ES2921573T3 - Métodos y composiciones para la inhibición específica de KRAS por RNA bicatenario asimétrico - Google Patents

Métodos y composiciones para la inhibición específica de KRAS por RNA bicatenario asimétrico Download PDF

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Abstract

Esta invención se relaciona con compuestos, composiciones y métodos útiles para reducir los niveles de ARN y proteína objetivo de KRAS mediante el uso de agentes de ARNip de sustrato Dicer (DSIRNA) que poseen estructuras finales asimétricas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos y composiciones para la inhibición específica de KRAS por RNA bicatenario asimétrico
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos, composiciones, y métodos para el estudio, diagnóstico, y tratamiento de rasgos, enfermedades y condiciones que responden a la modulación de expresión y/o actividad del gen KRAS. La presente invención está también dirigida a compuestos, composiciones, y métodos acerca de rasgos, enfermedades y condiciones que responden a la modulación de expresión y/o actividad de los genes implicados en las vías de expresión del gen KRAS u otros procesos celulares que median el mantenimiento o desarrollo de tales rasgos, enfermedades y condiciones. Específicamente, la invención se refiere a pequeñas moléculas de ácido nucleico que son capaces de ser procesadas por la enzima Dicer, tal como el siRNA de sustrato de Dicer (DsiRNA) capaz de mediar la interferencia de RNA (RNAi) contra la expresión del gen KRAS. Tales DsiRNA anti-KRAS son útiles, por ejemplo, en la provisión de composiciones para el tratamiento de rasgos, enfermedades y condiciones que pueden responder a la modulación de KRAS en un sujeto, tal como cancer y/u otras enfermedades proliferativas, trastornos, o condiciones.
Antecedentes de la invención
La señalización de Ras desregulada puede llevar a crecimiento tumoral y metástasis (Goodsell DS. Oncologist 4: 263­ 4). Se estima que el 20-25% de todos los tumores humanos contienen mutaciones de activación en Ras; y en los tipos de tumor específicos, esta figura puede ser tan alta como 90% (Downward J. Nat Rev Cancer, 3: 11-22). Por consiguiente, miembros de la familia del gen Ras son objetivos moleculares atractivos para el diseño terapéutico del cáncer.
Los tres genes RAS humanos codifican proteínas de 188 a 189 aminoácidos muy relacionados, designadas H-Ras, N-Ras y K-Ras4A (isoforma a de KRAS) y K-Ras4B (isoforma b de KRAS; las dos proteínas KRAS surgen del empalme de genes alternativo). Las proteínas Ras funcionan como interruptores moleculares binarios que controlan redes de señalización intracelular. Vías de señal reguladas por Ras controlan tales procesos como integridad citoesquelética de actina, proliferación, diferenciación, adhesión celular, apoptosis, y migración celular. Proteínas Ras y relacionadas con Ras son frecuentemente desreguladas en cánceres, conduciendo a la invasión aumentada y metástasis, y apoptosis disminuida. Ras activa un número de vías, pero una especialmente importante para la tumorigénesis resulta ser las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAP), que ellas mismas transmiten señales subsiguientes a otras proteínas quinasas y proteínas reguladoras de genes (Lodish et al. Molecular Cell Biology (4th ed.). San Francisco: W.H. Freeman, capítulo 25, "Cancer").
Agentes de RNA bicatenario (dsRNA) que poseen longitudes de cadena de 25 a 35 nucleótidos se han descrito como inhibidores eficaces de expresión de genes objetivo en células mamíferas (Rossi et al., solicitudes de patente de EEUU Nos. 2005/0244858 y US 2005/0277610). Se considera que los agentes de dsRNA de tal longitud son procesados por la enzima Dicer de la vía de interferencia de RNA (RNAi), llevando a tales agentes a denominarse agentes "RNA de sustrato Dicer" ("DsiRNA"). Estructuras modificadas adicionales de agentes de DsiRNA fueron previamente descritas (Rossi et al., solicitud de patente de EEUU n° 2007/0265220).
Los RNA de interferencia pequeña (siRNA) dirigidos a KRAS se conocen en la técnica por el documento WO 2005/078095 (Dharmacon, Inc), Réjiba et al. (2007) Cancer Science, 98, 1128-1136 y Kim et al. (2008) Biotechniques 44, Suplemento no. 4, 613-616. Los ácidos nucleicos de doble cadena cortos como sustratos de Dicer con una longitud de más de 25 pares de bases y un saliente 3' se conocen por Hefner et al. (2008) J. of Biomolecular Techniques 19, 231-237, Mohammed et al. (2008) Chinese J. Obsterics y Gynecology y WO2005/040379 (Sirna Therapeutics, Inc.). El documento WO2O08/109516 (MDRNA, Inc.) divulga, entre otras cosas, DsiRNA que se dirigen al ARNm del gen KRAS.
Breve resumen de la invención
La presente invención se refiere a composiciones que contienen RNA bicatenario ("dsRNA"), y métodos para su preparación. Los dsRNA de la invención son capaces de reducir la expresión de un gen KRAS objetivo en una célula, bien in vitro o en un sujeto mamífero. Más particularmente, la invención se dirige a siRNA de sustrato de Dicer preferidos ("siRNAD") con estructuras y modelos de modificación que se optimizan para actuar como agentes inhibidores de KRAS eficaces y muy potentes, que opcionalmente poseen duración extendida de efecto inhibidor. Una mayoría de tales siRNAD poseen potencias inhibidoras específicas del objetivo y eficacias que son sorprendentemente mejoradas con respecto a siRNA de 21 nucleótidos dirigidos contra el mismo r Na objetivo. Mientras no pretende estar ligado por la teoría, tal actividad mejorada refleja posiblemente una ventaja inherente en agentes de siRNAD que se vinculan a la vía de RNAi en un punto en la vía que está arriba del punto en el que agentes de siRNA más cortos se vinculan a la vía de RNAi.
En un aspecto, la invención proporciona un ácido ribonucleico bicatenario aislado (dsRNA) que comprende primeras y segundas cadenas de ácido nucleico y una región dúplex de al menos 25 pares de bases, donde la segunda cadena de dicho dsRNA comprende 1-5 nucleótidos monocatenarios en su término 3' , donde la segunda cadena de oligonucleótidos es suficientemente complementaria a una secuencia de cDNA objetivo de KRAS seleccionada de las SEQ ID NOs: 164 y 4938 a lo largo de al menos 19 nucleótidos y como mucho 35 nucleótidos de la segunda longitud de cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión del gen objetivo KRAS cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamífera.
En una forma de realización, empezando desde el primer nucleótido (posición 1) en el término 3' de la primera cadena de oligonucleótidos, la posición 1, 2 y/o 3 se sustituye con un nucleótido modificado. En formas de realización determinadas, el residuo de nucleótido modificado del término 3' de la primera cadena es un desoxirribonucleótido, un aciclonucleótido o una molécula fluorescente. En una forma de realización relacionada, la posición 1 del término 3' de la primera cadena de oligonucleótidos es un desoxirribonucleótido.
En una forma de realización adicional, el término 3' de la primera cadena y el término 5' de la segunda cadena forman un extremo romo.
En otra forma de realización, la primera cadena es 25 nucleótidos de longitud y la segunda cadena es 27 nucleótidos de longitud.
En una forma de realización, la segunda cadena comprende una secuencia de SEQ ID NO: 29.
En otra forma de realización, la primera cadena comprende una secuencia de SEQ ID NO: 108.
En una forma de realización adicional, el dsRNA incluye un par de secuencias de primera cadena/segunda cadena que es SEQ ID NO: 108/SEQ ID NO: 29.
En una forma de realización, cada una de las primera y segunda cadenas tiene una longitud que es al menos 26 nucleótidos.
En otra forma de realización, los nucleótidos de la protuberancia en 3' incluyen un nucleótido modificado.
Opcionalmente, el nucleótido modificado de la protuberancia en 3' es un ribonucleótido de 2'-O-metilo. En una forma de realización relacionada, todos los nucleótidos de la protuberancia en 3' son nucleótidos modificados.
En una forma de realización adicional, una o ambas de la primera y segunda cadenas de oligonucleótidos incluye un 5' fosfato.
En otra forma de realización, los residuos de nucleótidos modificados del dsRNA son 2'-O-metilo, 2'-metoxietoxi, 2'-fluoro, 2'-alilo, 2'-O-[2-(metilamino)-2-oxoetil], 4'-tio, 4'-CH2-O-2'-puente, 4'-(CH2)2-O-2'-puente, 2'-LNA, 2'-amino o 2'-O-(N-metilcarbamato).
En una forma de realización, la protuberancia 3' del dsRNA es 1-3 nucleótidos de longitud. Opcionalmente, la protuberancia en 3' es 1-2 nucleótidos de longitud. En una forma de realización relacionada, la protuberancia en 3' es dos nucleótidos de longitud y el nucleótido modificado de la protuberancia en 3' es un ribonucleótido modificado de 2'-O-metilo.
En otra forma de realización, la segunda cadena de oligonucleótidos, empezando desde el residuo de nucleótidos de la segunda cadena que es complementario al residuo de nucleótido 5' terminal de la primera cadena de oligonucleótidos, incluye residuos de nucleótidos modificados y no modificados alternos. En otra forma de realización, la segunda cadena de oligonucleótidos, empezando desde el residuo de nucleótido de la segunda cadena que es complementario al residuo de nucleótido del término 5' de la primera cadena de oligonucleótidos, incluye residuos de nucleótidos no modificados en todas las posiciones desde la posición 18 hasta el término 5' de la segunda cadena de oligonucleótidos.
En otra forma de realización, cada una de las primeras y las segundas cadenas tiene una longitud que es al menos 26 y como mucho 30 nucleótidos.
En una forma de realización, el dsRNA se corta endógenamente en la célula por Dicer.
En una forma de realización adicional, la cantidad del ácido nucleico bicatenario aislado suficiente para reducir la expresión del gen objetivo es 1 nanomolar o menos, 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2 picomolar o menos o 1 picomolar o menos en el ambiente de la célula.
En otra forma de realización, el dsRNA aislado posee más potencia que siRNA 21mero aislados dirigidos a los al menos 19 nucleótidos idénticos del cDNA de KRAS objetivo para reducir la expresión de genes KRAS objetivo cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos, 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2 picomolar o menos o 1 picomolar o menos.
En otra forma de realización, el dsRNA aislado es suficientemente complementario a la secuencia de cDNA de KRAS objetivo para reducir la expresión de genes KRAS objetivo al menos en 10%, al menos en 50%, al menos en 80-90%, al menos en 95%, al menos en 98%, o al menos en 99% cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamífera.
En otra forma de realización, las primeras y segundas cadenas se unen por un enlazador químico.
En una forma de realización relacionada, el término 3' de la primera cadena y el término 5' de la segunda cadena se unen por un enlazador químico.
En una forma de realización, un nucleótido de la segunda o primera cadena se sustituye con un nucleótido modificado que dirige la orientación del clivaje por Dicer.
En otra forma de realización, el dsRNA tiene un nucleótido modificado que es un desoxirribonucleótido, un didesoxirribonucleótido, un aciclonucleótido, una 3'-desoxiadenosina (cordicepina), un 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), una 2',3'-didesoxiinosina (DDI), una 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC), una 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T), un nucleótido de monofosfato de 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), una 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC) y un nucleótido de monofosfato de 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T), un 4-tiouracilo, un 5-bromouracilo, un 5-yodouracilo, un 5-(3-aminoalil)-uracilo, un 2'-O-alquil ribonucleótido, un 2'-O-metil ribonucleótido, un 2'-amino ribonucleótido, un 2'-fluoro ribonucleótido, o un ácido nucleico bloqueado.
En una forma de realización adicional, el dsRNA tiene una modificación de esqueleto de fosfonato, de fosforotioato o de fosfotriesterfosfato.
En una forma de realización, la invención proporciona un método para reducir la expresión de un gen KRAS objetivo en una célula mamífera que comprende poner en contacto una célula mamífera in vitro con un dsRNA aislado como se describe en una cantidad suficiente para reducir la expresión de un gen KRAS objetivo en la célula.
En una forma de realización, la expresión del gen KRAS objetivo se reduce por al menos 10%, al menos 50%, o al menos 80-90%. En otra forma de realización, los niveles de mRNA de KRAS objetivo se reducen al menos 90% al menos 8 días después de la célula se contacta con el dsRNA. En otra forma de realización, los niveles de mRNA de KRAS se reducen por al menos 70% al menos 10 días después de que la célula contacte con el dsRNA.
En otra forma de realización, la invención proporciona
un dsRNA aislado como se describe para su uso como medicamento mediante la reducción de la expresión de un gen KRAS objetivo en el mamífero.
En una forma de realización, el dsRNA aislado se administra a una dosificación de 1 microgramo a 5 miligramos por kilogramo del mamífero al día, 100 microgramos a 0.5 miligramos por kilogramo, 0.001 a 0.25 miligramos por kilogramo, 0.01 a 20 microgramos por kilogramo, 0.01 a 10 microgramos por kilogramo, 0.10 a 5 microgramos por kilogramo, o 0.1 a 2.5 microgramos por kilogramo.
En otra forma de realización, el dsRNA aislado posee potencia superior que los siRNA 21 meros aislados dirigidos a los al menos 19 nucleótidos idénticos del cDNA de KRAS objetivo para reducir la expresión del gen KRAS objetivo cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos.
En una forma de realización adicional, el paso de administración incluye inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, infusión, inyección subcutánea, transdérmica, administración en aerosol, rectal, vaginal, tópica, oral o inhalada.
En otra forma de realización, la invención proporciona un dsRNA aislado para uso como un medicamento en donde dicho medicamento es para inhibir selectivamente el crecimiento de una célula poniéndose en contacto con una célula con una cantidad del dsRNA aislado, en una cantidad suficiente para inhibir el crecimiento de la célula.
En una forma de realización, la célula es una célula tumoral de un sujeto. En una forma de realización relacionada, la célula es una célula humana. Un dsRNA aislado de la invención puede introducirse en una célula tumoral in vitro
En una forma de realización adicional, la invención proporciona una formulación que incluye un dsRNA aislado como se describe, donde el dsRNA está presente en una cantidad eficaz para reducir los niveles de RNA de KRAS objetivo cuando el dsRNA se introduce en una célula mamífera in vitro por al menos 10%, al menos 50% o al menos 80-90%, y donde el dsRNA posee potencia superior que los siRNA 21meros aislados dirigidos al los al menos 19 nucleótidos idénticos del cDNA de KRAS objetivo para reducir los niveles de RNA de KRAS objetivo cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos.
En una forma de realización, la cantidad eficaz es 1 nanomolar o menos, 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2 picomolar o menos o 1 picomolar o menos en el ambiente de la célula.
En otra forma de realización, la invención proporciona una formulación que incluye un dsRNA aislado como se describe, donde el dsRNA está presente en una cantidad eficaz para reducir niveles de RNA objetivo cuando el dsRNA se introduce en una célula de un sujeto mamífero por al menos 10%, al menos 50% o al menos 80-90%, y donde el dsRNA posee potencia superior que los siRNA 21meros aislados dirigidos a los al menos 19 nucleótidos idénticos del cDNA de KRAS objetivo para reducir los niveles de RNA de KRAS objetivo cuando se ensayan in vitro en una célula mamífera a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos.
En una forma de realización, la cantidad eficaz es una dosificación de 1 microgramo a 5 miligramos por kilogramo del sujeto al día, 100 microgramos a 0.5 miligramos por kilogramo, 0.001 a 0.25 miligramos por kilogramo, 0.01 a 20 microgramos por kilogramo, 0.01 a 10 microgramos por kilogramo, 0.10 a 5 microgramos por kilogramo, o 0.1 a 2.5 microgramos por kilogramo.
En una forma de realización adicional, la invención proporciona una célula mamífera in vitro que contiene un dsRNA aislado como se describe.
Otra forma de realización de la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un dsRNA aislado como se describe y un portador farmacéuticamente aceptable. Otra forma de realización de la invención proporciona un equipo con un dsRNA aislado como se describe e instrucciones para su uso.
En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición que posee actividad inhibidora de KRAS que consiste esencialmente de un ácido ribonucleico bicatenario aislado (dsRNA) que comprende primeras y segundas cadenas de ácido nucleico y una región dúplex de al menos 25 pares de bases, donde la segunda cadena de dicho dsRNA comprende 1-5 nucleótidos monocatenarios en su término 3', donde la segunda cadena de oligonucleótidos es suficientemente complementaria a una secuencia de cDNA de KRAS objetivo seleccionada del grupo consistente en SEQ ID NOs: 164 y 4938 a lo largo de al menos 19 nucleótidos y como mucho 35 nucleótidos de la segunda longitud de la cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión del gen objetivo de KRAS cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamífera.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra las estructuras de agentes DsiRNA ejemplares que se dirigen a un sitio en el RNA de KRAS denominado en este caso como el sitio objetivo de "KRAS-355". Los agentes 25/27meros y 27/27meros de DsiRNA (opcionalmente, poseen un diseño romo/desgastado) fueron evaluados para eficacia inhibidora de KRAS en comparación con los constructos de siRNA 21meros mostrados. MAYÚSCULA = RNA no modificado, minúscula = DNA, negrita = malapareamiento de pares de bases de nucleótidos; flechas indican sitios de clivaje de la enzima Dicer proyectada; línea discontinua indica secuencias de la cadena sentido (cadena superior) correspondientes al sitio de clivaje la Argonauta 2 (Ago2) proyectada en la secuencia KRAS objetivo.
La Figura 2 muestra la eficacia inhibidora anti-KRAS de los agentes representados en la figura 1, cuando se transforman en células en el cultivo a concentración 1 nanomolar. "optimizado" = DsiRNA 25/27meros y siRNA 21meros de la figura 1; agentes romo/romo y romo/desgastado son como se indican en la figura 1; "Veh" = control tratado con vehículo; "Un" = control no tratado.
La Figura 3 muestra la eficacia inhibidora anti-KRAS de los agentes representados en la figura 1, cuando se transforma en células en el cultivo a concentración 100 picomolar. "optimizado" = DsiRNA 25/27meros y siRNA 21meros de la figura 1; agentes romo/romo y romo/desgastado son como se indica en la figura 1; "Veh" = control tratado con vehículo; "Un" = control no tratado.
La Figura 4 muestra las estructuras de agentes DsiRNA ejemplares que se dirigen a un sitio en el RNA de KRAS denominado en este caso como el sitio objetivo "KRAS-940". Los agentes de DsiRNA 25/27meros y 27/27meros (opcionalmente, que poseen un diseño romo/desgastado) fueron evaluados para la eficacia inhibidora de KRAS en comparación con los constructos de siRNA 21meros mostrados. MAYÚSCULA = RNA no modificado, minúscula = DNA, negrita = malapareamiento de pares de bases de nucleótidos; las flechas indican sitios de clivaje por enzima Dicer proyectada; línea discontinua indica secuencias de la cadena sentido (cadena superior) correspondiente para el sitio de clivaje Argonauta 2 (Ago2) proyectado en la secuencia de KRAS objetivo.
La Figura 5 muestra la eficacia inhibidora anti-KRAS de los agentes representados en la figura 4, cuando se transforman en células en el cultivo a concentración 1 nanomolar. "optimizado" = DsiRNA 25/27meros y siRNA 21meros de la figura 4; agentes romo/romo y romo/desgastado son como se indica en la figura 4; "Veh" = control tratado con vehículo; "Un" = control no tratado.
La Figura 6 muestra la eficacia inhibidora anti-KRAS de los agentes representados en la figura 4, cuando se transforman en células en el cultivo a concentración 100 picomolar. "optimizado" = DsiRNA 25/27meros y siRNA 21meros de la figura 4; agentes romo/romo y romo/desgastado son como se indica en la figura 4; "Veh" = control tratado con vehículo; "Un" = control no tratado.
La Figura 7 muestra una comparación esquemática de DsiRNA evaluados y sus productos de procesamiento por Dicer, en comparación con siRNA 21meros cognados dirigidos contra la misma secuencia de KRAs objetivo exacta. Modificaciones de 2'-O-metilo se indican por círculos abiertos; círculos ensombrecidos indican desoxiribonucleótidos; triángulos ensombrecidos indican sitios de clivaje por la enzima Dicer dentro de un agente 25/27mero; triángulos abiertos indican la posición en la cadena antisentido correspondiente a los sitios de clivaje de Argonauta 2 (Ago2) en el RNA objetivo. Tales sitios son idénticos entre los 40 agentes de DsiRNA evaluados cuando se compara con sus agentes de siRNA cognados.
La Figura 8 muestra un gráfico de eficacias inhibidoras comparativas entre DsiRNA 25/27meros anti-KRAS y sus siRNA 21meros cognados. El gráfico está dispuesto en el orden de rango por % de inhibición de gen objetivo de KRAS por el agente DsiRNA 25/27mero. Las flechas indican la diferencia en la eficacia observada entre el agente DsiRNA y el agente de siRNA correspondiente. Los cuadrados indican resultados inhibidores de siRNA; los círculos indican resultados inhibdores de DsiRNA.
La Figura 9 muestra un gráfico de resultados inhibidores dispuestos en orden de rango por cantidad de diferencia en el efecto inhibidor entre agentes DsiRNA y sus siRNA cognados. Ambos DsiRNAs y siRNA fueron evaluados a 24 horas post-administración a ambos 5 nM (cuadrados sombreados) y 1 nM (triángulos sombreados), y a 48 horas post administración a ambos 5 nM (cuadrados abiertas) y 1 nM (triángulos abiertos). Regiones sombreadas indican agentes para los cuales una diferencia significativa estadísticamente fue observada entre DsiRNA y siRNA cognado. Para 26 de los 40 agentes de DsiRNA anti-KRAS evaluados, se observó una superioridad de DsiRNA estadísticamente significativa, en comparación con solo seis de cuarenta agentes de siRNA que superaron los agentes de DsiRNA. Las Figuras 10 y 11 muestran curvas IC-50 observadas para DsiRNA dirigidos a KRAS humano indicado.
Las Figuras 12-21 muestran histogramas de eficacias inhibidoras de KRAS humano observadas para DsiRNA indicados. "P1" indica fase 1, mientras "P2" indica fase 2. En la fase 1, DsiRNA fueron evaluados a 1 nM en el ambiente de células HeLa. En la fase 2, DsiRNA fueron evaluadas a 1 nM y a 0.1 nM (con experimentos duplicados realizados a 0.1 nM) en el ambiente de células HeLa. Barras individuales representan niveles de KRAS humanos medios observados por triplicado, con errores estándar mostrados. Niveles de KRAS humanos fueron normalizados para niveles de HPRT y SFRS9.
Las Figuras 22-31 muestran histogramas de eficacias inhibidoras de KRAS de ratón observadas para DsiRNA indicados. "P1" indica fase 1, mientras "P2" indica fase 2. En la fase 1, DsiRNAs fueron evaluados a 1 nM en el ambiente de 1-6 células Hepa de ratón. En la fase 2, DsiRNAs fueron evaluados a 1 nM y a 0.1 nM (con experimentos duplicados realizados a 0.1 nM) en el ambiente de 1-6 células Hepa de ratón. Barras individuales representan niveles de KRAS medios de ratón observados por triplicado, con errores estándar mostrados. Niveles de KRAS de ratón fueron normalizados para niveles HPRT y Rp123.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a composiciones que contienen RNA bicatenario ("dsRNA"), y métodos para su preparación, que son capaces de reducir el nivel y/o expresión del gen KRAS in vivo o in vitro. Una de las cadenas del dsRNA contiene una región de la secuencia de nucleótidos que tiene una longitud que varía de 19 a 35 nucleótidos que puede dirigir la destrucción y/o inhibición traduccional del transcrito de KRAS objetivo.
Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Las referencias siguientes proporcionan a un experto una definición general de muchos de los términos usados en esta invención: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2a ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); y Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991).
Como se utiliza en este caso, los términos siguientes tienen los significados asignados a ellos a continuación, a menos que se especifique lo contrario.
La presente invención exhibe una o más moléculas de DsiRNA que pueden modular (por ejemplo; inhibir) la expresión de KRAS.
El DsiRNAs de la invención opcionalmente se puede usar en combinación con moduladores de otros genes y/o productos genéticos asociados al mantenimiento o desarrollo de enfermedades o trastornos asociados a la desregulación de KRAS (por ejemplo, formación y/o crecimiento tumoral, etc.).
Los agentes de DsiRNA de la invención modulan RNA de KRAS tal como los correspondientes a las secuencias de cDNA referidas por los números de acceso de GenBank NM 033360 y NM 004985, que se nombran a continuación y se denominan en este caso generalmente como "KRAS."
La descripción siguiente de los varios aspectos y formas de realización de la invención se provee con referencia a RNA de KRAS ejemplares, generalmente denominados en este caso como KRAS.
Sin embargo, tal referencia se entiende como ejemplar solo y los varios aspectos y formas de realización de la invención son también dirigidos a RNA de KRAS alternos, tales como RNA de k Ra S mutantes o variantes de empalme de KRAS adicionales.
Aspectos determinados y formas de realización están también dirigidos a otros genes implicados en vías de KRAS, incluyendo genes cuya desregulación actúa en asociación con aquella de KRAS (o está afectada o afecta la regulación de KRAS) para producir efectos fenotípicos que pueden ser enfocados para tratamiento (por ejemplo, formación y/o crecimiento tumoral, etc. ).
Tales genes adicionales pueden ser enfocados utilizando DsiRNA y los métodos descritos aquí para usar DsiRNAs dirigidos a KRAS.
Así, la inhibición y los efectos de tal inhibición de los otros genes se pueden realizar como se describe en este caso.
El término "KRAS" se refiere a secuencias de ácidos nucleicos que codifican una proteína, péptido, o polipéptido de KRas (por ejemplo, transcritos de KRAS, tales como las secuencias de números de acceso Genbank de KRAS NM_033360.2 y NM_004985.3).
En formas de realización determinadas, el término "KRAS" también significa que incluye otra secuencia codificante de KRAS, tal como otras isoformas de KRAS, genes KRAS mutantes, variantes de empalme de genes KRAS , y polimorfismos de genes KRAS.
El término "Kras" se utiliza para referirse al producto génico de polipéptido de un gen/transcrito de KRAS, por ejemplo, una proteína de Kras, péptido, o polipéptido, tal como los codificados por los números de acceso de Genbank de KRAS NM_033360.2 y NM_004985.3.
Como se utiliza en este caso, un "trastorno o enfermedad asociada con KRAS" se refiere a una enfermedad o trastorno conocida en la técnica para ser asociada con la expresión, nivel y/o actividad de KRAS alterados.
Sobre todo, una "enfermedad o trastorno asociado con KRAS" incluye cáncer y/o enfermedades proliferativas, condiciones, o trastornos.
Por "enfermedad proliferativa" o "cáncer" como se utiliza en este caso se entiende, una enfermedad, condición, rasgo, genotipo o fenotipo caracterizado por un crecimiento celular no regulado o replicación como se conoce en la técnica; incluyendo leucemias, por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia linfocítica aguda (LCC), y leucemia linfocítica crónica, cánceres relacionados con el SIDA tal como sarcoma de Kaposi; cánceres de mama; cánceres de hueso tal como Osteosarcoma, Condrosarcomas, sarcoma de Ewing, Fibrosarcomas, tumores de células gigantes, Adamantinomas, y Cordomas; cánceres cerebrales tal como Meningiomas, Glioblastomas, Astrocitomas de grado bajo, Oligodendrocitomas, tumores de la glándula pituitaria, Schwannomas, y cánceres de cerebro metastásico; cánceres de cabeza y cuello incluyendo varios linfomas tal como linfoma del manto celular, linfoma no Hodgkins, adenoma, carcinoma de célula escamosa, carcinoma laríngeo, cánceres de vesícula biliar y del conducto biliar, cánceres de retina tal como retinoblastoma, cánceres del esófago, cánceres gástricos, mieloma múltiple, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer de tiroides, cáncer testicular, cáncer endométrico, melanoma, cáncer colorectal, cáncer pulmonar, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer pulmonar (incluyendo carcinoma de pulmón de células no pequeñas), cáncer pancreático, sarcomas, tumor de Wilms, cáncer cervical, cáncer de cuello y de cabeza, cánceres de piel, carcinoma nasofaríngeo, liposarcoma, carcinoma epitelial, carcinoma de célula renal, adeno carcinoma de vesícula biliar, adenocarcinoma parotídeo, sarcoma endométrico, cánceres resistentes a multifármacos; y enfermedades y condiciones proliferativas, tal como neovascularización asociada a angiogénesis tumoral, degeneración macular (por ejemplo, AMD mojada/seca), neovascularización corneal, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, degeneración miope y otras enfermedades proliferativas y condiciones tales como reestenosis y enfermedad renal poliquística, y otro cáncer o enfermedad proliferativa, condición, rasgo, genotipo o fenotipo que pueda responder a la modulación de expresión génica relacionada con la enfermedad en una célula o tejido, solo o en combinación con otras terapias.
En formas de realización determinadas, la inhibición mediada por DsiRNA de una secuencia KRAS objetivo es evaluada.
En tales formas de realización, los niveles de RNA de KRAS se pueden evaluar por métodos reconocidos en la técnica (por ejemplo, RT-PCR, Northern blot, matriz de expresión, etc.), opcionalmente por medio de la comparación de niveles de KRAS en presencia de un DsiRNA anti-KRAS de la invención relativo a la ausencia de tales DsiRNA anti-KRAS. En formas de realización determinadas, los niveles de KRAS en presencia de un DsiRNA anti-KRAS son comparados con aquellos observados en presencia de vehículo solo, en presencia de un DsiRNA dirigido contra un RNA objetivo no relacionado, o en ausencia de cualquier tratamiento.
Es también reconocido que los niveles de proteína Kras se pueden evaluar como indicativo de los niveles de RNA de KRAS y/o la extensión a la que un DsiRNA inhibe la expresión de KRAS, así los métodos reconocidos en la técnica de evaluar los niveles de porteína KRAS (por ejemplo, Western blot, inmunoprecipitación, otros métodos a base de anticuerpos, etc.) también pueden ser empleados para examinar el efecto inhibidor de un DsiRNA de la invención. Un DsiRNA anti-KRAS de la invención se considera que posee "actividad inhibidora de KRAS" si una reducción estadísticamente significativa en los niveles de RNA o de proteína de KRAS se observa cuando un DsiRNA anti-KRAS de la invención se administra a un sistema (por ejemplo, sistema in vitro sin células), célula, tejido u organismo, en comparación con un control apropiado.
La distribución de valores experimentales y el número de ensayos replicados realizados tenderá a dictar los parámetros de qué niveles de reducción en RNA o proteína de KRAS (bien como un % o en términos absolutos) se considera estadísticamente significativo (como evaluado por métodos estándar de determinación de la significación estadística conocidos en la técnica).
Sin embargo, en formas de realización determinadas, "actividad inhibidora de KRAS" se define basado en un % o nivel absoluto de reducción en el nivel de KRAS en un sistema, célula, tejido u organismo.
Por ejemplo, en formas de realización determinadas, un DsiRNA de la invención se considera que posee actividad inhibidora de KRAS si al menos una reducción del 5% o al menos una reducción del 10% en RNA de KRAS se observa en la presencia de un DsiRNA de la invención con respecto a niveles de KRAS vistos para un control adecuado. (Por ejemplo, niveles in vivo de KRAS en un tejido y/o sujeto puede, en formas de realización determinadas, considerarse que se inhibe por un agente de DsiRNA de la invención si, por ejemplo, un 5% o 10% de reducción en los niveles de KRAS se observa con respecto a un control.) En otras formas de realización determinadas, un DsiRNA de la invención se considera que posee actividad inhibidora de KRAS si se observa que los niveles de RNA de KRAS son reducidos por al menos 15% con respecto a un control apropiado, por al menos 20% con respecto a un control apropiado, por al menos 25% con respecto a un control apropiado, por al menos 30% con respecto a un control apropiado, por al menos 35% con respecto a un control apropiado, por al menos 40% con respecto a un control apropiado, por al menos 45% con respecto a un control apropiado, por al menos 50% con respecto a un control apropiado, por al menos 55% con respecto a un control apropiado, por al menos 60% con respecto a un control apropiado, por al menos 65% con respecto a un control apropiado, por al menos 70% con respecto a un control apropiado, por al menos 75% con respecto a un control apropiado, por al menos 80% con respecto a un control apropiado, por al menos 85% con respecto a un control apropiado, por al menos 90% con respecto a un control apropiado, por al menos 95% con respecto a un control apropiado, por al menos 96% con respecto a un control apropiado, por al menos 97% con respecto a un control apropiado, por al menos 98% con respecto a un control apropiado o por al menos 99% con respecto a un control apropiado. En algunas formas de realización, la inhibición completa de KRAS se requeire para un DsiRNA que se considera que posee actividad inhibidora de KRAS. En modelos determinados (por ejemplo, cultivo celular), se considera que un DsiRNA posee actividad inhibidora de KRAS si al menos una reducción del 50% en los niveles de KRAS se observa con respecto a un control adecuado. En otras formas de realización determinadas, un DsiRNA se considera que posee actividad inhibidora de KRAS si al menos una reducción del 80% en niveles de KRAS se observa con respecto a un control adecuado.
La actividad inhibidora de KRAS puede también ser evaluada a lo largo del tiempo (duración) y sobre rangos de concentración (potencia), con evaluación de qué constituye un DsiRNA que posee actividad inhibidora de KRAS ajustada conforme a concentraciones administradas y duración de tiempo después de la administración. Así, en formas de realización determinadas, un DsiRNA de la invención se considera que posee actividad inhibidora de KRAS si al menos una reducción del 50% en actividad de KRAS se observa a una duración de tiempo de 2 horas, 5 horas, 10 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días o más después de la administración es observada/persiste. En formas de realización adicionales, un DsiRNA de la invención se considera que es un potente agente inhibidor de KRAS si la actividad inhibidora de KRAS (por ejemplo, en formas de realización determinadas, al menos inhibición 50% de KRAS) se observa a una concentración de 1 nM o menos, 500 pM o menos, 200 pM o menos, 100 pM o menos, 50 pM o menos, 20 pM o menos, 10 pM o menos, 5 pM o menos, 2 pM o menos o incluso 1 pM o menos en el ambiente de una célula.
En formas de realización determinadas, la expresión "consiste esencialmente de" se usa en referencia a los DsiRNA anti-KRAS de la invención. En algunas de tales formas de realización, "consiste esencialmente de" se refiere a una composición que comprende un DsiRNA de la invención que posee al menos un nivel determinado de actividad inhibidora de KRAS (por ejemplo, al menos 50% de actividad inhibidora de KRAS) y que también comprende uno o más componentes y/o modificaciones adicionales que no impactan significativamente en la actividad inhibidora de KRAS del DsiRNA. Por ejemplo, en formas de realización determinadas, una composición "consiste esencialmente de" un DsiRNA de la invención donde modificaciones del DsiRNA de la invención y/o componentes asociados con DsiRNA de la composición no alteran la actividad inhibidora de KRAS (opcionalmente incluyendo potencia o duración de la actividad inhibidora de KRAS) por más de 3%, más de 5%, más de 10%, más de 15%, más de 20%, más de 25%, más de 30%, más de 35%, más de 40%, más de 45%, o más de 50% relativamente al DsiRNA de la invención en el aislamiento. En formas de realización determinadas, una composición se considera que consiste esencialmente en un DsiRNA de la invención incluso si una reducción más espectacular de la actividad inhibidora de KRAS (por ejemplo, 80% de reducción, 90% de reducción, etc. en la eficacia, duración y/o potencia) ocurre en presencia de componentes adicionales o modificaciones, aún donde la actividad inhibidora de KRAS no se eleva significativamente (por ejemplo, niveles observados de actividad inhibidora de KRAS están dentro de 10% de aquellos observados para el DsiRNA aislado de la invención) en presencia de componentes adicionales y/o modificaciones.
Como se utiliza en este caso, el término "ácido nucleico" se refiere a desoxirribonucleótidos, ribonucleótidos, o nucleótidos modificados, y polímeros de los mismos en forma mono- o bicatenaria. El término abarca ácidos nucleicos que contienen análogos de nucleótidos conocidos o residuos o enlaces de esqueleto modificados, que son sintéticos, de origen natural, y que no ocurren de forma de forma natural, que tienen propiedades aglutinantes similares como el ácido nucleico de referencia, y que se metabolizan de modo similar a los nucleótidos de referencia. Ejemplos de tales análogos incluyen, sin limitación, fosforotioatos, fosforamidatos, metil fosfonatos, metil fosfonatos quirales, 2-O-metil ribonucleótidos, ácidos nucleicos peptídicos (PNA).
Como se utiliza en este caso, "nudeótido" se usa como se reconoce en la técnica para incluir aquellos con bases naturales (estándares), y bases modificadas bien conocidas en la técnica. Tales bases son generalmente localizadas en la posición 1' de una fracción de azúcar de nucleótido. Los nucleótidos generalmente comprenden una base, azúcar y un grupo fosfato. Los nucleótidos pueden ser no modificados o modificados en la fracción de azúcar, fosfato y/o base, (también referidos de forma intercambiable como análogos de nucleótido, nucleótidos modificados, nucleótidos no naturales, nucleótidos no estándares y otros; véase, por ejemplo, Usman y McSwiggen, supra; Eckstein, et al., publicación internacional PCT No. WO 92/07065; Usman et al, publicación internacional PCT No. WO 93/15187; Uhlman & Peyman, supra). Hay diferentes ejemplos de bases de ácidos nucleicos modificados conocidos en la técnica como resumido por Limbach, et al, Nucleic Acids Res. 22:2183, 1994. Algunos de los ejemplos no limitativos de modificaciones de base que se pueden introducir en las moléculas de ácido nucleico, incluyen hipoxantina, purina, piridin-4-ona, piridin-2-ona, fenilo, pseudouracilo, 2,4,6-trimetoxy benceno, 3-metil uracilo, dihidrouridina, naftilo, aminofenilo, 5-alquilcitidinas (por ejemplo; 5-metilcitidina), 5-alquiluridinas (por ejemplo; ribotimidina), 5-halouridina (por ejemplo; 5-bromouridina) o 6-azapirimidinas o 6-alquilpirimidinas (por ejemplo 6-metiluridina), propino, y otros (Burgin, et al., Biochemistry 35:14090, 1996; Uhlman & Peyman, supra). Por "bases modificadas" en este aspecto se entiende bases de nucleótidos además de la adenina, guanina, citosina y uracilo en la posición 1' o sus equivalentes.
Como se utiliza en este caso, "nucleótido modificado" se refiere a un nucleótido que tiene una o más modificaciones en el nucleósido, la nucleobase, anillo de pentosa, o grupo de fosfato. Por ejemplo, nucleótidos modificados excluyen ribonucleótidos que contienen adenosín monofosfato, guanosín monofosfato, monofosfato de uridina, y monofosfato de citidina y desoxirribonucleótidos que contienen monofosfato de desoxiadenosina, monofosfato de desoxiguanosina, desoxitimidina monofosfato, y desoxicitidina monofosfato. Modificaciones incluyen aquellas que ocurren naturalmente que resultan de la modificación por enzimas que modifican nucleótidos, tales como metiltransferasas. Nucleótidos modificados también incluyen nucleótidos sintéticos o que no ocurren de forma natural. Modificaciones sintéticas o que no ocurren de forma natural en nucleótidos incluyen aquellas con modificaciones en 2', por ejemplo, 2'-metoxietoxi, 2'-fluoro, 2'-alilo, 2'-O-[2-(metilamino)-2-oxoetil], 4'-tio, 4'-CH2-O-2'-puente, 4'-(CH2)2-O-2'-puente, 2'-LNA, y 2'-O-(N-metilcarbamato) o aquellos que comprenden análogos de base. En relación con nucleótidos modificados en 2' como se describe para la presente divulgación, por "amino" se entiende 2 '-N H o 2 -O-NH2, que se puede modificar o no modificar. Tales grupos modificados son descritos, por ejemplo, en Eckstein et al., Pat. de EEUU N° 5,672,695 y Matulic-Adamic et al., EEUU Pat. N° 6,248,878.
En referencia a las moléculas de ácido nucleico de la presente descripción, modificaciones pueden existir sobre estos agentes en modelos en una o ambas cadenas del ácido ribonucleico bicatenario (dsRNA). Como se utiliza en este caso, "posiciones alternas" se refiere a un modelo donde cada nucleótido es un nucleótido modificado o hay un nucleótido no modificado (por ejemplo, un ribonucleótido no modificado) entre cada nucleótido modificado sobre una longitud definida de una cadena del dsRNA (por ejemplo, 5'-MNMNMN-3'; 3'-MNMNMN-5'; donde M es un nucleótido modificado y N es un nucleótido no modificado). El modelo de modificación comienza desde la primera posición de nucleótidos en el término 5' o 3' según una convención de numeración de posición, por ejemplo, como se describe en este caso (en formas de realización determinadas, posición 1 se designa en referencia al residuo terminal de una cadena después de un evento de clivaje por Dicer proyectado de un agente de DsiRNA de la invención; así, la posición 1 no siempre constituye un residuo 3' terminal o 5' terminal de un agente pre-procesado de la invención). El modelo de nucleótidos modificados en las posiciones alternas puede recorrer la longitud total de la cadena, pero en formas de realización determinadas incluye al menos 4, 6, 8, 10, 12,14 nucleótidos que contienen al menos 2, 3, 4, 5, 6 o 7 nucleótidos modificados, respectivamente. Como se utiliza en este caso, "pares alternos de posiciones" se refiere a un modelo donde dos nucleótidos modificados consecutivos se separan por dos nucleótidos no modificados consecutivos sobre una longitud definida de una cadena del dsRNA (por ejemplo, 5'-MMNNMMNNMMNN-3'; 3'-MMNNMMNNMMNN-5'; donde M es un nucleótido modificado y N es un nucleótido no modificado). El modelo de modificación comienza desde la primera posición de nucleótidos en el término 5' o 3' según una convención de numeración de posición tal como se describe aquí. El modelo de nucleótidos modificados en las posiciones alternas puede recorrer la longitud total de la cadena, pero incluye preferiblemente al menos 8, 12, 16, 20, 24,28 nucleótidos que contienen al menos 4, 6, 8, 10,12 o 14 nucleótidos modificados, respectivamente. Se enfatiza que los modelos de modificación anteriores son ejemplares y no se prevén como limitaciones en el ámbito de la invención.
Como se utiliza en este caso, "análogo de base" se refiere a una fracción heterocíclica que se localiza en la posición 1' de una fracción de azúcar de nucleótido en un nucleótido modificado que se puede incorporar en un ácido nucleico dúplex (o la posición equivalente en una sustitución de fracción de azúcar de nucleótido que se puede incorporar en un ácido nucleico dúplex). En los dsRNA de la invención, una base análoga es generalmente una base de purina o de pirimidina excluyendo las bases comunes guanina (G), citosina (C), adenina (A), timina (T), y uracilo (U). Análogos de base pueden duplicarse con otras bases o análogos de base en dsRNA. Análogos de base incluyen aquellos útiles en los compuestos y métodos de la invención., por ejemplo, aquellos descritos en las Pat. De EEUU Nos. 5,432,272 y 6,001,983 de Benner y la Publicación de Patente de EE.UU. n° 20080213891 de Manoharan. Ejemplos no limitativos de bases incluyen hipoxantina, (I) xantina (X); 3p-D-ribofuranosil-(2,6-diaminopirimidina) (K), 3-p-D-ribofuranosil-(1-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7(4H,6H)-diona) (P), isocitosina (iso-C), isoguanina (iso-G); 1-p-D-ribofuranosil-(5-nitroindol), 1-p-D-ribofuranosil-(3-nitropirrol), 5-bromouracilo, 2-aminopurina, 4-tio-dT, 7-(2-tienil)-imidazo[4,5-b]piridina (Ds) y pirrol-2-carbaldehido (Pa), 2-amino-6-(2-tienil)purina (S), 2-oxopiridina (Y), difluorotolilo, 4-fluoro-6-metilbencimidazol, 4-metilbencimidazol, 3-metil isocarbostirililo, 5-metil isocarbostirililo, y 3-metil-7-propinil isocarbostirililo, 7-azaindolilo, 6-metil-7-azaindolilo, imidizopiridinilo, 9-metil-imidizopirridinilo, pirrolopirizinilo, isocarbostirililo, 7-propinil isocarbostirililo, propinil-7-azaindolilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 4-metilindolilo, 4,6-dimetilindolilo, fenilo, naftalenilo, antracenilo, fenantracenilo, pirenilo, estilbencilo, tetracenilo, pentacenilo, y derivados estructurales del mismo (Schweitzer et al., J. Org. Chem., 59:7238-7242 (1994) Berger et al., Nucleic Acids Research, 28(15):2911-2914 (2000); Moran et al., J. Am. Chem. Soc., 119:2056-2057 (1997) Morales et al., J. Am. Chem. Soc., 121:2323-2324 (1999) Guckian et al., J. Am. Chem. Soc., 118:8182-8183 (1996) Morales et al., J. Am. Chem. Soc., 122(6):1001-1007 (2000) McMinn et al., J. Am. Chem. Soc., 121:11585-11586 (1999) Guckian et al., J. Org. Chem., 63:9652-9656 (1998) Moran et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 94:10506-10511 (1997) Das et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1:197-206 (2002) Shibata et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1: 1605-1611 (2001) Wu et al., J. Am. Chem. Soc., 122(32):7621-7632 (2000) O'Neill et al., J. Org. Chem., 67:5869-5875 (2002) Chaudhuri et al., J. Am. Chem. Soc., 117:10434-10442 (1995); y Pat. de EEUU N° 6,218,108.). Análogos de base también pueden ser una base universal.
Como se utiliza en este caso, "base universal" se refiere a una fracción heterocíclica localizada en la posición 1' de una fracción de azúcar de nucleótido en un nucleótido modificado, o la posición equivalente en una sustitución de fracción de azúcar de nucleótido, que, en caso de existir en un ácido nucleico doble, se puede posicionar opuesta a más de un tipo de base sin alterar la estructura helicoidal doble (por ejemplo, la estructura del esqueleto de fosfato). Adicionalmente, la base universal no destruye la capacidad del ácido nucleico monocatenario donde reside para duplicarse a un ácido nucleico objetivo. La capacidad de un ácido nucleico monocatenario con una base universal para duplicar un nucleico objetivo se puede ensayar por métodos evidentes para un experto en la técnica (por ejemplo, absorbancia UV, dicroismo circular, desvío de gel, sensibilidad de nucleasa monocatenaria, etc. ). Adicionalmente, condiciones bajo las cuales la formación de dúplex es observada se puede variar para determinar estabilidad o formación de dúplex, por ejemplo, temperatura, como temperatura de fusión (Tm) se correlaciona con la estabilidad de dúplex de ácidos nucleicos. En comparación con un ácido nucleico monocatenario de referencia que es complementario exactamente a un ácido nucleico objetivo, el ácido nucleico monocatenario con una base universal forma un dúplex con el ácido nucleico objetivo que tiene una Tm inferior que un dúplex formado con el ácido nucleico complementario. Sin embargo, en comparación con un ácido nucleico monocatenario de referencia donde la base universal ha sido sustituida por una base para generar un malapareamiento único, el ácido nucleico monocatenario con la base universal forma un dúplex con el ácido nucleico objetivo que tiene una Tm más alta que un dúplex formado con el ácido nucleico teniendo la base desequilibrada.
Algunas bases universales son capaces del apareamiento de bases formando enlaces de hidrógeno entre la base universal y todas las bases guanina (G), citosina (C), adenina (A), timina (T), y uracilo (U) bajo condiciones de formación de pares de bases. Una base universal no es una base que forma un par de bases con solo una base complementaria única. En un dúplex, una base universal puede no formar ningún enlace de hidrógeno, un enlace de hidrógeno, o más de un enlace de hidrógeno con cada una de G, C, A, T, y U opuesta a la de la cadena opuesta de un dúplex. Preferiblemente, las bases universales no interactúan con la base opuesta a la de la cadena opuesta de un dúplex. En un dúplex, el apareamiento de bases entre una base universal ocurre sin alterar la estructura helicoidal doble del esqueleto de fosfato. Una base universal también puede interactuar con bases en nucleótidos adyacentes en la misma cadena de ácidos nucleicos por interacciones de apilamiento. Tales interacciones de apilamiento estabilizan el dúplex, especialmente en situaciones donde la base universal no forma ningún enlace de hidrógeno con la base posicionada opuesta a ésta en la cadena opuesta del dúplex. Ejemplos no limitativos de la unión universal de nucleótidos incluyen inosina, 1-p-D-ribofuranosil-5-nitroindol, y/o 1 -p-D-ribofuranosil-3-nitropirrol (Publ. de sol. De Pat. de EEUU N° 20070254362 de Quay et al.; Van Aerschot et al., An acyclic 5-nitroindazole nucleoside analogue as ambiguous nucleoside. Nucleic Acids Res. 1995 Nov 11;23(21):4363-70; Loakes et al., 3-Nitropyrrole and 5-nitroindole as universal bases in primers for DNA sequencing and PCR. Nucleic Acids Res. 1995 Jul 11,23(13):2361-6; Loakes and Brown, 5-Nitroindole as an universal base analogue. Nucleic Acids Res. 1994 Oct 11;22(20):4039-43).
Como se utiliza en este caso, "bucle" se refiere a una estructura formada por una cadena única de un ácido nucleico, donde regiones complementarias que flanquean una región de nucleótidos monocatenarios particular se hibridan de manera que la región de nucleótidos monocatenarios entre las regiones complementarias es excluida de formación de dúplex o apareamiento de bases de Watson-Crick. Un bucle es una región de nucleótidos monocatenarios de cualquier longitud. Ejemplos de bucles incluyen los nucleótidos no apareados presentes en tales estructuras como horquillas, bucles en horquilla, o bucles extendidos.
Como se utiliza en este caso, "bucle extendido" en el contexto de un dsRNA se refiere a un bucle monocatenario y además 1, 2, 3, 4, 5,6 o hasta 20 pares de bases o dúplex que flanquean el bucle. En un bucle extendido, nucleótidos que flanquean el bucle en el lado 5' forman un dúplex con nucleótidos que flanquean el bucle en el lado 3'. Un bucle extendido puede formar una horquilla o bucle de vástago.
Como se utiliza en este caso, "tetrabucle" en el contexto de un dsRNA se refiere a un bucle (una región monocatenaria) consistente en cuatro nucleótidos que forman una estructura secundaria estable que contribuye a la estabilidad de unos nucleótidos hibridizados de Watson-Crick adyacentes. Sin estar limitado a la teoría, un tetrabucle puede estabilizar un par de bases de Watson-Crick adyacente por el apilamiento de interacciones. Además, las interacciones entre los cuatro nucleótidos en un tetrabucle incluyen pero de forma no limitativa no apareamiento de bases de Watson-Crick, interacciones de apilamiento, unión de hidrógeno, e interacciones de contacto (Cheong et al., Nature 1990 Aug 16;346(6285):680-2; Heus and Pardi, Science 1991 Jul 12;253(5016):191-4). Un tetrabucle confiere un aumento en la temperatura de fusión (Tm) de un dúplex adyacente que es superior a lo previsto a partir de una secuencia de bucle modelo simple consistente en cuatro bases aleatorias. Por ejemplo, un tetrabucle puede conferir una temperatura de fusión de al menos 55°C en 10mM NaHPO4 a una horquilla que comprende un dúplex de al menos 2 pares de bases de longitud. Un tetrabucle puede contener ribonucleótidos, desoxirribonucleótidos, nucleótidos modificados, y combinaciones de los mismos. Ejemplos de tetrabucles de RNA incluyen la familia de UNCG de tetrabucles (por ejemplo; UUCG), la familia de GNRA de tetrabucles (por ejemplo; GAAA), y el tetrabucle de CUUG. (Woese et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1990 Nov;87(21):8467-71; Antao et al., Nucleic Acids Res. 1991 Nov 11;19(21):5901-5). Ejemplos de tetrabucles de DNA incluyen la familia d(GNNA) de tetrabucles (por ejemplo; d(GTTA), la familia d(GNRA)) de tetrabucles, la familia d(GNAB) de tetrabucles, la familia d(CNNG) de tetrabucles, la familia d(TNCG) de tetrabucles (por ejemplo, d(TTCG)). (Nakano et al. Biochemistry, 41 (48), 14281 -14292, 2002.; SHINJI et al. Nippon Kagakkai Koen Yokoshu VOL.78th; NO.2; PAGE.731 (2000).)
Como se utiliza en este caso, el término "siRNA" se refiere a un ácido nucleico bicatenario en el que cada cadena comprende RNA, análogo(s) de RNA o RNA y DNA. El siRNA comprende entre 19 y 23 nucleótidos o comprende 21 nucleótidos. El siRNA típicamente tiene 2 bp protuberantes en los extremos 3' de cada cadena de manera que la región de dúplex en el siRNA comprende 17-21 nucleótidos, o 19 nucleótidos. Típicamente, la cadena antisentido del siRNA es suficientemente complementaria con la secuencia objetivo del gen KRAs /RNA.
Un DsiRNA anti-KRAS de la presente invención posee longitudes de cadena de al menos 25 nucleótidos. Por consiguiente, un DsiRNA anti-KRAS contiene una secuencia de oligonucleótidos, una primera secuencia, que es al menos 25 nucleótidos de longitud y no más larga de 35 o hasta 50 nucleótidos. Esta secuencia de RNA puede ser entre 26 y 35, 26 y 34, 26 y 33, 26 y 32, 26 y 31, 26 y 30, y 26 y 29 nucleótidos de longitud. Esta secuencia puede ser 27 o 28 nucleótidos de longitud o 27 nucleótidos de longitud. La segunda secuencia del agente de DsiRNA puede ser una secuencia que se hibrida a la primera secuencia bajo condiciones biológicas, tal como en el citoplasma de una célula eucariota. Generalmente, la segunda secuencia de oligonucleótidos tendrá al menos 19 pares de bases complementarios con la primera secuencia de oligonucleótidos, más típicamente la segunda secuencia de oligonucleótidos tendrá 21 o más pares de bases complementarios, o 25 o más pares de bases complementarios con la primera secuencia de oligonucleótidos. En una forma de realización, la segunda secuencia es la misma longitud que la primera secuencia, y el agente de DsiRNA tiene un extremo romo. En otra forma de realización, las extremidades del agente de DsiRNA tienen una o más protuberancias.
En formas de realización determinadas, las primeras y segundas secuencias de oligonucleótidos del agente de DsiRNA existen en cadenas de oligonucleótidos separadas que pueden ser y típicamente son sintetizadas químicamente. En algunas formas de realización, ambas cadenas tienen entre 26 y 35 nucleótidos de longitud. En otras formas de realización, ambas cadenas están entre 25 y 30 o 26 y 30 nucleótidos de longitud. En una forma de realización, ambas cadenas tienen 27 nucleótidos de longitud, son complementarias completamente y tienen extremos romos. En formas de realización determinadas de la presente invención, las primeras y segundas secuencias de un DsiRNA anti-KRAS existen en oligonucleótidos de RNA (cadenas) separados. En una forma de realización, una o ambas cadenas de oligonucleótidos son capaces de servir como un sustrato para Dicer. En otras formas de realización, al menos una modificación está presente que promueve Dicer para enlazarse a la estructura de RNA bicatenario en una orientación que maximiza la eficacia de la estructura de RNA bicatenario para inhibir la expresión génica. En formas de realización determinadas de la presente invención, el agente DsiRNA anti-KRAS está compuesto de dos cadenas de oligonucleótidos de longitudes que difieren, con DsiRNA anti-KRAS que posee un extremo romo en el término 3' de una primera cadena (cadena sentido) y una protuberancia en 3' en el término 3' de una segunda cadena (cadena antisentido). El DsiRNA puede también contener una o más sustituciones de bases de ácido desoxirribonucleico (DNA).
Composiciones de DsiRNA adecuadas que contienen dos oligonucleótidos separados pueden ser químicamente enlazadas fuera de su región de hibridación por grupos de enlace químico. Muchos grupos de enlace químico adecuados se conocen en la técnica y pueden ser usados. Grupos adecuados no bloquearán la actividad de Dicer en el DsiRNA y no interferirán con la destrucción dirigida del RNA transcrito desde el gen objetivo. Alternativamente, los dos oligonucleótidos separados se pueden enlazar por un tercer oligonucleótido de manera que se produce una estructura de horquilla en la hibridación de los dos oligonucleótidos que forman la composición de DsiRNA. La estructura de horquilla no bloqueará la actividad de Dicer en el DsiRNA y no interferirá con la destrucción dirigida del RNA objetivo.
Como se utiliza en este caso, un dsRNA, por ejemplo, DsiRNA o siRNA, que tiene una secuencia "suficientemente complementaria" a una secuencia de RNA objetivo o de cDNA (por ejemplo, mRNA de KRAS) significa que el dsRNA tiene una secuencia suficiente para desencadenar la destrucción del RNA objetivo (donde una secuencia de cDNA es nombrada, la secuencia de RNA que corresponde con la secuencia de cDNA nombrada) por el proceso o la maquinaria de RNAi (por ejemplo, el complejo RISC ). La molécula de dsRNA se puede diseñar de manera que cada residuo de la cadena antisentido es complementario a un residuo en la molécula objetivo. Alternativamente, sustituciones pueden ser hechas en la molécula para aumentar la estabilidad y/o mejorar la actividad de procesamiento de dicha molécula. Se pueden hacer sustituciones en la cadena o en los residuos en los extremos de la cadena. En formas de realización determinadas, sustituciones y/o modificaciones han sido hechas en los residuos específicos dentro de un agente de DsiRNA. Tales sustituciones y/o modificaciones pueden incluir, por ejemplo, modificaciones de desoxi en uno o más residuos de las posiciones 1,2 y 3 cuando se numera desde la posición 3' terminal de la cadena sentido de un agentede DsiRNA; e introducción de modificaciones de 2'-O-alquilo (por ejemplo; 2'-O-metilo) en el residuo 3' terminal de la cadena antisentido de agentes de DsiRNA, con tales modificaciones también siendo realizadas en las posiciones protuberantes de la porción 3' de la cadena antisentido y en los residuos alternos de la cadena antisentido del DsiRNA que se incluyen en la región de un agente DsiRNA que se procesa para formar un agente de siRNA activo. Las modificaciones precedentes son ofrecidas como ejemplares, y no se destinan a ser limitadoras de ninguna manera. Otra consideración de la estructura de agentes de DsiRNA preferidos, incluyendo otra descripción de las modificaciones y sustituciones que se pueden realizar sobre los agentes DsiRNA anti-KRAS de la presente invención, puede encontrarse a continuación.
La expresión "región dúplex" se refiere a la región en dos oligonucleótidos complementarios o sustancialmente complementarios que forman pares de bases el uno con el otro, bien por apareamiento de bases de Watson-Crick o de otra manera que permite un dúplex entre cadenas de oligonucleótidos que son complementarias o sustancialmente complementarias. Por ejemplo, una cadena de oligonucleótidos teniendo unidades de 21 nucleótidos pueden formar pares de bases con otro oligonucleótido de unidades de 21 nucleótidos, solo 19 bases en cada cadena son complementarias o sustancialmente complementarias, de manera que la "región dúplex" consiste en 19 pares de bases. Los pares de bases restantes pueden, por ejemplo, existir como protuberancias en 5' y 3'. Además, en la región dúplex, no se requiere el 100% de complementariedad; la complementariedad sustancial es admisible dentro de una región dúplex. Complementariedad sustancial se refiere a complementariedad entre las cadenas de manera que son capaces de hibridarse bajo condiciones biológicas. Técnicas para determinar empíricamente si dos cadenas son capaces de hibridarse bajo condiciones biológicas son bien conocidas en la técnica. Alternativamente, dos cadenas se pueden sintetizar y añadir juntas bajo condiciones biológicas para determinar si éstas se hibridan una con otra.
Ácidos nucleicos monocatenarios que forman pares de bases sobre un número de bases se dice que "se hibridan." La hibridación se determina típicamente bajo condiciones fisiológicas o biológicamente pertinentes (por ejemplo, pH 7.2 intracelular,140 mM ión de potasio; pH 7.4 extracelular,145 mM ión de sodio). Condiciones de hibridación generalmente contienen un catión monovalente y tampón aceptable biológicamente y pueden o no contener un catión bivalente, aniones complejos, por ejemplo gluconato de gluconato de potasio, especies sin carga tal como sacarosa, y polímeros inertes para reducir la actividad de agua en la muestra, por ejemplo PEG. Tales condiciones incluyen condiciones bajo las cuales se pueden formar pares de bases.
La hibridación se mide por la temperatura requerida para disociar ácidos nucleicos monocatenarios que forman un dúplex, es decir, (la temperatura de fusión; Tm). Condiciones de hibridación son también condiciones bajo las cuales los pares de bases se pueden formar. Varias condiciones de astringencia pueden utilizarse para determinar hibridación (ver, por ejemplo, Wahl, G. M. y S. L. Berger (1987) Methods Enzymol. 152:399; Kimmel, A. R. (1987) Methods Enzymol. 152:507). Condiciones de temperatura estringentes ordinariamente incluirán temperaturas de al menos aproximadamente 30° C, más preferiblemente de al menos aproximadamente 37° C, y de la forma más preferible de al menos aproximadamente 42° C. La temperatura de hibridación para híbridos anticipada para ser inferior a 50 pares de bases en longitud debería ser 5-10°C menos de la temperatura de fusión (Tm) del híbrido, donde Tm se determina según las ecuaciones siguientes. Para híbridos de menos de 18 pares de bases de longitud, Tm(°C)=2(# de bases A+T )+4(# de bases G+C). Para híbridos entre 18 y 49 pares de bases de longitud, Tm(°C)=81.5+16.6(log 10[Na+])+0.41 (% G+C)-(600/N), donde N es el número de bases en el híbrido, y [Na+] es la concentración de iones de sodio en el tampón de hibridación ([Na+] para 1xSSC=0.165 M). Por ejemplo, un tampón de determinación de hibridación se muestra en Tabla 1.
Tabla 1.
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Variaciones útiles en condiciones de hibridación serán fácilmente aparentes para los expertos en la técnica. Técnicas de hibridación se conocen por los expertos en la técnica y son descritas, por ejemplo, en Benton y Davis (Science 196:180,1977); Grunstein y Hogness (Proc. Natl. Acad. Sci., USA 72:3961,1975); Ausubel et al. (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience, New York, 2001); Berger y Kimmel (Antisense to Molecular Cloning Techniques, 1987, Academic Press, New York); y Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York.
Como se utiliza en este caso, "cadena de oligonucleótidos" es una molécula de ácidos nucleicos monocatenarios. Un oligonucleótido puede comprender ribonucleótidos, desoxirribonucleótidos, nucleótidos modificados (por ejemplo, nucleótidos con modificaciones en 2', análogos de bases sintéticas, etc.) o combinaciones de los mismos. Tales oligonucleótidos modificados se pueden preferir a formas nativas debido a propiedades tales como, por ejemplo, absorción celular mejorada y estabilidad aumentada en presencia de nucleasas.
Como se utiliza en este caso, el término "ribonucleótido" abarca, ribonucleótidos naturales y sintéticos no modificados y modificados. Modificaciones incluyen cambios en la fracción de azúcar, en la fracción de base y/o en los enlaces entre ribonucleótidos en el oligonucleótido. Como se utiliza en este caso, el término "ribonucleótido" específicamente excluye un desoxirribonucleótido, que es un nucleótido que posee un grupo de protones único en la posición 2' del anillo de ribosa.
Como se utiliza en este caso, el término "desoxirribonucleótido" abarca, desoxiribonucleótidos naturales y sintéticos no modificados y modificados. Modificaciones incluyen cambios en la fracción de azúcar, en la fracción de base y/o en los enlaces entre desoxirribonucleótido en el oligonucleótido. Como se utiliza en este caso, el término "desoxirribonucleótido" también incluye un ribonucleótido modificado que no permite clivaje por Dicer de un agente de dsRNA, por ejemplo, un 2'-O-metil ribonucleótido, un residuo de ribonucleótido modificado por fosforotioato, etc., que no permite que ocurra el clivaje por Dicer en un enlace de tal residuo.
Como se utiliza en este caso, el término "PS-NA" se refiere a un residuo de nucleótidos modificado por fosforotioato. El término "PS-NA" por lo tanto abarca ambos ribonucleótidos modificados por fosforotioato ("PS-RNA") y desoxiribonucleótidos modificados por fosforotioato ("PS-DNA").
Como se utiliza en este caso, "Dicer" se refiere una endorribonucleasa de la familia RNasa III que corta un dsRNA o molécula que contiene dsRNA, por ejemplo, RNA bicatenario (dsRNA) o pre-microRNA (miRNA), en fragmentos de ácidos nucleicos bicatenarios de 19-25 nucleótidos de largo, normalmente con una protuberancia de dos bases en el extremo 3'. Con respecto a los dsRNA de la invención, el dúplex formado por una región de dsRNA de un agente de la invención se reconoce por Dicer y es un sustrato de Dicer en al menos una cadena del dúplex. Dicer cataliza la primera fase en la vía de interferencia de RNA, que en consecuencia produce la degradación de un RNA objetivo. La secuencia de proteína de Dicer humano se proporciona en la base de datos NCBI bajo el número acceso NP_085124. incorporado aquí como referencia.
"Clivaje" por Dicer es determinado de la siguiente manera (por ejemplo, ver Collingwood et al., Oligonucleotides 18:187-200 (2008)). En un ensayo de clivaje por Dicer, dúplex de RNA (100 pmol) se incuban en 20 pL de 20 mM Tris pH 8.0, 200 mM NaCl, 2.5 mM MgCh con o sin 1 unidad de Dicer humano recombinante (Stratagene, La Jolla, CA) a 37°C durante 18-24 horas. Las muestras son desaladas utilizando un plato Performa SR de 96 pocillos (Edge Biosystems, Gaithersburg, MD). Espectroscopia de masas de cromatografía líquida por ionización por electrospray (ESI-LCMS) de RNA dúplex pre- y post-tratamiento con Dicer se hace utilizando un sistema Oligo HTCS (Novatia, Princeton, NJ; Hail et al., 2004), que consiste en un sistema de datos ThermoFinnigan TSQ7000, Xcalibur, software de procesamiento de datos ProMass y Paradigm MS4 HPLC (Michrom BioResources, Auburn, CA). En este ensayo, el clivaje por Dicer ocurre donde al menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o incluso 100% del sustrato de Dicer dsRNA, (es decir, 25-30 bp, dsRNA, preferiblemente 26-30 bp dsRNA) se divide a un dsRNA más corto (por ejemplo, 19- 23 bp dsRNA, preferiblemente, 21-23 bp dsRNA).
Como se utiliza en este caso, "sitio de clivaje por Dicer" se refiere a los sitios en los que Dicer corta un dsRNA (por ejemplo, la región de dsRNA de un agente DsiRNA de la invención). Dicer contiene dos dominios de RNasa III que típicamente cortan tanto las cadenas sentido como antisentido de un dsRNA.
La distancia media entre los dominios RNasa III y el dominio PAZ determina la longitud de los fragmentos de ácido nucleico bicatenarios cortos que produce y esta distancia puede variar (Macrae I, et al. (2006). "Structural basis for double-stranded RNA processing by Dicer". Science 311 (5758): 195-8.). Como se muestra en figuras 1 y 4, Dicer se proyecta para cortar ácidos ribonucleicos bicatenarios determinados de la presente invención que poseen una cadena antisentido con una protuberancia en 3' de 2 nucleótidos en un sitio entre los nucleótidos 21y 22 quitados del término 3' de la cadena antisentido, y en un sitio correspondiente entre los nucleótidos 21 y 22 quitados del término 5' de la cadena sentido. El(los) sitio(s) de clivaje por Dicer proyectado(s) y/o predominante(s) para moléculas de dsRNA diferentes de aquellas representadas en las Figuras 1 y 4 pueden ser identificadas de forma similar por medio de métodos reconocidos en la técnica, incluyendo aquellos descritos en Macrae et al. Mientras los eventos de clivaje por Dicer representados en las Figuras 1 y 4 generan siRNA de 21 nucleótidos, cabe señalar que el clivaje de Dicer de un dsRNA (por ejemplo; DsiRNA) puede resultar en la generación de longitudes de siRNA procesadas por Dicer de 19 a 23 nucleótidos de longitud. De hecho, en formas de realización determinadas, una región de DNA bicatenario se puede incluir dentro de un dsRNA para el fin de dirigir la escisión por Dicer predominante de un siRNA no preferido típicamente 19mero o 20mero, antes que un 21mero.
Como se utiliza en este caso, "protuberante" se refiere a los nucleótidos no apareados, en el contexto de un dúplex que tiene uno o más extremos libres en el término 5' o término 3' de un dsRNA. En formas de realización determinadas, la protuberancia es un 3' o 5' protuberante en la cadena antisentido o cadena sentido. En algunas formas de realización, la protuberancia es una protuberancia en 3' con una longitud de entre uno y seis nucleótidos, opcionalmente uno a cinco, uno a cuatro, uno a tres, uno a dos, dos a seis, dos a cinco, dos a cuatro, dos a tres, tres a seis, tres a cinco, tres a cuatro, cuatro a seis, cuatro a cinco, cinco a seis nucleótidos, o uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis nucleótidos.
Como se utiliza en este caso, el término "procesamiento de RNA" se refiere a las actividades de procesamiento realizadas por componentes de las vías siRNA, miRNA o RNasa H (por ejemplo, Drosha, Dicer, Argonauta2 u otras endorribonucleasas de RISC, y RNasaH), que se describen con más detalle a continuación (ver sección "Procesamiento de RNA" a continuación). El término es explícitamente distinguido de los procesos postranscripcionales de caperuza 5' de RNA y degradación de RNA por medio de procesos mediados por H sin RISC o sin RNasa. Tal "degradación" de un RNA puede adoptar diferentes formas, por ejemplo desadenilación (eliminación de una cola poli(A) 3'), y/o digestión de nucleasa de parte o todo el cuerpo del RNA por una o varias de diferentes endo o exo-nucleasas (por ejemplo, RNasa III, RNasa P, RNasa T1, RNasa A (1,2, 3,4/5), oligonucleotidasa, etc. ).
Por "secuencia homóloga" se entiende, una secuencia de nucleótidos que se comparte por una o más secuencias polinucleótidas, tales como genes, tránscritos de genes y/o polinucleótidos no codificantes. Por ejemplo, una secuencia homóloga puede ser una secuencia de nucleótidos que se comparte por dos o más genes que codifican proteínas relacionadas pero diferentes, tales como miembros diferentes de una familia de genes, epítopos de proteínas diferentes, isoformas de proteínas diferentes o genes completamente divergentes, tal como una citocina y sus receptores correspondientes. Una secuencia homóloga puede ser una secuencia de nucleótidos que se comparte por dos o más polinucleótidos no codificantes, tales como DNAo RNA no codificante, secuencias reguladoras, intrones, y sitios de control o regulación transcripcional. Secuencias homólogas también pueden incluir regiones de secuencia conservadas compartidas por más de una secuencia de polinucleótidos. Homología no necesita ser homología perfecta (por ejemplo; 100%), ya que secuencias parcialmente homólogas están también contempladas por la presente invención (por ejemplo, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80% etc. ). De hecho, diseño y uso de los agentes de DsiRNA de la presente invención contempla la posibilidad del uso de tales agentes de DsiRNA no solo contra los RNA objetivo de KRAS que poseen complementariedad perfecta con los agentes de DsiRNA descritos actualmente, sino también contra RNA de KRAS objetivo que poseen secuencias que son, por ejemplo, solo 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80% etc. complementarias a dichos agentes de DsiRNA. De forma similar, se contempla que los agentes de DsiRNA descritos actualmente de la presente invención se pueden alterar fácilmente por el experto en la materia para mejorar la extensión de complementariedad entre dichos agentes de DsiRNA y un RNA de KRAS objetivo, por ejemplo, de una variante alélica específica de KRAS (por ejemplo, un alelo de interés terapéutico mejorado). De hecho, secuencias de agente de DsiRNA con inserciones, deleciones, y mutaciones puntuales únicas relativas a la secuencia KRAS objetivo también pueden ser eficaces para inhibición. Alternativamente, secuencias de agentes DsiRNA con sustituciones de análogo de nucleótidos o inserciones pueden ser eficaces para la inhibición.
La identidad de secuencias se puede determinar por comparación de secuencias y algoritmos de alineamiento conocidos en la técnica. Para determinar el porcentaje de identidad de dos secuencias de ácidos nucleicos (o de dos secuencias de aminoácidos), las secuencias se alinean para fines de comparación óptima (por ejemplo, espacios se pueden introducir en la primera secuencia o segunda secuencia para un alineamiento óptimo). Los nucleótidos (o residuos de aminoácidos) en las posiciones del nucleótido (o aminoácido) correspondientes son luego comparados. Cuando una posición en la primera secuencia se ocupa por el mismo residuo que la posición correspondiente en la segunda secuencia, entonces las moléculas son idénticas en esa posición. El porcentaje de identidad entre las dos secuencias es una función del número de posiciones idénticas compartido por las secuencias (es decir, % homología=# de posiciones idénticas/# total de posiciones.tiempos.100), opcionalmente penalizar la puntuación para el número de gaps introducidos y/o longitud de gaps introducidos.
La comparación de secuencias y determinación de porcentaje de identidad entre dos secuencias se puede realizar utilizando un algoritmo matemático. En una forma de realización, el alineamiento generado sobre una porción determinada de la secuencia alineada teniendo identidad suficiente pero no sobre partes que tienen bajo grado de identidad (es decir, un alineamiento local). Un ejemplo no limitativo, preferido, de un algoritmo de alineamiento local utilizado para la comparación de secuencias es el algoritmo de Karlin y Altschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-68, modificado como en Karlin y Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. Us a 90:5873-77. Tal algoritmo se incorpora en los programas BLAST (versión 2.0) de Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10.
En otra forma de realización, el alineamiento se optimiza introduciendo los espacios apropiados y el porcentaje de identidad se determina sobre la longitud de las secuencias alineadas (es decir, un alineamiento con espacios). Para obtener alineamientos con espacios para fines de comparación, Gapped BLAST se puede utilizar como se describe en Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402. En otra forma de realización, el alineamiento se optimiza introduciendo los espacios apropiados y el porcentaje de identidad se determina sobre la longitud entera de las secuencias alineadas (es decir, un alineamiento global). Un ejemplo no limitativo preferido de un algoritmo matemático utilizado para la comparación global de secuencias es el algoritmo de Myers y Miller, CABIOS (1989). Tal algoritmo se incorpora en el programa ALIGN (versión 2.0) que es parte del paquete de software de alineamiento de secuencias GCG. Cuando se utiliza el programa ALIGN para comparar las secuencias de aminoácidos, una tabla de residuos de pesos PAM120, una penalización de longitud de gap de 12, y una penalización de gap de 4 se puede usar.
Identidad de secuencias mayor del 80%, por ejemplo, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o incluso 100% de identidad de secuencias, entre la cadena antisentido de DsiRNA y la porción de la secuencia de RNA de KRAS es preferida. Alternativamente, el DsiRNA se puede definir funcionalmente como una secuencia de nucleótidos (o secuencia de oligonucleótidos) que es capaz de hibridarse con una porción del RNA de KRAS (por ejemplo, 400 mM NaCl, 40 mM PIPES pH 6.4,1 mM EDTA, hibridación a 50°C o 70°C durante 12-16 horas; seguido de lavado). Condiciones de hibridación preferidas adicionales incluyen hibridación a 70°C en 1xSSC o 50°C en 1xSSC, 50% de formamida seguida de lavado a 70°C en 0.3xSSC o hibridación a 70°C. en 4xSSC o 50°C en 4xSSC, 50% de formamida seguida de lavado a 67°C en 1xSSC. La temperatura de hibridación para híbridos prevista por ser inferior a 50 pares de bases de la longitud debería ser 5-10°C inferior a la temperatura de fusión (Tm) del híbrido, donde Tm se determina según las ecuaciones siguientes. Para híbridos de menos de 18 pares de bases de longitud, Tm(°C)=2(# de A+T bases)+4(# de bases G+C ). Para híbridos entre 18 y 49 pares de bases de longitud, Tm(°C)=81.5+16.6(log 10[Na+])+0.41 (% G+C)-(600/N), donde N es el número de bases en el híbrido, y [Na+] es la concentración de iones de sodio en el tampón de hibridación ([Na+] para 1xSSC=0.165 M). Ejemplos adicionales de condiciones de astringencia para hibridación de polinucleótidos se proporcionan en Sambrook, J., E. F. Fritsch, y T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., chapters 9 and 11, and Current Protocols in Molecular Biology, 1995, F. M. Ausubel et al., eds. John Wiley & Sons, Inc., secciones 2,10 y 6,3-6,4. La longitud de las secuencias de nucleótidos idénticas puede ser al menos 10, 12, 15, 17, 20, 22, 25,27 o 30 bases.
Por "región de secuencia conservada" se entiende, una secuencia de nucleótidos de una o más regiones en un polinucleótido no varía significativamente entre generaciones o de un sistema biológico, sujeto, u organismo a otro sistema biológico, sujeto, u organismo. El polinucleótido puede incluir DNAy RNA codificante y no codificante.
Por "región sentido" se entiende una secuencia de nucleótidos de una molécula de DsiRNA que tiene complementariedad con una región antisentido de la molécula DsiRNA. Además, la región sentido de una molécula de DsiRNA puede comprender una secuencia de ácidos nucleicos que tiene homología con una secuencia de ácidos nucleicos objetivo.
Por "región antisentido" se entiende una secuencia de nucleótidos de una molécula de DsiRNA que tiene complementariedad con una secuencia de ácidos nucleicos objetivo. Además, la región antisentido de una molécula de DsiRNA comprende una secuencia de ácidos nucleicos que tiene complementariedad con una región sentido de la molécula de DsiRNA.
Como se utiliza en este caso, "cadena antisentido" se refiere a una molécula de ácidos nucleicos monocatenarios que tiene una secuencia complementaria a aquella de un RNA objetivo. Cuando la cadena antisentido contiene nucleótidos modificados con análogos de bases, no es complementaria necesariamente en toda su longitud, pero debe hibridarse al menos con un RNA objetivo.
Como se utiliza en este caso, "cadena sentido" se refiere a una molécula de ácidos nucleicos monocatenarios que tiene una secuencia complementaria a aquella de una cadena antisentido. Cuando la cadena antisentido contiene nucleótidos modificados con análogos de bases, la cadena sentido no necesita ser complementaria en toda la longitud de la cadena antisentido, pero debe al menos duplicarse con la cadena antisentido.
Como se utiliza en este caso, "cadena de guía" se refiere a una molécula de ácidos nucleicos monocatenarios de dsRNA o una molécula que contiene dsRNA, que tiene una secuencia suficientemente complementaria a aquella de un RNA objetivo para resultar en una interferencia de RNA. Después del clivaje de dsRNA o molécula que contiene dsRNA por Dicer, un fragmento de la cadena de guía permanece asociada con RISC, se enlaza a un RNA objetivo como un componente del complejo RISC, y promueve el clivaje de un RNA objetivo por RISC. Como se utiliza en este caso, la cadena de guía necesariamente no se refiere a un ácido nucleico monocatenario continuo y puede comprender una discontinuidad, preferiblemente en un sitio que se corta por Dicer. Una cadena de guía es una cadena antisentido.
Como se utiliza en este caso, "cadena pasajera" se refiere una cadena de oligonucleótidos de un dsRNA o molécula que contiene dsRNA, que tiene una secuencia que es complementaria a aquella de la cadena de guía. Como se utiliza en este caso, la cadena pasajera necesariamente no se refiere a un ácido nucleico monocatenario continuo y puede comprender una discontinuidad, preferiblemente en un sitio que se corta por Dicer. Una cadena pasajera es una cadena sentido.
Por "ácido nucleico objetivo" se entiende una secuencia de ácidos nucleicos cuya expresión, nivel o actividad debe ser modulado. El ácido nucleico objetivo puede ser DNA o RNA. Para agentes que se dirigen a KRAS, en determinadas formas de realización el ácido nucleico objetivo es RNA de KRAS. Sitios objetivo de RNA de KRAS también pueden ser referenciados de forma intercambiable por secuencias de cDNA correspondientes. Niveles de KRAS también pueden ser dirigidos dirigiendo los efectores corriente arriba de KRAS, o los efectos de KRAS modulado o desregulado también se pueden modular dirigiéndose a moléculas corriente abajo de KRAS en la vía de señalización de Ras.
Por "complementariedad" se entiende que un ácido nucleico puede formar enlace(s) de hidrógeno con otra secuencia de ácidos nucleicos bien por Watson-Crick tradicional u otros tipos no tradicionales. En referencia a las moléculas nucleicas de la presente invención, la energía libre de unión para una molécula de ácido nucleico con su secuencia complementaria es suficiente para permitir que proceda la función pertinente del ácido nucleico, por ejemplo, actividad de RNAi. La determinación de la unión de las energías libres para moléculas de ácidos nucleicos es bien conocida en la técnica (véase, por ejemplo, Turner et al., 1987, CSH Symp. Quant. Biol. LII págs. 123-133; Frier et al., 1986, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 83:9373-9377; Turner et al., 1987, J. Am. Chem. Soc. 109:3783-3785). Un porcentaje de complementariedad indica el porcentaje de residuos contiguos en una molécula de ácidos nucleicos que pueden formar enlaces de hidrógeno (por ejemplo, apareamiento de bases de Watson-Crick) con una segunda secuencia de ácidos nucleicos (por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 nucleótidos de un total de 10 nucleótidos en el primer oligonucleótido siendo pareado basado en una segunda secuencia de ácidos nucleicos teniendo 10 nucleótidos representa 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, y 100% complementario respectivamente). "Perfectamente complementario" significa que todos los residuos contiguos de una secuencia de ácidos nucleicos se enlazarán por hidrógeno con el mismo número de residuos contiguos en una segunda secuencia de ácidos nucleicos. En una forma de realización, una molécula de DsiRNA de la invención comprende 19 a 30 (por ejemplo, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 o más) nucleótidos que son complementarios con una o más moléculas de ácidos nucleicos objetivo o una porción de la misma.
En una forma de realización, moléculas de DsiRNA de la invención que regulan o reducen la expresión génica de KRAS se usan para tratar, prevenir o reducir las enfermedades o trastornos relacionados con k Ra S (por ejemplo; cancer) en un sujeto u organismo.
En una forma de realización de la presente invención, cada secuencia de una molécula de DsiRNA de la invención es independientemente 25 a 35 nucleótidos de longitud, en formas de realización específicas 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34 o 35 nucleótidos de longitud. En otra forma de realización, los dúplex de DsiRNA de la invención independientemente comprenden 25 a 30 pares de bases (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29, o 30). En otra forma de realización, una o más cadenas de la molécula de DsiRNA de la invención independientemente comprenden 19 a 35 nucleótidos (por ejemplo, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34 o 35) que son complementarios a una molécula de ácidos nucleicos (KRAS) objetivo. En formas de realización determinadas, una molécula de DsiRNA de la invención posee una longitud de nucleótidos duplicados entre 25 y 34 nucleótidos de longitud (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32,33 o 34 nucleótidos de longitud; opcionalmente, todos estos pares de bases de nucleótidos con nucleótidos cognados de la cadena opuesta). (Moléculas de DsiRNA ejemplares de la invención se muestran en las Figuras 1 y 4, y a continuación.
Como se utiliza en este caso "célula" se usa en su sentido biológico usual, y no se refiere a un organismo multicelular entero, por ejemplo, específicamente no se refiere a un humano. Dentro de aspectos determinados, el término "célula" se refiere específicamente a células mamíferas, tales como células humanas, que contienen una o más moléculas de dsRNA aisladas de la presente descripción. En aspectos particulares, una célula procesa dsRNA o moléculas que contienen dsRNA dando como resultado intereferencia de RNA de ácidos nucleicos objetivo, y contiene proteínas y complejos de proteína requeridos para RNAi, por ejemplo, Dicer y RISC.
Las moléculas de DsiRNA de la invención son agregadas directamente, o pueden formar un complejo con lípidos catiónicos, empaquetadas dentro de liposomas, o administradas de otro modo a células o tejidos objetivo. El ácido nucleico o complejos de ácidos nucleicos pueden ser localmente administrados a tejidos pertinentes ex vivo, o in vivo a través de aplicación dérmica directa, aplicación transdérmica, o inyección, con o sin su incorporación en biopolímeros. En formas de realización particulares, las moléculas de ácidos nucleicos de la invención comprenden secuencias mostradas en las Figuras 1 y 4, y las estructuras ejemplares siguientes. Ejemplos de tales moléculas de ácidos nucleicos consisten esencialmente en secuencias definidas en estas figuras y estructuras ejemplares. Además, donde tales agentes se modifican conforme a la descripción siguiente de diseño de modificación de agentes de DsiRNA, formas de constructos modificados químicamente descritos en figuras 1 y 4, y las estructuras ejemplares siguientes se pueden usar en todos los usos descritos para los agentes de DsiRNA de las figuras 1 y 4, y las estructuras ejemplares siguientes.
En otro aspecto, la invención proporciona células mamíferas que contienen una o más moléculas de DsiRNA de esta invención. Las una o más moléculas de DsiRNA pueden independientemente ser dirigidas al mismo o sitios diferentes.
Por "RNA" se entiende una molécula que comprende al menos un residuo de ribonucleótido. Por "ribonucleótido" se entiende un nucleótido con un grupo hidroxilo en la posición 2' de una fracción de p-D-ribofuranosa. Los términos incluyen RNA bicatenario, RNA monocatenario, RNA aislado tal como RNA purificado parcialmente, RNA puro esencialmente, RNA sintético, RNA producido de forma recombinante, al igual que RNA alterado que difiere de RNA de origen natural por la adición, deleción, sustitución y/o alteración de uno o más nucleótidos. Tales alteraciones pueden incluir adición de material sin nucleótido, tal como en el extremo(s) del DsiRNA o internamente, por ejemplo en uno o más nucleótidos del RNA. Nucleótidos en las moléculas de RNA de la presente invención también pueden comprender nucleótidos no estándares, tales como nucleótidos que no ocurren de forma natural o nucleótidos o desoxinucleótidos sintetizados químicamente. Estos RNA alterados se pueden referir como análogos o análogos de RNA de origen natural.
Por "sujeto" se entiende un organismo, que es un donador o receptor de células explantadas o las células mismas. "Sujeto" también se refiere a un organismo al que pueden ser administrados los agentes de DsiRNA de la invención. Un sujeto puede ser un mamífero o células mamíferas, incluyendo un humano o células humanas.
La expresión "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador para la administración de un agente terapéutico. Portadores ejemplares incluyen solución salina, solución salina tamponada, dextrosa, agua, glicerol, etanol, y combinaciones de los mismos. Para fármacos administrados por vía oral, portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero de forma no limitativa excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes de desintegración, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato sódico y cálcico, fosfato sódico y cálcico, y lactosa, mientras almidón de maíz y ácido algínico son agentes de desintegración adecuados. Agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina, mientras el agente de lubricación, si está presente, será generalmente estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retardar la absorción en el tracto gastrointestinal. El portador farmacéuticamente aceptable de las composiciones de dsRNA descritas pueden ser estructuras micelares, tal como unos liposomas, cápsidas, capsoides, nanocápsulas poliméricas, o microcápsulas poliméricas.
Nanocápsulas o microcápsulas poliméricas facilitan el transporte y la liberación del dsRNA encapsulado o ligado en la célula. Éstas incluyen materiales poliméricos y monoméricos, especialmente incluyendo polibutilcianoacrilato. Un resumen de materiales y métodos de fabricación ha sido publicado (ver Kreuter, 1991). Los materiales poliméricos que son formados de precursores monoméricos y/o oligoméricos en la etapa de polimerización/ generación de nanopartículas, son de por sí conocidos del estado de la técnica, como son los pesos moleculares y la distribución de peso molecular del material polimérico que un experto en la materia en el campo de la fabricación de nanopartículas puede adecuadamente seleccionar conforme a su habilidad usual.
Varias metodologías de la presente invención incluyen la etapa que implica comparar un valor, nivel, rasgo, característica, propiedad, etc. a un "control adecuado", referido de forma intercambiable aquí como un "control apropiado". Un "control adecuado" o "control apropiado" es un control o estándar familiar para un técnico en la materia útil para fines de comparación. En una forma de realización, un "control adecuado" o "control apropiado" es un valor, nivel, rasgo, característica, propiedad, etc. determinado antes de realizar una metodología de RNAi, como se describe en este caso. Por ejemplo, un índice de transcripción, nivel de mRNA, índice de traducción, nivel de proteína, actividad biológica, característica o propiedad celular, genotipo, fenotipo, etc. se puede determinar antes de introducir un agente de silenciamiento de RNA (por ejemplo; DsiRNA) de la invención en una célula u organismo. En otra forma de realización, un "control adecuado" o "control apropiado" es un valor, nivel, rasgo, característica, propiedad, etc. determinado en una célula u organismo, por ejemplo, un control o célula u organismo normal, que muestra, por ejemplo, rasgos normales. En otra forma de realización, un "control adecuado" o "control apropiado" es un valor, nivel, rasgo, característica, propiedad, etc predefinido.
El término "in vitro" tiene su significado reconocido en la técnica, por ejemplo, implicando reactivos o extractos purificados, por ejemplo, extractos celulares. El término "in vivo" también tiene su significado reconocido en la técnica, por ejemplo, implicando células vivas, por ejemplo, células inmortalizadas, células primarias, líneas celulares, y/o células en un organismo.
"Tratamiento", o "tratando" como se utiliza en este caso, se define como la aplicación o administración de un agente terapéutico (por ejemplo, un agente de DsiRNA o un vector o transgen que lo codifica) a un paciente, o aplicación o administración de un agente terapéutico a un tejido aislado o línea celular de un paciente, que tiene un trastorno con el fin de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, corregir o afectar la enfermedad o trastorno, o síntomas de la enfermedad o trastorno. El término "tratamiento" o "tratando" se usa también aquí en el contexto de la administración de agentes profilácticamente. El término "dosis efectiva" o "dosificación efectiva" se define como una cantidad suficiente para conseguir o al menos parcialmente conseguir el efecto deseado. El término "dosis terapéuticamente eficaz" se define como una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente la enfermedad y sus complicaciones en un paciente que ya padece la enfermedad. El término "paciente" incluye un humano y otros sujetos mamíferos que reciben tratamiento terapéutico o bien profiláctico.
Estructuras de agentes de DsiRNA anti-KRAS
En formas de realización determinadas, los agentes de DsiRNA anti-KRAS de la invención pueden tener las estructuras siguientes:
En una de tales formas de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5 '
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y “Y” es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, “Y” es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=d Na . En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.
En una forma de realización adicional, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra de tales formas de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-y x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x p -5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra de tales formas de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5 '
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXD D-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5 '
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende: 5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXD D-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-y x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Xp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-y x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Xp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-y x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Xp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-y x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Xp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5 '
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3' -X X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX X X X X p-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-y x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Xp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-y x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Xp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Xp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-y x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Xp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-y x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Xp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-y x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Xp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-y x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Xp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXD D-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5 '
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXD D-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-y x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x p -5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato y "X"=2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
donde “X”=RNA, “p”=un grupo fosfato, "X"=2'-O-metil RNA, y “D”=DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
Los modelos de modificación anteriores también pueden ser incorporados en, por ejemplo, las estructuras DsiRNA extendidas y estructuras de DsiRNA desgastadas y/o malapareadas descritas abajo.
En otra forma de realización, el DsiRNA comprende cadenas que tienen longitudes iguales que poseen 1-3 residuos malapareados que sirven para orientar el clivaje de Dicer (en concreto, una o más de las posiciones 1, 2 o 3 en la primera cadena del DsiRNA, cuando la numeración del residuo 3'-terminal, se malaparean con residuos correspondientes de la región 5'-terminal en la segunda cadena cuando las primeras y segundas cadenas se alinean una con la otra).
Un agente DsiRNA 27mero ejemplar con dos residuos malapareados terminales es mostrado:
5’-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM-3'
3’-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXMm[>5,
donde "X" =RNA, "p" = grupo fosfato, "M" = residuos de ácidos nucleicos (RNA, DNA o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) con los residuos "M" correspondientes cadena complementaria de otro modo cuando las cadenas son alineadas.
Cualquiera de los residuos de tales agentes pueden opcionalmente ser monómeros de 2'-O-metil RNA - alternando la posición de monómeros de 2'-O-metil RNA que comienza desde el residuo 3'-terminal de la (segunda) cadena inferior, como se muestra para los agentes asimétricos anteriores, también puede usarse el agente DsiRNA "romo/desgastado" anterior.
En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.
En determinadas formas de realización adicionales, la presente invención proporciona composiciones para interferencia de RNA (RNAi) que poseen uno o más deoxiribonucleótidos pareados de base dentro de una región de un ácido ribonucleico bicatenario (dsRNA) que es posicionado en 3' de un sitio de clivaje de Dicer de la cadena sentido proyectada y correspondientemente 5' de un sitio de clivaje de Dicer de la cadena antisentido proyectada.
Las composiciones de la invención comprenden un dsRNA que es una molécula precursora, es decir, el dsRNA de la presente invención se procesa in vivo para producir un pequeño ácido nucleico de interferencia (SiRNA) activo. El dsRNA se procesa por Dicer para un siRNA activo que se incorpora en RISC.
En formas de realización determinadas, los agentes DsiRNA de la invención pueden tener las siguientes estructuras ejemplares (teniendo en cuenta que cualquiera de las siguientes las estructuras ejemplares pueden combinarse, por ejemplo, con los modelos de modificación de la cadena inferiores de las estructuras descritas anteriormente - en un ejemplo específico, el modelo de modificación de la cadena inferior mostrado en cualquiera de las estructuras anteriores se aplica a los 27 más residuos 3' de la cadena inferior de cualquiera de las estructuras siguientes; en otro ejemplo específico, el modelo de modificación de la cadena inferior mostrado en cualquiera de las estructuras anteriores sobre los 23 más 3' residuos de la cadena inferior se aplica a los 23 más 3' residuos de la cadena inferior de cualquiera de las estructuras siguientes):
En una tal forma de realización, el DsiRNA comprende los siguientes (un "extendido derecho" ejemplar, "DNA extendido" DsiRNA):
5’-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn.DnDD-3’
3’-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn,DnXX-5’
donde "X" =RNA, "Y" es un dominio de protuberancia opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, "D" =DNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1,2, 3, 4.5 o 6.
En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.
En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5’ -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN,D NDD-3’
3’ -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN,D NDD-5’
Donde "X" =RNA, "Y" es un dominio de protuberancia opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, "D" =DNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4.5 o 6.
En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.
En una forma de realización adicional, el DsiRNA comprende:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN.DNDD-3'
3’-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN.DNZZ-5’
Donde "X" =RNA, "X" =2’-0-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil r Na - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, "D" =DNA, "Z" =DNA o RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4,5 o 6.
En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-O-metil RNA localizados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en el esquema anterior.
En otra tal forma de realización, el DsiRNA comprende:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn.DnDD-3'
3’-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn.DnZZ-5'
donde "X" =RNA, "X" =2’-0-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, "D" =DNA, "Z" =DNA o RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-O-metil RNA localizados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en la esquemática anterior.
En otra tal forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 ’-XX X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X n.D n DD-3'
3 ’-YXX XX X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X n,D nZZ-5 ’
donde "X" =RNA, "X" =2’-0-metil RNA, "Y" es un dominio de protuberancia opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, "D" =DnA, "Z" =DNA o RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4,5 o 6.
En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-O-metil RNA localizados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en la esquemática anterior.
En otra forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-X XXX XXX XX XXX XX XXX XXX XX XX n.[X 1 /D 1]nD D -3 ’
3 '-Y XXX XXX XX XXX XX XXX XXX XX XXX n*[X2/D2]nZZ-5 ’
Donde "X" =RNA, "Y" es un dominio de protuberancia opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, "D" =DNA, "Z" =DNA o RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10, donde al menos un D1n está presente en la cadena superior y forma pares de bases con un correspondiente D2n en la cadena inferior.
Opcionalmente, D1n y D1n 1 forman pares de bases con D2n y D2n 1 D1n , D1n 1 y D1 n 2 correspondientes forman pares de bases con D2n , D1n 1 y D1n 2 , etc correspondientes. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4,5 o 6.
En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-O-metil RNA localizados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en la esquemática anterior.
En las estructuras representadas aquí, el extremo 5' de la cadena sentido o cadena antisentido puede opcionalmente comprender un grupo fosfato.
En otra forma de realización, el DNA:DsiRNA extendido por DNA comprende cadenas que tienen longitudes iguales que poseen 1-3 residuos malapareados que sirven para orientar el clivaje por Dicer (en concreto, una o más de las posiciones 1,2 o 3 en la primera cadena del DsiRNA, cuando la numeración del residuo 3'-terminal, se malaparea con residuos correspondientes de la región 5'-terminal en la segunda cadena cuando primeras y segundas cadenas se hibridan una con otra).
Un DNA ejemplar:agente de DsiRNA extendido por DNA con dos residuos malapareados terminales es mostrado: XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn * Dn m m -3 ' 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn * Dn m m -5 ' donde "X" =RNA, "M" = residuos de ácidos nucleicos (RNA, DNA o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) con residuos "M" correspondientes de la cadena complementaria de otro modo cuando las cadenas son hibridadas, "D" =DNA y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
Cualquiera de los residuos de tales agentes pueden opcionalmente ser monómeros de 2'-O-metil RNA - alternando la posición de monómeros de 2'-O-metil RNA que comienza desde el residuo 3'-terminal de la (segunda) cadena inferior, como se muestra para agentes asimétricos anteriores, también puede usarse el agente de DsiRNA "romo/desgastado" anterior.
En una forma de realización, la cadena superior (primera cadena) es la cadena sentido, y la cadena inferior (segunda cadena) es la cadena antisentido.
Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.
Modificación y DNA:modelos de extensión de DNA que se conectan en paralelo a aquellos mostrados arriba para agentes asimétricos/protuberantes también pueden ser incorporados en tales agentes "romos/desgastados".
En una forma de realización, un agente DsiRNA extendido en longitud se proporciona que comprende desoxiribonucleótidos posicionados en los sitios modelados para funcionar por medio de la dirección específica de clivaje por Dicer, que no requieren todavía la presencia de un desoxirribonucleótido que forma pares de bases en la estructura de dsRNA.
Una estructura ejemplar para este tipo de molécula es mostrada:
5’-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXD DXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXDDXXXX-5’
donde "X" =RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA.
En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.
La estructura anterior se modela para forzar Dicer a cortar un mínimo de un dúplex 21mero como su forma post­ procesada primaria.
En formas de realización donde la cadena inferior de la estructura anterior es la cadena antisentido, la posición de dos residuos desoxirribonucleótidos en los residuos definitivos y penúltimos del extremo 5' de la cadena antisentido, es posible reducir los efectos indeseables (como han mostrado estudios anteriores, una modificación 2'-O-metilo de al menos la posición penúltima desde el término 5' de la cadena antisentido para reducir los efectos indeseables; véase, por ejemplo, US 2007/0223427).
En una forma de realización, el DsiRNA comprende el siguiente (un DsiRNA "extendido", "DNA extendido" ejemplar):
5 ’-D nXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn.Y-3'
3 -D nXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn.-5 ’
donde "X" =RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, "D" =DNA, y "N" =1 a
50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6.
En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.
En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:
5'-DnXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn.DD-3'
3 '-DnXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn.XX-5’
donde "X" =RNA, opcionalmente un monómeros de 2’-0-metil RNA "D" =DNA, "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.
En una forma de realización adicional, el DsiRNA comprende:
5’-DnXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn.DD-3’
3 '-D^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*ZZ-5'
donde "X" =RNA, opcionalmente un monómeros de 2’-0-metil RNA "D" =DNA, "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4,5 o 6. "Z" =DNA o RNA. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-O-metil RNA localizados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en la esquemática anterior.
En otra tal forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-D nXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn.DD-3'
3 ’-D ^X XX XXX XXX XX XXX XXX XX XXX X n.ZZ-5’
Donde "X" =RNA, opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA "D" =DNA, "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente
1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6. "Z" =DNA o RNA. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-O-metil RNA localizados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en la esquemática anterior.
En otra tal forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 ’-D nZ Z X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X n .D D -3 ’
3 ’-D mX X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X m.Z Z -5 ’
Donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "D" =DNA, "Z" =DNA o RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4,5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-O-metil RNA localizados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en la esquemática anterior.
En otra tal forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 '-D nZZX X X X XXX XXX XX XXX XXX XX XXX X n.Y -3 ’
3 ’-D mXX XX X X X X X X X XX XX XXX XXX XX XXX m,-5 ’
donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "D" =DNA, "Z" =DNA o RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4,5 o 6. "Y" es un dominio de protuberancia opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-O-metil RNA localizados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en la esquemática anterior.
En otra forma de realización, el DsiRNA comprende:
5 ’-[X1/D 1]nXX XX XXX XXX X X X X X X X X X X X X X X n .D D -3 ’
3 ’-[X2/D 2]nXX XX XXX XXX X X X X X X X X X X X X X X n .ZZ-5 ’
donde "X" =RNA, "D" =DNA, "Z" =DNAo RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10, donde al menos un D1N está presente en la cadena superior y forma pares de bases con un correspondiente D2n en la cadena inferior. Opcionalmente, D1n y D1n 1 forman pares de bases con D2n y D2n 1 correspondientes; D1n , D1n 1 y D1 n 2 forman pares de bases con D2n , D1n 1 y D1n 2 correspondientes, etc. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-O-metil RNA localizados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en la esquemática anterior.
En una relativa forma de realización, el DsiRNA comprende:
5’-[X1/D1]nXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn.Y -3 ’
3’-[X2/D2]nXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn.-5 ’
Donde "X" =RNA, "D" =DNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10, donde al menos un D1n está presente en la cadena superior y forma pares de bases con un D2n correspondiente en la cadena inferior. Opcionalmente, D1n y D1n 1 forman pares de bases con D2n y D2n 1 correspondientes; D1n , D1n 1 y D1n 2 forman pares de bases con D2n , D1n 1 y D1n 2 correspondientes, etc. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-O-metil RNA localizados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en la esquemática anterior.
En otra forma de realización, el DNA:DsiRNA extendido por DNA comprende cadenas que tienen longitudes iguales que poseen 1-3 residuos malapareados que sirven para orientar el clivaje por Dicer (en concreto, una o más de las posiciones 1,2 o 3 en la primera cadena del DsiRNA, cuando la numeración desde el residuo 3'-terminal, se malaparea con residuos correspondientes de la región 5'-terminal en la segunda cadena cuando primeras y segundas cadenas se hibridan entre sí). Un agente ejemplar de DNA:DsiRNA extendido por DNA con dos residuos malapareados terminales es mostrado:
5 ’-D nX X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X n .mm-3'
3 ’-D nX X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X n .Mm_5.
Donde "X" =RNA, "M" =residuos de ácidos nucleicos (RNA, DNA o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) con residuos "M" correspondientes de la cadena complementaria de otro modo cuando las cadenas son hibridadas, "D" =DNA y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Cualquiera de los residuos de tales agentes puede opcionalmente ser monómeros de 2'-O-metil RNA - posición alterna de monómeros de 2'-O-metil RNA que comienza desde el residuo 3'-terminal de la (segunda) cadena inferior, como se muestra para agentes asimétricos anteriores, también pueden usarse en el agente anterior de DsiRNA "romo/desgastado". En una forma de realización, la cadena superior (primera cadena) es la cadena sentido, y la cadena inferior (segunda cadena) es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido. Modificación y DNA:modelos de extensión de DNA alineándose aquellas mostradas arriba para agentes asimétricos/protuberantes también pueden ser incorporados en tales agentes "romo/desgastado".
En otra forma de realización, un agente DsiRNA de longitud extendida se proporciona que comprende desoxiribonucleótidos posicionados en sitios modelados para funcionar vía dirección específica de clivaje de Dicer, que todavía no requieren la presencia de un desoxirribonucleótido que forma par de base en la estructura de dsRNA. Una estructura ejemplar para este tipo de molécula es mostrada:
5 ’-XXDDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*Y-3’
3 ’-DDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn.-5 ’
Donde "X" =RNA, "Y" es un dominio de protuberancia opcional compuesto por 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio de protuberancia compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1,2, 3, 4,5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido. La estructura anterior se modela para forzar Dicer a cortar un mínimo de un dúplex 21mero como su forma primaria post procesada. En formas de realización donde la cadena inferior de la estructura anterior es la cadena antisentido, la posición de dos residuos desoxirribonucleótidos en los residuos definitivos y penúltimos del extremo 5' de la cadena antisentido es posible reducir los efectos inespecíficos (ya que estudios previos han mostrado una 2'-O-metil modificación de al menos la penúltima posición desde el término 5' de la cadena antisentido para reducir los efectos inespecíficos; véase, por ejemplo, US 2007/0223427).
En formas de realización determinadas, los residuos "D" de las estructuras anteriores incluyen por lo menos un PS-DNA o PS-RNA.
Opcionalmente, los residuos "D" de las estructuras anteriores incluyen por lo menos un nucleótido modificado que inhibe el clivaje por Dicer.
Mientras los agentes de DsiRNA "extendidos por DNA" descritos anteriormente se pueden categorizar como bien "extendidos a la izquierda" o "extendidos a la derecha", los agentes de DsiRNA que comprenden ambas secuencias que contienen DNA extendido a la izquierda y a la derecha dentro de un agente único (por ejemplo, ambos flancos que rodean una estructura de dsRNA de núcleo son extensiones de DNAbc) también pueden ser generadas y usadas de forma similar a la descrita aquí para agentes "extendidos a la derecha" y "extendidos a la izquierda".
En algunas formas de realización, el DsiRNA de la presente invención comprende además una fracción o dominio de conexión que une las cadenas sentido y antisentido de un DNA:agente de DsiRNA extendido por DNA.
Opcionalmente, tal dominio de fracción de conexión une el extremo 3' de la cadena sentido y el extremo 5' de la cadena antisentido.
La fracción de conexión puede ser un enlazador químico (no nucleótido), tal como un enlazador de oligometilenodiol, enlazador de oligoetileno glicol, u otra fracción de enlazador reconocido en la técnica.
Alternativamente, el enlazador puede ser un enlazador de nucleótidos, opcionalmente incluyendo un bucle extendido y/o tetrabucle.
En una forma de realización, el agente de DsiRNA tiene una estructura asimétrica, con la cadena sentido teniendo una longitud de 25 pares de bases, y la cadena antisentido teniendo una longitud de 27 pares de bases con una protuberancia en 3' de 1-4 bases (por ejemplo, una base protuberante en 3', dos bases protuberantes en 3', tres bases protuberantes en 3' o cuatro bases protuberantes en 3').
En otra forma de realización, este agente de DsiRNA tiene una estructura asimétrica que además contiene 2 desoxinucleótidos en el extremo 3' de la cadena sentido.
En otra forma de realización, el agente de DsiRNA tiene una estructura asimétrica, con la cadena antisentido teniendo una longitud de 25 pares de bases, y la cadena sentido teniendo una longitud de 27 pares de bases con protuberancia en 3' de 1-4 bases (por ejemplo, protuberancia en 3' de una base, protuberancia en 3' de dos bases, protuberancia en 3' de tres bases o protuberancia en 3' de cuatro bases). En otra forma de realización, este agente de DsiRNA tiene una estructura asimétrica que además contiene 2 desoxinucleótidos en el extremo 3' de la cadena antisentido.
Agentes ejemplares de DsiRNA específicos de KRAS ahora divulgados incluyen lo siguiente:
sitio objetivo de KRAS-355
5' -CAGGUCAAGAGGAGUACAGUGCAau-3' (SEQ ID NO: 5; DP1148P)
3' -UCGUCCAGUUCUCCUCAUGUCACGUUA-5' (SEQ ID NO: 14; DP1151G)
5' -AGCAGGUCAAGAGGAGUACAGUGCAAU-3' (SEQ ID NO: 6; DP1149P)
3' -UCGUCCAGUUCUCCUCAUGUCACGUUA-5' (SEQ ID NO: 14; DP1151G)
5'-AGCAGGUCAAGAGGAGUACAGUGCAu a -3 ' (SEQ ID NO: 7; DP1150P)
3'-UCGUCCAGUUCUCCUCAUGUCACGUu a -5 ' (SEQ ID NO: 14; DP1151G)
Sitio objetivo de KRAS-940
5' -UUAGCAUUUGUUUUAGCAUUACCta-3' (SEQ ID NO: 8; DP1136P)
3' -AUAAUCGUAAACAAAAUCGUAAUGGAU-5' (SEQ ID NO: 43; DP1139G)
5' -UAUUAGCAUUUGUUUUAGCAUUACCUA-3' (SEQ ID NO: 9; DP1137P)
3' -AUAAUCGUAAACAAAAUCGUAAUGGAU-5' (SEQ ID NO: 43; DP1139G)
5'-UAUUAGCAUUUGUUUUAGCAUUACCc c -3 ' (SEQ ID NO: 10; DP1145P)
3'-AUAAUCGUAAACAAAAUCGUAAUGGa u -5 ' (SEQ ID NO: 43; DP1139G)
Sitio objetivo (polimórfico) alternativo de KRAS-355*
5' -CAGGUCAUGAGGAGUACAGUGCAau-3' (SEQ ID NO: 132)
3' -UCGUCCAGUACUCCUCAUGUCACGUUA-5' (SEQ ID NO: 138)
5' -AGCAGGUCAUGAGGAGUACAGUGCAAU-3' (SEQ ID NO: 187)
3' -UCGUCCAGUACUCCUCAUGUCACGUUA-5' (SEQ ID NO: 138)
5'-AGCAGGUCAUGAGGAGUACAGUGCAu a -3 ' (SEQ ID NO: 188)
3'-UCGUCCAGUACUCCUCAUGUCACGUu a -5 ' (SEQ ID NO: 138)
Otros agentes ejemplares de DsiRNA específicos de KRAS de la invención incluyen lo siguiente:
Figure imgf000036_0001
co 05 o a> LO O C\1 00
T í T í LO CO C\J CN CO CO
C I N C I O C I O C I O C I O C I O I T Í T I Í T I Í T I Í T I Í T I Í T Í I T Í I T t I T t I T Í I T Í T I Í T I Í T I Í T I t T I Í i r I ) l I O Í I - . | I ^ t I ^ I
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Figure imgf000037_0001
Tabla 3: Agentes de DsiRNA asimétricos anti-KRAS ejemplares
5'-GUUGGAGCUGGUGGCGUAGGCAAga-3' (SEQ ID NO: 91)
3’-AUCAACCUCGACCACCGCAUCCGUUCU-5’ (SEQ ID NO: 11)
KRAS-204 Objetivo: 5’-TAGTTGGAGCTGGTGGCGTAGGCAAGA-3’ (SEQ ID NO: 141)
5’-GUUGGAGCUGUUGGCGUAGGCAAga-3’ (SEQ ID NO: 129)
3’-AUCAACCUCGACAACCGCAUCCGUUCU-5’ (SEQ ID NO: 135)
KRAS-204* Objetivo: 5’-TAGTTGGAGCTGTTGGCGTAGGCAAGA-3’ (SEQ ID NO: 142)
5’-UAUUCUCGACACAGCAGGUCAAGag-3’ (SEQ ID NO: 92)
3’-CUAUAAGAGCUGUGUCGUCCAGUUCUC-5’ (SEQ ID NO: 12)
KRAS-341 Objetivo: 5’-GATATTCTCGACACAGCAGGTCAAGAG-3’ (SEQ ID NO: 143)
5’-UAUUCUCGACACAGCAGGUCAUGag-3’ (SEQ ID NO: 130)
3’-CUAUAAGAGCUGUGUCGUCCAGUACUC-5’ (SEQ ID NO: 136)
KRAS-341* Objetivo: 5’-GATATTCTCGACACAGCAGGTCATGAG-3’ (SEQ ID NO: 144)
5’-UUCUCGACACAGCAGGUCAAGAGga-3’ (SEQ ID NO: 93)
3’-AUAAGAGCUGUGUCGUCCAGUUCUCCU-5’ (SEQ ID NO: 13)
KRAS-343 Objetivo: 5’-TATTCTCGACACAGCAGGTCAAGAGGA-3’ (SEQ ID NO: 145)
5’-UUCUCGACACAGCAGGUCAUGAGga-3’ (SEQ ID NO: 131)
3’-AUAAGAGCUGUGUCGUCCAGUACUCCU-5’ (SEQ ID NO: 137)
KRAS-343* Objetivo: 5’-TATTCTCGACACAGCAGGTCATGAGGA-3’ (SEQ ID NO: 146)
5’-CAGGUCAAGAGGAGUACAGUGCAat-3’ (SEQ ID NO: 5)
3’-UCGUCCAGUUCUCCUCAUGUCACGUUA-5’ (SEQ ID NO: 14)
KRAS-355 Objetivo: 5’-AGCAGGTCAAGAGGAGTACAGTGCAAT-3’ (SEQ ID NO: 147)
5’-CAGGUCAUGAGGAGUACAGUGCAat-3’ (SEQ ID NO: 132)
3’-UCGUCCAGUACUCCUCAUGUCACGUUA-5’ (SEQ ID NO: 138)
KRAS-355* Objetivo: 5’-AGCAGGTCATGAGGAGTACAGTGCAAT-3’ (SEQ ID NO: 148)
5’-AAGAGGAGUACAGUGCAAUGAGGga-3’ (SEQ ID NO: 94)
3’-AGUUCUCCUCAUGUCACGUUACUCCCU-5’ (SEQ ID NO: 15)
KRAS-361 Objetivo: 5’-TCAAGAGGAGTACAGTGCAATGAGGGA-3’ (SEQ ID NO: 149)
5’-AUGAGGAGUACAGUGCAAUGAGGga-3’ (SEQ ID NO: 133)
3’-AGUACUCCUCAUGUCACGUUACUCCCU-5’ (SEQ ID NO: 139)
KRAS-361* Objetivo: 5’-TCATGAGGAGTACAGTGCAATGAGGGA-3’ (SEQ ID NO: 150)
5’-C AG U G C AA U G A G G G A C C A G U AC A tg-3 ’ (SEQ ID NO: 95)
3 ’-A U G U C A CG UU ACU CC CU G G UC AUG UAC-5’ (SEQ ID NO: 16)
KRAS-371 Objetivo: 5 ’-TAC AG TG C AATG AG G G AC C AG TAC ATG -3’ (SEQ ID NO: 151) 5 '-UG G G G AG G G C UU UC U UU G U G U AU tt-3 ' (SEQ ID NO: 96)
3 ’- U G AC C C C U CC CG AAAG AAACACAU AAA-5’ (SEQ ID NO: 17)
KRAS-401 Objetivo: 5 ’-A C TG G G G AG G G C TTTCTTTG TG TATTT-3 ’ (SEQ ID NO: 152)
5’-GGAGGGCUUUCUUUGUGUAUUUGcc-3’ (SEQ ID NO: 97)
3’-CCCCUCCCGAAAGAAACACAUAAACGG-5’ (SEQ ID NO: 18)
KRAS-404 Objetivo: 5’-GGGGAGGGCTTTCTTTGTGTATTTGCC-3’ (SEQ ID NO: 153)
5’-AGGGCUUUCUUUGUGUAUUUGCCat-3’ (SEQ ID NO: 98)
3’-CCUCCCGAAAGAAACACAUAAACGGUA-5’ (SEQ ID NO: 19)
KRAS-406 Objetivo: 5’-GGAGGGCTTTCTTTGTGTATTTGCCAT-3’ (SEQ ID NO: 154)
5’-CUUUCUUUGUGUAUUUGCCAUAAat-3’ (SEQ ID NO: 99)
3’-CCGAAAGAAACACAUAAACGGUAUUUA-5’ (SEQ ID NO: 20)
KRAS-410 Objetivo: 5’-GGCTTTCTTTGTGTATTTGCCATAAAT-3’ (SEQ ID NO: 155)
5’-UUUGUGUAUUUGCCAUAAAUAAUac-3’ (SEQ ID NO: 100)
3’-AGAAACACAUAAACGGUAUUUAUUAUG-5’ (SEQ ID NO: 21)
KRAS-415 Objetivo: 5’-TCTTTGTGTATTTGCCATAAATAATAC-3’ (SEQ ID NO: 156)
5’-UUGUGUAUUUGCCAUAAAUAAUAct-3’ (SEQ ID NO: 101)
3’-GAAACACAUAAACGGUAUUUAUUAUGA-5’ (SEQ ID NO: 22)
KRAS-416 Objetivo: 5’-CTTTGTGTATTTGCCATAAATAATACT-3’ (SEQ ID NO: 157)
5’-UGUGUAUUUGCCAUAAAUAAUACta-3’ (SEQ ID NO: 102)
3’-AAACACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAU-5’ (SEQ ID NO: 23)
KRAS-417 Objetivo: 5’-TTTGTGTATTTGCCATAAATAATACTA-3’ (SEQ ID NO: 158)
5’-GUGUAUUUGCCAUAAAUAAUACUaa-3’ (SEQ ID NO: 103)
3’-AACACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUU-5’ (SEQ ID NO: 24)
KRAS-418 Objetivo: 5’-TTGTGTATTTGCCATAAATAATACTAA-3’ (SEQ ID NO: 159)
5’-UGUAUUUGCCAUAAAUAAUACUAaa-3’ (SEQ ID NO: 104)
3’-ACACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUUU-5’ (SEQ ID NO: 25)
KRAS-419 Objetivo: 5’-TGTGTATTTGCCATAAATAATACTAAA-3’ (SEQ ID NO: 160)
5’-GUAUUUGCCAUAAAUAAUACUAAat-3’ (SEQ ID NO: 105)
3’-CACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUUUA-5’ (SEQ ID NO: 26)
KRAS-420 Objetivo: 5’-GTGTATTTGCCATAAATAATACTAAAT-3’ (SEQ ID NO: 161)
5 ’-AU AA A U A A U A C U A AA U C A U U U G A ag-3 ’ (SEQ ID NO: 106)
3 ’-GG UAUU UA U U A U G A U U U A G U A AA C U U C -5’ (SEQ ID NO: 27)
KRAS-429 Objetivo: 5 ’-C C A TA AA TAA TA C TA AA TC A TTTG AA G -3’ (SEQ ID NO: 162) 5 '-UAAUAC UAAAU CAU UU G AAG AUAtt-3 ' (SEQ ID NO: 107)
3 ’-U UAU U A U G A U U U A G U A AA C U U C U A U A A -5’ (SEQ ID NO: 28)
KRAS-434 Objetivo: 5 ’-A ATAATAC TAAATCATTTG AAG ATATT-3 ’ (SEQ ID NO: 163)
5’-ACUAAAUCAUUUGAAGAUAUUCAcc-3’ (SEQ ID NO: 108)
3’-UAUGAUUUAGUAAACUUCUAUAAGUGG-5’ (SEQ ID NO: 29)
KRAS-438 Objetivo: 5’-ATACTAAATCATTTGAAGATATTCACC-3’ (SEQ ID NO: 164)
5’-UAAAUCAUUUGAAGAUAUUCACCat-3’ (SEQ ID NO: 109)
3’-UGAUUUAGUAAACUUCUAUAAGUGGUA-5’ (SEQ ID NO: 30)
KRAS-440 Objetivo: 5’-ACTAAATCATTTGAAGATATTCACCAT-3’ (SEQ ID NO: 165)
5’-CAUUUGAAGAUAUUCACCAUUAUag-3’ (SEQ ID NO: 110)
3’-UAGUAAACUUCUAUAAGUGGUAAUAUC-5’ (SEQ ID NO: 31)
KRAS-445 Objetivo: 5’-ATCATTTGAAGATATTCACCATTATAG-3’ (SEQ ID NO: 166)
5’-GAAGAUAUUCACCAUUAUAGAGAac-3’ (SEQ ID NO: 111)
3’-AACUUCUAUAAGUGGUAAUAUCUCUUG-5’ (SEQ ID NO: 32)
KRAS-450 Objetivo: 5’-TTGAAGATATTCACCATTATAGAGAAC-3’ (SEQ ID NO: 167)
5’-AGAUAUUCACCAUUAUAGAGAACaa-3’ (SEQ ID NO: 112)
3’-CUUCUAUAAGUGGUAAUAUCUCUUGUU-5’ (SEQ ID NO: 33)
KRAS-452 Objetivo: 5’-GAAGATATTCACCATTATAGAGAACAA-3’ (SEQ ID NO: 168)
5’-CUAUGGUCCUAGUAGGAAAUAAAtg-3’ (SEQ ID NO: 113)
3’-UGGAUACCAGGAUCAUCCUUUAUUUAC-5’ (SEQ ID NO: 34)
KRAS-508 Objetivo: 5’-ACCTATGGTCCTAGTAGGAAATAAATG-3’ (SEQ ID NO: 169)
5’-GAUUUGCCUUCUAGAACAGUAGAca-3’ (SEQ ID NO: 114)
3’-CACUAAACGGAAGAUCUUGUCAUCUGU-5’ (SEQ ID NO: 35)
KRAS-534 Objetivo: 5’-GTGATTTGCCTTCTAGAACAGTAGACA-3’ (SEQ ID NO: 170)
5’-GAUGAUGCCUUCUAUACAUUAGUtc-3’ (SEQ ID NO: 115)
3’-AACUACUACGGAAGAUAUGUAAUCAAG-5’ (SEQ ID NO: 36)
KRAS-760 Objetivo: 5’-TTGATGATGCCTTCTATACATTAGTTC-3’ (SEQ ID NO: 171)
5’-CAUUAGUUCGAGAAAUUCGAAAAca-3’ (SEQ ID NO: 116)
3’-AUGUAAUCAAGCUCUUUAAGCUUUUGU-5’ (SEQ ID NO: 37)
KRAS-776 Objetivo: 5’-TACATTAGTTCGAGAAATTCGAAAACA-3’ (SEQ ID NO: 172)
5 ’-AG A A A U U C G AA A A C A U A A A G A AA ag-3 ’ (SEQ ID NO: 117)
3 ’-G C U C U U U A A G C U U UU G U AUU UC UU UU C-5’ (SEQ ID NO: 38)
KRAS-786 Objetivo: 5 ’-C G AG A A A TTC G A A AA C ATA AA G AA A AG -3’ (SEQ ID NO: 173) 5 '-AAAACAU AAAG AAAAG AU G AG C Aaa-3 ' (SEQ ID NO: 118)
3 ’-G C U U U U G U AU UU C UU UU CU ACU CG UU U-5’ (SEQ ID NO: 39)
KRAS-795 Objetivo: 5 '-CG AAAACATAAAG AAAAG ATG AG CAAA-3 ' (SEQ ID NO: 174)
5'-AUAAAGAAAAGAUGAGCAAAGAUgg-3' (SEQ ID NO: 119)
3'-UGUAUUUCUUUUCUACUCGUUUCUACC-5' (SEQ ID NO: 40)
KRAS-800 Objetivo: 5'-ACATAAAGAAAAGATGAGCAAAGATGG-3' (SEQ ID NO: 175)
5'-AUAAAGAAAAGAUGAGCAAAGACgg-3' (SEQ ID NO: 134)
3'-UGUAUUUCUUUUCUACUCGUUUCUGCC-5' (SEQ ID NO: 140)
KRAS-800* Objetivo: 5'-ACATAAAGAAAAGATGAGCAAAGACGG-3' (SEQ ID NO: 176)
5'-UUGUACAUUACACUAAAUUAUUAgc-3' (SEQ ID NO: 120)
3'-AAAACAUGUAAUGUGAUUUAAUAAUCG-5' (SEQ ID NO: 41)
KRAS-920 Objetivo: 5'-TTTTGTACATTACACTAAATTATTAGC-3' (SEQ ID NO: 177)
5'-AAUUAUUAGCAUUUGUUUUAGCAtt-3' (SEQ ID NO: 121)
3'-AUUUAAUAAUCGUAAACAAAAUCGUAA-5' (SEQ ID NO: 42)
KRAS-935 Objetivo: 5'-TAAATTATTAGCATTTGTTTTAGCATT-3' (SEQ ID NO: 178)
5'-UUAGCAUUUGUUUUAGCAUUACCta-3' (SEQ ID NO: 8)
3'-AUAAUCGUAAACAAAAUCGUAAUGGAU-5' (SEQ ID NO: 43)
KRAS-940 Objetivo: 5'-TATTAGCATTTGTTTTAGCATTACCTA-3' (SEQ ID NO: 179)
5'-AGUUUUUUUUUCCUCUAAGUGCCag-3' (SEQ ID NO: 122)
3'-CUUCAAAAAAAAAGGAGAUUCACGGUC-5' (SEQ ID NO: 44)
KRAS-1032 Objetivo: 5'-GAAGTTTTTTTTTCCTCTAAGTGCCAG-3' (SEQ ID NO: 180)
5'-AAGUGCCAGUAUUCCCAGAGUUUtg-3' (SEQ ID NO: 123)
3'-GAUUCACGGUCAUAAGGGUCUCAAAAC-5' (SEQ ID NO: 45)
KRAS-1048 Objetivo: 5'-CTAAGTGCCAGTATTCCCAGAGTTTTG-3' (SEQ ID NO: 181)
5'-GGUGUGAAACAAAUUAAUGAAGCtt-3' (SEQ ID NO: 124)
3'-AACCACACUUUGUUUAAUUACUUCGAA-5' (SEQ ID NO: 46)
KRAS-1188 Objetivo: 5'-TTGGTGTGAAACAAATTAATGAAGCTT-3' (SEQ ID NO: 182)
5'-AUUAAUUACUAAUUUCAGUUGAGac-3' (SEQ ID NO: 125)
3'-CCUAAUUAAUGAUUAAAGUCAACUCUG-5' (SEQ ID NO: 47)
KRAS-1256 Objetivo: 5'-GGATTAATTACTAATTTCAGTTGAGAC-3' (SEQ ID NO: 183)
5 '-UAU AU UU ACAU G C UACU AAAU UU tt-3 ' (SEQ ID NO: 126)
3 '-C G A UAUAAAUG UAC G AU G AUU UAAAAA-5 ' (SEQ ID NO: 48)
KRAS-1634 Objetivo: 5 '-G C TATATTTACATG C TAC TAAATTTTT-3' (SEQ ID NO: 184) 5 '-UU UAACU AUU UU UG UAU AG UG UAaa-3 ' (SEQ ID NO: 127)
3 ’-U AAAAUU G A U AA A AA C AU A U C AC A U U U -5’ (SEQ ID NO: 49)
KRAS-5134 Objetivo: 5 ’-ATTTTAAC TATTTTTG TA TAG TG TA AA -3’ (SEQ ID NO: 185)
5’-CAGUGUGAUCCAGUUGUUUUCCAtc-3’ (SEQ ID NO: 128)
3’-ACGUCACACUAGGUCAACAAAAGGUAG-5’ (SEQ ID NO: 50)
KRAS-5208 Objetivo: 5’-TGCAGTGTGATCCAGTTGTTTTCCATC-3’ (SEQ ID NO: 186)
Tabla 4: Agentes de DsiRNA asimétricos anti-KRAS preferidos adicionales 5'-CUGAAAAUGACUGAAUAUAAACUtg-3' (SEQ ID NO: 892)
3'-ACGACUUUUACUGACUUAUAUUUGAAC-5' (SEQ ID NO: 189)
KRAS-174 Objetivo: 5'-TGCTGAAAATGACTGAATATAAACTTG-3' (SEQ ID NO: 1595) 5'-AUGACUGAAUAUAAACUUGUGGUag-3' (SEQ ID NO: 893)
3'-UUUACUGACUUAUAUUUGAACACCAUC-5' (SEQ ID NO: 190)
KRAS-180 Objetivo: 5'-AAATGACTGAATATAAACTTGTGGTAG-3' (SEQ ID NO: 1596) 5'-CUGAAUAUAAACUUGUGGUAGUUgg-3' (SEQ ID NO: 894)
3'-CUGACUUAUAUUUGAACACCAUCAACC-5' (SEQ ID NO: 191)
KRAS-184 Objetivo: 5'-GACTGAATATAAACTTGTGGTAGTTGG-3' (SEQ ID NO: 1597) 5'-CUAAUUCAGAAUCAUUUUGUGGAcg-3' (SEQ ID NO: 895)
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KRAS-5337 Objetivo: 5'-TGAAGTGATCTAAAATTTGTAATATTT-3' (SEQ ID NO: 2272) 5'-AGUGAUCUAAAAUUUGUAAUAUUtt-3' (SEQ ID NO: 1570)
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KRAS-5344 Objetivo: 5'-ATCTAAAATTTGTAATATTTTTGTCAT-3' (SEQ ID NO: 2276) 5'-UAAAAUUUGUAAUAUUUUUGUCAtg-3' (SEQ ID NO: 1574)
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KRAS-5345 Objetivo: 5'-TCTAAAATTTGTAATATTTTTGTCATG-3' (SEQ ID NO: 2277) 5'-AUUUGUAAUAUUUUUGUCAUGAAct-3' (SEQ ID NO: 1575)
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KRAS-5349 Objetivo: 5 '-AAATTTG TAATATTTTTG TC ATG AAC T-3' (SEQ ID NO: 2278) 5'-UUUGUAAUAUUUUUGUCAUGAACtg-3' (SEQ ID NO: 1576)
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KRAS-5350 Objetivo: 5'-AATTTGTAATATTTTTGTCATGAACTG-3' (SEQ ID NO: 2279) 5'-UUGUAAUAUUUUUGUCAUGAACUgt-3' (SEQ ID NO: 1577)
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KRAS-5351 Objetivo: 5'-ATTTGTAATATTTTTGTCATGAACTGT-3' (SEQ ID NO: 2280) 5'-AAUAUUUUUGUCAUGAACUGUACta-3' (SEQ ID NO: 1578)
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KRAS-5355 Objetivo: 5'-GTAATATTTTTGTCATGAACTGTACTA-3' (SEQ ID NO: 2281) 5'-AUAUUUUUGUCAUGAACUGUACUac-3' (SEQ ID NO: 1579)
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KRAS-5356 Objetivo: 5'-TAATATTTTTGTCATGAACTGTACTAC-3' (SEQ ID NO: 2282) 5'-CUGUACUACUCCUAAUUAUUGUAat-3' (SEQ ID NO: 1580)
3'-UUGACAUGAUGAGGAUUAAUAACAUUA-5' (SEQ ID NO: 877)
KRAS-5372 Objetivo: 5'-AACTGTACTACTCCTAATTATTGTAAT-3' (SEQ ID NO: 2283) 5'-UGUACUACUCCUAAUUAUUGUAAtg-3' (SEQ ID NO: 1581)
3'-UGACAUGAUGAGGAUUAAUAACAUUAC-5' (SEQ ID NO: 878)
KRAS-5373 Objetivo: 5'-ACTGTACTACTCCTAATTATTGTAATG-3' (SEQ ID NO: 2284) 5'-CUAAUUAUUGUAAUGUAAUAAAAat-3' (SEQ ID NO: 1582)
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KRAS-5383 Objetivo: 5'-TCCTAATTATTGTAATGTAATAAAAAT-3' (SEQ ID NO: 2285) 5'-UAAUUAUUGUAAUGUAAUAAAAAta-3' (SEQ ID NO: 1583)
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KRAS-5384 Objetivo: 5'-CCTAATTATTGTAATGTAATAAAAATA-3' (SEQ ID NO: 2286) 5'-AUUAUUGUAAUGUAAUAAAAAUAgt-3' (SEQ ID NO: 1584)
3'-AUUAAUAACAUUACAUUAUUUUUAUCA-5' (SEQ ID NO: 881)
KRAS-5386 Objetivo: 5'-TAATTATTGTAATGTAATAAAAATAGT-3' (SEQ ID NO: 2287) 5'-UAUUGUAAUGUAAUAAAAAUAGUta-3' (SEQ ID NO: 1585)
3'-UAAUAACAUUACAUUAUUUUUAUCAAU-5' (SEQ ID NO: 882)
KRAS-5388 Objetivo: 5'-ATTATTGTAATGTAATAAAAATAGTTA-3' (SEQ ID NO: 2288) 5'-AUUGUAAUGUAAUAAAAAUAGUUac-3' (SEQ ID NO: 1586)
3'-AAUAACAUUACAUUAUUUUUAUCAAUG-5' (SEQ ID NO: 883)
KRAS-5389 Objetivo: 5'-TTATTGTAATGTAATAAAAATAGTTAC-3' (SEQ ID NO: 2289) 5'-UGUAAUGUAAUAAAAAUAGUUACag-3' (SEQ ID NO: 1587)
3'-UAACAUUACAUUAUUUUUAUCAAUGUC-5' (SEQ ID NO: 884)
KRAS-5391 Objetivo: 5'-ATTGTAATGTAATAAAAATAGTTACAG-3' (SEQ ID NO: 2290) 5'-GUAAUGUAAUAAAAAUAGUUACAgt-3' (SEQ ID NO: 1588)
3'-AACAUUACAUUAUUUUUAUCAAUGUCA-5' (SEQ ID NO: 885)
KRAS-5392 Objetivo: 5 '-TTG TAATG TAATAAAAATAG TTACAG T-3 ' (SEQ ID NO: 2291) 5'-UGUAAUAAAAAUAGUUACAGUGAca-3' (SEQ ID NO: 1589)
3'-UUACAUUAUUUUUAUCAAUGUCACUGU-5' (SEQ ID NO: 886)
KRAS-5396 Objetivo: 5'-AATGTAATAAAAATAGTTACAGTGACA-3' (SEQ ID NO: 2292) 5'-GUAAUAAAAAUAGUUACAGUGACaa-3' (SEQ ID NO: 1590)
3'-UACAUUAUUUUUAUCAAUGUCACUGUU-5' (SEQ ID NO: 887)
KRAS-5397 Objetivo: 5'-ATGTAATAAAAATAGTTACAGTGACAA-3' (SEQ ID NO: 2293) 5'-UAAUAAAAAUAGUUACAGUGACAaa-3' (SEQ ID NO: 1591)
3'-ACAUUAUUUUUAUCAAUGUCACUGUUU-5' (SEQ ID NO: 888)
KRAS-5398 Objetivo: 5'-TGTAATAAAAATAGTTACAGTGACAAA-3' (SEQ ID NO: 2294) 5'-AUAGUUACAGUGACAAAAAAAAAaa-3' (SEQ ID NO: 1592)
3'-UUUAUCAAUGUCACUGUUUUUUUUUUU-5' (SEQ ID NO: 889)
KRAS-5406 Objetivo: 5'-AAATAGTTACAGTGACAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2295) 5'-UAGUUACAGUGACAAAAAAAAAAaa-3' (SEQ ID NO: 1593)
3'-UUAUCAAUGUCACUGUUUUUUUUUUUU-5' (SEQ ID NO: 890)
KRAS-5407 Objetivo: 5'-AATAGTTACAGTGACAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2296) 5'-GUUACAGUGACAAAAAAAAAAAAaa-3' (SEQ ID NO: 1594)
3'-AUCAAUGUCACUGUUUUUUUUUUUUUU-5' (SEQ ID NO: 891)
KRAS-5409 Objetivo: 5'-TAGTTACAGTGACAAAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2297)
Tabla 5: Estructuras de agentes de DsiRNA asimétricos anti-KRAS preferidos adicionales 5'-UGCUGAAAAUGACUGAAUAUAAAct-3' (SEQ ID NO: 3001)
3'-GGACGACUUUUACUGACUUAUAUUUGA-5' (SEQ ID NO: 2298)
KRAS-172 Objetivo: 5'-CCTGCTGAAAATGACTGAATATAAACT-3' (SEQ ID NO: 3704) 5'-AAAUGACUGAAUAUAAACUUGUGgt-3' (SEQ ID NO: 3002)
3'-CUUUUACUGACUUAUAUUUGAACACCA-5' (SEQ ID NO: 2299)
KRAS-178 Objetivo: 5'-GAAAATGACTGAATATAAACTTGTGGT-3' (SEQ ID NO: 3705) 5'-GACUGAAUAUAAACUUGUGGUAGtt-3' (SEQ ID NO: 3003)
3'-UACUGACUUAUAUUUGAACACCAUCAA-5' (SEQ ID NO: 2300)
KRAS-182 Objetivo: 5'-ATGACTGAATATAAACTTGTGGTAGTT-3' (SEQ ID NO: 3706) 5'-AGCUAAUUCAGAAUCAUUUUGUGga-3' (SEQ ID NO: 3004)
3'-UGUCGAUUAAGUCUUAGUAAAACACCU-5' (SEQ ID NO: 2301)
KRAS-244 Objetivo: 5'-ACAGCTAATTCAGAATCATTTTGTGGA-3' (SEQ ID NO: 3707) 5'-ACGAAUAUGAUCCAACAAUAGAGga-3' (SEQ ID NO: 3005)
3'-CCUGCUUAUACUAGGUUGUUAUCUCCU-5' (SEQ ID NO: 2302)
KRAS-268 Objetivo: 5'-GGACGAATATGATCCAACAATAGAGGA-3' (SEQ ID NO: 3708) 5'-AGCAAGUAGUAAUUGAUGGAGAAac-3' (SEQ ID NO: 3006)
3'-CUUCGUUCAUCAUUAACUACCUCUUUG-5' (SEQ ID NO: 2303)
KRAS-304 Objetivo: 5'-GAAGCAAGTAGTAATTGATGGAGAAAC-3' (SEQ ID NO: 3709) 5'-GGAGGGCUUUCUUUGUGUAUUUGcc-3' (SEQ ID NO: 3007)
3'-CCCCUCCCGAAAGAAACACAUAAACGG-5' (SEQ ID NO: 2304)
KRAS-404 Objetivo: 5 '-G G G G AG G G CTTTC TTTG TG TATTTG C C-3 ' (SEQ ID NO: 3710) 5'-UCUUUGUGUAUUUGCCAUAAAUAat-3' (SEQ ID NO: 3008)
3'-AAAGAAACACAUAAACGGUAUUUAUUA-5' (SEQ ID NO: 2305)
KRAS-413 Objetivo: 5'-TTTCTTTGTGTATTTGCCATAAATAAT-3' (SEQ ID NO: 3711) 5'-CUUUGUGUAUUUGCCAUAAAUAAta-3' (SEQ ID NO: 3009)
3'-AAGAAACACAUAAACGGUAUUUAUUAU-5' (SEQ ID NO: 2306)
KRAS-414 Objetivo: 5'-TTCTTTGTGTATTTGCCATAAATAATA-3' (SEQ ID NO: 3712) 5'-UUUGUGUAUUUGCCAUAAAUAAUac-3' (SEQ ID NO: 3010)
3'-AGAAACACAUAAACGGUAUUUAUUAUG-5' (SEQ ID NO: 2307)
KRAS-415 Objetivo: 5'-TCTTTGTGTATTTGCCATAAATAATAC-3' (SEQ ID NO: 3713) 5'-UUGUGUAUUUGCCAUAAAUAAUAct-3' (SEQ ID NO: 3011)
3'-GAAACACAUAAACGGUAUUUAUUAUGA-5' (SEQ ID NO: 2308)
KRAS-416 Objetivo: 5'-CTTTGTGTATTTGCCATAAATAATACT-3' (SEQ ID NO: 3714) 5'-GUAUUUGCCAUAAAUAAUACUAAat-3' (SEQ ID NO: 3012)
3'-CACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUUUA-5' (SEQ ID NO: 2309)
KRAS-420 Objetivo: 5'-GTGTATTTGCCATAAATAATACTAAAT-3' (SEQ ID NO: 3715) 5'-UAUUUGCCAUAAAUAAUACUAAAtc-3' (SEQ ID NO: 3013)
3'-ACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUUUAG-5' (SEQ ID NO: 2310)
KRAS-421 Objetivo: 5'-TGTATTTGCCATAAATAATACTAAATC-3' (SEQ ID NO: 3716) 5'-CCAUAAAUAAUACUAAAUCAUUUga-3' (SEQ ID NO: 3014)
3'-ACGGUAUUUAUUAUGAUUUAGUAAACU-5' (SEQ ID NO: 2311)
KRAS-427 Objetivo: 5'-TGCCATAAATAATACTAAATCATTTGA-3' (SEQ ID NO: 3717) 5'-CAUAAAUAAUACUAAAUCAUUUGaa-3' (SEQ ID NO: 3015)
3'-CGGUAUUUAUUAUGAUUUAGUAAACUU-5' (SEQ ID NO: 2312)
KRAS-428 Objetivo: 5'-GCCATAAATAATACTAAATCATTTGAA-3' (SEQ ID NO: 3718) 5'-UAAAUAAUACUAAAUCAUUUGAAga-3' (SEQ ID NO: 3016)
3'-GUAUUUAUUAUGAUUUAGUAAACUUCU-5' (SEQ ID NO: 2313)
KRAS-430 Objetivo: 5'-CATAAATAATACTAAATCATTTGAAGA-3' (SEQ ID NO: 3719) 5'-AAAUAAUACUAAAUCAUUUGAAGat-3' (SEQ ID NO: 3017)
3'-UAUUUAUUAUGAUUUAGUAAACUUCUA-5' (SEQ ID NO: 2314)
KRAS-431 Objetivo: 5'-ATAAATAATACTAAATCATTTGAAGAT-3' (SEQ ID NO: 3720) 5'-AAUAAUACUAAAUCAUUUGAAGAta-3' (SEQ ID NO: 3018)
3'-AUUUAUUAUGAUUUAGUAAACUUCUAU-5' (SEQ ID NO: 2315)
KRAS-432 Objetivo: 5'-TAAATAATACTAAATCATTTGAAGATA-3' (SEQ ID NO: 3721) 5'-AUAAUACUAAAUCAUUUGAAGAUat-3' (SEQ ID NO: 3019)
3'-UUUAUUAUGAUUUAGUAAACUUCUAUA-5' (SEQ ID NO: 2316)
KRAS-433 Objetivo: 5'-AAATAATACTAAATCATTTGAAGATAT-3' (SEQ ID NO: 3722) 5'-AUUUGAAGAUAUUCACCAUUAUAga-3' (SEQ ID NO: 3020)
3'-AGUAAACUUCUAUAAGUGGUAAUAUCU-5' (SEQ ID NO: 2317)
KRAS-446 Objetivo: 5 '-TCATTTG AAG ATATTC AC CATTATAG A-3 ' (SEQ ID NO: 3723) 5'-UUGAAGAUAUUCACCAUUAUAGAga-3' (SEQ ID NO: 3021)
3'-UAAACUUCUAUAAGUGGUAAUAUCUCU-5' (SEQ ID NO: 2318)
KRAS-448 Objetivo: 5'-ATTTGAAGATATTCACCATTATAGAGA-3' (SEQ ID NO: 3724) 5'-UGAAGAUAUUCACCAUUAUAGAGaa-3' (SEQ ID NO: 3022)
3'-AAACUUCUAUAAGUGGUAAUAUCUCUU-5' (SEQ ID NO: 2319)
KRAS-449 Objetivo: 5'-TTTGAAGATATTCACCATTATAGAGAA-3' (SEQ ID NO: 3725) 5'-GAAGAUAUUCACCAUUAUAGAGAac-3' (SEQ ID NO: 3023)
3'-AACUUCUAUAAGUGGUAAUAUCUCUUG-5' (SEQ ID NO: 2320)
KRAS-450 Objetivo: 5'-TTGAAGATATTCACCATTATAGAGAAC-3' (SEQ ID NO: 3726) 5'-AAGAUAUUCACCAUUAUAGAGAAca-3' (SEQ ID NO: 3024)
3'-ACUUCUAUAAGUGGUAAUAUCUCUUGU-5' (SEQ ID NO: 2321)
KRAS-451 Objetivo: 5'-TGAAGATATTCACCATTATAGAGAACA-3' (SEQ ID NO: 3727) 5'-CCAUUAUAGAGAACAAAUUAAAAga-3' (SEQ ID NO: 3025)
3'-GUGGUAAUAUCUCUUGUUUAAUUUUCU-5' (SEQ ID NO: 2322)
KRAS-461 Objetivo: 5'-CACCATTATAGAGAACAAATTAAAAGA-3' (SEQ ID NO: 3728) 5'-AUUAUAGAGAACAAAUUAAAAGAgt-3' (SEQ ID NO: 3026)
3'-GGUAAUAUCUCUUGUUUAAUUUUCUCA-5' (SEQ ID NO: 2323)
KRAS-463 Objetivo: 5'-CCATTATAGAGAACAAATTAAAAGAGT-3' (SEQ ID NO: 3729) 5'-UUAUAGAGAACAAAUUAAAAGAGtt-3' (SEQ ID NO: 3027)
3'-GUAAUAUCUCUUGUUUAAUUUUCUCAA-5' (SEQ ID NO: 2324)
KRAS-464 Objetivo: 5'-CATTATAGAGAACAAATTAAAAGAGTT-3' (SEQ ID NO: 3730) 5'-UAUAGAGAACAAAUUAAAAGAGUta-3' (SEQ ID NO: 3028)
3'-UAAUAUCUCUUGUUUAAUUUUCUCAAU-5' (SEQ ID NO: 2325)
KRAS-465 Objetivo: 5'-ATTATAGAGAACAAATTAAAAGAGTTA-3' (SEQ ID NO: 3731) 5'-AUAGAGAACAAAUUAAAAGAGUUaa-3' (SEQ ID NO: 3029)
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KRAS-1539 Objetivo: 5'-TCACATTAGATAAATTACTATAAAGAC-3' (SEQ ID NO: 3882) 5'-CAUUAGAUAAAUUACUAUAAAGAct-3' (SEQ ID NO: 3180)
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KRAS-5300 Objetivo: 5'-GAAATTAACTTTTAAATGTTTATAGGA-3' (SEQ ID NO: 4374) 5'-AACUUUUAAAUGUUUAUAGGAGUat-3' (SEQ ID NO: 3672)
3'-AAUUGAAAAUUUACAAAUAUCCUCAUA-5' (SEQ ID NO: 2969)
KRAS-5304 Objetivo: 5'-TTAACTTTTAAATGTTTATAGGAGTAT-3' (SEQ ID NO: 4375) 5'-UUUAAAUGUUUAUAGGAGUAUGUgc-3' (SEQ ID NO: 3673)
3'-GAAAAUUUACAAAUAUCCUCAUACACG-5' (SEQ ID NO: 2970)
KRAS-5308 Objetivo: 5'-CTTTTAAATGTTTATAGGAGTATGTGC-3' (SEQ ID NO: 4376) 5'-UUAAAUGUUUAUAGGAGUAUGUGct-3' (SEQ ID NO: 3674)
3'-AAAAUUUACAAAUAUCCUCAUACACGA-5' (SEQ ID NO: 2971)
KRAS-5309 Objetivo: 5'-TTTTAAATGTTTATAGGAGTATGTGCT-3' (SEQ ID NO: 4377) 5'-GCUGUGAAGUGAUCUAAAAUUUGta-3' (SEQ ID NO: 3675)
3'-CACGACACUUCACUAGAUUUUAAACAU-5' (SEQ ID NO: 2972)
KRAS-5331 Objetivo: 5'-GTGCTGTGAAGTGATCTAAAATTTGTA-3' (SEQ ID NO: 4378) 5'-UGUGAAGUGAUCUAAAAUUUGUAat-3' (SEQ ID NO: 3676)
3'-CGACACUUCACUAGAUUUUAAACAUUA-5' (SEQ ID NO: 2973)
KRAS-5333 Objetivo: 5'-GCTGTGAAGTGATCTAAAATTTGTAAT-3' (SEQ ID NO: 4379) 5'-GUGAAGUGAUCUAAAAUUUGUAAta-3' (SEQ ID NO: 3677)
3'-GACACUUCACUAGAUUUUAAACAUUAU-5' (SEQ ID NO: 2974)
KRAS-5334 Objetivo: 5'-CTGTGAAGTGATCTAAAATTTGTAATA-3' (SEQ ID NO: 4380) 5'-UGAAGUGAUCUAAAAUUUGUAAUat-3' (SEQ ID NO: 3678)
3'-ACACUUCACUAGAUUUUAAACAUUAUA-5' (SEQ ID NO: 2975)
KRAS-5335 Objetivo: 5'-TGTGAAGTGATCTAAAATTTGTAATAT-3' (SEQ ID NO: 4381) 5'-GAAGUGAUCUAAAAUUUGUAAUAtt-3' (SEQ ID NO: 3679)
3'-CACUUCACUAGAUUUUAAACAUUAUAA-5' (SEQ ID NO: 2976)
KRAS-5336 Objetivo: 5'-GTGAAGTGATCTAAAATTTGTAATATT-3' (SEQ ID NO: 4382) 5 '-AAG UG AU C UAAAAUU U G U AAU AU tt-3 ' (SEQ ID NO: 3680)
3 '-ACU UC AC U AG AU U UU AAACAU UAUAAA-5 ' (SEQ ID NO: 2977)
KRAS-5337 Objetivo: 5 '-TG AAG TG ATCTAAAATTTG TAATATTT-3' (SEQ ID NO: 4383) 5'-AGUGAUCUAAAAUUUGUAAUAUUtt-3' (SEQ ID NO: 3681)
3'-CUUCACUAGAUUUUAAACAUUAUAAAA-5' (SEQ ID NO: 2978)
KRAS-5338 Objetivo: 5'-GAAGTGATCTAAAATTTGTAATATTTT-3' (SEQ ID NO: 4384) 5'-AUCUAAAAUUUGUAAUAUUUUUGtc-3' (SEQ ID NO: 3682)
3'-ACUAGAUUUUAAACAUUAUAAAAACAG-5' (SEQ ID NO: 2979)
KRAS-5342 Objetivo: 5'-TGATCTAAAATTTGTAATATTTTTGTC-3' (SEQ ID NO: 4385) 5'-UCUAAAAUUUGUAAUAUUUUUGUca-3' (SEQ ID NO: 3683)
3'-CUAGAUUUUAAACAUUAUAAAAACAGU-5' (SEQ ID NO: 2980)
KRAS-5343 Objetivo: 5'-GATCTAAAATTTGTAATATTTTTGTCA-3' (SEQ ID NO: 4386) 5'-AAAUUUGUAAUAUUUUUGUCAUGaa-3' (SEQ ID NO: 3684)
3'-AUUUUAAACAUUAUAAAAACAGUACUU-5' (SEQ ID NO: 2981)
KRAS-5347 Objetivo: 5'-TAAAATTTGTAATATTTTTGTCATGAA-3' (SEQ ID NO: 4387) 5'-AAUUUGUAAUAUUUUUGUCAUGAac-3' (SEQ ID NO: 3685)
3'-UUUUAAACAUUAUAAAAACAGUACUUG-5' (SEQ ID NO: 2982)
KRAS-5348 Objetivo: 5'-AAAATTTGTAATATTTTTGTCATGAAC-3' (SEQ ID NO: 4388) 5'-AUUUGUAAUAUUUUUGUCAUGAAct-3' (SEQ ID NO: 3686)
3'-UUUAAACAUUAUAAAAACAGUACUUGA-5' (SEQ ID NO: 2983)
KRAS-5349 Objetivo: 5'-AAATTTGTAATATTTTTGTCATGAACT-3' (SEQ ID NO: 4389) 5'-GUAAUAUUUUUGUCAUGAACUGUac-3' (SEQ ID NO: 3687)
3'-AACAUUAUAAAAACAGUACUUGACAUG-5' (SEQ ID NO: 2984)
KRAS-5353 Objetivo: 5'-TTGTAATATTTTTGTCATGAACTGTAC-3' (SEQ ID NO: 4390) 5'-UAAUAUUUUUGUCAUGAACUGUAct-3' (SEQ ID NO: 3688)
3'-ACAUUAUAAAAACAGUACUUGACAUGA-5' (SEQ ID NO: 2985)
KRAS-5354 Objetivo: 5'-TGTAATATTTTTGTCATGAACTGTACT-3' (SEQ ID NO: 4391) 5'-AACUGUACUACUCCUAAUUAUUGta-3' (SEQ ID NO: 3689)
3'-ACUUGACAUGAUGAGGAUUAAUAACAU-5' (SEQ ID NO: 2986)
KRAS-5370 Objetivo: 5'-TGAACTGTACTACTCCTAATTATTGTA-3' (SEQ ID NO: 4392) 5'-ACUGUACUACUCCUAAUUAUUGUaa-3' (SEQ ID NO: 3690)
3'-CUUGACAUGAUGAGGAUUAAUAACAUU-5' (SEQ ID NO: 2987)
KRAS-5371 Objetivo: 5'-GAACTGTACTACTCCTAATTATTGTAA-3' (SEQ ID NO: 4393) 5'-UCCUAAUUAUUGUAAUGUAAUAAaa-3' (SEQ ID NO: 3691)
3'-UGAGGAUUAAUAACAUUACAUUAUUUU-5' (SEQ ID NO: 2988)
KRAS-5381 Objetivo: 5'-ACTCCTAATTATTGTAATGTAATAAAA-3' (SEQ ID NO: 4394) 5'-CCUAAUUAUUGUAAUGUAAUAAAaa-3' (SEQ ID NO: 3692)
3'-GAGGAUUAAUAACAUUACAUUAUUUUU-5' (SEQ ID NO: 2989)
KRAS-5382 Objetivo: 5'-CTCCTAATTATTGTAATGTAATAAAAA-3' (SEQ ID NO: 4395) 5'-UAAUUAUUGUAAUGUAAUAAAAAta-3' (SEQ ID NO: 3693)
3'-GGAUUAAUAACAUUACAUUAUUUUUAU-5' (SEQ ID NO: 2990)
KRAS-5384 Objetivo: 5 '-CCTAATTATTG TAATG TAATAAAAATA-3 ' (SEQ ID NO: 4396) 5'-AUUAUUGUAAUGUAAUAAAAAUAgt-3' (SEQ ID NO: 3694)
3'-AUUAAUAACAUUACAUUAUUUUUAUCA-5' (SEQ ID NO: 2991)
KRAS-5386 Objetivo: 5'-TAATTATTGTAATGTAATAAAAATAGT-3' (SEQ ID NO: 4397) 5'-UUAUUGUAAUGUAAUAAAAAUAGtt-3' (SEQ ID NO: 3695)
3'-UUAAUAACAUUACAUUAUUUUUAUCAA-5' (SEQ ID NO: 2992)
KRAS-5387 Objetivo: 5'-AATTATTGTAATGTAATAAAAATAGTT-3' (SEQ ID NO: 4398) 5'-AUUGUAAUGUAAUAAAAAUAGUUac-3' (SEQ ID NO: 3696)
3'-AAUAACAUUACAUUAUUUUUAUCAAUG-5' (SEQ ID NO: 2993)
KRAS-5389 Objetivo: 5'-TTATTGTAATGTAATAAAAATAGTTAC-3' (SEQ ID NO: 4399) 5'-UUGUAAUGUAAUAAAAAUAGUUAca-3' (SEQ ID NO: 3697)
3'-AUAACAUUACAUUAUUUUUAUCAAUGU-5' (SEQ ID NO: 2994)
KRAS-5390 Objetivo: 5'-TATTGTAATGTAATAAAAATAGTTACA-3' (SEQ ID NO: 4400) 5'-AAUGUAAUAAAAAUAGUUACAGUga-3' (SEQ ID NO: 3698)
3'-CAUUACAUUAUUUUUAUCAAUGUCACU-5' (SEQ ID NO: 2995)
KRAS-5394 Objetivo: 5'-GTAATGTAATAAAAATAGTTACAGTGA-3' (SEQ ID NO: 4401) 5'-AUGUAAUAAAAAUAGUUACAGUGac-3' (SEQ ID NO: 3699)
3'-AUUACAUUAUUUUUAUCAAUGUCACUG-5' (SEQ ID NO: 2996)
KRAS-5395 Objetivo: 5'-TAATGTAATAAAAATAGTTACAGTGAC-3' (SEQ ID NO: 4402) 5'-UGUAAUAAAAAUAGUUACAGUGAca-3' (SEQ ID NO: 3700)
3'-UUACAUUAUUUUUAUCAAUGUCACUGU-5' (SEQ ID NO: 2997)
KRAS-5396 Objetivo: 5'-AATGTAATAAAAATAGTTACAGTGACA-3' (SEQ ID NO: 4403) 5'-AAAUAGUUACAGUGACAAAAAAAaa-3' (SEQ ID NO: 3701)
3'-UUUUUAUCAAUGUCACUGUUUUUUUUU-5' (SEQ ID NO: 2998)
KRAS-5404 Objetivo: 5'-AAAAATAGTTACAGTGACAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 4404) 5'-AAUAGUUACAGUGACAAAAAAAAaa-3' (SEQ ID NO: 3702)
3'-UUUUAUCAAUGUCACUGUUUUUUUUUU-5' (SEQ ID NO: 2999)
KRAS-5405 Objetivo: 5'-AAAATAGTTACAGTGACAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 4405) 5'-UAGUUACAGUGACAAAAAAAAAAaa-3' (SEQ ID NO: 3703)
3'-UUAUCAAUGUCACUGUUUUUUUUUUUU-5' (SEQ ID NO: 3000)
KRAS-5407 Objetivo: 5'-AATAGTTACAGTGACAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 4406) Tabla 6: DsiRNA asimétricos anti-KRAS, secuencias sin modificar
5'-GUUGGAGCUGGUGGCGUAGGCAAGA-3' (SEQ ID NO: 5144)
3'-AUCAACCUCGACCACCGCAUCCGUUCU-5' (SEQ ID NO: 11)
KRAS-204 Objetivo: 5'-TAGTTGGAGCTGGTGGCGTAGGCAAGA-3' (SEQ ID NO: 141) 5'-GUUGGAGCUGUUGGCGUAGGCAAGA-3' (SEQ ID NO: 5145)
3'-AUCAACCUCGACAACCGCAUCCGUUCU-5' (SEQ ID NO: 135)
KRAS-204* Objetivo: 5'-TAGTTGGAGCTGTTGGCGTAGGCAAGA-3' (SEQ ID NO: 142) 5'-UAUUCUCGACACAGCAGGUCAAGAG-3' (SEQ ID NO: 5146)
3'-CUAUAAGAGCUGUGUCGUCCAGUUCUC-5' (SEQ ID NO: 12)
KRAS-341 Objetivo: 5 '-G ATATTCTC G ACAC AG CAG G TCAAG AG -3 ' (SEQ ID NO: 143) 5'-UAUUCUCGACACAGCAGGUCAUGAG-3' (SEQ ID NO: 5147)
3'-CUAUAAGAGCUGUGUCGUCCAGUACUC-5' (SEQ ID NO: 136)
KRAS-341* Objetivo: 5'-GATATTCTCGACACAGCAGGTCATGAG-3' (SEQ ID NO: 144) 5'-UUCUCGACACAGCAGGUCAAGAGGA-3' (SEQ ID NO: 5148)
3'-AUAAGAGCUGUGUCGUCCAGUUCUCCU-5' (SEQ ID NO: 13)
KRAS-343 Objetivo: 5'-TATTCTCGACACAGCAGGTCAAGAGGA-3' (SEQ ID NO: 145) 5'-UUCUCGACACAGCAGGUCAUGAGGA-3' (SEQ ID NO: 5149)
3'-AUAAGAGCUGUGUCGUCCAGUACUCCU-5' (SEQ ID NO: 137)
KRAS-343* Objetivo: 5'-TATTCTCGACACAGCAGGTCATGAGGA-3' (SEQ ID NO: 146) 5'-CAGGUCAAGAGGAGUACAGUGCAAU-3' (SEQ ID NO: 5150)
3-UCGUCCAGUUCUCCUCAUGUCACGUUA-5' (SEQ ID NO: 14)
KRAS-355 Objetivo: 5'-AGCAGGTCAAGAGGAGTACAGTGCAAT-3' (SEQ ID NO: 147) 5'-CAGGUCAUGAGGAGUACAGUGCAAU-3' (SEQ ID NO: 5151)
3'-UCGUCCAGUACUCCUCAUGUCACGUUA-5' (SEQ ID NO: 138)
KRAS-355* Objetivo: 5'-AGCAGGTCATGAGGAGTACAGTGCAAT-3' (SEQ ID NO: 148) 5'-AAGAGGAGUACAGUGCAAUGAGGGA-3' (SEQ ID NO: 5152)
3-AGUUCUCCUCAUGUCACGUUACUCCCU-5' (SEQ ID NO: 15)
KRAS-361 Objetivo: 5'-TCAAGAGGAGTACAGTGCAATGAGGGA-3' (SEQ ID NO: 149) 5'-AUGAGGAGUACAGUGCAAUGAGGGA-3' (SEQ ID NO: 5153)
3'-AGUACUCCUCAUGUCACGUUACUCCCU-5' (SEQ ID NO: 139)
KRAS-361* Objetivo: 5'-TCATGAGGAGTACAGTGCAATGAGGGA-3' (SEQ ID NO: 150) 5'-CAGUGCAAUGAGGGACCAGUACAUG-3' (SEQ ID NO: 5154)
3'-AUGUCACGUUACUCCCUGGUCAUGUAC-5' (SEQ ID NO: 16)
KRAS-371 Objetivo: 5'-TACAGTGCAATGAGGGACCAGTACATG-3' (SEQ ID NO: 151) 5'-UGGGGAGGGCUUUCUUUGUGUAUUU-3' (SEQ ID NO: 5155)
3'-UGACCCCUCCCGAAAGAAACACAUAAA-5' (SEQ ID NO: 17)
KRAS-401 Objetivo: 5'-ACTGGGGAGGGCTTTCTTTGTGTATTT-3' (SEQ ID NO: 152) 5'-GGAGGGCUUUCUUUGUGUAUUUGCC-3' (SEQ ID NO: 5156)
3'-CCCCUCCCGAAAGAAACACAUAAACGG-5' (SEQ ID NO: 18)
KRAS-404 Objetivo: 5'-GGGGAGGGCTTTCTTTGTGTATTTGCC-3' (SEQ ID NO: 153) 5'-AGGGCUUUCUUUGUGUAUUUGCCAU-3' (SEQ ID NO: 5157)
3'-CCUCCCGAAAGAAACACAUAAACGGUA-5' (SEQ ID NO: 19)
KRAS-406 Objetivo: 5'-GGAGGGCTTTCTTTGTGTATTTGCCAT-3' (SEQ ID NO: 154) 5'-CUUUCUUUGUGUAUUUGCCAUAAAU-3' (SEQ ID NO: 5158)
3'-CCGAAAGAAACACAUAAACGGUAUUUA-5' (SEQ ID NO: 20)
KRAS-410 Objetivo: 5'-GGCTTTCTTTGTGTATTTGCCATAAAT-3' (SEQ ID NO: 155) 5'-UUUGUGUAUUUGCCAUAAAUAAUAC-3' (SEQ ID NO: 5159)
3'-AGAAACACAUAAACGGUAUUUAUUAUG-5' (SEQ ID NO: 21)
KRAS-415 Objetivo: 5'-TCTTTGTGTATTTGCCATAAATAATAC-3' (SEQ ID NO: 156) 5'-UUGUGUAUUUGCCAUAAAUAAUACU-3' (SEQ ID NO: 5160)
3'-GAAACACAUAAACGGUAUUUAUUAUGA-5' (SEQ ID NO: 22)
KRAS-416 Objetivo: 5'-CTTTGTGTATTTGCCATAAATAATACT-3' (SEQ ID NO: 157) 5'-UGUGUAUUUGCCAUAAAUAAUACUA-3' (SEQ ID NO: 5161) 3'-AAACACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAU-5' (SEQ ID NO: 23)
KRAS-417 Objetivo: 5'-TTTGTGTATTTGCCATAAATAATACTA-3' (SEQ ID NO: 158)
5'-GUGUAUUUGCCAUAAAUAAUACUAA-3' (SEQ ID NO: 5162)
3-AACACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUU-5' (SEQ ID NO: 24)
KRAS-418 Objetivo: 5'-TTGTGTATTTGCCATAAATAATACTAA-3' (SEQ ID NO: 159)
5'-UGUAUUUGCCAUAAAUAAUACUAAA-3' (SEQ ID NO: 5163)
3-ACACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUUU-5' (SEQ ID NO: 25)
KRAS-419 Objetivo: 5'-TGTGTATTTGCCATAAATAATACTAAA-3' (SEQ ID NO: 160)
5'-GUAUUUGCCAUAAAUAAUACUAAAU-3' (SEQ ID NO: 5164)
3-CACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUUUA-5' (SEQ ID NO: 26)
KRAS-420 Objetivo: 5'-GTGTATTTGCCATAAATAATACTAAAT-3' (SEQ ID NO: 161)
5'-AUAAAUAAUACUAAAUCAUUUGAAG-3' (SEQ ID NO: 5165)
3-GGUAUUUAUUAUGAUUUAGUAAACUUC-5' (SEQ ID NO: 27)
KRAS-429 Objetivo: 5'-CCATAAATAATACTAAATCATTTGAAG-3' (SEQ ID NO: 162)
5'-UAAUACUAAAUCAUUUGAAGAUAUU-3' (SEQ ID NO: 5166)
3-UUAUUAUGAUUUAGUAAACUUCUAUAA-5' (SEQ ID NO: 28)
KRAS-434 Objetivo: 5'-AATAATACTAAATCATTTGAAGATATT-3' (SEQ ID NO: 163)
5'-ACUAAAUCAUUUGAAGAUAUUCACC-3' (SEQ ID NO: 5167)
3-UAUGAUUUAGUAAACUUCUAUAAGUGG-5' (SEQ ID NO: 29)
KRAS-438 Objetivo: 5'-ATACTAAATCATTTGAAGATATTCACC-3' (SEQ ID NO: 164)
5'-UAAAUCAUUUGAAGAUAUUCACCAU-3' (SEQ ID NO: 5168)
3-UGAUUUAGUAAACUUCUAUAAGUGGUA-5' (SEQ ID NO: 30)
KRAS-440 Objetivo: 5'-ACTAAATCATTTGAAGATATTCACCAT-3' (SEQ ID NO: 165)
5'-CAUUUGAAGAUAUUCACCAUUAUAG-3' (SEQ ID NO: 5169)
3-UAGUAAACUUCUAUAAGUGGUAAUAUC-5' (SEQ ID NO: 31)
KRAS-445 Objetivo: 5'-ATCATTTGAAGATATTCACCATTATAG-3' (SEQ ID NO: 166)
5'-GAAGAUAUUCACCAUUAUAGAGAAC-3' (SEQ ID NO: 5170)
3-AACUUCUAUAAGUGGUAAUAUCUCUUG-5' (SEQ ID NO: 32)
KRAS-450 Objetivo: 5'-TTGAAGATATTCACCATTATAGAGAAC-3' (SEQ ID NO: 167)
5'-AGAUAUUCACCAUUAUAGAGAACAA-3' (SEQ ID NO: 5171)
3'-CUUCUAUAAGUGGUAAUAUCUCUUGUU-5' (SEQ ID NO: 33)
KRAS-452 Objetivo: 5'-GAAGATATTCACCATTATAGAGAACAA-3' (SEQ ID NO: 168)
5'-CUAUGGUCCUAGUAGGAAAUAAAUG-3' (SEQ ID NO: 5172)
3'-UGGAUACCAGGAUCAUCCUUUAUUUAC-5' (SEQ ID NO: 34)
KRAS-508 Objetivo: 5'-ACCTATGGTCCTAGTAGGAAATAAATG-3' (SEQ ID NO: 169)
5'-GAUUUGCCUUCUAGAACAGUAGACA-3' (SEQ ID NO: 5173)
3-CACUAAACGGAAGAUCUUGUCAUCUGU-5' (SEQ ID NO: 35)
KRAS-534 Objetivo: 5'-GTGATTTGCCTTCTAGAACAGTAGACA-3' (SEQ ID NO: 170)
5'-GAUGAUGCCUUCUAUACAUUAGUUC-3' (SEQ ID NO: 5174)
3'-AACUACUACGGAAGAUAUGUAAUCAAG-5' (SEQ ID NO: 36)
KRAS-760 Objetivo: 5'-TTGATGATGCCTTCTATACATTAGTTC-3' (SEQ ID NO: 171)
5'-CAUUAGUUCGAGAAAUUCGAAAACA-3' (SEQ ID NO: 5175)
3-AUGUAAUCAAGCUCUUUAAGCUUUUGU-5' (SEQ ID NO: 37)
KRAS-776 Objetivo: 5 '-TAC ATTAG TTCG AG AAATTC G AAAAC A-3 ' (SEQ ID NO: 172)
5'-AGAAAUUCGAAAACAUAAAGAAAAG-3' (SEQ ID NO: 5176)
3-GCUCUUUAAGCUUUUGUAUUUCUUUUC-5' (SEQ ID NO: 38)
KRAS-786 Objetivo: 5'-CGAGAAATTCGAAAACATAAAGAAAAG-3' (SEQ ID NO: 173) 5'-AAAACAUAAAGAAAAGAUGAGCAAA-3' (SEQ ID NO: 5177)
3-GCUUUUGUAUUUCUUUUCUACUCGUUU-5' (SEQ ID NO: 39)
KRAS-795 Objetivo: 5'-CGAAAACATAAAGAAAAGATGAGCAAA-3' (SEQ ID NO: 174)
5'-AUAAAGAAAAGAUGAGCAAAGAUGG-3' (SEQ ID NO: 5178)
3-UGUAUUUCUUUUCUACUCGUUUCUACC-5' (SEQ ID NO: 40)
KRAS-800 Objetivo: 5'-ACATAAAGAAAAGATGAGCAAAGATGG-3' (SEQ ID NO: 175) 5'-AUAAAGAAAAGAUGAGCAAAGACGG-3' (SEQ ID NO: 5179)
3-UGUAUUUCUUUUCUACUCGUUUCUGCC-5' (SEQ ID NO: 140)
KRAS-800* Objetivo: 5'-ACATAAAGAAAAGATGAGCAAAGACGG-3' (SEQ ID NO: 176)
5'-UUGUACAUUACACUAAAUUAUUAGC-3' (SEQ ID NO: 5180)
3'-AAAACAUGUAAUGUGAUUUAAUAAUCG-5' (SEQ ID NO: 41)
KRAS-920 Objetivo: 5'-TTTTGTACATTACACTAAATTATTAGC-3' (SEQ ID NO: 177) 5'-AAUUAUUAGCAUUUGUUUUAGCAUU-3' (SEQ ID NO: 5181)
3'-AUUUAAUAAUCGUAAACAAAAUCGUAA-5' (SEQ ID NO: 42)
KRAS-935 Objetivo: 5'-TAAATTATTAGCATTTGTTTTAGCATT-3' (SEQ ID NO: 178)
5'-UUAGCAUUUGUUUUAGCAUUACCUA-3' (SEQ ID NO: 5182)
3'-AUAAUCGUAAACAAAAUCGUAAUGGAU-5' (SEQ ID NO: 43)
KRAS-940 Objetivo: 5'-TATTAGCATTTGTTTTAGCATTACCTA-3' (SEQ ID NO: 179) 5'-AGUUUUUUUUUCCUCUAAGUGCCAG-3' (SEQ ID NO: 5183)
3'-CUUCAAAAAAAAAGGAGAUUCACGGUC-5' (SEQ ID NO: 44)
KRAS-1032 Objetivo: 5'-GAAGTTTTTTTTTCCTCTAAGTGCCAG-3' (SEQ ID NO: 180)
5'-AAGUGCCAGUAUUCCCAGAGUUUUG-3' (SEQ ID NO: 5184)
3'-GAUUCACGGUCAUAAGGGUCUCAAAAC-5' (SEQ ID NO: 45)
KRAS-1048 Objetivo: 5'-CTAAGTGCCAGTATTCCCAGAGTTTTG-3' (SEQ ID NO: 181) 5'-GGUGUGAAACAAAUUAAUGAAGCUU-3' (SEQ ID NO: 5185)
3-AACCACACUUUGUUUAAUUACUUCGAA-5' (SEQ ID NO: 46)
KRAS-1188 Objetivo: 5'-TTGGTGTGAAACAAATTAATGAAGCTT-3' (SEQ ID NO: 182)
5'-AUUAAUUACUAAUUUCAGUUGAGAC-3' (SEQ ID NO: 5186)
3'-CCUAAUUAAUGAUUAAAGUCAACUCUG-5' (SEQ ID NO: 47)
KRAS-1256 Objetivo: 5'-GGATTAATTACTAATTTCAGTTGAGAC-3' (SEQ ID NO: 183) 5'-UAUAUUUACAUGCUACUAAAUUUUU-3' (SEQ ID NO: 5187)
3'-CGAUAUAAAUGUACGAUGAUUUAAAAA-5' (SEQ ID NO: 48)
KRAS-1634 Objetivo: 5-GCTATATTTACATGCTACTAAATTTTT-3' (SEQ ID NO: 184)
5'-UUUAACUAUUUUUGUAUAGUGUAAA-3' (SEQ ID NO: 5188)
3'-UAAAAUUGAUAAAAACAUAUCACAUUU-5' (SEQ ID NO: 49)
KRAS-5134 Objetivo: 5'-ATTTTAACTATTTTTGTATAGTGTAAA-3' (SEQ ID NO: 185) 5'-CAGUGUGAUCCAGUUGUUUUCCAUC-3' (SEQ ID NO: 5189)
3'-ACGUCACACUAGGUCAACAAAAGGUAG-5' (SEQ ID NO: 50)
KRAS-5208 Objetivo: 5 '-TG C AG TG TG ATCC AG TTG TTTTCC ATC -3 ' (SEQ ID NO: 186) 5'-CUGAAAAUGACUGAAUAUAAACUUG-3' (SEQ ID NO: 5190)
3'-ACGACUUUUACUGACUUAUAUUUGAAC-5' (SEQ ID NO: 189)
KRAS-174 Objetivo: 5'-TGCTGAAAATGACTGAATATAAACTTG-3' (SEQ ID NO: 1595) 5'-AUGACUGAAUAUAAACUUGUGGUAG-3' (SEQ ID NO: 5191)
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KRAS-368 Objetivo: 5'-GAGTACAGTGCAATGAGGGACCAGTAC-3' (SEQ ID NO: 4923) 5'-UACAGUGCAAUGAGGGACCAGUACA-3' (SEQ ID NO: 6627)
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KRAS-369 Objetivo: 5'-AGTACAGTGCAATGAGGGACCAGTACA-3' (SEQ ID NO: 4924)
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KRAS-5197 Objetivo: 5'-TGTGGGACATATGCAGTGTGATCCAGT-3' (SEQ ID NO: 5089) 5'-GGGACAUAUGCAGUGUGAUCCAGUU-3' (SEQ ID NO: 6793)
3'-CACCCUGUAUACGUCACACUAGGUCAA-5' (SEQ ID NO: 4604)
KRAS-5198 Objetivo: 5'-GTGGGACATATGCAGTGTGATCCAGTT-3' (SEQ ID NO: 5090) 5'-GGACAUAUGCAGUGUGAUCCAGUUG-3' (SEQ ID NO: 6794)
3'-ACCCUGUAUACGUCACACUAGGUCAAC-5' (SEQ ID NO: 4605)
KRAS-5199 Objetivo: 5'-TGGGACATATGCAGTGTGATCCAGTTG-3' (SEQ ID NO: 5091) 5'-GACAUAUGCAGUGUGAUCCAGUUGU-3' (SEQ ID NO: 6795)
3'-CCCUGUAUACGUCACACUAGGUCAACA-5' (SEQ ID NO: 4606)
KRAS-5200 Objetivo: 5'-GGGACATATGCAGTGTGATCCAGTTGT-3' (SEQ ID NO: 5092) 5'-ACAUAUGCAGUGUGAUCCAGUUGUU-3' (SEQ ID NO: 6796)
3'-CCUGUAUACGUCACACUAGGUCAACAA-5' (SEQ ID NO: 4607)
KRAS-5201 Objetivo: 5'-GGACATATGCAGTGTGATCCAGTTGTT-3' (SEQ ID NO: 5093) 5'-CAUAUGCAGUGUGAUCCAGUUGUUU-3' (SEQ ID NO: 6797)
3'-CUGUAUACGUCACACUAGGUCAACAAA-5' (SEQ ID NO: 4608)
KRAS-5202 Objetivo: 5'-GACATATGCAGTGTGATCCAGTTGTTT-3' (SEQ ID NO: 5094) 5'-AUAUGCAGUGUGAUCCAGUUGUUUU-3' (SEQ ID NO: 6798)
3'-UGUAUACGUCACACUAGGUCAACAAAA-5' (SEQ ID NO: 4609)
KRAS-5203 Objetivo: 5'-ACATATGCAGTGTGATCCAGTTGTTTT-3' (SEQ ID NO: 5095)
5 '-UAU G C AG UG UG AUC CAG U UG UU U UC -3 ' (SEQ ID NO: 6799)
3 '-G U AUACG UC ACACU AG G UC AAC AAAAG -5 ' (SEQ ID NO: 4610)
KRAS-5204 Objetivo: 5 '-CATATG CAG TG TG ATC CAG TTG TTTTC -3 ' (SEQ ID NO: 5096)
5'-AUGCAGUGUGAUCCAGUUGUUUUCC-3' (SEQ ID NO: 6800)
3'-UAUACGUCACACUAGGUCAACAAAAGG-5' (SEQ ID NO: 4611)
KRAS-5205 Objetivo: 5'-ATATGCAGTGTGATCCAGTTGTTTTCC-3' (SEQ ID NO: 5097) 5'-AGUGUGAUCCAGUUGUUUUCCAUCA-3' (SEQ ID NO: 6801)
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KRAS-5210 Objetivo: 5'-CAGTGTGATCCAGTTGTTTTCCATCAT-3' (SEQ ID NO: 5099) 5'-UGUGAUCCAGUUGUUUUCCAUCAUU-3' (SEQ ID NO: 6803)
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KRAS-5211 Objetivo: 5-AGTGTGATCCAGTTGTTTTCCATCATT-3' (SEQ ID NO: 5100)
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KRAS-5212 Objetivo: 5'-GTGTGATCCAGTTGTTTTCCATCATTT-3' (SEQ ID NO: 5101) 5'-UGAUCCAGUUGUUUUCCAUCAUUUG-3' (SEQ ID NO: 6805)
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KRAS-5214 Objetivo: 5'-GTGATCCAGTTGTTTTCCATCATTTGG-3' (SEQ ID NO: 5103) 5'-UUUGGUUGCGCUGACCUAGGAAUGU-3' (SEQ ID NO: 6807)
3'-GUAAACCAACGCGACUGGAUCCUUACA-5' (SEQ ID NO: 4618)
KRAS-5234 Objetivo: 5'-CATTTGGTTGCGCTGACCTAGGAATGT-3' (SEQ ID NO: 5104)
5'-UUGGUUGCGCUGACCUAGGAAUGUU-3' (SEQ ID NO: 6808)
3'-UAAACCAACGCGACUGGAUCCUUACAA-5' (SEQ ID NO: 4619)
KRAS-5235 Objetivo: 5'-ATTTGGTTGCGCTGACCTAGGAATGTT-3' (SEQ ID NO: 5105) 5'-GGAAUGUUGGUCAUAUCAAACAUUA-3' (SEQ ID NO: 6809)
3'-AUCCUUACAACCAGUAUAGUUUGUAAU-5' (SEQ ID NO: 4620)
KRAS-5252 Objetivo: 5'-TAGGAATGTTGGTCATATCAAACATTA-3' (SEQ ID NO: 5106)
5'-GAAUGUUGGUCAUAUCAAACAUUAA-3' (SEQ ID NO: 6810)
3'-UCCUUACAACCAGUAUAGUUUGUAAUU-5' (SEQ ID NO: 4621)
KRAS-5253 Objetivo: 5'-AGGAATGTTGGTCATATCAAACATTAA-3' (SEQ ID NO: 5107) 5'-AAUGUUGGUCAUAUCAAACAUUAAA-3' (SEQ ID NO: 6811)
3'-CCUUACAACCAGUAUAGUUUGUAAUUU-5' (SEQ ID NO: 4622)
KRAS-5254 Objetivo: 5'-GGAATGTTGGTCATATCAAACATTAAA-3' (SEQ ID NO: 5108)
5'-AUGUUGGUCAUAUCAAACAUUAAAA-3' (SEQ ID NO: 6812)
3'-CUUACAACCAGUAUAGUUUGUAAUUUU-5' (SEQ ID NO: 4623)
KRAS-5255 Objetivo: 5'-GAATGTTGGTCATATCAAACATTAAAA-3' (SEQ ID NO: 5109) 5'-UGUUGGUCAUAUCAAACAUUAAAAA-3' (SEQ ID NO: 6813)
3'-UUACAACCAGUAUAGUUUGUAAUUUUU-5' (SEQ ID NO: 4624)
KRAS-5256 Objetivo: 5 '-AATG TTG G TCATATC AAACATTAAAAA-3 ' (SEQ ID NO: 5110) 5'-G U UG G U CAU AU CAAACAUU AAAAAU-3 ' (SEQ ID NO: 6814)
3 '-UAC AAC CAG U AUAG U UU G U AAU UU U UA-5 ' (SEQ ID NO: 4625)
KRAS-5257 Objetivo: 5'-ATGTTGGTCATATCAAACATTAAAAAT-3' (SEQ ID NO: 5111) 5'-UUGGUCAUAUCAAACAUUAAAAAUG-3' (SEQ ID NO: 6815)
3'-ACAACCAGUAUAGUUUGUAAUUUUUAC-5' (SEQ ID NO: 4626)
KRAS-5258 Objetivo: 5'-TGTTGGTCATATCAAACATTAAAAATG-3' (SEQ ID NO: 5112) 5'-UGGUCAUAUCAAACAUUAAAAAUGA-3' (SEQ ID NO: 6816)
3'-CAACCAGUAUAGUUUGUAAUUUUUACU-5' (SEQ ID NO: 4627)
KRAS-5259 Objetivo: 5'-GTTGGTCATATCAAACATTAAAAATGA-3' (SEQ ID NO: 5113) 5'-GGUCAUAUCAAACAUUAAAAAUGAC-3' (SEQ ID NO: 6817)
3'-AACCAGUAUAGUUUGUAAUUUUUACUG-5' (SEQ ID NO: 4628)
KRAS-5260 Objetivo: 5'-TTGGTCATATCAAACATTAAAAATGAC-3' (SEQ ID NO: 5114) 5'-AAAUUAACUUUUAAAUGUUUAUAGG-3' (SEQ ID NO: 6818)
3'-ACUUUAAUUGAAAAUUUACAAAUAUCC-5' (SEQ ID NO: 4629)
KRAS-5299 Objetivo: 5'-TGAAATTAACTTTTAAATGTTTATAGG-3' (SEQ ID NO: 5115) 5'-AAUUAACUUUUAAAUGUUUAUAGGA-3' (SEQ ID NO: 6819)
3'-CUUUAAUUGAAAAUUUACAAAUAUCCU-5' (SEQ ID NO: 4630)
KRAS-5300 Objetivo: 5'-GAAATTAACTTTTAAATGTTTATAGGA-3' (SEQ ID NO: 5116) 5'-AACUUUUAAAUGUUUAUAGGAGUAU-3' (SEQ ID NO: 6820)
3'-AAUUGAAAAUUUACAAAUAUCCUCAUA-5' (SEQ ID NO: 4631)
KRAS-5304 Objetivo: 5'-TTAACTTTTAAATGTTTATAGGAGTAT-3' (SEQ ID NO: 5117) 5-ACUUUUAAAUGUUUAUAGGAGUAUG-3' (SEQ ID NO: 6821)
3'-AUUGAAAAUUUACAAAUAUCCUCAUAC-5' (SEQ ID NO: 4632)
KRAS-5305 Objetivo: 5-TAACTTTTAAATGTTTATAGGAGTATG-3' (SEQ ID NO: 5118) 5'-CUUUUAAAUGUUUAUAGGAGUAUGU-3' (SEQ ID NO: 6822)
3'-UUGAAAAUUUACAAAUAUCCUCAUACA-5' (SEQ ID NO: 4633)
KRAS-5306 Objetivo: 5'-AACTTTTAAATGTTTATAGGAGTATGT-3' (SEQ ID NO: 5119) 5'-UUUUAAAUGUUUAUAGGAGUAUGUG-3' (SEQ ID NO: 6823)
3-UGAAAAUUUACAAAUAUCCUCAUACAC-5' (SEQ ID NO: 4634)
KRAS-5307 Objetivo: 5-ACTTTTAAATGTTTATAGGAGTATGTG-3' (SEQ ID NO: 5120) 5'-UUUAAAUGUUUAUAGGAGUAUGUGC-3' (SEQ ID NO: 6824)
3'-GAAAAUUUACAAAUAUCCUCAUACACG-5' (SEQ ID NO: 4635)
KRAS-5308 Objetivo: 5'-CTTTTAAATGTTTATAGGAGTATGTGC-3' (SEQ ID NO: 5121) 5'-UUAAAUGUUUAUAGGAGUAUGUGCU-3' (SEQ ID NO: 6825)
3'-AAAAUUUACAAAUAUCCUCAUACACGA-5' (SEQ ID NO: 4636)
KRAS-5309 Objetivo: 5'-TTTTAAATGTTTATAGGAGTATGTGCT-3' (SEQ ID NO: 5122) 5-AAAUUUGUAAUAUUUUUGUCAUGAA-3' (SEQ ID NO: 6826)
3'-AUUUUAAACAUUAUAAAAACAGUACUU-5' (SEQ ID NO: 4637)
KRAS-5347 Objetivo: 5-TAAAATTTGTAATATTTTTGTCATGAA-3' (SEQ ID NO: 5123) 5'-AAUUUGUAAUAUUUUUGUCAUGAAC-3' (SEQ ID NO: 6827)
3'-UUUUAAACAUUAUAAAAACAGUACUUG-5' (SEQ ID NO: 4638)
KRAS-5348 Objetivo: 5'-AAAATTTGTAATATTTTTGTCATGAAC-3' (SEQ ID NO: 5124)
5 '-AUU UG UAAUAUU U UU G U CAUG AAC U-3 ' (SEQ ID NO: 6828)
3-U U U A AA C AU U A U AA A A AC A G U AC U U G A -5 ' (SEQ ID NO: 4639)
KRAS-5349 Objetivo: 5 -A A ATTTG TA ATA TTTTTG TC A TG A AC T-3' (SEQ ID NO: 5125)
5-UUUGUAAUAUUUUUGUCAUGAACUG-3' (SEQ ID NO: 6829)
3'-UUAAACAUUAUAAAAACAGUACUUGAC-5' (SEQ ID NO: 4640)
KRAS-5350 Objetivo: 5'-AATTTGTAATATTTTTGTCATGAACTG-3' (SEQ ID NO: 5126)
5-UUGUAAUAUUUUUGUCAUGAACUGU-3' (SEQ ID NO: 6830)
3'-UAAACAUUAUAAAAACAGUACUUGACA-5' (SEQ ID NO: 4641)
KRAS-5351 Objetivo: 5'-ATTTGTAATATTTTTGTCATGAACTGT-3' (SEQ ID NO: 5127)
5'-UGUAAUAUUUUUGUCAUGAACUGUA-3' (SEQ ID NO: 6831)
3'-AAACAUUAUAAAAACAGUACUUGACAU-5' (SEQ ID NO: 4642)
KRAS-5352 Objetivo: 5'-TTTGTAATATTTTTGTCATGAACTGTA-3' (SEQ ID NO: 5128)
5'-GUAAUAUUUUUGUCAUGAACUGUAC-3' (SEQ ID NO: 6832)
3'-AACAUUAUAAAAACAGUACUUGACAUG-5' (SEQ ID NO: 4643)
KRAS-5353 Objetivo: 5'-TTGTAATATTTTTGTCATGAACTGTAC-3' (SEQ ID NO: 5129)
5'-UAAUAUUUUUGUCAUGAACUGUACU-3' (SEQ ID NO: 6833)
3'-ACAUUAUAAAAACAGUACUUGACAUGA-5' (SEQ ID NO: 4644)
KRAS-5354 Objetivo: 5'-TGTAATATTTTTGTCATGAACTGTACT-3' (SEQ ID NO: 5130)
5'-AUUGUAAUGUAAUAAAAAUAGUUAC-3' (SEQ ID NO: 6834)
3'-AAUAACAUUACAUUAUUUUUAUCAAUG-5' (SEQ ID NO: 4645)
KRAS-5389 Objetivo: 5'-TTATTGTAATGTAATAAAAATAGTTAC-3' (SEQ ID NO: 5131)
5'-UUGUAAUGUAAUAAAAAUAGUUACA-3' (SEQ ID NO: 6835)
3'-AUAACAUUACAUUAUUUUUAUCAAUGU-5' (SEQ ID NO: 4646)
KRAS-5390 Objetivo: 5'-TATTGTAATGTAATAAAAATAGTTACA-3' (SEQ ID NO: 5132)
5'-UGUAAUGUAAUAAAAAUAGUUACAG-3' (SEQ ID NO: 6836)
3'-UAACAUUACAUUAUUUUUAUCAAUGUC-5' (SEQ ID NO: 4647)
KRAS-5391 Objetivo: 5'-ATTGTAATGTAATAAAAATAGTTACAG-3' (SEQ ID NO: 5133)
5'-GUAAUGUAAUAAAAAUAGUUACAGU-3' (SEQ ID NO: 6837)
3'-AACAUUACAUUAUUUUUAUCAAUGUCA-5' (SEQ ID NO: 4648)
KRAS-5392 Objetivo: 5'-TTGTAATGTAATAAAAATAGTTACAGT-3' (SEQ ID NO: 5134)
5'-UAAUGUAAUAAAAAUAGUUACAGUG-3' (SEQ ID NO: 6838)
3'-ACAUUACAUUAUUUUUAUCAAUGUCAC-5' (SEQ ID NO: 4649)
KRAS-5393 Objetivo: 5'-TGTAATGTAATAAAAATAGTTACAGTG-3' (SEQ ID NO: 5135)
Secuencias objetivo de 21meros proyectadas para cada DsiRNA se muestran en la tabla 7.
Tabla 7 Secuencias objetivo DsiRNA (21meros)
KRAS-204 Objetivo: 5'-TAGTTGGAGCTGGTGGCGTAG-3' (SEQ ID NO: 6843) KRAS-204* Objetivo: 5'-TAGTTGGAGCTGTTGGCGTAG-3' (SEQ ID NO: 6844) KRAS-341 Objetivo: 5'-GATATTCTCGACACAGCAGGT-3' (SEQ ID NO: 6845) KRAS-341* Objetivo: 5'-GATATTCTCGACACAGCAGGT-3' (SEQ ID NO: 6846) KRAS-343 Objetivo: 5'-TATTCTCGACACAGCAGGTCA-3' (SEQ ID NO: 6847) KRAS-343* Objetivo: 5'-TATTCTCGACACAGCAGGTCA-3' (SEQ ID NO: 6848) KRAS-355 Objetivo: 5'-AGCAGGTCAAGAGGAGTACAG-3' (SEQ ID NO: 6849) KRAS-355* Objetivo: 5'-AGCAGGTCATGAGGAGTACAG-3' (SEQ ID NO: 6850) KRAS-361 Objetivo: 5'-TCAAGAGGAGTACAGTGCAAT-3' (SEQ ID NO: 6851) KRAS-361* Objetivo: 5'-TCATGAGGAGTACAGTGCAAT-3' (SEQ ID NO: 6852) KRAS-371 Objetivo: 5'-TACAGTGCAATGAGGGACCAG-3' (SEQ ID NO: 6853) KRAS-401 Objetivo: 5'-ACTGGGGAGGGCTTTCTTTGT-3' (SEQ ID NO: 6854) KRAS-404 Objetivo: 5'-GGGGAGGGCTTTCTTTGTGTA-3' (SEQ ID NO: 6855) KRAS-406 Objetivo: 5'-GGAGGGCTTTCTTTGTGTATT-3' (SEQ ID NO: 6856) KRAS-410 Objetivo: 5'-GGCTTTCTTTGTGTATTTGCC-3' (SEQ ID NO: 6857) KRAS-415 Objetivo: 5'-TCTTTGTGTATTTGCCATAAA-3' (SEQ ID NO: 6858) KRAS-416 Objetivo: 5'-CTTTGTGTATTTGCCATAAAT-3' (SEQ ID NO: 6859) KRAS-417 Objetivo: 5'-TTTGTGTATTTGCCATAAATA-3' (SEQ ID NO: 6860) KRAS-418 Objetivo: 5'-TTGTGTATTTGCCATAAATAA-3' (SEQ ID NO: 6861) KRAS-419 Objetivo: 5'-TGTGTATTTGCCATAAATAAT-3' (SEQ ID NO: 6862) KRAS-420 Objetivo: 5'-GTGTATTTGCCATAAATAATA-3' (SEQ ID NO: 6863) KRAS-429 Objetivo: 5'-CCATAAATAATACTAAATCAT-3' (SEQ ID NO: 6864) KRAS-434 Objetivo: 5'-AATAATACTAAATCATTTGAA-3' (SEQ ID NO: 6865) KRAS-438 Objetivo: 5'-ATACTAAATCATTTGAAGATA-3' (SEQ ID NO: 6866) KRAS-440 Objetivo: 5'-ACTAAATCATTTGAAGATATT-3' (SEQ ID NO: 6867) KRAS-445 Objetivo: 5'-ATCATTTGAAGATATTCACCA-3' (SEQ ID NO: 6868) KRAS-450 Objetivo: 5'-TTGAAGATATTCACCATTATA-3' (SEQ ID NO: 6869) KRAS-452 Objetivo: 5'-GAAGATATTCACCATTATAGA-3' (SEQ ID NO: 6870) KRAS-508 Objetivo: 5'-ACCTATGGTCCTAGTAGGAAA-3' (SEQ ID NO: 6871) KRAS-534 Objetivo: 5'-GTGATTTGCCTTCTAGAACAG-3' (SEQ ID NO: 6872) KRAS-760 Objetivo: 5'-TTGATGATGCCTTCTATACAT-3' (SEQ ID NO: 6873) KRAS-776 Objetivo: 5'-TACATTAGTTCGAGAAATTCG-3' (SEQ ID NO: 6874) KRAS-786 Objetivo: 5'-CGAGAAATTCGAAAACATAAA-3' (SEQ ID NO: 6875) KRAS-795 Objetivo: 5'-CGAAAACATAAAGAAAAGATG-3' (SEQ ID NO: 6876) KRAS-800 Objetivo: 5'-ACATAAAGAAAAGATGAGCAA-3' (SEQ ID NO: 6877) KRAS-800* Objetivo: 5'-ACATAAAGAAAAGATGAGCAA-3' (SEQ ID NO: 6878) KRAS-920 Objetivo: 5'-TTTTGTACATTACACTAAATT-3' (SEQ ID NO: 6879) KRAS-935 Objetivo: 5'-TAAATTATTAGCATTTGTTTT-3' (SEQ ID NO: 6880) KRAS-940 Objetivo: 5'-TATTAGCATTTGTTTTAGCAT-3' (SEQ ID NO: 6881) KRAS-1032 Objetivo: 5-GAAGTTTTTTTTTCCTCTAAG-3' (SEQ ID NO: 6882) KRAS-1048 Objetivo: 5'-CTAAGTGCCAGTATTCCCAGA-3' (SEQ ID NO: 6883) KRAS-1188 Objetivo: 5'-TTGGTGTGAAACAAATTAATG-3' (SEQ ID NO: 6884) KRAS-1256 Objetivo: 5-GGATTAATTACTAATTTCAGT-3' (SEQ ID NO: 6885) KRAS-1634 Objetivo: 5'-GCTATATTTACATGCTACTAA-3' (SEQ ID NO: 6886) KRAS-5134 Objetivo: 5-ATTTTAACTATTTTTGTATAG-3' (SEQ ID NO: 6887) KRAS-5208 Objetivo: 5'-TGCAGTGTGATCCAGTTGTTT-3' (SEQ ID NO: 6888) KRAS-174 Objetivo: 5'-TGCTGAAAATGACTGAATATA-3' (SEQ ID NO: 6889) KRAS-180 Objetivo: 5'-AAATGACTGAATATAAACTTG-3' (SEQ ID NO: 6890) KRAS-184 Objetivo: 5'-GACTGAATATAAACTTGTGGT-3' (SEQ ID NO: 6891) KRAS-246 Objetivo: 5'-AGCTAATTCAGAATCATTTTG-3' (SEQ ID NO: 6892) KRAS-270 Objetivo: 5'-ACGAATATGATCCAACAATAG-3' (SEQ ID NO: 6893) KRAS-306 Objetivo: 5'-AGCAAGTAGTAATTGATGGAG-3' (SEQ ID NO: 6894) KRAS-406 Objetivo: 5'-GGAGGGCTTTCTTTGTGTATT-3' (SEQ ID NO: 6895) KRAS-415 Objetivo: 5-TCTTTGTGTATTTGCCATAAA-3' (SEQ ID NO: 6896) KRAS-416 Objetivo: 5-CTTTGTGTATTTGCCATAAAT-3' (SEQ ID NO: 6897) KRAS-417 Objetivo: 5'-TTTGTGTATTTGCCATAAATA-3' (SEQ ID NO: 6898) KRAS-418 Objetivo: 5'-TTGTGTATTTGCCATAAATAA-3' (SEQ ID NO: 6899) KRAS-422 Objetivo: 5'-GTATTTGCCATAAATAATACT-3' (SEQ ID NO: 6900) KRAS-423 Objetivo: 5'-TATTTGCCATAAATAATACTA-3' (SEQ ID NO: 6901) KRAS-429 Objetivo: 5'-CCATAAATAATACTAAATCAT-3' (SEQ ID NO: 6902) KRAS-430 Objetivo: 5'-CATAAATAATACTAAATCATT-3' 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En las tablas 2-7 arriba, residuos subrayados indican 2'-O-metil residuos, MAYÚSCULA indica ribonucleótidos, minúscula denota desoxiribonucleótidos, y en la tabla 2, "P-" indica un grupo fosfato 5'-terminal. Los anteriores agentes DsiRNA de las tablas 3-6 son agentes 25/27meros que poseen un extremo romo. Las estructuras y/o modelo de modificación de los agentes de las tablas 3-6 pueden ser fácilmente adaptadas a las estructuras de secuencia genérica anterior, por ejemplo, la protuberancia en 3' de la segunda cadena se puede extender o contraer, la 2'-O-metilación de la segunda cadena se puede expandir hacia el extremo 5' de la segunda cadena, opcionalmente a sitios alternos, etc. Tales otras modificaciones son opcionales, como DsiRNAs 25/27meros con tales modificaciones también pueden ser fácilmente diseñadas como los agentes DsiRNA anteriores y se supone que son inhibidores funcionales de la expresión de KRAS.
En formas de realización determinadas, los agentes de DsiRNA de la invención requieren, por ejemplo, al menos 19, al menos 20, al menos 21, al menos 22, al menos 23, al menos 24, al menos 25 o al menos 26 residuos de la primera cadena para ser complementarios a los residuos correspondientes de la segunda cadena. En determinadas formas de realización relacionadas, estos residuos de primera cadena complementarios a los residuos correspondientes de la segunda cadena son opcionalmente residuos consecutivos .
Como se utiliza en este caso "DsiRNAmm" se refiere a un DisRNA con una "región tolerante malapareada" que contiene uno, dos, tres o cuatro pares de bases malapareados del dúplex formado por las cadenas sentido y antisentido del DsiRNA, donde tales malapareamientos se posicionan en el DsiRNA en una(s) ubicación(es) extendida(s) entre (y por tanto no incluyendo) los dos pares de bases terminales de cualquier extremo del DsiRNA. Los pares de bases malapareados se sitúan dentro de una "región tolerante malapareada" que se define aquí con respecto a la ubicación del sitio de corte Ago2 proyectado del ácido nucleico objetivo correspondiente. La región tolerante de malapareamiento se localiza "hacia arriba de" el sitio de corte Ago2 proyectado de la cadena objetivo. "Hacia arriba" en este contexto será entendida como la porción más 5' del dúplex de DsiRNAmm, donde 5' se refiere a la orientación de la cadena sentido del dúplex de DsiRNA. Por lo tanto, la región tolerante de malapareamiento es corriente arriba de la base en la cadena sentido (pasajero) que corresponde al sitio de corte Ago2 proyectado del ácido nucleico objetivo (ver Fig 1); alternativamente, cuando se hace referencia a la cadena antisentido (guía) del DsiRNAmm, la región tolerante de malapareamiento puede también describirse como posicionada corriente abajo de la base que es complementaria al sitio de corte Ago2 proyectado del ácido nucleico objetivo, que es, la porción más 3' de la cadena antisentido del DsiRNAmm (donde la posición 1 de la cadena antisentido es el nucleótido 5' terminal de la cadena antisentido, véase Fig 1).
En una forma de realización, por ejemplo con la numeración como se representa en la figura 1, la región tolerante de malapareamiento está situada entre e incluye pares de bases 3-9 cuando se numeran desde el nucleótido empezando en el extremo 5' de la cadena sentido del dúplex. Por lo tanto, un DsiRNAmm de la invención posee un par de bases malapareado único en cualquiera de las posiciones 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 de la cadena sentido de un DsírNa extendido a la derecha (donde la posición 1 es el nucleótido 5' terminal de la cadena sentido y la posición 9 es el residuo de nucleótido de la cadena sentido que es inmediatamente 5' del sitio de corte Ago2 proyectado de la secuencia de RNA de KRAS objetivo que corresponde con la secuencia de la cadena sentido). En formas de realización determinadas, para un DsiRNAmm que posee un nucleótido de par de bases malapareado en cualquiera de las posiciones 3, 4, 5, 6, 7,8 o 9 de la cadena sentido, el correspondiente nucleótido par de bases malapareado de la cadena antisentido no solo forma un par de bases malapareado con la secuencia de la cadena sentido de DsiRNAmm, pero también forma un par de bases malapareado con una secuencia de RNA de KRAS objetivo de DsiRNAmm (así, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena sentido se interrumpe en el par de bases malapareado en el DsiRNAmm, y la complementariedad es de forma similar interrumpida entre la secuencia de la cadena antisentido del DsiRNAmm y la secuencia de RNA de KRAS objetivo). En formas de realización alternativas, el par de bases nucleótido malapareaso de la cadena antisentido de un DsiRNAmm solo forma un par de bases malapareado con un nucleótido correspondiente de la secuencia de la cadena sentido del DsiRNAmm, incluso pares de bases con su nucleótido de secuencia de RNA correspondiente de KRAS objetivo (así, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena sentido se interrumpe en el par de bases malapareado en el DsiRNAmm, incluso la complementariedad es mantenida entre la secuencia de la cadena antisentido del DsiRNAmm y la secuencia de RNA de KRAS objetivo).
Un DsiRNAmm de la invención que posee un único par de bases malapareado en la región tolerante de malapareamiento (región de malapareamiento) como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, un DsiRNAmm contenendo un residuo de nucleótidos malapareados en cualquiera de las posiciones 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 de la cadena sentido) puede además incluir uno, dos o incluso tres pares de bases malapareados adicionales. En formas de realización preferidas, estos uno, dos o tres pares de bases malapareados adicionales del DsiRNAmm ocurren en la(s) posición(es) 3, 4, 5, 6, 7, 8 y/o 9 de la cadena sentido (y en los residuos correspondientes de la cadena antisentido). En una forma de realización donde un par de bases malapareado adicional está presente dentro de un DsiRNAmm, los dos pares de bases malapareados de la cadena sentido pueden ocurrir, por ejemplo, en nucleótidos tanto de posición 4 como de posición 6 de la cadena sentido (ocurriendo también el malapareamiento en los residuos de nucleótidos correspondientes de la cadena antisentido).
En los agentes de DsiRNAmm que poseen dos pares de bases malapareados, malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en las posiciones consecutivas a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena sentido). Alternativamente, nucleótidos de la cadena sentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases con la secuencia de la cadena antisentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos malapareados en las posiciones 3 y 6, pero no en las posiciones 4 y 5, los residuos malapareados de las posiciones de la cadena sentido 3 y 6 se dispersan por dos nucleótidos que forman pares de bases unidos con residuos correspondientes de la cadena antisentido). Por ejemplo, dos residuos de la cadena sentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena sentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido correspondiente puede ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco pares de bases unidos situados entre estos pares de bases malapareados.
Para ciertos agentes de DsiRNAmm que poseen tres pares de bases malapareados, malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en un triplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena sentido). Alternativamente, nucleótidos de la cadena sentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases unidos con la secuencia de la cadena antisentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos malapareados en las posiciones 3,4 y 8, pero no en las posiciones 5, 6 y 7, los residuos malapareados de las posiciones 3 y 4 de la cadena sentido son adyacentes entre sí, mientras los residuos malapareados de las posiciones 4 y 8 de la cadena sentido se dispersan por tres nucleótidos que forman pares de bases unidos con residuos correspondientes de la cadena antisentido). Por ejemplo, tres residuos de la cadena sentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena sentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido correspondiente puede ocurrir con cero, uno, dos, tres o cuatro pares de bases unidos situados entre dos cualquiera de estos pares de bases malapareados.
Para ciertos agentes de DsiRNAmm que poseen cuatro pares de bases malapareados, malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en un cuadrillo a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena sentido). Alternativamente, nucleótidos de la cadena sentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases unidos con la secuencia de la cadena antisentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos malapareados en las posiciones 3, 5, 7 y 8, pero no en las posiciones 4 y 6, los residuos malapareados de las posiciones 7 y 8 de la cadena sentido son adyacentes entre sí, mientras los residuos malapareados de las posiciones 3 y 5 de la cadena sentido se dispersan por un nucleótido que forma un par de bases unido con el residuo correspondiente de la cadena antisentido - de forma similar, los residuos malapareados de las posiciones 5 y 7 de la cadena sentido son también dispersadas por un nucleótido que forma un par de bases apareado con el residuo correspondiente de la cadena antisentido). Por ejemplo, cuatro residuos de la cadena sentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena sentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido correspondiente puede ocurrir con cero, uno, dos o tres pares de bases unidos situados entre dos cualquiera de estos pares de bases malapareados.
En otra forma de realización, por ejemplo con la numeración también como se representa en la figura 1, un DsiRNAmm de la invención comprende una región tolerante de malapareamiento que posee un único par de bases de nucleótido malapareado en cualquiera de las posiciones 17, 18, 19, 20, 21, 22 o 23 de la cadena antisentido del DsiRNA (donde la posición 1 es el nucleótido 5' terminal de la cadena antisentido y la posición 17 es el residuo de nucleótido de la cadena antisentido que es inmediatamente 3' (corriente abajo) en la cadena antisentido del sitio de corte Ago2 proyectado de la secuencia de RNA de KRAS objetivo suficientemente complementaria a la secuencia de la cadena antisentido). En formas de realización determinadas, para un DsiRNAmm que posee un par de bases de nucleótido malapareado en cualquiera de las posiciones 17, 18, 19, 20, 21, 22 o 23 de la cadena antisentido con respecto a la cadena sentido del DsiRNAmm, el par de bases del nucleótido malapareado de la cadena antisentido no solo forma un par de bases malapareado con la secuencia de la cadena sentido de DsiRNAmm, sino que también forma un par de bases malapareado con una secuencia de RNA de KRAS objetivo de DsiRNAmm (así, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena sentido se interrumpe en el par de bases malapareado en el DsiRNAmm, y la complementariedad es interrumpida de forma similar entre la secuencia de la cadena antisentido del DsiRNAmm y la secuencia de RNA de KRAS objetivo). En formas de realización alternativas, el par de bases de nucleótido malapareado de la cadena antisentido de un DsiRNAmm solo forma un par de bases malapareado con un nucleótido correspondiente de la secuencia de la cadena sentido de DsiRNAmm, incluso los pares de bases con su nucleótido de la secuencia de RNA de KRAS objetivo correspondiente (por lo tanto, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena sentido se interrumpe en el par de bases malapareado en el DsiRNAmm, incluso la complementariedad se mantiene entre la secuencia de la cadena antisentido del DsiRNAmm y la secuencia de RNA de KRAS objetivo).
Un DsiRNAmm de la invención que posee un único par de bases malapareado en la región tolerante de malapareamiento como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, un DsiRNAmm que contiene un residuo de nucleótido malapareado en las posiciones 17, 18, 19, 20, 21,22 o 23 de la cadena antisentido) pueden además incluir uno, dos o incluso tres pares de bases malapareados adicionales. En formas de realización preferidas, estos uno, dos o tres pares de bases malapareados adicionales del DsiRNAmm ocurren en la(s) posición(es) 17, 18, 19, 20, 21, 22 y/o 23 de la cadena antisentido (y en los residuos correspondientes de la cadena sentido). En una forma de realización donde un par de bases malapareado adicional está presente dentro de un DsiRNAmm, los dos pares de bases malapareados de la cadena antisentido pueden ocurrir, por ejemplo, en los nucleótidos tanto de la posición 18 como de la posición 20 de la cadena antisentido (ocurriendo también el malapareamiento en los residuos de nucleótido correspondientes de la cadena sentido).
En los agentes de DsiRNAmm que poseen dos pares de bases malapareados, malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en las posiciones consecutivas a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena sentido se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases con la secuencia de la cadena sentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos malapareados en las posiciones 17 y 20, pero no en las posiciones 18 y 19, los residuos malapareados de las posiciones de la cadena antisentido 17 y 20 se dispersan por dos nucleótidos que forman pares de bases unidos con residuos correspondientes de la cadena sentido). Por ejemplo, dos residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena sentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena sentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete pares de bases unidos situados entre estos pares de bases malapareados.
Para ciertos agentes de DsiRNAmm que poseen tres pares de bases malapareados, malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en un triplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena sentido se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases unidos con la secuencia de la cadena sentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos malapareados en las posiciones 17,18 y 22, pero no en las posiciones 19, 20 y 21, los residuos malapareados de las posiciones 17 y 18 de la cadena antisentido son adyacentes entre sí, mientras los residuos malapareados de las posiciones 18 y 122 de la cadena antisentido se dispersan por tres nucleótidos que forman pares de bases unidos con residuos correspondientes de la cadena sentido). Por ejemplo, tres residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena antisentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena sentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis pares de bases unidos situados entre dos cualquiera de estos pares de bases malapareados.
Para ciertos agentes de DsiRNAmm que poseen cuatro pares de bases malapareados, malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en un cuatrillo a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena sentido se pueden dispersar por los nucleótidos que forman pares de bases apareados con la secuencia de la cadena sentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos malapareados en las posiciones 18, 20,22 y 23, pero no en las posiciones 19 y 21, los residuos malapareados de las posiciones 22 y 23 de la cadena antisentido son adyacentes uno a otro, mientras los residuos malapareados de las posiciones 18 y 20 de la cadena antisentido se dispersan por un nucleótido que forma un par de bases apareado con el residuo correspondiente de la cadena sentido - de forma similar, los residuos malapareados de las posiciones 20 y 22 de la cadena antisentido son también dispersados por un nucleótido que forma un par de bases apareado con el residuo correspondiente de la cadena sentido). Por ejemplo, cuatro residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena antisentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena sentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco pares de bases unidos situados entre dos cualquiera de estos pares de bases malapareados.
Por motivos de claridad, la(s) ubicación(es) de los residuos de nucleótidos malapareados en los agentes de DsiRNAmm anteriores se numeran en referencia al residuo 5' terminal bien de cadenas sentido o antisentido del DsiRNAmm. La numeración de posiciones situadas en la región tolerante de malapareamiento (región de malapareamiento) de la cadena antisentido puede desviarse con variaciones en la proximidad del término 5' de la cadena sentido o antisentido al sitio de clivaje Ago2 proyectado. Así, la(s) ubicación(es) de sitios de malapareamiento preferidos dentro de la cadena antisentido o sentido también puede(n) ser identificada(s) como la proximidad permisible de tales malapareamientos al sitio de corte Ago2 proyectado. Por consiguiente, en una forma de realización preferida, la posición de un nucleótido de malapareamiento de la cadena sentido de un DsiRNAmm es el residuo de nucleótido de la cadena sentido que se sitúa inmediatamente 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 proyectado de la secuencia de RNA de KRAS objetivo correspondiente. En otras formas de realización preferidas, un nucleótido de malapareamiento de la cadena sentido de un DsiRNAmm se sitúa en el residuo de nucleótido de la cadena sentido que es situado dos nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 proyectado, tres nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 proyectado, cuatro nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 proyectado, cinco nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 proyectado, seis nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 proyectado, siete nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 proyectado, ocho nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 proyectado, o nueve nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 proyectado.
DsiRNA 25/27meros ejemplares que contienen un malapareamiento único (DsiRNAmm) incluyen las estructuras siguientes (tales estructuras que contienen malapareamiento también se pueden incorporar en otras estructuras de DsiRNA ejemplares mostradas aquí).
5'-pXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXm XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
5'-pXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXm XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
5'-pXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXm XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
5'-pXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXm XXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
5'-pXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXm XXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
5'-pXXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXm XXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
5'-pXXXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXm XXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
Donde "X" =RNA, "D" =DNA, "p" = grupo fosfato, "M" = residuos de ácidos nucleicos (RNA, DNA o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) con residuos "M" correspondientes de la cadena complementaria de otro modo cuando las cadenas son hibridadas. Cualquiera de los residuos de tales agentes puede opcionalmente ser monómeros de 2'-O-metil RNA - alternando la posición de los monómeros de 2'-O-metil RNA que comienza desde el residuo 3'-terminal de la (segunda) cadena inferior, como se muestra más arriba, también puede usarse en los anteriores agentes de DsiRNAmm. Para las estructuras de malapareamiento anteriores, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En formas de realización determinadas, un DsiRNA de la invención puede contener malapareamientos que existen en referencia a la secuencia de RNA de KRAS objetivo todavía no existe necesariamente como par de bases malapareado en las dos cadenas del DsiRNA - por lo tanto, un DsiRNA puede poseer complementariedad perfecta entre las primeras y segundas cadenas de un DsiRNA, todavía poseen residuos malapareados en referencia a un RNA de KRAS objetivo (que, en formas de realización determinadas, puede ser ventajoso para promover la eficacia y/o potencia y/o duración de efecto). En determinadas formas de realización , donde malapareamientos ocurren entre la cadena antisentido y la secuencia de RNA de KRAS objetivo, la posición de un malapareamiento se localiza en la cadena antisentido en una(s) posición(es) que corresponde(n) a una secuencia de la cadena sentido situada en 5' del sitio de corte Ago2 proyectado de la región objetivo - por ejemplo, residuo(s) de la cadena antisentido posicionado(s) en la cadena antisentido en 3' del residuo de antisentido que es complementario al sitio de corte Ago2 proyectado de la secuencia objetivo.
DsiRNAs 25/27meros ejemplares que albergan un residuo malapareado único en referencia a las secuencias objetivo incluyen las siguientes estructuras preferidas.
Secuencia RNA objetivo: 5'-. .. XXAXXXXXXXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena sentido DsiRNAmm: 5'-pXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena antisentido DsiRNAmm: 3'-XXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
Secuencia RNA objetivo: 5'-. .. XXXAXXXXXXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena sentido DsiRNAmm: 5'-pXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena antisentido DsiRNAmm: 3'-XXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
Secuencia RNA objetivo: 5'-. .. XXXXAXXXXXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena sentido DsiRNAmm: 5'-pXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena antisentido DsiRNAmm: 3'-XXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
Secuencia RNA objetivo: 5'-. .. XXXXXAXXXXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena sentido DsiRNAmm: 5'-pXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena antisentido DsiRNAmm: 3'-XXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
Secuencia RNA objetivo: 5'-. .. XXXXXXAXXXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena sentido DsiRNAmm: 5'-pXXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena antisentido DsiRNAmm: 3'-XXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
Secuencia RNA objetivo: 5'-. .. XXXXXXXAXXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena sentido DsiRNAmm: 5'-pXXXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena antisentido DsiRNAmm: 3'-XXXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
Secuencia RNA objetivo: 5'-. .. XXXXXXXXAXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena sentido DsiRNAmm: 5'-pXXXXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena antisentido DsiRNAmm: 3'-XXXXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXp-5'
Donde "X" =RNA, "D" =DNA, "p" = grupo fosfato, "E" = residuos de ácidos nucleicos (RNA, DNA o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) con residuos de RNA "A" correspondientes de la cadena (objetivo) complementaria de otro modo cuando las cadenas son hibridadas, incluso opcionalmente forman pares de bases con residuos "B" correspondientes (residuos "B" son también RNA, DNA o ácidos nucleicos no naturales o modificados). Cualquiera de los residuos de tales agentes puede opcionalmente ser monómeros de 2'-O-metil RNA - alternando la posición de monómeros de 2'-O-metil RNA que comienza desde el residuo 3'-terminal de la (segunda) cadena inferior, como se muestra anteriormente, también puede usarse los anteriores agentes de DsiRNA.
Además de las anteriores estructuras ejemplificadas, DsiRNA de la invención también pueden poseer uno, dos o tres residuos adicionales que forman otros malapareamientos con la secuencia de RNA de KRAS objetivo.
Tales malapareamientos pueden ser consecutivos, o se pueden dispersarse por nucleótidos que forman pares de bases unidos con la secuencia de RNA de KRAS objetivo.
Cuando se dispersa por nucleótidos que forman pares de bases apareados, residuos malapareados se pueden distanciar entre sí dentro de una cadena única a un intervalo de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete o incluso ocho nucleótidos que forman pares de bases entre tales residuos de formación de malapareamiento.
En cuanto a los agentes de DsiRNAmm descritos anteriormente, una ubicación preferida dentro de DsiRNA para nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases malapareados con secuencia de RNA de KRAS objetivo (aún pueden o no pueden formar malapareamientos con nucleótidos de la cadena sentido correspondientes) es en la región de la cadena antisentido que se sitúa en 3' (corriente abajo) de la secuencia de la cadena antisentido que es complementaria al sitio de corte Ago2 proyectado del DsiRNA (por ejemplo, en la figura 1, la región de la cadena antisentido que está en 3' del sitio de corte Ago2 proyectado se prefiere para la formación de malapareamiento de residuos y ocurre que se situa en las posiciones 17-23 de la cadena antisentido para el agente 25/27mero mostrado en la figura 1).
Así, en una forma de realización preferida, la posición de un nucleótido de malapareamiento (con respecto a la secuencia de RNA de KRAS objetivo) de la cadena antisentido de un DsiRNAmm es el residuo de nucleótidos de la cadena antisentido que se sitúa inmediatamente 3' (corriente abajo) en la secuencia de la cadena antisentido del sitio de clivaje Ago2 proyectado de la secuencia de RNA de KRAS objetivo correspondiente.
En otras formas de realización preferidas, un nucleótido de malapareamiento de la cadena antisentido de un DsiRNAmm (con respecto a la secuencia de RNA de KRAS objetivo) se sitúa en el residuo de nucleótido de la cadena antisentido que se sitúa dos nucleótidos 3' (corriente abajo) del correspondiente sitio de clivaje Ago2 proyectado, tres nucleótidos 3' (corriente abajo) del correspondiente sitio de clivaje Ago2 proyectado, cuatro nucleótidos 3' (corriente abajo) del correspondiente sitio de clivaje Ago2 proyectado, cinco nucleótidos 3' (corriente abajo) del correspondiente sitio de clivaje Ago2 proyectado, seis nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de clivaje Ago2 proyectado, siete nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de clivaje Ago2 proyectado, ocho nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de clivaje Ago2 proyectado, o nueve nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de clivaje Ago2 proyectado.
En agentes de DsiRNA que poseen dos nucleótidos formadores de malapareamiento de la cadena antisentido (donde nucleótidos formadores de malapareamiento son formadores de malapareamiento con respecto a la secuencia de RNA de KRAS objetivo), malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en posiciones consecutivas a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido).
Alternativamente, nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de RNA de KRAS objetivo se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases con la secuencia de RNA de KRAS objetivo (por ejemplo, para nucleótidos formadores de malapareamiento que poseen DsiRNA en las posiciones 17 y 20 (empezando desde el término 5' (posición 1) de la cadena antisentido del agente de 25/27meros mostrado en la figura 1), pero no en las posiciones 18 y 19, los residuos malapareados de posiciones 17 y 20 de la cadena sentido se dispersan por dos nucleótidos que forman pares de bases apareados con residuos correspondientes de la secuencia de RNA de KRAS objetivo).
Por ejemplo, dos residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena antisentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de RNA de KRAS objetivo correspondiente puede ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco pares de bases apareados (respecto a la secuencia de RNA de KRAS objetivo) situados entre estos pares de bases formadores de malapareamiento.
Para ciertos DsiRNA que poseen tres pares de bases formadores de malapareamiento (formadores de malapareamiento respecto a la secuencia de RNA de KRAS objetivo), nucleótidos formadores de malapareamiento pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en un triplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de antisentido). Alternativamente, nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de RNA de KRAS objetivo se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases apareados con la secuencia de RNA de KRAS objetivo (por ejemplo, para un DsiRNA que posee nucleótidos malapareados en las posiciones 17,18 y 22, pero no en las posiciones 19, 20 y 21, los residuos formadores de malapareamiento de las posiciones 17 y 18 de la cadena antisentido son adyacentes entre 'si, mientras los residuos formadores de malapareamiento de las posiciones 8 y 22 de la cadena antisentido se dispersan por tres nucleótidos que forman pares de bases unidos con residuos correspondientes del RNA de KRAS objetivo).
Por ejemplo, tres residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena antisentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de RNA de KRAS objetivo correspondiente puede ocurrir con cero, uno, dos, tres o cuatro pares de bases apareados situados entre dos cualquiera de estos pares de bases formadores de malapareamiento.
Para ciertos DsiRNA que poseen cuatro pares de bases formadores de malapareamiento (formadores de malapareamiento respecto a la secuencia de RNA de KRAS objetivo), nucleótidos formadores de malapareamiento pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en un cuatrillo a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena sentido).
Alternativamente, nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de RNA de KRAS objetivo pueden dispersarse por nucleótidos que forman pares de bases apareados con la secuencia de RNA de KRAS objetivo (por ejemplo, para un DsiRNA que posee nucleótidos formadores de malapareamiento en las posiciones 17, 19, 21 y 22, pero no en las posiciones 18 y 2o, los residuos formadores de malapareamiento de las posiciones 21 y 22 de la cadena antisentido son adyacentes entre sí, mientras los residuos formadores de malapareamiento de las posiciones 17 y 19 de la cadena antisentido se dispersan por un nucleótido que forma un par de bases apareado con el residuo correspondiente de la secuencia de RNA de KRAS objetivo - de forma similar, los residuos formadores de malapareamiento de las posiciones 19 y 21 de la cadena antisentido son también dispersados por un nucleótido que forma un par de bases apareado con el residuo correspondiente de la secuencia de RNA de KRAS objetivo).
Por ejemplo, cuatro residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena antisentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de RNA de KRAS objetivo correspondiente puede ocurrir con cero, uno, dos o tres pares de bases apareados situados entre dos cualquiera de estos pares de bases formadores de malapareamiento.
Las anteriores estructuras de DsiRNAmm y otras de DsiRNA son descritas en orden para ejemplificar ciertas estructuras de DsiRNAmm y agentes de DsiRNA.
El diseño de las anteriores estructuras de DsiRNAmm y DsiRNA se pueden adaptar para generar, por ejemplo, formas de DsiRNAmm de otras estructuras de DsiRNA mostradas infra.
Como se ha ejemplificado más arriba, DsiRNA pueden también ser diseñados teniendo malapareamientos únicos (o dos, tres o cuatro malapareamientos) entre la cadena antisentido del DsiRNA y una secuencia objetivo, incluso opcionalmente puede retener complementariedad perfecta entre secuencias de la cadena antisentido y sentido de un DsiRNA.
Además se indica que los agentes de DsiRNA ejemplificados infra también pueden poseer estructuras de inserción/deleción (en/del) dentro de sus estructuras alineadas de RNA bicatenario y/o de KRAs objetivo.
Por consiguiente, los DsiRNA de la invención se pueden diseñar para poseer variaciones en/del en, por ejemplo, secuencia de la cadena antisentido en comparación con la secuencia de RNA de KRAS objetivo y/o la secuencia de la cadena antisentido en comparación con la secuencia de la cadena sentido, con ubicación(es) preferida(s) para la colocación de tales nucleótidos en/del correspondientes a aquellas ubicaciones anteriormente descritas para el posicionamiento de pares de bases malapareados y/o formadores de malapareamiento.
También se indica que los DsiRNA de la presente invención pueden tolerar malapareamientos en la región 3'-terminal de la región terminal de cadenas sentido de la cadena antisentido, ya que esta región se modela para ser procesada por Dicer y liberada desde la secuencia de la cadena de guía que se carga en RISC.
Estructuras ejemplares de DsiRNA de la invención que albergan tales malapareamientos incluyen las siguientes: Secuencia RNA objetivo: 5'-. .. XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHXXX ...-3'
Cadena sentido DsiRNA: 5'-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXIXDD-3'
Cadena antisentido DsiRNA: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJXXXp-5'
Secuencia RNA objetivo: 5'-. .. XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHXX ...-3'
Cadena sentido DsiRNA: 5'-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXIDD-3'
Cadena antisentido DsiRNA: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJXXp-5'
Secuencia RNA objetivo: 5'-. .. XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHX ...-3'
Cadena sentido DsiRNA: 5'-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXID-3'
Cadena antisentido DsiRNA: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJXp-5'
Secuencia RNA objetivo: 5'-. .. XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXH ...-3'
Cadena sentido DsiRNA: 5'-pXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDI-3'
Cadena antisentido DsiRNA: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJp-5'
Donde "X" =RNA, "D" =DNA, "p" = grupo fosfato, "I" y "J" = residuos de ácidos nucleicos (RNA, DNA o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) entre sí, incluso opcionalmente "J" es complementario a la secuencia de nucleótidos "H" de RNA objetivo.
Cualquiera de los residuos de tales agentes puede opcionalmente ser monómeros de 2'-O-metil RNA - alternando la posición de monómeros de 2'-O-metil RNA que comienza desde el residuo 3'-terminal de la (segunda) cadena inferior, como se muestra arriba - o cualquiera de los modelos de metilación descritos anteriormente - también pueden usarse en los agentes de DsiRNA anteriores.
Los malapareamientos anteriores también pueden ser combinados en los DsiRNA de la presente invención.
En las estructuras siguientes, tales malapareamientos se introducen en el DsiRNA de KRAS-420 asimétrico (residuos de malapareamiento recién introducidos están en cursiva):
DsiRNA 25/27meros de KRAS-420, posición de malapareamiento = 22 de la cadena sentido (de término 5') 5'-GUAUUUGCCAUAAAUAAUACUc Aat-3' (SEQ ID NO: 5136)
3’-CACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUUUA-5’ (SEQ ID NO: 26)
Opcionalmente, el residuo malapareado "C" de la posición 22 de la cadena sentido es alternativamente "G" o "U". DsiRNA 25/27meros de KRAS-420, posición de malapareamiento = 23 de la cadena sentido
5'-GUAUUUGCCAUAAAUAAUACUAc at-3' (SEQ ID NO: 5137)
3'-CACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUUUA-5' (SEQ ID NO: 26)
Opcionalmente, el residuo malapareado "C" de la posición 23 de la cadena sentido es alternativamente "G" o "U". DsiRNA 25/27mero de KRAS-420, posición de malapareamiento = 24 de la cadena sentido
5'-GUAUUUGCCAUAAAUAAUACUAAct-3' (SEQ ID NO: 5138)
3’-CACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUUUA-5’ (SEQ ID NO: 26)
Opcionalmente, el malapareado residuo "c" de la posición 24 de la cadena sentido es alternativamente "g" o "t". DsiRNA 25/27mero de KRAS-420, posición de malapareamiento = 25 de la cadena sentido
5’-GUAUUUGCCAUAAAUAAUACUAAa9,-3’ (SEQ ID NO: 5139)
3’-CACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUUUa -5’ (SEQ ID NO: 26)
Opcionalmente, el residuo malapareado "g" de la posición 25 de la cadena sentido es alternativamente "c" o "a". DsiRNA 25/27mero de KRAS-420, posición de malapareamiento = 1 de la cadena antisentido
5’-GUAUUUGCCAUAAAUAAUACUAAat-3’ (SEQ ID NO: 105)
3’-CACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUUUc -5’ (SEQ ID NO: 5140)
Opcionalmente, el residuo malapareado "C" de la posición 1 de la cadena antisentido es alternativamente "G" o "U". DsiRNA 25/27mero de KRAS-420, posición de malapareamiento = 2 de la cadena antisentido
5’-GUAUUUGCCAUAAAUAAUACUAAat-3’ (SEQ ID NO: 105)
3’-CACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUUc A-5’ (SEQ ID NO: 5141)
Opcionalmente, el residuo malapareado "C" de la posición 2 de la cadena antisentido es alternativamente "G" o "A". DsiRNA 25/27mero de KRAS-420; de la posición de malapareamiento = 3 de la cadena antisentido
5’-GUAUUUGCCAUAAAUAAUACUAAat-3’ (SEQ ID NO: 105)
3’-CACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUg UA-5’ (SEQ ID NO: 5142)
Opcionalmente, el residuo malapareado "G" de la posición 3 de la cadena antisentido es alternativamente "A" o "C". DsiRNA 25/27mero de KRAS-420, posición de malapareamiento = 4 de la cadena antisentido
5’-GUAUUUGCCAUAAAUAAUACUAAat-3’ (SEQ ID NO: 105)
3’-CACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAg UUA-5’ (SEQ ID NO: 5143)
Opcionalmente, el residuo malapareado "G" de la posición 4 de la cadena antisentido es alternativamente "A" o "C".
Como se ha indicado anteriormente, la introducción de tales malapareamientos se puede realizar sobre cualquiera de los DsiRNA descritos aquí.
Los malapareamientos de tales estructuras de DsiRNA se pueden combinar para producir un DsiRNA que posee, por ejemplo, dos, tres o incluso cuatro malapareamientos en los cuatro nucleótidos 3'-terminales de los cuatro nucleótidos de la cadena sentido/5'-terminal de la cadena antisentido.
De hecho, vista la flexibilidad de las secuencias que se pueden incorporar en DsiRNAs en los residuos 3'-terminales de los residuos de la cadena sentido/5'-terminal de la cadena antisentido, en formas de realización determinadas, los requisitos de secuencia de DsiRNA asimétrico de la presente invención se pueden representar como la estructura (minimalista) siguiente (mostrado para una secuencia ejemplar de DsiRNA de KRAS-420):
5’-GUAUUUGCCAUAAAUAAUACUXXX[X]n-3’ (SEQ ID NO: 6839)
3’-CACAUAAACGGUAUUUAUUAUXXXXX[X]n-5’ (SEQ ID NO: 6840)
donde n= 1 a 5, 1 a 10, 1 a 20, 1 a 30, 1 a 50, o 1 a 80 o más.
KRAS-420 Objetivo: 5’-GTGTATTTGCCATAAATAATAXXXXXX-3’ (SEQ ID NO: 6841)
La vista de KRAS objetivo también puede ser un sitio al que se dirige uno o varios de diferentes oligonucleótidos cuyos sitios objetivo complementarios se superponen con un sitio objetivo especificado.
Por ejemplo, para el DsiRNA de KRAS-420 ejemplar, cabe señalar que determinados DsiRNA dirigidos a la superposición y solo las secuencias de KRAS ligeramente compensadas pueden mostrar niveles de actividad similares a los de KRAS-420 (en concreto, véase KRAS-415; KRAS-417 y KRAS-418 DsiRNA de la figura 10, y KRAS-422; KRAS-423; KRAS-424; KRAS-425 y KRAS-426 DsiRNAs de tabla 9 y figuras 12 y 13.
Así, en formas de realización determinadas, una región de secuencia objetivo designada puede ser dirigida eficazmente por una serie de DsiRNA que posee en gran medida secuencias de superposición. (Por ejemplo, si se consideran DsiRNA que rodean el sitio KRAS-420, una secuencia objetivo de KRAS más amplia se puede nombrar como, por ejemplo, 5'-TCTTTGTGTATTTGCCATAAATAATACTAAATCA-3' (SEQ ID NO: 6842), donde cualquier DsiRNA dado (por ejemplo, DsiRNA seleccionado de KRAS-415; KRAS-417; KRAS-418; KRAS-420; KRAS-422; KRAS-423; KrAs -424; KRAS-425 y KRAS-426) solo se dirige a una subsecuencia dentro de tal región de secuencia, incluso la secuencia entera se puede considerar un objetivo viable para este tipo de series de DsiRNA).
Adicionalmente y/o alternativamente, malapareamientos en los cuatro nucleótidos 3'-terminales de la cadena sentido/cuatro nucleótidos 5'-terminales de la cadena antisentido se pueden combinar con malapareamientos posicionados en otras posiciones tolerantes de malapareamiento, como se ha descrito anteriormente.
Para los fines la presente identificación de los agentes de sustrato de Dicer descritos anteriormente (DsiRNA) como inhibidores de los niveles de KRAS dirigiéndose a secuencias específicas de KRAS, es también reconocido que DsiRNA que tienen estructuras similares a aquellas descritas aquí también pueden ser sintetizadas que se dirigen a otras secuencias en la secuencia de KRAS de SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 3, o dentro de variantes de las mismas (por ejemplo, secuencias objetivo que poseen 80% de identidad, 90% de identidad, 95% de identidad, 96% de identidad, 97% de identidad, 98% de identidad, 99% o más identidad a una secuencia de SEQ ID NO: 1 y/o SEQ ID NO: 3).
Diseño/Síntesis de DsiRNA anti KRAS
Se ha descubierto empíricamente que especies de dsRNA más largas de 25 a 35 nucleótidos (DsiRNA) y especialmente de 25 a 30 nucleótidos dan resultados inesperadamente eficaces en términos de potencia y duración de acción, en comparación con agentes de siRNA 19-23meros. Sin deseo de estar vinculados por la teoría subyacente del mecanismo de tratamiento de dsRNA, se piensa que las especies de dsRNA más largas sirven como un sustrato para la enzima de Dicer en el citoplasma de una célula. Además de cortar el dsRNA de la invención en segmentos más cortos, Dicer se considera que facilita la incorporación de un producto de clivaje monocatenario derivado del dsRNA clivado en el complejo de RISC que es responsable de la destrucción del RNA citoplásmico (por ejemplo, RNA de KRAS) de o derivado del gen objetivo, KRAS (u otro gen asociado a una enfermedad o trastorno asociado con KRAS). Estudios previos (Rossi et al., solicitud de patente de EEUU n° 2007/0265220) han mostrado que la clivabilidad de unas especies de dsRNA (en concreto, un agente de DsiRNA) por Dicer corresponde con potencia y duración de acción aumentadas de la especie de dsRNA.
Determinados agentes de DsiRNA anti-KRAS preferidos fueron seleccionados a partir de una población preseleccionada. El diseño de DsiRNA puede opcionalmente implicar el uso de algoritmos de marcado predictivo que actúan en valoraciones de silico de la actividad/eficacia proyectada de un número de posibles agentes de DsiRNA que abarcan una región de la secuencia. La información con respecto al diseño de tales algoritmos de marcado se puede encontrar, por ejemplo, en Gong et al. (BMC Bioinformatics 2006,7:516), aunque un algoritmo "v3" más reciente representa un algoritmo mejorado teóricamente con respecto a algoritmos de marcado de siRNA disponibles previamente en la técnica. (El algoritmo de marcado "v3" es un algoritmo de aprendizaje automático que no es dependiente de cualquier sesgo en la secuencia humana. Además, el algoritmo "v3" deriva de un conjunto de datos que es aproximadamente tres veces mayor que un algoritmo "v2" más viejo tal como el que se describe en Gong et al. derives.)
Los primeros y segundos oligonucleótidos de los agentes de DsiRNA de la presente invención no se requiere que sean completamente complementarios. De hecho, en una forma de realización, el término 3' de la cadena sentido contiene uno o más malapareamientos. En un aspecto, dos malapareamientos se incorporan en el término 3' de la cadena sentido. En otra forma de realización, el DsiRNA de la invención es una molécula de RNA bicatenario que contiene dos oligonucleótidos de RNA cada uno de los cuales tiene 27 nucleótidos de longitud y, cuando se hibridan entre sí, tienen extremos romos y un malapareamiento de dos nucleótidos en el término 3' de la cadena sentido (el término 5' de la cadena antisentido). El uso de malapareamientos o estabilidad termodinámica disminuida (en concreto en la posición 3'-sentido/5'-antisentido) ha sido propuesto para facilitar o favorecer la introducción de la cadena antisentido en RISC (Schwarz et al., 2003, Cell 115: 199-208; Khvorova et al., 2003, Cell 115: 209-216), supuestamente afectando algunos pasos limitadores de desenrollamiento que ocurren con la introducción del siRNA en RISC. Así, la composición de base terminal ha sido incluida en los algoritmos de diseño para la selección de dúplex de siRNA activos 21meros (Ui-Tei et al., 2004, Nucleic Acids Res 32: 936-948; Reynolds et al., 2004, Nat Biotechnol 22: 326-330). Con el clivaje por Dicer del dsRNA de esta forma de realización, la secuencia terminal de extremo pequeño que contiene los malapareamientos bien quedarán malapareados con la cadena antisentido (volviéndose parte de una protuberancia 3') o serán clivados totalmente del siRNA 21-mero final. Estos "malapareamientos", por lo tanto, no persisten como malapareamientos en el componente de RNA final de RISC. El descubrimiento de que los malapareamientos de base o desestabilización de segmentos en el extremo 3' de la cadena sentido del sustrato de Dicer mejoró la potencia de dúplex sintéticos en el RNAi, supuestamente facilitando el tratamiento por Dicer, fue un descubrimiento sorprendente de trabajos anteriores que describían el diseño y uso de dsRNA 25-30meros (denominado también "DsiRNA" aquí; Rossi et al., solicitud de patente de EEUU Nos. 2005/0277610, 2005/0244858 y 2007/0265220).
Modificación de DsiRNA anti-KRAS
Un factor principal que inhibe el efecto de RNA bicatenarios ("dsRNA") es la degradación de dsRNA (por ejemplo, siRNA y DsiRNA) por nucleasas. Una exonucleasa 3' es la actividad de nucleasa primaria presente en suero y la modificación de los extremos 3' de oligonucleótidos de DNA antisentido es crucial para prevenir la degradación (Eder et al., 1991, Antisense Res Dev, 1: 141-151). Una nucleasa de la familia de la RNasa T ha sido identificada llamada ERI-1 que tiene actividad de exonucleasa 3' a 5' que está implicada en la regulación y degradación de siRNA (Kennedy et al., 2004, Nature 427: 645-649; Hong et al., 2005, Biochem J, 390: 675-679). Este gen es conocido también como Thex1 (NM_02067) en ratones o THEX1 (NM_153332) en seres humanos y está implicado en la degradación de mRNA de histona; éste también media la degradación de protuberancias 3' en siRNA, pero no degrada el RNA del dúplex (Yang et al., 2006, J Biol Chem, 281: 30447-30454). Es por lo tanto razonable esperar que la estabilización en el extremo 3' de dsRNA, incluyendo los DsiRNA de la presente invención, mejorará la estabilidad.
XRN1 (NM_019001) es una exonucleasa 5' a 3' que reside en cuerpos de P y ha sido implicada en la degradación de mRNA prevista por mRNAi (Rehwinkel et al., 2005, RNA 11: 1640-1647) y también puede ser responsable de completar la degradación iniciada por clivaje interno como se dirige por un siRNA. XRN2 (NM_012255) es una exonucleasa 5' a 3' diferente que está implicada en el procesamiento del RNA nuclear.
RNasa A es una gran actividad endonucleasa en mamíferos que degrada RNA. Es específico para ssRNA y cliva en el extremo 3' de bases de pirimidina. Productos de degradación de siRNA acordes con el clivaje por RNasa A se pueden detectar por espectrometría de masas tras la incubación en el suero (Turner et al., 2007, Mol Biosyst 3: 43­ 50). Las protuberancias en 3' mejoran la susceptibilidad de siRNA para la degradación de la RNasa. La disminución de RNasa A del suero reduce la degradación de siRNA; esta degradación muestra alguna preferencia de secuencia y es peor para secuencias que tienen una secuencia poli A/U en los extremos (Haupenthal et al., 2006 Biochem Pharmacol 71: 702-710). Esto sugiere la posibilidad de que regiones de estabilidad más bajas del dúplex pueden "respirar" y ofrecen especies monocatenarias transitorias disponibles para la degradación por RNasa A. Inhibidores de RNasa A se pueden añadir al suero y mejoran la longevidad y potencia de siRNA (Haupenthal et al., 2007, Int J. Cancer 121: 206-210).
En 21meros, modificaciones de fosforotioato o boranofosfato directamente estabilizan el enlace de fosfato del internucleósido. RNA modificados de boranofosfato son altamente resistentes a la nucleasa, potentes como agentes de silenciamiento, y son relativamente no tóxicos. RNA de boranofosfato modificados no se pueden fabricar usando métodos químicos de síntesis estándar y en cambio han sido hechos por transcripción in vitro (IVT) (Hall et al., 2004, Nucleic Acids Res 32: 5991-6000; Hall et al., 2006, Nucleic Acids Res 34: 2773-2781). Las modificaciones de fosforotioato (PS) pueden ser fácilmente colocadas en el RNA dúplex en cualquier posición deseada y pueden ser hechas utilizando métodos químicos de síntesis estándar. La modificación de PS muestra toxicidad dosisdependiente, así la mayoría de investigadores han recomendado la incorporación limitada en siRNA, favoreciendo los extremos 3' donde la protección de nucleasas es más importante (Harborth et al., 2003, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 13: 83­ 105; Chiu and Rana, 2003, Mol Cell 10: 549-561; Braasch et al., 2003, Biochemistry 42: 7967-7975; Amarzguioui et al., 2003, Nucleic Acids Research 31: 589-595). La modificación de PS más extensa puede ser compatible con la actividad de RNAi potente; sin embargo, el uso de modificaciones de azúcar (tal como 2'-O-metil RNA) puede ser superior (Choung et al., 2006, Biochem Biophys Res Commun 342: 919-927).
Una variedad de sustituciones se pueden colocar en la posición 2' de la ribosa que aumenta generalmente la estabilidad de dúplex (Tm) y pueden mejorar mucho la resistencia de nucleasa. 2'-O-metil RNA es una modificación de origen natural encontrada en RNA ribosómicos mamíferos y RNA de transferencia. La modificación de 2'-O-metil en siRNA es conocida, pero la posición precisa de bases modificadas en el dúplex es importante para retener potencia y la sustitución completa de 2'-O-metil RNA para RNA inactivará el siRNA. Por ejemplo, un modelo que emplea alternar bases de 2'-O-metil puede tener una potencia equivalente al RNA no modificado y es bastante estable en el suero (Choung et al., 2006, Biochem Biophys Res Commun 342: 919-927; Czauderna et al., 2003, Nucleic Acids Research 31: 2705-2716).
La modificación de 2'-fluoro (2'-F) es compatible también con la función de dsRNA (por ejemplo, siRNA y DsiRNA); ésta es más comúnmente colocada en los sitios de pirimidina (debido al coste y disponibilidad del reactivo) y se puede combinar con la modificación de 2'-O-metil en las posiciones de purina; 2'-F purinas están disponibles y también pueden usarse. Dúplex fuertemente modificados de esta especie pueden ser potentes activadores de RNAi in vitro (Allerson et al., 2005, J Med Chem 48: 901-904; Prakash et al., 2005, J Med Chem 48: 4247-4253; Kraynack y Baker, 2006, RNA 12: 163-176) y pueden mejorar el rendimiento y extender la duración de acción cuando se usa in vivo (Morrissey et al., 2005, Hepatology 41: 1349-1356; Morrissey et al., 2005, Nat biotecnol 23: 1002-1007). Un dúplex romo 19mero muy potente, estable a la nucleasa, que contiene bases alternativas 2'-F y 2'-O-Me se enseña por Allerson. En este diseño, residuos de 2'-O-Me alternos se posicionan en un modelo idéntico a aquel empleado por Czauderna, sin embargo los residuos de RNA restantes se convierten en bases modificadas 2'-F. Un siRNA muy potente, resistente a la nucleasa empleado por Morrissey empleó un siRNA potente muy resistente a la nucleasa in vivo. Además de 2'-O-Me RNA y 2'-F RNA, este dúplex incluye DNA, RNA, residuos básicos invertidos, y un enlace internucleósido de PS 3'-terminal. Mientras la modificación extensa tiene ciertos beneficios, modificación más limitada del dúplex puede también mejorar el rendimiento in vivo y son ambos más simples y menos costosos de producir.
Soutschek et al. (2004, Nature 432: 173-178) empleó un dúplex in vivo y fue en su mayoría RNA con dos bases de RNA 2'-O-Me y limitados enlaces intemudeósidos de PS 3'-terminales.
Ácidos nucleicos bloqueados (LNAs) son una clase diferente de modifiicación en 2' que puede utilizarse para estabilizar dsRNA (por ejemplo, siRNA y DsiRNA). Modelos de incorporación de LNA que retienen potencia son más restringidos que bases de 2'-O-metil o 2'-F, por lo tanto la modificación limitada es preferida (Braasch et al., 2003, Biochemistry 42: 7967-7975; Grunweller et al., 2003, Nucleic Acids Res 31: 3185-3193; Elmen et al., 2005, Nucleic Acids Res 33: 439-447). Incluso con la incorporación limitada, el uso de modificaciones de LNA pueden mejorar el rendimiento de dsRNA in vivo y también puede alterar o mejorar los perfiles de efectos indeseables (Mook et al., 2007, Mol Cancer Ther 6: 833-843).
Ácidos nucleicos sintéticos introducidos en células o animales vivos se pueden reconocer como "extranjero" y desencadenar una respuesta inmune. Estimulación inmunitaria constituye una gran clase efectos indeseables que pueden espectacularmente cambiar resultados experimentales e incluso llevar a muerte celular. El sistema inmunológico innato incluye una colección de moléculas receptoras que específicamente interactúan con DNAy RNA que median estas respuestas, algunas siendo situadas en el citoplasma y algunas de las cuales residen en endosomas (Marques and Williams, 2005, Nat Biotechnol 23: 1399-1405; Schlee et al., 2006, Mol Ther 14: 463-470). Suministro de siRNA por lípidos catiónicos o liposomas expone el siRNA a ambos compartimentos citoplásmicos y endosomales, maximizando el riesgo para la activación de una respuesta de interferón (IFN) de tipo 1 tanto in vitro como in vivo (Morrissey et al., 2005, Nat Biotechnol 23: 1002-1007; Sioud and Sorensen, 2003, Biochem Biophys Res Commun 312: 1220-1225; Sioud, 2005, J Mol Biol 348: 1079-1090; Ma et al., 2005, Biochem Biophys Res Commun 330: 755­ 759). RNA transcritos en la célula son menos inmunogénicos (Robbins et al., 2006, Nat Biotechnol 24: 566-571) y RNA sintéticos que son inmunogénicos cuando se suministran usando métodos basados en lípidos pueden evadir estimulación inmunitaria cuando se introducen en células por medios mecánicos, in vivo incluso (Heidel et al., 2004, Nat Biotechnol 22: 1579-1582). Sin embargo, métodos de suministro basados en lípidos son convenientes, eficaces, y muy usados. Alguna estrategia general para prevenir respuestas inmunológicas es necesitada, especialmente para aplicación in vivo donde todos los tipos celulares están presentes y el riesgo de generar una respuesta inmune es máximo. El uso de RNA modificados químicamente puede resolver la mayoría o incluso todos estos problemas.
En formas de realización determinadas, se pueden incluir modificaciones en los agentes de DsiRNA anti-KRAS de la presente invención mientras la modificación no previene que el agente de DsiRNA posea actividad inhibidora de KRAS. En una forma de realización, una o más modificaciones han sido hechas que mejoran el procesamiento por Dicer del agente DsiRNA (un ensayo para la determinación del procesamiento por Dicer de un DsiRNA se describe supra). En una segunda forma de realización, una o más modificaciones han sido hechas que suponen inhibición de KRAS más eficaz (como se descibe aquí, inhibición de KRAS /actividad inhibidora de KRAS de un DsiRNA se puede ensayar por medio de métodos reconocidos en la técnica para la determinación de niveles de RNA, o para la determinación de niveles de polipéptido Kras, si tales niveles se evalúan en lugar de o además de la evaluación de, por ejemplo, niveles de mRNA de KRAS). En una tercera forma de realización, una o más modificaciones han sido hechas que soportan actividad inhibidora de KRAS superior (medios de determinación de actividad inhibidora de KRAS se describen supra). En una cuarta forma de realización, una o más modificaciones han sido hechas que resultan en potencia superior de actividad inhibidora de KRAS por cada molécula de agente de DsiRNA para ser suministrada a la célula (potencia de actividad inhibidora de KRAS es descrita supra). Se pueden incorporar modificaciones en la región 3'-terminal, la región 5'-terminal, en la región 3'-terminal y 5'-terminal o en algunos casos en varias posiciones en la secuencia. Con las restricciones indicadas arriba en mente, números y combinaciones de modificaciones se pueden incorporar en el agente de DsiRNA. Cuando están presentes modificaciones múltiples, estas pueden ser iguales o diferentes. Modificaciones para bases, fracciones de azúcar, el esqueleto de fosfato, y sus combinaciones están contempladas. Cada término 5' puede ser fosforilado.
Ejemplos de modificaciones contempladas para el esqueleto de fosfato incluyen fosfonatos, incluyendo metilfosfonato, fosforotioato, y modificaciones de fosfotriésteres tales como alquilfosfotriésteres, y similares. Ejemplos de modificaciones contemplados para la fracción de azúcar incluyen modificaciones de 2'-alquil pirimidina, tal como 2'-O-metil, 2'-fluoro, amino, y desoxi y similares (ver, por ejemplo, Amarzguioui et al., 2003, Nucleic Acids Research 31: 589-595). Ejemplos de modificaciones contempladas para los grupos de base incluyen azúcares abásicos, pirimidinas modificadas por 2-O-alquilo, 4-tiouracilo, 5-bromouracilo, 5-yodouracilo, y 5-(3-aminoali)-uracilo y similares. Ácidos nucleicos bloqueados, o del LNA, podrían también ser incorporados. Muchas otras modificaciones se conocen y se pueden usar, satisfaciendo a la vez los criterios anteriores. Ejemplos de modificaciones son también descritos en las Pat. de EEUU Nos. 5,684,143, 5,858,988 y 6,291,438 y en la solicitud de patente publicada de EEUU n° 2004/0203145 A1. Otras modificaciones se describen en Herdewijn (2000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 297-310), Eckstein (22000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 117-21), Rusckowski et al. (2000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 333-345), Stein et al. (2001, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 11: 317-25); Vorobjev et al. (2001, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 11: 77-85).
Una o más modificaciones contempladas se pueden incorporar en cada cadena. La colocación de las modificaciones en el agente de DsiRNA puede inmensamente afectar las características del agente de DsiRNA, incluyendo atribución de potencia y estabilidad superior, reducción de toxicidad, mejora del procesamiento por Dicer, y minimización de una respuesta inmune. En una forma de realización, la cadena antisentido o la cadena sentido o ambas cadenas tienen uno o más nucleótidos modificados por 2'-O-metilo. En otra forma de realización, la cadena antisentido contiene nucleótidos modificados por 2'-O-metilo. En otra forma de realización, la cadena antisentido contiene una protuberancia en 3' que está compuesta de nucleótidos modificados por 2-O-metilo. La cadena antisentido podría también incluir nucleótidos modificados por 2-O-metilo adicionales.
En formas de realización determinadas de la presente invención, el agente de DsiRNA anti KRAS tiene una o varias de las siguientes propiedades: (i) el agente de DsiRNA es asimétrico, por ejemplo, tiene una protuberancia en 3' en la cadena antisentido y (ii) el agente de DsiRNA tiene un extremo 3' modificado en la cadena sentido para orientación directa de unión y procesamiento por Dicer del dsRNA para un siRNA activo. Según esta forma de realización, la cadena más larga en el dsRNA comprende 25-35 nucleótidos (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34 o 35 nucleótidos). En determinado tales formas de realización, el agente de DsiRNA es asimétrico de manera que la cadena sentido comprende 25-34 nucleótidos y el extremo 3' de la cadena sentido forma un extremo romo con el extremo 5' de la cadena antisentido mientras la cadena antisentido comprende 26-35 nucleótidos y forma una protuberancia en el extremo 3' de la cadena antisentido. En una forma de realización, el agente DsiRNA es asimétrico de manera que la cadena sentido comprende 25-28 nucleótidos y la cadena antisentido comprende 25-30 nucleótidos. Así, el dsRNA resultante tiene una protuberancia en el extremo 3' de la cadena antisentido. La protuberancia es 1-4 nucleótidos, por ejemplo 2 nucleótidos. La cadena sentido también puede tener un 5' fosfato.
En otras formas de realización, la cadena sentido del agente de DsiRNA se modifica para el procesamiento por Dicer por modificadores adecuados localizados en el extremo 3' de la cadena sentido, es decir, el agente de DsiRNA se diseña para dirigir la orientación de unión y procesamiento por Dicer. Modificadores adecuados incluyen nucleótidos tales como desoxirribonucleótidos, didesoxirribonucleótidos, aciclonucleótidos y similares y moléculas estéricamente impedidas, tales como moléculas fluorescentes y similares. Los ciclonucleótidos sustituyen un grupo 2-hidroxietoximetilo por el azúcar 2'-desoxirribofuranosilo normalmente presente en dNMP. Otros modificadores de nucleótidos podrían incluir 3'-desoxiadenosina (cordicepina), 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxiinosina (DDI), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC), 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T) y los nucleótidos de monofosfato de 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC) y 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T). En una forma de realización, desoxinucleótidos se usan como los modificadores. Cuando los modificadores de nucleótidos son utilizados, modificadores de 1-3 nucleótidos, o modificadores de 2 nucleótidos se sustituyen por los ribonucleótidos en el extremo 3' de la cadena sentido. Cuando moléculas estéricamente impedidas son utilizadas, se unen al ribonucleótido en el extremo 3' de la cadena antisentido. Así, la longitud de la cadena no cambia con la incorporación de los modificadores. En otra forma de realización, la invención contempla substitución de dos bases de DNA en el agente de DsiRNA para dirigir la orientación del procesamiento por Dicer de la cadena antisentido. En otra forma de realización de la presente invención, dos bases de DNA terminal se sustituyen por dos ribonucleótidos en el extremo 3' de la cadena sentido que forma un extremo romo del dúplex en el extremo 3' de la cadena sentido y el extremo 5' de la cadena antisentido, y una protuberancia de RNA de dos nucleótidos se localiza en el extremo 3' de la cadena antisentido. Esta es una composición asimétrica con DNA en el extremo romo y bases de RNA en el extremo protuberante.
Las cadenas sentido y antisentido de un agente de DsiRNA de la presente invención se hibridan bajo condiciones biológicas, tales como las condiciones encontradas en el citoplasma de una célula. Además, una región de una de las secuencias, particularmente de la cadena antisentido, del agente DsiRNA tiene una longitud de secuencia de al menos 19 nucleótidos, donde estos nucleótidos están en la región de 21-nucleotidos adyacente al extremo 3' de la cadena antisentido y son suficientemente complementarios a una secuencia de nucleótidos del RNA producido desde el gen objetivo.
El agente de DsiRNA puede también tener una o varias de las siguientes propiedades adicionales: (a) la cadena antisentido tiene un desvío hacia la derecha desde el 21mero típico (por ejemplo, el DsiRNA comprende una longitud de nucleótidos de la cadena antisentido que se extiende al 5' de un sitio de clivaje por Dicer proyectado en el DsiRNA, con tal cadena antisentido los nucleótidos que forman un par de bases con los nucleótidos correspondientes de la cadena sentido extendiéndose en 3' de un sitio de clivaje por Dicer proyectado en la cadena sentido), (b) las cadenas no pueden ser completamente complementarias, es decir, las cadenas pueden contener pares de bases malapareados simples (en formas de realización determinadas, los DsiRNAs de la invención poseen 1, 2, 3, 4 o incluso 5 o más pares de bases malapareados, siempre que la actividad inhibidora de KRAS del DsiRNA que posee pares de bases malapareados se retiene a niveles suficientes (por ejemplo, retiene al menos 50% de actividad inhibidora de KRAS o más, al menos 60% de actividad inhibidora de KRAS o más, al menos 70% de actividad inhibidora de KRAS o más, al menos 80% de actividad inhibidora de KRAS o más, al menos 90% de actividad inhibidora de KRAS o más o al menos 95% de actividad inhibidora de KRAS o más en comparación con un correspondiente DsiRNA que no posee pares de bases malapareados. En formas de realización determinadas, existen pares de bases malapareados entre las cadenas antisentido y sentido de un DsiRNA. En algunas formas de realización, existen (o existirán) pares de bases malapareados entre la cadena antisentido y el RNA objetivo. En formas de realización determinadas, la presencia de un(os) par(es) de base malapareado(s) entre un residuo de la cadena antisentido y un residuo correspondiente en el RNA objetivo que está situado en 3' en la secuencia de RNA objetivo de un sitio de clivaje de Ago2 proyectado retiene y puede incluso mejorar la actividad inhibidora de KRAS de un DsiRNA de la invención) y (c) modificaciones de base tal como ácido(s) nucleico(s) bloqueado(s) se pueden incluir en el extremo 5' de la cadena sentido. Un siRNA 21mero "típico" es diseñado utilizando técnicas convencionales. En una técnica, una variedad de sitios son comúnmente evaluados en paralelo o depósitos que contienen diferentes dúplex de siRNA diferentes específicos para el mismo objetivo con la esperanza de que uno de los reactivos sea eficaz (Ji et al., 2003, FEBS Lett 552: 247-252). Otras técnicas usan reglas de diseño y algoritmos para aumentar la probabilidad de obtener las moléculas efectoras de RNAi activo (Schwarz et al., 2003, Cell 115: 199-208; Khvorova et al., 2003, Cell 115: 209-216; Ui-Tei et al., 2004, Nuceic Acids Res 32: 936-948; Reynolds et al., 2004, Nat Biotechnol 22: 326-330; Krol et al., 2004, J Biol Chem 279: 42230­ 42239; Yuan et al., 2004, Nucl Acids Res 32(Webserver issue):W130-134 Boese et al., 2005, Methods Enzymol 392: 73-96). La selección de alto rendimiento de siRNA también ha sido desarrollada (solicitud de patente publicada de EEUU n° 2005/0042641 A1). Sitios objetivo potenciales también pueden ser analizados por predicciones estructurales secundarias (Heale et al., 2005, Nucleic Acids Res Res 33(3): e30). Este 21mero es luego usado para diseñar un desvío a la derecha para incluir 3-9 nucleótidos adicionales en el extremo 5' del 21mero. La secuencia de estos nucleótidos adicionales no está restringida. En una forma de realización, los ribonucleótidos adicionados se basan en la secuencia del gen objetivo. Incluso en esta forma de realización, la complementariedad completa entre la secuencia objetivo y el siRNA antisentido no es requerida.
Los primeros y segundos oligonucleótidos de un agente DsiRNA de la presente invención no requieren ser complementarios completamente. Ellos solo necesitan ser suficientemente complementarios para hibridarse bajo condiciones biológicas y para proporcionar un sustrato para Dicer que produce un siRNA suficientemente complementario a la secuencia objetivo. Ácidos nucleicos bloqueados, o del LNA, son conocidos por un experto en la materia (Elmen et al., 2005, Nucleic Acids Res 33: 439-447; Kurreck et al., 2002, Nucleic Acids Res 30: 1911-1918; Crinelli et al., 2002, Nucleic Acids Res 30: 2435-2443; Braasch and Corey, 2001, Chem Biol 8: 1-7; Bondensgaard et al., 2000, Chemistry 6: 2687-2695; Wahlestedt et al., 2000, Proc Natl Acad Sci USA 97: 5633-5638). En una forma de realización, un LNA se incorpora en el término 5' de la cadena sentido. En otra forma de realización, un LNA se incorpora en el término 5' de la cadena sentido en dúplex diseñados para incluir una protuberancia en 3' en la cadena antisentido.
En formas de realización determinadas, el agente de DsiRNA de la presente invención tiene una estructura asimétrica, con la cadena sentido teniendo una longitud de 25 pares de bases, y la cadena antisentido teniendo una longitud de 27 pares de bases con una protuberancia en 3' de 2 bases. En otras formas de realización, este agente de DsiRNA que tiene una estructura asimétrica además contiene 2 desoxinucleótidos en el extremo 3' de la cadena sentido en lugar de dos de los ribonucleótidos.
Determinadas composiciones de agentes de DsiRNA que contienen dos oligonucleótidos separados se pueden enlazar por una tercera estructura. La tercera estructura no bloqueará la actividad de Dicer en el agente de DsiRNA y no interferirá con la destrucción dirigida del RNA transcrito desde el gen objetivo. En una forma de realización, la tercera estructura puede ser un grupo de conexión de sustancia química. Muchos grupos de enlace químico adecuados se conocen en la técnica y pueden ser usados. Alternativamente, la tercera estructura puede ser un oligonucleótido que enlaza los dos oligonucleótidos del agente de DsiRNA en cierto modo que una estructura de horquilla se produce en la hibridación de los dos oligonucleótidos que forman la composición de dsRNA. La estructura de horquilla no bloqueará la actividad de Dicer en el agente de DsiRNA y no interferirá con la destrucción dirigida del RNA de KRAS.
En formas de realización determinadas, el agente de DsiRNA anti-KRAS de la invención tiene diferentes propiedades que mejoran su procesamiento por Dicer. Según tales formas de realización, el agente de DsiRNA tiene una longitud suficiente de manera que se procesa por Dicer para producir un siRNA y al menos una de las siguientes propiedades: (i) el agente de DsiRNA es asimétrico, por ejemplo, tiene una protuberancia en 3' en la cadena sentido y (ii) el agente de DsiRNA tiene un extremo 3' modificado en la cadena antisentido para dirigir la orientación de unión y procesamiento por Dicer del dsRNA para un siRNA activo. Según estas formas de realización, la cadena más larga en el agente de DsiRNA comprende 25-30 nucleótidos. En una forma de realización, la cadena sentido comprende 25-30 nucleótidos y la cadena antisentido comprende 25-28 nucleótidos. Así, el dsRNA resultante tiene una protuberancia en el extremo 3' de la cadena sentido. La protuberancia es de 1-4 nucleótidos, tal como 2 nucleótidos. La cadena antisentido también puede tener un 5' fosfato.
En formas de realización determinadas, la cadena sentido de un agente de DsiRNA se modifica para el procesamiento por Dicer por modificadores adecuados localizados en el extremo 3' de la cadena sentido, es decir, el agente de DsiRNA se diseña para dirigir la orientación de unión y procesamiento por Dicer. Modificadores adecuados incluyen nucleótidos tales como desoxirribonucleótidos, didesoxirribonucleótidos, aciclonucleótidos y similares y moléculas estéricamente impedidas, tales como moléculas fluorescentes y similares. Aciclonucleótidos sustituyen un grupo 2-hidroxietoximetilo por el azúcar 2'-desoxirribofuranosilo normalmente presente en dNMP. Otros modificadores de nucleótidos podrían incluir 3'-desoxiadenosina (cordicepina), 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxiinosina (DDI), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC), 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T) y los nucleótidos de monofosfato de 3'-azido-3'-deoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC) y 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T). En una forma de realización, desoxinucleótidos se usan como los modificadores. Cuando los modificadores de nucleótidos son utilizados, modificadores de 1-3 nucleótidos, o modificadores de 2 nucleótidos se sustituyen por los ribonucleótidos en el extremo 3' de la cadena sentido. Cuando moléculas estéricamente impedidas son utilizadas, se unen al ribonucleótido en el extremo 3' de la cadena antisentido. Así, la longitud de la cadena no cambia con la incorporación de los modificadores. En otra forma de realización, la invención contempla substituir dos bases de DNA en el dsRNA para dirigir la orientación de procesamiento por Dicer. En otra invención, dos bases de DNA terminal se sitúan en el extremo 3' de la cadena sentido en lugar de dos ribonucleótidos que forman un extremo romo del dúplex en el extremo 5' de la cadena antisentido y el extremo 3' de la cadena sentido, y una protuberancia de RNA de dos nucleótidos se localiza en el extremo 3' de la cadena antisentido. Esta es también una composición asimétrica con DNA en el extremo romo y bases de RNA en el extremo protuberante.
En otras determinadas formas de realización, la cadena antisentido de un agente de DsiRNA se modifica para el procesamiento por Dicer por modificadores adecuados localizados en el extremo 3' de la cadena antisentido, es decir, el agente de DsiRNA se diseña para dirigir la orientación de unión y procesamiento por Dicer. Modificadores adecuados incluyen nucleótidos tales como desoxirribonucleótidos, didesoxirribonucleótidos, aciclonucleótidos y similares y moléculas estéricamente impedidas, tales como moléculas fluorescentes y similares. Aciclonucleótidos sustituyen un grupo 2-hidroxietoximetilo por el azúcar 2'-desoxirribofuranosilo normalmente presente en dNMPs. Otros modificadores de nucleótidos podrían incluir 3'-desoxiadenosina (cordicepina), 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxiinosina (DDI), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC), 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T) y los nucleótidos de monofosfato de 3'-azido-3'-desoitimidina (AZT), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC) y 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T). En una forma de realización, desoxinucleótidos se usan como los modificadores. Cuando los modificadores de nucleótidos son utilizados, modificadores de 1 -3 nucleótidos, o modificadores de 2 nucleótidos se sustituyen por los ribonucleótidos en el extremo 3' de la cadena antisentido. Cuando se utilizan moléculas impedidas estéricamente, se unen al ribonucleótido en el extremo 3' de la cadena antisentido. Así, la longitud de la cadena no cambia con la incorporación de los modificadores. En otra forma de realización, la invención contempla substituir dos bases de DNA en el dsRNA para dirigir la orientación de procesamiento por Dicer. En otra invención, dos bases de DNA terminal se sitúan en el extremo 3' de la cadena antisentido en lugar de dos ribonucleótidos que forman un extremo romo del dúplex en el extremo 5' de la cadena sentido y el extremo 3' de la cadena antisentido, y una protuberancia de RNA de dos nucleótidos se localiza en el extremo 3' de la cadena sentido. Esta es también una composición asimétrica con DNA en el extremo romo y bases de RNA en el extremo protuberante.
Las cadenas sentido y antisentido se hibridan bajo condiciones biológicas, tales como las condiciones encontradas en el citoplasma de una célula. Además, una región de una de las secuencias, particularmente de la cadena antisentido, del dsRNA tiene una longitud de secuencia de al menos 19 nucleótidos, donde estos nucleótidos son adyacentes al extremo 3' de la cadena antisentido y son suficientemente complementarios a una secuencia de nucleótidos del RNA de KRAS objetivo.
Adicionalmente, la estructura de agente de DsiRNA se puede optimizar para asegurar que el segmento oligonucleótido generado del clivaje por Dicer sea la porción del oligonucleótido que es más eficaz en la inhibición de la expresión génica. Por ejemplo, en una forma de realización de la invención, un oligonucleótido de 27-bp de la estructura de agente de DsiRNA es sintetizada donde el segmento anticipado de 21 a 22-bp que inhibirá la expresión génica se localiza en el extremo 3' de la cadena antisentido. Las bases restantes situadas en el extremo 5' de la cadena antisentido serán divididas por Dicer y serán descartadas. Esta porción clivada puede ser homóloga (es decir, basada en la secuencia de la secuencia objetivo) o no homóloga y añadida para extender la cadena de ácidos nucleicos.
US 2007/0265220 divulga que DsiRNAs 27mero muestra estabilidad mejorada en el suero en composiciones comparables de siRNA21mero, incluso con la modificación química ausente. Modificaciones de agentes de DsiRNA, tal como inclusión de 2'-O-metil RNA en la cadena antisentido, en modelos tal y como se detalla anteriormente, cuando se acoplan con adición de un 5' fosfato, puede mejorar la estabilidad de agentes de DsiRNA. Adición de 5'-fosfato a todas las cadenas en los dúplex de RNA sintéticos pueden ser un método económico y fisiológico para conferir algún grado limitado de estabilidad de nucleasa.
Los modelos de la modificación química de los agentes de DsiRNA de la presente invención se diseñan para mejorar la eficacia de tales agentes. Por consiguiente, tales modificaciones se diseñan para evitar reducir la potencia de agentes de DsiRNA; para evitar interferencia con procesamiento por Dicer de agentes de DsiRNA; para mejorar la estabilidad en fluidos biológicos (reducir sensibilidad de nucleasa) de agentes de DsiRNA; o para bloquear o evadir la detección por el sistema inmunológico innato. Tales modificaciones son también diseñadas para evitar ser tóxicas y para evitar aumentar el coste o impactar en la facilidad de la fabricación de los agentes de DsiRNA instantáneos de la invención.
Biología y bioquímica de KRAS
La transformación es un proceso acumulativo por el cual el control normal de crecimiento celular y diferenciación es interrumpida, normalmente a través de la acumulación de mutaciones que afectan la expresión de genes que regulan el crecimiento y diferenciación celular.
El sistema de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ha servido como un prototipo para identificación de sustratos del receptor tirosinas quinasas. Enzimas determinadas se activan por la receptor de PDGF quinasa, incluyendo fosfolipasa C y fosfatidilinositol 3' quinasa, Ras guanosina trifosfato (GTPasa) que activa la proteína (GAP) y tirosinas quinasas tipo src. GAP regula la función de la proteína Ras estimulando la actividad GTPasa de la proteína Ras de 21 kD. Barbacid, 56 Ann. Rev. Biochem. 779, 1987. La microinyección de Ras activada oncogénicamente en células NIH 3T3 ha sido mostrada para inducir la síntesis de DNA. Mutaciones que causan la activación oncogénica de Ras llevan a la acumulación de Ras ligada a GTP, la forma activa de la molécula. Estas mutaciones bloquean la capacidad de GAP para convertir Ras a la forma inactiva. Las mutaciones que perjudican las interacciones de Ras con GAP también bloquean la función biológica de Ras.
Mientras un número de alelos de Ras existen (N-Ras, KRAS, H-Ras) que han sido implicados en la carcinogénesis, el tipo asociado con más frecuencia con los carcinomas de colon y pancreas es KRAS. Las moléculas de ácido nucleico que se dirigen a ciertas regiones de los RNA alélicos de KRAs también pueden demostrar ser inhibidores para la función de los otros mRNA alélicos de los genes N-Ras y H-Ras.
El uso de agentes de DsiRNA dirigidos a KRAS por lo tanto proporciona una clase de agentes terapéuticos nuevos que se pueden usar en el tratamiento, alivio, o prevención del cáncer y/o enfermedades, condiciones, o trastornos proliferativos, solos o en combinación con otras terapias.
El gen KRAS humano conocido y secuencias polipéptidas incluyen lo siguiente: secuencia de KRAS tipo salvaje (SEQ ID NO: 1; K-Ras4A - variante de transcripción a; acceso GenBank n° NM_033360.2):
GGCCGCGGCGGCGGAGGCAGCAGCGGCGGCGGCAGTGGCGGCGGCGAAGGTGG
CGGCGGCTCGGCCAGTACTCCCGGCCCCCGCCATTTCGGACTGGGAGCGAGCGC
GGCGCAGGCACTGAAGGCGGCGGCGGGGCCAGAGGCTCAGCGGCTCCCAGGTGC
GGG AG AG AGGCCT GCT GAAAAT G ACT G AAT AT AAACTT GT GGT AGTTGG AGCT G
GT GGCGT AGGC AAG AGT GCCTT G ACG AT AC AGCT A ATT C AG AAT C ATTTT GTGG A CGAATATGATCCAACAATAGAGGATTCCTACAGGAAGCAAGTAGTAATTGATGG AG AAACCTGTCT CTT GG AT ATTCTCG AC AC AGC AGGT C A.4 G AGG AGT AC AGT GC AAT GAGGG ACC AGT AC AT G AGG ACT GGGG AGGGCTTT CTTT GT GTATTT GCC AT A AAT AAT ACT AAAT C ATTT G AAG AT ATT C ACC ATT AT AGAG AAC AAATT AAAAG A GTT AAGG ACT CT GAAG AT GT ACCT AT GGT C CT AGT AGG AAAT AAAT GT GATTT GC CTTCT AGA AC AGT AG AC AC AAAAC AGGCT C AGG ACTT AGC AAG AAGTT AT GGAA TTCCTTTTATTGAAACATCAGCAAAGACAAGACAGAGAGTGGAGGATGCTTTTTA TACATTGGTGAGGGAGATCCGACAATACAGATTGAAAAAAATCAGCAAAGAAGA AAAG ACT CCTGGCTGT GT G AAAATT AAAAAAT GC ATT AT AAT GT AATCTGGGT GT T GAT GAT GC CTTCT AT AC ATT AGTT CGAG AAATT C GAAAAC AT AAAG AAAAG AT GAGC AAAGA7GGT AAAAAG AAGAAAAAG AAGTCAAAGAC AAAGT GT GTAATT A T GT AAAT ACA ATTT GT ACTTTTTT CTT AAGGC AT ACT AGT AC AAGT GGT AATTTTT GT AC ATT AC ACT AAATT ATT AGC ATTT GTTTT AGC ATT ACCT AATTTTTTT C CTGCT CC AT GC AGACT GTT AGCTTTT ACCTTAAAT GCTT ATTTT AAAAT G ACAGTGGAAG TTTTTTTTTCCTCT AAGT GCC AGTATTCCC AGAGTTTT GGTTTTT GAACTAGCAAT GCCT GT G AAAAAG AAACT G AAT ACCT AAG ATTT CT GT CTT GGGGTTTTT GGT GC A T GC AGTT G ATT ACTT CTT ATTTTTCTT ACC AATT GT G AAT GTT GGTGT GAAAC AAA TTAATGAAGCTTTTGAATCATCCCTATTCTGTGTTTTATCTAGTCACATAAATGGA TT AATT ACT AATTT C AGTT G AG ACCTT CT AATTGGTTTTT ACT GAAAC ATT GAGGG AACACAAATTT ATGGGCTT CCT GAT G ATGATTCTT CTAGGCAT CAT GTCCT AT AGT TT GTC ATCCCT GAT GAAT GT AAAGTT AC ACT GTTC ACAAAGGTTTT GTCTCCTTT C C ACT GCTATT AGT CAT GGT C ACT CT CC CC AAAAT ATT AT ATTTTTT CT AT AAAAAG AAAAAAAT GGAAAAAAATT AC AAGGC AAT GGAAACT ATT AT AAGGCC ATTT CCT TTT C AC ATT AGAT AAATT ACT AT AAAG ACTCCT AAT AGCTTTT CCT GTT AAGGC A GACCCAGTATGAAATGGGGATTATTATAGCAACCATTTTGGGGCTATATTTACAT G CT ACT AAATTTTT AT AAT AATTG AAAAG ATTTT AAC AAGT AT AAAAA ATT CT C A TAGGAATTAAATGTAGTCTCCCTGTGTCAGACTGCTCTTTCATAGTATAACTTTAA AT CTTTT CTT C AACTT G AGTCTTT G AAG AT AGTTTT AATT CTGCTT GT GAC ATT AA AAG ATT ATTT GGGC C AGTT AT AGCTT ATT 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ATATCCATTCTCGTTTTAGGACTCTTCTTCCATATTAGTGTCATCTTGCCTCCCTAC CTTCCACATGCCCCATGACTTGATGCAGTTTTAATACTTGTAATTCCCCTAACCAT AAG ATTT ACT GCTGCT GTGG AT AT CTCC AT GAAGTTTTCCC ACT G AGT C AC AT C A GAAATGCCCTACATCTTATTTCCTCAGGGCTCAAGAGAATCTGACAGATACCATA AAGGG ATTT GAC CT AATC ACT AATTTT C AGGTGGT GGCT G ATGCTTT G AAC AT CT CTTT GCT GCCC AATCCATT AGCGACAGTAGGATTTTT C AAACCT GGT AT G AAT AG AC AGAACC CT ATCC AGT GGAAGGAGAATTT AAT AAAG AT AGT GCT G AAAGAATT CCTTAGGTAATCTATAACTAGGACTACTCCTGGTAACAGTAATACATTCCATTGT TTT AGT AAC C AGAAAT CTTC AT GC AAT G AAAAAT ACTTT AATT C AT GAAGCTT AC TTTTTTTTTTTGGTGTCAGAGTCTCGCTCTTGTCACCCAGGCTGGAATGCAGTGGC GCCATCTCAGCTCACTGCAACCTCCATCTCCCAGGTTCAAGCGATTCTCGTGCCTC GGCCTCCTGAGTAGCTGGGATTACAGGCGTGTGCCACTACACTCAACTAATTTTT GTATTTTTAGGAGAGACGGGGTTTCACCCTGTTGGCCAGGCTGGTCTCGAACTCC T GACCT CAAGT GATTC ACCC ACCTTGGCCT C AT AAACCTGTTTTGC AGAACT CATT T ATT C AGC AAAT ATTT ATTGAGTGCCTACC AGAT GCCAGTCACCGC ACAAGGC AC T GGGTAT AT GGT ATCCCCAAACAAG AG ACAT AATCCCGGTCCTT AGGT AGT 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Las secuencias subrayadas anteriores corresponden a secuencias de RNA de KRAS dirigidas por agentes de DsiRNA KRAS-355 y KRAS-940 ejemplificados de la invención. SNPs conocidos en la secuencia de cDNA anterior incluyen un polimorfismo A/T en la posición 364 (acceso dbSNP n° rs17851045); un polimorfismo T/C en la posición 824 (acceso dbSNP n° rs1137282); y un mutante G12V de KRAS en la posición 216, tal y como se describe anteriormente en US 2005/0176045. Estos tres sitios polimórficos se muestran en negrita y cursiva.
Secuencia de aminoácidos de KRAS tipo salvaje NP_203524.1 (SEQ ID n° 2; traducción de NM_033360): MTEYKLVVVGAGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILD TAGQEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFED1HHYREQIKRVBCDSEDYPMYL VGNKCDLPSRTVDTKQAQDLARSYGIPFIETSAKTRQRVEDAFYTLVREIRQYRLKKI SKEEKTPGCVKIKKCIIM
Secuencia KRAS tipo salvaje (SEQ ID No: 3; K-Ras4b - variante de transcripción b; acceso GenBank n° NM_004985.3):
GGCCGCGGCGGCGGAGGCAGCAGCGGCGGCGGCAGTGGCGGCGGCGAAGGTGG CGGCGGCTCGGCCAGTACTCCCGGCCCCCGCCATTTCGGACTGGGAGCGAGCGC GGCGCAGGCACTGAAGGCGGCGGCGGGGCCAGAGGCTCAGCGGCTCCCAGGTGC GGGAGAG AGGCCT GCT GAAAAT GACT GAAT ATAAACTT GT GGT AGTTGGAGCT G GT GGCGT AGGC A AGAGT GCCTT G ACG AT AC AGCT AATT C AGAAT C ATTTT GT GG A CGAAT AT G AT C C AAC AAT AG AGGATT C CT AC AGG AAGC AAGT AGT AATT GAT GG AG AAACCT GT CT CTT GG AT ATT CT CG AC AC AGC AGGT C A A G AGG AGT AC AGT GC AAT GAGGG ACCAGTAC ATGAGGACT GGGGAGGGCTTT CTTT GTGTATTT GCC AT A AAT AAT ACT AAAT C ATTT GAAG AT ATT C ACC ATT AT AG AG AAC AAATT AAAAG A GTTAAGGACTCTGAAGATGTACCTATGGTCCTAGTAGGAAATAAATGTGATTTGC CTTCTAGAACAGTAGACACAAAACAGGCTCAGGACTTAGCAAGAAGTTATGGAA TTCCTTTT ATT G AAAC AT C AGC AAAG AC AAG AC AGGGT GTT GAT GAT GC CTTCT A T AC ATT AGTTC GAG AAATT C GAAAAC AT AAAGAAAAG AT GAGC AA AGA7GGT AA AAAG AAG AAAAAGAAGTC AAAG ACAA AGT GT GT AATT AT GT AAAT AC AATTT GT ACTTTTTT CTT AAGGC AT ACT AGT AC AAGT GGT AATTTTT GT AC ATT AC ACT AAAT T ATT AGC ATTT 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CCCAAACAAGAGACATAATCCCGGTCCTTAGGTAGTGCTAGTGTGGTCTGTAATA TCTTACTAAGGCCTTTGGTATACGACCCAGAGATAACACGATGCGTATTTTAGTT TT GC AAAGAAGGGGTTT GGT CTCT GT GC C AGCTCT AT AATT GTTTT GCTACG ATT C C ACT GA AACT CTTC G AT C A AGCT ACTTT AT GT AAAT C ACTT C ATT GTTTT AAAGG A AT AAACTT GATT AT ATT GTTTTTTT ATTT GGC AT AACTGT G ATT CTTTT AG G AC AA TTACTGT AC AC ATT AAGGTGT AT GT C AG AT ATT C AT ATT G ACCC AAATGTGT AAT ATTCC AGTTTTCTCT GC AT AAGT AATT AAAAT AT ACTT AAAAATT AAT AGTTTT AT CT GGGT AC AAAT AAAC AGGT GC CT G A ACT AGTT CACAGACAAGG AAACTT CT AT GT AAAAAT C ACT AT G ATTTCTGAATT GCT ATGT GAAACT AC AGATCTTT GG AAC A CTGTTT AGGT AGGGT GTT AAG ACTT AC AC AGT ACCTCGTTTCT AC AC AG AGAAAG AAATGGCC AT ACTT C AGGAACTGCAGTGCTTATG AGGGGATATTT AGGCCTCTT G AATTTTT GAT GTAGAT GGGG ATTTTTTT AAGGT AGTGGTT AATT AGGTTT ATGT GA ACTTT GAAT GGTTT AAC AAAAG ATTT GTTTTT GT AG AG ATTTT AAAGGGGGAG AA TTCT AGAAAT AAAT GTT ACCT AATT ATT AC AGCCTT AA AGACAAAAATC CTT GTT GAAGTTTTTTT AAAAAAAGCT AAATT AC AT AG ACTT AGGC 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Las secuencias subrayadas arriba corresponden a secuencias de RNA de KRAS a las que se dirigen agentes de DsiRNA ejemplificados KRAS-355 y KRAS-940 de la invención. SNPs conocidos en la secuencia de cDNA anterior incluyen un polimorfismo A/T en la posición 364 (acceso dbSNP n° rs17851045); un polimorfismo T/C en la posición 700 (accesoo dbSNP n° rs1137282); y un polimorfismo G/T mutante G12V de KRAS en la posición 216, tal y como se describe anteriormente en US 2005/0176045. Estos tres sitios polimórficos se muestran en negrita y cursiva.
La secuencia de aminoácidos de KRAS tipo salvaje NP_004976.2 (SEQ ID n° 4; de NM_004985):
MTEYKLVVV GAGGV GKSALTIQLIQNHF VDEYDPTIEDS YRKQVVIDGET CLLDILD
TAGQEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFED1HHYREQIKRVKDSEDVPMVL
VGNKCDLPSRTVDTKQAQDLARSYGIPFIETSAKTRQGVDDAFYTLVREIRKHKEKM
SKDGKKKKKKSKTKCVIM
Ensayo in vitro para valorar la actividad inhibidora de KRAS de DsiRNA
Un ensayo in vitro que recapitula RNAi en un sistema sin células puede utilizarse para evaluar constructos de DsiRNA que se dirigen a la(s) secuencia(s) de KRAS, y por lo tanto para valorar la actividad inhibidora específica de genes KRAS (también denominado en este caso como actividad inhibidora de KRAS) de un DsiRNA. El ensayo comprende el sistema descrito por Tuschl et al., 1999, Genes and Development, 13, 3191-3197 y Zamore et al., 2000, Cell, 101, 25-33 adaptado para el uso con agentes de DsiRNA dirigidos contra RNA de KRAS. Un extracto de Drosophila derivado de blastoderm sincitial se utiliza para reconstituir la actividad de RNAi in vitro. RNA objetivo es generado vía transcripción in vitro a partir de un plásmido de expresión de KRAS apropiado usando T7 RNA polimerasa o por medio de síntesis química. Cadenas de DsiRNA sentido y antisentido (por ejemplo 20 uM cada una) se hibridan por incubación en el tampón (tal como 100 mM acetato de potasio, 30 mM de HEPES-KOH, pH 7.4,2 mM acetato de magnesio) durante 1 minuto a 90°C seguido de 1 hora a 37°C, luego diluido en el tampón de lisis (por ejemplo 100 mM de acetato de potasio, 30 mM HEPES-KOH a pH 7.4, 2 mM acetato de magnesio). La hibridación se puede monitorear por electroforesis en gel en un gel de agarosa en el tampón TBE y teñir con bromuro de etidio. El lisado de Drosophila se prepara utilizando embriones de cero a dos horas de edad de moscas Oregón R recogidas en agar de melaza con levadura que son descorionados y lisados. El lisado se centrifuga y el sobrenadante se aisla. El ensayo comprende una mezcla reactiva conteniendo 50% lisado [vol/vol], RNA (10-50 pM concentración final), y 10% [vol/vol] tampón de lisis que contiene DsiRNA (10 nM concentración final). La mezcla reactiva también contiene 10 mM creatina fosfato, 10 ug/ml creatina fosfoquinasa, 100 um GTP, 100 uM UTP, 100 uM CTP, 500 uM ATP, 5 mM DTT, 0.1 u/ul RNasin (Promega), y 100 uM de cada aminoácido. La concentración final de acetato de potasio se ajusta a 100 mM. Las reacciones se premontan en hielo y se preincuban a 25°C durante 10 minutos antes de añadir RNA, luego se incuban a 25°C durante 60 minutos adicionales. Las reacciones se templan con 4 volumenes de 1.25xPassive Lysis Buffer (Promega). El clivaje de RNA objetivo se ensaya por análisis RT-PCR u otros métodos conocidos en la técnica y se comparan a las reacciones de control donde DsiRNA es omitido de la reacción.
Alternativamente, RNA objetivo marcado internamente para el ensayo se prepara por transcripción in vitro en presencia de [alfa-32P] CTP, pasado por una columna G50 Sephadex por cromatografía de spin y se usa como RNA objetivo sin purificación adicional. Opcionalmente, RNA objetivo es marcado en el extremo 5'-32P usando la enzima T4 polinucleótido quinasa. Ensayos se realizan como se ha descrito anteriormente y RNA objetivo y los productos de clivaje de RNA específicos generados por RNAi se visualizan en una autorradiografía de un gel. El porcentaje de clivaje se determina por cuantificación de PHOSPHOR IMAGER® (autorradiografía) de bandas que representan el RNA de control intacto o RNA de reacciones de control sin DsiRNA y los productos de clivaje generados por el ensayo.
En una forma de realización, este ensayo se utiliza para determinar sitios objetivo en el RNA objetivo de KRAS para clivaje de RNAi mediado por DsiRNA, donde una pluralidad de constructos de DsiRNA se seleccionan para clivaje mediado por RNAi del RNA de KRAS objetivo, por ejemplo, por el análisis de la reacción de ensayo por electrofóresis de RNA objetivo marcado, o por el método de Northern blot, al igual que por otra metodología bien conocida en la técnica.
En formas de realización determinadas, un DsiRNA de la invención se considera que posee actividad inhibidora de KRAS si, por ejemplo, una reducción del 50% en niveles de RNA de KRAS se observa en un sistema, célula, tejido u organismo, con respecto a un control adecuado. Metes y uniones adicionales para la determinación de la actividad inhibidora de KRAS de un DsiRNA de la invención se describen supra.
Conjugación y entrega de agentes DsiRNA anti-KRAS
La presente invención también proporciona un dsRNA aislado de la invención para uso en un método para tratar un sujeto con una enfermedad o trastorno asociado con KRAS, o en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno asociado con KRAS. En tales formas de realización, DsiRNA pueden actuar como agentes terapéuticos nuevos para el control de la enfermedad o trastorno asociado con KRAS. El uso comprende administrar una composición farmacéutica de la invención al paciente (por ejemplo; humano), de manera que la expresión, nivel y/o actividad de un RNA de KRAS se reduce. La expresión, nivel y/o actividad de un polipéptido codificado por un RNA de KRAS puede también resumirse por un DsiRNA de la presente invención, incluso donde dicho DsiRNA se dirige contra una región no codificante del transcrito de KRAS (por ejemplo, una secuencia 5' UTR o 3' UTR objetivo). Debido a su especificidad alta, los DsiRNA de la presente invención pueden específicamente dirigirse a secuencias de células y tejidos de KRAS, opcionalmente en una manera específica de alelos donde los alelos polimórficos existen dentro de un individuo y/o población.
En el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con KRAS, el DsiRNA puede ser puesto en contacto con las células o tejido de un sujeto, por ejemplo, las células o tejido de un sujeto que muestra desregulación de KRAS y/o enfocado de otro modo para reducción de niveles de KRAS. Por ejemplo, DsiRNA sustancialmente idéntico a toda o parte de una secuencia de RNA de KRAS, se puede llevar en contacto con o introducir en tal célula, bien in vivo o in vitro. De forma similar, DsiRNA sustancialmente idéntico a toda o parte de una secuencia de RNA de KRAS puede ser administrado directamente a un sujeto teniendo o en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno asociado con KRAS.
El uso terapéutico de los agentes de DsiRNA de la presente invención puede implicar el uso de formulaciones de agentes de DsiRNA que comprende varias secuencias de agentes de DsiRNA. Por ejemplo, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más, etc. de los agentes descritos actualmente se pueden combinar para producir una formulación que, por ejemplo, se dirige a varias regiones del RNA de KRAS, o que no solo se dirige a RNA de KRAS sino que también se dirigen, por ejemplo, a genes objetivo celulares asociados a una enfermedad o trastorno asociado con KRAS. Un agente de DsiRNA de la presente invención también se puede construir de manera que cada cadena del agente de DsiRNA independientemente se dirige a dos o más regiones de RNA de KRAS, o de manera que una de las cadenas del agente de DsiRNA se dirige a un gen objetivo celular de KRAS conocido en la técnica.
Uso de moléculas multifuncionales de DsiRNA que se dirigen a más de una región de una molécula de ácido nucleico objetivo también pueden proporcionar inhibición potente de niveles y expresión de RNA de KRAS. Por ejemplo, un constructo de DsiRNA multifuncional único de la invención puede dirigirse a sitios KRAS-355 y KRAS-940 simultáneamente; adicionalmente y/o alternativamente, agentes únicos o multifuncionales de la invención se pueden diseñar para dirigirse selectivamente a una variante de empalme de KRAS sobre otra.
Así, los agentes de DsiRNA de la presente invención, individualmente, o en combinación o conjuntamente con otros fármacos, puede utilizarse para tratar, inhibir, reducir, o prevenir una enfermedad o trastorno asociada con KRAS. Por ejemplo, las moléculas de DsiRNA se pueden administrar a un sujeto o se pueden administrar a otras células apropiadas evidentes para los expertos en la materia, individualmente o en combinación con uno o más fármacos bajo condiciones adecuadas para el tratamiento.
Las moléculas de DsiRNA también se pueden usar en combinación con otros tratamientos conocidos para tratar, inhibir, reducir, o prevenir una enfermedad o trastorno asociado con KRAS en un sujeto u organismo. Por ejemplo, las moléculas descritas podrían usarse en combinación con uno o más compuestos conocidos, tratamientos, o procedimientos para tratar, inhibir, reducir, o prevenir una enfermedad o trastorno asociado con KRAS en un sujeto u organismo como se conocen en la técnica.
Un agente de DsiRNA de la invención se puede conjugar (por ejemplo, en su término 5' o 3' de su cadena sentido o antisentido) o no conjugar a otra fracción (por ejemplo una fracción de ácido no nucleico tal como un péptido), un mineral orgánico (por ejemplo, un tinte, colesterol, o similares). Modificar agentes de DsiRNA de esta manera puede mejorar absorción celular o mejorar actividades de objetivo celular del resultante agente de DsiRNA derivado en comparación con el agente de DsiRNA no conjugado correspondiente, son útiles para el trazado del derivado del agente de DsiRNA en la célula, o mejoran la estabilidad del derivado del agente de DsiRNA en comparación con el agente de DsiRNA no conjugado correspondiente.
Métodos de introducción de ácidos nucleicos, vectores, y células huésped
Agentes de DsiRNA de la invención pueden ser directamente introducidos en una célula (es decir, intracelularmente); o introducidos extracelularmente en una cavidad, espacio intersticial, en la circulación de un organismo, introducido por vía oral, o se puede introducir por el baño de una célula u organismo en una solución con el ácido nucleico. La circulación vascular o extravascular, el sistema sanguíneo o linfático, y el líquido cefalorraquídeo son sitios donde el ácido nucleico puede ser introducido.
Los agentes de DsiRNA de la invención se pueden introducir usando métodos de entrega de ácidos nucleicos conocidos en la técnica incluyendo inyección de una solución que contiene el ácido nucleico, bombardeo por partículas cubierto por el ácido nucleico, remojo de la célula u organismo en una solución del ácido nucleico, o electroporación de membranas celulares en presencia del ácido nucleico. Otros métodos conocidos en la técnica para introducir ácidos nucleicos en células se pueden usar, tales como transporte de portador mediado por lípidos, transporte mediado por sustancia química, y transfección de liposomas catiónicos tal como fosfato cálcico, y similar. El ácido nucleico se puede introducir junto con otros componentes que realizan una o varias de las siguientes actividades: mejorar la absorción de ácido nucleico por la célula o aumentar de otro modo la inhibición del RNA de KRAS objetivo.
Una célula que tiene un ARN de KRAS objetivo puede ser somática. La célula puede ser una célula de línea germinal no humana. La célula puede ser pluripotente. La célula puede ser totipotente no humana. La célula puede ser en división o no, parénquima o epitelio, inmortalizada o transformada, o similares. Los tipos celulares que son diferenciados incluyen adipocitos, fibroblastos, miocitos, cardiomiocitos, endotelio, neuronas, glía, glóbulos rojos, megacariocitos, linfocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos, leucocitos, granulocitos, queratinocitos, condrocitos, osteoblastos, osteoclastos, hepatocitos, y células de las glándulas endocrinas o exocrinas.
Dependiendo de la secuencia de RNA de KRAS objetivo particular y la dosis de material de agente de DsiRNA entregado, este proceso puede proporcionar una pérdida parcial o completa de función para el RNA de KRAS. Una reducción o pérdida de niveles o expresión de RNA (bien expresión de RNA de KRAS o expresión de polipéptido codificado) en al menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 99% o más de células objetivo es ejemplar. Inhibición de niveles de RNA de KRAS o expresión se refiere a la ausencia (o reducción observable) en el nivel de RNA de KRAS o proteína codificada por RNA de KRAS. Especificidad se refiere a la capacidad para inhibir el RNA de KRAS sin manifestar efectos evidentes en otros genes de la célula. Las consecuencias de inhibición se puede confirmar por examen de las propiedades externas de la célula u organismo o por técnicas bioquímicas tales como hibridación de solución de RNA, protección de nucleasa, hibridación por Northern, transcripción inversa, expresión génica controlando con una micromatriz, unión de anticuerpos, ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), método de Western blot, radioinmunoensayo (RIA), otros inmunoensayos, y análisis celular activado por fluorescencia (FACS). Inhibición de secuencia(s) de RNA de KRAS objetivo por los agentes de DsiRNA de la invención también se pueden medir basándose en el efecto de administración de tales agentes de DsiRNA sobre desarrollo/progresión de una enfermedad o trastorno asociada con KRAS, por ejemplo, formación tumoral, crecimiento, metástasis, etc., bien in vivo o in vitro. Tratamiento y/o reducciones en los niveles tumorales o de células cancerosas pueden incluir detener o reducir el crecimiento de los niveles tumorales o de células cancerosas o reducciones de, por ejemplo, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 99% o más, y también pueden ser medidos en términos logarítmicos, por ejemplo, reducción de 10 veces, 100 veces, 1000 veces, 105 veces, 106 veces, 107 veces en los niveles de células cancerosas podrían ser conseguidas vía administración de los agentes de DsiRNA de la invención a células, un tejido, o un sujeto.
Para inhibición mediada por RNA en una línea celular u organismo entero, la expresión de un gen reportero o de resistencia farmacológica cuyo producto proteínico se ensaya fácilmente puede ser medido. Tales genes indicadores incluyen acetohidroxiácido sintasa (AHAS), fosfatasa alcalina (AP), beta galactosidasa (lacZ), beta glucoronidasa (GUS), cloranfenicol acetiltransferasa (CAT), proteína verde fluorescente (GFP), peroxidasa de rábano (HRP), luciferasa (Luc), nopalina sintasa (NOS), octopina sintasa (OCS), y derivados de los mismos. Marcadores seleccionables múltiples están disponibles que confieren resistencia a la ampicilina, bleomicina, cloranfenicol, gentarnicina, higromicina, canamicina, lincomicina, metotrexato, fosfinotricina, puromicina, y tetraciclina. Dependiendo del ensayo, cuantificación de la cantidad de expresión génica permite a uno determinar un grado de inhibición que es mayor de 10%, 33%, 50%, 90%, 95% o 99% en comparación con una célula no tratada según la presente invención.
Dosis inferiores de material inyectado y tiempos más largos después de la administración de agente de silenciamiento de RNA puede suponer inhibición en una fracción menor de células (por ejemplo, al menos 10%, 20%, 50%, 75%, 90%, o 95% de células objetivo). Cuantificación de expresión génica en una célula puede mostrar cantidades similares de inhibición en el nivel de acumulación de RNA de KRAS objetivo o traducción de proteína objetivo. Como un ejemplo, la eficiencia de inhibición se puede determinar por la evaluación de la cantidad de producto génico en la célula; RNA se puede detectar con una sonda de hibridación teniendo una secuencia de nucleótidos fuera de la región usada para el DsiRNA inhibidor, o polipéptido traducido se puede detectar con un anticuerpo dirigido contra la secuencia polipeptídica de esta región.
El agente de DsiRNA se puede introducir en una cantidad que permite la entrega de al menos una copia por célula. Dosis más altas (por ejemplo, al menos 5, 10, 100, 500 o 1o0o copias por célula) de material puede producir inhibición más eficaz; dosis inferiores también pueden ser útiles para aplicaciones específicas. Composiciones farmacéuticas
En formas de realización determinadas, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el agente de DsiRNA de la presente invención. La muestra de agente de DsiRNA se puede formular e introducir adecuadamente en el ambiente de la célula por cualquier medio que permite que una porción suficiente de la muestra se introduzca en la célula para inducir el silenciamiento de genes, si debe ocurrir. Muchas formulaciones para dsRNA se conocen en la técnica y se pueden usar mientras el dsRNA gana entrada a las células objetivo de modo que puede actuar. Véase, por ejemplo, solicitud de patente publicada de EEUU Nos. 2004/0203145 A1 y 2005/0054598 A1. Por ejemplo, el agente de DsiRNA de la presente invención se puede formular en las soluciones tampón tales como soluciones de suero salino tamponado con fosfato, liposomas, estructuras micelares, y cápsidas. Formulaciones de agente de DsiRNA con lípidos catiónicos pueden utilizarse para facilitar la transfección del agente de DsiRNA en células. Por ejemplo, lípidos catiónicos, tal como lipofectina (Pat. de EEUU N° 5,705,188), derivados de glicerol catiónicos, y moléculas policatiónicas, tales como polilisina (solicitud internacional PCT publicada WO 97/30731), se pueden usar. Lípidos adecuados incluyen Oligofectamina, Lipofectamina (Life Technologies), NC388 (Ribozyme Pharmaceuticals, Inc., Boulder, Colo.), o FuGene 6 (Roche) todos los cuales se pueden usar según las instrucciones del fabricante.
Tales composiciones típicamente incluyen la molécula de ácido nucleico y un portador farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en este caso los términos "portador farmacéuticamente aceptable" incluye solución salina, solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos o retardantes de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. Compuestos activos suplementarios también pueden ser incorporados en las composiciones.
Una composición farmacéutica se formula para ser compatible con su forma de administración prevista. Ejemplos de vías de administración incluyen administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo; inhalación), transdérmica (tópica), transmucosa, y rectal. Soluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica, o subcutánea pueden incluir los componentes siguientes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, glicoles de politileno, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tal como bencil alcohol o metil parabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes tales como ácido etilenodiaminatetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tal como cloruro sódico o dextrosa. pH se puede ajustar con ácidos o bases, tal como ácido clorhídrico o hidróxido sódico. La preparación parenteral se puede incluir en ampollas, jeringas desechables o viales multidosis hechos de vidrio o plástico.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (donde hidrosolubles) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersión. Para administración intravenosa, portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacterioestática, Cremophor EL.TM. (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En cualquier caso, la composición debe ser estéril y debería ser fluida en la medida en que existe inyectabilidad fácil. Debe ser estable bajo las condiciones de producción y almacenamiento y debe ser conservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similar), y mezclas derivadas adecuadas. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y por el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede conseguir por varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tal como manitol, sorbitol, cloruro sódico en la composición. Absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede producir incluyendo en la composición un agente que retrasa la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Soluciones inyectables estériles se pueden preparar por la incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida en un solvente apropiado con un o una combinación de ingredientes enumerados arriba, según sea necesario, seguido de esterilización filtrada. Generalmente, dispersiones son preparadas incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril, que contiene un medio de dispersión básica y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados arriba. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado de vacío y liofilización que produce un polvo de la sustancia activa más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución filtrada de forma estéril previamente del mismo.
Composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un portador comestible. Con motivo de administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede incorporar con excipientes y usar en la forma de comprimidos, pastillas, o cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina. Composiciones orales también pueden prepararse utilizando un portador fluido para uso como un enjuague. Agentes aglutinantes compatibles farmacéuticamente, y/o materiales adyuvantes se pueden incluir como parte de la composición. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas y similares pueden contener cualquiera de los ingredientes siguientes, o compuestos de una naturaleza similar: un ligante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente como el almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un agente lubricante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, metilsalicilato, o aromatizante de naranja.
Para administración por inhalación, los compuestos se administran en forma de un espray aerosol de contenedor o dispensador a presión que contiene un propulsor adecuado, por ejemplo, un gas tal como dióxido de carbono, o un nebulizador. Tales métodos incluyen aquellos descritos en la Pat. de EEUU N° 6,468,798.
La administración sistémica puede también ser por medios transmucosos o transdérmicos. Para la administración transmucosa o transdérmica, penetrantes apropiados para la barrera que se debe penetrar se usan en la formulación. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosa, detergentes, sales de bilis, y derivados de ácido fusídico. Administración transmucosa se puede realizar a través del uso de esprays nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en pomadas, bálsamos, geles, o cremas como se conocen generalmente en la técnica.
Los compuestos también pueden ser preparados en forma de supositorios (por ejemplo, con bases de supositorio convencionales tal como manteca de cacao y otros glicéridos) o enemas de retención para administración rectal.
Los compuestos también pueden ser administrados por transfección o infección usando métodos conocidos en la técnica, incluyendo pero no limitados a los métodos descritos en McCaffrey et al. (2002), Nature, 418(6893), 38- 9 (transfección hidrodinámica); Xia et al. (2002), Nature Biotechnol., 20(10), 1006-10 (administración vírica); o Putnam (1996), Am. J. Health Syst. Pharm. 53(2), 151-160, erratum at Am. J. Health Syst. Pharm. 53(3), 325 (1996).
Los compuestos también pueden ser administrados por un método adecuado para administración de agentes de ácido nucleico, tal como una vacuna de DNA. Estos métodos incluyen pistolas de genes, bio inyectores, y parches de piel al igual que métodos sin aguja como la tecnología de vacuna de DNA en micropartículas descrita en la Pat. de EEUU N° 6,194,389, y la vacunación sin aguja transdérmica mamífera con vacuna en forma de polvo como se describe en la Pat. de EEUU N° 6,168,587. Adicionalmente, entrega intranasal es posible, como se describe en, entre otros, Hamajima et al. (1998), Clin. Immunol. Immunopathol., 88(2), 205-10. Liposomas (por ejemplo, como se describe en la Pat. de EEUU N° 6,472,375) y también puede usarse microencapsulación. Sistemas de entrega de micropartículas objetivables Biodegradables también pueden usarse (por ejemplo, como se describe en la Pat. de EEUU N° 6,471,996).
En una forma de realización, los compuestos activos se preparan con portadores que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de entrega microencapsulados. Polímeros biodegradables biocompatibles pueden ser usados, tal como acetato de vinilo y etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, y ácido poliláctico. Tales formulaciones se pueden preparar utilizando técnicas estándar. Los materiales también pueden ser obtenidos comercialmente de Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspensiones liposómicas (incluyendo liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales para antígenos víricos) también pueden usarse como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar según métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Pat. de EEUU N° 4,522,811.
Toxicidad y eficacia terapéutica de tales compuestos se puede determinar por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para la determinación de la LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED50 (la dosis eficaz terapéuticamente en el 50% de la población). La proporción de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y esto se puede expresar como la proporción LD50/ED50. Compuestos que muestran altos índices terapéuticos son preferidos. Mientras compuestos que presentan efectos secundarios tóxicos se pueden usar, se debería tener cuidado para diseñar un sistema de administración que se dirija a estos compuestos hasta el sitio de tejido afectado para minimizar el daño potencial a células no infectadas y, por lo tanto, reducir los efectos secundarios.
Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y estudios animales se pueden usar en la formulación de una gama de dosificación para usar en seres humanos. La dosificación de tales compuestos se extiende preferiblemente dentro de una gama de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de esta gama dependiendo de la forma de dosificación empleada y la forma de administración utilizada. Para un compuesto usado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente de ensayos de cultivos celulares. Una dosis se puede formular en modelos animales para conseguir una gama de concentración en el plasma circulante que incluye la IC50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que consigue una inhibición semi-máxima de síntomas) como se determina en el cultivo celular. Tal información puede utilizarse para determinar con más precisión dosis útiles en seres humanos. Niveles en el plasma pueden ser medidos, por ejemplo, por cromatografía líquida de alto rendimiento.
Tal y como se define aquí, una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula de ácido nucleico (es decir, una dosificación eficaz) depende del ácido nucleico seleccionado. Por ejemplo, si un plásmido que codifica un agente de DsiRNA es seleccionado, cantidades de dosis individuales en el rango de aproximadamente 1 pg a 1000 mg pueden ser administradas; en algunas formas de realización, 10, 30, 100, o 1000 pg, o 10, 30, 100, o 1000 ng, o 10, 30, 100, o 1000 pg, o 10, 30, 100, o 1000 mg pueden ser administradas. En algunas formas de realización, se pueden administrar 1-5 g de las composiciones. Las composiciones se pueden administrar de una en una o más veces al día hasta una o más veces por semana; incluyendo una vez cada dos días. El experto en la materia apreciará que factores determinados pueden influir la dosificación y programación requeridos para tratar eficazmente a un sujeto, incluyendo pero no limitado a la gravedad de la enfermedad o trastorno, tratamientos precedentes, la salud general y/o la edad del sujeto, y otras enfermedades presentes. Además, el tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de una proteína, polipéptido, o anticuerpo puede incluir un tratamiento único o, preferiblemente, puede incluir una serie de tratamientos.
Las moléculas de ácido nucleico de la invención se pueden insertar en los constructos de expresión, por ejemplo, vectores víricos, vectores retrovíricos, cassetes de expresión, o vectores víricos de plásmido, por ejemplo, usando métodos conocidos en la técnica, incluyendo pero no limitado a aquellos descritos en Xia et al., (2002), supra. Constructos de expresión se pueden entregar a un sujeto por, por ejemplo, inhalación, por vía oral, inyección intravenosa, administración local (véase Pat. de EEUU N° 5,328,470) o por inyección estereotáctica (véase, por ejemplo, Chen et al. (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91,3054-3057). El preparado farmacéutico del vector de entrega puede incluir el vector en un diluyente aceptable, o puede comprender una matriz de liberación lenta donde el vehículo de entrega es insertado. Alternativamente, donde el vector de entrega completo se puede producir intacto de células recombinantes, por ejemplo, vectores retrovíricos, el preparado farmacéutico puede incluir una o más células que producen el sistema de entrega de genes.
Los constructos de expresión pueden ser constructos adecuados para usar en el sistema de expresión apropiado e incluir, pero de forma no limitativa vectores retrovíricos, cassetes de expresión lineal, plásmidos y vectores víricos o derivados de forma vírica, como se conocen en la técnica. Tales constructos de expresión pueden incluir uno o más promotores inducibles, sistemas promotores RNA Pol III tales como promotores U6s snRNA o promotores H1 RNA-polimerasa III, u otros promotores conocidos en la técnica. Los constructos pueden incluir una o ambas cadenas del siRNA. Los constructos de expresión que expresan ambas cadenas también pueden incluir estructuras de bucle que conectan ambas cadenas, o cada cadena puede ser transcrita separadamente de promotores separados en el mismo constructo. Cada cadena puede también ser transcrita a partir de un constructo de expresión separado, por ejemplo, Tuschl (2002, Nature Biotechnol 20: 500-505).
Se puede apreciar que el método de introducir agentes de DsiRNA en el ambiente de la célula dependerá del tipo de célula y de la composición de su ambiente. Por ejemplo, cuando las células se encuentran en un líquido, una formulación preferible es con una formulación lípidica tal como en lipofectamina y los agentes de DsiRNA se pueden adicionar directamente al ambiente líquido de las células. Formulaciones lípidicas también pueden ser administradas a animales tal como por inyección intravenosa, intramuscular, o intraperitoneal, o por vía oral o por inhalación u otros métodos como se conocen en la técnica. Cuando la formulación es adecuada para administración en animales tales como mamíferos y más específicamente seres humanos, la formulación es farmacéuticamente aceptable también. Formulaciones farmacéuticamente aceptables para administrar oligonucleótidos se conocen y pueden ser usadas. En algunos casos, puede ser preferible formular agentes de DsiRNA en un tampón o solución salina y directamente inyectar los agentes de DsiRNA formulados en células. La inyección directa de dúplex de agentes de DsiRNA también pueden ser hecha. Para métodos adecuados de introducción de dsRNA (por ejemplo, agentes de DsiRNA), véase solicitud de patente publicada de EEUU n° 2004/0203145 A1.
Cantidades adecuadas de un agente de DsiRNA deben ser introducidas y estas cantidades se pueden determinar empíricamente usando métodos estándar. Típicamente, concentraciones eficaces de especies de agente de DsiRNA individuales en el ambiente de una célula serán 50 nanomolar o menos, 10 nanomolar o menos, o composiciones en las que se pueden usar concentraciones de 1 nanomolar o menos. En otra forma de realización, métodos que utilizan una concentración de 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, e incluso una concentración de 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2 picomolar o menos o 1 picomolar o menos se pueden usar en muchas circunstancias.
El método puede llevarse a cabo por adición de las composiciones de agente de DsiRNA a una matriz extracelular en la que pueden vivir células siempre que la composición de agente de DsiRNA se formule de modo que una cantidad suficiente del agente de DsiRNA pueda introducirse en la célula para ejercer su efecto. Por ejemplo, el método es susceptible para uso con células presentes en un líquido tal como un cultivo líquido o medios de crecimiento celular, o en los explantes de tejido.
El nivel o actividad de un RNA de KRAS se puede determinar por un método adecuado ahora conocido en la técnica o que se desarrolla más tarde. Se puede apreciar que el método usado para medir un RNA objetivo y/o la expresión de un RNA objetivo puede depender de la naturaleza del RNA objetivo. Por ejemplo, donde la secuencia de RNA de KRAS objetivo codifica una proteína, el término "expresión" puede referirse a una proteína o el RNA de KRAS/transcrito derivado del gen KRAS (bien de origen genómico o exógeno). En tales casos la expresión del RNA de KRAS objetivo se puede determinar por midiendo la cantidad de RNA de KRAS/transcripción directamente o midiendo la cantidad de proteína KRas. La proteína se puede medir en los ensayos de proteínas tal como por tinción o inmunoblot o, si la proteína cataliza una reacción que puede ser medida, midiendo los índices de reacción. Todos estos métodos se conocen en la técnica y pueden ser usados. Donde niveles de RNA de KRAS objetivo deben ser medidos, métodos reconocidos en la técnica para la detección de niveles de RNA se pueden usar (por ejemplo, RT-PCR, método de Northern blot, etc. ). Al dirigirse a RNA de KRAS con los agentes de DsiRNA de la presente invención, se anticipa también que la medición de la eficacia de un agente de DsiRNA en la reducción de niveles de RNA o proteína de KRAS en un sujeto, tejido, en células, bien in vitro o in vivo, o en extractos celulares también puede usarse para determinar la extensión de reducción de fenotipos asociados con KRAS (por ejemplo, enfermedad o trastornos, por ejemplo, cáncer o formación tumoral, crecimiento, metástasis, extensión, etc. ). Las mediciones anteriores pueden ser hechas en células, extractos celulares, tejidos, extractos tisulares u otro material de base adecuado.
La determinación de si la expresión de un RNA de KRAS ha sido reducida puede ser por un método adecuado que puede detectar de una forma fiable cambios en los niveles de RNA. Típicamente, la determinación está hecha por la introducción en el ambiente de un DsiRNA no digerido por la célula de manera que al menos una porción de este agente de DsiRNA entra en el citoplasma, y luego se mide el nivel del RNA objetivo. La misma medición está hecha en células no tratadas idénticas y los resultados obtenidos de cada medición son comparados.
El agente de DsiRNA se puede formular como una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz farmacológicamente de un agente de DsiRNA y portador farmacéuticamente aceptable. Una cantidad farmacológicamente o terapéuticamente eficaz se refiere a esa cantidad de un agente de DsiRNA eficaz para producir el resultado farmacológico, terapéutico o preventivo previsto. Las expresións "cantidad farmacológicamente eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" o sencillamente "cantidad eficaz" se refiere a esta cantidad de un RNA eficaz para producir el resultado farmacológico, terapéutico o resultado preventivo. Por ejemplo, si un tratamiento clínico dado es considerado eficaz cuando hay al menos una reducción del 20% en un parámetro medible asociado a una enfermedad o trastorno, una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco para el tratamiento de esta enfermedad o trastorno es la cantidad necesaria para efectuar al menos una reducción del 20% en este parámetro.
Composiciones farmacéuticas formuladas adecuadamente de esta invención se pueden administrar por medios conocidos en la técnica tal como por vías parenterales, incluyendo administración intravenosa, intramuscular intraperitoneal, subcutánea, transdérmica, respiratoria (aerosol), rectal, vaginal y tópica (incluyendo bucal y sublingual). En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas se administran por infusión o inyección intravenosa o intraparenteral.
En general, una unidad de dosificación adecuada de dsRNA estará en el rango de 0.001 a 0.25 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor al día, o en el rango de 0.01 a 20 microgramos por kilogramo de peso corporal al día, o en el rango de 0.01 a 10 microgramos por kilogramo de peso corporal al día, o en el rango de 0.10 a 5 microgramos por kilogramo de peso corporal al día, o en el rango de 0.1 a 2.5 microgramos por kilogramo de peso corporal al día. Composición farmacéutica que comprende el dsRNA se puede administrar una vez al día. Sin embargo, el agente terapéutico también se puede dosificar en unidades de dosificación que contienen dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas a intervalos apropiados durante todo el día. En este caso, el dsRNA contenido en cada sub-dosis debe ser correspondientemente menor para conseguir la unidad de dosificación diaria total. La unidad de dosificación puede también ser compuesta para una dosis individual sobre varios días, por ejemplo, utilizando una formulación de liberación prolongada convencional que proporciona liberación prolongada y consistente del dsRNA sobre un periodo de varios días. Formulaciones de liberación prolongada se conocen en la técnica. En esta forma de realización, la unidad de dosificación contiene un múltiple correspondiente de la dosis diaria. Independientemente de la formulación, la composición farmacéutica debe contener dsRNA en una cantidad suficiente para inhibir la expresión del gen objetivo en el animal o ser humano tratado. La composición puede ser compuesta de manera que la suma de las unidades múltiples de dsRNA juntos contienen una dosis suficiente.
Datos se pueden obtener de ensayos de cultivo celular y estudios animales para formular una gama de dosificación adecuada para seres humanos. La dosificación de composiciones de la invención se extiende dentro de una gama de concentraciones circulantes que incluyen el ED50 (como se determina por métodos conocidos) con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de esta gama dependiendo de la forma de dosificación empleada y la forma de administración utilizada. Para un compuesto usado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente de ensayos de cultivos celulares. Una dosis se puede formular en modelos animales para conseguir una gama de concentración en el plasma circulante del compuesto que incluye la IC50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que consigue una inhibición semi-máxima de síntomas) como se determina en el cultivo celular. Tal información puede utilizarse para determinar con más precisión dosis útiles en seres humanos. Niveles de dsRNA en el plasma se pueden medir por métodos estándar, por ejemplo, por cromatografía líquida de alto rendimiento.
Las composiciones farmacéuticas se pueden incluir en un kit, recipiente, paquete, o dispensador junto con instrucciones para administración.
Métodos de tratamiento
Se divulgan ahora tanto métodos profilácticos como terapéuticos para tratar a un sujeto en riesgo de (o susceptible de) una enfermedad o trastorno provocado, completamente o en parte, por KRAS (por ejemplo, desregulación y/o aumento del transcrito de KRAS y/o de niveles de proteína KRas), o tratable por medio de selección selectiva de KRAS.
"Tratamiento", o "tratando" como se utiliza en este caso, se define como la aplicación o administración de un agente terapéutico (por ejemplo, un agente o vector de DsiRNA o transgen que lo codifica) a un paciente, o aplicación o administración de un agente terapéutico a un tejido aislado o línea celular de un paciente, que tiene la enfermedad o trastorno, un síntoma de enfermedad o trastorno o una predisposición hacia una enfermedad o trastorno, con el fin de curar, sanar, aliviar, calmar, alterar, remediar, mejorar, corregir o afectar la enfermedad o trastorno, los síntomas de la enfermedad o trastorno, o la predisposición hacia enfermedad.
Se divulga ahora un método para prevenir en un sujeto, una enfermedad o trastorno como se ha descrito anteriormente (incluyendo, por ejemplo, prevención del inicio de los eventos de transfomación dentro de un sujeto vía inhibición de expresión de KRAS ), por la administración al sujeto de un agente terapéutico (por ejemplo, un agente de DsiRNA o vector o transgen que lo codifica). Sujetos en riesgo de la enfermedad se pueden identificar por, por ejemplo, un o una combinación de ensayos de diagnóstico o de pronóstico como se describe en este caso. La administración de un agente profiláctico puede ocurrir antes de la detección de, por ejemplo, cáncer en un sujeto, o la manifestación de síntomas característicos de la enfermedad o trastorno, de manera que la enfermedad o trastorno es evitado o, alternativamente, retardado en su progresión.
Otro aspecto de la divulgación se refiere a métodos para tratar sujetos terapéuticamente, es decir, alterando la aparición de síntomas de la enfermedad o trastorno. Estos métodos se pueden realizar in vitro (por ejemplo, por el cultivo de la célula con el agente de DsiRNA) o, alternativamente, in vivo (por ejemplo, por la administración del agente de DsiRNA a un sujeto).
Con respecto a ambos métodos, profilácticos y terapéuticos, de tratamiento, tales tratamientos pueden ser confeccionados o modificados específicamente, basado en el conocimiento obtenido del campo de farmacogenómica. "Farmacogenómica", como se utiliza en este caso, se refiere a la aplicación de tecnologías genómicas tal como secuenciación de genes, genética estadística, y análisis de expresión génica para fármacos en el desarrollo clínico y en el mercado. Más específicamente, el término se refiere al estudio de como uno de los genes del paciente determinan su respuesta a un fármaco (por ejemplo, un "fenotipo de respuesta al fármaco" del paciente, o "genotipo de respuesta al fármaco"). Así, otro aspecto de la divulgación proporciona métodos para la confección de un tratamiento terapéutico o profiláctico del individuo con las moléculas de RNA de KRAS objetivo de la presente invención o moduladores de RNA de KRAS objetivo según este genotipo de respuesta al fármaco del individuo. Farmacogenómica permite a un clínico o médico dirigir tratamientos profilácticos o terapéuticos para pacientes que se beneficiarán más por el tratamiento y para evitar el tratamiento de pacientes que experimentarán efectos secundarios tóxicos relacionados con el fármaco.
Agentes terapéuticos se pueden evaluar en un modelo animal apropiado. Por ejemplo, un agente de DsiRNA (o vector de expresión o codificación de transgen mismo) como se describe en este caso se puede usar en un modelo animal para determinar la eficacia, toxicidad, o efectos secundarios del tratamiento con dicho agente. Alternativamente, un agente (por ejemplo, un agente terapéutico) se puede usar en un modelo animal para determinar el mecanismo de acción de tal agente.
Modelos útiles para evaluar la reducción de niveles y expresiones de KRAS de mRNA y
Expresión
Cultivo celular
Kita et al., 1999, Int. J. Cancer, 80,553-558, describe la inhibición del crecimiento de líneas celulares de cáncer pancreático humano por oligonucleótidos antisentido específicos para genes de KRAS mutados. Los oligonucleótidos antisentido fueron transfectados a las células transformadas usando liposomas. Proliferación celular, expresión de mRNA de KRAS, y síntesis de proteína de KRAS fueron todos evaluados como resultados. Sato et al., 2000, Cancer Lett., 155,153-161, describe otra línea celular de cáncer pancreático humano, HOR-P1, que se caracteriza por actividad angiogénica alta y metastásica potencial. El análisis genético y molecular de esta línea celular reveló actividad de telomerasa aumentada y una mutación en el oncogen KRAS .
Los agentes de DsiRNA de la invención se pueden evaluar para actividad de clivaje in vivo, por ejemplo, utilizando el siguiente procedimiento. Las secuencias de nucleótidos en el cDNA de KRAS previsto por los agentes de DsiRNA de la invención se muestran en las anteriores secuencias de KRAS.
Los reactivos de DsiRNA de la invención se pueden evaluar en el cultivo celular usando HeLa u otras células mamíferas para determinar la extensión de RNA de KRAS y la inhibición de la proteína KRas. Reactivos de DsiRNA (por ejemplo, véase figuras 1 y 4, y estructuras anteriormente nombradas) se seleccionan contra el KRAS objetivo como se describe en este caso. La inhibición de RNA de KRAS es medida después de la administración de estos reactivos por un agente de transfección adecuado para, por ejemplo, células HeLa cultivadas u otras células mamíferas transformadas o no transformadas en el cultivo. Cantidades relativas de RNA de KRAS objetivo se miden contra actina u otro control apropiado utilizando supervisión de PCR en tiempo real de amplificación (por ejemplo, ABI 7700 TAQMAN®). Una comparación está hecha en una mezcla de secuencias de oligonucleótidos hecha para objetivos no relacionados o en un control de dsiRNA aleatorizado con la misma longitud total y química, pero sustituido de forma aleatoria en cada posición, o sencillamente en controles tratados con el vehículo apropiado o no tratado. Reactivos dirigentes primarios y secundarios se eligen para el objetivo y optimización realizados. Después de que una concentración de agente de transfección óptima es elegida, un transcurso de tiempo de RNA de inhibición se realiza con la molécula de dsiRNA dirigente.
TAQMAN® (monitoreo de PCR en tiempo real de amplificación) y cuantificación de mRNA por Lightcycler
RNA total se prepara a partir de células después de la administración de dsiRNA, por ejemplo, usando el kit de purificación 4-PCR Ambion Rnaqueous para extracciones a gran escala, o el kit de purificación Ambion Rnaqueous-96 para ensayos de 96 pocillos. Para análisis de Taqman, sondas marcadas dobles son sintetizadas con, por ejemplo, los tintes indicadores FAM o VIC enlazado de manera covalente en el extremo 5' y el tinte amortiguador TAMARA conjugado al extremo 3'. Amplificaciones RT-PCR de una única fase son realizadas en, por ejemplo, un detector de secuencias ABI PRISM 7700 utilizando reacciones de 50 uL consistentes en 10 uL de RNA total, 100 nM cebador directo, 100 mM cebador inverso, 100 nM sonda, 1xTaqMan tampón de reacción por PCR (PE-Applied Biosystems), 5.5 mM MgCl2,100 uM cada dATP, dCTP, dGTP y dTTP, 0.2U (Promega) de inhibidor de RNasa, 0.025U AmpliTaq Gold (PE-Applied Biosystems) y 0.2U M-MLV transcriptasa inversa (Promega). Las condiciones de prueba de ciclo térmico pueden consistir en 30 minutos a 48°C, 10 minutos a 95°C, seguidos de 40 ciclos de 15 segundos a 95°C y 1 minuto a 60°C. Cuantificación del nivel de mRNA de KRAS objetivo se determina con respecto a estándares generados de RNA celular total diluido en serie (300, 100, 30,10 ng/rxn) y normalización a, por ejemplo, 36B4 mRNA en bien reacciones TaqMan de tubo paralelo o igual.
Método de Western blot
Extractos nucleares se pueden preparar utilizando una técnica de micro preparación estándar (véase por ejemplo Andrews y Faller, 1991, Nucleic Acids Research, 19, 2499). Extractos de proteína de sobrenadantes son preparados, por ejemplo usando precipitación de TCA. Un volumen igual de 20% de TCA se añade al sobrenadante celular, incubado en hielo durante 1 hora y granulado por centrifugación durante 5 minutos. Gránulos se lavan en la acetona, se secan y resuspenden en agua. Extractos de proteína celular son ejecutados en un 10% Bis-Tris NuPage (extractos nucleares) o 4-12% gel de poliacrilamida de Tris-Glicina (extractos sobrenadantes) y transferidos a membranas de nitrocelulosa. La unión inespecífica se puede bloquear por incubación, por ejemplo, con 5% DE leche sin grasa durante 1 hora seguido de anticuerpo primario durante 16 horas a 4°C. Después de los lavados, el anticuerpo secundario es aplicado, por ejemplo (1:10,000 dilución) durante 1 hora a temperatura ambiente y la señal se detecta con reactivo de superseñal (Pierce).
En diferentes sistemas de cultivo celular, lípidos catiónicos han mostrados que mejoran la biodisponibilidad de oligonucleótidos para células en el cultivo (Bennet, et al., 1992, Mol. Pharmacology, 41,1023-1033). En una forma de realización, moléculas de DsiRNA de la invención forman un complejo con lípidos catiónicos para experimentos de cultivos celulares. DsiRNA y mezclas de lípidos catiónicos se preparan en DMEM sin suero inmediatamente antes de la adición a las células. DMEM más aditivos se calientan a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25°C) y lípido catiónico se añade a la concentración deseada final y la solución se agita en vórtex brevemente. Moléculas de DsiRNA se agregan a la concentración deseada final y la solución se agita en vórtex nuevamente brevemente y se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. En los experimentos de respuesta a la dosis, el complejo RNA/lípidico es diluido en serie en DMEM después de la incubación de 10 minutos.
Modelos Animales
Evaluar la eficacia de agentes de dsiRNA anti-KRAS en modelos animales es un prerrequisito importante para pruebas clínicas humanas. Varios modelos animales de cáncer y/o enfermedades proliferativas, condiciones, o trastornos como se conocen en la técnica se pueden adaptar para el uso para evaluación preclínica de la eficacia de composiciones de DsiRNA de la invención en la modulación de la expresión del gen KRAS con vistas al uso terapéutico.
Como en los modelos de cultivos celulares, la mayoría de los xenoinjertos de tumor de ratón sensibles a Ras son aquellos derivados de células cancerosas que expresan proteínas Ras mutantes. Ratones desnudos que llevan xenoinjertos de células cancerosas de vejiga transformadas con H-Ras fueron sensibles a un ácido nucleico antisentido anti-Ras, dando como resultado una inhibición del 80% de crecimiento tumoral después de un periodo de tratamiento de 31 días (Wickstrom, 2001, Mol. Biotechnol., 18,35-35). Zhang et al., 2000, Gene Ther., 7, 2041, describe un vector adenoviral de ribozima anti-KRAS (KRbz-ADV) dirigido a un KRAS mutante (codón 12 GGT a GTT de KRAS; células H441 y H1725 respectivamente). Células cancerosas de pulmón de células no pequeñas (células H441 y H1725 de NSCLC) que expresan la proteína KRas mutante fueron usados en xenoinjertos de ratón desnudo en comparación con células H1650 de NSCLC que carecen de la mutación pertinente. Pretratamiento con KRbz-ADV revocó completamente el injerto tanto de células H441 como de H1725 y en comparación con el 100% de injerto y crecimiento tumoral en animales que recibieron células tumorales no tratadas o un vector de control. Modelos de ratón adicionales de desregulación/mutación de KRAS también han sido descritos (por ejemplo, en Kim et al. Cell 121: 823­ 835, que identificaron un papel de KRAS en la promoción de los adenocarcinomas de pulmón). Los estudios anteriores proporcionan una prueba de que la inhibición de la expresión de Ras (por ejemplo, expresión de KRAS) por agentes anti-Ras causa la inhibición del crecimiento tumoral en animales.
Como tales, estos modelos se pueden usar para evaluar la eficacia de moléculas de DsiRNA de la invención en la inhibición de niveles de KRAS, expresión, formación de tumor/cancer, crecimiento, extensión, desarrollo de otros fenotipos asociados con KRAS, enfermedades o trastornos, etc. Estos modelos y otros pueden de forma similar ser usados para evaluar la seguridad/toxicidad y eficacia de moléculas DsiRNA de la invención en un preajuste clínico.
Ejemplos específicos de sistemas de modelos animales útiles para la evaluación de los DsiRNA dirigidos a KRAS de la presente invención incluyen ratones tipo salvaje, ratones de modelo de tumor de xenoinjerto HCC ortotópico (por ejemplo, Hep3B y HepG2) y ratones de modelo de melanoma diseminado. En un experimento in vivo ejemplar, DsiRNAs de la invención son inyectadas en la vena de la cola en tales modelos de ratón a dosis que varían de 1 a 10 mg/kg o, alternativamente, dosis repetidas se administran a niveles de IC50 monodosis, y órganos (por ejemplo, hígado, riñón, pulmón, páncreas, colon, piel, bazo, médula ósea, ganglios linfáticos, almohadilla de grasa mamaria, etc.) son cosechados 24 horas después de la administración de la dosis final. Tales órganos son luego evaluados para niveles de KRAS de ratón y/o humanos, dependiendo del modelo usado. Duración de acción puede también ser examinada a, por ejemplo, 1, 4, 7, 14,21 o más días después de la administración de DsiRNA final.
La práctica de la presente invención emplea, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de química, biología molecular, microbiología, DNA recombinante, genética, inmunología, biología celular, cultivo celular y biología transgénica, que están dentro del conocimiento de la materia. Véase, por ejemplo, Maniatis et al., 1982, Molecular Cloning (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning, 2nd Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Sambrook y Russell, 2001, Molecular Cloning, 3rd Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Ausubel et al., 1992), Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, including periodic updates); Glover, 1985, DNA Cloning (IRL Press, Oxford); Anand, 1992; Guthrie and Fink, 1991; Harlow and Lane, 1988, Antibodies, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Jakoby y Pastan, 1979; Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds.
1984); Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller y M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology, Vols.
154 y 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer y Walker, eds., Academic Press, London, 1987); Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir y C. C. Blackwell, eds., 1986); Riott, Essential Immunology, 6a Edición, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1988; Hogan et al., Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986); Westerfield, M., The zebrafish book. A guide for the laboratory use of zebrafish (Danio rerio), (4a Ed., Univ. of Oregon Press, Eugene, 2000).
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo sentido que se entiende comúnmente por un experto en la materia a la que esta invención pertenece. Aunque métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos aquí se pueden usar en la práctica o en la prueba de la presente invención, métodos y materiales adecuados son descritos a continuación. En caso de conflicto, predominará la presente descripción, incluidas las definiciones. Además, los materiales, métodos, y ejemplos son ilustrativos solo y no están destinados a ser limitativos.
Ejemplos
La presente invención es descrita por referencia a los ejemplos siguientes, que se ofrecen a modo de ilustración y no se destinan a limitar la invención de ninguna manera. Técnicas estándar bien conocidas en la técnica o las técnicas específicamente descritas abajo fueron utilizadas.
Ejemplo 1: Diseño de DsiRNA anti-KRAS
Agentes de DsiRNA anti-KRAS preferidas fueron seleccionadas a partir de una población pre-seleccionada de DsiRNAs. Diseño de DsiRNAs puede opcionalmente implicar el uso de algoritmos de marcado predictivo que actúan en valoraciones de silico de la actividad/eficacia proyectada de un número de DsiRNAs posibles abarcando una región de la secuencia.
Ejemplo 2: Preparación de oligonucleótidos de RNA bicatenario
Síntesis y purificación de oligonucleótidos
Moléculas de DsiRNA se pueden diseñar para interactuar con varios sitios en el mensaje de RNA, por ejemplo, secuencias objetivo en las secuencias de RNA descritas aquí. En agentes ejemplificados actualmente, dos secuencias de KRAS objetivo fueron seleccionadas. La secuencia de una cadena de las moléculas de DsiRNA fueron complementarias a las secuencias del sitio de KRAS objetivo anteriormente descritas. Las moléculas de DsiRNA fueron sintetizadas químicamente usando métodos descritos aquí. Generalmente, constructos de DsiRNA fueron sintetizados usando métodos de síntesis de oligonucleótidos de fase sólida como se describe para siRNA 19-23meros (véase por ejemplo Usman et al., Pat. de EEUU Nos. 5,804,683, 5,831,071, 5,998,203, 6,117,657, 6,353,098, 6,362,323; 6,437,117; 6,469,158; Scaringe et al., Pat. de EEUU Nos. 6,111,086; 6,008,400; 6,111,086).
Cadenas de RNA individuales fueron sintetizadas y purificadas por HPLC según métodos estándar (Integrated DNA Technologies, Coralville, Iowa). Por ejemplo, oligonucleótidos de RNA fueron sintetizados usando química de fosforamidita de fase sólida, desprotegidos y desalados en columnas de NAP-5 (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, N.J.) usando técnicas estándar (Damha y Olgivie, 1993, Methods Mol Biol 20: 81-114; Wincott et al., 1995, Nucleic Acids Res 23: 2677-84). Los oligómeros fueron purificados usando cromatografía líquida de alto rendimiento de intercambio de iones (IE-HPLC) en una columna Amersham Source 15Q (1.0 cm x 25 cm; Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, N.J.) utilizando un gradiente lineal de pasos de 15 min. El gradiente varía de 90:10 tampones A:B a 52:48 tampones A:B, donde tampón A es 100 mM Tris pH 8.5 y tampón B es 100 mM Tris pH 8.5,1 M NaCl. Muestras fueron monitoreadas a 260 nm y picos correspondientes a las especies de oligonucleótidos en toda su longitud son recogidas, agrupadas, desaladas en columnas NAP-5, y liofilizadas.
La pureza de cada oligómero fue determinada por electrofóresis capilar (CE) en un paseo Beckman PACE 5000 (Beckman Coulter, Inc., Fullerton, Calif ). Los capilares CE tienen un diámetro interno de 100 pm y contiene DNAmc 100R Gel (Beckman-Coulter). Típicamente, aproximadamente 0,6 nmol de oligonucleótido fue inyectado en un capilar, ejecutado al pasar un campo eléctrico de 444 V/cm y detectado por absorbancia UV a 260 nm. Tampón de migración Tris-Borato-7 tampón M-urea desnaturalizante fue comprado a Beckman-Coulter. Oligorribonucleótidos fueron obtenidos que son al menos 90% puro como evaluado por CE para usar en experimentos descritos abajo. Identidad de compuesto fue verificada por espectroscopia de masas por desorción/ionización por láser asistida por matriz-tiempo de vuelo (MALDI-TOF) en un Voyager DE.TM. Biospectometry Work Station (Applied Biosystems, Foster City, Calif.) después del protocolo recomendado por el fabricante. Masas moleculares relativas de todos los oligómeros fueron obtenidas, frecuentemente dentro de 0,2% de la masa molecular prevista.
Preparación de dúplex
Oligómeros de RNA monocatenario (mRNAc) fueron resuspendidos, por ejemplo, a una concentración de 100 pM en el tampón dúplex consistente en 100 mM de acetato de potasio, 30 mM HEPES pH 7.5. Sentido complementario y cadenas antisentido fueron mezcladas en cantidades molares iguales para producir una solución final de, por ejemplo, 50 pM dúplex. Muestras fueron calentadas a 100°C para 5' en el tampón de RNA (IDT) y se dejaron enfriar a temperatura ambiente antes del uso. Oligómeros de RNA bicatenario (dsRNA) fueron almacenados a -20°C.
Oligómeros de RNA monocatenario fueron almacenados liofilizados o en agua sin nucleasa a -80°C.
Nomenclatura
Por motivos de consistencia, la nomenclatura siguiente ha sido empleada en la presente especificación. Nombres dados para dúplex indican la longitud de los oligómeros y la presencia o ausencia de protuberancias. Un "25/27" es un dúplex asimétrico con una cadena sentido de 25 bases y una cadena antisentido de 27 bases con una protuberancia en 3' de 2 bases. Un "27/25" es un dúplex asimétrico con una cadena sentido de 27 bases y una cadena antisentido de 25 bases.
Cultivo celular y transfección de RNA
Células HeLa fueron obtenidas de ATCC y mantenidas en medio de Eagle modificado con Dulbecco (HyClone) suplementado con 10% de suero de bovino fetal (HyClone) a 37°C bajo 5% de CO2. Para transfecciones de RNA, células HeLa fueron transfectadas con DsiRNA como indicado a una concentración final de 1 nM o 0.1 nM usando Lipofectamine™ RNAiMAX (Invitrogen) y siguiendo las instrucciones del fabricante. Brevemente, 2.5pL de un 0.2 pM o 0.02 pM solución madre de cada DsiRNA fueron mezcladas con 46.5pL de Opti-MEM I (Invitrogen) y 1pL de Lipofectamine™ RNAiMAX. El resultante 50pL mezcla fue añadida en pocillos individuales de 12 placas de pocillos e incubada durante 20 min a RT para permitir que se formaran complejos DsiRNA:Lipofectamine™ RNAiMAX. Mientras tanto, células HeLa fueron tripsinizadas y resuspendidas en el medio a una concentración final de 367 células/pl. Finalmente, 430pL de la suspensión celular fueron añadidas a cada pocillo (volumen final 500pL) y as placas fueron colocadas en la incubadora durante 24 horas.
Evaluación de inhibición de KRAS
La anulación de genes KRAS objetivo fue determinado por qRT-PCR, con valores normalizados para tratamientos de control de expresión de HPRT, incluyendo Lipofectamine™ RNAiMAX solo (control de vehículo) o no tratados.
Aislamiento de RNA y análisis
Las células fueron lavadas una vez con 2mL de PBS, y RNA total fue extraído usando RNeasy Mini Kit™ (Qiagen) y eluidas en un volumen final de 30|jL. 1|jg de RNA total fue transcrito a la inversa utilizando Transcriptor 1st Strand cDNA Kit™ (Roche) y hexámeros aleatorios siguiendo las instrucciones del fabricante. Un trigésimo (0,66jL) del cDNA resultante fue mezclado con 5 jL de IQ Multiplex Powermix (Bio-Rad) junto con 3,33jL de H2O y 1 jL de una mezcla de 3 jM que contiene cebadores y sondas específicas para genes humanos HPRT-1 (número de registro NM_000194) y secuencias objetivo de KRAS.
RT-PCR cuantitativa
Un sistema en tiempo real CFX96 con un ciclador C1000 Thermal (Bio-Rad) fue usado para las reacciones de amplificación. Condiciones RCP fueron: 95°C durante 3min; y luego ciclo a 95°C, 10sec; 55°C, 1min durante 40 ciclos. Cada muestra fue evaluada por triplicado. Niveles de HPRT relativos de mRNA fueron normalizados a niveles de mRNA de KRAS y comparados con niveles de mRNA obtenidos en muestras de control tratadas con el reactivo de transfección solo, o no tratadas. Los datos fueron analizados utilizando el software Bio-Rad CFX Manager version 1.0.
Ejemplo 3: DsiRNA dirigido a KRAS-355 inhibición de KRAS
Moléculas de DsiRNA dirigidas a KRAS fueron diseñadas y sintetizadas como se ha descrito anteriormente y evaluadas en células HeLa por su eficacia inhibidora. La capacidad de agentes de DsiRNA que poseen estructuras de extremo variables pero dirigidas comúnmente contra la misma secuencia objetivo de cDNA de KRAS (5'-AGCAGGTCAAGAGGAGTACAGTGCAAT-3' (SEQ ID NO: 147)) para inhibir la expresión de KRAS fue evaluada en comparación con siRNA 21mero dirigido a la secuencia objetivo de KRAS correspondiente (refiérase a la figura 1 para estructuras de agente anti-KRAS evaluadas). Para ejecutar tales experimentos, células HeLa fueron colocadas en placas aproximadamente 24 horas antes de transfección en placas de 96 pocillos a 5.000-7.500 células/pocillo, 100 jl/pocillo, de manera que en el momento de la transfección las células fueron 70-90% confluyentes. Para transfección, DsiRNAs hibridados fueron mezclados con el reactivo de transfección (Lipofectamine™ RNAiMAX, Invitrogen) en un volumen de 50 jl/pocillo e incubados durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las mezclas de transfección de DsiRNA fueron añadidas a células para dar una concentración de DsiRNA final de 1 nM (figura 2) o 100 pM (figura 3) en un volumen de 150 j l . Cada mezcla de transfección de DsiRNA se añadió a 3 pocillos para triplicar tratamientos de DsiRNA. Las células fueron incubadas a 37°C durante 24 horas en presencia continua de la mezcla de transfección de DsiRNA. A las 24 horas, RNA fue preparado a partir de cada pocillo de células tratadas. Los sobrenadantes con las mezclas de transfección fueron primero quitados y descartados, luego las células fueron lisadas y el RNA obtenido a partir de cada pocillo. Los niveles de RNA de KRAS objetivo después del tratamiento fueron evaluados por qRT-PCR para el gen KRAS objetivo, con valores normalizados a los obtenidos para un control tratado con el vehículo. Datos triplicados fueron calculados según el promedio y las desviaciones estándar determinadas para cada tratamiento. Datos normalizados fueron puestos en gráficos y la reducción de pliegues de mRNA objetivo por DsiRNA activos en comparación con siRNA y vehículo o controles no tratados fue determinada.
Como se muestra en la figura 2, el agente de DsiRNA 25/27mero evaluado (DP1148P/DP1151G) mostró significativamente eficacia inhibidora superior de KRAS a la concentración 1 nM que un siRNA 21mero optimizado (DPI158P/DP1159G siRNA) dirigido contra la misma secuencia objetivo de KRAS y compartiendo el mismo sitio de clivaje Ago2 proyectado en la secuencia de transcripción de KRAS objetivo como todos los demás agentes de la figura 1 que fueron evaluados (tal alineamiento de sitio de clivaje Ago2 se normaliza para variaciones que pueden ser de otro modo atribuibles a niveles variables de actividad RISC). Sobre todo, el clivaje por enzima Dicer del DsiRNA 25/27mero evaluado fue proyectado para generar exactamente el mismo siRNA 21mero "optimizado" como el 21mero "optimizado" evaluado, con los resultados obtenidos haciendo hincapié en que los agentes de DsiRNA poseen ventajas especiales de eficacia/potencia sobre agentes de siRNA correspondientes. Resultados espectaculares de forma similar a una concentración1 nM fueron observados para ambos agentes de DsiRNA 27mero romo/romo y 27mero romo/desgastado dirigidos contra la secuencia KRAS-355, en comparación con siRNA 21meros que poseen estructuras finales romo/romo y romo/desgastado que fueron de forma similar dirigidas contra la secuencia KRAS-355. Así, DsiRNA 25/27meros y 27meros evaluados reproductivamente presentaron eficacia inhibidora mejorada contra el transcrito KRAS previsto en comparación con los agentes 21meros correspondientes evaluados al mismo tiempo. De hecho, todos los DsiRNA 25/27meros y 27meros evaluados a 1 nM de concentración sorprendentemente superaron todos los siRNA 21meros evaluados en la misma concentración.
Eficacias inhibidoras fuertes fueron también observadas para los agentes DsiRNA anti-KRAS-355 a una concentración de 100 pM (figura 3). El agente de DsiRNA 25/27mero evaluado (DP1148P/DP1151G) mostró eficacia inhibidora de KRAS significativamente superior a una concentración de 100 pM que el siRNA 21mero optimizado (DP1158P/DP1159G siRNA) dirigido contra la misma secuencia objetivo KRAS-355. De forma similar resultados espectaculares a una concentración de 100 pM fueron observados para agentes de DsiRNA 27meros romos/desgastados dirigidos contra la secuencia KRAS-355, en comparación con el correspondiente siRNA 21mero que posee estructuras finales roms/desgastadas. El agente romo/romo 27mero fue al menos igualmente tan eficaz como el correspondiente agente romo/romo 21mero que fue evaluado, incluso si el realce aparente de la eficacia del agente romo/romo 27mero relativo a la eficacia del agente romo/romo 21mero no era estadísticamente significativa a una concentración de 100 pM. Así, los DsiRNA romos/desgastados 25/27meros y 27meros evaluados mostraron reproductivamente eficacia inhibidora mejorada contra el transcrito KRAS objetivo en comparación con los correspondientes agentes de siRNA 21meros evaluados al mismo tiempo a 100 pM.
Ejemplo 4: Inhibición de dsiRNA dirigido a KRAS-940 de KRAS
Moléculas de DsiRNA dirigidas a KRAS fueron diseñadas y sintetizadas como se ha descrito anteriormente y evaluadas en células HeLa por su eficacia inhibidora como se describe en el ejemplo 3. La capacidad de agentes de DsiRNA que poseen estructuras finales variables pero dirigidas comúnmente contra la misma secuencia objetivo de cDNA de KRAS (5'-TATTAGCATTTGTTTTAGCATTACCTA-3' (SEQ ID NO: 179)) para inhibir la expresión de KRAS fue evaluada en comparación con siRNA 21meros dirigidos a la secuencia objetivo de KRAS correspondiente (refiérase a la figura 4 para estructuras de agente anti-KRAS evaluadas). Como se muestra en la figura 5, el agente de DsiRNA 25/27mero evaluado (DP1136P/DP1139G) mostró eficacia inhibidora de KRAS significativamente superior a una concentración de 1 nM que un siRNA 21mero optimizado (DP1146P/DP1147G siRNA) dirigido contra la misma secuencia objetivo de KRAS y compartiendo el mismo sitio de clivaje Ago2 proyectado en la secuencia de transcrito de KRAS objetivo como todos los demás agentes de la figura 4 que fueron evaluados (tal alineamiento de sitio de clivaje Ago2 se normaliza para variaciones que pueden de otro modo ser atribuibles a niveles variables de actividad de RISC). Sobre todo, el clivaje con la enzima Dicer del DsiRNA 25/27mero evaluado fue proyectado para generar exactamente el mismo siRNA "optimizado" 21mero que el 21mero "optimizado" evaluado, con los resultados obtenidos haciendo hincapié en que los agentes de DsiRNA poseen ventajas de eficacia/potencia especiales sobre los agentes de siRNA correspondientes. De forma similar resultados espectaculares a una concentración 1 nM fueron observados para ambos agentes de DsiRNA romos/romos 27meros y romos/desgastados 27meros dirigidos contra la secuencia KRAS-940, en comparación con siRNA 21meros que poseen estructuras finales romas/romas y romas/desgastadas que fueron de forma similar dirigidas contra la secuencia KRAS-940. Así, los DsiRNAs 25/27meros y 27meros evaluados mostraron eficacia inhibidora reproductivamente mejorada contra el transcrito de KRAS objetivo en comparación con los correspondientes agentes 21meros evaluados al mismo tiempo. De hecho, todos los DsiRNAs 25/27meros y 27meros evaluados a una concentración de 1 nM superaron de forma imprevista todos los siRNA 21meros evaluados en la misma concentración.
Eficacias inhibidoras fuertes fueron también observadas para los agentes de DsiRNA anti-KRAS-940 a una concentración de 100 pM (figura 6). El agente de DsiRNA 25/27mero evaluado (DP1136P/DP1139G) mostró eficacia inhibidora de KRAS significativamente superior a una concentración de 100 pM que el siRNA 21mero optimizado (DP1146P/DP1147G siRNA) dirigido contra la misma secuencia objetivo de KRAS-940. De forma similar resultados espectaculares a una concentración de 100 pM fueron observados para agentes de DsiRNA 27meros romos/romos y romos/desgastados dirigidos contra la secuencia KRAS-940, en comparación con los siRNA 21meros correspondientes que poseen estructuras finales romas/romas y romas/desgastadas. Así, los DsiRNAs 25/27meros y 27meros romos/romos y romos/desgastados evaluados mostraron eficacia inhibidora reproductivamente mejorada contra el transcrito de KRAS objetivo en comparación con los agentes de siRNA 21meros correspondientes evaluados al mismo tiempo a 100 pM. De hecho, todos los DsiRNAs anti-KRAS-940 25/27meros y 27meros evaluados a una concentración de 100 pM superaron de forma imprevista todos los siRNA 21meros que fueron evaluados en la misma concentración.
Ejemplo 5: Inhibición adicional de DsiRNA de KRAS
Las cuarenta moléculas de DsiRNA mostradas en la tabla 3 que poseen la cadena antisentido SEQ ID NOs: 11-50 y dirigidas a las secuencias tipo salvaje de KRAS (los DsiRNAs de Tabla 3 dirigidos a secuencias alternativas/polimórficas no fueron evaluados) fueron diseñadas y sintetizadas como se describe más arriba y evaluadas en células HeLa para eficacia inhibidora como se describe en el ejemplo 3 más arriba. La capacidad de estos agentes de DsiRNA para inhibir la expresión de KRAS fue evaluada en comparación con siRNA 21meros KRAS dirigidos a la secuencia objetivo de KRAS correspondiente (refiérase a la Tabla 2 para cadenas antisentido del agente anti-KRAS 21mero correspondientes evaluadas, y a la Figura 7 para una representación esquemática del experimento). Todos los agentes de DsiRNA mostraron eficacia como inhibidores de KRAS, con 35 de 40 agentes de DsiRNA evaluados que muestran más del 50% de reducción del KRAS objetivo. Como se muestra en la figura 8, para cuatro de cada cinco pares de DsiRNA-SiRNA cognados evaluados, el agente de DsiRNA mostró eficacia significativamente superior para reducir los niveles de KRAS objetivo que el agente de siRNA cognado. La duración de tales efectos inhibidores fue examinada también a 24 horas y 48 horas post-administración, con concentraciones de 1 nM y 5 nM evaluadas. Para 26 de los 40 pares de DsiRNA-SiRNA cognado, el agente de DsiRNA mostró niveles mejorados estadísticamente significativos de inhibición de KRAS objetivo que el agente de siRNA cognado correspondiente en todas las concentraciones y duraciones evaluadas (figura 9). Este resultado estaba marcado en contraste en solo 6 de 40 casos donde el agente de siRNA cognado superó al agente de DsiRNA (figura 9). Así, distinciones estadísticamente significativas fueron observadas entre DsiRNAs y siRNA cognados unidos (que poseen sitios de clivaje Ago2 alineados proyectados) a través del RNA objetivo de KRAS. Por una mayoría grande, los DsiRNAs superaron espectacularmente y de forma imprevista siRNA cognados. De manera importante, estos resultados demostraron que la actividad de DsiRNA no se correlaciona directamente con la actividad de siRNA, ni hizo la fijación inversa. Por consiguiente, los resultados anteriores demostraron que DsiRNA y siRNA se unen a la maquinaria de interferencia de RNA de forma diferente, y que DsiRNA y siRNA - a pesar de que ambos comprenden RNA bicatenario - son, de hecho, fármacos diferentes.
Como se muestra en las figuras 10 y 11, valores de IC50 fueron determinados para 29 de estos 40 DsiRNAs asimétricos dirigidos a KRAS. Notablemente, 15 de estos 29 DsiRNAs asimétricos mostraron valores IC50 debajo de 10 pM, además documentando la potencia destacable de estos DsiRNAs.
Ejemplo 6: Ensayo de 243 DsiRNAs seleccionados dirigidos a KRAS para inhibición de KRAS
En este ejemplo, 243 DsiRNAs asimétricos (aquí, como arriba, DsiRNAs evaluados poseían una estructura de 25/27meros) fueron construidos y evaluados para eficacia inhibidora de KRAS en 1-6 células HeLa humanas y Hepa de ratón incubadas en presencia de tales DsiRNAs a una concentración de 1 nM. Los 243 DsiRNAs asimétricos evaluados incluyeron un subconjunto de DsiRNAs seleccionados de las tablas 2-5 arriba, al igual que otro conjunto de DsiRNAs asimétricos diseñados para dirigirse a secuencias específicas dentro de KRAS humano, KRAS de ratón, o ambos. Secuencias y estructuras de estos 243 DsiRNA asimétricos adicionales se muestran en la tabla 8.
Tabla 8: estructuras de agente de DsiRNA anti-KRAS asimétricas adicionales (25/27meros) evaluadas en 1-6 células HeLa humanas y Hepa de ratón
5'-GAGGCCUGCUGAAAAUGACUGAAta-3' (SEQ ID NO: 4650)
3'-CUCUCCGGACGACUUUUACUGACUUAU-5' (SEQ ID NO: 4407)
KRAS-166 Objetivo: 5'-GAGAGGCCTGCTGAAAATGACTGAATA-3' (SEQ ID NO: 4893)
5'-AGGCCUGCUGAAAAUGACUGAAUat-3' (SEQ ID NO: 4651)
3'-UCUCCGGACGACUUUUACUGACUUAUA-5' (SEQ ID NO: 4408)
KRAS-167 Objetivo: 5'-AGAGGCCTGCTGAAAATGACTGAATAT-3' (SEQ ID NO: 4894)
5'-GGCCUGCUGAAAAUGACUGAAUAta-3' (SEQ ID NO: 4652)
3'-CUCCGGACGACUUUUACUGACUUAUAU-5' (SEQ ID NO: 4409)
KRAS-168 Objetivo: 5'-GAGGCCTGCTGAAAATGACTGAATATA-3' (SEQ ID NO: 4895)
5'-GCCUGCUGAAAAUGACUGAAUAUaa-3' (SEQ ID NO: 4653)
3'-UCCGGACGACUUUUACUGACUUAUAUU-5' (SEQ ID NO: 4410)
KRAS-169 Objetivo: 5'-AGGCCTGCTGAAAATGACTGAATATAA-3' (SEQ ID NO: 4896)
5'-GUUGGAGCUGGUGGCGUAGGCAAga-3' (SEQ ID NO: 4654)
3'-AUCAACCUCGACCACCGCAUCCGUUCU-5' (SEQ ID NO: 4411)
KRAS-204 Objetivo: 5'-TAGTTGGAGCTGGTGGCGTAGGCAAGA-3' (SEQ ID NO: 4897)
5'-UUGGAGCUGGUGGCGUAGGCAAGag-3' (SEQ ID NO: 4655)
3'-UCAACCUCGACCACCGCAUCCGUUCUC-5' (SEQ ID NO: 4412)
KRAS-205 Objetivo: 5'-AGTTGGAGCTGGTGGCGTAGGCAAGAG-3' (SEQ ID NO: 4898)
5'-UGGAGCUGGUGGCGUAGGCAAGAgt-3' (SEQ ID NO: 4656)
3'-CAACCUCGACCACCGCAUCCGUUCUCA-5' (SEQ ID NO: 4413)
KRAS-206 Objetivo: 5'-GTTGGAGCTGGTGGCGTAGGCAAGAGT-3' (SEQ ID NO: 4899)
5 '-G G AG CU G G UG G C G U AG G CAAG AG tg-3 ' (SEQ ID NO: 4657)
3 '-AAC CU CG ACC AC C G C AU CC G U UC U CAC-5 ' (SEQ ID NO: 4414)
KRAS-207 Objetivo: 5 '-TTG G AG C TG G TG G C G TAG G CAAG AG TG -3 ' (SEQ ID NO: 4900)
5 '-G AG C U G G U G G CG UAG G C AAG AG Ugc-3 ' (SEQ ID NO: 4658)
3 '-ACC UC G ACC ACC G C AUC CG UU CU CAC G -5 ' (SEQ ID NO: 4415)
KRAS-208 Objetivo: 5 '-TG G AG CTG G TG G C G TAG G CAAG AG TG C-3 ' (SEQ ID NO: 4901)
5'-AGCUGGUGGCGUAGGCAAGAGUGcc-3' (SEQ ID NO: 4659)
3'-CCUCGACCACCGCAUCCGUUCUCACGG-5' (SEQ ID NO: 4416)
KRAS-209 Objetivo: 5'-GGAGCTGGTGGCGTAGGCAAGAGTGCC-3' (SEQ ID NO: 4902)
5'-GCUGGUGGCGUAGGCAAGAGUGCct-3' (SEQ ID NO: 4660)
3'-CUCGACCACCGCAUCCGUUCUCACGGA-5' (SEQ ID NO: 4417)
KRAS-210 Objetivo: 5'-GAGCTGGTGGCGTAGGCAAGAGTGCCT-3' (SEQ ID NO: 4903)
5'-UACAGCUAAUUCAGAAUCAUUUUgt-3' (SEQ ID NO: 4661)
3'-CUAUGUCGAUUAAGUCUUAGUAAAACA-5' (SEQ ID NO: 4418)
KRAS-241 Objetivo: 5'-GATACAGCTAATTCAGAATCATTTTGT-3' (SEQ ID NO: 4904)
5'-UAAUUGAUGGAGAAACCUGUCUCtt-3' (SEQ ID NO: 4662)
3'-UCAUUAACUACCUCUUUGGACAGAGAA-5' (SEQ ID NO: 4419)
KRAS-313 Objetivo: 5'-AGTAATTGATGGAGAAACCTGTCTCTT-3' (SEQ ID NO: 4905)
5'-AAUUGAUGGAGAAACCUGUCUCUtg-3' (SEQ ID NO: 4663)
3'-CAUUAACUACCUCUUUGGACAGAGAAC-5' (SEQ ID NO: 4420)
KRAS-314 Objetivo: 5'-GTAATTGATGGAGAAACCTGTCTCTTG-3' (SEQ ID NO: 4906)
5'-GAUGGAGAAACCUGUCUCUUGGAta-3' (SEQ ID NO: 4664)
3'-AACUACCUCUUUGGACAGAGAACCUAU-5' (SEQ ID NO: 4421)
KRAS-318 Objetivo: 5'-TTGATGGAGAAACCTGTCTCTTGGATA-3' (SEQ ID NO: 4907)
5'-CCUGUCUCUUGGAUAUUCUCGACac-3' (SEQ ID NO: 4665)
3'-UUGGACAGAGAACCUAUAAGAGCUGUG-5' (SEQ ID NO: 4422)
KRAS-328 Objetivo: 5'-AACCTGTCTCTTGGATATTCTCGACAC-3' (SEQ ID NO: 4908)
5'-UGUCUCUUGGAUAUUCUCGACACag-3' (SEQ ID NO: 4666)
3'-GGACAGAGAACCUAUAAGAGCUGUGUC-5' (SEQ ID NO: 4423)
KRAS-330 Objetivo: 5'-CCTGTCTCTTGGATATTCTCGACACAG-3' (SEQ ID NO: 4909)
5'-GUCUCUUGGAUAUUCUCGACACAgc-3' (SEQ ID NO: 4667)
3'-GACAGAGAACCUAUAAGAGCUGUGUCG-5' (SEQ ID NO: 4424)
KRAS-331 Objetivo: 5'-CTGTCTCTTGGATATTCTCGACACAGC-3' (SEQ ID NO: 4910)
5 '-UC UC U UG G AUAU UC UC G ACAC AG ca-3 ' (SEQ ID NO: 4668)
3 '-ACAG AG AACC U AU AAG AG CU G U G U CG U-5 ' (SEQ ID NO: 4425)
KRAS-332 Objetivo: 5 '-TG TCTC TTG G ATATTCTCG ACACAG CA-3 ' (SEQ ID NO: 4911) 5'-CU CU U G G AU AU U CU CG AC ACAG C ag-3 ' (SEQ ID NO: 4669)
3 '-CAG A G A A CC UAU AAG AG CU G U G U CG UC -5 ' (SEQ ID NO: 4426)
KRAS-333 Objetivo: 5 '-G TC TC TTG G ATATTCTC G ACAC AG CAG -3 ' (SEQ ID NO: 4912)
5'-UCUUGGAUAUUCUCGACACAGCAgg-3' (SEQ ID NO: 4670)
3'-AGAGAACCUAUAAGAGCUGUGUCGUCC-5' (SEQ ID NO: 4427)
KRAS-334 Objetivo: 5'-TCTCTTGGATATTCTCGACACAGCAGG-3' (SEQ ID NO: 4913)
5'-CUUGGAUAUUCUCGACACAGCAGgt-3' (SEQ ID NO: 4671)
3'-GAGAACCUAUAAGAGCUGUGUCGUCCA-5' (SEQ ID NO: 4428)
KRAS-335 Objetivo: 5'-CTCTTGGATATTCTCGACACAGCAGGT-3' (SEQ ID NO: 4914)
5'-UUGGAUAUUCUCGACACAGCAGGtc-3' (SEQ ID NO: 4672)
3'-AGAACCUAUAAGAGCUGUGUCGUCCAG-5' (SEQ ID NO: 4429)
KRAS-336 Objetivo: 5'-TCTTGGATATTCTCGACACAGCAGGTC-3' (SEQ ID NO: 4915)
5'-CAGCAGGUCAAGAGGAGUACAGUgc-3' (SEQ ID NO: 4673)
3'-GUGUCGUCCAGUUCUCCUCAUGUCACG-5' (SEQ ID NO: 4430)
KRAS-352 Objetivo: 5'-CACAGCAGGTCAAGAGGAGTACAGTGC-3' (SEQ ID NO: 4916)
5'-AGCAGGUCAAGAGGAGUACAGUGca-3' (SEQ ID NO: 4674)
3'-UGUCGUCCAGUUCUCCUCAUGUCACGU-5' (SEQ ID NO: 4431)
KRAS-353 Objetivo: 5'-ACAGCAGGTCAAGAGGAGTACAGTGCA-3' (SEQ ID NO: 4917)
5'-GCAGGUCAAGAGGAGUACAGUGCaa-3' (SEQ ID NO: 4675)
3'-GUCGUCCAGUUCUCCUCAUGUCACGUU-5' (SEQ ID NO: 4432)
KRAS-354 Objetivo: 5'-CAGCAGGTCAAGAGGAGTACAGTGCAA-3' (SEQ ID NO: 4918)
5'-AGGAGUACAGUGCAAUGAGGGACca-3' (SEQ ID NO: 4676)
3'-UCUCCUCAUGUCACGUUACUCCCUGGU-5' (SEQ ID NO: 4433)
KRAS-364 Objetivo: 5'-AGAGGAGTACAGTGCAATGAGGGACCA-3' (SEQ ID NO: 4919)
5'-GGAGUACAGUGCAAUGAGGGACCag-3' (SEQ ID NO: 4677)
3'-CUCCUCAUGUCACGUUACUCCCUGGUC-5' (SEQ ID NO: 4434)
KRAS-365 Objetivo: 5'-GAGGAGTACAGTGCAATGAGGGACCAG-3' (SEQ ID NO: 4920)
5'-GAGUACAGUGCAAUGAGGGACCAgt-3' (SEQ ID NO: 4678)
3'-UCCUCAUGUCACGUUACUCCCUGGUCA-5' (SEQ ID NO: 4435)
KRAS-366 Objetivo: 5'-AGGAGTACAGTGCAATGAGGGACCAGT-3' (SEQ ID NO: 4921)
5 '-AG U AC AG U G C AAU G AG G G ACC AG ta-3 ' (SEQ ID NO: 4679)
3 '-C CU CAU G U CAC G U UACU C CC UG G U CAU-5 ' (SEQ ID NO: 4436)
KRAS-367 Objetivo: 5 '-G G AG TAC AG TG C AATG AG G G AC CAG TA-3 ' (SEQ ID NO: 4922) 5'-G U ACAG U G C AAU G AG G G AC CAG U ac-3 ' (SEQ ID NO: 4680)
3 '-CUCA U G U C A CG UU AC UC C CU G G UC AU G -5 ' (SEQ ID NO: 4437)
KRAS-368 Objetivo: 5 '-G AG TACAG TG CAATG AG G G ACC AG TAC -3 ' (SEQ ID NO: 4923)
5'-UACAGUGCAAUGAGGGACCAGUAca-3' (SEQ ID NO: 4681)
3'-UCAUGUCACGUUACUCCCUGGUCAUGU-5' (SEQ ID NO: 4438)
KRAS-369 Objetivo: 5'-AGTACAGTGCAATGAGGGACCAGTACA-3' (SEQ ID NO: 4924)
5'-ACAGUGCAAUGAGGGACCAGUACat-3' (SEQ ID NO: 4682)
3'-CAUGUCACGUUACUCCCUGGUCAUGUA-5' (SEQ ID NO: 4439)
KRAS-370 Objetivo: 5'-GTACAGTGCAATGAGGGACCAGTACAT-3' (SEQ ID NO: 4925)
5'-CAGUGCAAUGAGGGACCAGUACAtg-3' (SEQ ID NO: 4683)
3'-AUGUCACGUUACUCCCUGGUCAUGUAC-5' (SEQ ID NO: 4440)
KRAS-371 Objetivo: 5'-TACAGTGCAATGAGGGACCAGTACATG-3' (SEQ ID NO: 4926)
5'-AGUGCAAUGAGGGACCAGUACAUga-3' (SEQ ID NO: 4684)
3'-UGUCACGUUACUCCCUGGUCAUGUACU-5' (SEQ ID NO: 4441)
KRAS-372 Objetivo: 5'-ACAGTGCAATGAGGGACCAGTACATGA-3' (SEQ ID NO: 4927)
5'-GUAUUUGCCAUAAAUAAUACUAAat-3' (SEQ ID NO: 4685)
3'-CACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUUUA-5' (SEQ ID NO: 4442)
KRAS-420 Objetivo: 5'-GTGTATTTGCCATAAATAATACTAAAT-3' (SEQ ID NO: 4928)
5'-UAUUUGCCAUAAAUAAUACUAAAtc-3' (SEQ ID NO: 4686)
3'-ACAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUUUAG-5' (SEQ ID NO: 4443)
KRAS-421 Objetivo: 5'-TGTATTTGCCATAAATAATACTAAATC-3' (SEQ ID NO: 4929)
5'-AUUUGCCAUAAAUAAUACUAAAUca-3' (SEQ ID NO: 4687)
3'-CAUAAACGGUAUUUAUUAUGAUUUAGU-5' (SEQ ID NO: 4444)
KRAS-422 Objetivo: 5'-GTATTTGCCATAAATAATACTAAATCA-3' (SEQ ID NO: 4930)
5'-UUUGCCAUAAAUAAUACUAAAUCat-3' (SEQ ID NO: 4688)
3'-AUAAACGGUAUUUAUUAUGAUUUAGUA-5' (SEQ ID NO: 4445)
KRAS-423 Objetivo: 5'-TATTTGCCATAAATAATACTAAATCAT-3' (SEQ ID NO: 4931)
5'-UUGCCAUAAAUAAUACUAAAUCAtt-3' (SEQ ID NO: 4689)
3'-UAAACGGUAUUUAUUAUGAUUUAGUAA-5' (SEQ ID NO: 4446)
KRAS-424 Objetivo: 5'-ATTTGCCATAAATAATACTAAATCATT-3' (SEQ ID NO: 4932)
5 '-UG CC AUAAAU AAU ACU AAAUC AUtt-3 ' (SEQ ID NO: 4690)
3 '-AAAC G G U AUU UAU UAUG AUU UAG U AAA-5 ' (SEQ ID NO: 4447)
KRAS-425 Objetivo: 5 '-TTTG CC ATAAATAATACTAAATC ATTT-3 ' (SEQ ID NO: 4933) 5'-G C CAU AAAUAAUAC UAAAU CAU Utg-3 ' (SEQ ID NO: 4691)
3 '-AAC G G UAU UU AU UAU G AUU U AG UAAAC -5 ' (SEQ ID NO: 4448)
KRAS-426 Objetivo: 5 '-TTG CCATAAATAATAC TAAATC ATTTG -3 ' (SEQ ID NO: 4934)
5'-AUACUAAAUCAUUUGAAGAUAUUca-3' (SEQ ID NO: 4692)
3'-AUUAUGAUUUAGUAAACUUCUAUAAGU-5' (SEQ ID NO: 4449)
KRAS-436 Objetivo: 5'-TAATACTAAATCATTTGAAGATATTCA-3' (SEQ ID NO: 4935)
5'-UACUAAAUCAUUUGAAGAUAUUCac-3' (SEQ ID NO: 4693)
3'-UUAUGAUUUAGUAAACUUCUAUAAGUG-5' (SEQ ID NO: 4450)
KRAS-437 Objetivo: 5'-AATACTAAATCATTTGAAGATATTCAC-3' (SEQ ID NO: 4936)
5'-ACUAAAUCAUUUGAAGAUAUUCAcc-3' (SEQ ID NO: 4694)
3'-UAUGAUUUAGUAAACUUCUAUAAGUGG-5' (SEQ ID NO: 4451)
KRAS-438 Objetivo: 5'-ATACTAAATCATTTGAAGATATTCACC-3' (SEQ ID NO: 4937)
5'-CUAAAUCAUUUGAAGAUAUUCACca-3' (SEQ ID NO: 4695)
3'-AUGAUUUAGUAAACUUCUAUAAGUGGU-5' (SEQ ID NO: 4452)
KRAS-439 Objetivo: 5'-TACTAAATCATTTGAAGATATTCACCA-3' (SEQ ID NO: 4938)
5'-UAAAUCAUUUGAAGAUAUUCACCat-3' (SEQ ID NO: 4696)
3'-UGAUUUAGUAAACUUCUAUAAGUGGUA-5' (SEQ ID NO: 4453)
KRAS-440 Objetivo: 5'-ACTAAATCATTTGAAGATATTCACCAT-3' (SEQ ID NO: 4939)
5'-AAAUCAUUUGAAGAUAUUCACCAtt-3' (SEQ ID NO: 4697)
3'-GAUUUAGUAAACUUCUAUAAGUGGUAA-5' (SEQ ID NO: 4454)
KRAS-441 Objetivo: 5'-CTAAATCATTTGAAGATATTCACCATT-3' (SEQ ID NO: 4940)
5'-AAUCAUUUGAAGAUAUUCACCAUta-3' (SEQ ID NO: 4698)
3'-AUUUAGUAAACUUCUAUAAGUGGUAAU-5' (SEQ ID NO: 4455)
KRAS-442 Objetivo: 5'-TAAATCATTTGAAGATATTCACCATTA-3' (SEQ ID NO: 4941)
5'-AUCAUUUGAAGAUAUUCACCAUUat-3' (SEQ ID NO: 4699)
3'-UUUAGUAAACUUCUAUAAGUGGUAAUA-5' (SEQ ID NO: 4456)
KRAS-443 Objetivo: 5'-AAATCATTTGAAGATATTCACCATTAT-3' (SEQ ID NO: 4942)
5'-UCAUUUGAAGAUAUUCACCAUUAta-3' (SEQ ID NO: 4700)
3'-UUAGUAAACUUCUAUAAGUGGUAAUAU-5' (SEQ ID NO: 4457)
KRAS-444 Objetivo: 5'-AATCATTTGAAGATATTCACCATTATA-3' (SEQ ID NO: 4943)
5 '-AUAUU CAC CAU UAUAG AG AAC AAat-3 ' (SEQ ID NO: 4701)
3 '-UCUA U A A G U G G UAAUAUC U CU UG UU UA-5 ' (SEQ ID NO: 4458)
KRAS-454 Objetivo: 5 '-AG ATATTCACC ATTATAG AG AAC AAAT-3' (SEQ ID NO: 4944) 5 '-UAU UC AC C AU UAU AG AG AAC AAAtt-3 ' (SEQ ID NO: 4702)
3 '-CU AUAAG U G G UAAUAUC UC U UG UU UAA-5 ' (SEQ ID NO: 4459)
KRAS-455 Objetivo: 5 '-G ATATTCAC CATTATAG AG AACAAATT-3' (SEQ ID NO: 4945)
5'-AUUCACCAUUAUAGAGAACAAAUta-3' (SEQ ID NO: 4703)
3'-UAUAAGUGGUAAUAUCUCUUGUUUAAU-5' (SEQ ID NO: 4460)
KRAS-456 Objetivo: 5'-ATATTCACCATTATAGAGAACAAATTA-3' (SEQ ID NO: 4946)
5'-UUCACCAUUAUAGAGAACAAAUUaa-3' (SEQ ID NO: 4704)
3'-AUAAGUGGUAAUAUCUCUUGUUUAAUU-5' (SEQ ID NO: 4461)
KRAS-457 Objetivo: 5'-TATTCACCATTATAGAGAACAAATTAA-3' (SEQ ID NO: 4947)
5'-UCACCAUUAUAGAGAACAAAUUAaa-3' (SEQ ID NO: 4705)
3'-UAAGUGGUAAUAUCUCUUGUUUAAUUU-5' (SEQ ID NO: 4462)
KRAS-458 Objetivo: 5'-ATTCACCATTATAGAGAACAAATTAAA-3' (SEQ ID NO: 4948)
5'-CACCAUUAUAGAGAACAAAUUAAaa-3' (SEQ ID NO: 4706)
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KRAS-5393 Objetivo: 5'-TGTAATGTAATAAAAATAGTTACAGTG-3' (SEQ ID NO: 5135)
Como en las tablas 2-5 más arriba, los residuos de nucleótidos subrayados de Tabla 8 anterior indican residuos modificados de 2'-O-metilo; residuos de ribonucleótido se muestran como MAYÚSCULAS, mientras que residuos desoxirribonucleótidos se muestran como minúsculas.
El ensayo de 243 DsiRNA dirigido a KRAS anterior en 1-6 células HeLa humanas y Hepa de ratón a 1 nM revelaron las siguientes eficacias inhibidoras de KRAS, presentadas en la tabla 9. Niveles de KRAS fueron determinados usando ensayos qPCR pareados posicionados en ubicaciones diferentes en el transcrito de KRAS (para experimentos de célula HeLa, ensayos qPCR se indican como "Hs KRAS 268-385 (MAX)" y "Hs KRAS 3393-3516 (FAM)"; para experimentos de 1-6 células Hepa, tales ensayos se indican como "Mm k Ra S 279-390 (MAX)" y "Mm KRAS 1064­ 1161 (FAM)" ).
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Como se muestra en la Tabla 9, 103 de 243 DsiRNAs asimétricos examinados mostraron más del 70% de reducción de niveles KRAS humanos en células HeLa a 1 nM, en ambos ensayos qPCR usados para determinar niveles de KRAS humanos. De estos 103 DsiRNAs, 37 mostraron más del 80% de reducción de niveles de KRAS humanos en células HeLa a 1 nM en ambos ensayos qPCR usados para determinar los niveles KRAS humanos. Un número de DsiRNAs asimétricos también capaces de inhibir los niveles de KRAS de ratón en 1-6 células Hepa de ratón a 1 nM en el ambiente de una célula fueron también identificados en tales ensayos.
120 DsiRNAs asimétricos del experimento anterior fueron luego examinados en un ensayo secundario ("fase 2"), con resultados de tales ensayos presentados en forma de histograma en las Figuras 12-31. Específicamente, los 120 DsiRNAs asimétricos seleccionados de los 243 evaluados arriba fueron evaluados para inhibición de KRAS humano a 1 nM, 0.1 nM y 0.1 nM (0,1 nM fue realizado por duplicado, ensayos independientes para cada DsiRNA asimétrico dirigido a KRAS) en el ambiente de células HeLa humanas (figuras 12-21). Estos 120 DsiRNA asimétricos fueron también evaluados para inhibición de KRAS de ratón a 1 nM, 0,1 nM y 0,1 nM (nuevamente, 0,1 nM fue realizado por duplicado, ensayos independientes para cada DsiRNA asimétrico dirigido a KRAS) en el ambiente de 1-6 células Hepa de ratón (figuras 22-31). Como se muestra en las figuras 12-21, un número destacable de DsiRNAs asimétricos mostraron reproductivamente eficacias inhibidoras de KRAS humano fuertes a 100 pM cuando se ensayaron en el ambiente de células HeLa. Además, como se muestra en las figuras 22-31, un número de estos DsiRNA asimétricos también mostraron eficacias inhibidoras de KRAS de ratón fuertes a 1 nM y 100 pM cuando se ensayaron en el ambiente de 1-6 células Hepa de ratón. (Mientras tanto, DsiRNA asimétricos inhibidores específicos de KRAS humanos fueron identificados.)
Ejemplo 7: inhibición de KRAS por DsiRNA adicionales preferidos
Las moléculas de DsiRNA restantes mostradas en las Tablas 4--5 que poseen secuencias de la cadena antisentido y sentido como se muestra y dirigidas a secuencias de tipo salvaje de KRAS (y secuencias variantes cuando sea aplicable) se diseñan y sintetizan como se ha descrito anteriormente y se evalúan en células HeLa (y, opcionalmente, en 1-6 células Hepa de ratón) para eficacia inhibidora como se describe en los ejemplos 3 y 6 más arriba. La capacidad de estos agentes de DsiRNA para inhibir la expresión de KRAS es opcionalmente evaluada en comparación con siRNA 21meros dirigidos a la secuencia objetivo de KRAS correspondiente (métodos de identificación de siRNA 21meros idénticos a los usados para poblar las secuencias de siRNA de Tabla 2 se pueden aplicar al DsiRNAs de tablas 4-6). Los agentes de DsiRNA seleccionados restantes de las tablas 4-6 son previstos para mostrar eficacia como inhibidores de KRAS, con un número significativo de agentes de DsiRNA evaluados anticipados para mostrar más del 50% de reducción del KRAS objetivo a 1 nM y a 100 pM. Como se ha visto para los agentes de DsiRNA de tablas 2-3, una mayoría significativa de DsiRNA se anticipa para superar pares de siRNA cognados, como se determina por medio de la medición de la eficacia para reducir niveles de KRAs objetivo con respecto al agente de siRNA cognado. La duración de tales efectos inhibidores es examinada también a 24 horas y 48 horas post-administración, con concentraciones de 0,1 nM, 1 nM y 5 nM evaluadas. Como arriba, una mayoría significativa de DsiRNA se anticipa para superar su par de siRNA cognado, como se determina por medio de la medición de potencia y duración del efecto.
Ejemplo 8: indicaciones
El presente cuerpo de conocimiento en la investigación de KRAS indica la necesidad de métodos para ensayo de la actividad de KRAs y para compuestos que pueden regular la expresión de KRAS para investigación, diagnóstico, y uso terapéutico. Como se describe en este caso, las moléculas de ácido nucleico de la presente invención se pueden usar en ensayos para diagnosticar estados de enfermedad relacionados con niveles de KRAS. Además, las moléculas de ácido nucleico pueden utilizarse para tratar el estado de enfermedad relacionado con la desregulación de KRAS, niveles, etc.
Trastornos particulares y estados de enfermedad que se pueden asociar a la modulación de la expresión de KRAS incluyen, pero de forma no limitativa cancer y/o enfermedades, condiciones, o trastornos proliferativos y otras enfermedades, condiciones o trastornos que se relacionan con o responderán a los niveles de KRAS en una célula o tejido, solos o en combinación con otras terapias. Estados de enfermedad y degenerativos particulares que se asocian con la modulación de la expresión de KRAS incluyen pero de forma no limitativa, por ejemplo cáncer de pulmón, cáncer colorectal, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de mama, y cáncer de próstata.
Gemcitabina y ciclofosfamida son ejemplos no limitativos de agentes quimioterapéuticos que se pueden combinar con o usar junto con las moléculas de ácidos nucleicos (por ejemplo, moléculas de DsiRNA) de la presente invención. Expertos en la técnica reconocerán que otros fármacos tales como compuestos y terapias anticáncer pueden ser de forma similar fácilmente combinados con las moléculas de ácidos nucleicos de la presente invención (por ejemplo, moléculas de DsiRNA) y están por lo tanto dentro del campo de la presente invención. Tales compuestos y terapias se conocen bien en la técnica (véase por ejemplo Cancer: Principles and Practice of Oncology, Volúmenes 1 y 2, eds Devita, V. T., Hellman, S., y Rosenberg, S. A., J.B. Lippincott Company, Philadelphia, EE.UU) e incluyen, sin limitaciones, antifolatos; fluorpirimidinas; citarabina; análogos de purina; análogos de adenosina; amsacrina; inhibidores de topoisomerasa I; antrapirazoles; retinoides; antibióticos tales como bleomicina, antaciclinas, mitomicina C, dactinomicina, y mitramicina; hexametilmelamina; dacarbazina; 1-asperginasa; análogos de platino; agentes alquilantes tal como mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfano, ifosfamida, 4-hidroperoxicidofosfamida, nitrosoureas, tiotepa; compuestos derivados de plantas tales como vinca alcaloides, epipodofillotoxinas, taxol; tamoxifeno; terapia de radiación; cirugía; suplementos nutricionales; terapia de genes; radioterapia tal como 3D-CRT; terapia de inmunotoxina tal como ricina, anticuerpos monoclonales Herceptin; y similares. Para la terapia combinatoria, los ácidos nucleicos de la invención se preparan en una de dos maneras. Primero, los agentes son físicamente combinados en una preparación de ácido nucleico y agente quimioterapéutico, tal como una mezcla de un ácido nucleico de la invención encapsulada en liposomas e ifosfamida en una solución para administración intravenosa, donde ambos agentes están presentes en una concentración terapéuticamente eficaz (por ejemplo, ifosfamida en solución para entregar 1000-1250 mg/m2/día y ácido nucleico asociado a liposomas de la invención en la misma solución para entregar 0,1-100 mg/kg/día). Alternativamente, los agentes se administran separadamente pero simultáneamente en sus dosis eficaces respectivas (por ejemplo, 1000-1250 mg/m2/día de ifosfamida y 0,1 a 100 mg/kg/día de ácido nucleico de la invención).
Expertos en la técnica reconocerán que otros compuestos y terapias usados para tratar las enfermedades y condiciones descritas aquí pueden de forma similar ser combinados de forma similar con las moléculas de ácido nucleico de la presente invención (por ejemplo moléculas siNA) y están por lo tanto dentro del campo de la presente invención.
Ejemplo 9: Estabilidad en suero para DsiRNA
La estabilidad en suero de agentes DsiRNA se evalúa por medio de incubación de agentes de DsiRNA en 50% de suero bovino fetal durante varios periodos de tiempo (hasta 24 h) a 37°C. El suero es extraído y los ácidos nucleicos se separan en un PAGE desnaturalizante al 20% y visualizado con coloración de Gelstar. Niveles relativos de protección de degradación de nucleasa se evalúan para DsiRNA (opcionalmente con y sin modificaciones).
Ejemplo 10: Uso de modelos de cultivo celular adicional para evaluar la disminución de la expresión génica de KRAS
Una variedad de objetivos han sido usados en los modelos de cultivo celular para ver efectos mediados por Ras después del tratamiento con agentes anti-Ras. Resultados fenotípicos incluyen inhibición de proliferación celular, expresión de RNA, y reducción de expresión de proteína Ras. Porque mutaciones del oncogen KRAS están directamente asociadas con la proliferación aumentada de ciertas células tumorales, un criterio de evaluación de la proliferación para ensayos de cultivo celular es preferiblemente usado como la pantalla primaria. Hay diferentes métodos con los que este criterio de evaluación puede ser medido. Después del tratamiento de células con DsiRNA, las células se dejan crecer (típicamente 5 días), después de lo cual la viabilidad celular, la incorporación de [3H] timidina en el DNA celular y/o la densidad celular son medidas. El ensayo de densidad celular puede hacerse en un formato de 96 pocillos usando tintes de ácidos nucleicos fluorescentes disponibles comercialmente (tal como Syto® 13 o CyQuant®). Como un resultado secundario, confirmatorio, una disminución mediada por DsiRNA a nivel de la expresión de la proteína KRAS se puede evaluar utilizando un ELISA específico de KRas.
Ejemplo 11: evaluación de eficacia de DsiRNA anti-KRAS en un modelo de ratón de desregulación de KRAS
DsiRNA anti-KRAS elegido de ensayos in vitro puede ser además evaluado en modelos de ratón, incluyendo, por ejemplo, xenoinjerto y otros modelos animales como se ha enumerado arriba. En un ejemplo, a ratones que poseen niveles de KRAS desregulados (por ejemplo, elevados) se les administra un agente de DsiRNA de la presente invención por medio de inyección en la vena caudal hidrodinámica. 3-4 ratones por grupo (divididos basados en el agente de DsiRNA específico evaluado) se inyectan con 50 |jg o 200 |jg de DsiRNA. Niveles de RNA de KRAS son evaluados utilizando RT-qPCR. Adicionalmente o alternativamente, niveles de KRAS (por ejemplo, niveles de proteína KRas y/o formación, crecimiento o extensión de célula/tumor cancerígeno) se puede evaluar utilizando un método reconocido en la técnica, o fenotipos asociados a la desregulación de KRAS (por ejemplo, formación tumoral, crecimiento, metástasis, etc.) se monitorean (opcionalmente como un proxy para medición del transrito de KRAS o niveles de proteína KRas). DsiRNA activo en tales modelos animales también puede ser posteriormente evaluado en combinación con quimioterapias estándar.
Ejemplo 12: Usos de diagnóstico
Las moléculas de DsiRNA de la invención se pueden usar en una variedad de aplicaciones de diagnóstico, tal como en la identificación de objetivos moleculares (por ejemplo; RNA) en una variedad de aplicaciones, por ejemplo, en ajustes clínicos, industriales, medioambientales, agrícolas y/o de investigación. Tal uso diagnóstico de moléculas de DsiRNA implica utilizar sistemas de RNAi reconstituidos, por ejemplo, usando lisatos celulares o lisatos celulares purificados parcialmente. Moléculas de DsiRNA de esta invención se pueden usar como herramientas de diagnóstico para examinar cambio y mutaciones genéticas dentro de células enfermas. La relación cercana entre actividad de DsiRNA y la estructura del RNA de KRAS objetivo permite la detección de mutaciones en una región de la molécula KRAS, que altera el apareamiento de bases y la estructura tridimensional del RNA de KRAS objetivo. Usando moléculas de DsiRNA múltiples descritas en esta invención, uno puede trazar los cambios de nucleótidos, que son importantes para la estructura de RNA y función in vitro, al igual que en células y tejidos. El clivaje de RNA de KRAS objetivo con moléculas de DsiRNA pueden utilizarse para inhibir la expresión génica y definir el papel de productos genéticos especificados en la progresión de una enfermedad o trastorno asociada con KRAS. De esta manera, otros objetivos genéticos se pueden definir como mediadores importantes de la enfermedad. Estos experimentos llevarán a un mejor tratamiento de la progresión de la enfermedad proporcionando la posibilidad de combinar terapias (por ejemplo, moléculas de DsiRNA múltiples previstas para genes diferentes, moléculas de DsiRNA acopladas con inhibidores de moléculas pequeñas conocidas, o tratamiento intermitente con combinaciones de moléculas de DsiRNA y/u otras moléculas químicas o biológicas). Otros usos in vitro de moléculas DsiRNA de esta invención se conocen bien en la técnica, e incluyen detección de la presencia de RNA asociada a una enfermedad o condición relacionada. Tal RNA se detecta determinando la presencia de un producto de clivaje después del tratamiento con un DsiRNA usando metodologías estándar, por ejemplo, transferencia y emisión por resonancia de fluorescencia (FRET).
En un ejemplo específico, moléculas de DsiRNA que clivan solo formas de tipo salvaje o mutantes o polimórficas del RNA de KRAS objetivo se usan para el ensayo. Las primeras moléculas de DsiRNA (es decir, aquellas que clivan solo formas de tipo salvaje de RNA de KRAS objetivo) se utilizan para identificar RNA de KRAS tipo salvaje presente en la muestra y las segundas moléculas de DsiRNA (es decir, aquellas que disocian solo formas mutantes o polimórficas de RNA objetivo) se utilizan para identificar RNA de KRAS mutante o polimórfico en la muestra. Como controles de reacción, sustratos sintéticos de RNA de KRAS de tipo salvaje y mutante o polimórfico se clivan por moléculas de DsiRNA para demostrar los rendimientos de DsiRNA relativos en las reacciones y la ausencia de clivaje de las especies de RNA de KRAS "no dirigidas". Los productos de clivaje de los sustratos sintéticos también sirven para generar marcadores de tamaño para el análisis de RNA de KRAS de tipo salvaje y mutante en la población de la muestra. Así, cada análisis requiere dos moléculas de DsiRNA, dos sustratos y una muestra desconocida, que se combina en seis reacciones. La presencia de productos de clivaje se determina utilizando un ensayo de protección de RNasa de modo que en toda su longitud y fragmentos de clivaje de cada RNA de KRAS se pueden analizar en una línea de un gel de poliacrilamida. No es absolutamente requerido cuantificar los resultados para comprender la expresión de RNA de KRAS mutante o polimórfico y el riesgo putativo de cambios fenotípicos asociados con KRAS en células objetivo. La expresión de mRNA de KRAS cuyo producto proteínico está implicado en el desarrollo del fenotipo (es decir, relacionado/asociado con la enfermedad) es adecuada para establecer el riesgo. Si se usan sondas de actividad específica comparable para ambos transcritos, luego una comparación cualitativa de niveles de RNA de KRAS es adecuada y reduce el coste del diagnóstico inicial. Mutante o forma polimórfica mayor para proporciones de tipo salvaje se correlaciona con un riesgo más alto si los niveles de RNA de KRAS se comparan de forma cualitativa o cuantitativa.
Los métodos y composiciones descritos aquí como representativos actualmente de formas de realización preferidas son ejemplares y no se destinan como limitaciones en el ámbito de la invención.
La presente invención enseña a un experto en la técnica a probar varias combinaciones y/o sustituciones de modificaciones químicas descritas aquí enfocadas para generar constructos de ácidos nucleicos con actividad mejorada para mediar la actividad de RNAi. Tal actividad mejorada puede comprender estabilidad mejorada, biodisponibilidad mejorada, y/o activación mejorada de respuestas celulares que median RNAi. Por lo tanto, las formas de realización específicas descritas aquí no son limitantes y un experto en la técnica puede fácilmente apreciar que combinaciones específicas de las modificaciones descritas aquí se pueden evaluar hacia la identificación de moléculas de DsiRNA con actividad de RNAi mejorada.
El uso de los términos "un" y “uno, una”, "el, la" y referentes similares en el contexto de describir la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se debe interpretar para cubrir el singular y el plural, a menos que se indique lo contrario aquí o se niegue claramente por el contexto. Los términos "comprendiendo," "teniendo," "incluyendo," y "conteniendo" se deben interpretar como términos abiertos (es decir, significando "que incluye, pero no limitado a,") a menos que se indique lo contrario.
El uso de cualquiera y de todos los ejemplos, o idioma ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionados aquí, se destina meramente a iluminar mejor la invención y no plantea una limitación en el ámbito de la invención a menos que se reinvidique de otro modo. Ningún idioma en la especificación debería ser interpretado como indicando cualquier elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la invención.
Formas de realización de esta invención son descritas aquí, con el mejor modo conocido por los inventores para la realización de la invención. Variaciones de aquellas formas de realización pueden volverse evidentes para los expertos en la técnica al leer la descripción precedente.
Los inventores esperan que los artesanos expertos empleen tales variaciones como sea apropiado, y los inventores pretenden que la invención sea practicada de otro modo que como se describe específicamente aquí.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un ácido ribonucleico bicatenario (dsRNA) aislado que comprende primeras y segundas cadenas de ácido nucleico y una región dúplex de al menos 25 pares de bases, donde dicha segunda cadena de dicho dsRNA comprende 1-5 nucleótidos monocatenarios en su término 3', donde dicha segunda cadena de oligonucleótidos es suficientemente complementaria a SEQ ID NO: 164 o 4938 a lo largo de como mínimo 19 nucleótidos y como mucho 35 nucleótidos de dicha segunda longitud de la cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión del gen objetivo KRAS cuando dicho ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamífera.
2. Un dsRNA aislado de acuerdo con la reivindicación 1, donde:
a) empezando desde el primer nucleótido (posición 1) en el término 3' de la primera cadena de oligonucleótidos, la posición 1,2 y/o 3 se sustituye con un nucleótido modificado, y/o
b) dicho término 3' de dicha primera cadena y dicho término 5' de dicha segunda cadena forman un extremo romo y/o c) dicha primera cadena tiene 25 nucleótidos de longitud y dicha segunda cadena tiene 27 nucleótidos de longitud.
3. Un dsRNA aislado de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde dicha segunda cadena comprende la secuencia de la SEQ ID NO: 29 y/o dicha primera cadena comprende la secuencia de la SEQ ID NO: 108; o dicha segunda cadena es la secuencia de la SEQ. ID. NO: 4452 y dicha primera cadena es la secuencia de la SEQ. ID. NO: 6641.
4. Un dsRNA aislado de acuerdo con la reivindicación 2a), donde dicho residuo de nucleótido modificado de dicho término 3' de dicha primera cadena es seleccionado del grupo consistente en un desoxirribonucleótido, un aciclonucleótido y una molécula fluorescente.
5. Un dsRNA aislado de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4, donde
a) dichos nucleótidos de dicha protuberancia en 3' comprende un nucleótido modificado, y/o
b) dicho nucleótido modificado de dicha protuberancia en 3' es un 2'-O-metil ribonucleótido y/o
c) todos los nucleótidos de dicha protuberancia en 3' son nucleótidos modificados y/o
d) dicha protuberancia en 3' es 1-2 nucleótidos de longitud y/o
e) dicha segunda cadena de oligonucleótidos, empezando desde el residuo de nucleótido de dicha segunda cadena que es complementaria al residuo de nucleótido 5' terminal de dicha primera cadena de oligonucleótidos, comprende residuos de nucleótidos modificados y no modificados alternos.
6. Un ácido nucleico bicatenario aislado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende un nucleótido modificado seleccionado del grupo consistente en un desoxirribonucleótido, un didesoxirribonucleótido, un aciclonucleótido, una 3'-desoxiadenosina (cordicepina), una 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), una 2',3'-didesoxiinosina (ddI), una 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC), una 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T), un 4-tiouracilo, un 5-bromouracilo, un 5-yodouracilo, un 5-(3-aminoalil)-uracilo, un 2'-O-alquil ribonucleótido, un 2'-O-metil ribonucleótido, un 2'-amino ribonucleótido, un 2'-fluoro ribonucleótido, y un ácido nucleico bloqueado.
7. Un método para reducir la expresión de un gen KRAS objetivo en una célula mamífera que comprende poner en contacto una célula mamífera in vitro con un dsRNA aislado tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en una cantidad suficiente para reducir la expresión de un gen KRAS objetivo en dicha célula.
8. Un dsRNA aislado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como un medicamento.
9. Un dsRNA aislado para uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el medicamento es para reducir la expresión de un gen KRAS objetivo en un mamífero.
10. Un dsRNA aislado para uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde dicho medicamento es para inhibir selectivamente el crecimiento de una célula que comprende poner en contacto una célula con una cantidad de dicho dsRNA aislado suficiente para inhibir el crecimiento de la célula, opcionalmente donde dicha célula es una célula tumoral de un sujeto, y/o dicha célula es una célula humana.
11. Un dsRNA aislado de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, donde dicha célula de mamífero es una célula tumoral in vitro.
12. Una célula de mamífero in vitro que contiene el dsRNA aislado como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
13. Una composición farmacéutica que comprende el dsRNA aislado tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador farmacéuticamente aceptable.
14. Un equipo que comprende el dsRNA aislado tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 e instrucciones para su uso.
15. Una composición que posee actividad inhibidora de KRAS que consiste esencialmente en un ácido ribonucleico bicatenario (dsRNA) aislado que comprende primeras y segundas cadenas de ácido nucleico y una región dúplex de al menos 25 pares de bases, donde dicha segunda cadena de dicho dsRNA comprende 1-5 nucleótidos monocatenarios en su término 3', donde dicha segunda cadena de oligonucleótidos es suficientemente complementaria a SEQ ID NO: 164 o 4938 a lo largo de como mínimo 19 nucleótidos y como mucho 35 nucleótidos de dicha segunda longitud de la cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión del gen KRAS objetivo cuando dicho ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamífera.
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