,89, 129,13, 122,15, 95,16, 82,65, 72,81,59,30, 39,48, 28,27, 24,07, 23,83, 23,10, 21,23.
.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000030_0001
(60121)
Se utilizó el producto intermedio 42 (406 mg, 1,01 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 164 mg del sólido blanco del Ejemplo 28 con un rendimiento del 54 %. Peso molecular: 303,6. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,94 (m, 2H), 4,10 (dd, J = 9,9, 3,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 6H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8177,61, 174,47, 169,42, 150,95, 132,51, 129,12, 122,04, 94,39, 72,52, 56,41, 41,57, 25,58, 23,65, 21,87, 21,22.
Ejemplo 29 Preparación del compuesto de
Figure imgf000030_0002
(60251)
29.1 Preparación de
Figure imgf000030_0003
(producto intermedio 7)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 1 y se utilizó L-metionina como materia prima, siendo el rendimiento del 99 %. Podría llevarse a cabo una siguiente etapa de reacción sin la purificación adicional del producto.
29.2 Preparación de
Figure imgf000030_0004
(producto intermedio 8)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 2, siendo el rendimiento del 80 %. Podría llevarse a cabo una siguiente etapa de reacción sin la purificación adicional del producto.
29.3 Preparación de
Figure imgf000030_0005
(producto intermedio 9)
Se adoptó el mismo método de síntesis que para el producto intermedio 3, y se hizo pasar el producto en bruto por cromatografía en columna para su separación y purificación, obteniéndose el producto diana, con un rendimiento del 86 %.
29.4 Preparación de
Figure imgf000031_0001
(60191, producto intermedio 43)
Se disolvió el producto intermedio 9 (1,16 g, 4,24 mmol) en 20 ml de acetonitrilo. Se añadieron sucesivamente K2CO3 (645 mg, 4,67 mmol) y 1-bromometi naftaleno (1,03 mg, 4,67 mmol) a temperatura ambiente, seguido de reacción de reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se eliminaron los sólidos mediante filtración, y el filtrado se desecó por evaporación y se sometió a cromatografía en columna de purificación, obteniéndose el producto intermedio 43, en forma de una sustancia oleosa incolora (469 mg, rendimiento: 27 %). Peso molecular: 413,53. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,89 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 5,42 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 4,55 (dd, J = 5,4, 2,7 Hz, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,51 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8175,38, 169,09, 149,14, 133,75, 131,36, 130,24, 129,48, 128,92, 127,99, 126,99, 126,29, 125,11, 123,16, 95,70, 82,75, 72,21, 59,30, 29,34, 28,13, 27,29, 15,54.
29.5 Preparación del compuesto
Figure imgf000031_0002
(60251)
Se utilizó el producto intermedio 43 (469 mg, 1,13 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 215 mg del sólido blanco del Ejemplo 29 con un rendimiento del 61 %. Peso molecular: 313,42. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,91 (m, 3H), 7,52 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 5,40 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 4,22 (dd, J = 8,0, 3,8 Hz, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,81 (m, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8 176,47, 174,59, 133,85, 131,56, 130,18, 130,07, 128,96, 127,79, 126,92, 126,29, 125,25, 123,40, 94,97, 71,98, 57,15, 31,39, 29,96, 15,50.
Ejemplo 30 Preparación del compuesto
Figure imgf000031_0003
(60221)
30.1 Preparación de
Figure imgf000031_0004
(60161, producto intermedio 44)
Se disolvió el producto intermedio 9 (920 mg, 3,37 mmol) en 15 ml de acetonitrilo. Se añadieron sucesivamente K2CO3 (512 mg, 3,71 mmol) y bromuro de 4-fluorobencilo (700 mg, 3,70 mmol) a temperatura ambiente, seguido de reacción de reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se eliminaron los sólidos mediante filtración, y el filtrado se desecó por evaporación y se sometió a cromatografía en columna de purificación, obteniéndose el producto intermedio 44, en forma de una sustancia oleosa incolora (307 mg, rendimiento: 24 %). Peso molecular: 381,46. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,32 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 5,13 (s, 1H), 4,97 (m, 2H), 4,56 (dd, J = 5,4, 2,9 Hz, 1H), 2,27 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,51 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8175,38, 168,99, 163,05 (d, J = 248,3 Hz), 149,24, 130,06 (d, J = 8,6 Hz), 130,04 (d, J = 3,2 Hz), 115,93 (d, J = 21,8 Hz), 95,78, 82,91, 72,88, 59,28, 29,37, 28,20, 27,51, 15,74. RMN de 19F (376 MHz, CDCh) 8 -112,10.
0.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000032_0001
(60221)
Se utilizó el producto intermedio 44 (307 mg, 0,80 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 138 mg del sólido blanco del Ejemplo 30 con un rendimiento del 61 %. Peso molecular: 281,35. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,33 (dd, J = 8,3, 5,2 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,08 (s, 1H), 4,94 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 8,0, 3,8 Hz, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,81 (m, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8176,34, 174,48, 162,99 (d, J = 247,7 Hz), 130,64 (d, J = 3,3 Hz), 129,95 (d, J = 8,4 Hz), 115,87 (d, J = 21,7 Hz, 95,04, 72,61, 57,06, 31,45, 30,10, 15,61. RMN de 19F (376 MHz, CDCla) 8 -112,64.
Ejemplo 31 Preparación del compuesto
Figure imgf000032_0002
(60131)
31.1 Preparación de
Figure imgf000032_0003
(60091, producto intermedio 45)
Se disolvió el producto intermedio 9 (400 mg, 1,47 mmol) en 5 ml de acetonitrilo. Se añadieron sucesivamente K2CO3 (223 mg, 1,62 mmol) y bromuro de 4-acetoxibencilo (369 mg, 1,62 mmol) a temperatura ambiente, seguido de reacción de reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se eliminaron los sólidos mediante filtración, y el filtrado se desecó por evaporación y se sometió a cromatografía en columna de purificación, obteniéndose el producto intermedio 45, en forma de una sustancia oleosa incolora (160 mg, rendimiento: 26 %). Peso molecular: 421,5. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,57 (dd, J = 5,3, 2,9 Hz, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,52 (s, 9H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8175,42, 169,33, 169,09, 151,11, 149,23, 131,68, 129,25, 122,15, 95,79, 82,92, 72,94, 59,29, 29,33, 28,21,27,48, 21,19, 15,76.
31.2 Preparación del compuesto
Figure imgf000032_0004
(60131)
Se utilizó el producto intermedio 45 (160 mg, 0,38 mmol) como materia prima y se adoptó el mismo método de síntesis que en el Ejemplo 1 para preparar 68 mg del sólido blanco del Ejemplo 31 con un rendimiento del 56 %. Peso molecular: 321,39. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 8,1, 3,7 Hz, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,82 (m, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8 176,36, 174,33, 169,40, 151,02, 132,35, 129,17, 122,09, 95,02, 72,67, 57,04, 31,40, 30,15, 21,23, 15,60.
Ejemplos de determinación de la bioactividad
La actividad del compuesto de la presente invención se determinó mediante un método conocido en el campo. Se utilizó un control positivo de clorhidrato de memantina (adquirido en Sigma, n.° de producto M9292) aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Otros compuestos utilizados se prepararon de acuerdo con los métodos divulgados en los ejemplos anteriores.
Ejemplo 32 Determinación de la actividad en D rosophila
La mosca del género Drosophila tiene un paradigma clásico de aprendizaje y memoria, conocido como memoria instantánea relacionada con el olfato de Pavlov. Durante el programa de entrenamiento, se expuso un grupo de aproximadamente 100 moscas Drosophila secuencialmente a dos olores, es decir, 3-octanol y 4-metilciclohexanol, cada olor durante 60 segundos y al aire libre durante 45 segundos entre los mismos. Durante la exposición al primer olor, se electrocutaron las moscas Drosophila sobre sus patas (pulsos de 1,5 segundos a intervalos de 3,5 segundos, 60 V), mientras que no se produjo ninguna electrocución durante la exposición al segundo olor. Para detectar la "memoria instantánea" (también conocida como "aprendizaje"), se transfirieron las moscas Drosophila al área de selección en el laberinto T inmediatamente después del entrenamiento y se forzaron a elegir entre los dos olores. Luego se capturaron las moscas Drosophila en cada brazo del laberinto en T, se anestesiaron y se contaron. Se calculó el índice de comportamiento a partir de la distribución de las moscas Drosophila en el laberinto en T. La distribución de 50:50 mostró que las moscas Drosophila no aprendieron (PI = 0), mientras que la distribución de 0:100 indicó que las moscas del género Drosophila tuvieron un "aprendizaje perfecto" (PI = 100). En cada experimento, se emparejó la edad del grupo de control con la del grupo experimental.
Evaluación farmacodinámica de los compuestos candidatos: se seleccionaron moscas Drosophila que contenían y expresaban el gen Ap42 humano como control enfermo, y moscas Drosophila que contenían pero no expresaban el gen Ap42 humano se seleccionaron como control sano. El día después de la aparición de las moscas Drosophila, se seleccionaron y alimentaron moscas Drosophila macho. A partir del tercer día, las moscas Drosophila se alimentaron con un medicamento de prueba (100 pM, 50 pl por 100 moscas Drosophila) durante 7 días consecutivos, 4 horas cada día. La prueba de memoria anterior se realizó en las moscas Drosophila el décimo día.
La Fig. 1 muestra el efecto de los compuestos 51311, 50561, 51351, 51151, 51121, 51332, 51081, 51091, 51221, 51101, 51071, 51131, 51321, 51341, 51111 y 51301 en la mejora de la memoria de Drosophilae con la enfermedad de Alzheimer. La línea de error de la figura muestra un error típico, ***, p < 0,001; **, p < 0,01, *, p < 0,05; n.s., sin diferencia estadísticamente significativa.
En la Fig. 1, se puede observar que los compuestos 51311, 50561, 51351, 51151 y 51121 tienen la mejor capacidad para mejorar el aprendizaje y la memoria de las moscas Drosophila.
La Fig. 2 muestra el efecto de los compuestos 60111, 60241, 60201, 51471, 51541, 60221, 60131, 51551, 51571, 60251, 51731, 51561, 60121, 60231 y 60211 en la mejora de la memoria de Drosophilae con la enfermedad de Alzheimer. La línea de error de la figura muestra un error típico, ***, p <0,001; **, p <0,01, *, p <0,05; n.s., sin diferencia estadísticamente significativa.
En la Fig. 2, se puede observar que el compuesto 60111 tiene una capacidad bastante buena para mejorar el aprendizaje y la memoria de las Drosophilae.
La Fig. 3 muestra las relaciones dosis-efecto de los compuestos 50561, 51311, 51351, 51151 y 51121 para mejorar la memoria de las Drosophilae con enfermedad de Alzheimer.
En la Fig. 3, se puede observar que la actividad de cada uno de estos cinco compuestos (50561, 51311, 51351, 51151 y 51121) aumenta hasta cierto punto con el aumento de la dosis de los mismos, y finalmente alcanza o supera el nivel de la actividad del compuesto positivo clorhidrato de memantina.
Ejemplo 33 Determinación de la actividad en ratones
La actividad en ratones se determinó con el compuesto 50561 como ejemplo.
Cepa de ratones
Se adquirieron ratones transgénicos que contenían APP/PS 1 en el Laboratorio Jackson de EE.UU. Los ratones transgénicos se cruzaron con ratones con fondo B6/C3. Su descendencia se reprodujo por sí misma, se genotipó, y cada individuo se alimentó en una jaula separada durante aproximadamente 8 meses. Una semana antes de la prueba, se administró una dosis prescrita de medicamento a los ratones por sonda gástrica todos los días, y luego se midió la memoria espacial de los ratones mediante la prueba del laberinto de agua. Se llenó un tanque de agua con un diámetro de 1,5 metros con agua a una temperatura constante de 25 grados y se añadió leche desnatada para volver opaca la superficie del agua. Se colocó una plataforma transparente en un cuadrante específico del tanque de agua. Se proporcionaron pistas distantes como referencia espacial. Se colocaron los ratones en el agua y se les dejó nadar hasta que encontraron la plataforma debajo de la superficie del agua. Todo el proceso fue rastreado por software, y el tiempo desde que se soltaron hasta encontrar la plataforma, denominado período de latencia, se grabó de ese modo. Si un ratón no pudo encontrar la plataforma en 60 segundos, se guio manualmente a la plataforma y se registró su período de latencia de 60 segundos. Se realizaron cuatro rondas de las pruebas anteriores en cada ratón todos los días, con un intervalo de una hora entre cada dos rondas de pruebas para que los ratones descansaran. El período de latencia de cada ratón en un día fue el promedio de las cuatro rondas de pruebas en el mismo día.
La Fig. 4 muestra que el compuesto 50561 (10 mg/kg) mejoró el aprendizaje espacial y la memoria de los ratones con EA. A muestra esquemáticamente las operaciones de administración en los ratones; B muestra los períodos de latencia de los ratones en las pruebas del laberinto de agua; C-D muestran los porcentajes de tiempo de residencia de los ratones en el cuadrante diana antes y después del entrenamiento; E muestra el número de cruces de la plataforma de los ratones antes y después del entrenamiento; F muestra los cambios en la velocidad de natación de los ratones antes y después del entrenamiento. La línea de error de la figura es un error típico, ***, p <0,001; **p <0,01, *, p < 0,05; n.s., no hay diferencia estadísticamente significativa.
En la Fig. 4, se puede observar que a la dosis de 10 mg/kg, el compuesto 50561 tiene una buena capacidad para rescatar la memoria espacial de los ratones.
La Fig. 5 muestra que el compuesto 50561 (1, 0,1 mg/kg) no mejora el aprendizaje espacial ni la memoria en ratones con EA. A muestra esquemáticamente las operaciones de administración en los ratones; B muestra los períodos de latencia de los ratones en las pruebas del laberinto de agua; C-D muestran los porcentajes de tiempo de residencia de los ratones en el cuadrante diana antes y después del entrenamiento; E muestra el número de cruces de la plataforma de los ratones antes y después del entrenamiento; F muestra los cambios en la velocidad de natación de los ratones antes y después del entrenamiento.
En la Fig. 5, se puede observar que el compuesto 50561 no tiene capacidad para rescatar la memoria espacial de los ratones a una dosis de 1 mg/kg o 0,1 mg/kg.
Ejemplo 34
La seguridad se evaluó con el compuesto 50561 como ejemplo.
Evaluación de la seguridad 1 del Compuesto 50561: bloqueo de los canales de potasio
La corriente de salida de potasio (IKr) del rectificador retardado humano rápidamente activado está mediada principalmente por los canales iónicos hERG y participa en la repolarización de los cardiomiocitos humanos. El bloqueo farmacéutico de esta corriente es la principal causa del síndrome de QT prolongado, incluso de la arritmia aguda y la muerte súbita clínicamente.
En este experimento, se seleccionó una estirpe celular estable HEK-hERG (de la Academia de Ciencias Médicas Militares de EE.UU.) y se utilizó la técnica de pinzamiento zonal de células enteras para registrar la corriente de hERG. Se recogió suspensión celular y se añadió a una placa de cultivo de 35 mm, que se colocó sobre un portamicroscopio invertido. Después de la unión celular, se realizó la perfusión con un líquido extracelular a un caudal de 1-2 ml/min. Se extrajo un microelectrodo de vidrio en dos etapas con un extractor de micropipetas y, después de llenarlo con líquido interno del electrodo, la resistencia al agua del microelectrodo de vidrio resultó ser de 2-5 Mü. Tras establecer el modo de grabación en toda la celda, el potencial de sujeción se mantuvo a -80 mV. Se ejerció una tensión de despolarización a 60 mV durante 850 ms, seguida de la repolarización a -50 mV durante 1275 ms para inducir una corriente de cola hERG. Tras la estabilización de la corriente, se adoptó la administración de perfusión extracelular continua desde una concentración baja hasta una concentración alta. A partir de la baja concentración, se realizó perfusión continua hasta que la eficacia fue estable, seguida de la perfusión de la siguiente concentración. Cuando la tasa de inhibición de un compuesto o control positivo a la corriente hERG fue inferior al 50 %, el CV de cada uno de los cinco valores actuales consecutivos resultó ser inferior al 10 %. Cuando la tasa de inhibición de un compuesto o control positivo a la corriente hERG fue superior al 50 %, pero inferior al 70 %, el CV de cada uno de los cinco valores actuales consecutivos resultó ser inferior al 20 %. Si la amplitud de una corriente se redujo en menos de 200 pA, o si la tasa de inhibición fue superior al 70 %, el CV de cada uno de los cinco valores actuales consecutivos resultó ser inferior al 30 %.
Se pesó una determinada cantidad de una muestra de prueba y se disolvió en DMSO para preparar una solución madre de 30 mM. Antes del experimento, se diluyó la solución madre anterior con DMSo 10 veces y 3 veces por etapas, y luego se diluyó la solución con líquido extracelular hasta la concentración requerida. La solución a la concentración de trabajo debe verificarse mediante precipitación antes de su uso. Si existiera precipitación, la solución madre se diluiría para aumentar la concentración final de DMSO en el fluido extracelular. Sin embargo, la concentración final de DMSO en el líquido extracelular no superaría el 0,5 %. Durante el experimento se realizó una perfusión continua desde concentraciones bajas a altas. La concentración inhibidora media (CI50) de la muestra de prueba se obtuvo mediante el mejor ajuste de la ecuación logística. El efecto de bloqueo de la muestra de prueba en hERG se muestra en la Tabla 1.
Cuando se procesaron los datos, se realizaron la liberación del estímulo y la adquisición de la señal con el software patchmaster; y un amplificador de pinzamiento zonal amplificó la señal y la filtró a 10 KHz. Se utilizaron Fitmaster, excel, spass 21.0 y similares para el análisis de datos adicionales y los ajuste de curvas. Los datos se mostraron como los valores medios ± desviación típica. En el procesamiento de datos, cuando se determinó el efecto de bloqueo sobre hERG, se corrigieron el valor máximo de una corriente de cola y valor inicial. Se utilizaron las tasas de inhibición de la corriente de cola para mostrar los efectos de diferentes compuestos a diferentes concentraciones. La tasa de inhibición = 100 x (el valor máximo de la corriente de cola antes de la administración - el valor máximo de la corriente de cola después de la administración)/% del valor máximo de la corriente de cola antes de la administración. Los valores de CI50 se ajustaron mediante la ecuación de Hill:
Figure imgf000035_0001
mín
en donde, y: I/icontroli máx: 100 %; mín: 0 %; [fármaco]: concentración de la muestra de prueba; nH: pendiente de Hill; CI50: concentración máxima de inhibición media de la sustancia de prueba.
Tabla 1 Efecto de blo ueo del com uesto 50561 sobre hERG
Figure imgf000035_0002
Tabla 1. *Cuando la célula 3 recibió un tratamiento de 10 M, el indicador numérico de corrientes de fuga fue superior a 200 pA, por lo que se complementó la célula 4. También se incluyó en el análisis final debido al efecto emparejado del mismo.
La Fig. 6 es una curva de concentración-efecto del compuesto 50561 frente a los canales de potasio de hERG registrada en una estirpe celular estable de hERG de HEK-293 mediante la técnica de pinzamiento zonal.
Para inducir una corriente máxima de corriente de cola de hERG, el potencial de pinzamiento se mantuvo a -80 mV, se despolarizó a 60 mV durante 0,85 s y luego se repolarizó a -50 mV durante 1,275 s. De acuerdo con la ecuación de Hill, se ajustaron las curvas de la tasa de inhibición de la corriente de hERG y su concentración correspondiente. Cada punto del gráfico se representó mediante el valor medio ± desviación típica (N = 4). El análisis de ajuste de datos indicó que el valor de CI50 del compuesto 50561 frente a la corriente hERG fue de 26,68 M y el coeficiente de Hill fue de 1,01.
Ejemplo 35
La seguridad se evaluó tomando el compuesto 50561 como ejemplo.
Evaluación de la seguridad 2 del Compuesto 50561: experimento Mini Ames
Se cultivaron cepas auxótrofas de histidina de Salmonella typhimurium en un medio especial con un contenido bastante bajo de histidina. Las cepas fueron difíciles de dividir debido a la falta de nutrición. Si un compuesto de prueba tiene mutagénesis, un gran número de células sufrirá una mutación inversa, sintetizando histidina por sí mismas y convirtiéndose en colonias visibles a simple vista. En vista de la estrecha relación entre la mutagénesis y la carcinogénesis de los productos químicos, este método ha sido ampliamente utilizado en la detección de carcinógenos. Algunas sustancias químicas necesitan activación metabólica para inducir la mutagénesis. Se puede añadir la enzima microsomal de mamíferos S9 al sistema de prueba para eliminar la influencia de la activación metabólica en la generación de mutagénesis.
Después de la prueba, en dos cepas de TA98/100, independientemente de la presencia o ausencia de S9, el compuesto 50561 no provocó un cambio mayor del doble en el número de colonias. Por lo tanto, se consideró que no tenía mutagénesis evidente. Prueba de ratones Mini Ames con el compuesto 50561
Tabla 2 En ausencia de S9, el compuesto 50561 no provoca mutación ______________________________________Sin activación metabólica______________________________________ Cepa Artículo de Nivel de Revertientes Desviación Proporción de Números individuales de prueba/control dosis por medios por típica tratadas/disolvente colonias revertidas [césped _____________________ pocillo_____ pocillo__________________________________ bacteriano]__________________
TA98 DMSO 0,02 ml 6,83 3,60 - 5 [1], 11 [1], 7 [1], 10 [1], 1 [1], 7
[1]
50561 1,5 pg 9,00 2,65 1,32 10 [1], 11 [1], 6 [1]
(continuación)
Sin activación metabólica
Cepa Artículo de Nivel de Revertientes Desviación Proporción de Números individuales de prueba/control dosis por medios por típica tratadas/disolvente colonias revertidas [césped pocillo pocillo bacteriano] 4 pg 8,00 2,65 1,17 7 [1], 11 [1], 6 [1]
10 pg 8,00 3,61 1,17 5 [1], 7 [1],12 [1]
25 pg 8,33 1,53 1,22 10 [1], 8 [1], 7 [1]
64 pg 7,33 3,51 1,07 11 [1],4 [1], 7 [1]
160 pg 7,33 3,51 1,07 7 [3], 4 [3], 11 [3]
400 pg 0,00 0,00 0,00 0 [7], 0 [7], 0 [7]
1000 pg 0,00 0,00 0,001 0 [5 SP], 0 [5 SP]. 0 [5 SP] 2-NF 2,0 pg___ 421,00 37,04 61,61 407 [1], 393 [1],463 [1]
TA100 DMSO 0,02 ml 24,67 3,50 - 21 [1],31 [1],24 [1], 26 [1], 23 [1],
23 [1]
50561 1,5 pg 25,67 1,53 1,04 24 [1], 27 [1], 26 [1]
4 pg 25,33 1,15 1,03 24 [1], 26 [1], 26 [1]
10 pg 28,67 3,51 1,16 25 [1], 32 [1], 29 [1]
25 pg 19,00 5,57 0,77 20 [1], 24 [1], 13 [1]
64 pg 23,33 4,62 0,95 26 [1], 26 [1], 18 [1]
160 pg 17,33 2,08 0,70 15 [4], 19 [4], 18 [4]
400 pg 0,00 0,00 0,00 0 [7], 0 [7], 0 [7]
1000 pg 0,00 0,00 0,00 0 [5 SP], 0 [5 SP], 0 [5 SP] SA 0,2 pg___ 195,33 16,50 7,92 179 [1], 212 [1], 195 [1]
Tabla 3 En presencia de S9, el compuesto 50561 no provoca mutación ______________________________Con activación metabólica_____________________________________ Cepa Artículo de Nivel de Revertientes Desviación Proporción de Números individuales de colonias prueba/control dosis por medios por típica tratadas/disolvente revertidas [césped bacteriano] _____________ pocillo_____pocillo______________________________________________________________
TA98 DMSO 0,02 ml 8,33 2,16 - 11 [1], 7 [1], 11 [1], 8 [1], 7 [1], 6
[1]
50561 1,5 pg 8,67 3,79 1,04 6 [1], 13 [1], 7 [1]
4 pg 13,33 3,51 1,60 10 [1], 13 [1], 17 [1]
10 pg 9,33 3,06 1,12 12 [1], 6 [1], 10 [1]
25 pg 12,67 7,09 1,52 19 [1], 14 [1], 5 [1]
64 pg 12,33 2,52 1,48 15 [1], 12 [1], 10 [1]
160 pg 7,00 3,00 0,84 10 [1], 7 [1],4 [1]
400 pg 0,00 0,00 0,00 0 [7], 0 [7], 0 [7]
1000 pg 0,00 0,00 0,00 0 [5 SP], 0 [5 SP], 0 [5 SP] 2-AA 0,4 pg 297,67 21,03 35,72 318 [1], 276 [1], 299 [1]
TA100 DMSO 0,02 ml 32,67 2,80 - 36 [1],30 [1],30 [1], 31 [1], 33 [1],
36 [1]
50561 1,5 pg 25,33 5,69 0,78 30 [1], 19 [1], 27 [1]
4 pg 30,33 2,89 0,93 27 [1], 32 [1], 32 [1]
10 pg 32,33 4,04 0,99 37 [1], 30 [1], 30 [1]
25 pg 28,67 5,69 0,88 35 [1], 27 [1], 24 [1]
64 pg 31,00 5,57 0,95 36 [1], 32 [1], 25 [1]
160 pg 28,33 2,08 0,87 26 [3], 29 [3], 30 [3]
400 pg 0,00 0,00 0,00 0 [7], 0 [7], 0 [7]
1000 pg 0,00 0,00 0,00 0 [5 SP], 0 [5 SP], 0 [5 SP] 2-AA 0,4 pg 317,67 9,07 9,72 319 [1], 326 [1], 308 [1]
Ejemplo 36
La seguridad se evaluó tomando el compuesto 50561 como ejemplo.
Evaluación de la seguridad 3 del Compuesto 50561: Experimento de DMT
Los ratones son roedores comúnmente utilizados para evaluar la toxicidad de una muestra de prueba y también son una parte importante de la evaluación de seguridad preclínica precoz. En este experimento, se probó la toxicidad del compuesto 50561 administrando un gradiente de dosis del mismo a los ratones por sonda gástrica y observando su toxicidad.
Este experimento se diseñó de tal manera que, para cada concentración de dosis, se probaron 10 ratones, de los cuales una mitad eran machos y la otra mitad eran hembras. Cada macho pesaba aproximadamente 18-23 gramos, y cada hembra pesaba aproximadamente 17-21 gramos. Se agruparon aleatoriamente mediante un procedimiento de aleatorización simple. Todos los animales utilizados en el experimento pesaban entre ±20% del peso corporal promedio de sus respectivos sexos. De no haber suficientes animales en el estudio para cumplir con el intervalo de peso requerido, se ha de notificarlo a la persona responsable del proyecto para que tome las medidas oportunas. Los animales se deben adaptar al laboratorio durante al menos tres días. Durante este período, se realizó la observación diaria de la jaula una vez al día, y fue necesaria una observación clínica detallada antes del experimento. Se informaría sobre cualquier animal con síntomas o anomalías físicas al veterinario tratante y responsable del proyecto, y se excluiría en la medida de lo posible. Los animales adecuados para la experimentación se asignarán a los respectivos grupos experimentales de acuerdo con el método de agrupación aleatoria descrito anteriormente.
Durante el experimento, después de la administración, todos los animales se observaron de manera continua durante 4 horas; desde el final de la administración hasta 3 días después, las observaciones se realizaron dos veces al día, una por la mañana y otra por la tarde; y luego se llevó a cabo la observación una vez al día. Las observaciones incluían, pero sin limitación: piel, cabello, ojos, orejas, nariz, boca, pecho, abdomen, genitales externos, extremidades y patas. Los sistemas respiratorio y circulatorio, los efectos autónomos (tales como la salivación) y el sistema nervioso (tal como los temblores, las convulsiones, las respuestas de estrés y los comportamientos anormales) deben ser el foco. Se realizarían exámenes anatómicos completos a todos los animales que hubieran muerto, se estuvieran muriendo o a los que se planeaba sacrificar. Los animales encontrados muertos fuera de las horas de trabajo establecidas se podían colocar en el refrigerador durante la noche y diseccionarse al siguiente día hábil. Al final del experimento (14.° día después de la administración), todos los animales que requirieran autopsia serían sacrificados y sometidos a autopsia.
Se deben examinar en detalle las anomalías externas de los animales tales como masas palpables. La piel se cortaría a lo largo de la línea media del abdomen y se confirmaría cualquier masa subcutánea junto con los hallazgos en las observaciones de los síntomas de los animales. Se observaron la cavidad abdominal, la cavidad torácica y la cavidad craneal en busca de cualquier anomalía. Se extirparon los órganos enfermos, se pesaron, se registraron y se mantuvieron en un líquido fijador.
Los resultados se mostraron en la Tabla 4. La tolerancia máxima de los ratones CR al compuesto 50561 fue de 500 mg/kg > DMT > 250 mg/kg.
Tabla 4
Figure imgf000037_0001
Ejemplo 37
La evaluación farmacocinética se realizó con el compuesto 50561 como ejemplo.
La distribución de un medicamento en el organismo es uno de los indicadores importantes para determinar la dosis y la eficacia del medicamento. Por tanto, los compuestos candidatos excelentes deben tener buenas características farmacocinéticas. Además, dado que el compuesto de la presente invención está destinado a ser utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, que es una enfermedad del sistema nervioso central, el patrón de distribución del compuesto en el cerebro y la sangre también es uno de los temas que se debe investigar. En este experimento, se administró el compuesto 50561 a ratones por vía oral o por sonda gástrica, y se midieron las concentraciones del compuesto en sangre y cerebro en puntos de tiempo específicos para determinar los parámetros farmacocinéticos.
Se utilizaron cuarenta y ocho ratones ICR machos adquiridos en Shanghai Sippr-BK Lab. Animal Co. Ltd en este experimento. El grupo oral estuvo en ayunas durante 10-14 horas antes de la administración y se restableció la alimentación 4 horas después de la administración. Se extrajeron muestras del grupo de administración intravenosa 0,083 h, 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h y 24 h después de la administración, respectivamente; mientras que, para el grupo de administración oral, se extrajeron aproximadamente 0,5 ml de sangre del corazón 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h y 24 h después de la administración, respectivamente. Se utilizó heparina sódica para la anticoagulación. Se extrajeron muestras de sangre y se colocaron sobre hielo, y se separó el plasma por centrifugación (condiciones de centrifugación: 8.000 rpm, 6 minutos, 4 °C). El plasma extraído se almacenó a -80 °C antes del análisis. Después de extraer las muestras de plasma, se extrajeron tejidos cerebrales, se lavaron con solución salina normal, se absorbió el agua con papel de filtro, se pesó inmediatamente y, a continuación, se colocaron en tubos etiquetados (un tubo para un tejido cerebral). Las muestras que se iban a probar se colocaron temporalmente sobre hielo antes de su almacenamiento en un refrigerador a -80 °C.
Los métodos de análisis de muestras biológicas y el análisis de todas las muestras fueron realizados por Medicilon Pharmaceutical Technology (Shanghai) Co., Ltd. Se llevó a cabo la evaluación de la precisión intradía de las muestras de control de calidad mientras se analizaban las muestras, y era necesario que la precisión de más del 66,7 % de las muestras de control de calidad estuviera entre el 80 y el 120 %.
Al calcular los parámetros farmacocinéticos, el BLQ (Below Quantitation Limit, por debajo del valor del límite inferior de cuantificación) antes de la Cmáx (incluyendo "Sin máximo") se calculó como 0; El BLQ que se produce después de la Cmáx (incluyendo "Sin máximo") no participó en el cálculo. Se adoptó WinNonlin Professional V 5.2 (Pharsight, EE. UU.) para calcular los siguientes parámetros farmacocinéticos: ABC(0-t), ABC (ü-~), T1/2, TMR(0.-), Cmáx y Tmáx. La proporción de tejido/plasma debía calcularse mediante la siguiente fórmula basada en los datos de concentración en sangre en diferentes momentos:
La proporción de tejido/plasma (ml/g) = concentración en sangre de tejido/concentración en sangre de plasma.
La Fig. 7 y la Fig. 8 muestran las curvas de concentración-tiempo en plasma y tejido cerebral en ratones ICR después de la administración intravenosa y oral del compuesto 50561, respectivamente. Las proporciones del tejido cerebral con respecto al plasma en los animales se muestran en la Tabla 5.
La Fig. 7 muestra las curvas de concentración-tiempo en plasma y cerebro después de la inyección intravenosa de
compuesto 50561.
La Fig. 8 muestra las curvas de concentración-tiempo en plasma y cerebro después de la administración oral del compuesto 50561.
Tabla 5 Concentración en sangre de ratones ICR después de la administración intravenosa u oral de Compuesto 50561
50561-i.v.-1 m /k
Tiempo (h)
Figure imgf000038_0001
0,083 327,86 145,16 434,45 302,49 146,30
0,25 188,41 180,29 215,73 194,81 18,57
0,5 58,15 98,13 89,73 82,00 21,08
1 18,27 8,99 18,70 15,32 5,49
2 BLQ BLQ BLQ NP NP
4 BLQ BLQ BLQ NP NP
8 BLQ BLQ BLQ NP NP
24 BLQ BLQ BLQ NP NP
50561-i.v.-1 mg/kg
Tiempo (h) Concentración en tejido cerebral (ng/G)
G1-1 G1-2 G1-3 Media DT
0,083 853,63 383,96 977,10 738,23 312,96
0,25 461,84 435,34 465,70 454,29 16,53
0,5 147,71 251,60 211,84 203,72 52,42
1 42,57 35,43 51,45 43,15 8,02
2 BLQ BLQ BLQ NP NP
4 BLQ BLQ BLQ NP NP
8 BLQ BLQ BLQ NP NP
24 BLQ BLQ BLQ NP NP
50561-i.v.-1 mg/kg
Tiempo (h) Proporción cerebro/plasma (ml/G)
G1-1 G1-2 G1-3 Media DT
0,083 2,604 2,645 2,249 2,499 0,218
0,25 2,451 2,415 2,159 2,342 0,159
0,5 2,540 2,564 2,361 2,488 0,111
1 2,330 3,941 2,751 3,007 0,835
2 NP NP NP NP NP
4 NP NP NP NP NP
8 NP NP NP NP NP
24 NP NP NP NP NP
(continuación)
50561-v.o.-10 mg/kg
Tiempo (h) Concentración en sangre (ng/ml)
G2-1 G2-2 G2-3 Media DT
0,25 754,39 655,31 548,11 652,60 103,17
0,5 1020,50 631,98 529,57 727,35 258,99
1 364,54 599,81 532,80 499,05 121,21
2 128,34 83,99 219,54 143,95 69,11
4 27,74 18,40 10,71 18,95 8,53
6 6,37 6,30 8,82 7,16 1,43
8 4,77 3,88 1,63 3,43 1,62
Figure imgf000039_0001
G2-1 G2-2 G2-3 Media DT
0,25 1,948 1,590 2,093 1,877 0,259
0,5 2,435 2,027 1,980 2,147 0,250
1 2,485 2,152 2,158 2,265 0,191
2 2,163 2,454 2,372 2,329 0,150
4 2,373 2,428 1,355 2,052 0,604
6 1,839 2,764 2,929 2,511 0,587
8 1,575 2,443 NP 2,009 0,614
24 NP NP NP NP NP
Se puede concluir que el contenido del compuesto 50561 en el tejido cerebral fue mayor que en la sangre después de la inyección intravenosa y la administración oral, lo que indicó que el compuesto tiene una buena permeabilidad de la barrera hematoencefálica.
Aplicabilidad industrial
La presente invención proporciona nuevos compuestos y métodos de preparación y uso de los mismos. La fórmula estructural general de los compuestos se muestra en la Fórmula I. Los experimentos con animales muestran que los compuestos de la presente invención tienen el efecto de salvar la memoria de los modelos animales. Los compuestos son muy seguros, no tienen mutagénesis, pueden permanecer en la sangre durante varias horas después de la administración oral o inyección intravenosa, y pueden entrar en el cerebro y, por lo tanto, se pueden utilizar para preparar un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia vascular, esquizofrenia y autismo, entre otras.
Figure imgf000039_0002
Fórmula I

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto mostrado en la Fórmula I o una sal del mismo:
Figure imgf000040_0001
Fórmula I,
en donde, en la Fórmula I, Ri se selecciona entre
Figure imgf000040_0002
siendo R3 un grupo alcoxi C1-C6;
Figure imgf000040_0003
y R2 se selecciona entre
Figure imgf000040_0004
siendo R4 un halógeno monosustituido en las posiciones 2, 3 o 4, un grupo alquilo o alcoxi C1-C6 monosustituido en las posiciones 2, 3 o 4, un grupo éster, un
Figure imgf000040_0005
sustituido en la posición 4, un -CN sustituido en la posición 4, un -NO2 sustituido en la posición 4 o un grupo alcoxi disustituido;
Figure imgf000040_0006
que representa un extremo conector.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto mostrado en la Fórmula I es uno de los siguientes compuestos:
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
3. Un método para preparar el compuesto de la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:
1) hacer reaccionar un compuesto mostrado en la Fórmula II con un compuesto mostrado en la Fórmula III para obtener un compuesto mostrado en la Fórmula IV,
Figure imgf000042_0002
en donde, en la Fórmula II y la Fórmula IV anteriores, R1 tiene la misma definición que en la Fórmula I, y Boc representa un grupo ferc-butoxicarbonilo; y
en la Fórmula III y la Fórmula IV anteriores, R2 tiene la misma definición que en la Fórmula I; y
2) eliminar del compuesto mostrado en la Fórmula IV la protección de Boc para obtener el compuesto mostrado en la Fórmula I de la reivindicación 1.
4. El método de la reivindicación 3, en donde, en la etapa 1), la proporción molar del compuesto mostrado en la Fórmula II con respecto al compuesto mostrado en la Fórmula III es de 1:1-10; la reacción se lleva a cabo en condiciones alcalinas; la temperatura de reacción puede ser de 0 a 100 grados Celsius y el tiempo de reacción es de 0,1 a 24 horas; y la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico, que, en particular, puede ser acetonitrilo.
5. El método de las reivindicaciones 3 o 4, en donde, en la etapa 2), la eliminación de la protección de Boc se lleva a cabo bajo la acción del ácido trifluoroacético; la proporción molar del compuesto mostrado en la Fórmula IV con respecto al ácido trifluoroacético es de 1:1-20; la temperatura de reacción para eliminar la protección de Boc es de -10 a 30 grados Celsius, y el tiempo de reacción para eliminar la protección de Boc es de 0,5 a 24 horas; la eliminación de la protección de Boc se lleva a cabo en un disolvente orgánico, y en particular, el disolvente orgánico puede ser diclorometano.
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