ES2921874T3 - Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos - Google Patents

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Geraldine C Harriman
Ronald T Wester
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos, composiciones de los mismos y métodos de uso de los mismos para la inhibición de TYK2 y el tratamiento de trastornos mediados por TYK2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles para inhibir la tirosina-proteína cinasa 2 no receptora (“TYK2”), también conocida como tirosina cinasa 2. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden compuestos de la presente invención y un método para inhibir TYK2 en una muestra biológica.
Antecedentes de la invención
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha sido ayudada en gran medida en los últimos años por una mejor comprensión de la estructura de enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que ha sido objeto de extenso estudio es la familia de proteínas cinasas.
Las proteínas cinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula. Se cree que las proteínas cinasas han evolucionado a partir de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico de 250-300 aminoácidos similar. Las cinasas pueden clasificarse en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.).
En general, las proteínas cinasas median la señalización intracelular al efectuar una transferencia de fosforilo desde un nucleósido trifosfato a un aceptor de proteínas que está implicado en una ruta de señalización. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores moleculares de encendido/apagado que pueden modular o regular la función biológica de proteína diana. Estos eventos de fosforilación finalmente se desencadenan en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y otros. Ejemplos de tales estímulos incluyen señales de estrés medioambientales y químicas (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxinas bacterianas, y H2O2), citocinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1), interleucina- 8 (IL-8 ), y factor de necrosis tumoral a (TNF-a)), y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)). Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis de proteínas, y regulación del ciclo celular.
El documento US 2011/152273 da a conocer compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, y su uso para tratar trastornos, enfermedades y afecciones que implican el sistema inmunitario y la inflamación, incluyendo artritis reumatoide, neoplasias malignas hematológicas, cánceres epiteliales (es decir, carcinomas), y otros trastornos, enfermedades y condiciones para los que está indicada la inhibición de SYK.
Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por eventos mediados por cinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer, y enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de encontrar inhibidores de la proteína cinasa útiles como agentes terapéuticos.
Sumario de la invención
Ahora se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son eficaces como inhibidores de cinasa TYK2. Tales compuestos se definen en las reivindicaciones.
Compuestos de la presente invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar una variedad de enfermedades, trastornos o afecciones, asociados con la regulación de las rutas de señalización que implican cinasas TYK2. Tales enfermedades, trastornos, o las condiciones incluyen los descritos en el presente documento.
Los compuestos proporcionados por esta invención también son útiles para el estudio de enzimas TYK2 en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las rutas de transducción de señales intracelulares que se producen en tejidos corporales; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de TYK2 u otros reguladores de cinasas, rutas de señalización, y niveles de citocinas in vitro o in vivo.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa los resultados de un ensayo de inhibición de la proliferación de células T-ALL usando el compuesto I-136.
La figura 2 representa los resultados de un ensayo de inhibición de la proliferación de células T-ALL usando el compuesto I-165.
Descripción detallada de determinadas realizaciones
1. Descripción general de determinadas realizaciones de la invención:
Compuestos de la presente invención, y composiciones de los mismos, son útiles como inhibidores de la proteína cinasa TYK2. Los compuestos de la presente invención se definen en las reivindicaciones.
El sitio de unión de TYK2 contiene una pluralidad de sitios de hidratación, cada uno de los cuales está ocupado por una sola molécula de agua. Cada una de estas moléculas de agua tiene una clasificación de estabilidad asociada con la misma. Como se usa en el presente documento, el término “clasificación de estabilidad” se refiere a un cálculo numérico que incorpora la entalpía, entropía y valores de energía libre asociados con cada molécula de agua. Esta clasificación de estabilidad permite una determinación medible de la estabilidad relativa de las moléculas de agua que ocupan sitios de hidratación en el sitio de unión de TYK2.
Moléculas de agua que ocupan sitios de hidratación en el sitio de unión de TYK2 que tienen una clasificación de estabilidad de > 2,5 kcal/mol se denominan “aguas inestables”.
Sin desear limitarse a ninguna teoría en particular, se cree que el desplazamiento o la alteración de una molécula de agua inestable (es decir, una molécula de agua que tiene una clasificación de estabilidad de > 2,5 kcal/mol), o reemplazo de un agua estable (es decir, una molécula de agua que tiene una clasificación de estabilidad de < 1 kcal/mol), por un inhibidor da como resultado una unión más fuerte de ese inhibidor. Por consiguiente, inhibidores diseñados para desplazar una o más moléculas de agua inestables (es decir, aquellas moléculas de agua inestables no desplazadas por ningún inhibidor conocido) serán un aglutinante más fuerte y, por lo tanto, inhibidor más potente en comparación con un inhibidor que no desplaza moléculas de agua inestables.
Sorprendentemente, se descubrió que los compuestos proporcionados desplazan o alteran una o más moléculas de agua inestables. En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado desplaza o altera al menos dos moléculas de agua inestables.
En el presente documento se dan a conocer compuestos de fórmula I:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
cada uno de X e Y es independientemente =C(R6)- o =N-, siempre que X e Y no sean simultáneamente =C(R6)-;
el anillo A es fenilo; un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-6 miembros; en donde el anillo A está sustituido con m apariciones de R7 ;
cada uno de R1 y R1’ es independientemente hidrógeno, -R2 , halógeno, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2 R, -S(O)2NR2 , -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2 , -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2 , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , o -N(R)S(O)2R; o
R1 y R1' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espirocondensado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
cada R2 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R3 es un grupo seleccionado de alquilo C1-6, fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde R3 está sustituido con n apariciones de R8 ;
R4 es hidrógeno o C1-6 alifático opcionalmente sustituido;
R5 es un grupo seleccionado de halógeno, -CN, -NO2 , -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , -N(R)S(O)2R, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde R5 está sustituido con p apariciones de R9 ;
cada aparición de R6 , R7 , y R8 es independientemente -R2, halógeno, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2 , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , o -N(R)S(O)2R;
cada aparición de R9 es independientemente oxo, C1-6 hidroxialifático, -R2 , halógeno, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2 , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , o -N(R)S(O)2R;
L1 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo lineal o ramificado saturado o insaturado bivalente C1-6 en donde una o dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, siempre que cuando L1 sea un enlace covalente, R5 no es alquilo no sustituido;
m es 0-4;
n es 0-4;
p es 0-3; y
cada R es independientemente hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o:
dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos, además del nitrógeno, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
2. Compuestos y definiciones:
Compuestos de la presente divulgación incluyen los descritos en general en el presente documento, y se ilustran adicionalmente mediante las clases, subclases, y especies dadas a conocer en el presente documento. Como se usa en el presente documento, las siguientes definiciones se aplicarán a menos que se indique lo contrario. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican según la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y “March's Advanced Organic Chemistry”, 5a Ed., Ed.: Smith, M. B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
El término “alifático” o “grupo alifático”, como se usa en el presente documento, significa una cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, cadena de hidrocarburo sustituido o no sustituido que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento “carbociclo”, “cicloalifático” o “cicloalquilo”), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-5 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono alifáticos, y en otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, “cidoalifático” (o “carbocido” o “cidoalquilo”) se refiere a un hidrocarburo monocíclico C3-C6 que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
Como se usa en el presente documento, el término “bicíclico de puente” se refiere a cualquier sistema de anillo bicíclico, es decir, carbocíclico o heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que tiene al menos un puente. Como se define por la IUPAC, un “puente” es una cadena no ramificada de átomos o un átomo o un enlace de valencia que conecta dos cabezas de puente, donde una “cabeza de puente” es cualquier átomo esquelético del sistema de anillo que está unido a tres o más átomos esqueléticos (excluyendo hidrógeno). En algunas realizaciones, un grupo bicíclico de puente tiene 7-12 miembros de anillo y 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Tales grupos bicíclicos de puente son bien conocidos en la técnica e incluyen aquellos grupos que se exponen a continuación donde cada grupo está unido al resto de la molécula en cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible. A menos que se especifique lo contrario, un grupo bicíclico de puente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se establece para los grupos alifáticos. Adicional o alternativamente, cualquier nitrógeno sustituible de un grupo bicíclico de puente está opcionalmente sustituido. Bicíclicos de puente a modo de ejemplo incluyen:
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El término “alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Grupos alquilo inferior a modo de ejemplo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo.
El término “haloalquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término “heteroátomo” significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternarizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término “ insaturado”, como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
Como se usa en el presente documento, el término “cadena de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o insaturado, bivalente C1-8 (o C1-6)”, se refiere a cadenas de alquileno, alquenileno y alquinileno bivalente que son lineales o ramificados como se define en el presente documento.
El término “alquileno” se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una “cadena de alquileno” es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-, en donde n es un número entero positivo, preferiblemente desde 1 hasta 6 , desde 1 hasta 4, desde 1 hasta 3, desde 1 hasta 2, o desde 2 hasta 3. Una cadena de alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno de metileno se reemplazan con un sustituyente. Sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término “alquenileno” se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena de alquenileno sustituida es un grupo polimetileno que contiene al menos un doble enlace en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente. Sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
Como se usa en el presente documento, el término “ciclopropilenilo” se refiere a un grupo ciclopropilo bivalente de la siguiente estructura:
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El término “halógeno” significa F, Cl, Br o I.
El término “arilo” usado solo o como parte de un resto mayor como en “aralquilo”, “aralcoxilo” o “ariloxialquilo”, se refiere a sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término “arilo” puede usarse indistintamente con el término “anillo arilo”. En determinadas realizaciones de la presente invención, “arilo” se refiere a un sistema de anillo aromático que incluye fenilo, bifenilo, naftilo, y antracilo, que puede portar uno o más sustituyentes. También se incluye dentro del alcance del término “arilo”, como se usa en el presente documento, es un grupo en el que un anillo aromático está condensado con uno o más anillos no aromáticos, tales como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo, o tetrahidronaftilo.
Los términos “heteroarilo” y “heteroar-”, usado solo o como parte de un resto mayor, por ejemplo, “heteroaralquilo”, o “heteroaralcoxilo”, se refieren a grupos que tienen de 5 a 10 átomos de anillo, preferiblemente 5, 6 o 9 átomos de anillo; que tienen 6 , 10, o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica; y que tienen, además de átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. El término “heteroátomo” se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternarizada de un nitrógeno básico. Grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, y pteridinilo. Los términos “heteroarilo” y “heteroar-”, como se usa en el presente documento, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático está condensado con uno o más anillos arilo, cicloalifático, o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono- o bicíclico. El término “heteroarilo” puede usarse indistintamente con los términos “anillo heteroarilo”, “grupo heteroarilo”, o “heteroaromático”, cualquiera de dichos términos incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. El término “heteroaralquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, en donde las porciones alquilo y heteroarilo están independientemente sustituidas opcionalmente.
Como se usa en el presente documento, los términos “heterociclo”, “heterociclilo”, “radical heterocíclico”, y “anillo heterocíclico” se usan indistintamente y se refieren a un resto heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7-10 miembros estable que está o bien saturado o bien parcialmente insaturado, y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, heteroátomos, como se definió anteriormente. Cuando se usa en referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término “nitrógeno” incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo), o NR (como en pirrolidinilo N-sustituido).
Un anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos de anillo puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenil pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano, y quinuclidinilo. Los términos “heterociclo”, “heterociclilo”, “anillo heterociclilo”, “grupo heterocíclico”, “resto heterocíclico” y “radical heterocíclico”, se usan indistintamente en el presente documento, y también incluyen grupos en los que un anillo heterociclilo está condensado con uno o más anillos arilo, heteroarilo o cicloalifático, tales como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo, o tetrahidroquinolinilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono- o bicíclico. El término “heterociclilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, en donde las porciones alquilo y heterociclilo están independientemente sustituidas opcionalmente.
Como se usa en el presente documento, el término “parcialmente insaturado” se refiere a un resto de anillo que incluye al menos un enlace doble o triple. El término “parcialmente insaturado” se pretende que abarque anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no se pretende que incluya restos arilo o heteroarilo, como se define en el presente documento.
Como se describe en el presente documento, compuestos de la invención pueden contener restos “opcionalmente sustituidos”. En general, el término “sustituido”, si está precedido por el término “opcionalmente” o no, significa que uno o más hidrógenos del resto designado se reemplazan con un sustituyente adecuado. A menos que se indique lo contrario, un grupo “opcionalmente sustituido” puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser o bien igual o bien diferente en cada posición. Combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término “estable”", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y, en determinadas realizaciones, su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los fines dados a conocer en el presente documento.
Sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo “opcionalmente sustituido” son independientemente halógeno; -(CH2)o-4R°; -(CH2)o-4OR°; -O(CH2)o-4R°, -O-(CH2)o-4C(O)OR°; -(CH2)o-4CH(OR°)2 ; -(CH2)o-4SR°; -(CH2)o-4Ph, que puede estar sustituido con R°; -(CH2)o-4O(CH2)o-iPh que puede estar sustituido con R°; -CH=CHPh, que puede estar sustituido con R°; -(CH2)o-4O(CH2)o-i-piridilo que puede estar sustituido con R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)o-4N(R°)2; -(CH2)o-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)o-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2 ; -(CH2)o-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)o-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)o-4C(O)OR°; -(CH2)o-4C(O)SR°; -(CH2)o-4C(O)OSiR°3; -(CH2)o-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)o-4SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)o-4SC(O)R°; -(CH2)o-4C(O)NR°2 ; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)o-4OC(O)NR°2 ; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)o-4SSR°; -(CH2)o-4S(O)2R°; -(CH2)o-4S(O)2OR°; -(CH2)o-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)o-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2 ; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2 ; -OP(O)(OR°)2 ; -SiR°3; -(alquileno lineal o ramificado C i-4)O-N(R°)2 ; o -(alquileno lineal o ramificado C i-4)C(O)O-N(R°)2 , en donde cada R° puede estar sustituido como se define a continuación y es independientemente hidrógeno, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-iPh, -CH2-(anillo heteroarilo de 5-6 miembros), o un anillo arilo saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene o-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, tomados junto con su(s) átomo(s) intermedio(s), forman un anillo mono- o bicíclico de arilo saturado o parcialmente insaturado de 3-12 miembros que tiene o-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, que puede estar sustituido como se define a continuación.
Sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado tomando dos apariciones independientes de R° junto con sus átomos intermedios), son independientemente halógeno, -(CH2)o-2R^ , -(haloR^), -(CH2)o-2OH, -(CH2)o-2O R -(CH2)o-2CH(OR-)2; -O(haloR-), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(O)R-, -(CH2)o-2C(O)OH, -(CH2)o-2C(O)OR-, -(CH2)o-2SR-, -(CH2)o-2SH, -(CH2)o-2NH2 , -(CH2)o-2NHR^, -(CH2)o-2NR^2, -NO2 , -SiRVj, -OSiRVj, -C(O)SR -(alquileno lineal o ramificado C i_4)C(O)OR^, o -SSR^ en donde cada R^ no está sustituido o donde está precedido por “halo” está sustituido solo con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente de C1-4 alifático, -CH2ph, -O(CH2)o-iPh, o un anillo arilo saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene o-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S.
Sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen los siguientes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, o -S(C(R*2))2-3S-, en donde cada aparición independiente de R*a se selecciona de hidrógeno, Ci-6 alifático que puede estar sustituido como se define a continuación, o un anillo arilo saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros no sustituido que tiene o-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Sustituyentes divalentes adecuados que están unidos a carbonos vecinos sustituibles de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen: -O(CR*2)2-3O-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, Ci-6 alifático que puede estar sustituido como se define a continuación, o un anillo arilo saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros no sustituido que tiene o-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R ,^ -(haloR^), -OH, -OR ,^ -O(haloR^), -CN, -C(O)oH, -C(O)OR^, -NH2, -NHR^, NR^, o -NO2, en donde cada R^ no está sustituido o donde está precedido por “halo” está sustituido solo con uno o más halógenos, y es independientemente C i-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-iPh, o un anillo arilo saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene o-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen Rf , -NRf 2, -C(O)Rt, -C(O)ORt, -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rt, -S(O)2Rf , -S(O)2NR^, -C(S)NR^, -C(NH)NRf 2 o -N(Rt)S(O)2Rf ; en donde cada Rf es independientemente hidrógeno, Ci-6 alifático que puede estar sustituido como se define a continuación, -OPh no sustituido, o un anillo arilo saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros no sustituido que tiene o-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de Rf , tomados junto con su(s) átomo(s) intermedio(s) forman un anillo mono- o bicíclico de arilo saturado o parcialmente insaturado de 3-12 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Sustituyentes adecuados en el grupo alifático de Rf son independientemente halógeno, -R ,^ -(haloR^), -OH, -OR ,^ -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, C(O)OR^, -NH2, -NHR^, NR^, o -NO2 , en donde cada R^ no está sustituido o donde está precedido por “halo” está sustituido solo con uno o más halógenos, y es independientemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-iPh, o un anillo arilo saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Como se usa en el presente documento, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 6 6 , 1-19. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos usados en la técnica, tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforado, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2 -hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2 -naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, y valerato.
Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo C1-4)4. Sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio y magnesio. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace Z y E, e isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, isómeros estereoquímicos individuales, así como mezclas enantiómeras, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren solo en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras que incluyen el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, como sondas en ensayos biológicos, o como agentes terapéuticos según la presente invención. En determinadas realizaciones, un resto activo (del inglés, warhead moiety), R1, de un compuesto proporcionado comprende uno o más átomos de deuterio. En determinadas realizaciones, el anillo B de un compuesto proporcionado puede estar sustituido con uno o más átomos de deuterio.
Como se usa en el presente documento, el término “inhibidor” se define como un compuesto que se une a y/o inhibe TYK2 con afinidad medible. En determinadas realizaciones, un inhibidor tiene un CI50 y/o una constante de unión de menos de aproximadamente 50 |iM, menos de aproximadamente 1 |iM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 10 nM, o menos de aproximadamente 1 nM.
Un compuesto de la presente invención puede unirse a un resto detectable. Se apreciará que tales compuestos son útiles como agentes de formación de imágenes. Un experto en la técnica reconocerá que un resto detectable puede unirse a un compuesto proporcionado a través de un sustituyente adecuado. Como se usa en el presente documento, el término “sustituyente adecuado” se refiere a un resto que es capaz de unirse covalentemente a un resto detectable. Tales restos son bien conocidos por un experto en la técnica e incluyen grupos que contienen, por ejemplo, un resto carboxilato, un resto amino, un resto tiol, o un resto hidroxilo, por nombrar solo unos pocos. Se apreciará que tales restos pueden estar unidos directamente a un compuesto proporcionado o a través de un grupo de anclaje, tal como una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado bivalente. En algunas realizaciones, tales restos pueden unirse mediante química de clic. En algunas realizaciones, tales restos pueden estar unidos a través de un 1,3-cicloadición de una azida con un alquino, opcionalmente en presencia de un catalizador de cobre. Los métodos de uso de la química de clic son conocidos en la técnica e incluyen los descritos por Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 y Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57.
Como se usa en el presente documento, el término “resto detectable” se usa indistintamente con el término “marcador” y se refiere a cualquier resto capaz de ser detectado, por ejemplo, etiquetas primarias y etiquetas secundarias. Marcadores primarios, tales como radioisótopos (por ejemplo, tritio, 32P, 33P, 35S, o 14C), etiquetas de masa, y los marcadores fluorescentes son grupos indicadores generadores de señal que pueden detectarse sin modificaciones adicionales. Los restos detectables también incluyen grupos luminiscentes y fosforescentes.
El término “marcador secundario”, como se usa en el presente documento, se refiere a restos tales como biotina y diversos antígenos proteicos que requieren la presencia de un segundo producto intermedio para la producción de una señal detectable. Para biotina, el producto intermedio secundario puede incluir conjugados de estreptavidinaenzima. Para marcadores de antígenos, los productos intermedios secundarios pueden incluir conjugados anticuerpoenzima. Algunos grupos fluorescentes actúan como marcadores secundarios porque transfieren energía a otro grupo en el proceso de transferencia de energía de resonancia fluorescente no radiativa (FRET), y el segundo grupo produce la señal detectada.
Los términos “marcador fluorescente”, “colorante fluorescente”, y “fluoróforo”, como se usa en el presente documento, se refiere a restos que absorben energía luminosa a una longitud de onda de excitación definida y emiten energía luminosa a una longitud de onda diferente. Ejemplos de marcadores fluorescentes incluyen: colorantes Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 y Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, colorantes BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6 G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), carboxirrodamina 6 G, carboxi-X-rodamina (ROX), Cascade Blue, Cascade Yellow, cumarina 343, colorantes Cyanine (Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), dansilo, dapoxilo, dialquilaminocumarina, 4',5'-dicloro-2',7'-dimetoxi-fluoresceína, DM-NERF, eosina, eritrosina, fluoresceína, FAM, hidroxicumarina, colorantes IR (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, lisamina rodamina B, Marina Blue, metoxicumarina, naftofluoresceína, Oregon Green 488, Oregon Green 500, Oregon Green 514, Pacific Blue, PyMPO, pireno, rodamina B, rodamina 6 G, verde de rodamina, rojo de rodamina, Rhodol Green, 2',4',5',7'-tetra-bromosulfona-fluoresceína, tetrametilrodamina (TMR), carboxitetrametilrodamina (TAMRA), Texas Red, Texas Red-X.
El término “etiqueta de masa”, como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier resto que sea capaz de detectarse de manera única en virtud de su masa usando técnicas de detección por espectrometría de masas (MS). Ejemplos de etiquetas de masa incluyen etiquetas de liberación de electróforo tales como ácido N-[3-[4'-[(pmetoxitetrafluorobencil)oxi]fenil]-3-metilgliceronil]isonipecótico, 4'-[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(pentafluorofenoxil)]metil acetofenona, y sus derivados. La síntesis y utilidad de estas etiquetas de masa se describe en las patentes de Estados Unidos 4.650.750, 4.709.016, 5.360.8191, 5.516.931, 5.602.273, 5.604.104, 5.610.020 y 5.650.270. Otros ejemplos de etiquetas de masa incluyen nucleótidos, didesoxinucleótidos, oligonucleótidos de longitud variable y composición de bases, oligopéptidos, oligosacáridos, y otros polímeros sintéticos de longitud variable y composición de monómero. Una gran variedad de moléculas orgánicas, tanto neutras como cargadas (biomoléculas o compuestos sintéticos) de un intervalo de masa apropiado (100-2000 Daltons) también pueden usarse como etiquetas de masa.
Los términos “afinidad medible” e “ inhibir de manera medible”, como se usa en el presente documento, significa un cambio medible en una actividad de proteína cinasa TYK2 entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención, o una composición del mismo, y una proteína cinasa TYK2, y una muestra equivalente que comprende una proteína cinasa TYK2, en ausencia de dicho compuesto, o una composición del mismo.
3. Descripción de realizaciones a modo de ejemplo:
Como se describió anteriormente, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula I:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
cada uno de X e Y es independientemente =C(R6)- o =N-, siempre que X e Y no sean simultáneamente =C(R6)-;
el anillo A es fenilo; un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-6 miembros; en donde el anillo A está sustituido con m apariciones de R7;
cada uno de R1 y R1' es independientemente hidrógeno, -R2, halógeno, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2 , -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , o -N(R)S(O)2R; o
R1 y R1' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espirocondensado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
cada R2 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R3 es un grupo seleccionado de alquilo C1-6, fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde R3 está sustituido con n apariciones de R8;
R4 es hidrógeno o C1-6 alifático opcionalmente sustituido;
R5 es un grupo seleccionado de halógeno, -CN, -NO2 , -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , -N(R)S(O)2R, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde R5 está sustituido con p apariciones de R9;
cada aparición de R6, R7, y R8 es independientemente -R2, halógeno, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , o -N(R)S(O)2R;
cada aparición de R9 es independientemente oxo, C1-6 hidroxialifático, -R2, halógeno, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , o -N(R)S(O)2R;
L1 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o insaturado bivalente C1-6 en donde una o dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, siempre que cuando L1 sea un enlace covalente, R5 no es alquilo no sustituido;
m es 0-4;
n es 0-4;
p es 0-3; y
cada R es independientemente hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o:
dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos, además del nitrógeno, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Como se definió en general anteriormente, cada uno de X e Y es =C(R6)- o =N-, siempre que X e Y no sean simultáneamente =C(R6)-. En algunas realizaciones, tanto X como Y son =N-. En algunos casos, X es =N-, e Y es =C(R6)-. En algunas realizaciones, X es =C(R6)-, e Y es =N-.
Como se definió en general anteriormente, el anillo A es fenilo; un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde el anillo A está sustituido con m apariciones de R7.
En algunas realizaciones, el anillo A es fenilo. En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo A es un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-4 nitrógenos. En algunas realizaciones, el anillo A es piridilo. En algunas realizaciones, el anillo A es pirazolilo.
Un experto en la técnica apreciará que cuando el anillo A es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, son posibles múltiples regioisómeros. A menos que se indique lo contrario, todos los regioisómeros están destinados a ser abarcados. En algunas realizaciones, el anillo A es 2-piridilo. En algunas realizaciones, el anillo A es 3-piridilo. En algunas realizaciones, el anillo A es 3-pirazolilo. En algunas realizaciones, el anillo A es 4-pirazolilo.
Del mismo modo, cuando el anillo A es fenilo, son posibles múltiples puntos de unión. En algunas realizaciones, cuando el anillo A es fenilo, L1 es para con respecto al punto de unión al resto de la molécula. En algunas realizaciones, L1 es meta con respecto al punto de unión al resto de la molécula. En algunas realizaciones, L1 es orto con respecto al punto de unión al resto de la molécula. En algunas realizaciones, cuando el anillo A es fenilo, y -L1R5 tomados juntos es C1-6 alifático, dicho grupo -L1R5 es para con respecto al punto de unión al resto de la molécula.
Como se definió en general anteriormente, el grupo n de fórmula I es 0-4. En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1-4. En determinadas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2. En determinadas realizaciones, n es 3. En determinadas realizaciones, n es 4.
Como se definió en general anteriormente, cada uno de R1 y R1' es independientemente hidrógeno, -R2, halógeno, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2 , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, o -N(R)S(O)2R; o R1 y R1' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espirocondensado de 4-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En determinadas realizaciones, cada uno de R1 y R1' son hidrógeno. En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R1' es independientemente -R2, halógeno, -CN, -NO2, -OR, - SR, -NR2 , -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)Or , -C(O)NR2 , -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2 , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, o -N(R)S(O)2R. En determinadas realizaciones, cada uno de R1 y R1' son metilo. En algunas realizaciones, uno de R1 y R1' es metilo, y el otro es hidrógeno. En algunas realizaciones, R1 y R1' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espirocondensado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, R1 y R1' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo carbocíclico espirocondensado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 y R1' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espirociclopropilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 y R1' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico espirocondensado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En el presente documento se dan a conocer compuestos, en donde R3 es un grupo seleccionado de alquilo C1-6, fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-7 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde R3 está sustituido con n apariciones de R8. R3 de los compuestos de la invención es como se establece en las reivindicaciones.
En algunos casos, R3 es un grupo seleccionado de fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En algunas realizaciones, R3 es fenilo. En algunas realizaciones, cuando X es =N-, R3 es fenilo.
En algunos casos, R3 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros. En algunos casos, R3 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunos casos, R3 es un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, R3 es pirrolidinilo. En algunas realizaciones, R3 es piperidinilo.
En algunos casos, R3 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunos casos, R3 es piridinilo. En algunos casos, R3 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado C3-6. Grupos R3 a modo de ejemplo incluyen los representados en la tabla 1.
Como se definió en general anteriormente, R4 es hidrógeno o C1-6 alifático opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R4 es C1-6 alifático opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 es C1-6 alifático no sustituido. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido.
Como se definió en general anteriormente, L1 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o insaturado bivalente C1-6 en donde una o dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-. En algunas realizaciones, cuando L1 es un enlace covalente, R5 no es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, L1 es un enlace covalente. En otras realizaciones, L1 es una cadena de hidrocarburo bivalente C1-6 en donde una o dos unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-. En algunas realizaciones, L1 es una cadena de hidrocarburo ramificado bivalente C2-6. En algunas realizaciones, L1 es una cadena de alquileno ramificado bivalente C3-6.
En algunas realizaciones, L1 es una cadena de hidrocarburo bivalente C2 en donde una unidad de metileno de la cadena se reemplaza por -C(O)-. En algunas realizaciones, L1 es -CH2C(O)-(en donde el carbonilo es adyacente a R5). En algunas realizaciones, L1 es -C(O)-. En algunas realizaciones, L1 es un enlace covalente o -C(O)-. Grupos L1 a modo de ejemplo incluyen los representados en la tabla 1.
Como se definió en general anteriormente, R5 es un grupo seleccionado de halógeno, -CN, -NO2 , -OR, - SR, -NR2 , -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -n (r )c (O)R, -N(R)C(O)n R2 , -N(R)S(O)2R, fenilo, anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde R5 está sustituido con p apariciones de R9.
En algunas realizaciones, R5 se selecciona de -OR, -NR2 , y un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, R5 se selecciona de -OH, -OEt, -NH2 , NHEt, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxetanilo, tetrahidrotiopiranilo, y tetrahidrofuranilo. En algunas realizaciones, R5 es -OR. En algunas realizaciones, R5 es -NR2. En algunas realizaciones, R5 es -NHEt o -NH/Pr. Grupos R5 a modo de ejemplo incluyen los representados en la tabla 1.
Como se define en general por encima de cada aparición de R6 es independientemente -R2, halógeno, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, o -N(R)S(O)2R. En algunas realizaciones, R6 es halógeno o -CN. En algunas realizaciones, R6 es halógeno. En algunas realizaciones, R6 es fluoro. En algunas realizaciones, R6 es -CN.
Como se definió en general anteriormente, cada aparición de R8 es independientemente -R2, halógeno, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, o -N(R)S(O)2R. En algunas realizaciones, R8 es un halógeno. En algunas realizaciones, R8 es flúor. En algunas realizaciones, R8 es cloro. En algunas realizaciones, R8 es C1-6 alifático opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R8 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones, R8 es metilo. En algunas realizaciones, R8 es alquilo sustituido con uno o más halógenos. En algunas realizaciones, R8 es CF3. En algunas realizaciones, cada R8 es un halógeno. En algunas realizaciones, cada R8 es flúor, cloro, metilo o CF3.
Un experto en la técnica apreciará que un sustituyente R8 en un carbono saturado de R3 forma un centro quiral. En algunas realizaciones, que el centro quiral está en la configuración (R). En otras realizaciones, ese centro quiral está en la configuración (S).
Como se definió en general anteriormente, cada aparición de R9 es independientemente oxo, C1-6 hidroxialifático, -R2, halógeno, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2 , -S(O)2R, -S(O)2NR2 , -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2 , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , o -N(R)S(O)2R.
En algunas realizaciones, R9 es oxo. En algunas realizaciones, R9 es -R2. En algunas realizaciones, R9 es C1-6 alifático opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es C1-6 hidroxialifático. En algunas realizaciones, R9 es hidroximetilo. En algunas realizaciones, R9 es hidroxietilo. En algunas realizaciones, R9 es hidroxiciclobutilo. En algunas realizaciones, R9 es hidroxiciclobutilo. En algunas realizaciones, R9 es N,N-dimetilaminoetilo. En algunas realizaciones, R9 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, R9 se selecciona de -OH, -OEt, -NH2, NHEt, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxetanilo, tetrahidrotiopiranilo, y tetrahidrofuranilo. En algunas realizaciones, cuando L1 está ausente, al menos un R9 es oxo.
Como se definió en general anteriormente, m es 0-4. En algunas realizaciones, m es 0. En algunas realizaciones, m es 1-4. En algunas realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, m es 3. En algunas realizaciones, m es 4.
Como se definió en general anteriormente, n es 0-4. En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1-4. En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, n es 3. En algunas realizaciones, n es 4. En algunas realizaciones, n es 0-1. En algunas realizaciones, n es 0-2. En algunas realizaciones, n es 0-3.
Como se definió en general anteriormente, p es 0-3. En algunas realizaciones, p es 0. En algunas realizaciones, p es 1-3. En algunas realizaciones, p es 1. En algunas realizaciones, p es 2. En algunas realizaciones, p es 3. En algunas realizaciones, p es 0-6. En algunas realizaciones, p es 4. En algunas realizaciones, p es 5. En algunas realizaciones, p es 6.
En determinados casos, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula I, en donde cuando X es =N-, R3 es fenilo.
En determinados casos, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
cada uno de X e Y es independientemente =C(R6)- o =N-, siempre que X e Y no sean simultáneamente =C(R6)-;
el anillo A es fenilo; un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-6 miembros; en donde el anillo A está sustituido con m apariciones de R7;
cada uno de R1 y R1' es independientemente hidrógeno, -R2, halógeno, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2 , -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , o -N(R)S(O)2R; o
R1 y R1' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espirocondensado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
cada R2 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R3 es un grupo seleccionado de alquilo C1-6, fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde R3 está sustituido con n apariciones de R8;
R4 es hidrógeno o C1-6 alifático opcionalmente sustituido;
R5 es un grupo seleccionado de hidrógeno, -R2, halógeno, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde R5 está sustituido con p apariciones de R9;
siempre que cuando R3 sea distinto de fenilo, R5 no es hidrógeno o alquilo no sustituido cuando L1 es un enlace covalente;
cada aparición de R6, R7, y R8 es independientemente -R2, halógeno, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , o -N(R)S(O)2R;
cada aparición de R9 es independientemente oxo, C1-6 hidroxialifático, -R2, halógeno, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , o -N(R)S(O)2 R;
L1 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o insaturado bivalente C1-6 en donde una o dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-;
m es 0-4;
n es 0-4;
p es 0 -6 ; y
cada R es independientemente hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o:
dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos, además del nitrógeno, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación y la invención proporcionan un compuesto de fórmula I, en donde R1 y R1' son cada uno hidrógeno, formando de ese modo un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000014_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de X, Y, anillo A, L1, R3, R4, y R5 es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En determinados casos, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula I, en donde X es =N- e Y es =C(R6)-, formando de ese modo un compuesto de fórmula III-a. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, X es =C(R6)-; e Y es =N-; o cada uno de X e Y son =N-, formando de ese modo un compuesto de fórmula III-b, o III-c, respectivamente:
Figure imgf000014_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, L1, R1, R1', R3, R4, R5, y R6 es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación y la invención proporcionan un compuesto de fórmulas III- a, III-b o III-c, en donde R1 y R1' son cada uno hidrógeno, formando de ese modo un compuesto de fórmulas IV-a, IV- b, y IV-b, respectivamente:
Figure imgf000015_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, L1, R3, R4, y R5 es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunos casos y realizaciones, la presente divulgación y la invención proporcionan un compuesto de fórmula IV-a o IV-b en donde R6 es hidrógeno.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación y la invención proporcionan un compuesto de fórmula I, en donde el anillo A es fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirazinilo, piridazinilo, o pirazol-4-ilo. En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación y la invención proporcionan un compuesto de fórmula I, en donde el anillo A es fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirazinilo, piridazinilo, o pirazol-4-ilo, y L1 es para con respecto a -N(R4)-, formando de ese modo un compuesto de fórmulas V-a, V-b, V-c, V-d, V-e y V-f respectivamente:
Figure imgf000015_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de, X, Y, L1, R1, R1', R3, R4, R5, R7, y m es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunos casos y realizaciones, la presente divulgación y la invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas V-a, V-b, V-c, V-d, V-e, y V-f en donde m es 0.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de una de las fórmulas V-a, V-b, V-c, V-d, V-e, y V-f en donde X es =C(R6)- e Y es =N-, formando de ese modo un compuesto de fórmulas V-a-/, V-b-/, V-c-i, V-d-/, V-e-/ y V-f-/ respectivamente:
Figure imgf000016_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de, L1, R1, R1', R3, R4, R5, R7, y m es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación y la invención proporcionan un compuesto de fórmula I, en donde L1 es CH2C(O)-, formando de ese modo un compuesto de fórmula VI:
Figure imgf000016_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de, X, Y, anillo A, R1, R1', R3, R4, R5 y p es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VI, en donde X es =CH-e Y es =N-, formando de ese modo un compuesto de fórmula VI-/:
Figure imgf000016_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, R1, R1', R3, R4, R5 y p es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de fórmula VI, en donde R3 es fenilo, formando de ese modo un compuesto de fórmula VI-//:
Figure imgf000017_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, R1, R1', R3, R4, R5 y p es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación y la invención proporcionan un compuesto de fórmula I, en donde L1 es un enlace covalente, R5 es pirrolidinilo o piperidinilo, y una aparición de R9 es oxo, formando de ese modo un compuesto de cualquiera de las fórmulas VII-a y VII-b:
Figure imgf000017_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0-2, y cada uno de X, Y, anillo A, R1, R1', R3, R4, R9 es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de una de las fórmulas VII-a y VII-b, en donde X es =C(R6)- e Y es =N-, formando de ese modo un compuesto de fórmulas VII-a-/ y VII-b-/ respectivamente:
Figure imgf000017_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0-2, y cada uno del anillo A, R1, R1', R3, R4, R9 es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una de las fórmulas VII-a y VII-b, en donde R3 es fenilo, formando de ese modo un compuesto de fórmulas VII-a-// y VII-b-// respectivamente:
Figure imgf000018_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0-2, y cada uno de X, Y, anillo A, R1, R1', R3, R4, R9 es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación y la invención proporcionan un compuesto de fórmula I, en donde R3 es fenilo, pirrolidinilo, o piperidinilo, formando de ese modo un compuesto de fórmula VIII-a, VIII-b, o VIII-c, respectivamente:
Figure imgf000018_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de X, Y, anillo A, L1, R1, R1', R4, R5, R8, y n es como se definió anteriormente para la fórmula I y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de fórmula VIII-a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, L1, R1, Rr ,R4, R5, R8, y n es como se definió anteriormente para la fórmula I y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación. En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de fórmula VIII-a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1-3. En algunas realizaciones, al menos un sustituyente R8 está orto con respecto al punto de unión. En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de fórmula VIII-a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1. En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de fórmula VIII-a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 2.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de una de las fórmulas VIII-a, VIII-b, VIII-c en donde X es =C(R6)- e Y es =N-, formando de ese modo un compuesto de fórmula VIII-a-/, VIII-b-/, o VIII-c-/, respectivamente:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, L1, R1, Rr ,R4, R5, R8, y n es como se definió anteriormente para la fórmula I y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación y la invención proporcionan un compuesto de fórmula I, en donde L1 es un enlace covalente y R5 es -OR, formando de ese modo un compuesto de fórmula IX:
Figure imgf000019_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de X, Y, anillo A, R, R1, R1', R3, y R4 es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IX, en donde X es =C(R6)-e Y es =N-, formando de ese modo un compuesto de fórmula IX-/:
Figure imgf000019_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, R, R1, R1', R3, R4, y R6 es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de fórmula IX, en donde R3 es fenilo, pirrolidinilo, o piperidinilo, formando de ese modo un compuesto de fórmula X-a, X-b, o X-c, respectivamente:
Figure imgf000019_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de X, Y, anillo A, L1, R, R1, R1', R4, R8, y n es como se definió anteriormente para la fórmula I y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IX, IX-/, X-a, X-b, y X-c, en donde R es hidrógeno. En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IX, IX-/, X-a, X-b, y X-c, en donde R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IX, IX-/, X-a, X-b, y X-c, en donde R es Ci-6 alifático opcionalmente sustituido. En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IX, IX-/, X-a, X-b, y X-c, en donde R es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IX, IX-/, X-a, Xb, y X-c, en donde R es metilo.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación y la invención proporcionan un compuesto de fórmula I, en donde L1 es un enlace covalente o -C(O)-, formando de ese modo un compuesto de fórmula XI o XII:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de X, Y, anillo A, R, R1, R1', R3, R4 y R5 es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula XI o XII, en donde X es =C(R6)- e Y es =N-, formando de ese modo un compuesto de fórmula XI-/ o XII-/:
Figure imgf000020_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, R, R1, R1', R3, R4, R5, y R6 es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de fórmula XI o XII, en donde R3 es fenilo, formando de ese modo un compuesto de fórmula Xl-// o XII-//:
Figure imgf000020_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo A, R, R1, R1', R3, R4, R5, R6, R8, y n es como se definió anteriormente y se describe en las realizaciones en el presente documento, tanto individualmente como en combinación.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, IlI-a, IlI-b, IlI-c, V-a, V-b, V-c, V-d, V-a-/, V-b-/, V-c-/, V-d-/, VI, VlI-a, VlI-b, VlII-a, VlII-b, Vlll-c, IX, IX-/, X-a, X-b, X-c, XI, XII, XI-/, XII-/, XI-//, y XII-//, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1 y R1' es hidrógeno.
En determinados casos, la presente divulgación proporciona un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, V­ a, V-b, V-c, V-d, VI, Vll-a, Vll-b, Vlll-a, Vlll-b, Vlll-c, IX, X-a, X-b, y X-c o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es =N-, e Y es =C(R6)-. En determinados casos, la presente divulgación proporciona un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, V-a, V-b, V-c, V-d, VI, VII-a, VII-b, VIII-a, VIII-b, VIII-c, IX, X-a, X-b, X-c, XI, y XII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es =N-, e Y es =CH-.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, V-a, V-b, V-c, V-d, VI, VII-a, VII-b, VIII-a, VIII-b, VIII-c, IX, X-a, X-b, X-c, XI, y XII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es =C(R6)-, e Y es =N-. En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, V-a, V-b, V-c, V-d, VI, VII-a, VII-b, VIII-a, VIII-b, VIII-c, IX, X-a, X-b, X-c, XI, y XII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es =CH-, e Y es =N-.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, V-a, V-b, V-c, V-d, VI, VII-a, VII-b, VIII-a, VIII-b, VIII-c, IX, X-a, X-b, X-c, XI, y XII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde tanto X como Y son =N-.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, o VIII-c, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es -CH2C(O)-; o L1 es un enlace covalente, y R5 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, o VIII-c, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es -CH2C(O)-; o L1 es un enlace covalente, y R5 es pirrolidinilo. En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, o VIII-c, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es -CH2C(O)-; o L1 es un enlace covalente, y R5 es piperidinilo. En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, o VIII-c, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es CH2C(O)-; o L1 es un enlace covalente, y R5 es pirrolidinilo, y al menos un R9 es oxo.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, o VIII-c, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es un enlace covalente y R5 es -OR. En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, III- a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, o VIII-c, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es un enlace covalente, y R5 es -OR, donde en este caso R es hidrógeno. En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, o VIII-c, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es un enlace covalente, y R5 es -OR, donde en este caso R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, o VIII-c, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es un enlace covalente, y R5 es -OR, donde en este caso R es C1-6 alifático opcionalmente sustituido. En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, o VIII-c, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es un enlace covalente, y R5 es -OR, donde en este caso R es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV- a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, o VIII-c, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es un enlace covalente, y R5 es -OR, donde en este caso R es metilo.
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, VIII-b, o VIII-c, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1R5 tomados juntos comprenden al menos un carbonilo (es decir, grupo -C(O)-).
En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1-3. En determinados casos y realizaciones, la presente divulgación e invención proporcionan un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I, II, III-a, III-b, III-c, IV-a, IV-b, IV-c, V-a, V-b, V-c, V-d, VIII-a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1-3, y cada R8 es halógeno o CF3.
Compuestos a modo de ejemplo de la presente divulgación y la invención se exponen en la tabla 1, a continuación.
Tabla 1. Compuestos a modo de ejemplo
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En algunas realizaciones, el método emplea un compuesto expuesto en la tabla 1, anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto expuesto en la tabla 1 , anteriormente, y cubierto por las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto expuesto en la tabla 1 anterior, y cubierta por las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un portador, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Sin desear limitarse a ninguna teoría en particular, se cree que la proximidad de un compuesto inhibidor, o resto colgante de un compuesto inhibidor, al agua de interés facilita el desplazamiento o la alteración de esa agua por el compuesto inhibidor, o resto colgante de un compuesto inhibidor. En algunas realizaciones, una molécula de agua desplazada o alterada por un compuesto inhibidor, o resto colgante de un compuesto inhibidor, es una molécula de agua inestable.
En determinadas realizaciones, el método emplea un complejo que comprende TYK2 y un inhibidor, en donde al menos un agua inestable de TYK2 se desplaza o altera por el inhibidor. En algunas realizaciones, al menos dos aguas inestables seleccionadas se desplazan o alteras por el inhibidor.
4. Métodos generales para proporcionar los presentes compuestos
Los compuestos de esta divulgación y la invención pueden prepararse o aislarse en general mediante métodos sintéticos y/o semisintéticos conocidos por los expertos en la técnica para compuestos análogos y mediante métodos descritos en detalle en los ejemplos, en el presente documento.
En algunos casos y realizaciones, los compuestos de la presente invención de fórmula II se preparan según el método representado en el esquema 1.
Esquema 1 - Síntesis de compuestos de formula
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Como se representa en el esquema 1 anterior, en la etapa S-1, materiales de partida fácilmente accesibles de fórmula general A-1 se tratan con aminas de fórmula A-1' en presencia de base para formar el producto intermedio A-2. En algunas realizaciones, la base es una amina. En algunas realizaciones, la base es DIPEA.
En la etapa S-2, el producto intermedio A-2 se pone en contacto con ácidos borónicos de la fórmula R3-B(OH)2 en condiciones de Suzuki para formar un compuesto de fórmula A-3.
En la etapa S-3, el producto intermedio A-3 se pone en contacto con un agente oxidante para oxidar el grupo metilo a un carboxaldehído, proporcionando de este modo un producto intermedio de fórmula A-4. En algunas realizaciones, el agente oxidante es dióxido de selenio.
En la etapa S-4, el producto intermedio A-4 se pone en contacto con 2,4-dimetoxibencilamina en condiciones de aminación reductora, proporcionando de ese modo un compuesto de fórmula A-5. En algunas realizaciones, el agente reductor es cianoborohidruro de sodio.
En la etapa S-5, el producto intermedio se retira el grupo protector 2,4-dimetoxibencilo de A-5, proporcionando de ese modo un compuesto final de fórmula II. En algunas realizaciones, la desprotección se efectúa mediante ácido trifluoroacético.
Compuestos de fórmula I que portan sustituyentes R1 y/o R1', pueden producirse mediante procedimientos análogos, por ejemplo, tratando una imina de carboxaldehído A-4 con nucleófilos apropiados correspondientes a grupos R1 y/o R1'.
5. Usos, formulación y administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
Según otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir de manera medible una proteína cinasa TYK2, o un mutante de la misma, en una muestra biológica o en un paciente. En determinadas realizaciones, la cantidad de compuesto en composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir de manera medible una proteína cinasa TYK2, o un mutante de la misma, en una muestra biológica o en un paciente. En determinadas realizaciones, una composición de esta invención se formula para la administración a un paciente que necesita tal composición. En algunas realizaciones, una composición de esta invención se formula para administración oral a un paciente.
El término “paciente”, como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano.
El término “vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a un vehículo, adyuvante, o portador no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Vehículos, adyuvantes o portadores farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones de esta invención incluyen intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tal como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Un “derivado farmacéuticamente aceptable” significa cualquier sal no tóxica, éster, sal de un éster u otro derivado de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo activo como inhibidor del mismo.
Como se usa en el presente documento, el término “metabolito o residuo activo como inhibidor del mismo” significa que un metabolito o residuo del mismo también es un inhibidor de una proteína cinasa TYK2, o un mutante de la misma.
Composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral, mediante pulverización por inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o a través de un depósito implantado. El término “parenteral”, como se usa en el presente documento, incluye inyección subcutáneo, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse según técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente por vía parenteral aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, disolución de Ringer y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión.
Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tal como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tales como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de sólidos, líquidos u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables también pueden usarse para los fines de formulación.
Composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma farmacéutica oralmente aceptable incluyendo cápsulas, comprimidos, suspensiones o disoluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, portadores comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio, también se añaden típicamente. Para la administración oral en forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Alternativamente, composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel, o el tracto intestinal inferior. Formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches transdérmicos de vía tópica.
Para aplicaciones tópicas, composiciones farmacéuticas aceptables proporcionadas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los soportes para la administración tópica de compuestos de esta invención incluyen aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas aceptables proporcionadas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Portadores adecuados incluyen aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2 -octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas aceptables proporcionadas pueden formularse como suspensiones micronizadas en disolución salina estéril de pH ajustado isotónica, o, preferiblemente, como disoluciones en disolución salina estéril de pH ajustado isotónica, con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una pomada tal como vaselina.
Composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse por aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como disoluciones en disolución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Lo más preferiblemente, composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. Tales formulaciones pueden administrarse con o sin alimento. En algunas realizaciones, composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran sin alimento. En otras realizaciones, composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran con alimentos.
La cantidad de compuestos de la presente invención que puede combinarse con los materiales portadores para producir una composición en una forma de dosificación farmacéutica unitaria variará dependiendo del huésped tratado, el modo particular de administración. Preferiblemente, composiciones proporcionadas deben formularse de modo que una dosificación de entre 0 , 01 - 1 0 0 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor pueden administrarse a un paciente que recibe estas composiciones.
También debe entenderse que una dosificación específica y régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, y el juicio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
Compuestos y composiciones descritos en el presente documento son en general útiles para la inhibición de la actividad cinasa de una o más enzimas. En algunas realizaciones, la cinasa inhibida por los compuestos y métodos de la invención es TYK2
TYK2 es un miembro no receptor de tirosina cinasa de la familia cinasa Janus (JAK) de proteínas cinasas. La familia JAK de mamíferos consiste en cuatro miembros, TYK2, JAK1, JAK2, y JAK3. Proteínas JAK, incluyendo TYK2, son integrales con respecto a la señalización de citocinas. TYK2 se asocia con el dominio citoplasmático de los receptores de citocinas tipo I y tipo II, así como receptores de interferón de tipo I y III, y se activa por esos receptores tras la unión a citocinas. Citocinas implicadas en la activación de TYK2 incluyen interferones (por ejemplo, IFN-a, IFN-p, IFN-k , IFN-8 , IFN-e, IFN-t, IFN -ro, e IFN-^ (también conocido como limitina), e interleucinas (por ejemplo, IL-4, IL-6 , IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-22, IL-23, IL-27, IL-31, oncostatina M, factor neurotrófico ciliar, cardiotrofina 1, citocina similar a cardiotrofina, y LIF). Velasquez et al., “A protein kinase in the interferon a/p signaling pathway,” Cell (1992) 70:313; Stahl et al., “Association and activation of Jak-Tyk kinases by CNTF-LIF-OSM-IL- 6 p receptor components”, Science (1994) 263:92; Finbloom et al., “ IL-10 induces the tyrosine phosphorylation of Tyk2 and Jak1 and the differential assembly of Stat1 and Stat3 complexes in human T cells and monocytes”, J. Immunol. (1995) 155:1079; Bacon et al., "Interleukin 12 (IL-12) induces tyrosine phosphorylation of JAK2 and TYK2: differential use of Janus family kinases by IL-2 and IL-12”, J. Exp. Med. (1995) 181:399; Welham et al., “ Interleukin-13 signal transduction in lymphohemopoietic cells: similarities and differences in signal transduction with interleukin-4 and insulin”, J. Biol. Chem. (1995) 270:12286; Parham et al., “A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12RP1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R”, J. Immunol. (2002) 168:5699. El TYK2 activado luego continúa fosforilando proteínas de señalización adicionales tales como miembros de la familia STAT, incluyendo STAT1, STAT2, STAT4, y STAT6.
Activación de TYK2 por IL-23, se ha relacionado con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Crohn, y colitis ulcerosa. Duerr et al., “A Genome-Wide Association Study Identificates IL23R as an Inflammatory Bowel Disease Gene”, Science (2006) 314:1461-1463. Como efector aguas abajo de IL-23, TYK2 también desempeña un papel en la psoriasis, espondilitis anquilosante, y la enfermedad de Behget. Cho et al., “Genomics and the multifactorial nature of human auto-immune disease”, N. Engl. J. Med (2011) 365:1612-1623; Remmers et al., “Genome-wide association study identifies variants in the MHC class I, IL10, and IL23R-IL12RB2 regions associated with Behget’s disease”, Nat. Genet. (2010) 42:698-702. Un estudio de asociación de genoma completo de 2,622 individuos con psoriasis identificó asociaciones entre la susceptibilidad a la enfermedad y TYK2. Strange et al., “A genome-wide association study identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction between HLA-C and ERAP1”, Nat. Genet. (2010) 42:985-992. La inactivación o de tirfostina de TYK2 reduce significativamente tanto la dermatitis inducida por IL-23 como por IL-22. Ishizaki et al., “TYK2 is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation”, Intl. Immunol. (2013), doi: 10.1093/intimm/dxt062.
TYK2 también desempeña un papel en enfermedades respiratorias tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cáncer de pulmón, y fibrosis quística. La hiperplasia de células caliciformes (GCH) y la hipersecreción mucosa están mediadas por la activación inducida por IL-13 de TYK2, que a su vez activa STAT6. Zhang et al., “Docking protein Gab2 regulates mucin expression and goblet cell hyperplasia through TYK2/STAT6 pathway”, FASEB J. (2012) 26:1-11.
La inactivación de la actividad de TYK2 conduce a la protección de las articulaciones de la artritis inducida por anticuerpos de colágeno, un modelo de artritis reumatoide humana. Mecanísticamente, la disminución de la actividad de TYK2 redujo la producción de citocinas relacionadas con Th1/Th17 y metaloproteasas de matriz, y otros marcadores clave de inflamación. Ishizaki et al., “TYK2 deficiency protects joints against destruction in anti-type II collagen antibodyinduced arthritis in mice,” Intl. Immunol. (2011) 23(9):575-582.
Los ratones con TYK2 inactivado mostraron resistencia completa en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE, un modelo animal de esclerosis múltiple (EM)), sin infiltración de células T CD4 en la médula espinal, en comparación con controles, lo que sugiere que TYK2 es esencial para el desarrollo de enfermedad mediada por CD4 patogénico en la EM. Oyamada et al., “Tyrosine Kinase 2 plays Critical Roles in the Pathogenic CD4 T Cell Responses for the Development of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis”, J. Immunol. (2009) 183:7539-7546. Esto corrobora estudios anteriores que vinculan el aumento de la expresión de TYK2 con la susceptibilidad a EM. Ban et al., "Replication analysis identifies TYK2 as a multiple sclerosis susceptibility factor”, Eur J. Hum. Genet. (2009) 17:1309-1313. La mutación por pérdida de función en TYK2, conduce a una disminución de la desmielinización y un aumento de la remielinización de las neuronas, lo que sugiere además un papel para los inhibidores de TYK2 en el tratamiento de la EM y otros trastornos de desmielinización del SNC.
TYK2 es el único mensajero de señalización común tanto para IL-12 como para IL-23. La inactivación de TYK2 redujo el grosor de la almohadilla del pie inducida por inyección de BSA metilada, inflamación de la piel similar a psoriasis inducida por imiquimod, y sulfato de dextrano sódico o colitis inducida por ácido 2,4,6-trinitrobenceno sulfónico en ratones.
Estudios de unión y asociación conjunta de diversos genes de señalización de IFN de tipo I con lupus eritematoso sistémico (LES, un trastorno autoinmunitario), mostró una correlación fuerte y significativa entre mutaciones de pérdida de función con TYK2 y disminución de la prevalencia de LES en familias con miembros afectados. Sigurdsson et al., "Polymorphisms in the Tyrosine Kinase 2 and Interferon Regulatory Factor 5 Genes Are Associated with Systemic Lupis Erythematosus,”Am. J. Hum. Genet. (2005) 76:528-537. Los estudios de asociación en todo el genoma de individuos con LES frente a una cohorte no afectada mostraron una correlación altamente significativa entre el locus TYK2 y el LES. Graham et al., “Association of NCF2, IKZF1, IRF8 , IFIH1, and TYK2 with Systemic Lupus Erythematosus”, PLoS Genetics (2011) 7(10):e1002341.
Se ha mostrado que TYK2 desempeña un papel importante en el mantenimiento de la vigilancia tumoral y los ratones inactivados para TYK2 mostraron una respuesta de células T citotóxicas comprometida, y desarrollo tumoral acelerado. Sin embargo, estos efectos estuvieron relacionados con la supresión eficiente de células asesinas naturales (NK) y linfocitos T citotóxicos, lo que sugiere que los inhibidores de TYK2 serían altamente adecuados para el tratamiento de trastornos autoinmunes o rechazo de trasplantes. Aunque otros miembros de la familia JAK tales como JAK3 tienen papeles similares en el sistema inmunitario, se ha sugerido TYK2 como una diana superior debido a su participación en menos y más rutas de señalización relacionadas, lo que conduce a menos efectos fuera de la diana. Simma et al., “ Identification of an Indispensible Role for Tyrosine Kinase 2 in CTL-Mediated Tumor Surveillance”, Cancer Res. (2009) 69:203-211.
Sin embargo, paradójicamente con respecto a la disminución de la vigilancia tumoral observada por Simma et al., los estudios en leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) indican que T-ALL es altamente dependiente de IL-10 a través de TYK2 a través de transducción de señales mediada por STAT1 para mantener la supervivencia de las células cancerosas a través de la regulación por incremento de la proteína antiapoptótica BCL2. La desactivación de TYK2, pero no de otros miembros de la familia JAK, redujo el crecimiento celular. Las mutaciones activadoras específicas para TYK2 que promueven la supervivencia de células cancerosas incluyen aquellas en el dominio FERM (G36D, S47N, y R425H), el dominio JH2 (V731I), y el dominio de cinasa (E957D y R1027H). Sin embargo, también se identificó que la función cinasa de TYK2 es necesaria para aumentar la supervivencia de células cancerosas, como enzimas TYK2 que presentan mutaciones muertas en cinasa (M978Y o M978F) además de una mutación activadora (E957D) dio como resultado un fallo de transformación. Sanda et al., “TYK2-STAT1-BCL2 Pathway dependence in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia”, Cancer Disc. (2013) 3(5):564-577.
Por lo tanto, la inhibición selectiva de TYK2 se ha sugerido como una diana adecuada para pacientes con tumores adictos a IL-10 y/o BCL2, tal como el 70% de los casos de leucemia de células T adultas. Fontan et al., “Discovery What Products STAT Signaling TYK in T-ALL”, Cancer Disc. (2013) 3:494-496.
También se ha mostrado que la señalización de STAT3 mediada por TYK2 media la muerte celular neuronal causada por el péptido amiloide-p (Ap). La disminución de la fosforilación de TYK2 de STAT3 después de la administración de Ap condujo a una disminución de la muerte celular neuronal, y se ha observado un aumento de la fosforilación de STAT3 en cerebros post mortem de pacientes con Alzheimer. Wan et al., “Tyk/STAT3 Signaling Mediates p-Amyloid-Induced Neuronal Cell Death: Implications in Alzheimer's Disease”, J. Neurosci. (2010) 30(20):6873-6881.
Por consiguiente, compuestos que inhiben la actividad de TYK2 son beneficiosos, especialmente aquellos con selectividad sobre JAK2. Tales compuestos deben proporcionar una respuesta farmacológica que trate favorablemente una o más de las afecciones descritas en el presente documento sin los efectos secundarios asociados con la inhibición de JAK2.
Aunque los inhibidores de TYK2 son conocidos en la técnica, existe una necesidad continua de proporcionar nuevos inhibidores que tengan propiedades farmacéuticamente relevantes más eficaces o ventajosas. Por ejemplo, compuestos con actividad aumentada, selectividad sobre otras cinasas JAK (especialmente JAK2), y propiedades ADMET (absorción, distribución, metabolismo, excreción, y/o toxicidad). Por lo tanto, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona inhibidores de TYK2 que muestran selectividad sobre JAK2.
La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como inhibidor de TYK2, o un mutante de la misma, puede someterse a ensayo in vitro, in vivo o en una línea celular. Ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de o bien la actividad de fosforilación y/o bien las consecuencias funcionales posteriores, o actividad ATPasa de TYK2 activada, o un mutante de la misma. Ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a TYK2. La unión del inhibidor puede medirse por radiomarcado del inhibidor antes de la unión, mediante aislamiento del complejo inhibidor/TYK2 y mediante determinación de la cantidad de radiomarcador unido. Alternativamente, la unión del inhibidor puede determinarse realizando un experimento de competición donde nuevos inhibidores se incuban con TYK2 unida a radioligandos conocidos. Ensayos representativos in vitro e in vivo útiles en el sometimiento a ensayo de un inhibidor de TYK2 incluyen los descritos y dados a conocer en, por ejemplo, condiciones detalladas para someter a ensayo un compuesto utilizado en esta invención como inhibidor de TYK2, o un mutante de la misma, se exponen en los ejemplos a continuación.
Como se usa en el presente documento, los términos “tratamiento”, “tratar”, y “que trata” se refieren a revertir, aliviar, retrasar el inicio de, o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas de los mismos, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento puede administrarse después de que uno o más síntomas se hayan desarrollado. En otras realizaciones, el tratamiento puede administrarse en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes del inicio de los síntomas (por ejemplo, a la luz de antecedentes de síntomas y/o a la luz de factores de susceptibilidad genéticos u otros). El tratamiento también puede continuar después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para prevenir o retrasar su recaída.
Compuestos proporcionados son inhibidores de TYK2 y, por lo tanto, son útiles para tratar uno o más trastornos asociados con la actividad de TYK2 o mutantes de la misma. Por lo tanto, en determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno mediado por TYK2 que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en el presente documento, el término trastornos, enfermedades y/o afecciones “mediados por TYK2” como se usan en el presente documento significa cualquier enfermedad u otra afección perjudicial en donde se sabe que TYK2 o un mutante de la misma desempeña un papel. Por consiguiente, otra realización de la presente invención se refiere a tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en las que TYK2, o un mutante de la misma, se conoce que desempeña un papel. Tales trastornos mediados por TYK2 incluyen trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios, trastornos proliferativos, trastornos endocrinos, trastornos neurológicos y trastornos asociados con el trasplante.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar uno o más trastornos, en donde los trastornos se seleccionan de trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios, trastornos proliferativos, trastornos endocrinos, trastornos neurológicos, y trastornos asociados con el trasplante, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesite, una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno autoinmunitario. En algunas realizaciones, el trastorno se selecciona de diabetes tipo 1, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad de Behget, síndrome de POEMS, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, y enfermedad inflamatoria intestinal.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno inflamatorio. En algunas realizaciones, el trastorno inflamatorio es artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis, hepatomegalia, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno proliferativo. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es un cáncer hematológico. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es una leucemia. En algunas realizaciones, la leucemia es una leucemia de células T. En algunas realizaciones, la leucemia de células T es leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL). En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es policitemia vera, mielofibrosis, esencial o trombocitosis.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno endocrino. En algunas realizaciones, el trastorno endocrino es el síndrome del ovario poliquístico, síndrome de Crouzon, o diabetes tipo 1.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno neurológico. En algunas realizaciones, el trastorno neurológico es enfermedad de Alzheimer.
En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo está asociado con una o más mutaciones activadoras en TYK2. En algunas realizaciones, la mutación activadora en TYK2 es una mutación en el dominio FERM, el dominio JH2, o el dominio cinasa. En algunas realizaciones, la mutación activadora en TYK2 se selecciona de G36D, S47N, R425H, V731I, E957D, y R1027H.
En algunas realizaciones, el trastorno está asociado con el trasplante. En algunas realizaciones, el trastorno asociado con el trasplante es rechazo de trasplante, o enfermedad de injerto contra huésped.
En algunas realizaciones, el trastorno está asociado con señalización de interferón de tipo I, IL-10, IL-12, o IL-23. En algunas realizaciones, el trastorno está asociado con la señalización de interferón tipo I. En algunas realizaciones, el trastorno está asociado con la señalización de IL-10. En algunas realizaciones, el trastorno está asociado con la señalización de IL-12. En algunas realizaciones, el trastorno está asociado con la señalización de IL-23.
Compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de afecciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, vasculitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide ampolloso, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico, pénfigo vulgar, pénfigo foliaceo, pénfigo paraneoplásico, epidermólisis ampollosa adquirida, acné vulgar, y otras afecciones inflamatorias o alérgicas de la piel.
Compuestos de la invención también pueden usarse para el tratamiento de otras enfermedades o afecciones, tales como enfermedades o afecciones que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, tratamiento de enfermedades y afecciones del ojo tales como alergia ocular, conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan a la nariz, incluyendo la rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en donde las reacciones autoinmunes están implicadas o tienen un componente autoinmune o etiología, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de glóbulos rojos y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, esprúe idiopático, enfermedad inflamatoria intestinal autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, enfermedad celíaca, periodontitis, enfermedad de la membrana hialina, enfermedad renal, enfermedad glomerular, enfermedad hepática alcohólica, esclerosis múltiple, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), síndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil sistémica, síndrome periódico asociado a criopirina, nefritis, vasculitis, diverticulitis, cistitis intersticial, glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía por cambio mínimo), enfermedad granulomatosa crónica, endometriosis, enfermedad renal por leptospiriosis, glaucoma, enfermedad retiniana, envejecimiento, cefalea, dolor, síndrome de dolor regional complejo, hipertrofia cardíaca, desgaste muscular, trastornos catabólicos, obesidad, retraso del crecimiento fetal, hiperclolesterolemia, enfermedad cardíaca, insuficiencia cardíaca crónica, mesotelioma, displasia ecodérmica anhidrótica, enfermedad de Behcet, incontinencia pigmentosa, enfermedad de Paget, pancreatitis, síndrome de fiebre periódica hereditaria, asma (alérgica y no alérgica, leve, moderada, grave, bronquitica, e inducida por ejercicio), lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda, eosinofilia, hipersensibilidades, anafilaxia, sinusitis nasal, alergia ocular, enfermedades inducidas por sílice, EPOC (reducción del daño, inflamación de las vías respiratorias, hiperreactividad bronquial, remodelación o progresión de la enfermedad), enfermedad pulmonar, fibrosis quística, lesión pulmonar inducida por ácido, hipertensión pulmonar, polineuropatía, cataratas, inflamación muscular junto con esclerosis sistémica, miositis por cuerpos de inclusión, miastenia grave, tiroiditis, enfermedad de Addison, liquen plano, diabetes tipo 1, o diabetes tipo 2, apendicitis, dermatitis atópica, asma, alergia, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, rechazo crónico del injerto, colitis, conjuntivitis, enfermedad de Crohn, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometrítis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, púrpura de Henoch-Schonlein, hepatitis, hidradenitis supurativa, nefropatía por inmunoglobulina A, enfermedad pulmonar intersticial, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, polimiositis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, colitis ulcerosa, uveítis, vaginitis, vasculitis o vulvitis.
En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria que puede tratarse según los métodos descritos en el presente documento se selecciona de gota aguda y crónica, artritis gotosa crónica, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática y juvenil sistémica (SJIA), síndrome periódico asociado con criopirina (CAPS), y osteoartritis.
En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria que puede tratarse según los métodos dados a conocer en el presente documento es una enfermedad mediada por Th1 o Th17. En algunas realizaciones, la enfermedad mediada por Th17 se selecciona de lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, y enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).
En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria que puede tratarse según los métodos dados a conocer en el presente documento se selecciona del síndrome de Sjogren, trastornos alérgicos, osteoartritis, afecciones del ojo tales como alergia ocular, conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca y conjuntivitis vernal, y enfermedades que afectan a la nariz, tales como la rinitis alérgica.
Además, se describe en el presente documento el uso de un compuesto según las definiciones en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno autoinmunitario, un trastorno inflamatorio, o un trastorno proliferativo, o un trastorno que se produce comúnmente en relación con el trasplante.
Terapias de combinación
Dependiendo de la afección o enfermedad particular, a tratar, agentes terapéuticos adicionales, que se administran normalmente para tratar esa afección, puede administrarse en combinación con compuestos y composiciones de esta invención. Como se usa en el presente documento, agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar una enfermedad o afección particular, se conocen como “apropiados para la enfermedad, o afección, que está tratándose”.
En determinadas realizaciones, una combinación proporcionada, o una composición de la misma, se administra en combinación con otro agente terapéutico.
Ejemplos de agentes con los que también pueden combinarse las combinaciones de la presente invención incluyen, sin limitación: tratamientos para la enfermedad de Alzheimer tales como Aricept® y Excelon®; tratamientos para el VIH tales como ritonavir; tratamientos para la enfermedad de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendilo, y amantadina; agentes para tratar la esclerosis múltiple (EM) tales como interferón beta (por ejemplo, Avonex® y Rebif®), Copaxone®, y mitoxantrona; tratamientos para el asma tales como albuterol y Singulair®; agentes para tratar la esquizofrenia tales como zyprexa, risperdal, seroquel, y haloperidol; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivos, bloqueadores de canales iónicos, riluzol, y agentes antiparkinsonianos; agentes para tratar enfermedades cardiovasculares tales como betabloqueantes, inhibidores de la ECA, diuréticos, nitratos, bloqueadores de los canales de calcio, y estatinas; agentes para tratar enfermedades hepáticas tales como corticosteroides, colestiramina, interferones, y agentes antivirales; agentes para tratar trastornos sanguíneos tales como corticosteroides, agentes antileucémicos, y factores de crecimiento; agentes que prolongan o mejoran la farmacocinética tales como inhibidores de citocromo p450 (es decir, inhibidores de descomposición metabólica) e inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol y ritonavir), y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como gammaglobulina.
En determinadas realizaciones, terapias de combinación de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable de la misma, se administran en combinación con un anticuerpo monoclonal o un agente terapéutico de ARNip.
Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado de una terapia de combinación proporcionada, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclados junto con un compuesto de esta invención en una única composición. Si se administra como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos agentes activos pueden presentarse simultáneamente, secuencialmente o dentro de un período de tiempo uno con respecto a otro normalmente dentro de cinco horas uno con respecto a otro.
Como se usa en el presente documento, el término “combinación”, “combinado” y términos relacionados se refieren a la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos según esta invención. Por ejemplo, una combinación de la presente invención puede administrarse con otro agente terapéutico simultánea o secuencialmente en formas de dosificación unitaria separadas o juntas en una única forma de dosificación unitaria.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención será no más que la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente dadas a conocer variará de aproximadamente un 50% a un 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales. El agente terapéutico puede administrarse junto con un compuesto de fórmula I, o puede administrarse antes o después de la administración de un compuesto de fórmula I. Agentes terapéuticos adecuados se describen con más detalle a continuación. En determinadas realizaciones, un compuesto de fórmula I puede administrarse hasta 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5, horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, o 18 horas antes del agente terapéutico. En otras realizaciones, un compuesto de fórmula I puede administrarse hasta 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5, horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, o 18 horas después del agente terapéutico.
También se da a conocer en el presente documento un método para tratar una enfermedad, afección o trastorno inflamatorio mediante la administración a un paciente que lo necesita de un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales. Tales agentes terapéuticos adicionales pueden ser moléculas pequeñas o agentes biológicos recombinantes e incluyen, por ejemplo, acetaminofeno, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco (Lodine®) y celecoxib, colchicina (Colcrys®), corticosteroides tales como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona, probenecid, alopurinol, febuxostat (Uloric®), sulfasalazina (azulfidina®), antipalúdicos tales como hidroxicloroquina (Plaquenil®) y cloroquina (Aralen®), metotrexato (Rheumatrex®), sales de oro tales como tioglucosa de oro (Solganal®), tiomalato de oro (Myochrysine®) y auranofina (Ridaura®), D-penicilamina (Depen® o Cuprimina®), azatioprina (Imuran®), ciclofosfamida (Cytoxan®), clorambucilo (Leukeran®), ciclosporina (Sandimmune®), leflunomida (Arava®) y agentes “anti-TNF” tales como etanercept (Enbrel®), infliximab (Remicade®), golimumab (Simponi®), certolizumab pegol (Cimzia®) y adalimumab (Humira®), agentes “anti-IL-1” tales como anakinra (Kineret®) y rilonacept (Arcalyst®), canakinumab (Ilaris®), inhibidores anti-Jak tales como tofacitinib, anticuerpos tales como rituximab (Rituxan®), agentes “anti células T” tales como abatacept (Orencia®), agentes “anti-IL-6 ”, tales como tocilizumab (Actemra®), diclofenaco, cortisona, ácido hialurónico (Synvisc® o Hyalgan®), anticuerpos monoclonales tales como tanezumab, anticoagulantes tales como heparina (Calcinparine® o Liquaemin®) y warfarina (Coumadin®), antidiarreicos tales como difenoxilato (Lomotil®) y loperamida (Imodium®), agentes aglutinantes de ácidos biliares tales como colestiramina, alosetrón (Lotronex®), lubiprostona (Amitiza®), laxantes tales como leche de magnesia, polietilenglicol (MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® y Senokot®, anticolinérgicos o antiespasmódicos tales como diciclomina (Bentyl®), Singulair®, agonistas beta-2 tales como albuterol (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), levalbuterol (Xopentex®), metaproterenol (Alupent®), acetato de pirbuterol (Maxair®), sulfato de terbutalina (Brethaire®), xinafoato de salmeterol (Serevent®) y formoterol (Foradil®), agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio (Atrovent®) y tiotropio (Spiriva®), corticosteroides inhalados tales como dipropionato de beclometasona (Beclovent®, Qvar®, y Vanceril®), acetónido de triamcinolona (Azmacort®), mometasona (Asthmanex®), budesonida (Pulmocort®), y flunisolida (Aerobid®), Afviar®, Symbicort ®, Dulera®, cromolín sódico (Intal®), metilxantinas tales como teofilina (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl ®, Theo-24®) y aminofilina, anticuerpos IgE tales como omalizumab (Xolair®), inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos tales como zidovudina (Retrovir®), abacavir (Ziagen®), abacavir/lamivudina (Epzicom®), abacavir/lamivudina/zidovudina (Trizivir®), didanosina (Videx®), emtricitabina (Emtriva®), lamivudina (Epivir®), lamivudina/zidovudina (Combivir®), estavudina (Zerit®), y zalcitabina (Hivid®), inhibidores de la transcriptasa inversa de no nucleósidos tales como delavirdina (Rescriptor®), efavirenz (Sustiva®), nevairapina (Viramune®) y etravirina (Intelence®), inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleótidos tales como tenofovir (Viread®), inhibidores de proteasa tales como amprenavir (Agenerase®), atazanavir (Reyataz®), darunavir (Prezista®), fosamprenavir (Lexiva®), indinavir (Crixivan®), lopinavir y ritonavir (Kaletra®), nelfinavir (Viracept®), ritonavir (Norvir®), saquinavir (Fortovase®o Invirase®), y tipranavir (Aptivus®), inhibidores de entrada tales como enfuvirtida (Fuzeon®) y maraviroc (Selzentry®), inhibidores de integrasa tales como raltegravir (Isentress®), doxorrubicina (Hydrodaunorubicin®), vincristina (Oncovin®), bortezomib (Velcade®), y dexametasona (Decadron®) en combinación con lenalidomida (Revlimid®), o cualquier combinación de los mismos.
También se da a conocer en el presente documento un método para tratar la artritis reumatoide que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco (Lodine®) y celecoxib, corticosteroides tales como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona, sulfasalazina (Azulfidine®), antipalúdicos tales como hidroxicloroquina (Plaquenil®) y cloroquina (Aralen®), metotrexato (Rheumatrex®), sales de oro tales como tioglucosa de oro (Solganal®), tiomalato de oro (Myochrysine®) y auranofina (Ridaura®), D-penicilamina (Depen® o Cuprimine®), azatioprina (Imuran®), ciclofosfamida (Cytoxan®), clorambucilo (Leukeran®), ciclosporina (Sandimmune®), leflunomida (Arava®) y agentes “anti-TNF” tales como etanercept (Enbrel®), infliximab (Remicade®), golimumab (Simponi®), certolizumab pegol (Cimzia®) y adalimumab (Humira®), agentes “anti-IL-1” tales como anakinra (Kineret®) y rilonacept (Arcalyst®), anticuerpos tales como rituximab (Rituxan®), agentes “anti-células T” tales como abatacept (Orencia®) y agentes “anti-IL-6 ” tales como tocilizumab (Actemra®).
También se da a conocer en el presente documento un método para tratar la osteoartritis que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de acetaminofeno, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco (Lodine®) y celecoxib, diclofenaco, cortisona, ácido hialurónico (Synvisc® o Hyalgan®) y anticuerpos monoclonales tales como tanezumab.
También se da a conocer en el presente documento un método para tratar el lupus eritematoso sistémico que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de acetaminofeno, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco (Lodine®) y celecoxib, corticosteroides tales como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona, antipalúdicos tales como hidroxicloroquina (Plaquenil®) y cloroquina (Aralen®), ciclofosfamida (Cytoxan®), metotrexato (Rheumatrex®), azatioprina (Imuran®) y anticoagulantes tales como heparina (Calcinparine® o Liquaemin®) y warfarina (Coumadin®).
También se da a conocer en el presente documento un método para tratar la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, o enfermedad inflamatoria intestinal que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de mesalamina (Asacol®), sulfasalazina (Azulfidine®), antidiarreicos tales como difenoxilato (Lomotil®) y loperamida (Imodium®), agentes aglutinantes de ácidos biliares tales como colestiramina, alosetrón (Lotronex®), lubiprostona (Amitiza®), laxantes tales como leche de magnesia, polietilenglicol (MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® y Senokot® y anticolinérgicos o antiespasmódicos tales como diciclomina (Bentyl®), terapias anti-TNF, esteroides y antibióticos tales como Flagyl o ciprofloxacino.
También se da a conocer en el presente documento un método para tratar el asma que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de Singulair®, agonistas beta-2 tales como albuterol (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), levalbuterol (Xopenex®), metaproterenol (Alupent®), acetato de pirbuterol (Maxair®), sulfato de terbutalina (Brethaire®), xinafoato de salmeterol (Serevent®) y formoterol (Foradil®), agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio (Atrovent®) y tiotropio (Spiriva®), corticosteroides inhalados tales como prednisona, prednisolona, dipropionato de beclometasona (Beclovent®, Qvar®, y Vanceril®), acetónido de triamcinolona (Azmacort®), mometasona (Asthmanex®), budesonida (Pulmocort®), flunisolida (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, y Dulera®, cromolín sódico (Intal®), metilxantinas tales como teofilina (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) y aminofilina, y anticuerpos IgE tales como omalizumab (Xolair®).
También se da a conocer en el presente documento un método para tratar la EPOC que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de agonistas beta-2 tales como albuterol (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), levalbuterol (Xopenex®), metaproterenol (Alupent®), acetato de pirbuterol (Maxair®), sulfato de terbutalina (Brethaire®), xinafoato de salmeterol (Serevent®) y formoterol (Foradil®), agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio (Atrovent®) y tiotropio (Spiriva®), metilxantinas tales como teofilina (Theo-Dur®, Theolair ®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) y aminofilina, corticosteroides inhalados tales como prednisona, prednisolona, dipropionato de beclometasona (Beclovent®, Qvar®, y Vanceril®), acetónido de triamcinolona (Azmacort®), mometasona (Asthmanex®), budesonida (Pulmocort®), flunisolida (Aerobid®), Afviar®, Symbicort® y Dulera®,
También se da a conocer en el presente documento un método para tratar una neoplasia maligna hematológica que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de rituximab (Rituxan®), ciclofosfamida (Cytoxan®), doxorrubicina (Hydrodaunorubicin®), vincristina (Oncovin®), prednisona, un inhibidor de la señalización de hedgehog, un inhibidor de BTK, un inhibidor de JAK/pan-JAK, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de SYK, y combinaciones de los mismos.
También se da a conocer en el presente documento un método para tratar un tumor sólido que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de rituximab (Rituxan®), ciclofosfamida (Cytoxan®), doxorrubicina (Hydrodaunorubicin®), vincristina (Oncovin®), prednisona, un inhibidor de la señalización de hedgehog, un inhibidor de BTK, un inhibidor de JAK/pan-JAK, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de SYK, y combinaciones de los mismos.
También se da a conocer en el presente documento un método para tratar una neoplasia maligna hematológica que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de fórmula I y un inhibidor de la ruta de señalización de Hedgehog (Hh). En algunas realizaciones, la neoplasia maligna hematológica es DLBCL (Ramirez et al “Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffused large B-cell lymphoma” Leuk. Res. (2012), publicado en línea el 17 de julio).
También se da a conocer en el presente documento un método para tratar linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) que comprende administrar a un paciente que lo necesita un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de rituximab (Rituxan®), ciclofosfamida (Cytoxan®), doxorrubicina (Hydrodaunorubicin®), vincristina (Oncovin®), prednisona, un inhibidor de la señalización de hedgehog, y combinaciones de los mismos.
También se da a conocer en el presente documento un método para tratar el mieloma múltiple que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de bortezomib (Velcade®), y dexametasona (Decadron®), un inhibidor de la señalización de hedgehog, un inhibidor de BTK, un inhibidor de JAK/pan-JAK, un inhibidor de TYK2, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de SYK en combinación con lenalidomida (Revlimid®).
También se da a conocer en el presente documento un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de fórmula I y un inhibidor de BTK, en donde la enfermedad se selecciona de enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, lupus eritematoso sistémico (LES), vasculitis, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, tiroiditis autoinmunitaria, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, neuroborreliosis de Lyme, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome opsoclonomioclono, espondilosis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia aplásica, hepatitis autoinmune, gastritis autoinmune, anemia perniciosa, enfermedad celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neuritis óptica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmunitaria caliente, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behcet, fatiga crónica, disautonomia, glomerulonefropatía membranosa, endometriosis, cistitis intersticial, pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso, neuromiotonía, esclerodermia, vulvodinia, una enfermedad hiperproliferativa, rechazo de órganos o tejidos trasplantados, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA, también conocido como VIH), diabetes tipo 1, enfermedad de injerto contra huésped, trasplante, transfusión, anafilaxia, alergias (por ejemplo, alergias a polen de plantas, látex, fármacos, alimentos, venenos de insectos, pelo de animal, caspa animal, ácaros del polvo, o cáliz de cucharacha), hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, y dermatitis atópica, asma, apendicitis, dermatitis atópica, asma, alergia, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, rechazo crónico del injerto, colitis, conjuntivitis, enfermedad de Crohn, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, púrpura de Henoch-Schonlein, hepatitis, hidradenitis supurativa, nefropatía por inmunoglobulina A, enfermedad pulmonar intersticial, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, polimiositis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, colitis ulcerosa, uveítis, vaginitis, vasculitis, o vulvitis, trastorno proliferativo de células B, por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmático/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de zona marginal esplénico, mieloma múltiple (también conocido como mieloma de células plasmáticas), linfoma no de Hodgkin, linfoma de Hodgkin, plasmacitoma, linfoma de células B de zona marginal extraganglionar, linfoma de células B de zona marginal ganglionar, linfoma de células del manto, linfoma de células B grandes mediastínico (tímico), linfoma de células B grandes intravascular, linfoma de derrame primario, linfoma de Burkitt/leucemia, o granulomatosis linfomatoide, cáncer de mama, cáncer de próstata, o cáncer de los mastocitos (por ejemplo, mastocitoma, leucemia de mastocitos, sarcoma de mastocitos, mastocitosis sistémica), cáncer de huesos, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, enfermedades del hueso y las articulaciones que incluyen, sin limitación, artritis reumatoide, espondiloarteropatías seronegativas (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, osteoporosis, cáncer de huesos, metástasis ósea, un trastorno tromboembólico, (por ejemplo, infarto de miocardio, angina de pecho, reoclusión después de la angioplastia, reestenosis después de la angioplastia, reoclusión después de derivación aortocoronaria, reestenosis después de derivación aortocoronaria, accidente cerebrovascular, isquemia transitoria, un trastorno oclusivo arterial periférico, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda), enfermedad pélvica inflamatoria, uretritis, quemaduras solares de la piel, sinusitis, neumonitis, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis, osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendicitis, pancreatitis, colecistitis, agammaglobulinemia, psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Sjogren, rechazo de injerto de tejido, rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune), alopecia autoinmune, anemia perniciosa, glomerulonefritis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, esclerodermia, vasculitis, estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunes, síndrome de Goodpasture, aterosclerosis, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, choque séptico, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis juvenil, osteoartritis, púrpura trombocitopénica idiopática crónica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, dermatitis atópica, enfermedad degenerativa de las articulaciones, vitíligo, hipopituitarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Behcet, escleradermia, micosis fungoide, respuestas inflamatorias agudas (tales como síndrome de dificultad respiratoria aguda y lesión por isquemia/reperfusión), y enfermedad de Graves.
También se da a conocer en el presente documento un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de fórmula I y un inhibidor de PI3K, en donde la enfermedad se selecciona de un cáncer, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno angiogénico, una enfermedad viral, una enfermedad autoinmunitaria, un trastorno inflamatorio, una enfermedad relacionada con hormonas, condiciones asociadas con el trasplante de órganos, trastornos de inmunodeficiencia, un trastorno óseo destructivo, un trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, una afección asociada con la muerte celular, agregación plaquetaria inducida por trombina, leucemia mielógena crónica (CML), leucemia linfocítica crónica (CLL), enfermedad hepática, condiciones inmunitarias patológicas que implican la activación de células T, un trastorno cardiovascular, y un trastorno del SNC.
También se da a conocer en el presente documento un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de fórmula I y un inhibidor de PI3K, en donde la enfermedad se selecciona de tumor benigno o maligno, carcinoma o tumor sólido del cerebro, riñón (por ejemplo, carcinoma de células renales (RCC)), hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, endometrio, cuello uterino, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, piel, hueso o tiroides, sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon o adenoma colorrectal o un tumor del cuello y la cabeza, una hiperproliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, adenoma, adenocarcinoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón no microcítico, linfomas, (incluyendo, por ejemplo, linfoma no de Hodgkin (NHL) y linfoma de Hodgkin (también denominado enfermedad de Hodgkin o Hodgkin)), un carcinoma mamario, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, o una leucemia, enfermedades incluyen el síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Dudos y síndrome de Bannayan-Zonana, o enfermedades en las que la ruta PI3K/PKB se activa aberrantemente, asma de cualquier tipo o génesis incluyendo tanto asma intrínseca (no alérgica) como asma extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma grave, asma bronquitica, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección bacteriana, lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de dificultad respiratoria aguda/adulta (SDRA), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, de vías respiratorias o pulmonar (EPOC, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como la exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra terapia farmacológica, en particular otra terapia farmacológica inhalada, bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo aguda, araquídico, catarro, cropus, bronquitis crónica o ftinoide, neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada de obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis, síndrome de Loffler, eosinofílica, neumonía, infestación parasitaria (en particular metazoos) (incluyendo la eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico y trastornos relacionados con los eosinófilos que afectan a las vías respiratorias ocasionadas por la reacción farmacológica, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, vasculitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide ampolloso, lupus eritematoso, pénfisis, epidermólisis ampollosa adquirida, conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan a la nariz, incluyendo la rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en donde las reacciones autoinmunes están implicadas o tienen un componente autoinmune o etiología, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de glóbulos rojos y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, esprúe idiopático, enfermedad inflamatoria intestinal autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriásica y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía por cambio mínimo, reestenosis, cardiomegalia, aterosclerosis, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico e insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, e isquemia cerebral, y enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática, neurotoxicidad de glutamato e hipoxia.
También se da a conocer en el presente documento un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de fórmula I y un inhibidor de Bcl-2, en donde la enfermedad es un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmunitario, un trastorno proliferativo, un trastorno endocrino, un trastorno neurológico, o un trastorno asociado con el trasplante. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno proliferativo, lupus, o nefritis lúpica. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es leucemia linfocítica crónica, linfoma difuso de células B grandes, enfermedad de Hodgkin, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón de células no microcrítico, síndrome mielodisplásico, linfoma, una neoplasia maligna hematológica, o tumor sólido.
Los compuestos y composiciones, según el método dado a conocer en el presente documento, puede administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de un trastorno autoinmunitario, un trastorno inflamatorio, un trastorno proliferativo, un trastorno endocrino, un trastorno neurológico, o un trastorno asociado con el trasplante. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad, y el estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, y su modo de administración. Compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión “forma de dosificación unitaria”, como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente que se va a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico tratante dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se trata y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término “paciente”, como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano.
Composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, por vía rectal, por vía parenteral, por vía intracisternal, por vía intravaginal, por vía intraperitoneal, por vía tópica (como por polvos, pomadas, o gotas), por vía bucal, como una pulverización oral o nasal, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0 , 01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/k g, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, aceituna, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente por vía parenteral aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, disolución de Ringer, U.S.P. y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.
Formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrado por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación de compuesto con respecto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable inerte tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) elementos de relleno o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de disolución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.
Composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como elementos de relleno en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libera el ingrediente o ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como elementos de relleno en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de formación de comprimidos y otros adyuvantes de formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberan el ingrediente o ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se requiera. Formulación oftálmica, gotas para el oído, y gotas oculares también se contempla que están dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse o bien proporcionando una membrana que controla la velocidad o bien dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Según una realización, la invención se refiere a un método para inhibir la actividad de proteína cinasa en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
Según otra realización, la invención se refiere a un método para inhibir TYK2, o un mutante de la misma, actividad en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para inhibir irreversiblemente TYK2, o un mutante de la misma, actividad en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
En otra realización, la invención proporciona un método para inhibir selectivamente TYK2 sobre uno o más de JAK1, JAK2 y JAK3. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención es más de 2 veces selectivo sobre JAK1/2/3. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención es más de 5 veces selectivo sobre JAK1/2/3. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención es más de 10 veces selectivo sobre JAK1/2/3. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención es más de 50 veces selectivo sobre JAK1/2/3. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención es más de 100 veces selectivo sobre JAK1/2/3.
El término “muestra biológica”, como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material biopsiado obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La inhibición de la actividad de TYK2 (o un mutante de la misma) en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos por un experto en la técnica. Ejemplos de tales propósitos incluyen transfusión de sangre, trasplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas, y ensayos biológicos.
También se da a conocer en el presente documento un método para inhibir la actividad de proteína cinasa en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
También se da a conocer en el presente documento un método para inhibir la actividad de TYK2, o un mutante de la misma, en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto. También se da a conocer en el presente documento un método para inhibir reversible o irreversiblemente uno o más de TYK2, o un mutante de la misma, actividad en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto. También se da a conocer en el presente documento un método para tratar un trastorno mediado por TYK2, o un mutante de la misma, en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto según la presente invención o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales trastornos se describen en detalle en el presente documento.
Dependiendo de la afección o enfermedad particular, a tratar, agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar esa afección, también pueden estar presentes en las composiciones de esta invención. Como se usa en el presente documento, agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar una enfermedad o afección particular, se conocen como “apropiados para la enfermedad o afección, que está tratándose”.
Un compuesto de la presente invención también puede usarse ventajosamente en combinación con otros compuestos terapéuticos. En algunas realizaciones, los otros compuestos terapéuticos son compuestos antiproliferativos. Tales compuestos antiproliferativos incluyen inhibidores de aromatasa; antiestrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; compuestos activos de microtúbulos; compuestos alquilantes; inhibidores de histona desacetilasa; compuestos que inducen procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclooxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásicos; compuestos de platino; compuestos dirigidos/que disminuyen una actividad de proteína o lípido cinasa y compuestos antiangiogénicos adicionales; compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o lípido fosfatasa; agonistas de gonadorelina; antiandrógenos; inhibidores de metionina aminopeptidasa; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos antiproliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de isoformas oncogénicas de Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores del proteasoma; compuestos usados en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas; compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90 tales como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (Temodal®); inhibidores de proteína de huso de cinesina, tales como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKline, o pentamidina/cloropromazina de CombinatoRx; inhibidores de MEK tales como ARRY142886 de Array BioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer y leucovorina. El término “inhibidor de aromatasa”, como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógenos, por ejemplo, la conversión de los sustratos androstenediona y testosterona en estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, ropletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ketoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se comercializa con el nombre comercial Aromasin™. El formestano se comercializa con el nombre comercial Lentaron™. El fadrozol se comercializa con el nombre comercial Afema™. El anastrozol se comercializa con el nombre comercial Arimidex™. El letrozol se comercializa con los nombres comerciales Femara™ o Femar™. La aminoglutetimida se comercializa con el nombre comercial Orimeten™. Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un inhibidor de aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos para receptores hormonales, tales como tumores de mama.
El término “antiestrógeno”, como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos a nivel del receptor de estrógenos. El término incluye tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se comercializa con el nombre comercial Nolvadex™ El clorhidrato de raloxifeno se comercializa con el nombre comercial EvistaTM El fulvestrant puede administrarse con el nombre comercial Faslodex™ Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un antiestrógeno es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos para receptores de estrógenos, tales como tumores de mama.
El término “antiandrógeno”, como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye bicalutamida (CasodexTM). El término “agonista de gonadorelina” como se usa en el presente documento incluye abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina puede administrarse con el nombre comercial Zoladex™.
El término “inhibidor de topoisomerasa I” como se usa en el presente documento incluye topotecán, gimatecán, irinotecán, camptoteciano y sus análogos, 9-nitrocamptotecina y el conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148. Puede administrarse irinotecán, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial Camptosar™. Topotecan se comercializa con el nombre comercial Hycamptin™.
El término “inhibidor de topoisomerasa II” como se usa en el presente documento incluye las antraciclinas tales como doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, tales como CaelyxTM), daunorrubicina, epirubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etopósido y tenipósido. El etopósido se comercializa con el nombre comercial Etopophos™. El tenipósido se comercializa con el nombre comercial VM 26-Bristol doxorrubicina se comercializa con el nombre comercial Acriblastin™ o Adriamycin™. La epirubicina se comercializa con el nombre comercial Farmorubicin™. Se comercializa la idarubicina con el nombre comercial Zavedos™. La mitoxantrona se comercializa con el nombre comercial Novantron.
El término “agente activo de microtúbulos” se refiere a la estabilización de microtúbulos, compuestos desestabilizantes de microtúbulos e inhibidores de la polimerización de microtublina, incluyendo taxanos, tales como paclitaxel y docetaxel; alcaloides de vinca, tales como vinblastina o sulfato de vinblastina, vincristina o sulfato de vincristina, y vinorelbina; discodermólidos; colchicina y epotilonas y derivados de las mismas. El paclitaxel se comercializa con el nombre comercial TaxolTM El docetaxel se comercializa con el nombre comercial Taxotere™. El sulfato de vinblastina se comercializa con el nombre comercial Vinblastin R.PTM El sulfato de vincristina se comercializa con el nombre comercial Farmistin™.
El término “agente alquilante” como se usa en el presente documento incluye ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se comercializa con el nombre comercial Cyclostin™. La ifosfamida se comercializa con el nombre comercial Holoxan™.
El término “inhibidores de histona desacetilasa” o “inhibidores de HDAC” se refiere a compuestos que inhiben la histona desacetilasa y que poseen actividad antiproliferativa. Esto incluye ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA).
El término “antimetabolito antineoplásico” incluye 5-fluorouracilo o 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compuestos desmetilantes de ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato, y antagonistas del ácido fólico tales como pemetrexed. La capecitabina se comercializa con el nombre comercial XelodaTM. La gemcitabina se comercializa con el nombre comercial GemzarTM.
El término “compuesto de platino” como se usa en el presente documento incluye carboplatino, derivado de cis-platino, cis-platino y oxaliplatino. Puede administrarse carboplatino, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada Carboplat™. Puede administrarse oxaliplatino, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial Eloxatin™.
El término “compuestos dirigidos/que disminuyen la actividad de una proteína o lípido cinasa; o una actividad de proteína o lípido fosfatasa; o compuestos antiangiogénicos adicionales” como se usa en el presente documento incluye proteína tirosina cinasa y/o inhibidores de serina y/o treonina cinasa o inhibidores de lípido cinasa, tales como a) compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de PDGFR, especialmente compuestos que inhiben el receptor de PDGF, tal como un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, tales como imatinib, SU101, SU6 6 6 8 y GFB-111; b) compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento de tipo insulina I (IGF-IR), tales como compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de IGF-IR, especialmente compuestos que inhiben la actividad cinasa del receptor de IGF-I, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular del receptor IGFI o sus factores de crecimiento; d) compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad de la familia de tirosina cinasa del receptor Trk, o inhibidores de efrina B4; e) compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad de la familia de tirosina cinasa del receptor AxI; f) compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad del receptor de Ret tirosina cinasa; g) compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad del receptor de tirosina cinasa Kit/ SCFR, tales como imatinib; h) compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad de las tirosina cinasas del receptor C-kit, que son parte de la familia PDGFR, tales como compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de tirosina cinasa del receptor c-Kit, especialmente compuestos que inhiben el receptor c-Kit, tales como imatinib; i) compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión génica (por ejemplo, cinasa BCR-Abl) y mutantes, tales como compuestos que se dirigen a disminuir o inhibir la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión génica, tal como un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, tales como imatinib o nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; o dasatinib (BMS-354825); j) compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la proteína cinasa C (PKC) y la familia Raf de serina/treonina cinasas, miembros de la familia MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, BTK y TEC, y/o miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK) que incluyen derivados de estaurosporina, tal como midostaurina; ejemplos de compuestos adicionales incluyen UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compuestos de isoquinolina; FTI; PD184352 o QAN697 (un inhibidor de P13K) o AT7519 (inhibidor de CDK); k) compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de proteína tirosina cinasa, tales como compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de la proteína tirosina cinasa incluyen mesilato de imatinib (GleevecTM) o tirfostina tal como tirfostina A23/RG-50810; AG 99; tirfostina AG 213; tirfostina AG 1748; tirfostina AG 490; tirfostina B44; enantiómero de tirfostina B44 (+); tirfostina AG 555; AG 494; tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (éster de ácido 4-{[(2,5-dihidroxifenil)metil]amino}-benzoico adamantilo; NSC 680410, adafostina); 1) compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico de las tirosina cinasas receptoras (EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o heterodímeros) y sus mutantes, tales como compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de tirosina cinasa del receptor de EGF, tales como receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o se unen a EGF o ligandos relacionados con EGF, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumab (Herceptin™), cetuximab (Erbitux™), iressa, Ttarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3, y derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina; m) compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad del receptor c-Met, tales como compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de c-Met, especialmente compuestos que inhiben la actividad cinasa del receptor c-Met, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular de c-Met o se unen al HGF, n) compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad cinasa de uno o más miembros de la familia JAK (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 y/o pan-JAK), incluyendo PRT-062070, SB-1578, baricitinib, pacritinib, momelotinib, VX-509, AZD-1480, TG-101348, tofacitinib, y ruxolitinib; o) compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad cinasa de la PI3 cinasa (PI3K) incluyendo ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisib, pitrelisib, PF-4691502, BYL-719, dactolisib, XL-147, XL-765, e idelalisib; y; y q) compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben los efectos de señalización de las rutas de la proteína hedgehog (Hh) o del receptor suavizado (SMO), incluyendo ciclopamina, vismodegib, itraconazol, erismodegib, e IPI-926 (saridegib).
El término “inhibidor de PI3K”, como se usa en el presente documento, incluye compuestos que tienen actividad inhibidora contra una o más enzimas de la familia de las fosfatidilinositol-3-cinasas, incluyendo PI3Ka, PI3Ky, PI3K8, PI3KP, PI3K-C2a, PI3K-C2P, PI3K-C2y, Vps34, p110-a, p110-p, p110-y, p110-S, p85-a, p85-p, p55-y, p150, p101 y p87. Ejemplos de inhibidores de PI3K útiles en esta invención incluyen a Tu-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisib, pitrelisib, PF-4691502, BYL-719, dactolisib, XL-147, XL-765, e idelalisib.
El término “inhibidor de BTK”, como se usa en el presente documento, incluye compuestos que tienen actividad inhibidora contra la tirosina cinasa de Bruton (BTK), incluyendo AVL-292 e ibrutinib.
El término “inhibidor de SYK” como se usa en el presente documento incluye compuestos que tienen actividad inhibidora contra la tirosina cinasa del bazo (SYK), incluyendo PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607, y fostamatinib.
El término “inhibidor de Bcl-2” como se usa en el presente documento incluye compuestos que tienen actividad inhibidora contra la proteína 2 de linfoma de células B (Bcl-2), incluyendo ABT-199, a BT-731, ABT-737, apogosipol, inhibidores pan-Bcl-2 de Ascenta, curcumina (y análogos de la misma), inhibidores dobles de Bcl-2/Bcl-xL (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Genasense (G3139), HA14-1 (y análogos de los mismos; véase el documento WO2008118802), navitoclax (y análogos del mismo, véase el documento US7390799), NH-1 (Universidad Farmacéutica de Shenayng), obatoclax (y análogos de los mismos, véase el documento WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), compuestos de la serie TW (Univ. de Michigan), y venetoclax. En algunas realizaciones, el inhibidor de Bcl-2 es un agente terapéutico de molécula pequeña. En algunas realizaciones, el inhibidor de Bcl-2 es un peptidomimético.
Ejemplos adicionales de compuestos inhibidores de BTK, y las afecciones tratables por tales compuestos en combinación con compuestos de esta invención pueden encontrarse en los documentos WO2008039218 y WO2011090760.
Ejemplos adicionales de compuestos inhibidores de SYK, y las afecciones tratables por tales compuestos en combinación con los compuestos de esta invención pueden encontrarse en el documento WO2003063794, WO2005007623, y WO2006078846.
Ejemplos adicionales de compuestos inhibidores de PI3K, y las afecciones tratables por tales compuestos en combinación con los compuestos de esta invención pueden encontrarse en el documento WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554, y WO2007044729.
Ejemplos adicionales de compuestos inhibidores de JAK, y las afecciones tratables por tales compuestos en combinación con los compuestos de esta invención pueden encontrarse en el documento WO200914512, WO200810943, WO2007053452, WO2000142246, y WO2007070514.
Compuestos antiangiogénicos adicionales incluyen compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionado con la inhibición de proteína o lípido cinasa por ejemplo, talidomida (Thalomid™) y TNP-470.
Ejemplos de inhibidores de proteasoma útiles para su uso en combinación con compuestos de la invención incluyen bortezomib, disulfiram, epigalocatequina-3-galato (EGCG), salinosporamida A, carfilzomib, ONX-0912, CEP-18770, y MLN9708.
Compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o lípido fosfatasa son por ejemplo, inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, o CDC25, tal como ácido okadaico o un derivado del mismo.
Compuestos que inducen procesos de diferenciación celular incluyen ácido retinoico, a- y- o 8 -tocoferol o a- y- o 8 -tocotrienol.
El término inhibidor de ciclooxigenasa como se usa en el presente documento incluye inhibidores de Cox-2, ácido 5-alquil sustituido 2-arilaminofenilacético y derivados, tales como celecoxib (CelebrexTM), rofecoxib (VioxxTM), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2- arilaminofenilacético, tal como ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, lumiracoxib.
El término “bisfosfonatos”, como se usa en el presente documento, incluye etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, ácido risedrónico y zoledrónico. El ácido etridónico se comercializa con el nombre comercial Didronel™. El ácido clodrónico se comercializa con el nombre comercial Bonefos™. El ácido tiludrónico se comercializa con el nombre comercial SkelidTM El ácido pamidrónico se comercializa con el nombre comercial ArediaTM El ácido alendrónico se comercializa con el nombre comercial Fosamax™. El ácido ibandrónico se comercializa con el nombre comercial Bondranat™. El ácido risedrónico se comercializa con el nombre comercial Actonel™. El ácido zoledrónico se comercializa con el nombre comercial ZometaTM El término “inhibidores de mTOR” se refiere a compuestos que inhiben la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y que poseen actividad antiproliferativa tal como sirolimús (Rapamune®), everolimus (CerticanTM), CCI-779 y ABT578.
El término “ inhibidor de heparanasa”, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la degradación de sulfato de heparina. El término incluye PI-8 8. El término “modificador de respuesta biológica” como se usa en el presente documento se refiere a una linfocina o interferones.
El término “inhibidor de isoformas oncogénicas de Ras”, tales como H-Ras, K-Ras, o N-Ras, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad oncogénica de Ras; por ejemplo, un “ inhibidor de farnesil transferasa” tal como L-744832, DK8G557 o R115777 (ZarnestraTM). El término “ inhibidor de telomerasa”, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de telomerasa. Compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la telomerasa son especialmente compuestos que inhiben el receptor de telomerasa, tal como telomestatina.
El término “inhibidor de metionina aminopeptidasa” como se usa en el presente documento se refiere a compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa. Compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa incluyen bengamida o un derivado de la misma.
El término “ inhibidor de proteasoma”, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma. Compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma incluyen Bortezomib (VelcadeTM) y MLN 341.
El término “inhibidor de metaloproteinasa de matriz” o (inhibidor de “MMP”) como se usa en el presente documento incluye inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo, inhibidor peptidomimético de hidroxamato, batimastat, y su análogo biodisponible por vía oral marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996.
El término “compuestos usados en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas” como se usa en el presente documento incluye inhibidores de tirosina cinasa similares a FMS, que son compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad de los receptores de tirosina cinasa similares a FMS (Flt-3R); interferón, 1-p-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) y bisulfán; inhibidores de ALK, que son compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico, e inhibidores de Bcl-2.
Compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores de tirosina cinasa similares a FMS (Flt-3R) son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a miembros de la familia de cinasas de receptor Flt-3R, tal como PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518.
El término “ inhibidores de HSP90” como se usa en el presente documento incluye compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca de HSP90; la degradación, el direccionamiento, la disminución o la inhibición de las proteínas cliente HSP90 a través de la ruta de proteosoma de ubiquitina. Compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca de HSP90 son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad ATPasa de HSP90, tales como 17-alilamino,17-demetoxigeldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con la geldanamicina; radicicol e inhibidores de HDAC.
El término “anticuerpos antiproliferativos” como se usa en el presente documento incluye trastuzumab (HerceptinTM), trastuzumab-DM1, erbitux, bevacizumab (AvastinTM), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) y anticuerpo 2c 4. Por anticuerpos se entiende anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de al menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre que presenten la actividad biológica deseada.
Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con terapias estándar de leucemia, especialmente en combinación con terapias usadas para el tratamiento de AML. En particular, compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con, por ejemplo, inhibidores de farnesil transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de AML, tales como daunorrubicina, adriamicina, Ara-C, VP-16, tenipósido, mitoxantrona, idarubicina, carboplatino y PKC412. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar AML asociada con una mutación ITD y/o D835Y, que comprende administrar un compuesto de la presente invención junto con uno o más inhibidores de FLT3. En algunas realizaciones, los inhibidores de FLT3 se seleccionan de quizartinib (AC220), un derivado de estaurosporina (por ejemplo, midostaurina o lestaurtinib), sorafenib, tandutinib, LY-2401401, LS-104, EB-10, famitinib, NOV-110302, NMS-P948, AST-487, G-749, SB-1317, S-209, SC-110219, AKN-028, fedratinib, tozasertib, y sunitinib. En algunas realizaciones, los inhibidores de FLT3 se seleccionan de quizartinib, midostaurina, lestaurtinib, sorafenib, y sunitinib.
Otros compuestos antileucémicos incluyen, por ejemplo, Ara-C, un análogo de pirimidina, que es el derivado de 2'-alfa-hidroxi ribosa (arabinósido) de desoxicitidina. También se incluye el análogo de purina de hipoxantina, 6 -mercaptopurina (6 -MP) y fosfato de fludarabina. Compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) tales como butirato de sodio y ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA) inhiben la actividad de las enzimas conocidas como histona desacetilasas. Inhibidores de HDAC específicos incluyen MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), tricostatina A y compuestos dados a conocer en el documento US 6.552.065 que incluye N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metiMH-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente la sal de lactato. Antagonistas del receptor de somatostatina como se usan en el presente documento se refieren a compuestos que se dirigen a, tratan o inhiben el receptor de somatostatina tal como octreotida, y SOM230. Enfoques que dañan las células tumorales se refieren a enfoques tales como la radiación ionizante. El término “radiación ionizante” al que se hace referencia anteriormente y en lo sucesivo significa radiación ionizante que se produce como rayos electromagnéticos (tales como rayos X y rayos gamma) o partículas (tales como partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en radioterapia y es conocida en la técnica. Véase el documento de Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cáncer, en Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds. 4a edición, Vol. 1, págs. 248­ 275 (1993).
También se incluyen aglutinantes de EDG e inhibidores de ribonucleótido reductasa. El término “aglutinantes de EDG”, como se usa en el presente documento, se refiere a una clase de inmunosupresores que modula la recirculación de linfocitos, tal como FTY720. El término “inhibidores de ribonucleótido reductasa” se refiere a análogos de nucleósidos de pirimidina o purina que incluyen fludarabina y/o citosina arabinósido (ara-C), 6 -tioguanina, 5-fluorouracilo, cladribina, 6 -mercaptopurina (especialmente en combinación con ara-C contra ALL) y/o pentostatina. Los inhibidores de ribonucleótido reductasa son especialmente derivados de 2-hidroxi-1H-isoindol-1,3-diona o hidroxiurea.
También se incluyen en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales de VEGF tales como 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina succinato; Angiostatin™; Endostatin™; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6 6 6 8 ; bevacizumab; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos receptor de anti-VEGF, tales como rhuMAb y RHUFab, aptámero de VEGF tal como Macugon; inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpo IgGI VEGFR-2, angiozima (RPI 4610) y bevacizumab (AvastinTM).
Terapia fotodinámica como se usa en el presente documento se refiere a la terapia que usa determinados productos químicos conocidos como compuestos fotosensibilizantes para tratar o prevenir cánceres. Ejemplos de terapia fotodinámica incluyen tratamiento con compuestos, tales como Visudine™ y porfímero sódico.
Esteroides angiostáticos como se usan en el presente documento se refieren a compuestos que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11 -a-epihidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona y dexametasona.
Implantes que contienen corticosteroides se refieren a compuestos, tales como fluocinolona y dexametasona.
Otros compuestos quimioterapéuticos incluyen alcaloides vegetales, compuestos hormonales y antagonistas; modificadores de la respuesta biológica, preferiblemente linfocinas o interferones; oligonucleótidos antisentido o derivados de oligonucleótidos; ARNhc o ARNip; o compuestos diversos o compuestos con otro mecanismo de acción o desconocido.
Los compuestos de la invención también son útiles como compuestos coterapéuticos para su uso en combinación con otras sustancias farmacéuticas tales como antiinflamatorios, sustancias farmacéuticas broncodilatadoras o antihistamínicos, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias tales como las mencionadas anteriormente en el presente documento, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o los posibles efectos secundarios de tales fármacos. Un compuesto de la invención puede mezclarse con la otra sustancia farmacéutica en una composición farmacéutica fija o puede administrarse por separado, antes, simultáneamente con o después de la otra sustancia farmacéutica. Por consiguiente, la invención incluye una combinación de un compuesto de la invención como se describe anteriormente en el presente documento con una sustancia farmacéutica antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica o antitusiva, estando dicho compuesto de la invención y dicha sustancia farmacéutica en la misma o diferente composición farmacéutica.
Fármacos antiinflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular, glucocorticosteroides tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona; agonistas de receptor de glucocorticoides no esteroideos; antagonistas de LTB4 tales como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; antagonistas de LTD4 tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4 tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), arofillina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); agonistas de A2a; antagonistas de A2b; y agonistas de adrenoceptores beta- 2 tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, y especialmente, formoterol y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Fármacos broncodilatadores adecuados incluyen compuestos anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato.
Sustancias farmacéuticas antihistamínicos adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina.
Otras combinaciones útiles de compuestos de la invención con fármacos antiinflamatorios son aquellas con antagonistas de receptores de quimiocinas, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6 , CCR-7, CCR-8 , CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 tales como los antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, y antagonistas de Takeda tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770).
La estructura de los compuestos activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales pueden tomarse de la edición real del compendio estándar “The Merck Index” o de bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
Un compuesto de la presente invención también puede usarse en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas o radiación. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado se usa como radiosensibilizador, especialmente para el tratamiento de tumores que exhiben poca sensibilidad a radioterapia.
Un compuesto de la presente invención puede administrarse solo o en combinación con uno o más de otros compuestos terapéuticos, una posible terapia de combinación que toma la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más de otros compuestos terapéuticos que se administran por etapas o se administran independientemente entre sí, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más de otros compuestos terapéuticos. Un compuesto de la presente invención puede administrarse además o además especialmente para terapia tumoral en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, fototerapia, intervención quirúrgica, o una combinación de estos. La terapia a largo plazo es igualmente posible como lo es la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describió anteriormente. Otros tratamientos posibles son la terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión tumoral, o incluso terapia quimiopreventiva, por ejemplo, en pacientes en riesgo.
Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado de una composición que contiene el compuesto de la invención, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclada junto con un compuesto de esta invención en una única composición. Si se administra como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos agentes activos pueden presentarse simultáneamente, secuencialmente o dentro de un período de tiempo uno con respecto a otro normalmente dentro de cinco horas uno con respecto a otro.
Como se usa en el presente documento, el término “combinación”, “combinado” y términos relacionados se refieren a la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos según esta invención. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede administrarse con otro agente terapéutico simultánea o secuencialmente en formas de dosificación unitarias separadas o juntas en una única forma de dosificación unitaria. Por consiguiente, la presente invención proporciona una única forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional, y un vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.
La cantidad tanto de un compuesto de la invención como de un agente terapéutico adicional (en esas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se ha descrito anteriormente) que puede combinarse con los materiales portadores para producir una única forma farmacéutica variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Preferiblemente, composiciones de esta invención deben formularse de modo que puede administrarse una dosificación de entre 0 , 01 - 1 0 0 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la invención.
En aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, este agente terapéutico adicional y el compuesto de esta invención pueden actuar sinérgicamente. Por lo tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en tales composiciones será menor que la requerida en una monoterapia que utiliza solo ese agente terapéutico. En tales composiciones, puede administrarse una dosificación de entre 0 , 01 - 1 . 000 |ig/kg de peso corporal/día del agente terapéutico adicional.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención será de no más que la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente dadas a conocer variará de aproximadamente un 50% a un 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de esta invención, o composiciones farmacéuticas de los mismos, también pueden incorporarse en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. stents vasculares, por ejemplo, se han utilizado para superar la reestenosis (reestrechamiento de la pared del vaso después de la lesión). Sin embargo, los pacientes que usan stents u otros dispositivos implantables corren el riesgo de formación de coágulos o activación de plaquetas. Estos efectos no deseados pueden prevenirse o mitigarse recubriendo previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un inhibidor de cinasa. Dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra realización de la presente invención.
Ejemplos
Como se representa en los ejemplos a continuación, en determinadas realizaciones a modo de ejemplo, se preparan compuestos según los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales representan la síntesis de determinados compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales, y otros métodos conocidos por un experto en la técnica, pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en el presente documento.
Ejemplo 1. Síntesis de 2-(4-((2-(2-clorofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acetato de etilo, I-1,
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Síntesis del compuesto 1.2. A una disolución del compuesto 1 (50 g, 0,56 mol, 1,00 equiv.) en seco se añadió 1,2-dicloroetano (260 ml) cloruro de oxalilo (87 ml), manteniendo gota a gota la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla se calentó a 60 °C durante 18 horas. El exceso de cloruro de oxalilo y 1,2-dicloroetano se retiró a presión reducida y el residuo oleoso obtenido se purificó adicionalmente por destilación a alto vacío a 90 °C (1 mm Hg). Esto dio como resultado 20 g del compuesto 1.2 como disolución al 50% en 1,2-dicloroetano. Se usó como tal en la siguiente etapa.
Síntesis del compuesto 1.3. A una disolución de éster metílico de 3-aminocrotonato (20 g, 0,1739 mol, 1,0 equiv.) en dietiléter seco (120 ml) se añadió disolución del compuesto 1.2 (disolución al 50% en 1,2-dicloroetano, 20 g, 0,1739 mol, 1,0 equiv.) en dietiléter seco (25 ml), gota a gota a 0-5 °C. La mezcla se agitó durante 4 horas a 0-5 °C. Después del consumo del material de partida, la mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna ultrarrápida para producir el compuesto puro 1.3 (16 g, 40 %). EM (ES) m/z = 231,61 [M+H]+
Síntesis del compuesto 1.4 Una disolución del compuesto 1.3 (16 g, 0,06956 mol, 1,00 equiv.) en trietilamina al 25 % (105 ml) se calentó a 70 °C hasta que se consumió el material de partida. Posteriormente, la reacción se detuvo y la mezcla se acidificó con ácido acético. Los cristales blancos sólidos se separaron por filtración y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto puro 1.4 (12,1 g, 94,53 %). EM (ES) m/z 185,21 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 1.5. Una disolución del compuesto 1.4 (12,1 g, 0,06576 mol, 1,00 equiv.) en oxicloruro de fósforo (120 ml) se calentó a 110 °C durante 2 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se extinguió en hielo. El producto en bruto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para proporcionar material en bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida. Esto dio como resultado un compuesto puro 1.5 (10,2 g, 70,20 %). EM (ES): m/z 222,8 [M+H]+
Síntesis del compuesto 1.6. A una disolución del compuesto 1.5 (2,37 g, 0,01072 mol, 1,00 equiv.), en acetonitrilo (35 ml) se añadió diisopropiletilamina (3,81 ml, 0,02144 mol, 2,0 equiv.) y 2-(4-aminofenil)acetato de terc-butilo (2,0 g, y 0,009648 mol, 0,9 equiv.). La mezcla se calentó a 100 °C durante 4 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se trituró con agua para obtener sólidos. El precipitado se recogió y se secó a presión reducida para producir el compuesto puro 1.6 (2,45 g, 58,3 %). EM (ES): m/z 392,14 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 1.7. A una disolución del compuesto 1.6 (0,35 g, 0,9641 mmol, 1,00 equiv.) en 1,4-dioxano (15 ml) se añadió ácido 2-clorofenilborónico (0,165 g, 1,06 mmol, 1,1 equiv.) y disolución de K2CO32M (2,0 ml). La mezcla se desgasificó usando gas argón durante 10-15 minutos, después se añadió PdCh(dppf) (0,049 g, 0,06741 mmol, 0,07 equiv.) y la mezcla se desgasificó nuevamente bajo argón durante 5 minutos. La mezcla se calentó a 105 °C durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a presión reducida para obtener el material en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto puro 1.7 (0,135 g, 32,14 %). EM (ES): m/z 440,33 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 1.8. Una disolución del compuesto 1.7 (0,135 g, 0,3075 mmol, 1,00 equiv.) y dióxido de selenio (0,068 g, 0,612 mmol, 2,0 equiv.) en 1,4-dioxano (3 ml) se calentó a 100 °C hasta el consumo del material de partida. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto 1.8 (0,14 g) que se usó como tal para la siguiente etapa.
Síntesis del compuesto 1.9. A una disolución del compuesto 1.8 (0,14 g, 0,31 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (2,0 ml) y metanol (1.0 ml) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,0567 g, 0,34 mmol, 1,1 equiv.). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,077 g, 1,23 mmol, 4,0 equiv.) a 0 °C y se agitó durante la noche. Después de completarse, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el material en bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar producto puro 1.9 (0,097 g, 55,1 %). EM (ES): m/z 573,62 [M+H]+
Síntesis del compuesto I-1. Una disolución del compuesto 1.9 (0,097 g, 0,1695 mmol, 1,00 equiv.) en ácido trifluoroacético (2,0 ml) se calentó a 80 °C durante 4 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución de bicarbonato sódico saturada. Las fases orgánicas se concentraron a presión reducida para obtener el material en bruto que se purificó por TLC preparativa para proporcionar el compuesto I-1, como un sólido blanco (0,046 g, 64,56 %). e M (ES): m/z 422,86 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,04 (s, 1H), 8 , 86 (s, 1H), 7,78-7,74 (m, 3H), 7,61-7,47 (m, 3H, ),7,25-7,23 (d, 2H) 4,47 (s, 2H), 4,07-4,06 (q, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,18-1,15 (t, 3H).
Ejemplo 2: Síntesis de ácido 2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pinmidm-4-il)amino)fenil) acético, I-2
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Síntesis del compuesto 2.2. El compuesto 2.1 (5 g, 135,97 mmol, 1,00 eq.), NH4O (2,11 g, 39,56 mmol, 1,1 eq) se suspendieron en tolueno (100 ml). Una disolución del compuesto trimetilaluminio (2,0 M, 19,5 ml, 39,56 mmol, 1,1 eq) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción anterior a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente y posteriormente se sometió a reflujo durante 16 horas. Después de completar la reacción, se evaporó tolueno y el residuo se diluyó con metanol al 10 % en CH2Cl2 (100 ml). Gel de sílice (5,0 g) se añadió a la mezcla y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la suspensión se filtró y se lavó con CH2Cl2/metanol. El filtrado se concentró al vacío a 45 °C para proporcionar el material en bruto que se purificó usando trituración con acetato de etilo al 20 % en hexano (50 ml). El sólido obtenido se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto puro 2.2 (4,5 g, 80,35 %). LCm S: 99,27 %. EM (ES): m/z 157,0 (M+H)+.
Síntesis del compuesto 2.3. A una disolución del compuesto 2.2 (4,5 g, 28,8 mmol,) en etanol (50 ml) se añadió malonato de etilideno dietílico (4,76 g, 25,96 mmol, 0,9 eq) seguido de etóxido de sodio (3,44 g, 52,20 mmol, 1,81 eq). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas bajo argón. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Las fases orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material en bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto puro 2.3 (5,5 g, 64,4 %) LCMS: 95,12 %, m/z = 297,1 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 2.4 A una disolución del compuesto 2.3 (4,0 g, 13,50 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (40 ml) se añadió K2CO3 (2,80 g, 20,20 mmol, 1,5 eq), NBS (2,40 g, 13,5 mmol, 1,0 eq) y peróxido de benzoílo (0,65 g, 2,70 mmol, 0,2 eq). La mezcla se calentó a reflujo hasta que se consumió el material de partida. Después de completar la reacción, se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto puro 2.4 (3,90 g, 98,2 %). LCMS: 99,5 % EM (ES): m/z 295,0 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 2.5. Una disolución del compuesto 2.4 (3,0 g, 1,00 equiv.) en dicloroetano (30 ml) y POCl3 (30 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se extinguió con hielo. El producto obtenido se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida y el material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 2.5 (2,0 g, 62,9 %). EM (ES): m/z 312,7 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 2.6. Una disolución del compuesto 2.5 (1,0 g, 3,19 mmol, 1,0 eq), 2-(4-aminofenil) acetato de terc-butilo (0,661 g, 3,19 mmol, 1,00 eq) y K2CO3 (1,32 g, 9,57 mmol, 3,0 eq) en DMF (10,0 ml) se calentó a 90 °C durante 12 horas. Tras la finalización, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. El producto se extrajo con acetato de etilo (50 ml X 3). Y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto 2.6 (1,10 g, 71,4 %) EM (ES): m/z 484,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 2.7. Una disolución del compuesto 2.7 (1,10 g, 2,27 mmol, 1,0 eq), dióxido de selenio (0,50 g, 4,55 mmol, 2,00 eq) en 1,4-dioxano (10,0 ml) se agitó a de 100 °C a 105 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, la disolución resultante se filtró a través de Celite y se lavó con 1,4-dioxano. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado 1.6 (1,0 g, 100%) como un semisólido amarillo claro. EM (ES): m/z 498,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 2.8. A una disolución del compuesto 1.7 (1,0 g, 2,0 mmol, 1,0 equiv.) en mezcla de CH2Cl2/metanol (10 ml, 2:8) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,43 g, 2,61 mmol, 1,3 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó inicialmente durante 30 minutos. Después de 30 minutos, se añadió NaCNBH3 (0,50 g, 8,04 mmol, 4,0 eq) a 0-10 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de completarse, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (25 ml X 3) seguido de lavado con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto 2.8 (0,95 g, 78,5 %) en forma de un sólido de color amarillento. EM (ES): m/z 603,2 [M+H]+
Síntesis del compuesto I-2. Una disolución del compuesto 2.8 (0,95 g, 1,57 mmol, 1,0 equiv.) en ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó durante 4 horas a temperatura de reflujo. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. El material en bruto se trituró con disolución de dietiléter/metanol (9,5: 0,5) para proporcionar el compuesto I-2 (0,5 g, 81,3 %) como un sólido de amarillo. EM (ES): m/z 397 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,22 (s, 1H), 9,06 (s, 1H). 8 , 88 (s, 1H), 7,69-7,67 (d, 2H), 7,63-7,57 (m, 1H, ), 7,29-7,22 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 2,58 (s, 2H).
Ejemplo 3: Síntesis de 2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pinmidm-4-il)amino)fenil)acetato de etilo, I-3
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Síntesis del compuesto 3.1. A una disolución del compuesto 1.5 (2,4 g, 10,7 mmol, 1,0 equiv.), en acetonitrilo (35 ml) se añadió diisopropiletilamina (3,81 ml, 21,44 mmol, 2,0 equiv.) y 2-(4-aminofenil)acetato de etilo (2,0 g, 9,64 mmol, 0,9 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 100 °C durante 4 h. Después de completarse, la mezcla se concentró a presión reducida y se trituró con agua para obtener un sólido. El precipitado se separó por filtración para proporcionar puro 3.1 (2,4 g, 58,3 %). EM (ES): m/z 364 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 3.2. A una disolución del compuesto 3.2 (0,2 g, 0,55 mmol, 1,0 equiv.) en 1,4-dioxano ( 8 ml) se añadió ácido 2,6-difluorofenilborónico (0,17 g, 1,1 mmol, 2,0 equiv.), agua (2 ml) y diisopropiletilamina (0,4 ml, 2,0 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla se desgasificó usando gas argón durante 10-15 min, después se añadió Pd(PPh3)4 (0,063 g, 0,055 mmol, 0,1 equiv.) y la suspensión se desgasificó nuevamente bajo argón durante 5 min. La mezcla se calentó a 120 °C en un horno microondas (MW) durante 2 horas. Tras la finalización, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a presión reducida para obtener el material en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida para producir el compuesto deseado 3.2 (0,24 g, 24 %). e M (ES): m/z 442 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 3.3. Una disolución del compuesto 3.2 (0,24 g, 0,544 mmol, 1,0 equiv.) y dióxido de selenio (0,120 g, 1,08 mmol, 2,0 equiv.) en 1,4-dioxano ( 8 ml) se calentó hasta 110 °C hasta el consumo de material de partida. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener producto en bruto 3.3 (0,24 g), que se usó como tal para la siguiente etapa.
Síntesis del compuesto 3.4. A una disolución del compuesto 3.3 (0,24 g, 0,52 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano ( 8 ml) y metanol (2 ml) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,1 g, 0,68 mmol, 1,3 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,13 g, 2,08 mmol, 4,0 equiv.) a 0 °C y la mezcla se agitó durante la noche. Después de completarse, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, el disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto 3.4 (0,17 g, 57 %). EM (ES): m/z 575 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-3. Una disolución del compuesto 3.4 (0,17 g, 0,29 mmol, 1,0 equiv.) en ácido trifluoroacético (3 ml) se calentó a 70 °C durante 4 horas. Después de completarse, la mezcla se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución de bicarbonato sódico saturada. Las fases orgánicas se concentraron a presión reducida para obtener el material en bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto I-3 (0,070 g, 55 %). EM (ES): m/z 425,15 (M+H)+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,70-7,68 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H, ), 7,29-7,23 (m, 4H) 4,48 (s, 2H), 4,09-4,04 (q, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,19-1,16 (t, 3H).
Ejemplo 4. Síntesis de 2-(4-((2-(2-cloro-6-fluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pinmidma-4-il)amino)fenil)acetato de etilo, I-4
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Síntesis del compuesto 4.1. A una disolución del compuesto 3.1 (0,2 g, 0,55 mmol, 1,0 equiv.) en 1,4-dioxano ( 8 ml) se añadió ácido (2-cloro-6-fluorofenil)borónico (0,19 g, 1,1 mmol, 2,0 equiv.), agua (2 ml) y diisopropiletilamina (0,4 ml, 2,0 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla se desgasificó usando gas argón durante 15 minutos, después se añadió Pd(PPh3)4 (0,063 g, 0,055 mmol, 0,1 equiv.) y la suspensión se desgasificó bajo argón durante 5 minutos. La mezcla se calentó a 120 °C en un horno microondas durante 1 hora. Tras la finalización, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el material en bruto, que se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto puro 4.1 (0,15 g, 59 %). EM (ES): m/z 458,8 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 4.2. Una disolución del compuesto 4.1 (0,15 g, 0,328 mmol, 1,0 equiv.) y dióxido de selenio (0,072 g, 0,65 mmol, 2,0 equiv.) en 1,4-dioxano (4 ml) se calentó a 100 °C hasta el consumo del material de partida. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto en bruto 4.2 (0,15 g) que se usó como tal para la siguiente etapa.
Síntesis del compuesto 4.3. A una disolución del compuesto 4.2 (0,15 g, 0,318 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano ( 6 ml) y metanol (2 ml) se añadió 2,4-dimetoxi bencil amina (0,069 g, 0,41 mmol, 1,3 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,080 g, 1,27 mmol, 4,0 equiv.) a 0 °C y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir el compuesto 4.3 (0,11 g, 58 %). EM (ES): m/z 591 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-4. Una disolución del compuesto 4.3 (0,11 g, 0,18 mmol, 1,0 equiv.) en ácido trifluoroacético (4 ml) se calentó a 80 °C durante 3 horas. Tras la finalización, la mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución de bicarbonato sódico saturada. Las fases orgánicas se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto I-4 (0,040 g, 48 %). EM (ES): m/z 440,7 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,11 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,67-7,65 (d, 2H), 7,60-7,57 (m, 1H, ), 7,49-7,47 (d, 1H), 7,41-7,37 (t, 1H), 7,24-7,22 (d, 2H) 4,49 (s, 2H), 4,09­ 4,03 (q, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,19-1,15 (t, 3H).
Ejemplo 5. Síntesis de 2-(4-((2-(2,6-diclorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pinmidm-4-il)amino)fenil)acetato de etilo, I-5
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Síntesis del compuesto 5.1. A una disolución del compuesto 3.1 (0,2 g, 0,55 mmol, 1,0 equiv.) en 1,4-dioxano ( 8 ml) se añadió ácido 2,6-didorofenilborónico (0,21 g, 1,1 mmol, 2,0 equiv.), agua (2 ml) y diisopropiietilamina (0,4 ml, 2,0 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla se desgasificó en gas argón durante 10-15 min, después se añadió Pd(PPh3)4 (0,063 g, 0,055 mmol, 0,1 equiv.) y la suspensión se desgasificó bajo argón durante 5 minutos. La mezcla se calentó a 120 °C en un microondas durante 2 horas. Tras la finalización, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener material en bruto, que se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 5.1 (0,170 g, 65 %). EM (ES): m/z 474 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 5.2. Una disolución del compuesto 5.1 (0,17 g, 0,359 mmol, 1,0 equiv.) y dióxido de selenio (0,080 g, 0,71 mmol, 2,0 equiv.) en 1,4-dioxano (3 ml) se calentó a 110 °C hasta el consumo de material de partida. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 5.2 (0,17 g) que se usó como tal para la siguiente etapa.
Síntesis del compuesto 5.3. A una disolución del compuesto 5.2 (0,17 g, 0,349 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano ( 6 ml) y metanol (2 ml) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,075 g, 0,45 mmol, 1,3 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,065 g, 1,04 mmol, 3,0 equiv.) a 0 °C y se agitó durante 16 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto 5.3 (0,130 g, 61 %). EM (ES): m/z 607 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-5. Una disolución del compuesto 5.3 (0,130 g, 0,21 mmol, 1,0 equiv.) en ácido trifluoroacético (2,5 ml) se calentó a 80 °C durante 3 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución de bicarbonato sódico saturada. Las fases orgánicas se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto I-5 (0,077 g, 80 %). EM (Es ): m/z 457 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,13 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 4H), 7,54-7,50 (m, 1H, ),7,24-7,21 (d, 2H) 4,49 (s, 2H), 4,08-4,03 (q, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,18-1,15 (t, 3H).
Ejemplo 6. Síntesis de síntesis de ácido 2-(4-((2-(2,6-didorofenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pmmidm-4-il)amino)fenil)acético, I-6
Figure imgf000096_0002
Síntesis del compuesto 6.1. A una disolución del compuesto 1.5 (5,0 g, 22,6 mmol, 1,0 equiv.), en acetonitrilo (40 ml) se añadió diisopropiletilamina (12 ml, 67,8 mmol, 3,0 equiv.) y 2-(4-aminofenilo)acetato de terc-butilo (4,68 g, 22,6 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1,5 horas. Después de completarse, la reacción se detuvo y el disolvente se retiró. El material en bruto se trituró con agua para proporcionar el compuesto 6.1 (8,5 g, 95 %). EM (ES): m/z 392,14 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 6.2. A una disolución del compuesto 6.1 (0,2 g, 0,51 mmol, 1,0 equiv.) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió ácido 2,6-dicloro-fenilborónico (0,194 g, 1,0 mmol, 2,0 equiv.), agua (2 ml) y diisopropiletilamina (0,35 ml, 2,0 mmol, equiv.). La mezcla se desgasificó en gas argón durante 15 minutos y luego se añadió Pd(PPh3)4 (0,059 g, 0,051 mmol, 0,1 equiv.) y la suspensión se calentó a 120 °C en un horno microondas durante 2 horas. Después del consumo del material de partida, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a presión reducida para obtener el material en bruto. Los lotes en bruto se purificaron por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 6.2 (0,140 g, 8 %). EM (ES): m/z 502 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 6.3. Una disolución del compuesto 6.2 (0,14 g, 0,279 mmol, 1,0 equiv.) y dióxido de selenio (0,061 g, 0,558 mmol, 2,0 equiv.) en 1,4-dioxano (5 ml) se calentó a 100 °C hasta que se consumió el material de partida. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto en bruto 6.2 (0,14 g), que se usó como tal para la siguiente etapa.
Síntesis del compuesto 6.4. A una disolución del compuesto 6.3 (0,14 g, 0,278 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (1,5 ml) y metanol (2,5 ml) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,051 g, 0,3 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,052 g, 0,83 mmol, 3,0 equiv.) a 0 °C y se agitó durante 16 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el material en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 6.4 (0,089 g, 50 %). EM (ES): m/z 635 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-6. Una disolución del compuesto 6.4 (0,089 g, 0,14 mmol, 1,0 equiv.) en ácido trifluoroacético (2,0 ml) se calentó a 70 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución de bicarbonato sódico saturada. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto I-6 (0,032 g, 53 %). EM (ES): m /z429 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812,3 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 4H), 7,53-7,49 (m, 1H,), 7,23-7,2 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,52 (s, 2H).
Ejemplo 7. Ejemplo 1: Síntesis de ácido 2-(4-((2-(2-clorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pinmidm-4-il)ammo)feml)acético, I-7
Figure imgf000097_0001
Síntesis del compuesto I-7. A una disolución del compuesto I-1 (0,032 g, 0,07582 mmol, 1,00 equiv.) en THF (1,0 ml) se añadió disolución de hidróxido de litio monohidratado (0,0074 g, 0,2274 mmol, 3,0 equiv.) en agua (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se acidificó con HCl diluido y el producto se extrajo con acetato de etilo dos veces para obtener el material en bruto, que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto I-7. (0,016 g, 55,17 %). EM (ES): m/z 394,86 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812,30 (s,1H) 9,02 (s, 1H), 8,85 (s,1H), 7,73-7,78 (m, 3H), 7,59-7,61 (d, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H, ), 7,25-7,23 (d, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,54 (s, 2H).
Ejemplo 8. Síntesis de 2-(4-((2-(2-clorofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acetamida, I-8
Figure imgf000098_0001
Síntesis del compuesto I-8. A una disolución del compuesto 1 (0,09 g, 0,22 mmol, 1,0eq.) en tetrahidrofurano seco (2,0 ml) a 0-5 °C, se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,065 g, 0,34 mmol, 1,5 eq.), 1­ hidroxibezotriazol (0,040 g, 0,26 mmol, 1,2 eq.) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. A la mezcla de reacción anterior se añadió cloruro de amonio (0,116 g, 0,22 mmol, 10 eq) y di-isopropil etil amina (0,141 g, 1,1 mmol, 5,0 eq.) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto I-8 (0,032 g, 37 %). EM (ES): m/z 394 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,01 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 3H), 7,61-7,59 (dd, 1H,), 7,53-7,45 (m, 3H), 7,24-7,2 (d, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,34 (s, 2H).
Ejemplo 9. Síntesis de ácido 2-(4-((2-(2,6-dicloro-4-cianofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acético, I-9
Figure imgf000099_0001
.
Síntesis del compuesto 9.2. A una suspensión del compuesto 9.1 (7,0 g, 29 mmol, 1,0 equiv.), en agua (35 ml) se añadió ácido clorhídrico conc. (14 ml). La suspensión se enfrió a 0 °C, después nitrito sódico (2,2 g, 31,96 mmol, 1,1 equiv.) en agua (7 ml) se añadió gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. En otro matraz, una disolución de cianuro de cobre (I) (3,11 g, 37,86 mmol, 1,2 equiv.) y cianuro de sodio (2,13 g, 43,5 mmol, 1,5 equiv.) en agua (35 ml) se calentó a 70 °C. La mezcla de sal de diazonio se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido y se añadió en porciones a la mezcla de cianuro a 70 °C. La mezcla se calentó a 70 °C durante 30 minutos. Tras la finalización, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con tolueno. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a presión reducida para obtener el material en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto 9.2 (1,6 g, 48 %).
Síntesis del compuesto 9.3. A una disolución del compuesto 9.2 (1,6 g, 6,37 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (28 ml) se añadió cloruro de amonio (1,7 g, 31,8 mmol, 5,0 equiv.) a temperatura ambiente. Se añadió lentamente disolución de trimetilaluminio (2 M en tolueno) (2,29 g, 31,8 mmol, 5,0 equiv.) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 110 °C durante 48 h. Tras la finalización, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió sílice seguido de cloroformo (50 ml). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos, se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol al 20 % en diclorometano. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener material en bruto, que se trituró con acetato de etilo al 10 % en hexano para producir el compuesto 9.3 (1,6 g, 93 %). EM (ES): m/z 269 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 9.4. A una disolución del compuesto 9.3 (1,3 g, 4,86 mmol, 1,0 equiv.) y 2-etilidenemalonato de dietilo (0,9 g, 4,86 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (13 ml) se añadió etóxido de sodio (0,59 g, 8,74 mmol, 1,8 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas, después el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para producir el compuesto 9.4 (2,6 g, 65 %). EM (ES): m/z 409 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 9.5. A una disolución del compuesto 9.4 (2,6 g, 6,37 mmol, 1,0 equiv.) en 1,4-dioxano (60 ml) se añadió N-bromosuccinimida (1,13 g, 6,37 mmol, 1,0 equiv.), carbonato de potasio (1,31 g, 9,55 mmol, 1,5 equiv.), peróxido de benzoílo (0,23 g, 0,955 mmol, 0,15 equiv.). La mezcla se calentó a 100 °C durante 6 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua, se acidificó con HCl diluido y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiró y el material en bruto se trituró con hexano para producir el compuesto 9.5 (2,3 g, 88 %). EM (ES): m/z 406,9 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 9.6. A una disolución del compuesto 9.5 (2,3 g, 5,66 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (23 ml) se añadió oxicloruro de fósforo (23 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 45 minutos. Tras la finalización, la mezcla se vertió en agua con hielo y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el material en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir el compuesto 9.6 (1,1 g, 45 %). EM (ES): m/z 424,95 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 9.7. A una disolución del compuesto 9.6 (1,1 g, 2,5 mmol, 1,0 equiv.), en acetonitrilo (20 ml) se añadió diisopropiletilamina (0,81 g, 6,25 mmol, 2,5 equiv.) y 2-(4-aminofenilo) acetato de terc-butilo (0,51 g, 2,46 mmol, 0,95 equiv.). La mezcla se calentó a 90 °C durante 24 horas. Tras la finalización, la mezcla se concentró a presión reducida y se trituró con agua y se extrajo con acetato de etilo para obtener material en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 9.7 (0,7 g, 45 %). EM (ES): m/z 596 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 9.8. A una disolución del compuesto 9.7 (0,6 g, 1,0 mmol, 1,0 equiv.), en N,N-dimetilformamida (12 ml) se añadió cianuro de zinc (0,102 g, 1,0 mmol, 0,9 equiv.). La mezcla se desgasificó con argón durante 15 minutos. A esta mezcla de reacción se añadió tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,072 g, 0,08 mmol, 0,08 equiv) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II) (0,060 g, 0,08 mmol, 0,08 equiv.). La mezcla se desgasificó de nuevo durante 15 minutos, después se calentó a 130 °C durante 8 horas. Tras la finalización, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el material en bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto 9.8 (0,28 g, 51 %) EM (ES): m/z 541 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 9.9. Una disolución del compuesto 9.8 (0,17 g, 0,314 mmol, 1,0 equiv.) y dióxido de selenio (0,069 g, 0,628 mmol, 2,0 equiv.) en 1,4-dioxano (4 ml) se calentó a 100 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 9.9 (0,17 g) que se usó como tal para la siguiente etapa.
Síntesis del compuesto 9.10. A una disolución del compuesto 1.8 (0,17 g, 0,306 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (1,5 ml) y metanol (0,8 ml) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,056 g, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,059 g, 0,91 mmol, 3,0 equiv.) a 0 °C y se agitó durante 16 horas. Tras la finalización, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener material en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 9.10 (0,1 g, 49 %). EM (ES): m/z 660 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-9. Una disolución del compuesto 9.10 (0,098 g, 0,14 mmol, 1,0 equiv.) en ácido trifluoroacético (1,5 ml) se calentó a 70 °C durante 5 horas. Después de completarse, la mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución de bicarbonato sódico saturada. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener material en bruto, que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto I-9 (0,024 g, 53 %). EM (ES): m/z 454 (M)+, pureza por LCMS: 100 %, pureza por HPLC: 99 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812,3 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,27 (s, 2H), 7,60-7,58 (d, 2H), 7,23-7,20 (d, 2H, ), 4,5 (s, 2H), 3,52 (s, 2H).
Ejemplo 10. Síntesis de ácido 2-(4-((2-(2-cloro-6-fluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pinmidm-4-il)amino)fenil)acético, I-10
Figure imgf000101_0001
Síntesis del compuesto I-10. A partir del compuesto I-4, el compuesto I-10 se obtuvo con un rendimiento del 69 % usando el mismo protocolo que se describió en el ejemplo 7. EM (ES): m/z 413 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,33 (s,1H), 9,0 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,65-7,63 (d, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H),7,48-7,46 (d, 1H), 7,41-7,36 (t, 1H), 7,23­ 7,20 (m, 2H) 4,49 (s, 2H), 3,52 (s, 2H).
Ejemplo 11. Síntesis de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pmmidm-4-N)ammo)fenM)-N-(piperidin-4-il)acetamida, I-11
Figure imgf000101_0002
Síntesis del compuesto 11.1 A una disolución del compuesto I-2 (60 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq.) en THF seco (4,0 ml) se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (43,5 mg, 0,22 mmol, 1,5 eq.), 1-hidroxibezotriazol (24,5 mg, 0,18 mmol, 1,2 eq.) a 0-5 °C y se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura. A la mezcla de reacción anterior se añadió 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (39 mg, 0,19 mmol, 1,3 eq.) y diisopropiletilamina (78 mg, 0,6 mmol, 4,0 eq.) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar 48 mg (55%) del compuesto 11.1. EM (ES): m/z 579 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-11. A una disolución del compuesto 11.1 (48 mg, 0,08 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano seco (1,0 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después de completar la reacción, el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El material en bruto obtenido se disolvió en metanol (3,0 ml) y se añadió carbonato de tetraalquilamonio (polímero soportado) hasta que se obtuvo un pH = 7. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo de filtro Millipore y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 40 mg (98%) del compuesto I-11 como un sólido blanquecino. EM (ES): m/z 479 [M+H]+ 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,04 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,21-8,19 (d, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,62-7,56 (m, 1H,), 7,28-7,21 (m 4H), 4,47 (s, 2H), 3,71 s. a., 1H), 3,25-3,12 (m, 4H), 2,82-2,77 (t, 2H), 1,82-1,79 (d, 2H), 1,52-1,44 (m, 2H).
Ejemplo 12. Síntesis de N-(azetidm-3-il)-2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidma-4-il)ammo)feml)acetamida, I-12
Figure imgf000102_0001
El compuesto I-12 se sintetizó con un rendimiento del 29 % a partir del compuesto I-2 usando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 11. EM (ES): m/z 452 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,04 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,36 (s. a., 1H), 7,67-7,65 (d, 2H,), 7,61-7,60 (d, 1H), 7,28-7,21 (m, 4H), 4,52 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,83-3,82 (d, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,17 (s, 1H).
Ejemplo 13. Síntesis de 2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-il)ammo)feml)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida, I-13
Figure imgf000102_0002
El compuesto I-13 se sintetizó con un rendimiento del 78 % a partir del compuesto I-2 usando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 11. EM (ES): m/z 493 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89.04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H). 7,99 (s, 1H), 8,36 (s. a., 1H), 7,66-7,58 (m, 3H,), 7,28-7,20 (m 4H), 4,47 (s, 2H), 3,36-3,34 (s, 2H), 2,90-2,87 (m, 4H), 2,36­ 2,30 (m, 2H), 1,53-1,50 (d, 2H), 0,99 (m, 2H).
Ejemplo 14. Síntesis de 2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidma-4-il)ammo)feml)-N-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)acetamida, I-14
Figure imgf000103_0001
El compuesto I-14 se sintetizó con un rendimiento del 78 % a partir del compuesto I-2 usando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 11. EM (ES): m/z 491 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,03 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,23­ 8,22 (d, 1H), 7,66-7,58 (m, 3H, ), 7,28-7,24 (t, 2H), 7,20-7,18 (d, 2H) 4,47 (s, 2H), 3,98-3,97 (d, 1H), 3,71-3,65 (t, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,33 (s. a., 4H), 2,05-1,99 (d, 2H).
Ejemplo 15. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(2-(2-(hidroximetM)pirroNdm-1-M)-2-oxoetN)fenM)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-15
Figure imgf000103_0002
El compuesto I-15 se sintetizó con un rendimiento del 48 % a partir del compuesto I-2 usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8. EM (ES): m/z 480 (M+H)+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,05 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,63-7,57 (m, 1H, ), 7,28-7,24 (t, 2H), 7,21-7,18 (m, 2H), 4,98-4,73 (m, 1H) 4,47 (s, 2H), 3,92 (s. a., 1H), 3,71­ 3,65 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 1,91-1,76 (m, 4H).
Ejemplo 16. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(2-(2-(hidroxN-metM)pirroMdm-1-M)-2-oxoetN)fenM)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-5, I-16
Figure imgf000103_0003
El compuesto I-16 se sintetizó con un rendimiento del 61 % a partir del compuesto I-2 usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8, EM (ES): m/z 480 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DIVISOR): 89,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,68-7,59 (m, 3H),7,28-7,19 (m, 4H), 4,98-4,73 (t, 1H), 4,75-4,72 (t, 1H) 4,47 (s, 2H), 3,92 (s. a., 1H), 3,65 (s, 2H), 3,47-3,41 (m, 2H), 3,29-3,21 (m, 2H), 1,93-1,77 (m, 4H).
Ejemplo 17. Síntesis del compuesto, I-17.
Figure imgf000104_0001
El compuesto I-17 se obtuvo a partir del compuesto I-18 usando el protocolo descrito en el ejemplo 7. EM (ES): m/z 398 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,25 (s,1H), 8,88 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,07-8,05 (d, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H),7,33-7,24 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 3,67 (s, 2H).
Ejemplo 18. Síntesis del compuesto 2-(5-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidma-4-il)ammo)piridma-2-il)acetato de metilo, I-18
Figure imgf000104_0002
Síntesis del compuesto 18.2. A una disolución del compuesto 18.1 (2,5 g, 15,8 mmol, 1,00 equiv.) en DMF seca (25 ml) a 0 °C, se añadió hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) (1,45 g, 36,2 mmol, 2,3 eq.) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió malonato de terc-butil metilo (3,3 g, 18,9 mmol, 1,2 equiv.) gota a gota a la mezcla de reacción anterior a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml X 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Después se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 18.2 (2,4 g, 51 %). EM (ES) m/z = 297 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 18.3. A una suspensión de Pd-C (250 mg, 10% en moles) en metanol se añadió el compuesto 18.2 (2,4 g, 8,1 mmol, 1,0 equiv.) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se hizo burbujear gas hidrógeno a través de la mezcla de reacción hasta la finalización de la reacción. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con metanol. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto 18.3 (2,05 g, 95 %). EM (ES) m/z = 267 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 18.4. A una disolución de 4-cloro-2-(2,6-difluorofenil)-6-metilpirimidin-5-carboxilato de etilo (0,26 g, 0,8 mmol, 1,0 eq.), en dioxano (5 ml) se añadió 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xanteno (97,0 mg, 0,16 mmol, 0,2 eq.), tris(dibencilideno acetona)dipaladio (0) (76 mg, 0,08 mmol, 0,1 eq.), carbonato de cesio (0,4 g, 1,2 mmol, 1,5 eq.), y compuesto 18.3 (0,22 g, 0,8 mmol, 1,0 eq.) en una atmósfera de argón. La mezcla se desgasificó bajo argón durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 4 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. Las fases orgánicas se lavaron con agua y disolución de salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 18.4 (240 mg, 53 %). EM (ES) m/z = 543 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 18.5. Una disolución del compuesto 18.4 (0,3 g, 0,55 mmol, 1,0 eq.), dióxido de selenio (0,12 g, 1,1 mmol, 2,0 eq.) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió a 100 °C durante 3 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 18.5 (0,3 g), que se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis del compuesto 18.6. A una disolución del compuesto 18.5 (1,2 g, 2,1 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (10,0 ml) y metanol (5,0 ml) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,36 g, 2,1 mmol, 1,0 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,4 g, 6,4 mmol, 3,0 eq.) a la mezcla de reacción anterior a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se vertió en agua (25 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (100 ml X 3). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 30 % en hexano como fase móvil para proporcionar el compuesto 18.6 (430 mg, 30 %). EM (ES): m/z = 662 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-18. Una disolución del compuesto 18.6 (0,43 g, 0,6 mmol, 1,0 eq.) en ácido trifluoroacético (4,3 ml) se calentó a 80 °C durante 7 horas. Tras la finalización de la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con disolución de bicarbonato sódico saturada. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto I-18 (180 mg, 67 %). EM (ES): m/z 412 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,30 (s, 1H), 8,90 (d, 2H), 8,14-8,11 (dd, 1H),7,62-7,58 (m, 1H), 7,39­ 7,36 (d, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H) 4,49 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 19. Síntesis del compuesto 2-(5-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidma-4-il)amino)piridina-2-il)-N-(piperidina-4-il)acetamida, I-19,
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
El compuesto I-19 se sintetizó con un rendimiento del 85 % a partir del compuesto I-19 usando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 11. EM (ES): m/z 480 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,24 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,84­ 8,83 (d, 1H), 8,11-8,09 (d, 1H), 8,05-8,02 (dd, 1H, ), 7,61-7,57 (m 1H), 7,30-7,24 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 3,66-3,63 (t, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,02-2,99 (d, 2H), 2,64-2,58 (t, 2H), 1,74-1,71 (d, 2H), 1,37-1,32 (m, 2H).
Ejemplo 20. Síntesis de 2-(4-((2-(2-clorofenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pinmidm-4-N)ammo)fenM)-N-etilacetamida, I-20
Figure imgf000106_0002
El compuesto I-20 se sintetizó a partir del compuesto I-7 con un rendimiento del 63% usando el protocolo descrito en el ejemplo 8. EM (ES): m/z 422 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,00 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,01-8,00 (d, 1H), 7,75-7,73 (d, 3H), 7,61-7,59 (d, 1H, ), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,23-7,21 (d, 2H) 4,46 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,06-3,03 (q, 2H), 1,02-0,98 (t, 3H).
Ejemplo 21. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-(p-tolilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-21
Figure imgf000106_0003
Síntesis del compuesto 21.1. A una disolución del compuesto 2.5 (0,2 g, 0,64 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (5 ml) se añadió 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xanteno (74,0 mg, 0,12 mmol, 0,2 eq.), tris(dibencilideno acetona) dipaladio (0) (58 mg, 0,064 mmol, 0,1 eq.), carbonato de cesio (0,31 g, 0,96 mmol, 1,5 eq.), y 4-metilanilina (75 mg, 0,7 mmol, 1,1 eq.) en una atmósfera de argón. La mezcla se desgasificó bajo argón durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 4 horas. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 21.1 (70 mg, 29 %). EM (ES) m/z = 384 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 21.2. Una disolución del compuesto 21.1 (70 mg, 0,18 mmol, 1,0 eq.), dióxido de selenio (41 mg, 0,36 mmol, 2,0 eq.) en 1,4-dioxano(1,5 ml) se calentó a 100 °C durante 3 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 21.2 (7 mg, 96 %), que se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis del compuesto 21.3. A una disolución del compuesto 21.2 (70 mg, 0,17 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (2,0 ml) y metanol (1,0 ml) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (32 mg, 0,19 mmol, 1,1 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (32 mg, 0,51 mmol, 3,0 eq.) a la mezcla de reacción anterior a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Tras la finalización, la mezcla se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se vertió en agua (20 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (40 ml X 3). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a presión reducida para dar el material en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 21.3 en forma de un sólido de amarillo (39 mg, 44 %). EM (ES): m/z = 503 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-21. Una disolución del compuesto 21.3 (39 mg, 0,08 mmol, 1,0 eq.) en ácido trifluoroacético (0,5 ml) se calentó a 80 °C durante 5 horas. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con disolución de bicarbonato sódico saturada. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el material en bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto I-21 (25 mg, 91 %); EM (ES): m/z 352 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,00 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,62-7,55 (m, 3H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,17-7,15 (d, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 22. Síntesis de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metil-N-(piperidin-4-il)acetamida, I-22
Figure imgf000107_0001
El compuesto I-22 se sintetizó con un rendimiento del 94 % a partir del compuesto I-2 usando el protocolo descrito en el ejemplo 11. EM (ES): m/z 493 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,05 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,69-7,67 (d, 1H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,28-7,17 (m, 4H, ), 4,47 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,17-3,07 (m, 2H), 2,89-2,73 (m, 5H), 1,68-1,61 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H).
E je m p lo 23. S ín te s is d e 2 -(5 -((2 -(2 ,6 -d iflu o ro fe n il)-5 -o x o -6 ,7 -d ih id ro -5 H -p irro lo [3 ,4 -d ]p ir im id in -4 -il)a m in o )p ir id in -2 -il)-N -e tila c e ta m id a , I-23
Figure imgf000108_0001
El compuesto I-23 se sintetizó a partir del compuesto I-17 con un rendimiento del 41 % usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8. EM (ES): m/z 425 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,24 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,848­ 8,842 (d, 1H), 8,07-8,02 (m, 2H), 7,63-7,55 (m, 1H,), 7,30-7,23 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,10-3,03 (q, 2H), 1,03-0,99 (t, 3H).
Ejemplo 24. Síntesis de (R)-2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-il)amino)fenil)-N-(piperidin-3-il)acetamida, I-61
Figure imgf000108_0002
Síntesis del compuesto 24.1 A una disolución del compuesto I-2 (0,15 g, 0,378 mmol, 1,0 eq.) en THF seco (2 ml) a 0­ 5 °C, se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,108 g, 0,568 mmol, 1,5 eq.), 1-hidroxibenzotriazol (0,61 g, 0,453 mmol, 1,2 eq.) y la disolución se agitó durante 20 minutos. A la mezcla de reacción anterior se añadió (R)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,113 g, 0,567 mmol, 1,5 eq.) y diisopropiletilamina (0,32 ml, 1,89 mmol, 5,0 eq.) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 24.1 (0,087 g, 39 %). EM (ES): m/z 579 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-61 A una disolución del compuesto 24.1 (0,087 g, 0,150 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (1,0 ml) se añadió dioxano-HCl (2 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró a alto vacío. La sal en bruto obtenida se disolvió en metanol (3,0 ml) y se añadió carbonato de tetraalquilamonio (polímero soportado) hasta que se obtuvo un pH neutro. La mezcla de reacción se filtró a través de una frita de vidrio y el disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para proporcionar el compuesto puro I-61 (0,070 g, 97 %). EM (ES): m/z 479,26 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSOd6): 89,05 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,10-8,08 (d, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,29-7,21 (m 4H), 4,47 (s, 2H), 3,67-3,43 (s. а. , 1H), 3,41-3,39 (s, 2H), 2,98-2,60 (m, 2H), 2,43-2,4 (m,1H), 1,74-1,66 (m, 2H), 1,47-1,36 (m, 2H), 1,17-1,14 (m, 1H), 1,16-1,11 (m, 1H), 1,09-1,07 (d, 1H).
Ejemplo 25. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2-oxo-2-(2-oxo-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)etil)fenil)amino)-б, 7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-62
Figure imgf000109_0001
El compuesto I-62 se sintetizó a partir del compuesto I-2 con un rendimiento del 37 % usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8. EM (ES): m/z 478,16 [M+H]+, %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,05 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,67-7,65 (d, 2H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H), 7,20-7,18 (d, 2H), 4,66-4,64 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,34 (s, 2H).
Ejemplo 26. Síntesis de (R)-2-(4-((2-(2,6-difluorofenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pinmidm-4-il)amino)fenil)-N-(1-hidroxipropan-2-il)acetamida, I-63.
Figure imgf000109_0002
El compuesto I-63 se preparó a partir del compuesto I-2 con un rendimiento del 47 % usando el protocolo descrito en el ejemplo 8. EM (ES): m/z 454,21 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,04 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 4H), 4,66 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,74-3,70 (m, 1H), 3,35-3,31 (m, 2H), 3,23-3,21 (m, 1H), 1,02-1,00 (d, 3H).
Ejemplo 27. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2-(3-metilmorfolino)-2-oxoetil)fenil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-64
Figure imgf000109_0003
El compuesto I-64 se preparó con un rendimiento del 37 % a partir del compuesto I-2 usando el protocolo descrito en el ejemplo 8. EM (ES): m/z 480,21 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,05 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,69-7,67 (d, 2H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,28-7,17 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 4,36 (s. a., 1H), 4,06-4,02 (d, 1H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,41-3,38 (d, 1H), 3,24-3,22 (d, 2H), 1,12-1,08 (m, 3H).
E jem p lo 28. S ín te s is d e 2 -(4 -((2 -(2 ,6 -d iflu o ro fe n il)-5 -o x o -6 ,7 -d ih id ro -5 H -p irro lo [3 ,4 -d ]p ir im id in -4 -il)a m in o )fe n il)-N -(te tra h id ro -2 H -p ira n -4 -il)a c e ta m id a , I-65
Figure imgf000110_0001
El compuesto I-65 se preparó con un rendimiento del 37 % a partir del compuesto I-2 usando el protocolo descrito en el ejemplo 8. EM (ES): m/z 480,16 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,66 (s. a., 2H), 7,60-7,59 (m, 1H), 7,33-7,23 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 3,81-3,79 (d, 2H), 3,72 (s. a., 1H), 3,34-3,33 (m, 3H), 1,69-1,66 (d, 2H), 1,38 (s. a., 2H).
Ejemplo 29. Síntesis de 2-(2,6-difluorofeml)-4-((4-(2-morfolmo-2-oxoetil)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-66
Figure imgf000110_0002
El compuesto I-66 se preparó a partir del compuesto I-2 con un rendimiento del 34 % usando el protocolo descrito en el ejemplo 8. EM (ES): m/z 466,2 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,05 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,69-7,67 (d, 2H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,21-7,19 (d, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,53-3,42 (m, 8H).
Ejemplo 30. Síntesis de 2-(2,6-difluorofeml)-4-((4-(2-(4-metilpiperazma-1-il)-2-oxoetil)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-67.
Figure imgf000110_0003
El compuesto I-67 se sintetizó a partir del compuesto I-2 con un rendimiento del 44 % usando los procedimientos descritos en el ejemplo 8. EM (ES): m/z 479,2 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,05 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,68­ 7,66 (d, 2H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,20-7,18 (d, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,46 (s. a., 4H), 2,23 (s. a., 4H), 2,15 (s, 3H).
E je m p lo 31. S ín te s is d e ác id o 2 -(4 -((2 -(2 ,6 -d iflu o ro fe m l)-5 -o x o -6 ,7 -d ih id ro -5 H -p irro lo [3 ,4 -d ]p ir im id m -4 -il)a m in o )-1 H -p ira zo l-1 -il)a c é tic o , I-71.
Figure imgf000111_0001
Síntesis del compuesto 31.2. A una disolución del compuesto 31.1 (2 g, 17.68 mmol, 1,0 equiv.), en DMF (20 ml) se añadió carbonato de potasio (4,88 g, 35,37 mmol, 2,0 equiv.) y bromoacetato de terc-butilo (4,14 g, 21,22 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener material en bruto, lo que dio como resultado el compuesto puro 31.2 (4 g, 99,5 %).
Síntesis del compuesto 31.3. A una disolución del compuesto 31.2 (2,5 g, 11,16 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (30 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,2 g, 10 % p/p), La mezcla de reacción se hizo burbujear bajo gas hidrógeno durante 3 h. Después del consumo del material de partida, la mezcla se filtró sobre un lecho de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para producir material en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 31.3 (2 g, 92,2 %). EM (ES): m/z 197,9 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 31.4. A una disolución de 4-cloro-2-(2,6-difluorofenil)-6-metilpirimidina-5-carboxilato de etilo, el compuesto 2.5 (0,5 g, 1,60 mmol, 1,0 equiv.), en acetonitrilo (7 ml) se añadió diisopropiletilamina (0,82 ml, 4,80 mmol, 3,0 equiv.) y 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,284 g, 1,44 mmol, 0,9 equiv.). La mezcla se calentó a 100 °C durante 15 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener material en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 31.4 (0,550 g, 72.65 %). EM (ES): m/z 474,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 31.5. Una disolución del compuesto 31.4 (0,550 g, 1,160 mmol, 1,0 equiv.) y dióxido de selenio (0,257 g, 2,320 mmol, 2,0 equiv.) en 1,4-dioxano (5 ml) se calentó a 90 °C hasta que se consumió el material de partida. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 31.5 (0,540 g), que se usó como tal para la siguiente etapa.
Síntesis del compuesto 31.6. A una disolución del compuesto 31.5 (0,550 g, 1,127 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (3 ml) y metanol (1,5 ml) se añadió 2,4-dimetoxi bencil amina (0,206 g, 1,239 mmol, 1,1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,212 g, 3,381 mmol, 3,0 equiv.) a 0 °C y la reacción se agitó durante la noche. Tras la finalización, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener material en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 31.6 (0,350 g, 52,4 %). EM (ES): m/z 593,24 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-71. Una disolución del compuesto 31.6 (0,350 g, 0,590 mmol, 1,0 equiv.) en ácido trifluoroacético (3,0 ml) se calentó a 70 °C durante 5 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se trituró con dietiléter para obtener un compuesto sólido, que se lavó adicionalmente con pentanos. El sólido resultante se secó al vacío para proporcionar ácido 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)acético, compuesto I-71 (0,125 g, 50,40 %). EM (ES): m/z 387,1 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 813,02 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H, ), 7,28-7,24 (t, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,44 (s, 2H).
Ejemplo 32. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofeml)-4-((1-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidm-1-il)-2-oxoetil)-1Hpirazol-4-il)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-5-ona, I-68.
Figure imgf000112_0001
Síntesis del compuesto I-68. A una disolución del compuesto 1 (0,050 g, 0,129 mmol, 1 equiv.) en THF seco (2 ml) se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,037 g, 0,1942 mmol, 1,5 eq), hidroxibenzotriazol (0,023 g, 0,155 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción anterior se añadió (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,017 g, 0,168 mmol, 1,3 equiv.) y di-isopropil etil amina (0,066 g, 0,518 mmol, 4 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de bicarbonato de sodio acuosa seguido de disolución de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((1-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-5-ona, compuesto I-68. EM (ES): m/z 470,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,28 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,99-7,57 (d, 1H), 7,83-7,82 (d, 1H), 7,63­ 7,56 (m, 1H, ), 7,28-7,24 (t, 2H), 5,08-5,07 (d, 1H), 4,97-4,96 (d, 2H), 4,72 (s. a., 1H), 4,73 (s, 2H), 4,07-4,05 (d,1H), 3,firebs, 1H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,30-3,28 (m,1H), 1,94-1,80 (m, 4H).
Ejemplo 33. Síntesis de 2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-il)ammo)-1H-pirazol-1-il)-N-etilacetamida, I-69.
Figure imgf000112_0002
El compuesto I-69 se preparó a partir del compuesto I-71 con un rendimiento del 18 % usando el protocolo descrito en el ejemplo 32. EM (ES): m/z 414,1 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,29 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,84 (s, 1H, ), 7,59 (s. a., 1H), 7,26 (s. a., 2H), 4,69 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,9-3,6 (m, 2H), 3,07 (s. a., 2H), 1,00 (t, 3H).
Ejemplo 34. Síntesis de (R)-2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-hidroxipropan-2-il)acetamida, I-70.
Figure imgf000113_0001
El compuesto I-70 se preparó a partir del compuesto I-71 con un rendimiento del 17,4 % usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32. EM (ES): m/z 444,1 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,28 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95-7,93 (d, 1H), 7,83 (s, 1H, ), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H), 4,75-4,71 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 3,75­ 3,72 (m, 1H), 3,26-3,22 (m,1H), 1,03-1,01 (d, 2H).
Ejemplo 35. Síntesis de N-(azetidm-3-NmetN)-2-(4-((2-(2,6-difluoro-feml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirímidm-4-M)ammo)-feml)acetamida, I-72.
Figure imgf000113_0002
El compuesto I-72 se preparó a partir del compuesto I-2 con un rendimiento del 59% usando el protocolo descrito en el ejemplo 11. EM (ES): m/z 465,26 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,04 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,25 (s. a., 1H), 7,71-7,67 (d, 2H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 3,80-3,76 (t, 2H), 3,56-3,53 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,26-3,23 (t, 2H), 2,84-2,82 (s. a., 2H).
Ejemplo 36. Síntesis de (R)-2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida, I-73.
Figure imgf000114_0001
El compuesto I-73 se preparó a partir del compuesto I-2 con un rendimiento del 96% usando el procedimiento descrito en el ejemplo 24. EM (ES): m/z 465 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,89 (s, 1H), 8,20-8,18 (d, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,59-7,56 (m, 1H, ), 7,28-7,20 (m 4H), 4,47 (s, 2H), 4,06 (s. a., 1H), 3,07 (s. a., 1H), 3,34 (s, 2H), 2,57-2,54 (m,1H), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,55-1,50 (m, 1H).
Ejemplo 37. Síntesis de (S)-2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-il)amino)fenil)-N-(1-hidroxipropan-2-il)acetamida, I-74.
Figure imgf000114_0002
El compuesto I-74 se preparó a partir del compuesto I-2 con un rendimiento del 55 % usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8. EM (ES): m/z 454,21 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,84-7,82 (d, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 4H), 4,7-1,67 (t, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,74-3,70 (m, 1H), 3,23­ 3,18 (m, 1H), 1,28-1,24 (m, 2H), 1,02-1,00 (d, 3H).
Ejemplo 38. Síntesis de (S)-2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-(2-hidroxipropil)acetamida, I-75.
Figure imgf000114_0003
El compuesto I-75 se sintetizó a partir del compuesto I-2 con un rendimiento del 54 % usando el protocolo descrito en el ejemplo 8. EM (ES): m/z 454,16 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,99-7,96 (t, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 4H), 4,67-4,66 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,63-3,60 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,0-2,96 (m, 2H), 0,99-0,98 (d, 3H).
Ejemplo 39. Síntesis de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-N)ammo)fenM)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida, I-76.
Figure imgf000115_0001
El compuesto I-76 se sintetizó a partir del compuesto I-2 con un rendimiento del 45% usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8. EM (ES): m/z 468,16 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DIVISOR): 89,03 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,87-7,84 (t, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 4H), 4,47-4,43 (d, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,01-3,00 (d, 2H), 1,01 (s, 6H).
Ejemplo 40. Síntesis de (R)-2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-(2-hidroxipropil)acetamida, I-77.
Figure imgf000115_0002
El compuesto I-77 se sintetizó a partir del compuesto I-2 con un rendimiento del 61 % usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8. EM (ES): m/z 454,16 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,99-7,96 (t, 1H), 7,66-7,61 (d, 2H), 7,59-7,58 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 4H), 4,68-4,66 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,0-2,96 (m, 2H), 0,99-0,97 (d, 3H).
Ejemplo 41. Síntesis de 4-((4-(2-(4-(2,2-difluoroetN)piperazm-1-N)-2-oxoetN)fenM)ammo)-2-(2,6-difluorofenM)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-78.
Figure imgf000115_0003
El compuesto I-78 se sintetizó a partir del compuesto I-2 con un rendimiento del 54 % usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8. EM (ES): m/z 529,23 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,05 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,68-7,66 (d, 2H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,20-7,18 (d, 2H), 6,26-5,98 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,49-3,43 (m, 4H), 2,75-2,66 (m, 2H), 2,46-2,42 (m, 4H).
Ejemplo 42. Síntesis de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)- N-(2-hidroxi-etil)acetamida, I-79.
Figure imgf000116_0001
El compuesto I-79 se sintetizó a partir del compuesto I-2 con un rendimiento del 38 % usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8. EM (ES): m/z 440,15 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,28-7,2 (m, 4H), 4,68-1,66 (t, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,4-3,37 (m, 4H), 3,1-3,01 (m, 2H).
Ejemplo 43. Síntesis de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-N)ammo)fenM)-N-etilacetamida, I-80,
Figure imgf000116_0002
El compuesto I-80 se sintetizó a partir del compuesto I-2 con un rendimiento del 56 % usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8. EM (ES): m/z [424,10] [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,99 (m,1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 4H), 3,32 (s, 2H), 3,08-3,01 (q, 2H), 1,0 (t, 3H).
Ejemplo 44. Síntesis de (R)-2-(4-((2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida, I-81.
Figure imgf000117_0001
El compuesto I-81 se sintetizó a partir del compuesto I-4 con un rendimiento del 89% usando el procedimiento descrito en el ejemplo 11. EM (ES): m/z [481,21] [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,09 (s. a., 1H), 8,89 (s, 1H), 8,26­ 8,24 (d, 1H), 7,64-7,62 (d, 2H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,49-7,47 (d, 1H), 7,41-7,37 (t, 1H), 7,22-7,20 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,36-3,3 (m, 3H), 3,18-2,96 (m, 3H),2,78-2,74 (m, 1H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,7-1,63 (m, 1H).
Ejemplo 45. Síntesis de ácido 2-(4-((2-(2-fluoro-6-(trifluorometN)fenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acético, I-82
Figure imgf000117_0002
Síntesis del compuesto 45.2. El compuesto 45.1 (2 g, 1 g, 10,57 mmol, 1,00 eq.), NH4Cl (0,58 g, 11,63 mmol, 1,1 eq) se disolvió en tolueno (40 ml). Una disolución del compuesto trimetilaluminio (disolución 2,0 M en tolueno) (5,8 ml, 11,63 mmol, 1,1 eq) a la mezcla de reacción anterior a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después se calentó a reflujo durante la noche. Después de la finalización de la reacción, se evaporó tolueno y el residuo se diluyó con metanol al 10 % en diclorometano (40 ml). Se añadió gel de sílice (2,0 g) a esta mezcla de reacción y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la suspensión se filtró y se lavó con diclorometano y metanol. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar un producto en bruto que se purificó usando trituración con acetato de etilo al 20 % en hexano (50 ml). El sólido obtenido se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 45.2 (2,0 g, 91 %) en forma de un sólido blanco, EM (ES): m/z [207] [M+H]+.
Síntesis del compuesto 45.3. A una disolución del compuesto 45.2 (2,0 g, 9,7 mmol,) en etanol (40 ml) se añadió malonato de etilideno dietílico (1,63 g, 8,7 mmol, 0,9 eq) seguido de etóxido de sodio (1,2 g, 17,5 mmol, 1,81 eq). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas bajo atmósfera de argón. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar material en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 45.3 (2,1 g, 62 %) EM (ES): m/z [347] [M+H]+.
Síntesis del compuesto 45.4 A una disolución del compuesto 45.3 (2,0 g, 5,77 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió carbonato de potasio (1,2 g, 8,65 mmol, 1,5 eq), N-bromosuccinimida (1,0 g, 5,77 mmol, 1,0 eq) y peróxido de benzoílo (0,28 g, 1,15 mmol, 0,2 eq). La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que se consumió el material de partida. Después de completar la reacción, se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto puro 45.4 (1,5 g, 75 %). EM (ES): m/z [345] [M+H]+.
Síntesis del compuesto 45.5. Una disolución del compuesto 45.4 (0,22 g, 1,00 equiv.) en dicloroetano (2 ml) y oxicloruro de fósforo (2 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró y el residuo se extinguió gota a gota con hielo. El producto obtenido se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 45.5 (0,15 g); EM (ES): m/z [363,7] [M+H]+.
Síntesis del compuesto 45.6. Una disolución del compuesto 45.5 (0,15 g, 0,41 mmol, 1,00 eq.), 2-(4-aminofenil)acetato de terc-butilo (0,85 g, 0,41 mmol, 1,00 eq) y diisopropiletilamina (0,16 g, 1,24 mmol, 3,0 eq) en acetonitrilo (2 ml) se calentó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. El producto se extrajo con acetato de etilo (20 ml X 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante columna para proporcionar el compuesto 45.6 (0,15 g, 68%) EM (ES): m/z [534,2] [M+H]+.
Síntesis del compuesto 45.7. Una disolución del compuesto 45.6 (0,15 g, 0,28 mmol, 1,00 eq.), dióxido de selenio (0,062 g, 0,56 mmol, 2,00 eq) en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó a de 100 °C a 105 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, la disolución resultante se filtró a través de Celite y se lavó con 1,4-dioxano. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 45.7 (0,15 g, cuantitativo) como un semisólido amarillo claro que se usó como tal para la siguiente etapa. EM (ES): m/z [548,5] [M+H]+.
Síntesis del compuesto 45.8. A una disolución del compuesto 45.7 (0,15 g, 0,27 mmol, 1,00 eq) en mezcla de diclorometano: se añadió metanol (10 ml, 2:8) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,06 g, 0,35 mmol, 1,3 eq) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después de 30 minutos, se añadió cianoborohidruro de sodio (0,068 g, 1,092 mmol, 4,0 eq) a 0-10 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de completarse, la reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (25 ml X 2) y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto 45.8 (0,015 g, 8,3 %). EM (ES): m/z [653,2] [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-82. Una disolución del compuesto 45.8 (0,015 g, 0,229 mmol, 1,00 eq) en ácido trifluoroacético (2 ml) se agitó durante 3-4 horas a temperatura de reflujo. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida a 40 °C. El residuo se trituró con disolución de dietiléter: metanol (9,5: 0,5) para proporcionar ácido 2-(4-((2-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acético puro, compuesto I-82 (0,050 g, 49 %). EM (ES): m/z [447] [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,11 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 3H), 7,62-7,60 (d, 2H, ), 7,21-7,19 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,51 (s, 2H).
Ejemplo 46. Síntesis de 2-(4-((2-(2-fluoro-6-(tNfluorometil)feml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidma-4-il)amino)fenil)-N-(piperidina-4-il)acetamida I-83.
Figure imgf000119_0001
El compuesto I-83 se preparó a partir del compuesto I-4 con un rendimiento del 79 % usando el procedimiento descrito en el ejemplo 11. EM (ES): m/z [529,18] [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,10 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,6-8,14 (d, 1H), 7,93-7,88 (s. a., 1H), 7,75-7,72 (m, 3H), 7,60-7,58 (d, 2H), 7,20-7,18 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,75 (s. a., 1H), 3,34 (s, 2H), 3,20-3,17 (m, 2H), 2,91-2,85 (t, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,51-1,46 (m, 2H).
Ejemplo 47. Síntesis de 2-(2,6-difluorofeml)-4-((4-(2-(1,1-dioxidotiomorfolmo)-2-oxoetil)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-84.
Figure imgf000119_0002
El compuesto I-84 se sintetizó a partir del compuesto I-2 con un rendimiento del 57% usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8. EM (ES): m/z [514,17] [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,06 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,70-7,68 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,87 (s. a., 4H), 3,14-3,10 (d, 4H), 2,96-2,94 (m, 2H). Ejemplo 48. Síntesis de ácido 2-(4-((2-(3,5-difluoropindma-4-il)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pmmidma-4-il)amino)fenil)acético, I-85.
Figure imgf000119_0003
Figure imgf000120_0001
Síntesis del compuesto 48.2. Una disolución del compuesto 6.1 (0,1 g, 0,25 mmol, 1,00 eq), 3,5-difluoro-4-(tributilestannil)piridina (0,134 g, 0,33 mmol, 1,30 eq) y óxido de cobre (0,003 g, 0,025 mmol, 0,10 eq) en 1,4-dioxano se desgasificó con gas argón durante 30 minutos. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) a la mezcla de reacción y se desgasificó de nuevo durante 20 minutos. Después, la mezcla de reacción se sometió a microondas a 120 °C durante 30 minutos. Después de completar la reacción, se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando para proporcionar el compuesto puro 48.2 (0,038 g, 54,14 %).EM (ES): m/z [471,21] [M+H]+.
Síntesis del compuesto 48.3. A una disolución del compuesto 48.2 (0,250 g, 0,5 mmol, 1,0 eq) en dioxano (5 ml) se añadió dióxido de selenio (0,118 g, 1,0 mmol, 2,0 eq) y se calentó a 100 °C durante 6 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de lecho de Celite para retirar las impurezas inorgánicas. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto en bruto 48.3, que se usó como tal en la siguiente etapa. (0,25 g, 97,11 %); EM (ES): m/z 484,16 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 48.4. Una disolución del compuesto 48.3 (0,25 g, 0,51 mmol, 1,00 eq) en diclorometano (2,5 ml) y metanol (1,25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,094 g, 0,56 mmol, 1,1 eq) a la misma y la reacción se agitó durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente cianoborohidruro de sodio a la misma y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada la reacción, se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 48.4. (0,19 g, 61,0 %). EM (ES): m/z [604,23] [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-85. Una disolución del compuesto 48.4 (0,18 g, 0,4 mmol, 1,00 eq) en ácido trifluoroacético (2,0 ml) se agitó durante 4 horas a temperatura de reflujo. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con disolución de dietiléter: metanol (9,5: 0,5) para proporcionar ácido 2-(4-((2-(3,5-difluoropiridina-4-il)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)acético, compuesto I-85. (0,045 g, 37,9 %); EM (ES): m/z [398,09] [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812,303 (s, 1H), 9,161 (1H, s), 8,956 (1H, S), 8,735 (2H, s), 7,660-7,681 (1H, d), 7,231-7,252 (1H, d), 4,502 (1H, s), 3,554 (2H, s).
Ejemplo 49. Síntesis del compuesto 2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(2-oxopirroNdm-3-M)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, producto intermedio 49.8.
Figure imgf000121_0001
Síntesis del compuesto 49.2. Una disolución del compuesto 49.1 (2 g, 1 g, 9,5 mmol, 1,0 eq) se disolvió en THF seco (4 ml). Se enfrió a -78 °C y se dejó agitar durante 15 min. Se añadió una disolución de bis(trimetilsilM)amida de litio 1 M en THF (20 ml, 19,6 mmol, 2,1 eq) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h a de -50 °C a -20 °C. Se añadió 2-bromoacetonitrilo (1,37 g, 11,48 mmol, 1,2 eq) a -20 °C. Después, la mezcla de reacción se dejó agitar a -10 °C durante 2 h bajo atmósfera de argón. Después de completar la reacción, se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando para proporcionar el compuesto puro 49.2 (0,5 g, 21,07%). EM (ES): m/z [246,92] [M+H]+.
Síntesis del compuesto 49.3. A una disolución del compuesto 49.3 (2,3 g, 9,2 mmol) en amoníaco etanólico (20 ml) se añadió níquel Raney (2 g). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 30 psi de hidrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto puro 49.3 (1,1 g, 61,25%) EM (ES): m/z [177,1] [M+H]+.
Síntesis del compuesto 49.5. A una disolución de 4-cloro-2-(2,6-difluorofenil)-6-metilpirimidina-5-carboxilato de etilo, el compuesto 2.5 (0,250 g, 0,79 mmol, 1,0 eq) y el compuesto 49.3 (0,126 g, 0,76 mmol, 0,9 eq) en acetonitrilo (2,5 ml) se añadió diisopropiletilamina (0,309 g, 2,3 mmol, 4 eq). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Después de completar la reacción, se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), las fases orgánicas se separaron y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto puro 49.5 (0,175 g, 48,38 %). EM (ES): m/z [453,16] [M+H]+.
Síntesis del compuesto 49.6. A una disolución del compuesto 49.4 (0,19 g, 0,4 mmol, 1,0 eq) en dioxano (4 ml) se añadió dióxido de selenio (0,093 g, 0,84 mmol, 2,0 eq) La reacción se calentó a reflujo a 100 °C durante 6 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite para retirar las impurezas inorgánicas. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto en bruto 49.6, que se usó como tal en la siguiente etapa. (0,19 g, 97,0 %); EM (ES): m/z [466.15] [M+H]+.
Síntesis del compuesto 49.7. Una disolución del compuesto 49.6 (0,36 g, 0,77 mmol, 1,00 eq), 10V diclorometano (3,6 ml) y metanol (1,8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,142 g, 0,85 mmol, 1,1 eq) y se dejó agitar durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente cianoborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada la reacción, se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 49.7, que se usó como tal en la siguiente etapa. (0,36 g, 97 %). EM (ES): m/z [572,3] [M+H]+.
Síntesis del compuesto 49.8. Una disolución del compuesto 49.7 (0,18 g, 0,31 mmol, 1,00 eq) en ácido trifluoroacético (1,8 ml) se agitó durante 3-4 horas a temperatura de reflujo. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con disolución de dietiléter: metanol (9,5: 0,5) para proporcionar 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, compuesto 49.8 (0,016 g, 12 %) en forma de un sólido blanco. EM (ES): m/z 422,1 [M-H]+, pureza por LCMS: 100 %, pureza por HPLC: 98,79 %, 1H RMN (400 MHz, DMSOda): 87,784-7,805 (d, 1H), 7,542-7,574 (t, 1H), 7,280-7,301 (d, 1H), 7,127-7,168 (t, 2H), 4,512 (s, 2H), 3,667-3,711 (t, 2H), 3,429-3,473 (q, 2H), 2,616-2,680 (q, 1H), 2,175-2,260 (m, 1H), 1,309 (s, 1H), 0,905­ 0,938 (t, 1H).
Ejemplo 50. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofeml)-4-((4-(2-oxopirrolidm-3-il)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-86.
Figure imgf000122_0001
El compuesto I-86 se obtuvo mediante purificación quiral del compuesto 49.8 para proporcionar el enantiómero puro deseado como un sólido blanco EM (ES): m/z [422,1] [M+H]+, pureza por HPLC quiral: 97,6 %, 1H RMN (400 Mh z , DMSO-d6): 87,781-7,802 (d, 2H), 7,517-7,591 (m, 1H), 7,277-7,298 (d, 1H), 7,124-7,164 (t, 2H), 4,507 (s, 2H), 3,663­ 3,708 (t, 2H), 3,426-3,529 (m, 2H), 2,582-2,665 (m, 1H), 2,165-2,260 (m, 1H), 1,308 (s, 1H), 0,904-0,921 (t, 1H).
Ejemplo 51. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofeml)-4-((4-(2-oxopirrolidm-3-il)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-5, I-87.
Figure imgf000122_0002
El compuesto I-87 se obtuvo de la purificación quiral del compuesto 49.8 como un sólido blanco. EM (ES): m/z [422,1] [M+H]+, pureza por HPLC quiral: 97,6 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,779-7,801 (d, 2H), 7,516-7,590 (m, 1H), 7,275-7,297 (d, 1H), 7,114-7,171 (t, 2H), 4,504 (s, 2H), 3,662-3,707 (t, 2H), 3,425-3,528 (m, 2H), 2,581-2,664 (m, 1H), 2,163-2,258 (m, 1H), 1,308 (s, 1H), 0,903-0,920 (t, 1H).
Ejemplo 52. Síntesis de (S)-4-(2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidma-4-il)ammo)feml)acetil)morfolma-3-carboxilato de metilo, I-111
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A una disolución del compuesto I-2 (0,08 g, 0,20 mmol, 1,0 eq) en DMF seca (3 ml) se añadió HATU (0,115 g, 0,30 mmol, 1,5 eq) a 0°C bajo atmósfera de argón. La disolución se dejó agitar durante 1 h a 0 °C. (S)-morfolina-3-carboxilato de metilo (0,041 g, 0,24 mmol, 1,2 eq) seguido de la adición de diisopropiletilamina (0,077 g, 0,60 mmol, 3,0 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (50 ml x 3) y salmuera (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. Los disolventes se retiraron a presión reducida a 40 °C y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto I-111 (0,025 g, 23,66 %). EM (ES): m/z 523,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO da): 89,064 (s, 1H), 8,888 (s, 1H), 7,615-7,709 (m, 2H), 7,562-7,599 (t, 1H), 7,246-7,287 (t, 2H), 7,155-7,219 (dd, 2H), 4,905 (s, 1H), 4,479 (s, 2H), 4,182-4,223 (m, 1H), 3,680 (s, 4H), 3,652-3,680 (t, 2H), 3,535-3,571 (t, 2H), 3,384-3,396 (m, 1H), 3,236-3,275 (m, 1H).
Ejemplo 53. Síntesis de ácido (S)-4-(2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pinmidm-4-il)ammo)feml)acetil)morfolm-3-carboxílico, I-112
Figure imgf000123_0002
A una disolución del compuesto I-111, (0,025 g, 0,04 mmol) en THF (1 ml) se añadió hidróxido de litio (0,05 g, 0,14 mmol, 3,0 eq) en agua (1 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 20 minutos. Después de completar la reacción, el pH se ajustó a 5 usando HCl diluido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (15 ml) y salmuera (10 ml) se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida a 40 °C. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto I-112 (0,010 g, 41,10 %). EM (ES): m/z 535,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 813,109 (s, 1H), 9,050 (s, 1H), 8,871 (s, 1H), 7,648-7,694 (m, 2H), 7,561-7,614 (t, 1H), 7,244-7,284 (t, 2H), 7,155-7,227 (dd, 2H), 4,746 (s, 1H), 4,477 (s, 2H), 4,205­ 4,279 (m, 1H), 3,979-4,013 (d, 0,5H), 3,674-3,788 (m, 4H), 3,321-3,538 (m, 3H), 2,862-3,891 (t, 0,5H).
Ejemplo 54. Síntesis de 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-((4-(2-oxopirrolidin-3-il)fenil)-amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-113
Figure imgf000123_0003
Figure imgf000124_0001
Síntesis del compuesto 54.2. A una disolución del compuesto 54.1 (0,54 g, 1,60 mmol, 1,0 eq) en DMSO seco (5 ml) se añadió 3-(4-aminofenil)-2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,450 g, 1,60 mmol, 1,0 eq), DIPEA (0,527 g, 4,0 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se dejó agitar a 70 °C durante la noche (O/N). Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (100 x2). La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto 54.2 (0,550 g, 58,92 %). EM (ES): m/z = 569,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 54.3. A una disolución del compuesto 54.2 (0,550 g, 0,88 mmol, 1,0 eq) en dioxano (10,0 ml) se añadió dióxido de selenio (0,195 g, 1,76 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C de temperatura durante 6 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 54.3 (530 mg, 94,05%), que se usó como tal en la siguiente etapa. EM (ES): m/z 583,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 54.4. A una disolución del compuesto 54.3 (0,530 g, 0,85 mmol, 1,0 eq) en diclorometano (5,3 ml, 10 V) y metanol (2,1 ml, 5 V) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,157 g, 0,94 mmol, 1,1 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y cianoborohidruro sódico (0,161 g, 2,5 mmol, 3,0 eq) se añadió lentamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de completar la reacción, se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto 54.4. (0,388 g, 72,58 %). EM (e S): m/z [688,7] [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-113. Una disolución del compuesto 54.4 (0,388 g) en HBr/CHaCOOH (33%, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y el producto se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto I-113, (130 mg, 46,6 %). EM (ES): m/z 438,16 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, MeOD): 87,774 (s, 1H), 7,752 (s, 1H), 7,485-7,549 (m, 1H), 7,403-7,441 (t, 1H), 7,269-7,290 (m, 2H), 4,519 (s, 1H), 3,644-3,791 (m, 1H), 3,344-3,498 (m, 2H), 2,574-2,698 (m, 1H), 2,158-2,232 (m, 1H).
Ejemplo 55. Síntesis de (R)-2-(2-doro-6-fluorofenM)-4-((4-(2-oxopirroNdm-3-N)fenM)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-114
Figure imgf000124_0002
El compuesto I-114 se obtuvo por separación quiral del compuesto I-113. EM (ES): m/z 438,31 [M+H]+; HPLC quiral: 100 %, 1H RMN (400 MHz, MeOD): 87,773 (s, 1H), 7,752 (s, 1H), 7,505-7,519 (d, 1H), 7,403-7,421 (d, 1H), 7,269­ 7,291 (t, 2H), 4,512 (s, 1H), 3,656-3,679 (d, 1H), 3,419-3,466 (m, 2H), 2,603-2,624 (m, 1H), 2,176-2,209 (m, 1H)
Ejemplo 56. Síntesis de (S)-2-(2-doro-6-fluorofenM)-4-((4-(2-oxopirroNdm-3-N)fenM)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-115
Figure imgf000125_0001
El compuesto I-115 se obtuvo por separación quiral del compuesto I-113. EM (ES): m/z 438,26 [M+H]+, HPLC quiral: 98,11 %, 1H RMN (400 MHz, MeOD): 87,773 (s, 1H), 7,752 (s, 1H), 7,484-7,540 (d, 1H), 7,402-7,422 (d, 1H), 7,237­ 7,291 (t, 3H), 4,512 (s, 1H), 3,656-3,700 (m, 1H), 3,419-3,466 (m, 2H), 2,592-2,625 (m, 1H), 2,176-2,212 (m, 1H).
Ejemplo 57. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(3-(2-metoxietM)-2-oxopirroMdm-3-M)fenM)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-116
Figure imgf000125_0002
Síntesis del compuesto 57.2 A una disolución del compuesto 57.1 (0,400 g, 1,94 mmol, 1,0 eq) en acetonitrilo seco (10 ml) se añadieron 1-bromo-2-metoxietano (0,404 g, 2,9 mmol, 1,5 eq) y carbonato de cesio (1,26 g, 3,8 mmol, 2 eq). La reacción se irradió en microondas a 150 °C durante 15 minutos. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto 57.2 (0,19 g, 37,1 %). EM (ES): m/z = 265,08 [M+H]+
Síntesis del compuesto 57.3. A una suspensión de Pd-C (0,050 g) en MeOH (5,0 ml) se añadió el compuesto 57.2 (0,19 g, 1,2 mmol, 1,0 eq) en MeOH (2,0 ml). La suspensión se purgó con gas H2 durante 30 minutos. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto 57.3. (0,050 g). EM (ES): m/z 235,06 [M+H]+,
Síntesis del compuesto 57.5. A una disolución del compuesto 57.3 (0,050 g, 0,2 mmol, 1,0 eq) en DMSO seco (1,0 ml) se añadieron el compuesto 57.4 (0,088 g, 0,2 mmol, 1,0 eq), DIPEA (0,077 g, 0,6 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se dejó agitar a 70 °C durante 16 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto 57.5 (0,058 g, 43,2 %). EM (ES): m/z 630,36 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-116. Una disolución del compuesto 57.5 (0,058 g) en HBr/CHaCOOH (33%, 2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y el producto se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C. Este producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto puro I-116 (17 mg, 38,49 %). EM (ES): m/z 480,61 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CH3OD): 8 7,826 (s, 1H), 7,804 (s, 1H), 7,490-7,583 (m, 3H), 7,133-7,174 (t, 2H), 4,515 (s, 2H), 3,113 (s, 2H), 3,231 (s, 3H), 2,601-2,642 (m, 1H), 2,407-2,625 (m, 1H), 2,118-2,297 (m, 2H), 2,046-2,100 (m, 2H).
Ejemplo 58. Síntesis de 4-((4-(1-cidobutM-2-oxopirroMdm-3-M)feml)ammo)-2-(2,6-difluorofenM)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-117
Figure imgf000126_0001
-117
Síntesis del compuesto 58.2. Una disolución del compuesto 58.1 (1,1 g 3,12 mmol, 1,0 eq.) en disolución de clorhidrato seco en dioxano (4,0 M) (5,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo usando diclorometano (15 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se usó como tal (sin concentración).
Síntesis del compuesto 58.3. A una disolución del compuesto 58.3 (0,65 g, 2,5 mmol, 1,0 eq) en diclorometano se añadió ciclobutanona (0,18 g, 2,5 mmol, 1 eq.) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio en porciones (816 mg, 3,86 mmol, 1,5 eq.) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con bicarbonato (20 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida a 45 °C. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto 58.3 (0,49 g, 73 %). EM (ES): m/z = 261,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 58.4 A una suspensión de paladio sobre carbón (200 mg) en metanol (20 ml) se añadió el compuesto 58.3 (490 mg, 0,18 mmol. 1,0 eq.) bajo atmósfera de nitrógeno. Una mezcla de reacción se lavó abundantemente con H2 (gas) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para proporcionar el compuesto 58.4 (380 mg, 95,36 %). EM (ES): m/z 230,3 [M+H]+,
Síntesis del compuesto 58.5. A una disolución del compuesto 57.4 (300 mg 0,69 mmol, 1,0 eq.) en 1-butanol (8,0 ml) se añadieron el compuesto 58.4 (160 mg, 0,69 mmol, 1,0 eq.) y diisopropiletilamina (224 mg, 1,74 mmol, 2,5 eq.) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 85-95 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 58.5 (302 mg, 69,48 %). EM (ES): m/z 626,6 [M+H]+
Síntesis del compuesto I-117. Una disolución del compuesto 58.5 (302 mg, 0,48 mmol, 1,0 eq.) en disolución de ácido bromhídrico/CHaCOOH (33%, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (50 ml X 2). El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto I-117 (170 mg, 74,07%). EM (ES): m/z 476,4 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,06 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,69-7,68 (d, 2H), 7,64-7,56 (m, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H), 7,19-7,17 (d, 2H), 4,47 (S, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,01 (m, 3H), 1,64 (m, 2H).
Ejemplo 59. Síntesis de (R)-4-((4-(1-cidobutN-2-oxopirroNdm-3-N)fenM)ammo)-2-(2,6-difluorofenM)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-5-ona, I-118,
Figure imgf000127_0001
El compuesto I-118 se obtuvo por separación quiral del compuesto I-117. Pureza por HPLC quiral: 100 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,07 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,70-7,58 (m, 3H), 7,29-7,18 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 3,64-3,56 (m, 2H), 3,45-3,41 (m, 1H), 2,26-2,19 (m, 2H), 2,0 (s. a., 4H), 1,65-1,57 (m, 2H) 1,24-1,17 (m, 1H)
Ejemplo 60. Síntesis de (S)-4-((4-(1-ddobutN-2-oxopirroNdm-3-N)fenM)ammo)-2-(2,6-difluorofenM)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-119
Figure imgf000127_0002
El compuesto I-119 se obtuvo por separación quiral del compuesto I-117. Pureza por HPLC quiral: 99,23 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,06 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,69-7,67 (d, 2H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,28-7,23 (t, 2H), 7,19-7,17 (d, 2H), 4,47 (s, 1H), 3,63-3,53 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,0 (s. a., 1H) 1,68-1,61 (m, 1H).
Ejemplo 61. Síntesis de 2-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-etil-2-metilpropanamida, I-120
Figure imgf000128_0001
Síntesis del compuesto 61.2. A una suspensión de paladio sobre carbón (80 mg) en metanol (10 ml) se añadió el compuesto 61.1 (200 mg, 0,84 mmol, 1,0 eq.) bajo atmósfera inerte. A la mezcla de reacción anterior se le purgó con H2 (gas) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para proporcionar el compuesto 61.2 (150 mg, 85,90 %). EM (ES): m/z 207,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 61.3. A una disolución del compuesto 57.4 (200 mg 0,46 mmol, 1,0eq. ) en 1-butanol (6,0 ml) se añadió el compuesto 61.2 (95 mg, 0,46 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (149 mg, 1,16 mmol, 2,5 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85-90 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 61.3 (204 mg, 73,21 %). EM (ES): m/z 602,6 [M+H]+
Síntesis del compuesto I-120. Una disolución del compuesto 61.2 (204 g, 0,33 mmol, 1,0 eq.) en disolución de bromuro de hidrógeno/CHaCOOH (33%, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (75 ml X2). El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto puro I-120 (115 mg, 75,12 %). EM (ES): m/z-452,4 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,04 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,71-7,69 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,35­ 7,32 (t, 1H), 7,27-7,25 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 3,04-2,99 (q, 2H), 1,41 (s, 6H), 0,95-0,91 (t, 3H).
Ejemplo 62. Síntesis del compuesto 2-(2,6-difluorofeml)-4-((4-(1-(2-morfolmoetil)-2-oxopirrolidm-3-il)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-5-ona, I-121
Figure imgf000129_0001
Síntesis del compuesto 62.2. Morfolina (2,0 g, 2,19 mmol, 1,0 eq), acetal dietílico de bromoacetaldehido (4,5 g, 2,54 mmol, 1,16 eq) y K2CO3 seco (6,04 g, 4,38 mmol, 2,0 eq) se mezclaron en dimetilformamida seca y se calentaron a 120 °C durante 5 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (200 ml x2) y después con salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida a 45 °C. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 62.2 (0,650 g, 14 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 84,660-4,686 (t, 1H), 3,686-3,738 (m, 6 H), 3,528-3,581 (m, 2H), 3,554-3,577 (t, 6 H), 1,216-1,252 (t, 6 H).
Síntesis del compuesto 62.3. Una disolución del compuesto 62.2 (0,650 g, 0,37 mmol) en HCl conc. (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió diclorometano (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) se secó sobre sulfato de sodio y se usó como tal en la siguiente etapa considerando el 10 0 % de rendimiento del compuesto 62.3 (0,413 g, 100 %).
Síntesis del compuesto 62.4. A una disolución del compuesto 58.2 (0,8 g, 3,17 mmol, 1,0 eq) en diclorometano se añadió el compuesto 62.3 (0,41 g, 3,17 mmol, 1 eq.) a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (1,2 g, 4,7 mmol, 1,5 eq.) se añadió en porciones y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con bicarbonato (20 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida a 45 °C. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 62.4 (0,23 g, 22,7 %). EM (ES): m/z = 320,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 62.5. A una suspensión de Pd/C (80 mg) en metanol (15 ml) se añadió el compuesto 62.5 (230 mg, 0,72 mmol, 1,0 eq.) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purgó con H2 (gas) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para proporcionar el compuesto 62.5 (180 mg, 86 %). EM (ES): m/z 290,4 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 62.6. A una disolución del compuesto 57.4 (296 mg 0,68 mmol, 1,0 eq.) en 1-butanol (10,0 ml) se añadió el compuesto 62.5 (198 mg, 0,68 mmol, 1,0 eq.) y diisopropiletilamina (221 mg, 1,71 mmol, 2,5 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85-90 °C durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 62.6 (385 mg, 82 %). EM (ES): m/z 685,7 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-121. Una disolución del compuesto 62.6 (385 g, en bruto) en disolución de HBr/CHaCOOH (33%, 7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (75 ml X2). El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C y el producto en bruto resultante. se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I-121 (245 mg, 81,5 %). EM (ES): m/z 535,5 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,72-7,69 (d, 2H), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,60-3,49 (m, 6 H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 6 H) 1,93-1,88 (m, 2H).
Ejemplo 63. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofeml)-4-((4-(1-(2-morfolmoetil)-2-oxopirrolidm-3-il)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-122
Figure imgf000130_0001
El compuesto I-122 se obtuvo por separación quiral del compuesto I-121. Pureza por HPLC quiral: 100 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,07 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,72-7,69 (d, 2H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 3,53 (s. a., 6 H), 3,39 (m, 1H), 3,21-3,10 (m, 2H), 2,41-2,30 (m, 6 H) 1,92-1,90 (m, 2H).
Ejemplo 64. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1-(2-morfolinoetil)-2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-123
Figure imgf000130_0002
El compuesto I-123 se obtuvo por separación quiral del compuesto I-121. Pureza por HPLC quiral: 98,57 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,72-7,69 (d, 2H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,58 (s. a., 6 H), 3,39 (m, 1H), 3,24-3,21 (m, 2H), 2,40-2,33 (m, 6 H) 1,92-1,91 (m, 2H).
Ejemplo 65. Síntesis del compuesto 2-(2,6-difluorofeml)-4-((4-(3-metil-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirrolidm-3-il)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-5-ona, I-124
Figure imgf000131_0001
Síntesis del compuesto 65.1. A una disolución del compuesto 58.2 (0,78 g, 3,12 mmol, 1,0 eq) se añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,31 g, 3,12 mmol, 1 eq.) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio en porciones (1,17 g, 4,6 mmol, 1,5 eq.). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con bicarbonato (20 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida a 45 °C. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 65.1 (0,5 g, 55 %). EM (ES): m/z = 291,3 [M+H]+
Síntesis del compuesto 65.2. A una disolución del compuesto 126.1 (0,5 g, 1,71 mmol, 1,0 eq.) en DMF seca (5,0 ml) se añadió NaH (60 %) (105 mg, 2,57 mmol, 1,5 eq.) a 0 °C y se agitó durante 20 minutos. A la mezcla de reacción anterior se añadió gota a gota yoduro de metilo (290 mg, 2,06 mmol, 1,2 eq.) y se agitó durante 30 minutos a 0-10 °C. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua fría y el producto se extrajo con acetato de etilo (50 ml X2). La fase orgánica se lavó con salmuera (25 ml x3) y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 65.2 (0,4 g, 76,31 %). EM (ES): m/z 305,3 [M+H]+
Síntesis del compuesto 65.3. A una suspensión de Pd/C (30 mg) en metanol (10 ml) se añadió el compuesto 65.2 (114 mg, 0,37 mmol, 1,0 eq.) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción anterior se purgó con H2 (gas) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para proporcionar el compuesto 65.3 (98 mg, 95,36 %). EM (ES): m/z 275,4 [M+H]+
Síntesis del compuesto 65.4. A una disolución del compuesto 57.4 (157 g, 0,36 mmol, 1,0 eq.) en 1-butanol (5,0 ml) se añadió el compuesto 65.3 (98 mg, 0,36 mmol, 1,0 eq.) y diisopropiletilamina (117 mg, 0,91 mmol, 2,5 eq.) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 85-90 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 65.4 (203 mg, 83 %). EM (ES): m/z 670,7 [M+H]+
Síntesis del compuesto I-124. Una disolución del compuesto 65.4 (203 mg, en bruto) endisolución de HBr/CHaCOOH (33%, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y el producto se extrajo con acetato de etilo (50 ml X2). El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I-124 (150 mg, 95,3 %). EM (ES): m/z 520,3 [M+H]+, pureza por LCMS: 95,97 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 9,05 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,71-7,69 (d, 2H), 7,64-7,56 (m, 1H), 7,34-7,32 (d, 2H), 7,29-7,24 (t, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,04-4,0 (m, 1H), 3,98-3,85 (m, 1H), 3,41-3,29 (m, 3H), 3,21-3,16 (m, 1H), 2,50-2,27 (m, 1H) 2,08-2,01 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,52-1,46 (t, 2H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 66. Síntesis del compuesto (S)-2-(2,6-difluorofeml)-4-((4-(3-metil-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirrolidm-3-il)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-5-ona, I-125
Figure imgf000132_0001
El compuesto I-125 se obtuvo por separación quiral del compuesto I-124. Pureza por HPLC quiral: 95,13 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,05 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,71-7,69 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,34-7,32 (d, 2H), 7,29-7,25 (t, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,05-3,99 (m, 1H), 3,98-3,85 (m, 1H), 3,41-3,29 (m, 3H), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,50-2,27 (m, 1H) 2,08­ 2,01 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,52-1,46 (t, 2H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 67. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofeml)-4-((4-(3-metil-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirrolidm-3-il)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-5-ona, I-126
Figure imgf000132_0002
El compuesto I-126 se obtuvo por separación quiral del compuesto I-124. Pureza por HPLC: 90,22 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,05 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,71-7,69 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,34-7,32 (d, 2H), 7,29-7,24 (t, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,04-4,0 (m, 1H), 3,98-3,85 (m, 1H), 3,41-3,29 (m, 3H), 3,21-3,16 (m, 1H), 2,50-2,27 (m, 1H) 2,08-2,01 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,52-1,46 (t, 2H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 68. Síntesis de 4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-il)ammo)-N-(2-morfolinoetil)benzamida, I-127
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Síntesis del compuesto 68.2. Una disolución de cloruro de 4-nitrobenzoilo (0,2 g 1,0 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano seco (5,0 ml) se enfrió a 0 °C. Trietilamina (218 mg, 2,0 mmol, 2,0 eq.) y 2-morfolinoetan-1-amina (210 mg, 1,6 mmol, 1,5 eq.) se añadieron a la misma temperatura. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando diclorometano. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 68.2 (0,17 g, 56,47 %). EM (ES): m/z = 280,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 68.3. A una suspensión de paladio sobre carbón (80 mg) en metanol (10 ml) se añadió el compuesto 68.2 (170 mg, 0,6 mmol, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se purgó con H2 (gas) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para proporcionar el compuesto 68.3 (140 mg, 92,59 %). EM (ES): m/z 250,3 [M+H]+
Síntesis del compuesto 68.4. A una disolución del compuesto 57.4 (150 mg 0,34 mmol, 1,0 eq.) en 1-butanol (5,0 ml) se añadieron 4-amino-N-(2-morfolinoetil)benzamida ( 86 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq.) y diisopropiletilamina (112 mg, 0,87 mmol, 2,5 eq.) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 85-90 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 68.4 (160 mg, 71,45 %) EM (ES): m/z 645,7 [M+H]+
Síntesis del compuesto I-127. Una disolución del compuesto 68.4 (160 g, 0,24 mmol, 1,0 eq.) en disolución de HBr/CHaCOOH (33%, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (75 ml X2). El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I-127 (80 mg, 65,18 %). EM (ES): m/z-495,5 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,25 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,34-8,31 (t, 1H), 7,89-7,82 (m, 4H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,31-7,27 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,57­ 3,55 (m, 4H), 3,39-3,36 (m, 2H), 2,45-2,43 (m, 2H), 2,41-2,33 (m, 4H).
Ejemplo 69. Síntesis del compuesto 4-((4-((1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)fenil)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-128
Ascorbato de Na
K-iCO-j. CuSO
Figure imgf000134_0001
.
69.5 -128
Síntesis del compuesto 69.2. A una disolución del compuesto 69.1 (4 g, 18,51 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (20 ml) se añadió azida sódica (1,44 g, 22,22 mmol, 1,2 eq.) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto puro 69.2 (3,2 g, 97,01%). EM (ES): Sin ionización [M+H]+,
Síntesis del compuesto 69.3. El compuesto 69.2 (4,03 g, 22,6 mmol) se disolvió en metanol (6,3 ml) y agua (6,3 ml). A la disolución se añadió trimetilsililacetileno (3,33 g, 33,93 mmol, 1,5 eq), carbonato de potasio (3,74 g, 27,14 mmol, 1,2 q), sulfato de cobre (1,12 g, 4,52 mmol, 0,2 eq) y ascorbato de sodio (1,79 g, 9,048 mmol, 0,4 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la finalización de la reacción, se añadió hidróxido de amonio acuoso a la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto 69.3 (0,8 g, 17,32 %). EM (ES): m/z 205,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 69.4. A una suspensión de paladio sobre carbón (0,800 g) en metanol (20 ml) se añadió el compuesto 69.3 (0,8 g, 3,917 mmol, 1,0 eq.) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purgó usando H2 (gas) a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para proporcionar el compuesto 69.4 (0,640 g, 93,77 %). EM (ES): m/z 175,1 [M+H]+,
Síntesis del compuesto 69.5. A una disolución del compuesto 57.4 (250 mg, 0,578 mmol, 1,0eq. ) en DMSO (3,0 ml) se añadió el compuesto 69.4 (0,110 g, 0,636 mmol, 1,1 eq.) y diisopropiletilamina (0,3 ml, 0,1736 mmol, 3 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 69.5 (0,179 g, 54,28 %). EM (ES): m/z 570,4 [M+H]+
Síntesis del compuesto I-128. Una disolución del compuesto 69.5 (0,179 g, 0,314 mmol, 1,0 eq.) en disolución de bromuro de hidrógeno/ácido acético (33%, 4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (75 ml X2). El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I-128 (28 mg, 21,24%). EM (ES): m/z- 420,20 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,11 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,28 (m, 4H), 5,57 (s, 2H), 4,48 (s, 2H).
Ejemplo 70. Síntesis de (1r,3r)-3-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidma-4-il)ammo)ciclobutano-1-carboxilato de metilo, I-129
Figure imgf000135_0001
Síntesis del compuesto 70.1. A una disolución del compuesto 57.4 (100 mg, 0,23 mmol, 1,0eq. ) en acetonitrilo (10,0 ml) se añadió metilo (1r,3r)-3-aminociclobutano-1-carboxilato (39 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq.) y diisopropiletilamina (75 mg, 0,58 mmol, 2,5 eq.) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por trituración con dietiléter para proporcionar el compuesto puro 70.1 ( 1 00 mg, 82,33 %). EM (ES): m/z 525,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-129. Una disolución del compuesto 70.1 (100 mg, 0,19 mmol, 1 eq.) en tioanisol (50 mg, 50 %) y ácido trifluoroacético (1,0 ml) se agitó a 70 °C durante 9 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría y el producto se extrajo con acetato de etilo (75 ml x 2) y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C y el producto en bruto se purificó por TLC preparativa para proporcionar el compuesto puro I-129 (12 mg, 16,81 %). EM (ES): m/z = 375,4 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 7,57-7,49 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,18-3,13 (m, 1H), 2,69-2,64 (m, 2H), 2,53-2,46 (m, 2H).
Ejemplo 71. Síntesis del compuesto ácido (1r,3r)-3-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-M)ammo)cidobutano-1-carboxíMco, I-130
Figure imgf000135_0002
Síntesis del compuesto I-130, Una disolución del compuesto 70.1 (100 mg, 0,19 mmol, 1 eq.) en tioanisol (50 mg, 50 %) y ácido trifluoroacético (1,0 ml) se agitó a 70 °C durante 9 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría y el producto se extrajo con acetato de etilo (75 ml X2) y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C y el producto en bruto se purificó por TLC preparativa para proporcionar el compuesto I-130 ( 8 mg, 11,6 %). EM (ES): m/z = 361,3 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,55-7,51 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,14-3,09 (m, 1H), 2,70-2,65 (m, 2H), 2,53-2,45 (m, 2H).
Ejemplo 72. Síntesis del compuesto (1r,3r)-3-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-4-il)amino)-N-etilciclobutano-1-carboxamida, I-131
Figure imgf000135_0003
Síntesis del compuesto 72.1. A una disolución del compuesto 70.1 (300 mg, 0,57 mmol, 1 eq.) en THF seco (5,0 ml) se añadieron etilamina (0,42 ml, 1,5 eq. disolución 2 M en THF) y diisopropiletilamina (147 mg, 11,4 mmol, 2,0 eq.) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió trimetil aluminio (0,86 ml, 3,0 eq, disolución 2 M en tolueno) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en bicarbonato saturado y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 72.1 (220 mg, 71,55 %). EM (ES): m/z 537,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-131. Una disolución del compuesto 72.1 (220 mg, 0,4 mmol, 1 eq.) en ácido trifluoroacético (2,0 ml) y trietilsilano (142 mg, 1,2 mmol, 3,0 eq.) se agitó a 70 °C durante 9 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró y el residuo se vertió en bicarbonato saturado. El producto se extrajo con acetato de etilo (75 ml X2) y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I-131 (110 mg, 11,6 %). EM (ES): m/z = 388,4 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 8,62 (s, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,48-7,46 (d, 1H), 7,24-7,20 (t, 2H), 4,83-4,81 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,07-3,03 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 4H), 1,00­ 0,97 (t, 3H).
Ejemplo 73. Síntesis del compuesto 2-(6-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridm-4-il)ammo)piridm-3-il)acetato de metilo, I-132
Figure imgf000136_0001
Síntesis del compuesto 73.2. A una disolución del compuesto 73.1 (0,1 g, 0,427 mmol, 1,0 equiv.) en 1,4-dioxano: agua (8:2) se añadió ácido 2,6-difluoro fenilborónico (0,135 g, 0,854 mmol, 2,0 equiv.), y diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,70 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla de reacción se desgasificó en gas argón durante 5-10 min y se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 g, 0,0427 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla se desgasificó bajo argón durante 5 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C en un microondas durante 8 horas. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 73.2 (0,045 g, 59,85 %). EM (ES): m/z 312,05 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 73.3. Una disolución del compuesto 73.2 (0,375 g, 1,201 mmol, 1,0 equiv.) y dióxido de selenio (0,266 g, 2,402 mmol, 2,0 equiv.) en 1,4-dioxano (10 ml) se calentó a 110 °C hasta que se consumió el material de partida (aprox.48 h). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 73.3 (0,375 g) que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación, EM (ES): m/z 326,0 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 73.4. A una disolución del compuesto 73.3 (0,375 g, 0,1,153 mol, 1,0 equiv.) en diclorometano ( 8 ml) y metanol (2 ml) se añadió 2,4-dimetoxi bencil amina (0,250 g, 1,499 mmol, 1,3 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió cinoborohidruro de sodio (0,290 g, 4,612 mmol, 4,0 equiv.) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 73.4 (0,190 g, 36,67 %). EM (ES): m/z 431,1 [M+H]+
Síntesis del compuesto 73.6. A una disolución del compuesto 73.4 (0,160 g, 0,372 mmol, 1,0 equiv.) y el compuesto 73.5 (0,109 g, 266.2 mmol, 1,1 equiv.) en 1,4-dioxano se añadió K2CO3 (0,128 ml, 0,930 mmol, 2,5 equiv.). La mezcla de reacción se desgasificó en gas argón durante 5-10 min y se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,0372 mmol, 0,1 equiv.) y Xantphos (0,043 g, 0,0744 mmol, 0,2 equiv.). La mezcla se desgasificó usando argón durante 5 min adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 8 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 73.6 (0,210 g, 85,7 %). EM (ES): m/z 611,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-132. Una disolución del compuesto 73.6 (0,025 g, 0,037 mmol, 1,0 equiv.) en ácido trifluoroacético (3 ml) se calentó a 70 °C durante 8 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución de bicarbonato sódico saturada. La fase orgánica se concentró a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-132. (0,010 g, 62,5 %). EM (ES): m/z 411,4 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,74 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,23-8,22 (d, 1H), 7,70-7,67 (dd, 1H),7,62-7,54 (m, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,17-7,15 (d, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,37 (s, 3H).
Ejemplo 74. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(2-oxopirroMdm-3-M)piridma-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-133
Figure imgf000137_0001
Síntesis del compuesto 74.2. A una disolución del compuesto 74.1 (10 g, 0,0584 mol, 1,0 eq.) en etanol (100 ml) se añadió gota a gota H2SO4 (2 ml). La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura de reflujo. Después de completar la reacción, el disolvente se evaporó y se añadió agua. La mezcla se extrajo usando acetato de etilo (150 ml x2). La fase orgánica se lavó con disolución de bicarbonato sódico saturada (70 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida a 45 °C para proporcionar el compuesto 74.2 ( 8 g, 68,78 %). EM (ES): m/z 200,4 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 74.3. A una suspensión de hidruro de sodio (0,72 g, 0,0180 mol, 1,2 eq) en DMSO (15 ml) se añadió el compuesto 74.2 (3 g, 0,0150 mol, 1 eq.) a 10°C. La suspensión se agitó durante 20 minutos. (2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (4,14 g, 0,018 mol, 1,2 eq.) se añadió en porciones. La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml x2) seguido de disolución de salmuera (50 ml x2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida a 45 °C. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 74.3 (0,420 g, 9,41 %). EM (ES): m/z = 297,1 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 74.4. A una disolución del compuesto 74.3 (420 mg, 1,4189 mmol, 1,0 eq.) en THF (10 ml) se añadió (2-bifenil)di-terc-butilfosfina. La suspensión se desgasificó bajo argón durante 30 minutos. Se añadió tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (129 mg, 0,1418 mmol, 0,1 eq.) y la suspensión se desgasificó bajo argón durante 30 minutos adicionales. La disolución 1M de bis(trimetilsilil)amida de litio (4,2 ml, 4,256 mmol, 3 eq.) se añadió y se agitó a 90 °C durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 74.4 (220 mg, 56,05%). EM (ES): m/z 278,3 [M+h ]+,
Síntesis del compuesto 74.5. A una disolución del compuesto 73.4 (0,31 g, 0,720 mmol, 1 eq.) y el compuesto 74.4 (0,22 g, 0,793 mmol, 1,1 eq.) en 1,4-dioxano (5 ml) y se añadió K2CO3 (0,243 g, 1,802 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó bajo atmósfera de argón durante 10-15 minutos, después se añadieron Xantphos (0,083 g, 0,144 mmol, 0,2 eq.) y Pd2(dba)3 (0,066 g, 0,072 mmol, 0,1 eq.). La suspensión se desgasificó bajo argón durante 15 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas. Después de la complicación de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 74.5 (0,35 g, 72,46 %). EM (ES): m/z 672,01 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-133. Una disolución del compuesto 74.5 (0,35 g, 0,5216 mmol, 1,0 eq.) en disolución de ácido bromhídrico/CH3COOH (33%, 3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y el producto se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para obtener el compuesto en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto puro I-133 (73 mg, 33,33 %). EM (ES): m/z 422,4 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,73 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,56-8,55 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,67­ 7,64 (dd, 2H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H), 7,17-7,15 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,58-3,53 (t, 1H), 3,32-3,27 (m, 1H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 1H).
Ejemplo 75. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(2-oxopirroNdm-3-M)pindma-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-91
Figure imgf000138_0001
El compuesto I-91 se obtuvo por separación quiral del compuesto I-133. Pureza por HPLC quiral: 100 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,77 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,23-8,22 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68-7,65 (dd, 1H), 7,61­ 7,55 (m, 1H), 7,29-7,25 (t, 2H), 7,19-7,16 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,58-3,53 (t, 1H), 3,34-3,27 (m, 2H), 2,16-2,09 (m, 1H).
Ejemplo 76. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(2-oxopirroNdm-3-M)pindma-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-92
Figure imgf000138_0002
El compuesto I-92 se obtuvo por separación quiral del compuesto I-133. Pureza por HPLC quiral: 100 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,76 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,23-8,22 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,6-7,65 (dd, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,29-7,25 (t, 2H), 7,18-7,16 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,58-3,53 (t, 1H), 3,32-3,27 (m, 2H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,14­ 2,09 (m, 1H).
Ejemplo 77. Síntesis de 4-((5-(2-(azetidin-1-il)etoxi)piridin-2-il)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-134
Figure imgf000139_0001
Síntesis del compuesto 77.2 A una disolución del compuesto 77.1 (1,0 g, 5,7 mol, 1,0 equiv.) y trifenilfosfina (2,1 g, 8 , 8 moles, 1,4 equiv.) en THF se añadió 2-bromoetan-1-ol (0,86 g, 6 , 8 mmol, 1,2 equiv.), y azodicarboxilato de diisopropilo (1,9 g, 9,97 mmol, 1,7 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml X 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto. El cual se purificó se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 77.2 (1,0 g, 61,93 %). EM (ES): m/z 282,09 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 77.3. A una disolución de clorhidrato de azetidina (0,250 g, 3,51 mmol, 2 equiv.) e hidruro de sodio (50%) (0,122 g, 2,66 mmol, 1,5 equiv.) en dimetilformamida (5 ml) se añadió el compuesto 77.2 (0,5 g, 1,77 mmol, 1,0 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 77.3 (0,2 g, 43,70 %). EM (ES): m/z 257,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 77.4 A una disolución del compuesto 77.3 (0,2 g, 0,778 mmol, 1,0 equiv.) y difenilmetanimina (0,183 g, 1,01 mmol, 1,3 equiv.) en tolueno se añadió acetato de potasio (0,26 g, 2,30 mmol, 3 equiv.). La mezcla de reacción se desgasificó con gas argón durante 5-10 min y se añadieron Pd2(dba) 3 (0,071 g, 0,0778 mmol, 0,1 equiv.) y BINAP (0,096 g, 0,15 mmol, 0,2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml X 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 77.4 (0,06 g, 40 %). EM (ES): m/z 194,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 77.5. A una disolución del compuesto 73.4 (0,10 g, 0,23 mmol, 1,0 eq.) en dioxano seco (5,0 ml) se añadió el compuesto 77.4 (50 mg, 0,25 mmol, 1,1 eq.), carbonato de potasio (0,095 g, 0,60 mmol, 3,0 eq.) a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción anterior se añadió Pd2(dba) 3 (21 mg, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (26 mg, 0,046 mmol, 0,2 eq.). La suspensión se desgasificó usando argón durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 105 °C de temperatura durante 3-4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera. y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 77.5 (0,06 g, 38,49 %). EM (ES): m/z 611,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-134. Una disolución del compuesto 77.5 (100 mg) en disolución de ácido bromhídrico: ácido acético (33%, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con hidrogenocarbonato de sodio y el producto se extrajo con acetato de etilo (50 ml X 2). El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para obtener el compuesto en bruto que se purificó para proporcionar el compuesto I-134. (20 mg, 50 %). EM (ES): m/z 438,2 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,59 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,27-3,13 (m, 4H), 2,71-2,68 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 2H).
Ejemplo 78. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-((2-(4,4-difluoropiperidma-1-M)etN)ammo)pmdma-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pmdm-5-ona, I-135
Figure imgf000140_0001
Síntesis del compuesto 78.2 A una disolución del compuesto 78.1 (1,0 g, 6,36 moles, 1,0 equiv.) y 2-bromoacetonitrilo (1,0 g, 8,2 mol, 1,3 equiv.) en acetonitrilo se añadió carbonato de potasio (2,1 g, 15,9 mmol, 2,5 equiv.). La reacción se estimuló a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml X 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 78.2 (0,96 g, 7,89 %). EM (ES): m/z 160,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 78.3. A una disolución del compuesto 78.2 (0,8 g, 4,99 mmol, 1 equiv.) en THF (5 ml) se añadió LiAlH4 (1 M en THF) (12 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se agitó a t. a. durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml X 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 78.3 (0,5 g, 61 %). EM (ES): m/z 165,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 78.5. A una disolución del compuesto 78.4 (0,5 g, 2,46 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano seco (5,0 ml) se añadió el compuesto 78.3 (404 mg, 2,46 mmol, 1,1 eq.) y carbonato de potasio (1,01 g, 7,38 mmol, 3,0 eq.) a temperatura ambiente en purga de argón durante 15 minutos. A la mezcla de reacción anterior se añadió Pd2(dba)3 (22 mg, 0,246 mmol, 0, 1 eq.) y Xantphos (27 mg, 0,48 mmol, 0,2 eq.) en purga de argón durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 105 °C durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 78.5 (0,3 g, 42,54 %). EM (ES): m/z 287,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 78.6. A una suspensión de paladio sobre carbón (80 mg) en metanol (15 ml) se añadió el compuesto 78.5 (0,30 g, 1,05 mmol, 1,0 eq.) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción anterior se purgó con hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para proporcionar el compuesto 78.6 (0,20 g, 74 %). EM (ES): m/z 257,3 [M+H]+
Síntesis del compuesto 78.7. A una disolución del compuesto 73.4 (0,10g, 0,23 mmol, 1,0 eq.) en dioxano seco (5,0 ml) se añadieron el compuesto 78.6 (60 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq.), carbonato de potasio (0,095 g, 0,60 mmol, 3,0 eq.) a temperatura ambiente bajo burbujeo de argón durante 15 minutos. A la mezcla de reacción anterior se añadieron Pd2(dba)3 (21 mg, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (26 mg, 0,046 mmol, 0,2 eq.) en purga de argón durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 105 °C de temperatura durante 3-4 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener material en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 78.7 (0,08 g, 53,0 %). EM (ES): m/z 651,20 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-135. Una disolución del compuesto 78.7 (80 mg) en disolución de ácido bromhídrico/ácido acético (33%, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (50 ml X 2). El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-135 (50 mg, 81 %). EM (ES): m/z 501,58 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 9,35 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59-7,52 (m, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,11 (dd, 1H), 6,99 (d,1H), 5,50 (t, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,15-3,11 (q, 2H), 2,67-2,53 (m, 4H), 2,00-1,95 (m, 4H).
Ejemplo 79. Síntesis del compuesto 6-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pmdm-4-il)ammo)-N-etilmcotmamida, I-136
Figure imgf000141_0001
Síntesis del compuesto 79.2 A una disolución del compuesto 79.1 (0,2 g, 1,44 mmol, 1,0 eq.) en THF seco (5,0 ml) se añadieron HATU (826 mg, 2,17 mmol, 1,5 eq.), diisopropiletilamina (560 mg, 4,34 mmol, 3,0 eq.) y etilamina (2M en tetrahidrofurano) (1,44 ml, 2,89, 2 , 0 eq.) a 0 °C mientras se agita. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se trituró con dietiléter para proporcionar el compuesto 79.2 (0,11 g, 46 %). EM (ES): m/z = 166,2 [M+H]+
Síntesis del compuesto 79.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,1 g 0,23 mmol, 1,0 eq.) en dioxano seco (3,0 ml) se añadió el compuesto 79.2 (0,046 g, 0,27 mmol, 1,2 eq.), carbonato de potasio (0,064 g, 0,46 mmol, 2,0 eq.) a temperatura ambiente en purga de gas argón durante 15 minutos. A la mezcla de reacción anterior se añadió tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.) en purga de argón durante 10 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 105 °C de temperatura durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 79.3 (73 mg, 56 %). EM (ES): m/z 560,6 [M+H]+.
Síntesis de I-136. Una disolución del compuesto 79.3 (73 mg) en disolución de HBr/CHaCOOH (33%, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y con acetato de etilo (50 ml x2). El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-136 (38 mg, 71 %). EM (ES): m/z 410,4 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,96 (s, 1H), 8,798-8,793 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,49-8,46 (t, 1H), 8,16-8,13 (dd, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 3,34-3,24 (q, 2H), 1,13-1,10 (t, 3H).
Ejemplo 80. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(4-hidroxi-4-metMpiperidma-1-M)piridma-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-137
Figure imgf000142_0001
Síntesis del compuesto 80.2. A una disolución del compuesto 78.4 (0,25 g, 1,23 mmol, 1,0 eq.) en DMSO seco (3,0 ml) se añadió 4-metMpiperidin-4-ol (0,17 g, 1,47 mmol, 1,2 eq.), carbonato de potasio (0,68 g, 4,92 mmol, 4,0 eq.) y yoduro de tetrabutilamonio ( 88 mg, 0,24 mmol, 0,2 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 30 minutos en microondas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera (25 ml x3), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto 80,2 (0,19 g, 65 %). EM (ES): m/z 238,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 80.3. A una suspensión de Pd/C (80 mg) en metanol (15 ml) se añadió el compuesto 80.2 (0,19 g, 0,81 mmol, 1,0 eq.) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción anterior se purgó con H2 (gas) durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite, el disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para proporcionar el compuesto 80.3 (0,14 g, 84 %). EM (ES): m/z 208,1 [M+H]+
Síntesis del compuesto 80.4. A una disolución del compuesto 73.4 (0,17g, 0,39 mmol, 1,0 eq.) en dioxano seco (3,0 ml) se añadió el compuesto 80.3 (90 mg, 0,43 mmol, 1,1 eq.), carbonato de potasio (0,11 g, 0,79 mmol, 2,0 eq.) a temperatura ambiente en purga de argón durante 15 minutos. A la mezcla de reacción anterior se añadió tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (36 mg, 0,039 mmol, 0,1 eq.) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (45 mg, 0,08 mmol, 0,2 eq.) en purga de argón durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 105 °C de temperatura durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 80.4 (0,165 g, 69,5 %). EM (ES): m/z 602,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-137. Una disolución del compuesto 80.4 (0,165 g, 0,27 mmol, 1,0 eq.) en disolución de HBr/CHaCOOH (33%, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y el producto se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para obtener el compuesto en bruto que se trató con K2CO3 (4 eq) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida a 40 °C. El residuo se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (50 ml X2). El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I-137 (80 mg, 64,61 %). EM (ES): m/z 452,4 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,49 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,02-8,01 (d, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,46-7,43 (dd, 1H), 7,27-7,23 (t, 2H), 7,08-7,05 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,30 (s, 1H), 3,28-3,25 (m, 2H), 3,12-3,05 (m, 2H), 1,54-1,53 (m, 4H), 1,14 (s, 3H).
Ejemplo 81. Síntesis de 6-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridm-4-il)ammo)-N-isopropilnicotinamida, I-138
Figure imgf000143_0001
Síntesis del compuesto 81.1. A una disolución del compuesto 79.1 (1,0 g, 24 mmol, 1,0 eq.) en THF seco (10,0 ml) se añadió HATU (4,13 g, 10,8 mmol, 1,5 eq.), diisoproplletiiamina (2,8 g, 21,7 mmol, 3,0 eq.) e isopropilamina (615 mg, 8,69, 1,2 eq.) a 0 °C mientras se agita. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se trituró con metanol para proporcionar el compuesto 81.1 (0,51 g, 39 %). EM (ES): m/z = 180,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 81.2. A una disolución del compuesto 73.4 (150 mg 0,34 mmol, 1,0 eq.) en dioxano seco (4,0 ml) se añadió el compuesto 81.1 (75 mg, 0,42 mmol, 1,2 eq.), K2CO3 (96 mg, 0,69 mmol, 2,0 eq.) a temperatura ambiente en purga de argón durante 15 minutos. A la mezcla de reacción anterior se añadió Pd2(dba)3 (0) (0,032 g, 0,035 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,040 g, 0,069 mmol, 0,2 eq.) en purga de argón durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 105 °C de temperatura durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 81 . 2 (0,13 g, 65,1 %). EM (ES): m/z 574,6 [M+H]+,
Síntesis de I-138. Una disolución del compuesto 81.2 (130 mg) en disolución de HBr/HOAc (33%, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (50 ml X2). El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I-138 (85 mg, 8 8 , 6 %). EM (ES): m/z 424,4 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,95 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,809-8,804 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,25-8,23 (d, 1H), 8,17-8,14 (dd, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,10-4,05 (m, 1H), 1,16-1,14 (d, 6 H).
Ejemplo 82. Síntesis del compuesto 6-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida, I-139
Figure imgf000144_0001
.
Síntesis del compuesto 82.1. A una disolución del compuesto 79.1 (0,2g, 1,44 mmol, 1,0 eq.) en THF seco (5,0 ml) se añadieron HATU (826 mg, 2,17 mmol, 1,5 eq.), diisopropiletilamina (560 mg, 4,34 mmol, 3,0 eq.) y clorhidrato de tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,24, 2,16, 2,0 eq.) a 0 °C mientras se agita. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se trituró con dietiéter para proporcionar el compuesto 82.1 (0,10 g, 31,21 %). EM (ES): m/z = 220,1 [M-H]-,
Síntesis del compuesto 82.2. A una disolución del compuesto 73.4 (0,15 g 0,34 mmol, 1,0 eq.) en dioxano seco (5,0 ml) se añadió el compuesto 82.1 (0,083 g, 0,38 mmol, 1,2 eq.), carbonato de potasio (0,14 g, 1,2 mmol, 3,0 eq.) a temperatura ambiente en purga de argón durante 15 minutos. A la mezcla de reacción anterior se añadió Pd2(dba)3 (0,031 g, 0,034 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,035 g, 0,062 mmol, 0,2 eq.) bajo burbujeo de argón durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 105 °C de temperatura durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 82.2 (75 mg, 35 %). Em (ES): m/z 560,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-139. Una disolución del compuesto 82.2 (75 mg) en ácido bromhídrico/ácido acético (33%, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua fría, se neutralizó con hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I-139 (25 mg, 50 %). EM (ES): m/z 466,3 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,96 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,18-8,15 (dd, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,30-7,25 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,00-3,98 (m, 1H), 3,88-3,86 (d, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 1,77-1,74 (m, 2H) 1,58-1,50 (m, 2H).
Ejemplo 83. Síntesis de 6-((2-(2,6-difluorofenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pmdm-4-N)ammo)-N-(2,2,2-trifluoroetil)nicotinamida, I-140
Figure imgf000145_0001
Síntesis de 83.1. A una disolución del compuesto 79.1 (0,6 g, 0,4343 mmol, 1,0 equiv.) en THF (3 ml) se añadieron HATU (2,47 g, 6,516 mmol, 1,2 equiv.), diisopropil etil amina (2,33 ml, 13,033 mmol, 3 equiv) y (0,162 g, 1,083 mmol, 1,1 equiv.), 2,2,2-trifluoroetan-1-amina (0,51 g, 5,213 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener compuesto puro 83.1 (0,4 g, 42,02%). EM (ES): m/z 220,09 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 83.2. A una disolución del compuesto 73.4 (0,2 g, 0,4645 mol, 1,0 equiv.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadieron compuesto 83.1 (0,107 g, 0,5109 mmol, 1,1 equiv.) y carbonato potásico (0,160 g, 1,161 mmol, 2,5 equiv.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min usando argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,042 g, 0,0464 mmol, 0,1 equiv.) y Xantphos (0,053 g, 0,0929 mmol, 0,2 equiv.). La suspensión se desgasificó durante 5 minutos adicionales. Después, la reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para obtener compuesto puro 83.2 (0 , 2 g, 70,22 %). EM (ES): m/z 614,15[M+H]+.
Síntesis de I-140. Compuesto 83.2 (0,2 g) se disolvió en HBr en ácido acético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua, se basificó con disolución de bicarbonato saturada y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-140 (0,070 g, 46,34 %). EM (ES): m/z 464,32 [M+H]+, 1H RMN(DMSO-d6, 400MHZ): 10,015 (s, 1H), 9,12 (t, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,85 (d, 1H),8,66 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,11 (m, 2H),
Ejemplo 84. Síntesis de 6-((2-(2,6-difluorofenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pmdm-4-N)ammo)-N-(2-metoxietil)nicotinamida, I-141
Figure imgf000146_0001
Síntesis del compuesto 84.1. Una disolución del compuesto 79.1 (0,300 g, 2,173 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (3 ml) se añadieron HATU (1,235 g, 3,256 mmol, 1,5 equiv.) en masa de reacción y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente, luego se añadió 2-metoxietan-1-amina (0,195 g, 2,608 mmol, 1,2 equi.) y DIPEA (1,115 g, 6,519 mmol, 3,0 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completar la reacción, la reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los disolventes se retiraron a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 84.1 (0,100 g, 23,58 %). EM (ES): m/z 196,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 84.2. A una disolución del compuesto 73.4 (0,1 g, 0,232 mmol, 1,0 equiv.) y compuesto 84.1 (0,045 g, 0,23 mmol, 1,0 equiv.) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió carbonato potásico (0,08 mg, 0,58 mmol, 2,5 equiv.). La mezcla de reacción se desgasificó en gas argón durante 10 minutos y se añadieron Pd2(dba)3 (0,018 g, 0,023 mmol, 0,1 equiv.) y xanthpos (0,020 g, 0,046 mmol, 0,2 equiv.). La suspensión se desgasificó durante cinco minutos adicionales usando argón. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto, que se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 84.2 (0 , 11 2 g, 81,84 %). EM (ES): m/z 589,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-141. Una disolución del compuesto 84.2 (0,112 g, 1,904 mmol, 1,0 equiv.) en HBr en ácido acético (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua, se basificó con disolución de bicarbonato saturada y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto I-145. (0,022 g, 26,36 %). EM (ES): m/z 385,3 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,96 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,17-8,15 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,29­ 7,26 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 3,44-3,42 (t, 4H), 3,26 (s, 3H).
Ejemplo 85. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(4-morfolinopiperidina-1-il)piridina-2-il)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-142
Figure imgf000147_0001
Síntesis del compuesto 85.1. A una disolución del compuesto 78.4 (0,20 g, 0,98 mmol, 1,0 eq.) en DMSO seco (3,0 ml) se añadieron 4-(piperidin-4-il)morfolina (0,2 g, 1,18 mmol, 1,2 eq.), K2CO3 (0,4 g, 3,0 mmol, 4,0 eq.) y yoduro de tetrabutilamonio (36 mg, 0,098 mmol, 0,2 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante una hora en microondas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera (25 ml x3), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 85.1 (0,2 g, 69 %). EM (ES): m/z 293,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 85.2. A una suspensión de paladio sobre carbón (80 mg) en metanol (15 ml) se añadió el compuesto 89.1 (0,19 g, 0,65 mmol, 1,0 eq.) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purgó usando gas hidrógeno y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para proporcionar el compuesto 85.2 (0,14 g, 88 %). EM (ES): m/z 263,2 [M+H]+
Síntesis del compuesto 85.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,15 g, 0,39 mmol, 1,0 eq.) en dioxano seco (3,0 ml) se añadieron compuesto 85.2 (118 mg, 0,45 mmol, 1,3 eq.), K2CO3 (0,14 g, 1,02 mmol, 2,0 eq.) a temperatura ambiente. La suspensión se desgasificó usando argón durante 15 minutos. A la mezcla se añadió Pd2(dba)3 (28 mg, 0,031 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (35 mg, 0,062 mmol, 0,2 equiv.). La mezcla se desgasificó durante 10 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 105 °C de temperatura durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 85.3 (0,140 g, 61 %). EM (ES): m/z 657,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-142. Una disolución del compuesto 85.3 (0,14 g, 0,27 mmol, 1,0 eq.) en disolución de HBr/ácido acético (33%, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para obtener producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-142 (52 mg, 48,2 %). EM (ES): m/z 507,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,50 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,467-7,44 (dd, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,08 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,67 (d, 2H), 3,59 (s, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,82 (s, 4H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,51-1,46 (m, 2H).
Ejemplo 86. Síntesis de (S)-4-((5-(3-ammopiperidm-1-N)piridm-2-N)ammo)-2-(2,6-difluorofenM)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-143
Figure imgf000148_0001
Síntesis del compuesto 86.1. A una disolución del compuesto 78.4 (0,25 g, 1,23 mmol, 1,0 eq.) en DMSO seco (3,0 ml) se añadió (S)-piperidin-3-il-carbamato de terc-butilo (0,246 g, 1,23 mmol, 1,0 eq.), K2CO3 (0,68 g, 4,92 mmol, 4,0 eq.) y yoduro de tetrabutilamonio ( 88 mg, 0,24 mmol, 0,2 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 30 minutos en microondas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera (25 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 86.1 (0,24 g, 60,45 %). EM (ES): m/z 323,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 86.2. A una suspensión de Pd/C (80 mg) en metanol (15 ml) se añadió el compuesto 86.1 (0,24 g, 0,74 mmol, 1,0 eq.) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción anterior se purgó con H2 (gas) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto 86.2 (0,18 g, 82,7 %). EM (ES): m/z 293,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 86.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,1g, 0,23 mmol, 1,0 eq.) en dioxano seco (3,0 ml) se añadió el compuesto 86.2 (0,075 g, 0,25 mmol, 1,1 eq.), K2CO3 (0,064 g, 0,46 mmol, 2,0 eq.). La suspensión se purgó con argón durante 15 minutos. A la mezcla de reacción anterior se añadió Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 105 °C de temperatura durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 86.3 (0,175 g, en bruto). EM (ES): m/z 687,7 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-143. Una disolución del compuesto 86.3 (0,175 g, en bruto) en HBr/CH3COOH (33%, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y con acetato de etilo (50 ml x2). El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-143.(74 mg, 97,03%). EM (ES): m/z 437,4 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,54 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,04­ 8,03 (d, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,47-7,44 (dd, 1H), 7,28-7,24 (t, 2H), 7,15-7,13 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,53-3,47 (m, 1H), 3,23-3,17 (m, 1H), 2,91-2,87 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 1H), 1,81-1,77 (m, 1H) 1,61-1,55 (m, 1H), 1,52-1,47 (m, 1H).
Ejemplo 87. Síntesis del compuesto 4-((5-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-2-il)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-148
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0002
Síntesis del compuesto 87.1. A una disolución del compuesto 78.4 (0,4 g, 1,97 mmol, 1,0 eq.) en dioxano seco (2,0 ml) se añadió 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (0,41 g, 2,14 mmol, 1, 1 eq.), K2CO3 (0,54 g, 3,94 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se purgó con argón durante 15 minutos. A la mezcla de reacción anterior se añadió Pd2(dba)3 (0,18 g, 0,39 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,22 g, 0,19 mmol, 0,2 eq.) bajo burbujeo de argón durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 8 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 87.1 (0,18 g, 41 %). EM (ES): m/z 222,1 [M+H]+
Síntesis del compuesto 87.2. A una suspensión de Pd/C (45 mg) en metanol (10 ml) se añadió el compuesto 87.1 (0,18 g, 0,81 mmol, 1,0 eq.) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purgó con H2 (gas) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto 87.2 (0,13 g, 83,6 %). EM (ES): m/z 192,2 [M+H]+,
Síntesis del compuesto 87.3. Una disolución del compuesto 73.4 (0,6 g, 1,39 mmol, 1,0 eq.) en HBr/CHaCOOH (33%, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y el producto se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el producto en bruto, que se trituró con dietiléter para proporcionar el compuesto puro 87.3 (0,4 g, 88,4 %). EM (ES): m/z 325,3 [M+H]+
Síntesis del compuesto I-144. A una disolución del compuesto 87.3 (0,1 g, 0,3 mmol, 1,0 eq.) en dioxano seco (2,0 ml) se añadió el compuesto 87.2 (59 mg, 0,3 mmol, 1,0 eq.), K3PO4 (0,13 g, 0,61 mmol, 2,0 eq.) en purga de argón durante 15 minutos. A la mezcla se añadió precatalizador X-phos (45 mg, 0,06 mmol, 0,2 eq.) en purga de argón durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 20 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna y TLC preparativa para proporcionar el compuesto I-144 (16 mg, 11,9 %). EM (ES): m/z 436,4 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,45 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63-7,53 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,08-7,06 (d, 1H), 6,98-6,95 (dd, 1H), 4,70 (s, 4H), 4,56 (s, 2H), 3,98 (s, 4H).
Ejemplo 88. Síntesis de ácido 2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-il)ammo)feml)-2-metilpropanoico, I-109
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Síntesis del compuesto 88.1. Una disolución del compuesto 2.5 (0,5 g, 1,60 mmol, 1,00 eq.), 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato de etilo (0,331 g, 1,06 mmol, 1,00 eq) y DIPEA (0,619 g, 4,8 mmol, 3,0 eq) en CH3CN ( 8 ml) se calentó a 100 °C durante 24 h. Tras la finalización, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (50 ml X 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 88 .1 (0,5 g, 64 %) Lc Ms -93 %, EM (ES): m/z 484,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 88.2. Una disolución del compuesto 88.1 (0,25 g, 0,517 mmol, 1,00 eq.), dióxido de selenio (0,143 g, 1,29 mmol, 2,5 eq) en 1,4-dioxano ( 6 ml) se agitó a de 100 °C a 105 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, la disolución resultante se filtró a través de Celite y se lavó con 1,4-dioxano. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 88.2 (0,250 g, cuantitativo) como un semisólido amarillo claro. Se usó como tal en bruto para la siguiente etapa. EM (ES): m/z 498,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 88.3. A una disolución del compuesto 88.2 (0,25 g, 0,5 mmol, 1,00 eq) en mezcla de CH2Cl2 :MeOH (5 ml, 1:4) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,092 g, 0,55 mmol, 1,1 eq) a temperatura ambiente. La disolución se agitó durante 30 minutos. Después de 30 minutos, se añadió NaCNBH3 (0,098 g, 1,51 mmol, 3,0 eq) a 0-10 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 16 horas. Después de completarse, la reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3) y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 88.3 (0,090 g, 30 %) en forma de un sólido de color amarillento. EM (ES): m/z 603,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 88.4. Una disolución del compuesto 88.3 (0,09 g, 0,149 mmol, 1,00 eq) en ácido trifluoroacético (1 ml) se agitó durante 2,5 horas a 80 °C. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 88.4 (0,068 g, 99 %) LCMS-94 %, EM (ES): m/z 453,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-109. Una disolución del compuesto 88.4 (0,120 g, 0,264 mmol, 1,00 eq) en HCl concentrado (2 ml) se agitó durante 4 h a 100 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-109 (0,045 g, 40%) como un sólido amarillo. EM (ES): m/z 425,4 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,31 (s,1H), 9,06 (s, 1H), 8,9 (s,1H), 7,73-7,70 (dd, 2H), 7,64-7,56 (m, 1H), 7,33-7,24 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 1,45 (s, 6 H).
Ejemplo 89. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-metoxifenil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-5-ona, I-110
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Síntesis del compuesto 89.1. Una disolución del compuesto 2.5 (0,3 g, 0,95 mmol, 1,00 eq.), 4-metoxianilina (0,141 g, 1,15 mmol, 1,2 eq) y K2CO3 (0,262 g, 1,9 mmol, 2,0 eq) en DMF (4 ml) se calentó a 90 °C durante 1 hora. Tras la finalización, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua y con acetato de etilo (25 ml X 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 89.1 (0,28 g, 76 %),EM (ES): m/z 400 [M+H]+
Síntesis del compuesto 89.2. Una disolución del compuesto 89.1 (0,28 g, 0,76 mmol, 1,00 eq.), dióxido de selenio (0,169 g, 1,52 mmol, 2,0 eq) en 1,4-dioxano (3 ml) se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de completar la reacción, la disolución resultante se filtró a través de Celite y se lavó con 1,4-dioxano. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 89.2 (0,280 g, cuantitativo) como un semisólido amarillo claro. Se usó como tal en bruto para la siguiente etapa. EM (ES): m/z 414,4 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 89.4. A una disolución del compuesto 89.2 (0,28 g, 0,67 mmol, 1,00 eq) en mezcla de CH2Ch: MeOH (5 ml, 1:4) se añadió el compuesto 89.3 (0,147 g, 0,88 mmol, 1,3 eq) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después de 30 minutos, se añadió NaCNBH3 (0,172 g, 2,68 mmol, 4,0 eq) a 0-10 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de completarse, la reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (25 ml X 3) y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 89.4 (0,09 g, 26 %) en forma de un sólido de color amarillento. EM (ES): m/z 519,5 [M+H]+,
Síntesis del compuesto I-110, Una disolución del compuesto 89.4 (0,090 g, 0,173 mmol, 1,00 eq) en ácido trifluoroacético (3 ml) se agitó durante 3 horas a 80 °C. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-110 (0,025 g, 39 %) en forma de un sólido de amarillo. EM (ES): m/z 369 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,96 (s, 1H), 8,83 (s,1H), 7,64-7,57 (m, 3H), 7,27-7,23 (t, 2H), 6,93-6,91 (d, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo 90. Síntesis de 2-(2-doro-6-fluorofenM)-4-((5-metoxipiridm-2-N)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-145
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Síntesis del compuesto 90.2. A una disolución del compuesto 90.1 (0,60 g, 0,134 mmol, 1,0 equiv.) y 5-metoxipiridin-2-amina (0,033 g, 0,268 mmol, 2,0 equiv.) en 1,4-dioxano se añadió K2CO3 (0,036 mg, 0,268 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla de reacción se desgasificó en gas argón durante 5-10 minutos. Se añadió precatalizador xanthpos (0,019 g, 0,0268 mmol, 0 , 2 equiv.) y la suspensión se desgasificó bajo argón durante 5 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para obtener el compuesto 90.2 (0,052 g, 72,46 %). EM (ES): m/z 535,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-145. Una disolución del compuesto 90.2 (0,052 g, 0,971 mmol, 1,0 equiv.) en HBr/ácido acético (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua. El producto en bruto se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-145 (0,023 g, 61,5 %). EM (ES): m/z 385,3 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,62 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,08-8,07 (d, 1H), 7,56-7,47 (m, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,41-7,36 (t, 1H), 7,19-7,17 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 91. Síntesis de 6-((2-(2-cloro-6-fluorofenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pmdm-4-N)ammo)-N-etilnicotinamida, I-146
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Síntesis del compuesto 91.1. A una disolución del compuesto 90.1 (75 mg, 0,167 mmol, 1,0 eq.) en dioxano seco (2,0 ml) se añadió 6 -amino-N-etilnicotinamida (33 mg, 0,2 mmol, 1,2 eq.), K2CO3 (46 mg, 0,33 mmol, 2,0 eq.) a temperatura ambiente. La suspensión se purgó bajo argón durante 15 minutos. A la suspensión se añadió precatalizador X-phos (24 mg, 0,03 mmol, 0 , 2 eq.) La mezcla de reacción se purgó con argón durante diez minutos adicionales, después se calentó a 90 °C durante 20 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 91.1 (0,78 g, 53 %). EM (ES): m/z 577 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-146. Una disolución del compuesto 91.1 (78 g, en bruto) en HBr/HOAc (33%, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-146 (28 mg, 94 %). EM (ES): m/z 426,8 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,97 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,78-8,77 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,47-8,44 (t, 1H), 8,15-8,13 (dd, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 7,43-7,33 (t, 1H), 7,26-7,24 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,30-3,24 (q, 2H), 1,15-1,09 (t, 3H).
Ejemplo 92. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(4-hidroxipiperidma-1-M)piridma-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-147
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Síntesis del compuesto 92.1 Una mezcla de compuesto 78.4 (1,0 g, 4,92 mmol, 1,0 eq) y piperidin-4-ol (1,0 g, 9,85 mmol, 2,0 eq) se calentó en microondas durante 2 horas a 120 °C. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo (200 ml x2). La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 92.1 (0,25 g, 18,64 %). EM (ES): m/z 224,1 [M+H]+
Síntesis del compuesto 92.2. A una suspensión de Pd/C (50 mg) en metanol (10 ml) se añadió el compuesto 92.1 (0,25 g, 1,12 mmol, 1,0 eq) bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se purgó con gas H2 a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 92.2 (0,12 g, 67,6 %). EM (ES): m/z 194,1 [M+H]+
Síntesis del compuesto 92.3. A una disolución del compuesto 92.2 (0,05 g, 0,25 mmol, 1,1 eq) en 1,4-dioxano seco (3,0 ml) se añadieron compuesto 73.4 (0,1 g, 0,23 mmol, 1,0 eq), Xantphos (0,026 g, 0,04 mmol, 0,2 eq) y K2CO3 (0,08 g, 0,46 mmol, 2,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 minutos usando gas argón. A la mezcla de reacción se añadió Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) y la suspensión se purgó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo (25 ml x 2). Las fases orgánicas se lavaron con disolución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 92.3 (0,090 g, 6 6 %). EM (ES): m/z 588,6 [M+H]+
Síntesis del compuesto I-147. Una disolución del compuesto 92.3 (0,09 g, 1,39 mmol, 1,0 eq.) en disolución de HBr/HOAc (33%, 3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua fría, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se trató con K2CO3/MeOH, y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I-147 (0,042 g, 62,7 %). EM (ES): m/z 438,31 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,497 (s, 1H), 8,808 (s, 1H), 8,361 (s, 1H), 8,017-8,024 (d, 1H), 7,550-7,591 (m, 1H), 7,433-7,463 (dd, 1H), 7,236-7,276 (t, 2H), 7,062-7,085 (d, 1H), 4,686-4,697 (d, 1H), 4,407 (s, 2H), 3,584-3,627 (m, 2H), 3,468-3,501 (m, 2H), 2,797-2,861 (m, 2H), 1,781-1,812 (t, 2H), 1,431-1,508 (m, 2H).
Ejemplo 93. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(2-morfolinoetoxi)piridina-2-il)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-148
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Síntesis del compuesto 93.1. A una disolución del compuesto 78.4 (0,8 g, 3,94 mmol, 1,0 eq) en tolueno seco (8,0 ml) se añadieron 2-morfolinoetan-1-ol (0,516 g, 3,94 mmol, 1,0 eq), Cs2CO3 (1,63 g, 11,82 mmol, 3,0 eq). La suspensión se purgó con argón durante 15 minutos. A la mezcla de reacción anterior se añadió Pd(OAc)2 (0,1 g, 0,39 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,36 g, 0,39 mmol, 0,1 eq) bajo burbujeo de argón durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 12 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo (100 ml x 2). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 93.1 (0,3 g, 30 %). EM (ES): m/z 254,1 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 93.2. A una disolución del compuesto 93.1 (0,15 g, 0,59 mmol, 1,0 eq) en metanol (2 ml) se añadió polvo de hierro (0,165 g, 2,95 mmol, 5,0 eq), NH4O (0,157 g, 2,95 mmol, 5,0 eq) y agua (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 6 8 °C durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida a 45 °C para proporcionar el compuesto 93.2 (0,04 g, 30,2 %). EM (ES): m/z 224,1 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 93.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,08 g, 0,186 mmol, 1,0 eq) y compuesto 93.2 (0,041 g, 0,186 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió K2CO3 (0,051 g, 0,580 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó en gas argón durante 15 min y se añadieron Pd2(dba)3 (0,016 g, 0,018 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,010 g, 0,018 mmol, 0,2 eq). La suspensión se desgasificó usando argón durante 15 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 93.3 (0,80 g, 39,8 %). EM (ES): m/z 618,1 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-148. Una disolución del compuesto 93.3 (0,8 g, 0,129 mmol, 1,0 eq) en disolución de HBr/HOAc (33%, 2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con disolución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). El disolvente se retiró a presión reducida y se purificó en bruto usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-148 (0,040 g, 66,1 %). EM (ES): m/z 468,1 [M+H]+, pureza por LCMS: 98,75 %, pureza por HPLC: 98,08%, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,60 (s,1H), 8,84 (s,1H), 8,38 (s,1H), 8,08-8,07 (d,1H), 7,61-7,75 (m,1H), 7 ,4 7 -7 , 44 (m,1H), 7,28-7,23 (s, 2H), 7,18-7,16 (d,1H), 4,42 (s, 2H), 4,14-4,11 (t,2H), 3,58-3,55 (t,4H), 2,68-2,66 (t,2H), 2,45 (t, H).
Ejemplo 94. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1-(2-hidroxietil)-2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-149
Figure imgf000155_0001
Síntesis del compuesto 94.1. A una disolución del compuesto 58.1 (2,5 g, 7,09 mmol, 1,0 eq) en 1, 4-dioxano (10 ml) se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. El dioxano se retiró a presión reducida y se añadió CH2Cl2 (25 ml). Se añadió disolución de NaHCO3 sat. para ajustar el pH a 8. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio y se transfirió a un matraz de fondo redondo separado. Se añadió 2-(benciloxi)acetaldehído (1,06 g, 7,09 mmol, 1,0 eq) seguido de la adición en porciones de NaCNBH3 (0,891 g, 14,1 mmol, 2,0 eq). Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc (50 ml x2). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 94.1 (0,52 g, 21,53 %). EM (ES): m/z = 341,4 [M+H]+
Síntesis del compuesto 94.2. El compuesto 94.1 (0,52 g, 1,53 mmol, 1,0 eq) se disolvió en ácido trifluoroacético (5 ml) y se calentó a 70 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida para retirar el exceso de ácido trifluoroacético, después se neutralizó con disolución de bicarbonato sódico saturada para proporcionar producto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 94.2. (0,250 g, 65,4 %). EM (ES): m/z 251,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 94.3. A una suspensión de Pd/C (0,050 g) en MeOH (5,0 ml) se añadió el compuesto 94.2 (0,25 g, 1,0 mmol, 1,0 eq) en MeOH (5,0 ml). La suspensión se purgó con gas H2 durante 30 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 94.3. (0,1 g, 45,4 %). EM (ES): m/z 221,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 94.4 A una disolución del compuesto 94.3 (0,15 g, 0,69 mmol, 1,0 eq) en 1-butanol seco (2 ml) se añadió el compuesto 57.4 (0,3 g, 0,69 mmol, 1 eq) y DIPEA (2,67 g, 2,07 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se dejó agitar a 100 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 94.4 (0,11 g, 25,7 %). EM (ES): m/z = 616,74 [M+H]+
Síntesis del compuesto I-149. Una disolución del compuesto 94.4 (0,11 g, 0,18 mmol, 1 eq) en ácido trifluoroacético (3 ml) y trietilsilano (0,207 g, 1,8 mmol, 10 eq) se agitó a 55 °C de temperatura durante 8 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con bicarbonato de sodio y el producto se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-149 (0,052 g, 62,52 %). EM (ES): m/z 466,32 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,765 (s,1H), 7,779-7,800 (d,2H), 7,387-7,460 (m,1H), 7,295 (s,1H), 7,274 (s,1H), 7,024, 7,064 (t,2H), 6,243 (s,1H), 4,527 (s, 2H), 3,853-3,865 (d,2H), 3,715-3,759 (t, 1H), 3,506-3,715 (m,4H), 2,526-2,610 (m,1H), 2,14-2,23.
Ejemplo 95. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(1,3-dimetN-2-oxopirroNdm-3-N)fenM)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-150
Figure imgf000156_0001
Síntesis del compuesto 95.1. A una disolución del compuesto NaH (0,484 g, 12,1 mmol, 5,0 eq) en DMF (5 ml), se añadió el compuesto 57.1 (0,5 g, 2,42 mmol, 1,0 eq) a 0 °C y se dejó agitar durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (1,03 g, 7,26 mmol, 3,0 eq) a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió en hielo y el producto se extrajo con acetato de etilo ( 10 0 ml x 2). La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 95.1 (0,35 g, 61,6 %). EM (ES): m/z = 235,11 [M+H]+
Síntesis del compuesto 95.2. A una suspensión de Pd/C (0,1 g) en MeOH (5,0 ml) se añadió el compuesto 103.1 (0,35 g, 1,49 mmol, 1,0 eq) en MeOH (3,0 ml). La suspensión se purgó con gas H2 durante 30 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto que se purificó para proporcionar el compuesto 95.2. (0,09 g, 29,5 %). EM (ES): m/z 205,18 [M+H]+
Síntesis del compuesto 95.3. A una disolución del compuesto 95.2 (0,85 g, 0,42 mmol, 1,0 eq) en 1-butanol seco (2 ml) se añadió el compuesto 57.4 (0,18 g, 0,42 mmol, 1 eq), DIPEA (1,62 g, 1,26 mmol, 3 eq). La reacción se agitó a 120 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) a la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las fases orgánicas se lavaron con disolución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 95.3 (0,155 g, 62 %). EM (ES): m/z = 600,45 [M+H]+
Síntesis del compuesto I-150. Una disolución del compuesto 95.3 (0,155 g, 0,18 mmol, 1 eq) en disolución de HBr/HOAc (33%, 3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y el producto se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto en bruto resultante se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-150 (0,070 g, 60,25 %). EM (ES): m/z 450,42 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 0,053 (s, 1H), 8,900 (s, 1H), 7,699-7,721 (d,2H), 7,584-7,627 (m,1H), 7,324-7,346 (d,2H), 7,256-7,296 (t,2H), 4,479 (s, 2H), 3,247­ 3,339 (m,2H), 2,785 (s,3H), 2,291-2,353 (m,1H), 2,046-2,115 (s,1H), 1,379 (s,3H).
Ejemplo 96. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(1,3-dimetN-2-oxopirroNdm-3-N)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-151
Figure imgf000157_0001
Síntesis del compuesto 96.1. El compuesto 96.1 se obtuvo por separación quiral de compuesto 95.1. EM (ES): m/z 438,26 [M+H]+ HPLC quiral: 98,17%.
Síntesis del compuesto 96.2. A una suspensión de Pd/C (0,1 g) en MeOH (5,0 ml) se añadió el compuesto 96.1 (0,080 g, 0,341 mmol, 1,0 eq) en MeOH (5,0 ml). La suspensión se purgó con gas H2 durante 30 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 96.2 (0,73 g, 93,18 %). EM (ES): m/z 205,2 [M+H]+, HPLC quiral: 100 %.
Síntesis del compuesto 96.3. A una disolución del compuesto 96.2 (0,66 g, 0,32 mmol, 1,0 eq) en 1-butanol seco (2 ml) se añadió el compuesto 57.4 (0,14 g, 0,32 mmol, 1 eq), seguido de DIPEA (0,123 g, 0,96 mmol, 3 eq). La reacción se agitó a 120 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) a la reacción, y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 96.3 (0,098 g, 50,4 %). EM (ES): m/z 600,55 [M+H]+
Síntesis del compuesto I-151. Una disolución del compuesto 96.3 (0,095 g, 0,15 mmol, 1 eq) en disolución de HBr/HOAc (33%, 2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto resultante se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-151 (0,048 g, 63,9 %). EM (ES): m/z 450,42 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,055 (s, 1H), 8,909 (s, 1H), 7,698-7,719 (d, 2H), 7,568-7,642 (m, 1H), 7,322-7,343 (d, 2H), 7,256-7,297 (t, 2H), 4,478 (s, 2H), 3,226-3,399 (m, 2H), 2,783 (s, 3H), 2,289-2,350 (m, 1H), 2,043-2,113 (s, 1H), 1,376 (s, 3H).
Ejemplo 97. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(1,3-dimetN-2-oxopirroNdm-3-N)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-152
Figure imgf000157_0002
Síntesis del compuesto 97.1 El compuesto 97.1 se obtuvo por separación quiral de compuesto 95.1 EM (ES): m/z 438,31 [M+H]+,HPLC quiral: 94,87 %
Síntesis del compuesto 97.2. A una suspensión de Pd/C (0,1 g) en MeOH (5,0 ml) se añadió el compuesto 97.1 (0,11 g, 0,47 mmol, 1,0 eq) en MeOH (5,0 ml). La suspensión se purgó con gas H2 durante 30 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 97.2 (0,53 g, 55,3 %). EM (ES): m/z 205,18 [M+H]+, HPLC quiral: 95,8 %.
Síntesis del compuesto 97.3. A una disolución del compuesto 97.2 (0,054 g, 0,27 mmol, 1,0 eq) en 1-butanol seco (2 ml) se añadieron compuesto 57.4 (0,11 g, 0,27 mmol, 1 eq) y DIPEA (0,104 g, 0,81 mmol, 3 eq). La reacción se agitó a 120 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) a la reacción y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 97.3 (0,070 g, 45,8 %). EM (ES): m/z = 600,60 [M+H]+,
Síntesis del compuesto I-152. Una disolución del compuesto 97.3 (0,070 g, 0,11 mmol, 1,0 eq) en disolución de HBr/HOAc (33%, 2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I-152 (0,040 g, 76,2 %). EM (ES): m/z 450,22 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 9,053 (s, 1H), 8,902 (s, 1H), 7,699-7,721 (d, 2H), 7,568-7,643 (m, 1H), 7,324-7,346 (d, 2H), 7,256-7,297 (t, 2H), 4,479 (s, 2H), 3,254-3,340 (m, 2H), 2,785 (s, 3H), 2,291-2,353 (m, 1H), 2,046-2,115 (s, 1H), 1,379 (s, 3H).
Ejemplo 98. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2-oxopiperidina-3-il)fenil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-153
Figure imgf000158_0001
Síntesis del compuesto 98.2 A una suspensión de NaH (1,14 g, 28,7 mmol, 1,5 eq) en DMSO (35 ml) a 0 °C se añadió 2-(4-nitrofenil)acetato de etilo (4,0 g, 19,13 mmol, 1 eq) y se agitó durante 10 minutos. Luego se añadió (3-bromopropil)carbamato de terc-butilo (4,10 g, 17,22 mmol, 0,9 eq) a la mezcla de reacción como disolución en DMSO. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se extinguió con hielo, y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 98.2 (3,5 g, 49,96 %). EM (ES): m/z 367 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 98.3. Una disolución del compuesto 98.2 (3,5 g, 9,56 2 mmol, 1,0 eq) en HCl en acetato de etilo (35 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 98.3 (4,63 g) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 267.07 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 98.4. A una disolución del compuesto 98.3 (4,63 g, 17,4 mmol, 1,0 eq) en etanol (5 ml) se añadió K2CO3 (2,88 g, 20,9 mmol, 1,2 eq). La reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora. Después de completar la reacción, se evaporó el etanol. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (250 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto puro 98.4 (1,7 g, 44,40 %). EM (ES): m/z 221 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 98.5. Al compuesto 98.4 (0,6 g, 2,27 mmol, 1,0 eq) disuelto en THF (1 ml), se añadieron trietilamina (0,57 ml, 4,090 mmol, 1,5 eq) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,713 g, 3,272 mmol, 1,2 eq). La reacción se calentó a 70 °C durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 98.5 (0,38 g, 43,5 %). EM (ES): m/z 321 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 98.6. A una disolución del compuesto 98.5 (0,38 g, 1,187 mmol, 1,0 eq) en MeOH (10 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,038 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se purgó con hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 98.6 (0,320 g, 92,91 %) EM (ES): m/z 291,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 98.7. A una disolución del compuesto 98.6 (0,5 g, 1,60 mmol, 1,0 eq) en DMSO (5 ml) se añadió el compuesto 2.5 (0,418 g, 1,44 mmol, 0,9 eq) y DIPEA (0,9 ml, 4,807 mmol, 3 eq). La reacción se calentó a 90 °C durante 6 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para dar compuesto 98.7 (0,490 g, 54,08%). EM (ES): m/z 567,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 98.8. A una disolución del compuesto 98.7 (0,490 g, 0,865 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió SeO2 (0,24 g, 2,16 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C de temperatura durante 6 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto 98.8 (0,49 g, 97 %), que se usó como tal en la siguiente etapa.
Síntesis del compuesto 98.9. A una disolución del compuesto 98.8 (0,49 g, 0,844 mmol, 1,0 eq) en CH2Cl2 (4,9 ml) y metanol (2,5 ml,) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,15 g, 0,929 mmol, 1,1 eq) a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y NaCNBH3 (0,159 g, 2,534 mmol, 3,0 eq) se añadió lentamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para proporcionar producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 98.9 (0,16 g, 27,65 %). EM (ES): m/z 687.7 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-153. Una disolución del compuesto 98.9 (0,16 g, 0,233 mmol, 1,0 eq) en ácido trifluoroacético (3 ml) se calentó a 90 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, el ácido trifluoroacético se retiró al vacío. Se añadió agua y el producto se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). La fase orgánica se lavó con disolución de bicarbonato acuosa saturada. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para dar compuesto puro I-153 (0,070 g, 68,90 %) EM (ES): m/z 436,2 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6 , 400MHZ): 9,047 (s, 1H), 8,895 (s, 1H), 7,562-7,713 (m, 4H), 7,26 (t, 2H), 7,16 (d, 2H), 4,47 (s, sH), 3,443-3,508 (m, 1H), 3,20­ 3,29 (m, 2H), 2,0 (m, 3H), 1,75 (m, 4H), 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 99. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(2-oxopipendma-3-M)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-154
Figure imgf000160_0001
El compuesto I-154 se obtuvo por separación quiral del compuesto I-153. EM (ES): m/z 436,3 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 9,044 (s,1H), 8,887 (s,1H), 7,57-7,67 (m,4H), 7,26 (t,2H), 7,16 (d,2H), 4,47 (s, 2H), 3,44-3,48 (m,1H), 3,23 (m,2H), 2,0 (m 2H), 1,74 (m,4H)
Ejemplo 100. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofeml)-4-((4-(2-oxopipendma-3-il)feml)-ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-155
Figure imgf000160_0002
El compuesto I-153 se obtuvo por separación quiral del compuesto I-155. EM (ES): m/z 436,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8 9,044 (s, 1H), 8,887 (s,1H), 7,581-7,674 (m,4H), 7,26 (t,2H), 7,16 (d,2H), 4,47 (s, 2H), 3,443- 3,482 (m,1H), 3,21-3,26 (m,2H), 2,022 (m,1H), 1,65-1,82 (m 3H).
Ejemplo 101. Síntesis de ácido 4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-il)amino)benzoico, I-156
Figure imgf000160_0003
Síntesis del compuesto 101.1. A una disolución del compuesto 2.5 (0,60 g, 1,91 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano ( 6 ml) se añadieron 4-aminobenzoato de terc-butilo (0,37 g, 1,91 mmol, 1,0 eq) y carbonato de cesio (0,935, 2,87 mmol, 1,5 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min con argón, después se añadieron Pd2(dba)3(0,175 g, 0,191 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,22 g, 0,383 mmol, 0,2 eq), otra vez se desgasificó durante 5 min. La reacción se calentó a 90 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 101.1 (0,320 g, 35,52 %). EM (ES): m/z 470,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 101.2. Una disolución del compuesto 101.1 (0,32 g, 0,679 mmol, 1,0 eq), dióxido de selenio (0,150 g, 1,35 mmol, 2,0 eq) en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó de 100 °C a 105 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, la disolución resultante se filtró a través de Celite y se lavó con 1,4-dioxano. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 101.2 (0,289 g, 87,71) como un semisólido amarillo claro que se usó como tal para la siguiente etapa. EM (ES): m/z 484,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 101.3. A una disolución del compuesto 101.2 (0,289 g, 0,597 mmol, 1,0 eq) en mezcla de CH2Cl2 : MeOH (10 ml, 8:2) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,1299 g, 0,77 mmol, 1,3 eq) a temperatura ambiente. La disolución se agitó durante 30 minutos. Después de 30 minutos, se añadió NaCNBH3 (0,15 g, 2,39 mmol, 4,0 eq) a 0-10 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. Después de completarse, la reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (25 ml X 2) y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 101.3 (0,15 g, 43,77 %). EM (ES): m/z 589,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-156. Una disolución del compuesto 101.3 (0,154 g, 0,26 mmol, 1,0 eq) en ácido trifluoroacético (2 ml) se agitó durante 8 horas a 55 °C. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida a 55 °C. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-156 (0,063 g, 62,98 %). EM (ES): m/z 383,33 [M+H]+, 1H RMN(DMSO-da, 400 MHz): 12,79 (s. a., 1H), 9,31 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7.90 (s, 4H), 7,66-7,58 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 4,51 (s, 2H).
Ejemplo 102. Síntesis de 4-((4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano-6-carbonM)feml)ammo)-2-(2,6-difluorofenM)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-157
Figure imgf000161_0001
A una disolución del compuesto I-156 (0,03 g, 0,0784 mmol, 1,0 eq) en THF (1 ml) se añadió EDCI (0,02254 g, 0,1176 mmol, 1,5 eq), HOBt (0,0127 g, 0,094 mmol, 1,2 eq) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Después de 15 min, se añadieron 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (0,0163 g, 0,0862 mmol, 1,1 eq) y DIPEA (0,054 ml, 0,313 mmol, 4 eq) a la mezcla de reacción a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-157 (0,010 g, 27,52 %). EM (ES): m/z 464,5 [M+H]+, 1H RMN(DMSO-d6, 400MHZ): 9,27 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,63-7,60 (m, 3H), 7,31-7,27 (m, 2H), 4,66 (s, 4H), 4,51(s, 4H), 4,19 (s, 2H).
Ejemplo 103. Síntesis de 4-((4-(azetidm-1-carboml)feml)ammo)-2-(2,6-difluoro-feml)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-158
Figure imgf000161_0002
Síntesis del compuesto 103.1. A una disolución del compuesto 57.4 (0,2 g, 0,46 mmol, 1,0 eq) en 1-butanol (5 ml) se añadieron (4-aminofenil)(azetidin-1-il)metanona (0,1 g, 0,46 mmol, 1 eq) y DIPEA (0,3 ml, 1,38 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 103.1 que se usó como tal para la siguiente etapa. (0,1 g). EM (ES): m/z 572,1 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-158. Una disolución del compuesto 103.1 (0,1 g, 0,17 mmol, 1,0 eq) en TFA (3 ml) se calentó a 60 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, el ácido trifluoroacético se retiró a presión reducida. Se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica se lavó con disolución de bicarbonato acuosa saturada. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para dar compuesto I-158 (0,045 g, 61,0 %) EM (ES): m/z 422,31 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-da, 400MHZ): 9,26 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,62 (t, 3H), 7,29 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,32-4,30 (m, 2H), 4,03-4,00 (m, 2H), 2,79-2,22 (m, 2H).
Ejemplo 104. Síntesis del compuesto (R)-4-((5-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-159
Figure imgf000162_0001
Síntesis del compuesto 104.1 A una disolución del compuesto 78.4 (0,2 g, 0,985 mmol, 1,0 eq) en DMSO (3 ml) se añadió TBAI (0,036, 0,098 mmol, 0,1 eq), (R)-piperidin-3-il-carbamato de terc-butilo (0,236 g, 1,182 mmol, 1,2 eq), y K2CO3 (0,408 g, 2,955 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 2 horas. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 104.1 (0,150 g, 47,2 %). EM (ES): m/z 323,4 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 104.2. A una disolución del compuesto 104.1 (0,15 g, 0,465 mmol, 1,0 eq) en metanol (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,015 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se purgó con gas hidrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 104.2 (0,120 g, 88,2%) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 293,38 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 104.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadieron compuesto 104.2 (0,081 g, 0,278 mmol, 1,2 eq) y K2CO3 (0,080 g, 0,58 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, después se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,0232 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,026 g, 0,0464 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo la suspensión durante 5 min. La reacción se calentó a 90 °C durante 4 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 104.3 (0,075 g, 47,05%). EM (ES): m/z 687,8 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-159. El compuesto 104.3 (0,075 g, 0,109 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con disolución de bicarbonato saturada y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto I-159 (0,046 g, 96,51 %). EM (ES): m/z 437,5 [M+H]+ 1H RMN(DMSO-da, 400MHZ): 9,51 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,52 (d, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,94-2,92 (m, 1H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,61­ 2,56 (m, 2H), 1,86-1,82 (m, 1H), 1,75-1,72 (m, 1H), 1,57-1,54 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 1H).
Ejemplo 105. Síntesis de 2-(2,6-difluorofeml)-4-((1-metiMH-pirazol-4-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-160
Figure imgf000163_0001
Síntesis del compuesto 105.1. A una disolución del compuesto 57.4 (0,2 g 0,463 mmol, 1,0 eq. ) en CH3CN (2,0 ml) se añadió 1-metil-1H-pirazol-4-amina (0,0449 g, 0,4631 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (0,242 ml, 1,389 mmol, 3 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 30 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 105.1 (0,140 g, 61,38 %). EM (ES): m/z 493,5[M+H]+.
Síntesis del compuesto I-160, Una disolución del compuesto 105.1 (0,14 g, 0,284 mmol, 1,0 eq.) en ácido trifluoroacético (2 ml) se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (75 ml X2). El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto resultante se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-160 (0,045 g, 46,25 %). EM (ES): m/z-343,5 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,24 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
Ejemplo 106. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4d]pirimidin-5-ona, I-161
Figure imgf000164_0001
Síntesis del compuesto 106.1. Una disolución del compuesto 58.1 (1,5 g, 0,425 mol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano HCl (15 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se añadió diclorometano (20 ml) y se basificó con una disolución de bicarbonato sódico saturada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se transfirió a otro matraz de 3 bocas. Se añadieron tamices moleculares seguidos de 2-oxoacetato de etilo (0,405 g, 1,987 mmol, 0,7 eq) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió por porciones triacetoxiborohidruro de sodio (0,902 g, 4,258 mmol, 1,5 eq) durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con CH2Ch. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 106.1 (0,726 g, 57 %). EM (ES): m/z 294 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 106.2. A una suspensión de Pd/C (80 mg) en MeOH (10 ml) se añadió el compuesto 106.1 (0,72 g, 0, mmol, 1,0 eq) bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se purgó con H2 (gas) a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto 106.2 (0,63 g, 97 %). EM (ES): m/z 263 [M+H]+,
Síntesis del compuesto 106.3. A una disolución del compuesto 106.2 (0,63 g, 2,42 mmol, 1,0 eq) en THF: H2O (3 ml: 10 ml) se añadieron Na2CO3 (0,333 g, 3,15 mmol, 1,3e q), cloroformiato de bencilo (0,35 ml, 2,42 mmol, 1,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar el compuesto 106.3 (0,5 g, 52 %). EM (ES): m/z 397,1 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 106.4. A una disolución del compuesto 106.3 (0,5 g, 1,26 mmol, 1,0 eq) en THF (5 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (8,41 ml, 25,2 mmol, 20 eq), a 0 °C La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con NH4Cl saturado y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 106.4 (0,165 g, 34,21 %). EM (ES): m/z 383,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 106.5. A una suspensión de Pd/C (30 mg) en MeOH (10 ml) se añadió el compuesto 106.4 (0,160 g, 0,4186 mmol, 1,0 eq) bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se purgó con H2 (gas) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para proporcionar el compuesto 106.5 (0,065 g, 62,57 %). EM (ES): m/z 249,2 [M+H]+
Síntesis del compuesto 106.6. A una disolución del compuesto 57.4 (0,1 g, 0,231 mmol, 1,0 eq) en butanol (2 ml) se añadió el compuesto 106.5 (0,063 g, 0,25 mmol, 1,1 eq) seguido de DIPEA (0,15 ml, 0,694 mmol, 3 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 1,5 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 106.6 (0,070 g, 46,96 %). EM (ES): m/z 645,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-161. Una disolución del compuesto 106.6 (0,060 g, 0,093 mmol, 1,0 eq) en trietilsilano (0,032 g, 0,2796 mmol, 3 eq) y TFA (0,6 ml, 10 vol) se calentó a 70 °C durante 2 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución de bicarbonato sódico saturada. La fase orgánica se concentró a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por TLC preparativa para proporcionar el compuesto I-161 (0,022 g, 47,8 %). EM (ES): m/z 494,5 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400MHZ): 9,07 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 7,68-7,70 (d, 2H), 7,58-7,61 (t, 1H), 7,20-7,28 (m, 4H), 4,56 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,59-3,67 (m, 2H), 3,51-3,53 (d, 1H), 3,20-3,24 (d, 1H), 3,06-3,09 (d, 1H), 2,33-2,38 (m, 1H), 1,97-2,02 (m, 1H), 1,07­ 1,08 (s, 6 H).
Ejemplo 107. Síntesis del compuesto 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(piperazma-1-M)pirídma-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 1-162
Figure imgf000165_0001
Síntesis del compuesto 107.1 A una disolución del compuesto 78.4(1,0 g, 4,92 mmol, 1,0 eq) en DMSO (10 ml) se añadió Bu4NI (0,18 g, 0,049 mmol, 0,1 eq), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,37 g, 7,38 mmol, 1,5 eq), y K2CO3 (1,36 g, 9,85 mmol, 2 eq). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 16 horas. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 107.1 (1,2 g, 79 %). EM (ES): m/z 279,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 107.2. Una disolución del compuesto 107.1 (1,2 g, 3,89 mmol, 1,0 eq) en metanol (20 ml) se añadió con Pd al 10 %/C (120 g) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se purgó con gas H2 durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 107.2 (0,8 g, 73 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 204,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 107.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,1 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió el compuesto 107.3 (0,071 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) y K2CO3 (0,080 g, 0,58 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos usando gas argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq). La reacción se agitó a 110 °C durante 2,5 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 107.3 (0,080 g, 51,3 %). EM (ES): m/z 673,7 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-162. El compuesto 107.3. (0,08 g, 0,118 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con disolución de bicarbonato saturada y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-162 (0,020 g, 39,8 %). EM (ES): m/z 423,5 [M+H]+; 1H RMN(DMSO-d6, 400MHZ): 9,54 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,46­ 7,48 (dd, 1H), 7,24-7,28 (t, 2H), 7,11-7,13 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,15 (s. a., 4H), 2,98 (s. a., 4H).
Ejemplo 108. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(4-metMpiperazma-1-M)piridma-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-163
Figure imgf000166_0001
Compuesto I-162 (0,150 g, 0,355 mmol, 1,0 eq) se disolvió en THF (5 ml) seguido de la adición de ácido acético (0,5 ml) y paraformaldehído (0,020 g, 0,533 mmol, 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se añadió NaCNBH3 (0,226 g, 1,06 mmol, 3,0 eq) en porciones y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto I-163 (0,022 g, 14 %). EM (ES): m/z 437,9 [M+H]+; 1H RMN(DMSO-d6, 400MHZ): 9,59 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,11 (d, 1H),7,53-7,61 (m, 2H), 7,24-7,28 (t, 2H), 7,16-7,19 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,81-3,84 (d, 2H), 3,49-3,52 (d, 2H), 3,15-3,17 (d, 2H), 2,94-3,0 (t, 2H), 2,85 (s, 3H).
Ejemplo 109. Síntesis de 6-((2-(2,6-difluorofenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridm-4-N)ammo)-N-(2-hidroxietil)nicotinamida, I-164
Figure imgf000167_0001
Síntesis del compuesto 109.1. A una disolución del compuesto 79.1 (0,300 g, 2,173 mmol, 1,0 eq) en DMF (3 ml) se añadió HATU (1,235 g, 3,259 mmol, 1,5 eq) y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. A la mezcla se añadieron 2-metoxietan-1-amina (0,195 g, 2,608 mmol, 1,2 eq), DIPEA (1,115 g, 6,519 mmol, 3,0 eq.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 109.1 (0,10 g, 23,6 %). EM (ES): m/z 196,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 109.2. A una disolución del compuesto 73.4 (0,1 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) y el compuesto 109.1 (0,045 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió K2CO3 (0,08 mg, 0,580 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se desgasificó en gas argón durante 5-10 min. y se añadieron Pd2(dba)3 (0,018 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,020 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 4 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 109.2 (0,112 g, 81,84 %). EM (ES): m/z 589,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 109.3. Una disolución del compuesto 109.2 (0,112 g, 1,9 mmol, 1,0 eq) en HBr en ácido acético (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua, se basificó con disolución de bicarbonato saturada y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto 109.3 (0,012 g, 13,51 %). EM (ES): m/z 468,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-164. Una disolución del compuesto 109.3 (0,012 g, 0,0256 mmol, 1,0 eq) y K2CO3 (0,01059 mg, 0,0768 mmol, 3,0 eq) en MeOH (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por trituración en dietiléter (0,5 ml) y metanol (0,1 ml) para obtener el compuesto I-164 (0,006 g, 55,09%). EM (ES): m/z 426,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,96 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,81-8,80 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,49-8,47 (m, 1H), 8,17-8,15 (m, 1H),7,63-7,57 (m, 1H), 7,34-7,25 (m, 3H), 4,75 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,34 (s, 2H).
Ejemplo 110. Síntesis del compuesto N-(terc-butM)-6-((2-(2,6-difluorofenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridm-4-M)ammo)mcotmamida, I-165
Figure imgf000168_0001
Síntesis del compuesto 110.1. A una disolución del compuesto 79.1 (1,0 g, 7,2 mmol, 1,0 eq) en DMF (10 ml) se añadió EDCI (2,08 g, 10,86 mmol, 1,5 eq), HOBt (1,46 g, 10,86 mmol, 1,5 eq) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Después de 15 min, se añadieron terc-butilamina (0,794 g, 10,86 mmol, 1,5 eq) y DIPEA (2,72 ml, 15,9 mmol, 2,2 eq) a la mezcla de reacción a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 123.1 (1,0 g, 71 %). EM (ES): m/z 194 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 110.2. A una disolución del compuesto 73.4 (0,1 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió el compuesto 123.1 (0,049 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) y K2CO3 (0,080 g, 0,58 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,026 g, 0,0464 mmol, 0,2 eq). Después, la reacción se calentó a 110 °C durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 110.2 (0,120 g, 87,9 %). EM (ES): m/z 588,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-165. El compuesto 110.2 (0,08 g, 0,136 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr en ácido acético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con disolución de bicarbonato saturada y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó para proporcionar el compuesto I-165 (0,050 g, 83,9 %). EM (ES): m/z 438,46 [M+H]+ 1H RMN(DMSO-d6, 400MHZ): 9,93 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,11-8,13 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
Ejemplo 111. Síntesis de 2-(5-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-il)ammo)pirimidm-2-il)acetato de metilo, I-166
Figure imgf000169_0001
Síntesis del compuesto 111.2. Una disolución del compuesto éster malónico (3,93 g 2,25 mmol, 1,2 eq.) en THF (30 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente NaH (60 % en aceite) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una disolución del compuesto 111.1 (3,0, 18,8 mmol, 1,0 eq) en THF (30 ml), se añadió lentamente y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0-5 °C. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría y se extrajo usando acetato de etilo (50 ml x2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, para proporcionar el compuesto 111.2 (2,8 g, 50 %). EM (ES): m/z 297,3 [M+H]+
Síntesis del compuesto 111.3. A una disolución del compuesto 111.2 (0,8 g, 2,6 mmol, 1,0 eq) en MeOH (8,0 ml) a temperatura ambiente se añadió una disolución de NH4Cl (0,84 g, 13,4 mmol, 5,0 eq) en agua ( 8 ml) seguido de polvo de Fe (0,75 g, 13,4 mmol, 5,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 111.3 (0,7 g, 97,32 %). EM (ES): m/z = 267,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 111.4. Una disolución del compuesto 111.3 (0,5 g) en CH2Cl2 (5 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió TFA (5 ml) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de completar la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto 111.4 (0,25 g, 79,8 %). EM (ES): m/z 167,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 111.5. A una disolución del compuesto 57.4 (0,250 g, 0,58 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (8,0 ml) se añadió el compuesto 124.4 (0,096 g, 0,58 mmol, 1,0 eq.) y K2CO3 (0,160 g, 1,16 mmol, 2,0 eq.) a temperatura ambiente. La reacción se desgasificó durante de 5 a 10 min, seguido de la adición de Xantphos (0,067 g, 0,11 mmol, 0,2 eq) y Pd2(dba)3 (0,053 g, 0,058 mmol, 0,1 eq). La reacción se desgasificó durante de 5t a 10 min y después se calentó a 90-100 °C durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 111.5 (0,170 g, 52,20 %). EM (ES): m/z 562,6 [M+H]+
Síntesis del compuesto I-166. Una disolución del compuesto 111.5 (0,170 g, 0,30 mmol, 1,0 eq) en TFA (16 ml) se calentó a 70 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con disolución de bicarbonato sódico saturada y el producto se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-166 (0,052 g, 41,73 %). EM (ES): m/z 412,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 3,63 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,59-7,63 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,12 (s, 2H), 9,52 (s,1H).
Ejemplo 112. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-metoxipiridina-2-il)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-167
Figure imgf000170_0001
Síntesis del compuesto 112.2. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió el compuesto 180.1 (0,031 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) y KCO3 (0,080 g, 0,580 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos usando argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq). La reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó para proporcionar el compuesto 112.2 (0,080 g, 66,5 %). EM (ES): m/z 519,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-167. El compuesto 112.2 (0,080 g, 0,154 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en HBr/HOAc (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con disolución de bicarbonato saturada y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-167 (0,050 g, 88,03%). EM (ES): m/z 369,3 [M+H]+, 1H RMN(DMSO-d6, 400MHZ): 9,60 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,80 (s,3H).
Ejemplo 113. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(3-hidroxiacetidma-1-carbo-nM)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-168
Figure imgf000170_0002
Síntesis del compuesto 113.2. A una disolución del compuesto 113.1 (1,0 g 5,43 mmol, 1,0 eq.) en CH2O 2 seco (15,0 ml) se añadió azetidin-3-ol (476 mg, 6,52 mmol, 1,2 eq) a 0°C. Se añadió gota a gota trietilamina (1,64 g, 16,43 mmol, 3 eq) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando EtOAc (75 ml x2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 113.2 (0,4 g, 33,40 %). EM (ES): m/z 223,2 [M+H]+
Síntesis del compuesto 113.3. A una suspensión de Pd/C (100 mg) en MeOH (20 ml) se añadió el compuesto 113.2 (400 mg, 1,8 mmol, 1,0 eq.) bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción anterior se purgó con H2 (gas) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto 113.3 (300 mg, 86,70 %). EM (ES): m/z 193,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 113.4. A una disolución del compuesto 57.4 (200 mg, 0,46 mmol, 1,0 eq.) en n-butanol (5,0 ml) se añadió el compuesto 129.3 (90 mg, 0,46 mmol, 1,0 eq.) y DIp Ea (149 mg, 1,16 mmol, 2,5 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 113.4 (175 mg, 64,31 %). EM (ES): m/z 588,5 [M+H]+
Síntesis del compuesto I-168. A una disolución del compuesto 113.4 (175 mg, 0,299 mmol, 1,0 eq) en TFA (2 ml) se añadió trietilsilano (113 mg, 0,897 mmol, 3,0 eq) y se calentó a 55 °C durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida a 45 °C. El residuo obtenido se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y el producto se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I-168 (65 mg, 51,4 %). EM (ES): m/z 438,4 [M+H]+, pureza por LCMS: 97,75 %, pureza por HPLC: 96,30 %, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,26 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,86-7,84 (d, 2H), 7,68-7,60 (m, 3H), 7,31-7,27 (t, 2H), 4,51-4,48 (d, 4H), 4,22 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,78-3,76 (d, 2H).
Ejemplo 114. Síntesis de 2-(5-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-il)amino)pirimidin-2-il)-N-etilacetamida, I-169
Figure imgf000171_0001
Síntesis del compuesto 114.2. Una disolución de éster malónico (5,2 g, 30,0 mmol, 1,2 eq.) en THF (60 ml) se enfrió a 0 °C y NaH (60 % en aceite) (2,3 g, 57,0 mmol, 2,3 eq) se añadió lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una disolución del compuesto 114.1 (4,0 g, 25,0 mmol, 1,0 eq) en THF (60 ml), se añadió lentamente y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0-5 °C. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría y se extrajo usando EtOAc (50 ml x2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto 114.2 (5,5 g, 60,37 %). EM (ES): m/z 297,3 [M+H]+
Síntesis del compuesto 114.3. A una disolución del compuesto 114.2 (5,5 g, 18,5 mmol, 1,0 eq) en MeOH (55 ml) a temperatura ambiente se añadió una disolución de NH4Cl (5,79 g, 92,0 mmol, 5,0 eq) en agua (55 ml) seguido de polvo de Fe (5,18 g, 92,0 mmol, 5,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 114.3 (4,0 g, 80,89 %). EM (ES): m/z = 267,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 114.4. Una disolución del compuesto 114.3 (2,7 g, 7,18 mmol, 1,0 eq) en CH2Ch( 5 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de completar la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto 114.4 (1,2 g, 59,22 %). EM (ES): m/z 167,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 114.5. A una disolución del compuesto 114.4 (1,2 g, 7,18 mmol, 1,0 eq) en THF (20 ml), se añadieron Et3N en THF 2 M (10,7 ml, 21,55 mmol, 3,0 eq) y DIPEA (2,4 ml, 14,37 mmol, 2 eq). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y Me3Al (10,7 ml, 21,55 mmol, 3,0 eq) se añadió gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C y se agitó durante 2 horas. Después de completar la reacción, la reacción se enfrió y se extinguió con MeOH al 20 % en CH2Cl2. La reacción se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH al 20 % en CH2Cl2. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 114.5 (0,430 g, 33,2 %). EM (ES): m/z 181,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 114.6. A una disolución del compuesto 57.4 (0,579 g, 1,34 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (12,0 ml) se añadió el compuesto 114.5 (0,145 g, 0,80 mmol, 0,6 eq.) y K2CO3 (0,278 g, 2,01 mmol, 1,5 eq) a temperatura ambiente. La reacción se desgasificó durante de 5 a 10 min y se añadieron Xantphos (0,155 g, 0,26 mmol, 0,2 eq) seguido de Pd2(dba)3 (0,122 g, 0,134 mmol, 0,1 eq). La reacción se desgasificó durante de 5 a 10 min y se calentó a 90-100 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 114.6 (0,400 g, 51,83 %). EM (ES): m/z 575,6 [M+H]+
Síntesis del compuesto I-169. Una disolución del compuesto 114.6 (0,400 g) en HBr/HOAc (12 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con disolución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). El disolvente se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-169 (0,064 g, 21,65 %). EM (ES): m/z 425,4 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,07 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,29-7,24 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,09-3,06 (q, 2H), 1,04-1,00 (t, 3H).
Ejemplo 115. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5,6-dimetoxipiridin-2-il)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-170
Figure imgf000172_0001
Síntesis del compuesto 115.2. A una disolución del compuesto 73.4 (0,10 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió el compuesto 131.1 (0,039 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) y K2CO3 (0,08 g, 0,58 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq). Después, la reacción se calentó a 110 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se combinó y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 115.2 (0,070 g, 54,98 %). EM (ES): m/z 549,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-170. El compuesto 115.2 (0,070 g, 0,127 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en HBr/HOAc (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con Na2CO3 saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-170 (0,023 g, 45,24 %). EM (ES): m/z 399,37 [M+H]+,1H RMN(DMSO-da, 400MHz): 9,48 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,56 (m, 1H),7,37 (d,1H), 7,24 (t, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s,3H).
Ejemplo 116. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-morfoMnopmdma-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-171
Figure imgf000173_0001
Síntesis del compuesto 116.1. A una disolución del compuesto 78.4 (1,0 g, 4,93 mmol, 1,0 eq) en DMSO (3 ml) se añadió morfolina (0,514 g, 5,911 mmol, 1,2 eq). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C en microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto 116.1 (0,390 g, 37,84 %). EM (ES): m/z 210,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 116.2. Una disolución del compuesto 116.1 (0,39 g, 1,864 mmol, 1,0 eq) en MeOH (5 ml) se añadió con Pd/C al 10% (0,039 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se purgó con gas hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 116.2 (0,210 g, 62,87 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 180,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 116.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió el compuesto 116.2 (0,045 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) y K2CO3 (0,080 g, 0,580 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,0212 g, 0,0232 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq), se desgasificó de nuevo durante 5 min. Después, la reacción se calentó a 110 °C durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 116.3 (0,080 g, 60,09%). EM (ES): m/z 574,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-171. El compuesto 116.3 (0,080 g, 0,139 mol, 1,0 eq.) se disolvió en HBr/HOAc (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua, se basificó con disolución de bicarbonato saturada y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna hasta el compuesto I-171 (0,035 g, 59,3 %). EM (ES): m/z 424,5 [M+H]+; 1H RMN(DMSO-da, 400 MHz): 9,53 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,73 (t, 4H), 3,09 (t,4H).
Ejemplo 117. Síntesis de 5-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-il)ammo)feml)-5-metilimidazolidma-2,4-diona, I-172
Figure imgf000174_0001
Síntesis del compuesto 117.2. A una suspensión del compuesto 117.1 (10 g, 6,0 mmol, 1,0 eq), carbonato de amonio (40,97 g, 45,58 mmol, 7,58 eq) en EtOH ( 80 ml) y H2O (80 ml) se añadió NaCN (3,96 g, 7,9 mmol, 1,3 eq) a temperatura ambiente. La masa de reacción se sometió a sonicación a 45 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl dil. (1,2 L). El sólido obtenido se filtró y se secó al aire durante 24 h para obtener el compuesto 117.2 (12 g, 84 %). EM (Es ): m/z sin ionización [M+H]+.
Síntesis del compuesto 117.3. A una disolución del compuesto 117.2 (2,0 g, 8,5 mmol, 1,0 eq) en MeOH (3 ml) y H2O (3 ml) se añadió NH4Cl (2,25 g, 42,5 mmol, 5,0 eq) seguido de polvo de Fe (2,4 g, 42,5 mmol, 5,0 eq) durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con metanol y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 117.3 (1,5 g, 85,9 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 206,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 117.4. A una disolución del compuesto 57.4 (0,2 g, 0,46 mmol, 1,0 eq) en 1-butanol (5 ml) se añadió el compuesto 136.3 (0,159 g, 0,764 mmol, 1,1 eq) y DIPEA (0,3 ml, 1,38 mmol, 3 eq). Después, la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 117.4 (0,25 g), que se usó como tal. EM (ES): m/z 601,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-172. El compuesto 117.4 (0,25 g, 0,41 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se basificó con disolución de bicarbonato saturada y el producto se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto I-172 (0,14 g, 74,7 %). EM (ES): m/z 451,6 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 10,77 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 1,63 (s, 3H).
Ejemplo 118. Síntesis del compuesto (S)-5-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-4-il)amino)fenil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona, I-173
Figure imgf000175_0001
Síntesis del compuesto 118.1. Mezcla racémica del compuesto 117.3 (0,300 mg) se separó usando HPLC quiral preparativa para proporcionar el compuesto puro 118.1 (75 mg). EM (ES): m/z 206,5 [M+H]+, pureza por LCMS: 100 %, HPLC quiral: 100 %
Síntesis del compuesto 118.2. A una disolución del compuesto 57.4 (0,12 g, 0,27 mmol, 1,0 eq) en 1-butanol (5 ml) se añadió el compuesto 118.1 (0,075 g, 0,36 mmol, 1,3 eq) y DIPEA (0,14 ml, 0,81 mmol, 3 eq). La reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 118.2 (0,09 g) que se usó como tal. EM (ES): m/z 601,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-173. El compuesto 118.2 (0,09 g,) se disolvió en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con disolución de bicarbonato saturada y se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-173 (0,06 g, 89 %). EM (ES): m/z 451,4 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-da, 400 MHz): 10,76 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 1,63 (s, 3H).
Ejemplo 119. Síntesis del compuesto (R)-5-(4-((2-(2,6-difluorofenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pinmidma-4-M)ammo)fenM)-5-metiMmidazoMdma-2,4-diona, I-174
Figure imgf000176_0001
Síntesis del compuesto 119.1. Una mezcla racemica del compuesto 117.3 (0,300 mg) se separo usando HPLC preparativa para proporcionar el compuesto puro 119.1 (75 mg). EM (ES): m/z 206,5 [M+H]+, pureza por LCMS: 100 %, HPLC quiral: 100 %
Síntesis del compuesto 119.2. A una disolución del compuesto 57.4 (0,12 g, 0,27 mmol, 1,0 eq) en 1-butanol (5 ml) se añadió el compuesto 119.1 (0,075 g, 0,36 mmol, 1,3 eq) y DIPEA (0,14 ml, 0,8 1 mmol, 3 eq). La reacción se agitó a 100 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 119.2 (0,09 g) que se usó como tal. EM (ES): m/z 601,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-174. El compuesto 119.2 (0,09 g,) se disolvió en HBr/HOaAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con disolución de bicarbonato saturada y se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-174 (0,06 g, 89 %). EM (ES): m/z 451,6 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-da, 400MHz): 10,77 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,64-7,54 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 1,63 (s, 3H).
Ejemplo 120. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(3-etM-2-oxopirroMdm-3-M)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-175
Figure imgf000176_0002
Síntesis del compuesto 120.1. Una disolución del compuesto 57.1 (0,325 g 1,50 mmol, 1,0 eq.) en DMF (2 ml) se enfrió a 0 °C y NaH como 60% en aceite (0,161 g, 3,9 mmol, 2,5 eq) se añadió en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0 °C. Se añadió gota a gota yoduro de etilo (0,27 g, 1,73 mmol, 1,1 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría y se extrajo usando EtOAc (20 ml x2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 120.1 (0,185 g, 50,51 %). EM (ES): m/z 234,2 [M+H]+
Síntesis del compuesto 120.2. A una suspensión de Pd al 10 %/C (0,05 g) en MeOH (10 ml), se añadió el compuesto 120.1 (0,185 g, 0,79 mmol, 1,0 eq) a temperatura ambiente. Se hizo burbujear gas hidrógeno a través de la mezcla de reacción durante 2-3 h. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con metanol. La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 120.2 (0,100 g, 61,99 %). EM (ES): m/z = 204,27 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 120.3. A una disolución del compuesto 57.4 (0,175 g, 0,40 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (2 ml), se añadieron el compuesto 142.2 (0,083 g, 0,40 mmol, 1,0 eq) y DIPEA (0,17 ml, 1,0 mmol, 2,5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 30 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría y se extrajo usando EtOAc (20 ml x2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 120.3 (0,120 g, 49,4 %). EM (ES): m/z 599,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-175. Una disolución del compuesto 120.3 (0,120 g, 0,200 mmol, 1,0 eq) en TFA (3 ml) se calentó a 70 °C durante 8 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-175 (0,048 g, 69,80 %). EM (ES): m/z 449,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6): 89,04 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,74-7,71 (m, 3H), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,45-7,43 (d, 2H), 7,30-7,25 (t, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,20-3,16 (m, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,88-1,83 (m, 1H), 1,69-1,64 (m, 1H), 0,74 (t, 3H).
Ejemplo 121. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(3-etM-2-oxopirroMdm-3-M)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-176
Figure imgf000177_0001
El compuesto I-176 se obtuvo por separación quiral del compuesto I-175. EM (ES): m/z 449,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, MeOD): 87,81-7,79 (d, 2H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,17-7,13 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,38-3,26 (m, 2H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,88-1,83 (m, 1H), 0,92-0,86 (t, 3H).
Ejemplo 122. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(3-etil-2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-177
Figure imgf000177_0002
El compuesto I-177 se obtuvo por separación quiral del compuesto I-175. EM (ES): m/z 449,4 [M+H]+;1H RMN (400 MHz, MeOD): 87,81-7,78 (d, 2H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,49-7,47 (d, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H),4,51 (s, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,38-3,24 (m, 2H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,88-1,83 (m, 1H), 0,92-0,86 (t, 3H).
Ejemplo 123. Síntesis de 2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-il)amino)feml)-2-metilpropanoato de etilo, I-178
Figure imgf000178_0001
Una disolución del compuesto 88.3 (0,220 g, 0,36 mmol, 1,0 eq) en TFA (2,0 ml) se calentó a 70 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con bicarbonato de sodio y el producto se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-178: (0,068 g, 43,89%) EM (ES): m/z 453,11 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD): 87,77-7,75 (d,2H), 7,56-7,52 (m,1H), 7,35-7,32 (m,2H), 7,16-7,12 (m,2H), 4,48 (s, 2H), 4,14-4,08 (q,2H), 1,55 (s,6 H), 1,20-1,16 (t,3H).
Ejemplo 124. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-(fenilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-5-ona, I-179
Figure imgf000178_0002
Síntesis del compuesto 124.1. A una disolución del compuesto 2.5 (0,300 g, 9,60 mmol, 1,0 eq) en DMF seca (3 ml) se añadió anilina (0,093 g, 1,15 mmol, 1,2 eq) y K2CO3 (0,138 g, 1,92 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante de 3 a 4 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla y se extrajo con EtOAc (20x2). La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 124.1 (0,300 g, 84,66 %). EM (ES): m/z = 369,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 124.2. A una disolución del compuesto 124.1 (0,300 g, 0,81 mmol, 1,0 eq) en dioxano (5,0 ml) se añadió Se2O (0,180 g, 1,62 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 124.2 (300 mg, 96,4 %), que se usó como tal en la siguiente etapa. EM (ES): m/z 383,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 124.3. A una disolución del compuesto 124.2 (0,300 g, 0,81 mmol, 1,0 eq) en CH2Cl2 (0,6 ml) y MeOH (2,4 ml) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,177 g, 1,06 mmol, 1,3 eq) a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y NaCNBH3 (0,205 g, 3,2 mmol, 4,0 eq) se añadió en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida a 45 °C para proporcionar producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 124.3 (0,190 g, 49,70 %). EM (ES): m/z (488,4) [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-179. Una disolución del compuesto 124.3 (0,190 g, 0,38 mmol, 1 eq) en TFA (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-179 (0,09 mg, 68,4 %). EM (ES): m/z 338,16 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,08 (s,1H), 8,90 (s,1H), 7,77-7,75 (d,2H), 7,64­ 7,56 (m,1H), 7,38-7,34 (t,2H), 7,30-7,24 (m,2H), 7,13-7,09 (t,1H), 4,48 (s, 2H).
Ejemplo 125. Síntesis de 4-((4-dorofeml)ammo)-2-(2,6-difluorofenM)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidma-5-ona, I-180
Figure imgf000179_0001
Síntesis del compuesto 125.1. A una disolución del compuesto 2.5 (0,300 g, 9,60 mmol, 1,0 eq) en DMF seca (3 ml) se añadió 4-cloroanilina (0,146 g, 1,15 mmol, 1,2 eq) y K2CO3 (0,138 g, 1,92 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante de 3 a 4 h. Después de completar la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x2). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 125.1 (0,148 g, 38,20 %). EM (ES): m/z = 403,8 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 125.2. A una disolución del compuesto 125.1 (0,148 g, 0,34 mmol, 1,0 eq) en dioxano (3,0 ml) se añadió SeO2 (0,076 g, 0,69 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 125.2 (0,148 g, 96,65 %), que se usó como tal en la siguiente etapa. EM (ES): m/z 417,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 125.3. A una disolución del compuesto 125.2 (0,148 g, 0,35 mmol, 1,0 eq) en CH2Cl2 (2,0 ml) y MeOH (1,0 ml) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,065 g, 0,39 mmol, 1,1 eq) La mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y NaCNBH3 (0,066 g, 1,06 mmol, 3,0 eq) se añadió lentamente. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para proporcionar producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 125.3. (0,07 g, 37,79 %). EM (ES): m/z (522,13) [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-180, Una disolución del compuesto 125.3 (0,07 g, 0,13 mmol, 1 eq) en TFA (3 ml) se calentó a 90 °C durante 5 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-180 (0,025 g, 50,4 %). EM (ES): m/z 372,7 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,06 (s,1H), 8,89 (s, H), 7,80-7,77 (d, 2H), 7,64-7,56 (m,1H), 7,42-7,40 (d,2H), 7,272 (t, 2H), 4,49 (s 2H).
Ejemplo 126. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-isopropoxifeml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-181
Figure imgf000180_0001
Síntesis del compuesto 126.1. A una disolución del compuesto 2.5 (0,30 g, 0,96 mmol, 1,0 eq) en CH3CN seco (5 ml) se añadieron 4-isopropoxianilina (0,145 g, 0,96 mmol, 1,0 eq), y DIPEA (0,49 ml, 2,88 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se dejó agitar a 100 °C durante 24 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 126.1 (0,300 g, 73,15 %). EM (ES): m/z = 427,4 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 126.2. A una disolución del compuesto 126.1 (0,30 g, 0,70 mmol, 1,0 eq) en dioxano (5,0 ml) se añadió SeO2 (0,233 g, 2,10 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C de temperatura durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 126.2 (0,30 g, 96,8 %), que se usó como tal en la siguiente etapa. EM (ES): m/z 441,4 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 126.3. Una disolución del compuesto 126.2 (0,30 g, 0,67 mmol, 1,0 eq) en CH2Cl2 (4,0 ml) y MeOH (2,0 ml) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,147 g, 0,88 mmol, 1,3 eq) a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió luego a 0 °C y se añadió lentamente NaCNBH3 (0,136 g, 2,03 mmol, 3,0 eq) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida a 45 °C para proporcionar producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 126.3 (0,108 g, 29,1 %). EM (ES): m/z (547,5) [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-181. Una disolución del compuesto 126.2 (0,108 g, 0,19 mmol, 1 eq) en ácido TFA (5 ml) se agitó a 85 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). El disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-181 (0,04 g, 51,1 %). EM (ES): m/z 396,4 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSOd6): 8 8,95 (s,1H), 8,84 (s,1H), 7,61-7,56 (m,3H), 7,27-7,23 (m,2H), 6,90-6,88 (d,2H), 4,58-4,55 (q,1H), 4,45 (s, 2H), 1,24-1,23 (d,6 H).
E je m p lo 127. S ín te s is d e 2 -(2 ,6 -d iflu o ro fe n il)-4 -((5 -(4 ,4 -d iflu o ro p ip e rid in a -1 -il)p ir id in a -2 -il)a m in o )-6 ,7 -d ih id ro -5 H -p irro lo [3 ,4 -b ]p ir id in -5 -o n a , I-182
Figure imgf000181_0001
Síntesis del compuesto 127.1. A una disolución del compuesto 78.4 (0,15 g, 0,738 mmol, 1,0 eq) en DMSO (3 ml) se añadieron yoduro de tetrabutilamonio (0,027 g, 0,0738 mmol, 0,1 eq), 4,4-difluoropiperidina (0,12 g, 0,81 mmol, 1,1 eq), y K2CO3 (0,305 g, 0,0022 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 120 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 127.1 (0,070 g, 38,9 %). EM (ES): m/z 244,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 127.2. A una disolución del compuesto 127.1 (0,070 g, 0,287 mmol, 1,0 eq) en MeOH (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,0070 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se purgó con gas H2 durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 127.2 (0,045 g, 73,32 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 214,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 127.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,09 g, 0,21 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 127.2 (0,045 g, 0,211 mmol, 1,0 eq) y K2CO3 (0,087 g, 0,633 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min usando argón, se añadieron luego Pd2(dba)3 (0,019 g, 0,0211 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,024 g, 0,0422 mmol, 0,2 eq). La reacción se agitó a 110 °C durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 127.3 (0,070 g, 55,17 %). EM (ES): m/z 608,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-182. El compuesto 127.3 (0,07 g, 0,115 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con NaHCO3 sat. NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-182 (0,038 g, 72,11 %). EM (ES): m/z 458,4 [M+H]+; 1H RMN(DMSO-d6, 400MHz): 9,54 (s,1H), 8,82 (s,1H), 8,41 (s, 1H), 8,10 (s,1H), 7,59-7,53 (m,2H), 7,28-7,24 (t,2H), 7,13-7,11 (d,1H), 4,41 (s, 2H), 2,05-1,99 (m,4H), 1,23-1,16 (m,4H).
E je m p lo 128. S ín te s is d e l c o m p u e s to 2 -((2 R ,6S )-2 ,6 -d im e tN p ip erid m -1 -M )-4 -((4 -m eto x ifen M )am m o )-6 ,7 -d ih id ro -5 H -p irro lo [3 ,4 -d ]p ir im id in -5 -o n a , I-183
Figure imgf000182_0001
Síntesis del compuesto 128.1. A una disolución del compuesto 1.5 (0,770 g, 3,5 mmol, 1,0 eq) en CH3CN (5,0 ml) a temperatura ambiente se añadió 4-metoxianilina (0,473 g, 3,8 mmol, 1,1 eq) y DIPEA (0,71 ml, 4,2 mmol, 1,2 eq). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1,5 horas. Después de completar la reacción, se añadió agua a la mezcla, se filtró, se lavó con agua. El producto sólido se trituró con hexano para proporcionar el compuesto 128.1 (1,0 g, 93,28 %). EM (ES): m/z = 307,7 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 128.2. A una disolución del compuesto 128.1 (1,0 g, 3,2 mmol, 1,0 eq) en xileno (30 ml), se añadieron 2,6-dimetilpiperidina (0,736 g, 6,5 mmol, 2 eq) y ácido p-toluenosulfónico (0,092 g, 0,48 mmol, 0,15 eq). La reacción se agitó a 140 °C durante 36 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 128.2 (0,440 g, 35,22 %). EM (ES): m/z 384,4 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 128.3. A una disolución del compuesto 128.2 (0,440 g, 1, 14 mmol, 1,0 eq) en dioxano (3,0 ml) se añadió SeO2 (0,254 g, 2,29 mmol, 2 eq). La reacción se calentó a 100 °C durante 9 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto 128.3 (0,080 g, 17,54 %) EM (ES): m/z 398,4. [M+H]+.
Síntesis del compuesto 128.4. A una disolución del compuesto 128.3 (0,08 g, 0,20 mmol, 1,0 eq) en CH2Ch (3,0 ml) se añadió (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0,027 g, 0,160 mmol, 0,8 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. NaBH(OAc)3 (0,064 g, 0,301 mmol, 1,5 eq) se añadió en porciones a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto 128.4 (0,060 g, 57,73 %) EM (ES): m/z 517,4. [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-183. Una disolución del compuesto 128.4 (0,06 g, 0,11 mmol, 1,0 eq) en HBr/HOAc (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con disolución de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto puro I-183 (0,018 g, 42,26 %) EM (ES): m/z 367,4, [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,46 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,65-7,63 (d, 2H), 6,94-6,91 (d, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,64-1,61 (m, 3H), 1,50-1,47 (m, 1H), 1,27-1,21 (m, 6H).
E je m p lo 129. S ín te s is d e l c o m p u e s to 2 -(2 ,6 -d iflu o ro fe n M )-4 -((4 -(tn flu o ro -m e to x i)fe n M )a m m o )-6 ,7 -d ih id ro -5 H -p irro lo [3 ,4 -d ]p ir im id in -5 -o n a , I-184
Figure imgf000183_0001
Síntesis del compuesto 129.1. A una disolución del compuesto 2.5 (0,250 g 0,80 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (2 ml), se añadieron 4-(trifluorometoxi)anilina (0,141 g, 0,80 mmol, 1,0 eq) y DIPEA (0,41 ml, 2,40 mmol, 3,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 8 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría y se extrajo usando EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 129.1 (0,21 g, 58,5 %). EM (ES): m/z 453,3 [M+H]+
Síntesis del compuesto 129.2. A una disolución del compuesto 129.1 (0,212 g, 0,460 mmol, 1,0 eq) en dioxano (4,0 ml) a temperatura ambiente se añadió SeO2 (0,10 g, 0,94 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 3-4 h. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con CH2O 2 (25 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida. para proporcionar el compuesto 129.2 (0,180 g, 82,37 %). EM (ES): m/z = 467,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 129.3. Una disolución del compuesto 129.2 (0,180 g, 0,38 mmol, 1,0 eq) en CH2Cl2 (4 ml), y MeOH (2 ml), se añadió gota a gota (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0,064 g, 0,38 mmol, 1 eq) a temperatura ambiente. NaCNBH3 (0,072 g, 1,15 mmol, 3,0 eq) se añadió en porciones. La reacción se agitó durante 16 horas. Después de completarse la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 129.3 (0,126 g, 57,14 %). EM (ES): m/z 572,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-184. Una disolución del compuesto 129.3 (0,126 g, 0,22 mmol, 1,0 eq) en TFA (2,0 ml) se calentó a 70 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-184 (0,038 g, 42,93 %) EM (ES): m/z 422,3 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,24 (s, 1H), 8,93 (s,1H), 7,89-7,87 (m,2H), 7,63-7,58 (m,1H), 7,38-7,36 (d,2H), 7,29-7,25 (m,2H), 4,49 (s, 2H).
Ejemplo 130. Síntesis del compuesto 2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(2-metoxi-etoxi)-feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-185
Figure imgf000184_0001
Síntesis del compuesto 130.2. A una disolución del compuesto 130.1 (2,0 g, 14,18 mmol, 1,0 eq) en DMF (25 ml) se añadieron 2-metoxietan-1-ol (7,0 g, 92,13 mmol, 6,5 eq) y terc-butóxido de potasio (1,43, 12,8 mmol, 0,95 eq). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 130.2 (1,5 g, 53,7 %). EM (ES): m/z 197,1 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 130.3. A una suspensión de Pd/C (0,200 g,) en MeOH (20 ml) se añadió el compuesto 130.2 (1,5 g, 7,61 mmol, 1,0 eq) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purgó con H2 (gas) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto 130.3 (1,2 g, 94,34 %). EM (ES): m/z 167,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 130.4. A una disolución del compuesto 2.5 (0,300 g, 0,96 mmol, 1,0 eq) en CH3CN (5 ml) se añadió 4-(2-metoxietoxi)anilina (0,144 g, 0,86 mmol, 0,9 eq) y D iPeA (0,5 ml, 2,88 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 6 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto 130.4 (0,360 g, 84,62 %). EM (ES): m/z 443,4 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 130.5. Una disolución del compuesto 130.4 (0,360 g, 0,81 mmol, 1,0 eq), SeO2 (0,180 g, 1,62 mmol, 2,0 eq) en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó a 90 °C durante 4 horas. Después de completar la reacción, la disolución resultante se filtró a través de Celite y se lavó con 1,4-dioxano. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 130.5 (0,360 g, 96,94 %). EM (ES): m/z 457,4 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 130.6. A una disolución del compuesto 130.5 (0,360 g, 0,78 mmol, 1,0 eq) en mezcla de CH2O 2 (2 ml), MeOH (1 ml) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,144 g, 0,86 mmol, 1,1 eq) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después de 30 minutos, se añadió NaCNBH3 (0,148 g, 2,36 mmol, 3,0 eq) a 0-10 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de completarse, la reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 130.6 (0,160 g, 36,14 %). EM (ES): m/z 562,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-185. Una disolución del compuesto 130.6 (0,160 g, 0,28 mmol, 1,0 eq) en TFA (2 ml) se agitó durante 3 h a 90 °C. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se trituró con dietiléter y pentano para obtener el compuesto I-185 (0,060 g, 51,16 %). EM (ES): m/z 413,33 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,97 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 3H), 7,27-7,23 (m, 2H), 6,94-6,92 (d, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,29 (s, 3H).
Ejemplo 131. Síntesis del compuesto ácido 2-(6-((2-(2,6-difluorofenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridm-4-M)ammo)piridm-3-M)acético, I-186
Figure imgf000185_0001
Síntesis del compuesto 131.1. A una disolución del compuesto 73.4 (0,17 g, 0,395 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió 2-(6-aminopiridin-3-il)acetato de metilo (0,0655 g, 0,3945 mmol, 1,0 eq) y K2CO3 (0,136, 0,9862 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min usando argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,036 g, 0,03945 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,0456 g, 0,079 mmol, 0,2 eq). La reacción se agitó a 110 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 131.1 (0,120 g, 52,26 %). EM (ES): m/z 561,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 131.2. Una disolución del compuesto 131.2 (0,12 g, 0,214 mmol, 1,0 eq) en TFA (3 ml) se calentó a 60 °C durante 3 h. Una vez completada la reacción, se evaporó el ácido trifluroacético. Se añadió agua y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con disolución de bicarbonato acuosa saturada. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para proporcionar producto en bruto, que se purificó mediante CombiFlash para proporcionar el compuesto 131.2 (0,120 g, 52,26 %). EM (ES): m/z 561,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-186. El compuesto 131.2 (0,070 g, 0,170 mmol, 1,0 eq)se disolvió en THF (2 ml) y agua (0,5 ml). Se añadió hidróxido de litio (0,020 g, 0,511 mmol, 3,0 eq) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se acidificó con disolución de HCl dil.. El producto se filtró y se secó, y se purificó adicionalmente por trituración usando n-pentano para obtener el compuesto puro I-186 (0,035 g, 51,8 %). EM (ES): m/z 397,5 [M+H]+,1H RMN (DMSO-d6, 400MHZ): 9,74 (s,1H), 8,89 (s,1H), 8,54 (s, H), 8,22 (d,1H), 7,70-7,67 (dd,1H), 7,60-7,56 (m,1H), 7,28-7,24 (t,2H), 7,17-7,15 (d,1H), 4,44 (s, 2H), 3,68 (s, 2H).
Ejemplo 132. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(6-metN-2,6-diazaspiro-[3.3]heptan-2-N)piridm-2-N)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-187
Figure imgf000186_0001
Síntesis del compuesto 132.1 A una disolución del compuesto 78.4 (0,5 g, 2,46 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió 2-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptano (DavePhos) (0,275 g, 2,46 mmol, 1,0 eq) y Cs2CO3 (1,01 g, 7,38 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, después se añadieron Pd2(dba)3 (0,225 g, 0,24 mmol, 0,1 eq) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,284 g, 0,49 mmol, 0,2 eq). La reacción se agitó a 100 °C durante 4 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 132.1 (0,3 g, 51,99 %). EM (ES): m/z 234,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 132.2. A una disolución del compuesto 132.1 (0,3 g, 1,28 mmol, 1,0 eq) en MeOH (30 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,03 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se purgó con hidrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 132.1 (0,150 g, 57,34 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 204,28 [M+H]+.
Síntesis del compuesto de I-187. A una disolución del compuesto 132.3 (0,2 g, 0,61 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 132.2 (0,136 g, 0,67 mmol, 1,1 eq) y t-butóxido de sodio (0,116 g, 1,23 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo argón, luego se añadió 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,091 g, 0,12 mmol, 0,2 eq). Después, la reacción se agitó a 100 °C durante 20 min. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando HPLC preparativa para obtener el compuesto puro I-187 (0,011 g, 3,99 %). EM (ES): m/z 448,4 [M+H]+, 1H RMN (MeOD, 400 MHZ): 8,56 (s, \2H), 8,31 (s,1H), 7,65 (s,1H), 7,53 (m,1H), 7,15-7,11 (m,2H), 7,03 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,32 (s,4H), 4,09 (s,4H), 2,89 (s,3H).
Ejemplo 133. Síntesis de 2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-il)amino)fenil)propanoato de metilo, I-188
Figure imgf000187_0001
Síntesis del compuesto 133.1. A una disolución del compuesto 2.5 (0,50 g, 1,60 mmol, 1,0 eq) en CH3CN (8 ml), se añadieron 2-(4-aminofenil)propanoato de metilo (0,285 g, 1,60 mmol, 1,0 eq) y DIPEA (0,82 ml, 4,80 mmol, 3,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 24 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría y se extrajo usando acetato de etilo (20 ml x2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 133.1 (0,50 g, 68,7 %). EM (ES): m/z 455,4 [M+H]+
Síntesis del compuesto 133.2. A una disolución del compuesto 133.1 (0,50 g, 1,1 mmol, 1,0 eq) en dioxano (6,0 ml) a temperatura ambiente, se añadió SeO2 (0,304 g, 2,74 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con CH2O 2 (25 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 133.2 (0,500 g, 97,0 %). EM (ES): m/z = 469,4 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 133.3. A una disolución del compuesto 133.2 (0,500 g, 0,50 mmol, 1,0 eq) en CH2O 2 (4 ml), y MeOH (2 ml), se añadió gota a gota (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0,195 g, 1,17 mmol, 1,1 eq) a temperatura ambiente. NaCNBH3 (0,199 g, 3,1 mmol, 3,0 eq) se añadió en porciones y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la finalización de la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida; el residuo se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 133.3 (0,250 g, 40,85 %). EM (ES): m/z 574,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-188. Una disolución del compuesto 133.3 (0,25 g, 0,43 mmol, 1,0 eq) en TFA (3,0 ml) se calentó a 70 °C durante 2,5 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y el producto se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-188. (0,180 g, 97,48 %) EM (ES): m/z 424,4 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,07 (s,1H), 8,91 (s,1H), 7,72-7,69 (d,2H), 7,62-7,58 (m,1H), 7,29-7,24 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 3,80-3,75 (q,1H), 3,57 (s,3H), 1,38-1,36 (d,3H).
Ejemplo 134. Síntesis de ácido 2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-il)amino)fenil)propanoico, I-189
Figure imgf000187_0002
Una disolución de compuesto I-188 (0,080 g, 0,18 mmol, 1,0 eq) en HCl conc. (3,0 ml) se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua fría, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el compuesto bruto I-189 (0,044 g, 56,88 %). EM (ES): m/z 410,3 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,06 (s,1H), 8,89 (s,1H), 7,71-7,69 (d,2H), 7,63-7,56 (m,1H), 7,33-7,25 (m,4H), 4,47 (s, 2H), 3,67-3,62 (q,1H), 1,35-1,34 (d,3H).
Ejemplo 135. Síntesis de ácido (R)-2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]pirimidm-4-il)amino)feml)propanoico, I-190
Figure imgf000188_0001
El compuesto I-190 se preparó por separación quiral del compuesto I-189. EM (ES): m/z 410,3 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812,21 (s,1H), 9,06 (s,1H), 8,90 (s,1H), 7,70-7,68 (d, 2H), 7,62-7,58 (m,1H), 7,29-7,25 (m,4H), 4,47 (s, 2H), 3,64-3,62 (m,1H), 1,33-1,32 (d,3H).
Ejemplo 136. Síntesis de ácido (S)-2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]pirimidm-4-il)amino)feml)propanoico, I-214
Figure imgf000188_0002
El compuesto I-191 se preparó por separación quiral del compuesto I-189. EM (ES): m/z 410,3 [M+H]+,%, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,04 (s,1H), 8,89 (s,1H), 7,67-7,57 (m,3H), 7,29-7,24 (m,4H), 4,47 (s, 2H), 3,57-3,56 (q,1H), 1,32-1,30 (d,3H).
Ejemplo 137. Síntesis del compuesto 5-(4-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-4-il)amino)fenil)tiazolidina-2,4-diona, I-192
Figure imgf000188_0003
(Boc)20, TEA Fe. N H XI
□MAR THF
Figure imgf000189_0002
EtOH, reflujo
Figure imgf000189_0003
Figure imgf000189_0001
100 °C. 24h
O 137.4 O 137.5
Figure imgf000189_0004
Síntesis del compuesto 137.2. A una disolución del compuesto 137.1 (3,0 g, 14,35 mmol, 1,0 eq) en CCI4 (30 ml) se añadió NBS (3,0 g, 15,9 mmol, 2,5 eq) y AIBN (0,082 g, 1,43 mmol, 0,1 eq). La reacción se agitó a 100 °C y durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 137.2 (2,8 g, 66,47 %). EM (ES): m/z 275,07 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 137.3. A una disolución del compuesto 137.2 (2,8 g, 10,21 mmol, 1 eq) en EtOH (10 ml) se añadió tiourea (0,854 g, 11,23 mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto. Al material en bruto se añadió HCl concentrado (25 ml) y EtOH (30 ml). La reacción se calentó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna, para obtener el compuesto puro 137.3 (2,0 g, 82,18 %). EM (ES): m/z 239,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 137.4. A una disolución del compuesto 137.3 (0,5 g, 2,10 mmol, 1,0 eq) en THF seco (5,0 ml) se añadió DMAP (0,012 g, 0,21 mmol, 0,1 eq.) y Et3N (0,424 g, 4,20 mmol, 2,0 eq) a 0 °C. La reacción se agitó durante 10 min. A la mezcla de reacción anterior se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,686 g, 3,15 mmol, 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 137.4 (0,5 g, 70,41 %). EM (ES): m/z 338,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 137.5. A una disolución del compuesto 137.4 (0,5 g, 1,47 mmol, 1,0 eq) en EtOH ( 6 ml) y agua (2 ml) se añadió polvo de Fe (0,414 g, 7,3 mmol, 5,0 eq) y NH4Cl (0,459 g, 7,3 mmol, 5,0 eq). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando EtOAc. Las capas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto 137.5 (0,3 g, 65,83 %). EM (ES): m/z 308,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 137.6. A una disolución del compuesto 2.5 (0,250 g 0,80 mmol, 1,0 eq) en DMSO (2,5 ml), se añadieron el compuesto 137.5 (0,141 g, 0,80 mmol, 1,0 eq) y DIPEA (0,34 ml, 2,0 mmol, 2,5 eq) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 24 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría y se extrajo usando EtOAc (20 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 137.6 (0,170 g, 36,37 %). EM (ES): m/z 585,3 [M+H]+
Síntesis del compuesto 137.7. A una disolución del compuesto 137.6 (0,170 g, 0,290 mmol, 1,0 eq) en dioxano (4,0 ml) a temperatura ambiente, se añadió SeO2 (0,102 g, 0,873 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 6 h. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con CH2Cl2 (25 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 137.7 (0,150 g, 87,17 %). EM (ES): m/z = 599,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 137.8. Una disolución del compuesto 137.7 (0,150 g, 0,25 mmol, 1,0 eq) en CH2Cl2 (2 ml), y MeOH (1 ml), (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0,046 g, 0,27 mmol, 1,1 eq) se añadió gota a gota a temperatura ambiente. NaCNBH3 (0,050 g, 0,75 mmol, 3,0 eq) se añadió en porciones y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 137.8 (0,080 g, 45,36 %). EM (ES): m/z 704,5 [m H]+.
Síntesis del compuesto I-192. Una disolución del compuesto 137.8 (0,080 g, 0,11 mmol, 1,0 eq) en TFA (2,0 ml) se calentó a 70 °C durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con EtAOc. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-192: (0,025 g, 48,5 %) EM (ES): m/z 454,11 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD): 87,89-7,87 (d,2H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,45-7,42 (d,2H), 7,18-7,13 (m,2H), 5,63 (s,1H), 4,52 (s, 2H).
Ejemplo 138. Síntesis de 2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-il)ammo)feml)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-N-metilacetamida, I-193.
Figure imgf000190_0001
Una disolución del compuesto I-2 (0,080 g, 0,20 mmol, 1,0 eq.) en THF (4 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadieron 1-EDCI (0,057 g, 0,30 mmol, 1,5 eq), HOBt (0,032 g, 0,24 mmol, 1,2 eq) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, después, se añadieron 2-metil-1-(metilamino)propan-2-ol (0,027, 0,26 mmol, 1,3 eq), y DIPEA (0,13 ml, 0,80 mmol, 4,0 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría y se extrajo usando EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-193 (0,06 g, 61,74 %). EM (ES): m/z 481,5 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,05 (s,1H), 8,88 (s,1H), 7,69-7,57 (m,3H), 7,28-7,17 (m,4H), 4,47 (s, 2H), 3,72-3,67 (d,2H), 3,33-3,27 (m,2H), 3,09 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 1,12-1,09 (d,3H), 1,01 (s,3H).
Ejemplo 139. Síntesis de ácido (R)-4-(2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-il)ammo)feml)acetil)morfolm-3-carboxílico, I-194
Figure imgf000190_0002
Síntesis del compuesto 139.1 A una disolución del compuesto I-2 (0,080 g, 0,2 mmol, 1,0 eq) en DMF (3 ml) se añadieron (R)-morfolina-3-carboxilato de metilo (0,034 g, 0,24 mmol, 1,2 eq), DIPEA (0,077 g, 0,6 mmol, 3 eq) y hAt U (0,115 g, 0,3 mmol, 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución de NaHCO3 saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto 139.1 (0,070 g, 6 6 %). EM (ES): m/z 524,50 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-194. A una disolución del compuesto 139.1 (0,063 g, 0,12 mmol, 1,0 eq) en THF (1 ml) se añadió LiOH (0,051 g, 0,36 mmol, 3,0 eq) en agua (1 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 20 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla se neutralizó usando HOAc y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto I-194 (0,002 g, 3 %). EM (ES): m/z 510,22 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD): 8 7,75-7,79 (m, 2H), 7,51-7,59 (m, 1H), 7,24-7,30 (m,2H), 7,12-7,16 (t,2H), 4,94 (s,1H), 4,37-4,55 (m,3H), 3,73-3,91 (m,3H), 3,53-3,67 (m,2H), 3,38-3,42 (m,1H), 3,11-3,15 (m,1H).
Ejemplo 140. Síntesis de 4-((2-(2,6-difluorofenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pinmidm-4-N)ammo)-N-etilbenzamida, I-195
Figure imgf000191_0001
Síntesis del compuesto 140.1. A una disolución del compuesto 2.5 (0,150 g, 0,47 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (4 ml), se añadieron 4-amino-N-etilbenzamida (0,074, 0,456 mmol, 0,95 eq) y K2CO3 (0,09 g, 0,71 mmol, 1,5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos a temperatura ambiente y se añadieron Xantphos (0,055, 0,095 mmol, 0,2 eq), Pd2(dba)3 (0,044 g, 0,047 mmol, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 90 °C. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua fría y se extrajo usando EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 140.1 (0,210 g, 99,39 %). EM (ES): m/z 440,4 [m H]+
Síntesis del compuesto 140.2. A una disolución del compuesto 140.1 (0,210 g, 0,476 mmol, 1,0 eq) en dioxano (4,0 ml) a temperatura ambiente, se añadió SeO2 (0,105 g, 0,953 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de lecho de Celite, se lavó con CH2O 2 (25 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 140.2 (0,180 g, 83,08%). EM (ES): m/z = 454,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 140.3. A una disolución del compuesto 140.2 (0,180 g, 0,396 mmol, 1,0 eq) en CH2Cl2 (4 ml), y MeOH (2 ml), (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0,066 g, 0,396 mmol, 1 eq) se añadió gota a gota a temperatura ambiente. Se añadió NaCNBH3 (0,074 g, 1,18 mmol, 3,0 eq) en porciones y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la finalización de la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto 140.3 (0,110 g, 46,63 %). EM (ES): m/z 559,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-195. Una disolución del compuesto 140.3 (0,110 g, 0,196 mmol, 1,0 eq) en TFA (2,6 ml) se calentó a 70 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I-195 (0,038 g, 47,22 %). EM (ES): m/z 409,4 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD): 87,96-7,94 (d,2H), 7,85-7,83 (d,2H), 7,60-7,56 (m,1H), 7,19-7,19 (m,2H), 4,53 (s, 2H), 3,44-3,39 (q,2H), 1,25-1,21 (t,3H).
Ejemplo 141. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)fenil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-196
Figure imgf000192_0001
Síntesis del compuesto 141.2. A una disolución del compuesto 141.1 (2,0 g, 9,5 mmol, 1,0 eq) en DMF (10 ml), se añadieron Mel (3,37 g, 23,9 mmol, 2,5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 h. La disolución 1 M de terc-butóxido de potasio en THF (28 ml, 28,5 mmol, y 3,0 eq) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua fría y se extrajo usando EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 141.2 (1,6 g, 70,53 %).EM (ES): m/z 238,26 [M+H]+
Síntesis del compuesto 141.3. A una disolución del compuesto 141.2 (0,6 g, 2,52 mmol, 1,0 eq) se añadió HCl conc. (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría y se extrajo usando EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 141.3 (0,4 g, 75,61 %). EM (ES): m/z = 210,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 141.4. A una disolución del compuesto 141.3 (0,3 g, 1,43 mmol, 1,0 eq) en THF (3 ml) se añadió EDCI (0,356 g, 1,86 mmol, 1,3 eq), HOBt (0,251 g, 1,86 mmol, 1,3 eq) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Se añadieron pirrolidina (0,121 g, 1,71 mmol, 1,2 eq) y DIPEA (0,55 g, 4,30 mmol, 3,0 eq) a la mezcla de reacción a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó para proporcionar el compuesto 141.4 (0,320 g, 63,80 %). EM (ES): m/z 263,31 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 141.5. A una disolución del compuesto 141.4 (0,320 g, 1,21 mmol, 1,0 eq) en MeOH (5 ml) se añadió con Pd/C al 10% (0,032 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 141.5 (0,270 g, 95,26 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 233,33 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 141.6. A una disolución del compuesto 57.4 (0,2 g, 0,4631 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (2,0 ml) se añadió el compuesto 141.5 (0,107 g, 0,4631 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (0,242 ml, 1,389 mmol, 3 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 30 min. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 141.6 (0,120 g, 41,28 %). EM (ES): m/z 628,69 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-196. Una disolución del compuesto 141.6 (0,120 g, 0,191 mmol, 1,0 eq.) en TFA (2 ml) se agitó a 70 °C durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se retiró a presión reducida a 45 °C para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I-196 (0,060 g, 65,75 %). EM (ES): m/z-478,5 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DIVISOR): 89,06 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,77-7,75 (d, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,29-7,25 (t, 2H), 7,18-7,16 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H), 2,70-2,68 (m, 2H), 1,60-1,58 (m, 2H), 1,50­ 1,48 (m, 2H), 1,41 (s, 6H).
Ejemplo 142. Síntesis de 4-((4-cidohexMfeml)ammo)-2-(2,6-difluorofeml)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-197
Figure imgf000193_0001
Síntesis del compuesto 142.1. A una disolución del compuesto 57.4 (0,130 g, 0,30 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (2 ml), se añadieron 4-ciclohexilanilina (0,050 g, 0,280 mmol, 0,95 eq), DIp Ea (0,15 ml, 0,90 mmol, 3,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría y se extrajo usando una capa de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 142.1 (0,070 g, 40,75 %). EM (ES): m/z 570,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-197. Una disolución del compuesto 142.1 (0,070 g, 0,122 mmol, 1 eq) en TFA (6 ml) se agitó a 70 °C durante 8 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I-197 (0,036 g, 69,80 %). EM (ES): m/z 420,4 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,01 (s, H), 8,88 (s, 1H), 7,65-7,57 (m,3H), 7,29-7,19 (m,4H), 4,47 (s, 2H), 3,75-3,74 (m,1H), 2,51-2,46 (m,1H), 1,78-1,67 (m,5H), 1,39-1,29 (m,4H).
Ejemplo 143. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(1-oxo-1-(piperidma-1-N)propan-2-N)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-198
Figure imgf000193_0002
A una disolución del compuesto I-189 (0,020 g, 0,048 mmol, 1,0 eq) en THF (1 ml) se añadieron EDCI (0,014 g, 0,073 mmol, 1,5 eq) y HOBt (0,008 g, 0,057 mmol, 1,2 eq) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Después de 15 minutos, se añadió piperidina (0,005 g, 0,057 mmol, 1,2 eq) y DIPEA (0,019 g, 0,144 mmol, 3,0 eq) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por TLC preparativa para obtener el compuesto I-198 (0,004 g, 17 %). EM (ES): m/z 478,56 [M+H]+; 1H RMN (MeOD, 400MHZ): 87,76-7,79 (d,2H), 7,53-7,59 (m,1H), 7,26-7,28 (d,2H), 7,12-7,16 (t,2H), 4,61 (s,1H), 4,51 (s, 2H), 4,05-4,10 (q,1H), 3,74-3,79 (m,1H), 3,45-3,50 (m,1H), 3,38-3,41 (m,1H), 1,55-1,61 (m,3H), 1,35-1,42 (m,3H), 1,30 (d,3H)
Ejemplo 144. Síntesis de 2-(6-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)piridin-3-il)-N-etilacetamida, I-88
Figure imgf000194_0001
A una disolución del compuesto I-186 (0,013 g, 0,032 mmol, 1,0 eq) en DMF seca (3 ml) se añadió HATU (0,022 g, 0,059 mmol, 1,5 eq) a 0°C bajo atmósfera de argón y se dejó agitar durante 30 min a 0°C. Se añadió etilamina (0,02 ml, 0,039 mmol, 1,2 eq) seguido de la adición de DIPEA (0,01 g, 0,082 mmol, 2,5 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml x3) y después con salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I- 8 8 (0,005 g, 36,00%). EM (ES): m/z 423,5 [M+H]+, 1H RMN(DMSO-d6, 400MHZ): 9,71 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,66-7,54 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,14-7,12 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,09-3,02 (m, 2H), 1,02-0,99 (t, 3H).
Ejemplo 145. Síntesis de 2-(6-((2-(2-cloro-6-fluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridm-4-il)amino)piridin-3-il)-N-etilacetamida, I-199
Figure imgf000194_0002
145.3 -199
Síntesis del compuesto 145.2 A una disolución de 2-(6-aminopiridin-3-il)acetato de metilo (0,250 g, 1,6 mmol, 1,0 eq) en THF (5 ml) se añadió etilamina (0,044 g, 0,260 mmol, 2,0 eq) y DIPEA (0,56 ml, 3,28 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, y luego AlMe3 (4,2 ml, 8,0 mmol, 5,0 eq). Después, la reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 145.2 (0,075 g, 27,82 %). EM (ES): m/z 179,01 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 145.3. A una disolución del compuesto 90.1 (0,100 g, 0,22 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se añadió el compuesto 145.2 (0,071 g, 0,39 mmol, 1,8 eq) y K2CO3 (0,061 g, 0,44 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadió cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]paladio (II) (0,032 g, 0,040 mmol, 0,2 eq), otra vez se desgasificó durante 5 min. La reacción se agitó a 90 °C durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó para obtener el compuesto puro 145.3 (0,085 g, 64,43 %). EM (ES): m/z 590,01 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-199. El compuesto 145.3 (0,085 g, 0,14 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto I-199 (0,025 g, 37,5 %). 1H RMN (MeOD, 400MHz): 8,70 (s,1H), 8,26 (s,1H), 7,73-7,71 (dd,1H), 7,55-7,51 (m,1H), 7,46-7,44 (d, 1H), 7,31-7,27 (t,1H), 7,11-7,09 (d,1H), 4,52 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,24-3,18 (q,2H), 1,14-1,11 (t, 3H).
Ejemplo 146. Síntesis de 2-(6-((2-(2-cloro-6-fluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridm-4-il)ammo)piridm-3-il)acetato de metilo, I-200
Figure imgf000195_0001
Síntesis del compuesto 146.1. A una disolución del compuesto 90.1 (0,06 g, 0,134 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió 2-(6-aminopiridin-3-il)acetato de metilo (0,044 g, 0,260 mmol, 2,0 eq) y K2CO3 (0,037 g, 0,26 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadió cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]paladio (II) (0,019 g, 0,026 mmol, 0,2 eq), otra vez se desgasificó durante 5 minutos. La reacción se agitó a 90 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 146.1 (0,035 g, 45,22 %). EM (ES): m/z 578,01 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-200. El compuesto 146.1 (0,036 g, 0,062 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con una disolución de bicarbonato saturada y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto I- 2 0 0 (0 , 01 0 g, 39,8 %). Em (ES): m/z 427,8 [M+H]+, 1H RMN (MeOD, 400MHZ): 8 , 66 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,72-7,70 (dd, 1H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,43-7,42 (d, 1H), 7,29-7,24 (s, 1H), 7,08-7,06 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 2H).
Ejemplo 147. Síntesis de 4-(2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidma-4-il)ammo)feml)acetil)morfolma-3-carboxilato de metilo, I-201
Figure imgf000195_0002
Una disolución del compuesto I-2 (0,080 g 0,20 mmol, 1,0 eq.) en DMF (2 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió HATU (0,115 g, 0,30 mmol, 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadieron morfolin-3-carboxilato de metilo (0,034, 0,24 mmol, 1,2 eq), DIPEA (0,101 ml, 0,60 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo usando EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó cromatografía en columna en bruto para proporcionar el compuesto I-201 (0,07 g, 66,3 %). EM (ES): m/z 523,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,06 (s,1H), 9,05 (s,1H), 7,70-7,56 (m,3H), 7,28-7,15 (m,4H), 4,90 (s,1H), 4,48 (s, 2H), 4,22-4,18 (m,1H), 3,83-3,76 (m,3H), 3,71-3,67 (m, 5H), 3,58-3,54 (m,1H), 3,27-3,20 (m,1H).
Ejemplo 148. Síntesis de ácido 4-(2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]pinmidm-4-il)ammo)feml)acetil)morfolm-3-carboxílico, I-202
Figure imgf000196_0001
A una disolución del compuesto I-201 (0,063 g, 0,120 mmol, 1,0 eq) en THF (2 ml), disolución de LiOH (0,015 g, 0,36 mmol, 3,0 eq) en agua (2 ml) se añadió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó con ácido acético, y se extrajo usando EtOAc (10 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto I-202 (0,06 g, 97,9 %). EM (ES): m/z = 509,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,03 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,68-7,55 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,16­ 7,14 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,34-4,25 (m, 1H), 3,76-3,63 (m, 4H), 3,46-3,36 (m, 4H).
Ejemplo 149. Síntesis de 2-(4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-il)amino)fenil)-N-etilacrilamida, I-203
Figure imgf000196_0002
Síntesis del compuesto 149.1. A una disolución del compuesto 117.1 (5,0 g, 30,3 mmol, 1,0 eq) en CH2Cl2 (50 ml) se añadió TMSCN (4,55 ml, 36,34 mmol, 1,2 eq) seguido de TiCU (1,14 g, 6,05 mmol, 0,2 eq) gota a gota a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se extinguió con hielo/agua fría y el producto se extrajo con CH2O 2 (50 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto 149.1 (5,8 g, 99,7 %). EM (ES): m/z Sin ionización [M+H]+.
Síntesis del compuesto 149.2. A una disolución del compuesto 149.1 (5,8 g, 30,2 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (100 ml) se añadió HCl conc. (50 ml, eq). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con disolución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 149.2 (4,7 g, 73,7 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 210 [M-H]+
Síntesis del compuesto 149.3. A una disolución del compuesto 149.3 (4,7 g, 22,26 mmol, 1,0 eq) en DMF (50 ml) se añadió etilamina (13,4 ml, 26,7 mmol, 1,2 eq), DIPEA (7,62 ml, 44,53 mmol, 2 eq) y HATU (10,16 g, 26,7 mmol, 1,2 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 149.3 (3,6 g, 67,89 %). EM (ES): m/z 239,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 149.4. El compuesto 149.3 (3,6 g, 15,1 mmol, 1,0 eq) se disolvió en MeOH (3 ml) y se añadió a Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se purgó con gas H2 durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 149.4 (3,12 g, 99,14 %). EM (ES): m/z 209,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 149.5. A una disolución del compuesto 57.4 (0,3 g, 0,69 mmol, 1,0 eq) en 1-butanol (5 ml) se añadió el compuesto 149.4 (0,16 g, 0,764 mmol, 1,1 eq) y DIPEA (0,4 ml, 2,083 mmol, 3 eq). Después, la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para obtener el compuesto 149.5 (0,35 g, 83,46 %). EM (ES): m/z 604,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-203. Una disolución del compuesto 149.5 (0,040 g, 0,066 mmol, 1,0 eq) en TFA (2,0 ml) se calentó a 80 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I-203 (0,015 g, 52,03%). EM (ES): m/z 436,5 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz): 89,15 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,20-8,18 (t, 1H), 7,78-7,76 (d, 2H), 7,64­ 7,57 (m,1H), 7,42-7,40 (d, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,22-3,15 (m, 2H), 1,09-1,02 (t, 3H).
Ejemplo 150. Síntesis de 2-(2-doro-6-fluorofenM)-4-((5-(pirroNdm-1-N)piridm-2-N)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-204
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Síntesis del compuesto 150.1. A una disolución del compuesto 90.1 (0,09 g, 0,20 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió 5-(pirrolidin-1-il)piridin-2-amina (0,065 g, 0,40 mmol, 2,0 eq) y K2CO3 (0,055 g, 0,40 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadió cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]paladio (II) (0,029 g, 0,04 mmol, 0,2 eq), otra vez se desgasificó durante 5 min. La reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 150.1 (0,068 g, 58,87 %). EM (ES): m/z 573,01 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-204. El compuesto 150.1 (0,068 g, 0,011 mmol, 1,0 eq) se disolvió en TFA (2 ml) y se agitó a 70 °C durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con disolución de bicarbonato saturada y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-204 (0,035 g, 69,7 %). EM (ES): m/z 423,8 [M+H]+, 1H RMN(DMSO-d6, 400MHz): 9,47 (s, 1H), 8,82 (s,1H), 8,17 (s,1H), 7,708-7,701 (s,1H), 7,58-7,47 (m,2H), 7,41-7,37 (m,1H), 7,11-7,04 (m,2H), 4,46 (s, 2H), 3,21 (s, 4H), 1,93 (s,4H).
Ejemplo 151. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(pirrolidin-1-il)piridina-2-il)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-205
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000198_0003
78.4 . . ,
90 C
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Síntesis del compuesto 151.1. A una disolución del compuesto 78.4 (1,0 g, 4,90 mmol, 1,0 eq) se añadió pirrolidina (0,350 g, 4,9 mmol, 1,0 eq). La reacción se agitó a 120 °C durante 30 minutos en microondas. La mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó para obtener el compuesto 151.1 (0,550 g, 57,79 %). EM (ES): m/z 193,21 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 151.2. Una disolución del compuesto 151.1 (0,55 g, 2,84 mmol, 1,0 eq) en MeOH (10 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,055 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se purgó con gas H2 durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 151.2 (0,35 g, 75,3%) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 164,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 151.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,085 g, 0,18 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 174.2 (0,034 g, 0,20 mmol, 1,1 eq) y K2CO3 (0,065 g, 0,45 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,010 g, 0,01 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,021 g, 0,036 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo la suspensión durante 5 min. La reacción se agitó a 90 °C durante 2,5 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 151.3 (0,045 g, 40,9 %). EM (ES): m/z 557,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-205. El compuesto 151.3 (0,045 g, 0,08 mmol, 1,0 eq) se disolvió en TFA (2 ml) y se agitó a 55 °C durante 8 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con disolución de NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-205 (0,024 g, 72,99 %). EM (ES): m/z 407,4 [M+H]+, 1H RMN(DMSO-d6, 400MHz): 9,41 (s,1H), 8,78 (s,1H), 8,23 (s, 1H), 7,70 (s,1H), 7,58-7,55 (m,1H), 7,27-7,23 (m,2H), 7,10-7,04 (m,2H), 4,40 (s, H), 3,22 (s, 4H), 1,94 (s,4H).
Ejemplo 152. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofeml)-4-((4-(1-oxo-1-(piperidma-1-M)propan-2-M)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-206
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A una disolución del compuesto I-190 (0,017 g, 0,041 mmol, 1,0 eq) en THF (1 ml) se añadió EDCI (0,011 g, 0,061 mmol, 1,5 eq), HOBt (0,007 g, 0,057 mmol, 1,2 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Después de 15 minutos, se añadió piperidina (0,005 g, 0,057 mmol, 1,2 eq) y DIPEA (0,016 g, 0,123 mmol, 3,0 eq) a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por TLC preparativa para obtener el compuesto puro I-206 (0,003 g, 15 %). EM (ES): m/z 478,43 [M+H]+, 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 87,76-7,79 (d,2H), 7,53-7,58 (m,1H), 7,26-7,28 (d,2H), 7,12-7,17 (t,2H), 4,64 (s,1H), 4,51 (s, 2H), 4,05-4,10 (q,1H), 3,74-3,79 (m,1H), 3,45-3,50 (m,1H), 3,36-3,41 (m,1H), 1,55 (s. a.,3H), 1,37-1,42 (m,6H),
Ejemplo 153. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofeml)-4-((4-(1-oxo-1-(piperidma-1-il)propan-2-il)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-207
Figure imgf000199_0002
El compuesto I-207 se preparó a partir del compuesto I-191 usando el mismo procedimiento que se describió en el ejemplo 152. EM (ES): m/z 478,61 [M+H]+1H RMN(MeOD, 400MHz): 87,76-7,78 (d,2H), 7,52-7,59 (m,1H), 7,26-7,28 (d,2H), 7,12-7,16 (t, H), 4,51 (s, 2H), 4,05-4,10 (q,1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 3,45-3,50 (m,1H), 3,38-3,41 (m,1H), 1,55 (s. a.,3H), 1,35-1,45 (m,4H), 1,30 (s,3H)
Ejemplo 154. Síntesis de 2-(4-((2-(3,5-difluoropiridma-4-il)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-4-il)ammo)feml)-N-etilacetamida, I-208
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Una disolución del compuesto I-85 (0,305 g, 0,76 mmol, 1 eq) en THF (6 ml) se enfrió a 0 °C, se añadió HATU (0,437 g, 1,15 mmol, 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, se añadieron DIPEA (0,39 ml, 2,30 mmol, 3 eq), y etilamina (0,059 g, 0,92 mmol, 1,2 eq), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría; el producto se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida para obtenerse, el cual se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I-208 (0,25 g, 66,9 %). EM (ES): m/z 424,4 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,14 (s,1H), 8,96 (s,1H), 8,73 (s, 2H), 8,49 (s,1H), 8,02 (s,1H), 7,65-7,63 (d,2H), 7,23-7,21 (d,2H), 4,49 (s, 2H), 3,07­ 3,01 (q,2H), 2,02-1,97 (m,1H), 1,02-0,98 (t,3H).
Ejemplo 155. Síntesis de 2-(2,6-difluorofeml)-4-((4-(1,2,4-trimetil-3-oxopiperazm-2-il)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-209
Figure imgf000200_0001
Síntesis del compuesto 155.2. A una disolución del compuesto 155.1 (1,0 g, 4,72 mmol, 1,0 eq) en THF (15 ml) se añadió Mel (0,75 g, 5,25 mmol, 1,1 eq), 18-corona-6 (0,315 g, 1,19 mmol, 0,25 eq). La mezcla de reacción se recogió a -78 °C durante 1 hora. A esta disolución se añadió terc-butóxido de potasio (0, 590 g, 5,25 mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la compleción de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a -78 °C, se añadió disolución de NH4Cl y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto 155.2 (1,0 g, 93,72 %). EM (ES): m/z 223,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 178.3. A una disolución del compuesto 155.2 (0,9 g, 4,72 mmol, 1,0 eq) en CCU (10 ml) se añadieron NBS (0,571 g, 4,8 mmol, 1,2 eq), AIBN (0,066 g, 0,40 mmol, 0,1 eq). La mezcla de reacción se calentó a 78 °C durante la noche. A esta mezcla de reacción se añadió NBS (0,571 g, 4,8 mmol, 1,2 eq), AIBN (0,066 g, 0,40 mmol, 0,1 eq). La mezcla de reacción se calentó a 78 °C durante 5-6 horas. Una vez completada, la mezcla se filtró y se lavó con hexano. El filtrado se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto 155.3 (0,5 g, 41,05%). EM (ES): m/z 302,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 155.4. A una disolución del compuesto 155.3 (0,1 g, 0,33 mmol, 1,0 eq) en EtOH (2 ml) se añadió dimetiletilamina (0,028 g, 0,40 mmol, 1,2 eq). Después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó para obtener el compuesto puro 155.4 (0,068 g, 78,03%). EM (ES): m/z 263,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 155.5. A una disolución del compuesto 155.4 (0,068 g, 0,258 mmol, 1,0 eq) en MeOH (10 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,024 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con gas hidrógeno durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 155.5 (0,059 g, 97,91 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 233,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 155.6. A una disolución del compuesto 57.4 (0,110 g, 0,25 mmol, 1,0 eq.) en t-butanol (5 ml) se añadió el compuesto 155.5 (0,059 g, 0,25 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (0,08 g, 0,62 mmol, 2,5 eq) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 85 °C durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando EtOAc. La fase orgánica se lavó con disolución de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar el compuesto puro 155.6 (0,130 g, 81,18 %). EM (ES): m/z 628,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-209. Una disolución del compuesto 155.6 (0,130 g) en HBr en HOAc (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida a 45 °C. El residuo obtenido se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y el producto se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por TLC preparativa para proporcionar el compuesto puro I-209 (0,079 g, 79,84 %). EM (ES): m/z 478,4 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 89,05 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,72-7,70 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,40-7,38 (d, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,29-3,26 (m, 3H), 2,82 (s, 4H), 2,03 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).
Ejemplo 156. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(1,2,4-trimetN-3-oxopiperazm-2-N)fenM)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-210
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El compuesto I-210 se preparó por separación quiral del compuesto I-209. EM (ES): m/z 478,4 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,05 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,72-7,70 (d, 2H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,40-7,38 (d, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,51-3,47 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).
Ejemplo 157. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(1,2,4-trimetN-3-oxopiperazm-2-N)fenM)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-211
Figure imgf000201_0002
El compuesto I-209 se preparó por separación quiral del compuesto I-211, EM (ES): m/z 478,4 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,05 (s,1H), 8,91 (s,1H), 7,72-7,70 (d,2H), 7,64-7,57 (m,1H), 7,40-7,38 (d,2H), 7,30-7,26 (m,2H), 4,48 (s, 2H), 3,53-3,47 (m,2H), 3,30-3,24 (m,2H), 2,86 (s,3H), 2,03 (s,3H), 1,50 (s,3H).
Ejemplo 158. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(morfoNna-4-carbonM)piridma-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-212
Figure imgf000202_0001
Síntesis del compuesto 158.1. A una disolución del compuesto 79.1 (0,5 g, 3,62 mmol, 1,0 eq) en DMF (10 ml) se añadió morfolina (0,380 g, 4,34 mmol, 1,2 eq), HATU (2,0 g, 5,4 mmol, 1,5 eq). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió DIPEA (1,8 ml, 10,8 mmol, 3,0 eq) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 158.1 (0,200 g, 26,66 %). EM (ES): m/z 225,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 158.2. A una disolución del compuesto 73.4 (0,190 g, 0,44 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 79.1 (0,1 g, 0,44 mmol, 1,0 eq) y K2CO3 (0,180 g, 1,32 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min usando argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,04 g, 0,044 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,05 g, 0,088 mmol, 0,2 eq), otra vez se desgasificó durante 5 min. La reacción se calentó a 110 °C durante 4 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 158.2 (0,100 g, 14,32 %). EM (ES): m/z 601,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-212. El compuesto 158.2 (0,100 g, 0,166 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con disolución de bicarbonato saturada y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-212 (0,040 g, 53,3 %). EM (ES): m/z 451,5 [M+H]+, 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz): 9,93 (S,1H), 8,95 (S,1H), 8,60 (s, 1H), 8,42-8,41 (d,1H), 7,84-7,81 (m,1H), 7,62-7,55 (m,1H), 7,29-7,23 (m,3H), 4,46 (s, 2H), 3,60-3,52 (m,8H).
Ejemplo 159. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(5,5-dimetN-2-oxopirroNdm-3-N)fenM)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-213
Figure imgf000203_0001
Síntesis del compuesto 159.2. A una disolución del compuesto 182.1 (0,4 g, 1,44 mmol, 1,0 eq) en THF (10 ml) se desgasificó durante 10 min. Se añadieron LHMDS (7,5 ml, 7,5 mmol, 5,0 eq), Pd2(dba)3 (0,013 g, 0,014 mmol, 0,1 eq), y JohnPhos (0,011 g, 0,03 mmol, 0,2 eq). la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se extinguió con agua enfriada con hielo y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto 159.2 (0,130 g, 42,66 %). EM (ES): m/z 204,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 159.3. A una disolución del compuesto 57.4 (0,05 g, 0,11 mmol, 1,0 eq) en 1-butanol (5 ml) se añadió el compuesto 159.3 (0,023 g, 0,11 mmol, 1,0 eq) y DIPEA (0,05 ml, 0,33 mmol, 3 eq). La reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 159.3 (0,04 g, 57,61 %). EM (ES): m/z 599,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-213. Una mezcla del compuesto 159.3 (0,04 g, 0,06 mmol, 1,0 eq) y HBr/HOAc (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó usando disolución de NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-213 (0,015 g, 50,0 %). EM (ES): m/z 449,7 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 89,06 (s,1H), 8,89 (s,1H), 7,92 (s,1H), 7,69-7,67 (d,2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,28-7,20 (m,4H), 4,47 (s, 2H), 3,79-3,74 (t,1H), 2,33-2,27 (m,1H), 1,91-1,85 (m,1H), 1,29-1,18 (m, 6H).
Ejemplo 160. Síntesis de 2-(2,6-difluorofeml)-4-((5-(3-hidroxiacetidma-1-M)piridma-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-214
Figure imgf000204_0001
Síntesis del compuesto 160.1. A una disolución del compuesto 78.4 (0,4 g, 1,97 mmol, 1,0 eq) en DMSO (3 ml) se añadieron yoduro de tetrabutilamonio (0,072 g, 0,19 mmol, 1,2 eq), azetidin-3-ol (0,259 g, 2,36 mmol, 1,2 eq), y K2CO3 (0,81 g, 5,9 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó para obtener el compuesto puro 160.1 (0,2 g, 52,0 %). EM (ES): m/z 195,1 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 160.2. Una disolución del compuesto 160.1 (0,2 g, 1,02 mmol, 1,0 eq) en MeOH (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,1 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con gas hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 160.2 (0,140 g, 70,82 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 165,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 160.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,2 g, 0,60 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadieron el compuesto 183.2 (0,1 g, 0,60 mmol, 1,0 eq) y K2CO3 (0,250 g, 1,80 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,055 g, 0,060 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,070 g, 0,012 mmol, 0,2 eq). Después, la reacción se calentó a 110 °C durante 6 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó para obtener el compuesto puro 160.3 (0,1 g, 38,5 %). EM (ES): m/z 559,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-214. El compuesto 160.3 (0,1 g, 0,178 mmol, 1,0 eq) se disolvió en TFA (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con disolución de bicarbonato saturada y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-214 (0,005 g, 6,83 %). EM (ES): m/z 409,4 [M+H]+ 1H RMN(DMSO-d6, 400MHZ): 9,40 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,27 (s,1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,25-7,21 (m,2H), 7,06-7,04 (d,1H), 6,97-6,95 (d,1H), 4,54-4,53 (m,1H), 4,38 (s, 2H), 4,09-4,05 (m,2H), 3,68-3,69 (d,1H), 3,51-3,48 (m,2H).
Ejemplo 161. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-215
Figure imgf000205_0001
Síntesis del compuesto 161.2. A una disolución del compuesto 161.1 (5 g, 20,57 mmol, 1,0 eq.) en CCI4 (25 ml) se añadieron NBS (2,91 g, 24,69 mmol, 1,2 eq.) y AIBN (0,1 g, 0,61 mmol, 0,03 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 6 horas. Nuevamente, se añadió NbS (2,91 g, 24,69 mmol, 1,2 eq.) y AIBN (0,1 g, 0,61 mmol, 0,03 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 6 h adicionales. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró y se lavó con CH2Cl2 (50 ml x 3). El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 161.2 ( 6 g, 90,63 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis del compuesto 161.3. A una disolución del compuesto 161.2 ( 6 g, 18,60 mmol, 1,0 eq.) en EtOH (50 ml) se añadió etano-1,2-diamina (5,6 g, 93,1 mmol, 5,0 eq.) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, el disolvente se evaporó y la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo usando EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por trituración en hexano para proporcionar el compuesto puro 161.3 (4,5 g, 95,74 %). EM (ES): m/z 256,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 161.4. A una disolución del compuesto 161.3 (5,3 g, 20,7 mmol, 1,0 eq.) en CH2O 2 (50,0 ml) se añadió anhídrido de BOC (9 g, 41,5 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando CH2Cl2 (50 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por trituración en hexano para proporcionar el compuesto puro 161.4 (4,7 g, 64 %). EM (ES): m/z 356,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 161.5. A una suspensión de NaH (dispersión al 60%) en aceite mineral (2,64 g, 66,1 mmol, 5,0 eq.) en DMF (50,0 ml) se añadió el compuesto 161.4 (4,7 g, 13,2 mmol, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió Mel (9,4 g, 66,1 mmol, 5,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo, se agitó durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron y se lavaron con agua. El producto en bruto se purificó por trituración para proporcionar el compuesto 161.5 (4 g, 80 %). EM (ES): m/z 384,1 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 161.6. A una disolución del compuesto 161.5 (2 g, 5,2 mmol, 1,0 eq.) en 1-4 dioxano (20,0 ml) se añadieron Cs2CO3 (3,4 g, 10,4 mmol, 2,0 eq.) y bencilamina (0,84 g, 7,8 mmol, 1,5 eq.) y se desgasificó durante 30 minutos bajo argón. Se añadieron 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,41 g, 1,0 mmol, 0,2 eq.) y Pd2(dba)3 (0,47 g, 0,52 mmol, 0,1 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 161.6 (1 g, 46,9 %). EM (ES): m/z 409,9 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 161.7. A una suspensión de Pd(OH)2(1,1 g) en MeOH (30,0 ml) se añadió el compuesto 184.6 (1 g, 2,4 mmol, 1,0 eq.). Se hizo burbujear gas hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 161.7 (0,5 g, 64,1 %). EM (ES): m/z 319,9 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 161.8. A una disolución del compuesto 57.4 (0,15 g, 0,348 mmol, 1,0 eq.) en n-butanol (1,0 ml) se añadió el compuesto 161.7 (0,11 g, 0,35 mmol, 1,0 eq.). Se añadió DIPEA (0,09 g, 0,69 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo usando EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 161.8 (0,2 g, 80,64 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ES): m/z 715,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-215. Una disolución del compuesto 161.8 (0,2 g, 0,28 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (33%) (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por trituración con hexano para proporcionar el compuesto I-215 (65 mg, 50,38 %). EM (ES): m/z-465,17 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,04 (s,1H), 8,90 (s,1H), 7,72-7,70 (d,2H), 7,62-7,58 (m,1H), 7,47-7,45 (d,2H), 7,30-7,26 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,18-3,16 (d,2H), 3,11-3,09 (d,2H), 2,86 (s,3H), 1,41 (s,3H).
Ejemplo 162. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(2,4-dimetN-3-oxopiperazm-2-N)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-216
Figure imgf000206_0001
El compuesto I-216 se preparó por separación quiral del compuesto I-215. 1H RMN (400 MHz, MeOD): 87,81-7,79 (d,2H), 7,59-7,52 (m,1H), 7,46-7,44 (d, 2H), 7,17-7,13 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 1H), 3,30­ 3,26 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 1,62 (s, 3H).
Ejemplo 163. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(2,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-217
Figure imgf000206_0002
El compuesto I-217 se preparó por separación quiral del compuesto I-215. 1H RMN (400 MHz, MeOD): 88,00-7,98 (d,2H), 7,59-7,53 (m,1H), 7,49-7,47 (d,2H), 7,17-7,13 (t, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,96-3,92 (m,1H), 3,77-3,72 (m,1H), 3,67­ 3,62 (m,1H), 3,50-3,43 (m,1H), 3,14 (s,3H), 1,96 (s,3H).
Ejemplo 164. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-218
Figure imgf000207_0001
Síntesis del compuesto 164.1. El compuesto 164.1 se preparó por separación quiral del compuesto 159.2.
Síntesis del compuesto 164.2. A una disolución del compuesto 57.4 (0,1 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) en 1-butanol (2 ml) se añadió el compuesto 187.1 (0,04 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) y DIPEA (0,12 g, 0,69 mmol, 3 eq). Después, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 164.2 (0,05 g, 36,01%). EM (ES): m/z 599,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-218. Una mezcla del compuesto 164.2 (0,05 g, 0,08 mmol, 1,0 eq) y HBr/HOAc (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó usando disolución de NaHCO3 sat. y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-218 (0,020 g, 53,37 %). EM (ES): m/z 449,7 [M+H]+; 1H RMN (CDCla, 400MHz): 8 8,81 (s,1H), 7,80-7,78 (d,2H), 7,46-7,40 (m,1H), 7,31-7,29 (d,2H), 7,07-7,02 (m,2H), 6,20 (s,1H), 5,74 (s,1H), 4,56 (s, 2H), 3,88-3,83 (t,1H), 2,48-2,42 (t,1H), 2,10-2,03 (t,1H), 1,39-1,38 (d,6H).
Ejemplo 165. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-219
Figure imgf000208_0001
Síntesis del compuesto 165.1. El compuesto 165.1 se preparo por separación quiral del compuesto 159.2.
Síntesis del compuesto 165.2. El compuesto 165.2 se preparó usando el protocolo equivalente descrito para la preparación del compuesto 164.2 (0,05 g, 36,0 %). EM (e S): m/z 599,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-219. El compuesto I-219 se preparó usando el procedimiento descrito para la preparación del compuesto I-218 (0,02 g, 53,4 %). EM (ES): m/z 449,7 [M+H]+, 1H RMN (CDCl, 400 MHz): 88,79 (s,1H), 7,80-7,78 (d,2H), 7,45-7,41 (m,1H), 7,31-7,29 (d,2H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,27 (s,1H), 5,79 (s,1H), 4,54 (s, 2H), 3,88-3,83 (m,1H), 2,48-2,42 (m,1H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,39-1,38 (d,6H).
Ejemplo 166. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(1,3,5,5-tetrametN-2-oxo-pirroNdm-3-N)fenM)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-220
Figure imgf000208_0002
Síntesis del compuesto 166.1. A una disolución del compuesto etil 161.1 (5,0 g, 20,6 mmol, 1,0 eq) en CH2CI2 (50 ml) se añadió preraformaldehído (0,938 g, 24,69 mmol, 1,2 eq) seguido de cloruro de tetrabutilamonio (0,571 g, 2,05 mmol, 0,1 eq), y K2CO3 (6,2 g, 45,26 mmol, 2,2 eq). La reacción se agitó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua enfriada con hielo y el producto se extrajo con CH2Cl2 (50 ml x 2). La fase orgánica se combinó y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 166.1 (2,5 g, 47,65 %). EM (ES):256,4 m/z [M+H]+.
Síntesis del compuesto 166.2. A una disolución del compuesto 166.1 (2,5 g, 9,8 mmol, 1,0 eq) en CH3CN (20 ml) se añadió 2-nitropropano (1,0 g, 1,2 eq) y DBU (1,8 g, 1,17 mmol, 1,2 eq). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con disolución de NaHCO3 sat.. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 166.2 (2,0 g, 54,83 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 373,21 [M-H]+
Síntesis del compuesto 166.3. A una disolución del compuesto 166.2 (2,0 g, 6,0 mmol, 1,0 eq) en EtOH (30 ml) se añadió zinc (0,69 g, 10,6 mmol, 5,0 eq), HCl conc. (5,2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc de etilo y se lavó con disolución de NaHCO3 sat.. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 166.3 (1,8 g, 90,0 %). EM (ES): m/z 342,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 166.4. A una disolución del compuesto 166.3 (1,8 g, 6,0 mmol, 1,0 eq) en THF (20 ml) se añadió Me3Al (6 ml, 12,12 mmol, 2,0 eq) y DIPEA (2,0 ml, 12,12 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se extinguió con agua enfriada con hielo y el producto se extrajo con EtOAc de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto 166.4 (1,3 g, 92,2 %). EM (ES): m/z 269,1 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 166.5. A una disolución del compuesto 166.4 (0,8 g, 2,9 mmol, 1,0 eq) en DMF (10 ml) se añadió NaH (60 % en aceite) (0,720 g, 14,9 mmol, 5,0 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Yoduro de metilo (2,1 g, 14,9 mmol, 5,0 eq) se añadió gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla se extinguió con agua enfriada con hielo y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto 166.5 (0,6 g, 67,90 %). EM (ES): m/z 297,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 166.6. Una disolución del compuesto 166.5 (0,4 g, 1,44 mmol, 1,0 eq) en tTHF (10 ml) se desgasificó durante 10 min. Se añadieron LHMDS (0,5 ml, 0,5 mmol, 3,0 eq), Pd2(dba)3 (0,015 g, 0,016 mmol, 0,1 eq), y (2-bifenil)di-terc-butilfosfina (0,011 g, 0,03 mmol, 0,2 eq). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla se extinguió con agua enfriada con hielo y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto 166.6 (0,2 g, 63,75 %). EM (ES): m/z 232,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 166.7. A una disolución del compuesto 57.4 (0,05 g, 0,11 mmol, 1,0 eq) en 1-butanol (2 ml) se añadió el compuesto 189.6 (0,026 g, 0,11 mmol, 1,0 eq) y DIPEA (0,04 g, 0,33 mmol, 3 eq). Después, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 166.7 (0,06 g, 82,55 %). EM (ES): m/z 629,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-220. Una mezcla del compuesto 166.7 (0,06 g, 0,09 mmol, 1,0 eq) y HBr/HOAc (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó usando NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-220 (0,015 g, 32,86 %). EM (ES): m/z 478,7 [M+H]+, 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz): 8 9,03 (s,1H), 8,90 (s,1H), 7,72­ 7,70 (d,2H), 7,62-7,52 (m,1H), 7,35-7,33 (d,2H), 7,30-7,25 (m,2H), 4,47 (s, 2H), 2,71 (s,3H), 2,40-2,37 (d,1H), 2,03­ 2,00 (d,1H), 1,39 (s,3H), 1,24 (s,3H), 0,95 (s,3H).
Ejemplo 167. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1,3,5,5-tetrametil-2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-221
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Síntesis del compuesto 167.1. El compuesto 167.1 se preparó por separación quiral del compuesto 166.6.
Síntesis del compuesto 167.2. A una disolución del compuesto 57.4 (0,1 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) en 1-butanol (2 ml) se añadió el compuesto 167.1 (0,053 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) y DIPEA (0,11 g, 0,92 mmol, 4 eq). Después, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 167.2 (0,08 g, 55,04%). EM (ES): m/z 624,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-221. Una mezcla 167.2 (0,08 g, 0,12 mmol, 1,0 eq) y HBr/HOAc (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó usando una disolución de NaHCO3 saturada y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-221 (0,035 g, 57,51 %). EM (ES): m/z 478,7 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 89,03 (s,1H), 8,90 (1H), 7,72-7,70 (d,2H), 7,64-7,57 (m,1H), 7,35-7,33 (d,2H), 7,30-7,25 (m,2H), 4,47 (s, 2H), 2,82 (s,3H), 2,40-2,37 (d,1H), 2,03-1,99 (d,1H), 1,39 (s, 3H), 1,31-1,27 (m,3H), 0,95 (s,3H).
Ejemplo 168. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(1,3,5,5-tetrametil-2-oxopirrolidin-3-il)fenil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-222
Figure imgf000210_0002
Figure imgf000211_0001
Síntesis del compuesto 168.1. El compuesto 168.1 se preparó por separación quiral del compuesto 166.6.
Síntesis del compuesto 168.2. El compuesto 168.2 se preparó usando el protocolo equivalente descrito para la preparación del compuesto 165.2 (0,05 g, 36,0 %). EM (e S): m/z = 624,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-222. El compuesto I-222 se preparó usando el protocolo equivalente descrito para la preparación del compuesto I-221. EM (ES): m/z 478,7 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 89,03 (s,1H), 8,90 (s,1H), 7,72-7,70 (d,2H), 7,64-7,57 (m,1H), 7,35-7,33 (d,2H), 7,30-7,25 (m,2H), 4,47 (s, 2H), 2,71 (s,3H), 2,40-2,37 (d,1H), 2,03-1,99 (d,1H), 1,39 (s,3H), 0,95 (s,3H).
Ejemplo 169. Síntesis de 2-(2,6-difluorofeml)-4-((5-(2,4-dimetM-3-oxopiperazm-2-M)piridm-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-223
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Figure imgf000211_0003
Síntesis del compuesto 169.1. A una disolución del compuesto 169.1 (5,0 g, 29.23 mmol, 1,0 eq) en MeOH (50 ml), se añadieron ácido sulfúrico (1,9 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en disolución de NaHCO3 y se extrajo usando EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 169.2 (5,0 g, 92,4 %). EM (ES): m/z 185,4 [M+H]+
Síntesis del compuesto 169.3. A una disolución del compuesto 169.2 (5,0 g, 27,27 mmol, 1,0 eq) en CCl4 (50 ml) se añadieron AIBN (0,05 g), y NBS (4,85 g, 27,27 mmol, 1,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 169.3 (5,5 g, 77,19 %). EM (ES): m/z = 264,4 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 169.4. A una disolución del compuesto 169.3 (5,0 g, 18,93 mmol, 1,0 eq) en EtOH (45 ml), se añadió etilinadiamina (6,3 ml, 94,7 mmol, 5,0 eq) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de completar la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 169.4 (2,5 g, 62,49 %). EM (ES): m/z 212,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 169.5. A una disolución del compuesto 169.4 (1,0 g, 4,72 mmol, 1,0 eq) en THF (18 ml), Se añadió anhídrido de Boc (1,0 g, 4,83 mmol, 1,0 eq) a de 0 a 10 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de completar la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida; el residuo se diluyó con agua y se extrajo en CH2Cl2. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto 169.5 (1,0 g, 67,9 %). EM (ES): m/z 312,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 169.6. Una disolución del compuesto NaH (0,384 g, 9,61 mmol, 2,5 eq) en DMF (12 ml) se enfrió a 0 °C. El compuesto 169.5 (1,0 g, 3,84 mmol, 1,0 eq) se añadió a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (0,8 ml, 11,5 mmol, 3,0e q) se añadió gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0 °C. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con NaHCO3 y el producto se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto 169.6 (0,68 g, 62,7 %). EM (ES): m/z 312,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 169.7. A una disolución desgasificada del compuesto 169.6 (0,572 g, 1,68 mmol, 1,0 eq) en THF (10 ml) se añadieron Pd2(dba)3 (0,154 g, 0,17 mmol, 0,1 eq) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (0,118 g, 0,337 mmol, 0,2 eq) y LHMDS (0,845 g, 5,06 mmol, 3,0 eq), otra vez se desgasificó durante 5 min. La reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 169.7 (0,280 g, 51,9 %). EM (ES): m/z 321,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 169.8. A una disolución del compuesto 73.4 en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 169.7 (0,081 g, 0,25 mmol, 1, 1 eq) y K2CO3 (0,080 g, 0,58 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min usando argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq), otra vez se desgasificó durante 5 min. La reacción se agitó a 110 °C durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 169.8 (0,120 g, 72,33 %). EM (ES): m/z 715,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-223. El compuesto 169.8 (0,120 g, 0,168 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con disolución de NaHCO3 y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-223 (0,040 g, 51,03%). EM (ES): m/z 465,5 [M+H]+, 1H RMN(DMSO-d6, 400MHz): 9,74(s, 1H), 8,90(s,1H), 8,60(s,1H), 8,38(s,1H), 7,89-7,86 (m,1H), 7,62-7,54 (m,1H), 7,28­ 7,24 (m, 2H), 7,15-7,13 (d,1H), 4,43 (s, 2H), 3,44-3,38 (m,1H), 3,18-3,15 (m,1H), 3,87 (s,3H), 3,83 (s, 1H), 3,67-3,65 (m,1H), 1,47 (s,3H).
Ejemplo 170. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofeml)-4-((5-(2,4-dimetM-3-oxopiperazm-2-M)piridm-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-224
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El compuesto I-224 se preparó por separación quiral del compuesto I-223. EM (ES): m/z 465,3 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,73 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,38-8,37 (d, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,15-7,13 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,44-3,34 (m, 1H), 3,29-3,14 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,82 (s, 1H), 2,67-2,60 (m, 1H), 1,46 (s, 3H).
Ejemplo 171. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(2,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)piridin-2-il)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-225
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El compuesto I-225 se preparó por separación quiral del compuesto I-223. EM (ES): m/z 465,5 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89,73 (s,1H), 8,90 (s,1H), 8,60 (s,1H), 8,38-8,37 (d, 1H), 7,89-7,86 (m,1H), 7,62-7,56 (m,1H), 7,28­ 7,24 (m,2H), 7,15-7,13 (d,1H), 4,43 (s, 2H), 3,44-3,34 (m,1H), 3,29-3,14 (m,1H), 2,87 (s,3H), 2,82 (s,1H), 2,67-2,60 (m,1H), 1,46 (s,3H).
Ejemplo 172. Síntesis del compuesto N-(cidopropNmetM)-6-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)nicotinamida, I-226
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Síntesis del compuesto 172.1. A una disolución del compuesto 79.1 (0,5 g, 3,62 mmol, 1,0 eq) en DMF (10 ml) se añadieron ciclopropilmetanamina (0,31 g, 4,34 mmol, 1,2 eq) y HATU (2,8 g, 7.24 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió DIPEA (1,8 ml, 10,86 mmol, 3,0 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 172.1 (0,220 g, 31,78 %). EM (ES): m/z 192,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 172.2. A una disolución del compuesto 73.4 (0,150 g, 0,35 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (4 ml) se añadieron el compuesto 196.1 (0,07 g, 0,35 mmol, 1,0 eq) y K2CO3 (0,120 g, 0,87 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos usando argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,031 g, 0,069 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,04 g, 0,034 mmol, 0,2 eq), otra vez se desgasificó durante 5 minutos. Después, la reacción se calentó a 110 °C durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 172.2 (0,089 g, 43,65 %). EM (ES): m/z 586,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-226. El compuesto 172.2 (0,089 g, 0,152 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se basificó con disolución de NaHCO3 sat. y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-226 (0,045 g, 68,00%). EM (ES): m/z 436,5 [M+H]+, 1H RMN(DMSO-da, 400MHz): 9,96 (s,1H), 8,95 (s,1H), 8,82 (s,1H), 8,66 (s,1H), 8,58-8,56 (m,1H), 8,18-8,15 (m,1H), 7,63­ 7,55 (m,1H), 7,30-7,25 (m,3H), 4,46 (s, 2H), 3,15-3,12 (t,2H), 1,03-1,00 (m,1H), 0,45-0,44 (m,4H).
Ejemplo 173. Síntesis de 4-((5-(4-(terc-butM)piperazm-1-N)piridm-2-N)ammo)-2-(2,6-difluorofenM)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-227
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Síntesis del compuesto 173.1. A una disolución del compuesto 78.4 (0,350 g, 1,72 mol, 1,0 eq) en DMSO (5 ml) se añadió TBAI (0,127 g, 0,34 mmol, 0,2 eq), 1-(terc-butil)piperazina (0,293s g, 2,06 mmol, 1,2 eq), y K2CO3 (0,713 g, 5,17 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 173.1 (0,30 g, 65,8 %). EM (ES): m/z 264,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 173.2. A una disolución del compuesto 173.1 (0,300 g, 1,13 mmol, 1,0 eq) en MeOH (15 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,060 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 173.2 (0,263 g, 98,88 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 235,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 173.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,120 g, 0,279 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 173.2 (0,078 g, 0,33 mmol, 1,2 eq) y K2CO3 (0,08 g, 0,55 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,025 g, 0,027 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,032 g, 0,055 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 100 °C durante 8 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 173.3 (0,120 g, 68,5 %). EM (ES): m/z 629,7 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-227. El compuesto 173.3 (0,12 g, 0,19 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-227 (0,069 g, 75,5 %). EM (ES): m/z 479,4 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,52 (s,1H), 8,82 (s,1H), 8,39 (s,1H), 8,02 (s,1H), 7,61-7,53 (m,1H), 7,46-7,45 (d,1H), 7,27-7,24 (m,2H), 7,11-7,09 (d,1H), 4,40 (s, 2H), 3,01-2,99 (m,4H), 2,67 (m,2H), 1,23-1,22 (m,2H), 1,05 (s,9H).
Ejemplo 174. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(3-hidroxi-3-metMacetidma-1-M)piridma-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-228
Figure imgf000215_0001
Síntesis del compuesto 174.1. A una disolución del compuesto 78.4 (0,150 g, 0,73 mol, 1,0 eq) en DMSO (5 ml) se añadió TBAI (0,053 g, 0,14 mmol, 0,2 eq), 3-metilazetidin-3-ol (0,100 g, 0,80 mmol, 1,1 eq), y K2CO3 (0,302 g, 21,9 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 174.1 (0,068 g, 43,99 %). EM (ES): m/z 209,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 174.2. A una disolución del compuesto 174.1 (0,068 g, 0,32 mmol, 1,0 eq) en MeOH M (10 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,020 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 174.2 (0,040 g, 68,66 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 180,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 174.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,087 g, 0,20 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 174.2 (0,040 g, 0,22 mmol, 1,1 eq) y K2CO3 (0,060 g, 0,44 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,020 g, 0,022 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,025 g, 0,044 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Después, la reacción se calentó a 100 °C durante 8 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 174.3 (0,089 g, 76,8 %). EM (ES): m/z 573,7 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-228. El compuesto 174.3 (0,120 g, 0,191 mmol, 1,0 eq) se disolvió en TFA (5 ml) y se agitó a 70 °C durante 6 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-228 (0,019 g, 28,92 %). EM (ES): m/z 423,4 [M+H]+, 1H RMN(DMSO-d6, 400MHz): 9,45 (s,1H), 8,78 (s,1H), 8,29 (s,1H), 7,61-7,54 (m,2H), 7,27-7,23 (m,2H), 7,07-7,05 (d,1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 5,52 (s,1H), 4,40 (s, 2H), 3,77-3,75 (d,2H), 3,61-3,59 (d,2H), 1,44 (s,3H).
Ejemplo 175. Síntesis de 4-((5-(3,3-difluoroacetidina-1-il)piridina-2-il)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 1-229
Figure imgf000216_0001
Síntesis del compuesto 175.1. A una disolución del compuesto 78.4 (0,300 g, 1,477 mmol, 1,0 eq) en DMSO (5 ml) se añadieron TBAI (0,109 g, 0,259 mmol, 0,2 eq), clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (0,209 g, 1,625 mmol, 1,1 eq), y K2CO3 (0,611 g, 4,433 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 2,5 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua para dar un producto sólido. El producto sólido se filtró, se lavó con agua y se secó y se purificó por cromatografía en columna y HPLC preparativa para obtener el compuesto puro 175.1 (0,065 g, 20,44 %). EM (ES): m/z 215,1 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 175.2. A una disolución del compuesto 175.1 (0,065 g, 0,311 mmol, 1,0 eq) en MeOH (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,020 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto puro 175.2 (0,050 g, 89,38 %). EM (ES): m/z 185,1 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 175.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió el compuesto 175.2 (0,047 g, 0,255 mmol, 1,2 eq) y K2CO3 (0,080 g, 0,581 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos usando argón, después se añadió Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,0232 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,026 g, 0,0465 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 175.3 (0,120 g, 89,21 %). EM (ES): m/z 579,56 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-229. El compuesto 175.3 (0,110 g, 0,189 mmol, 1,0 eq) se disolvió en TFA (1,5 ml) y se agitó a 70 °C durante 7 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con disolución de bicarbonato saturada y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-229 (0,050 g, 61,35 %). EM (ES): m/z 429,38 [M+H]+, 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz): 9,53 (s,1H), 8,81 (s,1H), 8,36 (s,1H), 7,75-7,74 (d,1H), 7,59-7,54 (m,1H), 7,27-7,23 (m,2H), 7,16-7,10 (m,2H), 5,76 (s,1H), 4,41 (s, 2H), 4,32-4,26 (t,4H).
Ejemplo 176. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-metoxifenil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-230
Figure imgf000217_0001
Síntesis del compuesto 176.1. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió 4-metoxianilina (0,031 g, 0,25 mmol, 1,1 eq) y K2CO3 (0,063 g, 0,46 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Después, la reacción se calentó a 110 °C durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 176.1 (0,120 g, 99,09%). EM (ES): m/z 518,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-220. El compuesto 176.1 (0,120 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-230 (0,055 g, 64,57 %). EM (ES): m/z 368,4 [M+H]+, 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz): 8,76 (s,1H), 8,65 (s, 1H), 7,53-7,49 (m,1H), 7,29-7,27 (d,2H), 7,20-7,16 (m,2H), 6,99-6,97 (d,2H), 6,74 (s,1H), 4,37 (s, 2H), 3,75 (s,3H).
Ejemplo 177. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(morfoMna-4-carbonM)-feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-231
Figure imgf000217_0002
Síntesis del compuesto 177.2. A una disolución del compuesto 177.1 (0,5 g, 3,72 mmol, 1,0 eq) en DMF (10 ml) se añadieron morfolina (0,409 g, 4,74 mmol, 1,3 eq), y HATU (2,8 g, 7,29 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió DIPEA (1,8 ml, 32,8 mmol, 3,0 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 177.2 (0,350 g, 46,54 %). EM (ES): m/z 206,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 177.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,150 g, 0,35 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 177.2 (0,072 g, 0,35 mmol, 1,0 eq) y K2CO3 (0,096 g, 0,70 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos usando argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,032 g, 0,035 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,04 g, 0,077 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Después, la reacción se calentó a 110 °C durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 177.3 (0,110 g, 52,60 %). EM (ES): m/z 601,6 [M+H]+.
Síntesis de I-231. El compuesto 177.3 (0,110 g, 0,183 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-231 (0,075 g, 90,9 %). EM (ES): m/z 451,5 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,16 (s,1H), 8,77 (s,1H), 7,56-7,52 (m,1H), 7,50-7,41 (m,4H), 7,24-7,20 (m,3H), 4,41 (s, 2H), 3,59-3,49 (m,8 H).
Ejemplo 178. Síntesis de 4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridm-4-N)ammo)-N-isopropilbenzamida, I-232
Figure imgf000218_0001
Síntesis del compuesto 178.1. A una disolución del compuesto 177.1 (0,6 g, 4,37 mmol, 1,0 eq) en DMF ( 6 ml) se añadieron isopropilamina (0,73 ml, 8,75 mmol, 2,0 eq), HATU (2,49 g, 6,55 mmol,1.5 eq). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió DIPEA (1,4 ml, 8,74 mmol, 2,0 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó para obtener el compuesto puro 178.1 (0,30 g, 38,5 %). EM (ES): m/z 176,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 178.2. A una disolución del compuesto 76.4 (0,150 g, 0,35 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 178.1 (0,092 g, 0,52 mmol, 1,0 eq) y K2CO3 (0,110 g, 0,86 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos usando gas argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,031 g, 0,034 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,042 g, 0,069 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. La reacción se agitó a 110 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 178.2 (0,110 g, 55.18 %). EM (ES): m/z 573,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-232. El compuesto 178.2 (0,110 g, 0,183 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-232 (0,025 g, 30,81 %). EM (ES): m/z 423,5 [M+H]+, 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz): 9.18 (s, 1H), 8,77 (s,1H), 8,17-8,15 (d,1H), 7,88-7,86 (d,2H), 7,56-7,52 (m,1H), 7,44-7,42 (d,2H), 7,25-7,19 (m,3H), 4,41 (s, 2H), 4,11-4,06 (m,1H), 1,16-1,14 (d 6H).
Ejemplo 179. Síntesis de 4-((5-(5-azaespiro[2.4]heptan-5-M)piridm-2-M)ammo)-2-(2,6-difluorofenM)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-233
Figure imgf000219_0001
Síntesis del compuesto 179.1. A una disolución del compuesto 78.4 (0,3 g, 1,47 mmol, 1,0 eq) en DMSO (3 ml) se añadió yoduro de tetrabutilamonio (0,109 g, 0,29 mmol, 0,2 eq), 5-azaespiro[2.4]heptano (0,196 g, 1,47 mmol, 1,0 eq), y K2CO3 (0,611 g, 4,43 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 120 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 179.1 (0,080 g, 24,69 %). EM (ES): m/z 219,2 [m +H]+.
Síntesis del compuesto 179.2. A una disolución del compuesto 179.1 (0,080 g, 0,365 mmol, 1,0 eq) en MeOH (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,030 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 214.2 (0,053 g, 76,75 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 190,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 179.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,120 g, 0,278 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 214.2 (0,053 g, 0,278 mmol, 1,0 eq) y K2CO3 (0,096 g, 0,695 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos usando argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,025 g, 0,0278 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,032 g, 0,055 mmol, 0,2 eq), otra vez se desgasificó durante 5 min. Después, la reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 179.3 (0,120 g, 73,82 %). EM (ES): m/z 584,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-233. El compuesto 179.3 (0,120 g, 0,205 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con disolución de NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-233 (0,038 g, 72,11 %). EM (ES): m/z 458,4 [M+H]+, 1H RMN(DMSO-d6, 400MHz): 9,54 (s,1H), 8,82 (s, 1H), 8,41 (s,1H), 8,10 (s,1H), 7,59-7,53 (m, H), 7,28-7,24 (t, H), 7,13­ 7,11 (d,2H), 4,41 (s, 2H), 2,05-1,99 (m,4H), 1,23-1,16 (m,4H).
Ejemplo 180. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-fluoropiridina-2-il)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-234
Figure imgf000220_0001
Síntesis del compuesto 180.1. A una disolución del compuesto 76.4 (0,100 g, 0,231 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió 5-fluoropiridin-2-amina (0,031 g, 0,278 mmol, 1,2 eq) y K2CO3 (0,079 g, 0,0577 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min usando argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,0231 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,026 g, 0,0462 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 110 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto 180.1 (0,090 g, 76,92 %). EM (ES): m/z 506,49 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-234. La disolución del compuesto 180.1 (0,090 g, 0,177 mmol, 1,0 eq) en HBr/HOAc (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completarse la reacción, el pH se ajustó a 7 mediante la adición de disolución de NaHCO3. El producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida a 45 °C para proporcionar producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-234 (0,030 g, 47,4 %). EM (ES): m/z 356,31 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz): 9,79 (s, 1H), 8,90 (s,1H), 8,46 (s,1H), 8,35-8,34 (d,1H), 7,77­ 7,72 (td,1H), 7,60-7,56 (m,1H), 7,31-7,24 (m, 3H), 4,44 (s, 2H).
Ejemplo 181. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-fluorofenil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-235
Figure imgf000220_0002
Síntesis del compuesto 181.1. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió 4-fluoroanilina (0,028 g, 0,25 mmol, 1,1 eq) y K2CO3 (0,063 g, 0,46 mmol, 2 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min usando argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,027 g, 0,0464 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 110 °C durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 181.1 (0,091 g, 77,77 %). EM (ES): m/z 505,50 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-235. Una disolución del compuesto 181.1 (0,091 g, 0,18 mmol, 1,0 eq) en HBr/HOAc (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, el pH se ajustó a 7 mediante la adición de disolución de NaHCO3. El producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para proporcionar producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-235 (0,042 g, 66,45 %). EM (ES): m/z 355,32 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8,95 (s,1H), 8,71 (s,1H), 7,56-7,49 (m,1H), 7,42-7,38 (m,2H), 7,27-7,18 (m,4H), 6,88 (s, 1H), 4,38 (s, 2H).
Ejemplo 182. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-((trifluorometM)sulfonM)feml)-ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-236
Figure imgf000221_0001
Síntesis del compuesto 182.1. A una disolución del compuesto 57.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) en EtOH (2 ml) se añadió 4-((trifluorometM)sulfonil)anMina (0,052 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) y HCl conc. (cantidad catalítica). Después, la reacción se calentó a 70 °C durante 6 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 182.1 (0,100 g, 69,59 %). EM (ES): m/z 620,55 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-236. Una disolución del compuesto 182.1 (0,100 g, 0,161 mmol, 1,0 eq) en HBr/HOAc (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completar la reacción, el pH se ajustó a 7 mediante la adición de disolución de NaHCO3. El producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-236 (0,035 g, 46,17 %). EM (ES): m/z 470,37 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,72 (s,1H), 9,06 (s,1H), 8,28-8,26 (d,2H), 8,10-8,07 (d,2H), 7,68-7,61 (m,1H), 7,32-7,28 (t,2H), 4,56 (s, 2H).
Ejemplo 183. Síntesis de N-(6-((2-(2,6-difluorofenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridm-4-il)ammo)piridm-3-il)acetamida, I-237
Figure imgf000221_0002
Síntesis del compuesto 183.1. A una disolución del compuesto 78.4 (0,500 g, 2,46 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadieron acetamida (0,174 g, 2,95 mmol, 1,0 eq) y Cs2CO3 (1,6 g, 7,38 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,225 g, 0,246 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,284 g, 0,492 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. La reacción se agitó a 140 °C en microondas durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 183.1 (0,210 g, 47,06%). EM (ES): m/z 181,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 183.2. Una disolución del compuesto 183.1 (0,210 g, 1,160 mmol, 1,0 eq) en MeOH (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,040 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 183.2 (0,18 g, 99,86 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 151,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 184.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,231 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 224.2 (0,038 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) y K2CO3 (0,079 g, 0,577 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min usando argón, entonces se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,0231 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,026 g, 0,0462 mmol, 0,2 eq), otra vez se desgasificó durante 5 min. La reacción se agitó a 110 °C durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 184.3 (0,090 g, 71,08%). EM (ES): m/z 546,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-237. El compuesto 183.3 (0,090 g, 0,165 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-237 (0,015 g, 23,07%). EM (ES): m/z 396,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 10,08 (s,1H), 9,68 (s,1H), 8,87 (s,1H), 8,49-8,48 (d,1H), 8,42 (s,1H), 7,99-7,96 (m,1H), 7,61-7,54 (m,1H), 7,28-7,23 (m,2H), 7,18-7,16 (d,1H), 4,42 (s, 2H), 2,05 (s,3H).
Ejemplo 184. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((6-morfoMnopiridma-3-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-238
Figure imgf000222_0001
Síntesis del compuesto 184.2. A una disolución del compuesto 184.1 (0,5 g, 3,16 mmol, 1,0 eq) en CH2Cl2 (3 ml) se añadieron morfolina (0,33 g, 3,79 mmol, 1,2 eq), y Et3N (0,96 g, 9,49 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 184.2 (0,65 g, 98,2 %). EM (ES): m/z 209,2 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 184.3. Una disolución del compuesto 184.2 (0,650 g, 0,365 mmol, 1,0 eq) en MeOH (20 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,200 g) bajo nitrógeno. Se purgó con H2 durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 184.3 (0,50 g, 89,8 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 179,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 184.4. A una disolución del compuesto 73.4 (0,11 g, 0,25 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 184.3 (0,045 g, 0,250 mmol, 1,0 eq) y K2CO3 (0,070 g, 0,500 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos usando argón, después se añadieron Pd2(dba)3 (0,046 g, 0,05 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,028 g, 0,05 mmol, 0,2 eq), otra vez se desgasificó durante 5 minutos. La reacción se agitó a 100 °C durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 184.4 (0,095 g, 64,87 %). EM (ES): m/z 572,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-238. El compuesto 184.4 (0,095 g, 0,165 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con NaHCO3 sat. y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-238 (0,043 g, 61,32 %).EM(ES): m/z 422,4 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8,66-8,62 (d,2H), 8,13 (s,1H), 7,58-7,48 (m,2H), 7,19-7,15 (t,2H), 6,90-6,88 (d,1H), 6,59 (s,1H), 4,36 (s, 2H), 3,70-3,68 (m,2H), 3,44-3,41 (m,2H).
Ejemplo 185. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-metoxipmdma-2-M)ammo)-7-metM-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-239
Figure imgf000223_0001
Síntesis del compuesto 185.1. A una disolución del compuesto 73.4 (0,200 g, 0,465 mmol, 1,0 eq) en THF (6 ml) se añadió NaH (0,0170 g, 0,697 mmol, 1,5 eq) a 0 °C. La reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,0726 g, 0,511 mmol, 1,1 eq) a la mezcla de reacción y se dejó agitar durante 1,5 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua enfriada. El producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 185.1 (0,080 g, 38,74 %). EM (ES): m/z 444,86 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 185.2. A una disolución del compuesto 185.1 (0,080 g, 0,180 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió 5-metoxipiridin-2-amina (0,026 g, 0,216 mmol, 1,2 eq) y K2CO3 (0,049 g, 0,36 mmol, 2 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min usando argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,0164 g, 0,018 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,0208 g, 0,0360 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. La reacción se agitó a 100 °C durante 3,5 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 185.2 (0,064 g, 66,83 %). EM (ES): m/z 532,55 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-239. Una disolución del compuesto 185.2 (0,064 g, 0,120 mmol, 1,0 eq) en HBr/HOAc (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la reacción, el pH se ajustó a 7 mediante la adición de disolución de NaHCO3. El producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-239 (0,038 g, 82,7 %). EM (ES): m/z 382,37 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,58 (s,1H), 8,92 (s,1H), 8,38 (s,1H), 8,08-8,07 (d,1H), 7,59-7,55 (m,1H), 7,467,43 (dd,1H), 7,28-7,23 (m,2H), 7,19-7,17 (d, 1H), 4,65-4,60 (q,1H), 3,88 (s,3H), 1,40 (s,3H).
Ejemplo 186. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-metoxipiridma-2-M)ammo)-7-metN-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-240
Figure imgf000224_0001
El compuesto I-240 se preparó por separación quiral del compuesto I-239. EM (ES): m/z 382,37 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD): 88,65 (s,1H), 8,12-8,11 (d,1H), 7,67-7,61 (m,1H), 7,49-7,46 (m,1H), 7,25-7,18(m,3H), 4,85-4,79 (q,1H), 3,88 (s,3H), 1,32 (s,3H)
Ejemplo 187. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-metoxipiridina-2-il)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-241
Figure imgf000224_0002
El compuesto I-241 se preparó por separación quiral del compuesto I-239. EM (ES): m/z 382,37 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD): 88,67(s,1H), 8,12 (d,1H), 7,67-7,63 (m,1H), 7,50-7,47 (m,1H), 7,26-7,19 (m,3H), 4,87-4,82 (q,1H), 3,87 (s,3H), 1,32 (s,3H).
Ejemplo 188. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(4-isopropM-2-oxopiperazma-1-M)piridma-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-242
Figure imgf000224_0003
Figure imgf000225_0001
Síntesis del compuesto 188.1. A una disolución del compuesto 78.4 (1,0 g, 4,92 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (15 ml) se añadió 3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,18 g, 5,91 mmol, 1,2 eq) y Cs2CO3 (3,2 g, 9,85 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos usando argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,450 g, 0,492 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,560 g, 0,985 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. La reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 188.1 (0,760 g, 47,86 %). EM (ES): m/z 323,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 188.2. Una disolución del compuesto 188.1 (0,760 g, 2,32 mmol, 1,0 eq) en ácido HCl en dioxano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua, se neutralizó con NaHCO3 el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 188.2 (0,51 g, 98,6%) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 223,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 188.3. A una disolución del compuesto 188.3 (0,210 g, 0,945 mmol, 1,0 eq) en acetona (2 ml) y MeOH (4 ml) se añadió ácido acético (0,1 ml). La reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Se añadió NaCNBH3 (0,119 g, 1,89 mmol, 2,0 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtAOc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 188.3 (0,105 g, 42,0 %). EM (ES): m/z 265,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 188.4. A una disolución del compuesto 188.4 (0,105 g, 0,378 mmol, 1,0 eq) en MeOH (6 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,025 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 188.4 (0,08 g, 85,94 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 235,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 188.5. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,231 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió el compuesto 188.4. (0,059 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) y K2CO3 (0,064 g, 0,464 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,0231 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,026 g, 0,0462 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. La reacción se agitó a 110 °C durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 188.5 (0,090 g, 61,68 %). EM(ES): m/z 629,6 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-242. El compuesto 188.5 (0,090 g, 0,111 mmol, 1,0 eq) se disolvió en Hbr/HOAc (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-242 (0,038 g, 55,5 %).EM (ES): m/z 480,5 [M+H]+, 1H RMN(DMSO-da, 400MHz): 9,81 (s,1H), 8,91 (s,1H), 8,54 (s,1H), 8,33-8,32 (d,1H), 7,79-7,77 (m,1H), 7,60-7,56 (m,1H), 7,28-7,22 (m,3H), 4,44 (s, 2H), 3,65-3,63 (m,2H), 3,24 (s, 2H), 2,81-2,74 (m,2H), 1,23-1,14 (m,1H), 1,03-1,01 (d,6H).
Ejemplo 189. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(4-isopropMpiperazma-1-carbo-nM)fenM)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-243
Figure imgf000226_0001
Síntesis del compuesto 189.2. A una disolución de 1-isopropilpiperazina (0,35 g, 2,7 mmol, 1,0 eq) en CH3CN (5 ml) se añadió carbonato de potasio (1,12 g, 8,1 mmol, 3,0 eq). El compuesto 189.1 (0,5 g, 2,7 mmol, 1,0 eq) en CH3CN (5 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. Después, la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 6 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 189.2 (0,460 g, 61,56 %). EM (ES): m/z 277,32 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 189.3. A una disolución del compuesto 189.2 (0,460 g, 1,66 mmol, 1,0 eq) en metanol (10 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,18 g) bajo nitrógeno. Se purgó con gas H2 durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto 189.3 (0,35 g, 85,3%) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 247,34 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 189.4. A una disolución del compuesto 73.4 (0, 100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (4 ml) se añadió el compuesto 189.3 (0,063 g, 0,255 mmol, 1,1 eq) y K2CO3 (0,080 g, 0,58 mmol, 2,5 eq). La reacción se desgasificó durante 10 minutos usando argón, después se añadió Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,0231 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. La reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 189.4 (0,09 g, 60,4 %). EM (ES): m/z 641,72 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-243. El compuesto 189.4 (0,09 g, 0,14 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua, se lavó con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-243 (0,055 g, 79,8 %). EM (ES): m/z 491,5 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,16 (s,1H), 8,77 (s,1H), 7,56-7,50 (m,1H), 7,42 (s,4H), 7,24-7,20 (m,3H), 4,41 (s, 2H), 3,52-3,44 (m,4H), 2,69-2,60 (m,1H), 2,51-2,50 (m,4H), 0,97-0,95 (d,6H).
Ejemplo 190. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(3-metilmorfolino)piridina-2-il)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-244
Figure imgf000227_0001
.
I-244
Síntesis del compuesto 190.1. A una disolución del compuesto 78.4 (0,2 g, 0,985 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió 3-metilmorfolina (0,119 g, 1,182 mmol, 1,2 eq) y Cs2CO3 (0,960 g, 2,955 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,090 g, 0,098 mmol, 0,1 eq) y 2-dicilcohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,113 g, 0,197 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 90 °C durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 190.1 (0,127 g, 57,74 %). EM (ES): m/z 223,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 190.2. A una disolución del compuesto 190.1 (0,127 g, 0,569 mmol, 1,0 eq) en MeOH (10 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,100 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se purgó con gas H2 durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el material en bruto 190.2 (0,08 g, 72,8 %) que se usó como tal en la siguiente etapa, EM (ES): m/z 193,25 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 190.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,150 g, 0,348 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió el compuesto 190.2 (0,067 g, 0,348 mmol, 1,0 eq) y K2CO3 (0,144 g, 1,046 mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min usando argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,031 g, 0,034 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,04 g, 0,069 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro 190.3 (0,12 g, 58,7 %). EM(ES): m/z 587,63 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-244. El compuesto 190.3 (0,120 g, 0,204 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-244 (0,066 g, 73,9 %).EM (ES): m/z 437,35 [M+H]+,1H RMN (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 9,53 (s,1H), 8,81 (s, 1H), 8,39 (s,1H), 8,33-8,32 (d,1H), 7,60-7,55 (m,1H), 7,44-7,41 (m,1H), 7,27-7,23 (t,2H), 7,13-7,10 (d,1H), 4,41 (s, 2H), 3,78-3,70 (m,2H), 3,63-3,55 (m,2H), 3,18-2,99 (m,2H), 0,96-0,95 (d, 3H).
Ejemplo 191. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(3-metNmorfoMno)pmdma-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-245
Figure imgf000228_0001
El compuesto I-245 se preparó por separación quiral del compuesto I-244. EM (ES): m/z 437,35 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-da, 400 MHz): 89,53 (s,1H), 8,82 (s,1H), 8,39 (s,1H), 7,99-7,98 (d,1H), 7,59-7,55 (m,1H), 7,44-7,42 (m,1H), 7,28-7,23 (t,2H), 7,13-7,10 (d,1H), 4,41 (s, 2H), 3,78-3,73 (m,2H), 3,70-3,55 (m,2H), 3,15-2,96 (m,2H), 0,96-0,94 (d,3H) Ejemplo 192. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(3-metNmorfoMno)piridma-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-246
Figure imgf000228_0002
El compuesto I-246 se preparó por separación quiral del compuesto I-244. EM (ES): m/z 437,35 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 89,53 (s,1H), 8,81 (s,1H), 8,39 (s,1H), 7,99-7,98 (d,1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,45-7,42 (m,1H), 7,27-7,23 (t, 2H), 7,13-7,10 (d,1H), 4,41 (s, 2H), 3,78-3,73 (m,2H), 3,71-3,55 (m,2H), 3,18-2,97 (m,2H), 0,96-0,95 (d,3H).
Ejemplo 193. Síntesis de 4-((5-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-2-(2,6-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-247
Figure imgf000228_0003
Figure imgf000229_0001
Síntesis del compuesto 193.2. A una disolución de 2,2-difluoroetanol (0,407 ml, 6,437 mmol, 1,19 eq.) en CH2CI2 (10 ml) se añadió Et3N anhidro (1,33 ml, 9,610 mmol, 1,79 eq.) y anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (1,26 ml, 7,516 mmol, 1,40 eq.) a 0°C. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Una disolución del compuesto 193.1 (1,0 g, 5,37 mmol, 1,0 eq.) en CH2O 2 (10 ml) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 193.2 (0,39 g, 29,02%). EM (ES): m/z 250,29 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 193.3. Una disolución del compuesto 193.2 (0,39 g, 1,558 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano en HCl (5 ml, 4 M) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida y el producto se recogió como sal de HCl. El producto se trituró con dietiléter para obtener el compuesto puro 193.3 (0,208 g, 88,89 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 150,17 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 193.4. A una disolución del compuesto 78.4 (0,25 g, 1,231 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió el compuesto 193.3 (0,203 g, 1,354 mol, 1,1 eq) y Cs2CO3 (0,8 g, 2,463 mmol, 2,0 eq). La mezcla se desgasificó durante 10 min usando argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,112 g, 0,123 mmol, 0,1 eq) y dicilcohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,096 g, 0,246 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. La reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 193.4 (0,198 g, 59,05%). EM(ES): m/z 272,26 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 193.5. A una disolución del compuesto 193.4 (0,198 g, 0,727 mmol, 1,0 eq) en MeOH (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,08 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 193.5 (0,144 g, 81,73 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 242,27 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 193.6. A una disolución del compuesto 73.4 (0,125 g, 0,290 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (4 ml) se añadió el compuesto 193.5 (0,077 g, 0,319 mmol, 1,1 eq) y K2CO3 (0,1 g, 0,726 mmol, 2,5 eq). La mezcla se desgasificó durante 10 minutos usando argón y después se añadieron Pd2(dba)3 (0,026 g, 0,029 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,033 g, 0,058 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 193.6 (0,120 g, 64,97 %). EM(ES): m/z 635,65 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-247. El compuesto 193.6 (0,120 g, 0,188 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, se añadió agua a la mezcla y se basificó con disolución NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-247 (0,070 g, 76,3 %).EM (ES): m/z 486,47 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz): 89,52 (s,1H), 8,82 (s,1H), 8,39 (s,1H), 8,02 (d,1H), 7,60-7,53 (m,1H), 7,49-7,44 (dd,1H), 7,28-7,23 (m,2H), 7,11-7,09 (d,1H), 6,33-6,04 (dt,1H), 4,39 (s, 2H), 3,15-3,11 (t,4H), 2,82-2,73 (td,2H), 2,67-2,65 (t,3H).
Ejemplo 194. Síntesis de 4-(6-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)piridin-3-il)morfolin-3-ona, I-248
Figure imgf000230_0001
Síntesis del compuesto 194.1. A una disolución del compuesto 78.4 (0,6 g, 2,955 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió morfolin-3-ona (0,298 g, 2,955 mmol, 1,0 eq) y Cs2CO3 (1,921 g, 5,911 mmol, 2,0 eq). La mezcla se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,270 g, 0,295 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,341 g, 0,591 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 120 °C durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para producir el compuesto 194.1 (0,550 g, 83,37 %). EM (ES): m/z 223,19 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 194.2. A una disolución del compuesto 194.1 (0,4 g, 1,792 mmol, 1,0 eq) en MeOH (4 ml) se añadió Pd/C al 10% (0, 100 g) en N2. La reacción se purgó con hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 194.2 (0,295 g, 85,2%) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 193,21 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 194.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió el compuesto 194.2 (0,044 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) y K2CO3 (0,064 g, 0,464 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,02 g, 0,02 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó para proporcionar el compuesto 194.3 (0,085 g, 62,3 %). EM(ES): m/z 587,58 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-248. El compuesto 194.3 (0,085 g, 0,141 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completar la reacción, se añadió agua a la mezcla, se basificó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para producir el compuesto I-248 (0,035 g, 55,3 %). EM (ES): m/z 437,41 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,82 (s,1H), 8,91 (s,1H), 8,55 (s,1H), 8,39 (d,1H), 7,86-7,83 (dd,1H), 7,60-7,54 (m,1H), 7,28-7,25 (t,3H), 4,45 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,99-3,96 (t,3H), 3,77-3,74 (t,2H).
Ejemplo 195. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-N)piridm-2-N)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-249
Figure imgf000231_0001
Síntesis del compuesto 195.2. A una disolución del compuesto 195.1 (1,0 g, 3,522 mmol, 1,0 eq) en THF (7 ml) y Et2O (9 ml) se añadió n-butil litio (0,225 g, 3,52 mmol, 1,0 eq.) a -78 °C. La reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Se añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona a la mezcla de reacción a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua, se extinguió con NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna y HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 195.2 (0,21 g, 23,1 %). EM (ES): m/z 258,12 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 195.3. El compuesto 195.2 (0,210 g, 0,813 mmol, 1,0 eq) se disolvió en THF (2 ml). La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de argón durante 10 minutos. Se añadieron Pd2(dba)3 (0,074 g, 0,081 mmol, 0,1 eq) y 2-bifenilil[bis(2-metil-2-propanil)]fosfina (0,056 g, 0,162 mmol, 0,2 eq). La reacción se desgasificó durante 15 minutos y después se añadió LHMDS (2,5 ml). La reacción se agitó a 80 °C durante 4 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua, se extinguió con disolución de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para producir el compuesto 195.3 (0,095 g, 60,12 %). EM (ES): m/z 194,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 195.4. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió el compuesto 195.3 (0,04 g, 0,23 mmol, 1,0 eq) y K2CO3 (0,096 g, 0,69 mmol, 3,0 eq). La reacción se desgasificó durante 10 minutos usando argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq)y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 100 °C durante 6 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtAOc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 195.4 (0,05 g, 36,6 %). EM(ES): m/z 588,61 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-249. El compuesto 195.4 (0,05 g, 0,084 mmol, 1,0 eq) se disolvió en TFA y se calentó a 70 °C durante 1 hora. Después de completar la reacción, se añadió agua, se basificó con disolución de NaHCO3 saturada y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna y TLC preparativa para producir el compuesto I-249 (0,006 g, 16,8 %). EM (ES): m/z 420,42 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 89,79 (s,1H), 8,91 (s,1H), 8,60 (s,1H), 8,44-8,43 (d,1H), 7,90-7,87 (dd,1H), 7,60-7,56 (m,1H), 7,29-7,25 (t,3H), 7,19-7,17 (d,1H), 6,31 (s,1H), 4,44 (s, 2H), 4,22-4,21 (d,2H), 3,82-3,80 (t,2H), 2,45 (s, 2H).
Ejemplo 196. Síntesis de 3,5-difluoro-4-(4-((5-morfolmopmdm-2-N)ammo)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)benzamida, I-250
Figure imgf000232_0001
Síntesis del compuesto 196.2. N,N-diisopropilamina (2,216 ml, 15,814 mmol, 1,1 eq.) se disolvió en THF seco (20 ml) y se enfrió a -30 °C. Se añadió n-butillitio (2,5 M) (6,32 ml,15,8 mmol, 1,1 eq.) a la mezcla y la reacción se agitó a -30 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió 3,5-difluorobenzonitrilo (2,0 g, 14,377 mmol, 1,0 eq.) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a -78 °C durante 45 minutos adicionales. Se añadió cloruro de tributilestaño (4,28 ml, 15,814 mmol, 1,1 eq.) a la mezcla de reacción a -78 °C y se agitó durante 45 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua, se extinguió con NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 196.2 (2,5 g, 40,61 %). EM (ES): m/z 428,15 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 196.3. El compuesto 78.4 (1,0 g, 4,92 mmol, 1,0 eq) se disolvió en morfolina (5 ml). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 120 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se extinguió con disolución de NH4Cl y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 196.3 (0,6 g, 58,2 %). EM (ES): m/z 209,20 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 196.4. A una disolución del compuesto 196.3 (0,6 g, 2,87 mmol, 1,0 eq) en metanol (15 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,10 g) bajo nitrógeno. Se purgó con gas H2 durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 196.4 (0,47 g, 91,4 %) que se usó como tal para la siguiente etapa, EM (ES): m/z 179,22 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 196.6. A una disolución del compuesto 196.5 (0,330 g, 0,937 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (4 ml) se añadió el compuesto 196.2 (0,60 g, 1,40 mmol, 1,5 eq) y CuI (0,035 g, 0,187 mmol, 0,2 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos usando argón, después se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (0,037 g, 0,09 mmol, 0,1 eq). La reacción se agitó a 120 °C durante 20 minutos en microondas. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 196.6 (0,1 g, 23,5 %). e M(ES): m/z 455,85 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 196.7. A una disolución del compuesto 196.6 (0,075 g, 0,164 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió el compuesto 196.4 (0,032 g, 0,181 mmol, 1,1 eq) y K2CO3 (0,134 g, 0,41 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos usando argón, después se añadió Pd2(dba)3 (0,015 g, 0,01 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,019 g, 0,03 mmol, 0,2 eq), y la suspensión se desgasificó nuevamente durante 5 minutos. La reacción se agitó a 100 °C durante 1,5 h. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 196.7 (0,045 g, 45,69 %). EM(ES): m/z 598,61 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-250. El compuesto 196.7 (0,045 g, 0,075 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HBr/HOAc (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, se añadió agua a la mezcla, se basificó con NaHCO3 sat. y la mezcla se extrajo con EtAOc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por TLC preparativa y por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-250 (0,006 g, 17,1 %).EM (ES): m/z 466,45 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 89,55 (s,1H), 8,84 (s,1H), 8,41 (s,1H), 8,23 (s,1H), 8,03 (d, 1H), 7,78 (s,1H), 7,73-7,71 (d,2H), 7,49-7,46 (dd,2H), 7,14-7,12 (d,1H), 4,42 (s, 2H), 3,73-3,72 (d,4H), 3,11-3,08 (t,4H).
Ejemplo 197. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(4-hidroxitetrahidro-2H-pirano-4-M)piridm-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-251
Figure imgf000233_0001
Síntesis del compuesto 197.1. A una disolución del compuesto 195.1 (1,0 g, 3,52 mmol, 1,0 eq.) en THF (5 ml) y Et2O (6 ml) se añadió n-BuLi (0,225 g, 3,522 mmol, 1,0 eq.) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,35 g, 3,52 mmol, 1.0 eq.) a la mezcla de reacción a -78 °C y la reacción se agitó durante 2 horas. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se extinguió con disolución de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por HPLC CombiFlash y preparativa para proporcionar el compuesto 197.1 (0,21 g, 23,1 %). EM (e S): m/z 258,12 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 197.2. Se disolvió el compuesto 197.1 (0,210 g, 0,813 mmol, 1,0 eq.) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se desgasificó bajo atmósfera de argón durante 10 minutos. Se añadieron Pd2(dba)3 (0,074 g, 0,081 mmol, 0,1 eq.) y Xphos (0,056 g, 0,162 mmol, 0,2 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 minutos y después se añadió LHMDS (2,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se extinguió con disolución de NH4Cl y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 197.2 (0,095 g, 60,1 %), EM (ES): m/z 194,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-251. A una disolución del compuesto 87.3 (0,200 g, 0,615 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió el compuesto 197.2 (0,12 g, 0,615 mmol, 1,0 eq.) y CS2CO3 (0,6 g, 1,846 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0 , 1 12 g, 0,123 mmol, 0,2 eq.) y X-Phos (0,029 g, 0,061 mmol, 0,1 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Después, la reacción se calentó a 100 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-251 (0,007 g, 2,6 %). EM(ES): m/z 438,43 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz): 89,73 (s,1H), 8,89 (s,1H), 8,58 (s,1H), 8,43-8,42 (d,1H), 7,88-7,85 (dd,1H), 7,60-7,58 (m,1H), 7,29-7,25 (t,2H), 7,16-7,14 (d,1H), 5,15 (s,1H), 4,43 (s, 2H), 3,81-3,67 (m,4H), 2,00-1,93 (m,2H), 1,58-1,55 (d,2H).
Ejemplo 198. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(4,4-dimetMpiperidm-1-M)piridm-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-252
Figure imgf000234_0001
Síntesis del compuesto 198.1. A una disolución del compuesto 83.1 (0,250 g, 1,231 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió clorhidrato de 4-dimetilpiperidina (0,184 g, 1,231 mmol, 1,0 eq.) y terc-butóxido de sodio (0,236 g, 2,46 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,112 g, 0,123 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,096 g, 0,246 mmol, 0,2 eq.), después se desgasificó de nuevo durante 5 min. Entonces, la reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 198.1 (0,160 g, 55,22 %). EM (ES): m/z 235,29 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 198.2. A una disolución del compuesto 198.1 (0,16 g, 0,68 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (10 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,01 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con gas H2 durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto puro 198.2 (0,090 g, 64,46 %) EM (ES): m/z 205,31 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 198.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,231 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió 198.2 (0,057 g, 0,278 mmol, 1,2 eq.) y K2CO3 (0,080 g, 0,579 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.), se desgasificó de nuevo durante 5 min. Entonces, la reacción se calentó a 100 °C durante 2 h. Después de la finalización, se concentró la reacción a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía para obtener el compuesto puro 198.3 (0,09 g, 64,7 %). EM(ES): m/z 599,68 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-252. Se disolvió el compuesto 198.3 (0,09 g, 0,15 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con NaHCO3 sat. y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-252 (0,03 g, 44,5 %). EM(ES): m/z 449,51 [M+H]+, 1HRMN (DMSO-da, 400 MHz): 9,49 (s,1H), 8,81 (s,1H), 8,35 (s,1H), 8,03-8,02 (d,1H), 7,57-7,55 (m,1H), 7,46-7,43 (dd,1H), 7,27-7,23 (t, 2H), 7,08-7,06 (d,1H), 4,40 (s, 2H), 3,17-3,10 (m,4H), 1,44-1,41(t,4H), 0,94 (s,6H).
Ejemplo 199. Síntesis de 4-((5-(1,4-oxazepan-4-M)piridm-2-N)ammo)-2-(2,6-difluoro-fenM)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-253
Figure imgf000235_0001
Síntesis del compuesto 199.1. A una disolución del compuesto 83.1 (0,30 g, 1,477 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (3 ml) se añadió 1,4-oxazepano (0,149 g, 1,48 mmol, 1,0 eq.), K2CO3 (0,408 g, 2,955 mmol, 2,0 eq.) y yoduro de tetra-nbutilamonio (0,054 g, 0,15 mmol, 0,1 eq.). Entonces, la reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 199.1 (0,135 g, 40,92 %). EM (ES): m/z 223,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 199.2. A una disolución del compuesto 199.1 (0,135 g, 0,60 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (10 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,010 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida, para obtener el compuesto puro 199.2 (0,105 g, 89,8 %) Em (ES): m/z 193,25 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 199.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,10 g, 0,231 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió el compuesto 199.2 (0,053 g, 0,278 mmol, 1,2 eq.) y K2CO3 (0,08 g, 0,58 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos bajo argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Entonces, la reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas. Después de la finalización, se concentró la reacción a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 199.3 (0,07 g, 51,3 %). EM(ES): m/z 587,63 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-253. Se disolvió el compuesto 199.3 (0,070 g, 0,119 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con disolución de NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-253 (0,020 g, 38,4 %). EM(ES): m/z 437,45 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,41 (s,1H), 8,77 (s,1H), 8,30 (s,1H), 7,90-7,89 (d,1H), 7,58-7,54 (m,1H), 7,28-7,23 (dd,3H), 7,06-7,04 (d, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,71-3,68 (m,2H), 3,58-3,54 (m,6H), 1,89-1,84 (m,2H).
Ejemplo 200. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-3-fluoro-4-((5-morfolmopiridm-2-N)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-254
Figure imgf000236_0001
Síntesis del compuesto I-254. Se disolvió el compuesto I-171 (0,02 g, 0,046 mmol, 1,0 eq.) en CH2CI2 y la reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió Selectrofluor (0,033 g, 0,093 mmol, 2,0 eq.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se extinguió con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-254 (0,015 g, 71,9 %). EM (ES): m/z 441,41 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz): 9,67 (s,1H), 8,89 (s,1H), 8,23 (s,1H), 7,62-7,57 (m,2H), 7,29-7,25 (t,2H), 7,15-7,13 (d,1H), 4,43 (s, 2H), 3,74-3,71 (t,4H), 2,99-2,96 (t,4H).
Ejemplo 201. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(3-metNoxetano-3-N)fenM)-ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona, I-255
Figure imgf000236_0002
Síntesis del compuesto 201.1. A una disolución del compuesto 73.4 (1,0 g, 2,32 mmol, 1,0 eq.) en THF (10 ml) se añadió metanotiolato de sodio (0,324 g, 4,64 mmol, 2 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 201.1 (0,70 g, 68,2 %). EM (ES): m/z 443,47 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 201.2. Se disolvió el compuesto 201.1 (0,70 g, 1,58 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con disolución de NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 201.2 (0,31 g, 67,0 %) EM (ES): m/z 293,29 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 201.3. Se disolvió el compuesto 201.2 (0,125 g, 0,426 mmol, 1,0 eq.) en CH2O 2 (4 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (0,367 g, 2,133 mmol, 5,0 eq.) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se retiró el disolvente a presión reducida. El producto en bruto se trituró con éter dietílico para obtener el compuesto 201.3 puro (0,070 g, 6,31 %). EM(ES): m/z 325,29 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-255. Se disolvió el compuesto 201.3 (0,07 g, 0,215 mmol, 1,0 eq.) en THF (3 ml) y se añadió 4-(3-metiloxetan-3-il)anilina (0,035 g, 0,215 mmol, 1,0 eq.) a la mezcla de reacción. La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, se retiró el disolvente a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-255 (0,035 g, 39,8 %). EM(ES): m/z 408,41 [M+H]+; 1H-RMN (DMSOda, 400 MHz): 9,07 (s,1H), 8,91 (s,1H), 7,76-7,73 (d,2H), 7,60­ 7,58 (m,1H), 7,29-7,23 (m,4H), 4,79-4,77 (d,2H), 4,51-4,48 (m,4H), 1,61 (s,3H).
Ejemplo 202. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(4-isopropMpiperazm-1-M)piridm-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona I-256
Figure imgf000237_0001
Síntesis del compuesto 202.1. A una disolución del compuesto 83.1 (0,20 g, 0,99 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió 1-isopropilpiperazina (0,151 g, 1,182 mmol, 1,2 eq.) y carbonato de cesio (0,94 g, 2,96 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,09 g, 0,098 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,077 g, 0,197 mmol, 0,2 eq), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Entonces, la reacción se calentó a 90 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto 202 .1 puro (0,083 g, 33,66 %). EM (ES): m/z 250,30 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 202.2. A una disolución del compuesto 202.1 (0,083 g, 0,331 mmol, 1,0 eq.) en MeOH ( 8 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,010 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 202.2 (0,052 g, 71,2%) e M (ES): m/z 220,32 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 202.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,090 g, 0,209 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 202.2 (0,039 g, 0,209 mmol, 1,2 eq.) y K2CO3 (0,086 g, 0,627 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,019 g, 0,020 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,024 g, 0,041 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Entonces, la reacción se calentó a 90 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por cromatografía para obtener el compuesto 202.3 puro (0,089 g, 69,31 %). EM(ES): m/z 614,70 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-256. Se disolvió el compuesto 202.3 (0,089 g, 0,144 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-256 (0,044 g, 65,4 %). EM(ES): m/z 464,52 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz): 9,51 (s,1H), 8,82 (s,1H), 8,38 (s,1H), 8,01 (d,1H), 7,60-7,53 (m,1H), 7,46-7,43 (dd,1H), 7,27-7,22 (t,2H), 7,10-7,08 (d,1H), 4,41 (s, 2H), 3,10 (m,4H), 2,51 (t,4H), 1,09-1,07(d,6H).
Ejemplo 203. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(piperidm-1-carboml)fenM)-ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-257
Figure imgf000238_0001
Síntesis del compuesto 203.2. A una disolución del compuesto 203.1 (1,0 g, 7,28 mmol, 1,0 eq.) en DMF (10 ml) se añadió HATU (4,14 g, 10,9 mmol, 1,5 eq.). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron piperidina (0,743 g, 8,73 mmol, 1,2 eq.) y DIPEA (2,820 g, 2,183 mmol, 3,0 eq.) adicionales a la reacción y la reacción se dejó agitar a la misma temperatura durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 203.2 (1,0 g, 67,13 %). EM (ES): m/z 204,27 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 203.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 203.2 (0,047 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) y K2CO3 (0,10 g, 0,697 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. Entonces, la reacción se calentó a 90 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 203.3 (0,080 g, 57,57 %). EM(ES): m/z 598,65 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-257. Se disolvió el compuesto 203.3 (0,080 g, 0,133 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-257 (0,042 g, 70,1 %). EM (ES): m/z 448,47 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,15 (s,1H), 8,77 (s,1H), 7,55-7,52 (m,1H), 7,41 (s,4H), 7,23-7,19 (m,3H), 4,41 (s, 2H), 3,51-3,35 (s, 2H), 1,60 (s, 2H), 1,50 (s,4H).
Ejemplo 204. Síntesis de 3-fluoro-2-(4-((5-metoxipiridm-2-N)ammo)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridm-2-il)benzonitrilo, I-258
Figure imgf000239_0001
Síntesis del compuesto 204.1. A una disolución del compuesto 73.1 (4,0 g, 18,181 mmol, 1,0 eq.) en CCI4 (40 ml) se añadió NBS (9,71 g, 54,5 mmol, 3.0 eq.) y ácido perbenzoico (0,88 g, 3,64 mmol, 0,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 14 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 204.1 (1,3 g, 23,9 %). EM (ES): m/z 298,94 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 204.2. A una disolución del compuesto 204.1 (1,3 g, 3,661 mmol, 1,0 eq.) en acetonitrilo (10 ml) se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (0,86 g, 7,32 mmol, 2,0 eq.). Entonces, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 204.2 (0,85 g, 100 %). EM (ES): m/z 234,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 204.3. A una disolución del compuesto 204.2 (0,85 g, 2,920 mmol, 1,0 eq.) en CH2O 2 (10 ml) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,487 g, 2,92 mmol, 1,0 eq.) y NaBH(OAc)3 (1,86 g, 8,76 mmol, 3,0 eq.). Entonces, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extinguió con NaHCO3 sat. El compuesto se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 204.3 (0,7 g, 54,6 %). EM(ES): m/z 353,20 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 204.4. Se disolvió el compuesto 204.3 (0,7 g, 1,98 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con NaHCO3 sat. y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 204.4 (0,45 g, 77,78 %). EM(ES): m/z 291,93 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 204.5. A una disolución del compuesto 204.4 (0,230 g, 0,784 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (4 ml) se añadió 3-fluoro-2-(tributilestanil)benzonitrilo (0,354 g, 0,863 mmol, 1,1 eq.) y yoduro de cobre (0,029 g, 0,156 mmol, 0,2 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 20 min bajo atmósfera de argón, luego se añadió PdCl2(PPh3)2 (0,055 g, 0,078 mmol, 0,1 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. La reacción se calentó luego en microondas durante 20 minutos. Después de la finalización de la reacción, se retiró el disolvente a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto puro 204.5 (0,05 g, 19,1 %). EM(ES): m/z 332,13 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-258. A una disolución del compuesto 204.5 (0,050 g, 0,151 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió 5-metoxipiridin-2-amina (0,022 g, 0,181 mmol, 1,2 eq.) y fosfato de potasio (0,096 g, 0,453 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadió precatalizador (0,022 g, 0,030 mmol, 0,2 eq.), se desgasificó de nuevo durante 5 min. Entonces, la reacción se calentó a 90 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna y HPLC preparativa para proporcionar el compuesto I-258 (0,006, 10,6 %). EM(ES): m/z 375,36 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,65 (s,1H), 9,90 (s, 1H), 8,51 (s,1H), 8,08-8,07 (d,1H), 7,89-7,87 (dd,1H), 7,81-7,72 (m,2H), 7,47-7,44 (dd,1H), 7,23-7,21 (d,1H), 4,43 (s, 2H), 3,80 (s,3H), 1,60 (s, 2H), 1,50 (s,4H).
Ejemplo 205. Síntesis de 4-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pmdm-4-N)ammo)-N,N-dietilbenzamida, I-259
Figure imgf000240_0001
Síntesis del compuesto 205.1. A una disolución del compuesto 203.1 (1,0 g, 7,246 mmol, 1,0 eq.) en DMF (10 ml) se añadió HATU (4,13 g, 10,86 mmol, 1,5 eq.). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron dietilamina (0,795 g, 10,86 mmol, 1,5 eq.) y DIPEA (2,804 g, 21,73 mmol, 3,0 eq.) adicionales a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 1.1 (1,0 g, 71,33 %). EM (ES): m/z 192,26 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 205.2. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 205.1 (0,053 g, 0,28 mmol, 1,2 eq.) y K2CO3 (0,096 g, 0,697 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min usando argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. La reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 205.2 (0,072 g, 52,9 %). EM(ES): m/z 586,64 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-259. Se disolvió el compuesto 205.2 (0,072 g, 0,122 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con disolución saturada de bicarbonato y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-259 (0,025 g, 46,7 %). EM(ES): m/z 436,46 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,14 (s, 1H), 8,76 (s,1H), 7,56-7,51 (m,1H), 7,42-7,36 (dd,4H), 7,23-7,19 (t,3H), 7,17 (s,1H), 4,41 (s, 2H), 1,10 (s,6 H).
Ejemplo 206. Síntesis de 5-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)-N-etilpicolinamida, I-260
Figure imgf000241_0001
.
Síntesis del compuesto 206.2. La disolución del compuesto 206.1 (4,0 g, 33,61 mmol, 1,0 eq.) en H2SO4 concentrado (20 ml) se calentó a 100 °C durante 2 h. Se añadió más agua (20 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a 100 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y el producto se filtró para obtener el compuesto puro 206.2 (3,0 g, 64,68 %). EM (ES): m/z 138,13 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 206.3. A una disolución del compuesto ácido 5-aminopicolínico (1,0 g, 7,246 mmol, 1,0 eq.) en DMF 10 ml) se añadió HATU (4,13 g, 10,86 mmol, 1,5 eq.). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió etilamina (0,391 g, 8,69 mmol, 1,2 eq.) y DIPEA (2,804 g, 21,73 mmol, 3,0 eq.) adicionales a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 206.3 (0,650 g, 54,35 %). EM (ES): m/z 165,20 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 206.4. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 206.3 (0,042 g, 0,255 mmol, 1,1 eq.) y K2CO3 (0,080 g, 0,581 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0 , 021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.), se desgasificó de nuevo durante 5 min. Entonces, la reacción se calentó a 100 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 206.4 (0,091 g, 70,1 %). EM(ES): m/z 559,57 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-260. Se disolvió el compuesto 206.4 (0,091 g, 0,211 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con disolución saturada de bicarbonato y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I- 2 6 0 (0,05 g, 75,1 %). EM(ES): m/z 409,40 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,31 (s, 1H), 8,80 (s,1H), 8,75-8,72 (t,1H), 8,66-8,65 (d,1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,58-7,50 (m,1H), 7,23-7,18 (m,3H), 4,43 (s, 2H), 3,32-3,27 (dd,2H), 1,13-1,09 (t,3H).
Ejemplo 207. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-((2R,6S)-2,6-dimetNpiperidm-1-N)piridm-2-N)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-261
Figure imgf000242_0001
Síntesis del compuesto 207.2. Una disolución del compuesto 207.1 (6,0 g, 53.51 mmol, 1,0 eq.) en H2SO4 concentrado (60 ml) se enfrió a 0 °C (A). Además, en otro matraz se añadió peróxido de hidrógeno (13 ml) a ácido sulfúrico concentrado a 0 °C (B). Se añadió gota a gota disolución (A) adicional a la disolución (B) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para obtener el compuesto puro 207.2 (3,0 g, 39,45 %). EM (ES): m/z 142,09 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 207.3. A una disolución del compuesto 207.2 (3,0 g, 21,12 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (50 ml) se añadió (2R,6S)-2,6-dimetilpiperidina (4,77 g, 42,25 mmol, 2,0 eq.) y DIPEA (27,2 g, 0,211 mmol, 10,0 eq.). La reacción se calentó a 100 °C durante 48 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 207.3 (0,400 g, 8,05%). EM (ES): m/z 235,29 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 207.4. A una disolución del compuesto 207.3 (0,4 g, 1,700 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (8 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,010 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto puro 207.4 (0,172 g, 49,28 %) EM (ES): m/z 205,31 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 207.5. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 207.4 (0,057 g, 0,279 mmol, 1,2 eq.) y K2CO3 (0,096 g, 0,697 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Entonces, la reacción se calentó a 100 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 207.5 (0,090 g, 64,66 %). EM(ES): m/z 599,68 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-261. Se disolvió el compuesto 207.5 (0,090 g, 0,150 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con disolución saturada de bicarbonato y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto puro I-261 (0,045 g, 66,7 %). EM(ES): m/z 449,51 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,70 (s,1H), 8,87 (s,1H), 8,50 (s,1H), 8,02 (d,1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,28-7,24 (t,2H).
Ejemplo 208. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(4-(3,3,3-trifluoropropM)piperazm-1-N)piridm-2-N)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-262
Figure imgf000243_0001
Síntesis del compuesto 208.2. La disolución de N-boc-piperazina (1,0 g, 5,375 mmol, 2,0 eq.) en THF (5 ml) y metanol (3 ml) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió una disolución de 3,3,3-trifluoropropanal (0,301 g, 2,687 mmol, 1,0 eq.) en THF (2 ml) a la mezcla de reacción a 0 °C. A la mezcla de reacción, se añadió ácido acético (0,16 ml, 2,687 mmol, 1,0 eq.) y NaCNBH3 (0,17 g, 2,687 mmol, 1,0 eq.) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con NaHCO3 y disolución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 208.2 (0,4 g, 26,39 %). Em (ES): m/z 282,31 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 208.3. Una disolución del compuesto 208.2 (0,4 g, 1,418 mmol, 1,0 eq.) en dioxano HCl (13 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con NaHCO3 y disolución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto 208.3 puro (0,306 g, 100 %). EM (ES): m/z 218,59 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 208.4. A una disolución del compuesto 5-bromo-2-nitropiridina (0,3 g, 1,477 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 208.3 (0,320 g, 1,477 mmol, 1,0 eq.) y butóxido terciario de potasio (0,354 g, 3,694 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó bajo atmósfera de argón durante 10 minutos. Se añadieron Pd2(dba)3 (0,135 g, 0,147 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,116 g, 0,295 mmol, 0,2 eq). La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 minutos y se calentó adicionalmente a 110 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 208.4 (0,2 g, 44,48 %), EM (ES): m/z 304,27 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 208.5. A una disolución del compuesto 208.4 (0,2 g, 0,657 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (10 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,020 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 208.5 (0,162 g, 10 0 %) EM (ES): m/z 247.27 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 208.6. A una disolución del compuesto 73.4 (0,12 g, 0,279 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (4 ml) se añadió el compuesto 208.5 (0,084 g, 0,306 mmol, 1,1 eq.) y K2CO3 (0,096 g, 0,697 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,025 g, 0,027 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,032 g, 0,055 mmol, 0,2 eq.), se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 120 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 208.6 (0,120 g, 64,43 %), EM (ES): m/z 668,67 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-262. Se disolvió el compuesto 108.6 (0,120 g, 0,179 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con disolución saturada de bicarbonato y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-262 (0,075 g, 80,6 %). EM (ES): m/z 518,49 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,51 (s, 1H), 8,81 (s,1H), 8,38 (s,1H), 8,03-8,02 (d,1H), 7,60-7,53 (m,1H), 7,48-7,45 (dd,1H), 7,27-7,23 (t,2H), 7,11-7,08 (d,1H), 4,41 (s, 2H), 3,12-3,10 (m,4H), 3,54-3,51 (m,6 H).
Ejemplo 209. Síntesis del compuesto 2-(2,6-difluorofeml)-4-((5-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolmo)piridm-2-il)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-263
Figure imgf000244_0001
Síntesis del compuesto 209.2. A una disolución del compuesto 209.1 (10,0 g, 133,33 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (100 ml) se añadió 1-hidroxipropan-2-ona (11,85 g, 16 mmol, 1,2 eq.) y PtO2 (0 , 1 g). La reacción se agitó bajo hidrógeno durante 24 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que era el compuesto puro 209.2 (7,0 g, 39,48 %), EM (ES): m/z 133,19 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 209.3. La disolución de 209.2 (7,0 g, 52,556 mmol, 1,0 eq.) en H2SO4 concentrado (75 ml) se calentó a 180 °C durante 6 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se extinguió con KOH y se filtró sobre Celite y se lavó con agua. El filtrado combinado se destiló, el destilado se acidificó con HCl 6 N y el agua se retiró a presión reducida para obtener el compuesto 209.3 (1,8 g, 29,74 %) EM (ES): m/z 151,15 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 209.4. A una disolución del compuesto 209.3 (1,8 g, 15,65 mmol, 1,0 eq.) en agua se añadió NaOH (1,37 g, 34,4 mmol, 2,2 eq.) y anhídrido BOC (3,75 g, 17,21 mmol, 1,1 eq.) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el cual se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto 209.4 puro (0,81 g, 31,6 %) EM (ES): m/z 215,29 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 209.6. Una disolución del compuesto 209.4 (0,81 g, 3,7 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano HCl (2 ml) se agitó a 0 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, se retiró el disolvente a presión reducida para obtener el compuesto 209.6 (0,600 g, 95%) EM (ES): m/z 151,68 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 209.7. A una disolución del compuesto 209.6 (0,600 g, 3,95 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (2 ml) se añadió 5-fluoro-2-nitropiridina (0,561 g, 3,95 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (5,10 g, 39,55 mmol, 10,0 eq.). La reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 209.7 (0,055 g, 10 %) EM (ES): m/z 237,26 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 209.8. A una disolución del compuesto 209.7 (0,055 g, 0,231 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,010 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado de metanol lavado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto puro 209.7 (0,04 g, 83,2%) EM (ES): m/z 207,28 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 209.9. A una disolución del compuesto 73.4 (0,075 g, 0,174 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 1.6 (0,036 g, 0,174 mmol, 1,0 eq.) y K2CO3 (0,072 g, 0,522 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,015 g, 0,017 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,020 g, 0,034 mmol, 0,2 eq.), se desgasificó de nuevo durante 5 min. Entonces, la reacción se agitó a 90 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto puro 209.9 (0,060 g, 57,29 %). EM(ES): m/z 601,65 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-263. Se disolvió el compuesto 209.9 (0,060 g, 0,099 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con disolución saturada de bicarbonato y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto puro I-263 (0,030 g, 66,6 %). EM(ES): m/z 451,48 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHZ): 9,65 (s,1H), 8,85 (s,1H), 8,49 (s,1H), 8,06-8,05 (d,1H), 7,61-7,54 (m,1H), 7,50-7,47 (dd,1H), 7,28-7,14 (t, 2H), 7,14-7,12 (d,1H), 4,42 (s, 2H), 3,82-3,79 (dd,2H), 3,48-3,44 (m,2H), 3,43-3,34 (m,2H), 1,30­ 1,21 (m,2H), 0,83-0,82 (d,6H).
Ejemplo 210. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-((3S,5S)-3,5-dimetN-morfolmo)pmdm-2-N)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-264
Figure imgf000246_0001
El compuesto I-264 se preparó a partir del compuesto 210.1 usando la secuencia de síntesis exacta como se describe en el ejemplo 209. (0,02 g, 76,2 %). EM (ES): m/z 451,48 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz): 9,68 (s,1H), 8 , 8 8 (s,1H), 8,50 (s,1H), 8,07 (s,1H), 7,60-7,56 (m,1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,29-7,25 (t,2H), 7,16-7,14 (d,1H), 4,43 (s, 2H), 3,82-3,80 (m,2H), 3,47-3,42 (m,2H), 3,41-3,33 (m,2H), 1,57-1,50 (m,2H), 0,84-0,83 (d,6 H).
Ejemplo 211. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-((2R,6R)-2,6-dimetMpiperidm-1-N)piridm-2-N)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-265
1) n-BuLi, THF, O C
Figure imgf000247_0001
.
211.5 211.6 211.7
Figure imgf000247_0002
Síntesis del compuesto 211.2. A una disolución del compuesto 211.1 (20,0 g, 128.04 mmol, 1,0 eq.) en THF (250 ml) se añadió n-butil-litio (18,04 g, 0,281 mmol, 2,2 eq.) a 0°C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió HMpT (50,47 g, 0,281 mmol, 2,2 eq.) a la mezcla de reacción a -78 °C y la reacción se dejó agitar a -78 °C durante 1 h. Se añadió óxido de S-(-)-propileno adicional (15,24 g, 0,262 mmol, 2,05 eq.) disuelto en THF (50 ml) a la mezcla de reacción a -78 °C y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 72 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se extinguió con disolución de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 211.2 (15,2 g, 43,59%), EM (ES): m/z 272,36 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 211.3. La disolución del compuesto 211.2 (15,2 g, 55,80 mmol, 1,0 eq.) en piridina (95 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (23,4 g, 0,122 mmol, 2,2 eq.) disuelto en piridina (95 ml) a 0 °C a la mezcla de reacción a la misma temperatura. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en dietil éter, los precipitados sólidos se filtraron a través de Celite y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto puro 211.3 (18,2 g, 56,16 %), EM (e S): m/z 580,73 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 211.4. Una disolución del compuesto 211.3 (18,2 g, 31,33 mmol, 1,0 eq.) en bencilamina (150 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. Después de la finalización de la reacción, se retiró la bencilamina a presión reducida y la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 211.4 (8,0 g, 74,3 %), EM (ES): m/z 343,48 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 211.5. Una disolución del compuesto 211.4 (8,0 g, 23,3 mmol, 1,0 eq.) en metanol se calentó a reflujo durante 15 minutos. Se añadió amalgama de mercurio y sodio (10,0 g) en porciones a la mezcla de reacción a lo largo de 2 horas y la mezcla de reacción se dejó calentar a reflujo durante 12 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 211.5 (3,9 g, 82,35 %) EM (ES): m/z 203,33 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 211.6. Una disolución del compuesto 211.5 (3,9 g, 19,18 mmol, 1,0 eq) en metanol se añadió a PdOH (1,2 g) (suspendido en metanol). La reacción se purgó con hidrógeno durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite y se añadió HCl en metanol (20 ml). La reacción se agitó durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó mediante trituración para proporcionar el compuesto 211.6 (2,12 g, 73,85 %), EM (ES): m/z 149,7 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 211.7. A una disolución del compuesto 5-fluoro-2-nitropiridina (0,600 g, 4,008 mmol, 1,0 eq.) en dimetilsulfóxido (10 ml) se añadió el compuesto 211.6 (0,569 g, 4,008 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (0,52 g, 4,0 mmol, 10,0 eq.). La reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el material en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 211.7. (0,140 g, 14,09 %), EM (Es ): m/z 235,29 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 211.8. Una disolución del compuesto 211.7 (0,140 g, 0,595 mmol, 1,0 eq.) en metanol (5 ml) se añadió a Pd/C al 10% (0,010 g, suspendido en metanol) bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se purgó con H2 durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto 211.8 puro (0,100 g, 81,86 %), EM (ES): m/z 205,31 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 211.9. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 211.8 (0,047 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) y K2CO3 (0,064 g, 0,464 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.), se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. La reacción se agitó a 100 °C durante 4 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por CombiFlash, para proporcionar el compuesto 211.9 (0,090 g, 64,66 %). EM(ES): m/z 599,68 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-265. Se disolvió el compuesto 211.9 (0,090 g, 0,150 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (33 %, 3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y se basificó con disolución saturada de bicarbonato y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto I-265 (0,019 g, 28,16 %). EM(ES): m/z 449,51 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8,62 (s, 1H), 8,08 (s,1H), 7,56-7,50 (m,2H), 7,17-7,13 (t,2H), 7,07-7,04 (d,1H), 7,28-7,24 (t,2H), 4,48 (s, 2H), 3,52-3,48 (m,2H), 1,96-1,89 (m,2H), 1,70-1,64 (m,2H), 1,55-1,47 (m,1H), 0,96-0,90 (d, 6H).
Ejemplo 212. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(4-hidroxi-3,3-dimetMpiperidm-1-M)piridm-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-266
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000249_0001
Síntesis del compuesto 212.1. A una disolución del compuesto 83.1 (0,3 g, 1,477 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (5 ml) se añadió 3,3-dimetilpiperidin-4-ol (0,190 g, 1,477 mmol, 1,0 eq.), K2CO3 (0,611 g, 4,433 mmol, 3,0 eq.) y yoduro de tetran-butilamonio (0,054 g, 0,147 mmol, 0,1 eq.). La reacción se agitó a 120 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 212.1 (0,220 g, 59,24 %), EM (ES): m/z 251.29 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 212.2. A una disolución del compuesto 212.1 (0,220 g, 0,875 mmol, 1,0 eq.) en metanol (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,010 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto puro 212.2 (0,180 g, 92,90 %) EM (ES): m/z 221,30 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 212.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 212.2 (0,051 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) y K2CO3 (0,096 g, 0,697 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0 , 021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.), se desgasificó de nuevo durante 5 min. Entonces, la reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Se combinó la fase orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 212.3 (0,090 g, 62,98 %). EM(ES): m/z 615,68 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-266. Se disolvió el compuesto 212.3 (0,080 g, 0,129 mmol, 1,0 eq.) en ácido trifluoroacético (3 ml) y se agitó a 60 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, se retiró el ácido trifluoroacético a presión reducida y se añadieron MeOH ( 8 ml) y carbonato de potasio (0,1 g) adicionales. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se retiró el metanol a presión reducida y se añadió agua a la mezcla de reacción. El producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto I-266 (0,035 g, 57,86 %). EM (e S): m/z 465,50 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 9,48 (s,1H), 8,80 (s,1H), 8,36 (s,1H), 8,00-7,99 (d,1H), 7,60-7,53 (m,1H), 7,43-7,40 (dd, 1H), 7,27-7,23 (t,2H), 7,07-7,04 (d,1H), 4,61-4,60 (d,1H), 4,40 (s, 2H), 3,44-3,31 (m,1H), 3,24-3,20 (m,1H), 3,18-3,15 (m,1H), 2,79­ 2,72 (m,1H), 1,74-1,69 (m, 1H), 1,64-1,59 (m,1H).
Ejemplo 213. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(4-hidroxi-3,3-dimetMpiperidm-1-N)piridm-2-N)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-267
Figure imgf000249_0002
El compuesto I-267 se preparó por separación quiral del compuesto I-266. EM (ES): m/z 465,50 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 89,48 (s, 1H), 8,79 (s,1H), 8,35 (s,1H), 8,00-7,99 (d,1H), 7,59-7,55 (m,1H), 7,43-7,40 (dd,1H), 7,27-7,23 (t,2H), 7,06-7,04 (d,1H), 4,60-4,59 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,44-3,15 (m,3H), 2,78-2,73 (m,1H), 1,74-1,59 (m,2H), 1,25 (m 1H), 0,92 y 0,90 (s,6 H).
Ejemplo 214. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(4-hidroxi-3,3-dimetN-piperidm-1-N)piridm-2-N)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-268
Figure imgf000250_0001
El compuesto I-268 se preparó por separación quiral del compuesto I-266. EM (ES): m/z 465,50 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHZ): 89,48 (s,1H), 8,80 (s,1H), 8,36 (s,1H), 8,00-7,99 (d, 1H), 7,57 (m,1H), 7,43-7,40 (dd,1H), 7,27­ 7,23 (t,2H), 7,07-7,04 (d,1H), 4,61-4,60 (d,1H), 4,40 (s, 2H), 3,44-3,15 (m,3H), 2,76-2,75 (m,1H), 1,70-1,69 (m,2H), 1,24 (m,1H), 0,92 y 0,90 (s, 6H).
Ejemplo 215. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-269
Figure imgf000250_0002
Síntesis del compuesto 215.1. A una disolución del compuesto 83.1 (0,3 g, 1,477 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (5 ml) se añadió piperidin-3-ol (0,149 g, 1,477 mmol, 1,0 eq.), K2CO3 (0,509 g, 3,694 mmol, 2,5 eq.) y yoduro de tetra-nbutilamonio (0,054 g, 0,147 mmol, 0,1 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 215.1 (0,23 g, 69,7 %), EM (ES): m/z 223,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 215.2. A una disolución del compuesto 215.1 (0,230 g, 1,030 mmol, 1,0 eq.) en metanol (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,010 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto puro 215.2 (0,190 g, 95,43 %) EM (ES): m/z 193,25 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 215.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,250 g, 0,581 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 215.2 (0,112 g, 0,581 mmol, 1,0 eq.) y K2CO3 (0,240 g, 1,744 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,053 g, 0,058 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,067 g, 0,116 mmol, 0,2 eq.), se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 215.3 (0,180 g, 52,79 %). EM(e S): m/z 587,63 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-269. Se disolvió el compuesto 215.3 (0,160 g, 0,272 mmol, 1,0 eq.) en ácido trifluoroacético (3 ml) y se agitó a 60 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, se retiró el ácido trifluoroacético a presión reducida y se añadió una disolución de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción. El producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. Se añadieron metanol (8 ml) y carbonato de potasio (0,1 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se retiró el metanol a presión reducida y se añadió agua a la mezcla de reacción. El producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-269 (0,070 g, 58,77 %). EM (ES): m/z 437,45 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,50 (s, 1H), 8,81 (s,1H), 8,35 (s,1H), 7,99-7,98 (d,1H), 7,59-7,53 (m,1H), 7,43-7,40 (dd,1H), 7,27-7,23 (t,2H), 7,09-7,06 (d,1H), 4,83-4,82 (d,1H), 4,40 (s, 2H), 3,61-3,33 (m,3H), 2,69-2,54 (m,1H), 1,87-1,84 (m,1H), 1,76-1,72 (m,1H), 1,53-1,50 (m,1H), 1,30-1,22 (m,1H).
Ejemplo 216. Síntesis de (S)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(3-hidroxipiperidm-1-N)piridm-2-N)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-270
Figure imgf000251_0001
El compuesto I-270 se preparó por separación quiral del compuesto I-269. EM (ES): m/z 437,45 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 89,50 (s,1H), 8,84 (s,1H), 8,36 (s,1H), 8,03 (d,1H), 7,60-7,56 (m,1H), 7,48-7,45 (dd,1H), 7,28­ 7,24 (t,2H), 7,12-7,10 (d,1H), 4,42 (s,3H), 3,63-3,59 (s,1H), 3,55-3,47 (m,1H), 3,45-3,42 (s,1H), 2,74-2,69 (m,1H), 1,87­ 1,84 (m,1H), 1,77-1,74 (m, 1H), 1,54-1,51 (m,1H), 1,32-1,23 (m,1H).
Ejemplo 217. Síntesis de (R)-2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(3-hidroxipiperidm-1-N)piridm-2-N)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-271
Figure imgf000251_0002
El compuesto I-271 se preparó por separación quiral del compuesto I-269. EM (ES): m/z 437,45 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 89,49 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,99-7,98 (d, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,43-7,40 (dd, 1H), 7,27-7,23 (t, 2H), 7,08-7,06 (d, 1H), 4,81-4,80 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,60-3,30 (m, 3H), 2,69-2,64 (m, 1H), 1,85­ 1,84 (m, 1H), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,53-1,50 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 1H).
Ejemplo 218. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(2,2-dimetil-5-oxopirrolidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-272
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Síntesis del compuesto 218.2. A una disolución del compuesto cloruro de níquel (2,291 g, 11,428 mmol, 2,0 eq.) en MeOH (10 ml) se añadió NaBH (0,717 g, 11,428 mmol, 2,0 eq.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 4-metil-4-nitropentanoato de metilo (1,0 g, 5,714 mmol, 1,0 eq.) gota a gota a la mezcla de reacción anterior y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, se retiró el disolvente a presión reducida y se añadió agua a la mezcla de reacción. El producto se extrajo con EtOAc, se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto 218.2 (0,250 g, 38,70 %), EM (ES): m/z 113,16 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 218.3. A una disolución del compuesto 83.1 (0,3 g, 1,477 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió el compuesto 218.2 (0,17, 1,48 mmol, 1,0 eq.) y Cs2CO3 (1,445 g, 4,433 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,135 g, 0,147 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,170 g, 0,295 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 218.3 (0,200 g, 57,53 %). EM(ES): m/z 235,24 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 218.4. A una disolución del compuesto 218.3 (0,200 g, 0,850 mmol, 1,0 eq.) en metanol (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,010 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con gas hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto puro 218.4 (0,150 g, 85,9 %) EM (ES): m/z 205,26 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 218.5. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 218.4 (0,047 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) y K2CO3 (0,096 g, 0,697 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.), se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 218.5 (0,055 g, 32,39 %). EM(ES): m/z 598,65 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-272. Se disolvió el compuesto 218.5 (0,055 g, 0,091 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-272 (0,020 g, 48,43 %). EM(ES): m/z 449,46 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz): 9,87 (s,1H), 8,93 (s, 1H), 8,58 (s,1H), 8,11 (s,1H), 7,57 (s, 2H), 7,27 (s,3H), 4,45 (s, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,19 (s 6H).
Ejemplo 219. Síntesis de 4-(6-((2-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)piridin-3-il)-2,2-dimetilmorfolin-3-ona, I-273
Figure imgf000253_0003
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219.4
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Síntesis del compuesto 219.2. A una disolución del compuesto 219.1 (25,0 g, 409 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (250 ml) se añadió benzaldehído (43,43 g, 409 mmol, 1,0 eq.) y NaBH4 (7,77 g, 204 mmol, 0,5 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Después de la finalización de la reacción, se retiró el disolvente a presión reducida, la mezcla se vertió en agua, se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 219.2 (49,0 g, 79,2 %). EM (ES): m/z 151,21 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 219.3. A una disolución del compuesto 219.2 (49,0 g, 324 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (100 ml) se añadió Et3N (49,1 g, 486 mmol, 1,5 eq.) a 0 °C. La reacción se dejó agitar a 0 °C durante 15 minutos. Se añadió bromuro de 2-bromo-2-metilpropanoílo (74,50 g, 324 mmol, 1,0 eq.) y la mezcla de reacción se dejó agitar a 0 °C durante 20 minutos. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 219.3 (9,0 g, 9,25 %). EM (ES): m/z 300,20 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 219.4. A una disolución del compuesto 219.3 (4,0 g, 13,33 mmol, 1,0 eq.) en THF (90 ml) se añadió butóxido terciario de potasio (1,492 g, 13,33 mmol, 1,0 eq.) a -78 °C. La reacción se dejó agitar a -78 °C durante 20 minutos. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua a -78 °C y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 219.4 (0,810 g, 27,72 %). EM(ES): m/z 219,28 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 219.5. A una disolución del compuesto 219.4 (0,450 g, 2,052 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (5 ml) se añadió ácido trifluorometanosulfónico (1,231 g, 8,020 mmol, 4,0 eq.) y la mezcla de reacción se calentó en microondas a 210 °C durante 15 minutos. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se añadió carbonato de amonio soportado en polímero hasta pH neutro. Además, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH/CH2Cl2. Se decantó la fase orgánica y se evaporó a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía CombiFlash para obtener el compuesto puro 219.5 (0,172 g, 64,89 %). EM (ES): m/z 129,16 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 219.6. A una disolución del compuesto 5-bromo-2-nitropiridina (0,200 g, 9,900 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (4 ml) se añadió el compuesto 219.5 (0,127 g, 9,990 mmol, 1,0 eq.) y carbonato de cesio (0,643 g, 1,980 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,090 g, 0,099 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,114 g, 0,198 mmol, 0,2 eq.), se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. Entonces, la reacción se calentó a 100 °C durante 8 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 219.6 (0,190 g, 76,76 %). EM(ES): m/z 251,24 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 219.7. A una disolución del compuesto 219.6 (0,190 g, 0,756 mmol, 1,0 eq.) en metanol (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,010 g, suspendido en metanol) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 219.7 (0,140 g, 83,67 %) EM (ES): m/z 221,26 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 219.8. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 219.7 (0,051 g, 0,232 mmol, 1,1 eq.) y carbonato de potasio (0,064 g, 0,465 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.), se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. Entonces, la reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 219.8 (0,109 g, 76,28 %). EM (ES): m/z 615,64 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-273. Se disolvió el compuesto 219.8 (0,109 g, 0,177 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con disolución saturada de bicarbonato y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-273 (0,051 g, 61,9 %). EM (ES): m/z 465,46 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,81 (s,1H), 8,93 (s,1H), 8,56 (s,1H), 8,35 (d,1H), 7,81-7,78 (dd,1H), 7,60-7,56 (m,1H), 7,29-7,23 (m,3H), 4,45 (s, 2H), 3,96-3,94 (t,2H), 3,75-3,73 (t,2H), 1,41(s,6H).
Ejemplo 220. Síntesis de 4-((5-(terc-butN(metN)ammo)piridm-2-N)ammo)-2-(2,6-difluorofenM)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-274
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Síntesis del compuesto 220.2. A una disolución del compuesto 220.1 (0,375 g, 2,64 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (5 ml) se añadió N,2-dimetilpropan-2-amina (0,23, 2,64 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (3,413 g, 26,108 mmol, 10,0 eq.). Entonces, la reacción se calentó a 100 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 220.2 (0,080 g, 14,49 %). EM(ES): m/z 209,25 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 220.2. A una disolución del compuesto 220.1 (0,080 g, 0,382 mmol, 1,0 eq.) en metanol (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,010 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto puro 220.2 (0,060 g, 87,54 %) EM (ES): m/z 179,27 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 220.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 220.2 (0,045 g, 0,255 mmol, 1,1 eq.) y K2CO3 (0,080 g, 0,580 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0 , 021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 220.3 (0,070 g, 52,57 %). EM (ES): m/z 573,64 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-274. Se disolvió el compuesto 120.3 (0,070 g, 0,122 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con disolución saturada de bicarbonato y el producto se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por CombiFlash para proporcionar el compuesto I-274 (0,022 g, 42,6 %). EM (ES): m/z 423,47 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,69 (s,1H), 8,87 (s,1H), 8,51 (s,1H), 8,10 (d,1H), 7,60-7,55 (m,2H), 7,28-7,24 (t,3H), 7,10­ 7,08 (d,1H), 4,43 (s, 2H), 2,66 (s,3H), 1,06 (s,9H).
Ejemplo 221. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-(4-hidroxi-4-metMpiperidm-1-carbonM)feml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-275
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Síntesis del compuesto 221.2. A una disolución del compuesto terc-butil 221.1 (2,0 g, 10,03 mmol, 1,0 eq.) en Et2O (20 ml) se añadió MeMgBr 1 M en Et2O (1,196 g, 10,03 mmol, 1,0 eq.) a -20 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en disolución de NH4O sat. y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 221.2 (1,3 g, 60,2 %). EM(ES): m/z 215,29 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 221.3. A una disolución del compuesto 221.2 (1,3 g, 6,04 mmol, 1,0 eq.) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (5 ml). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener una sal de TFA pura del compuesto 221.3 (0,650 g, 93,46 %). EM(ES): m/z 115,18 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 221.4. A una disolución del compuesto ácido p-nitro-benzoico (0,500 g, 3,62 mmol, 1,0 eq.) en DMF (10 ml) se añadió HATU (2,06 g, 5,43 mmol, 1,5 eq.). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 4-metilpiperidin-4-ol (0,500 g, 4,34 mmol, 1,2 eq.) y DIPEA (1,402 g, 10,86 mmol, 3,0 eq.) adicionales a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la reacción se dejó agitar durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 221.4 (0,270 g, 34,15 %). EM (ES): m/z 264,28 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 221.5. A una suspensión de Pd al 10 %/C (0,020 g) en metanol (5 ml) se añadió el compuesto 221.4 (0,270 g, 1,021 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. El gas hidrógeno se purgó durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con metanol, el filtrado obtenido se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto puro 221.5 (0,150 g, 62,66 %) EM (ES): m/z 234,30 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 221.6. A una disolución del compuesto 73.4 (0,150 g, 0,348 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (7 ml) se añadió el compuesto 221.5 (0,098 g, 0,418 mmol, 1,2 eq.) y K2CO3 (0,144 g, 1,046 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,031 g, 0,034 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,040 g, 0,069 mmol, 0,2 eq.), se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 221.6 (0,120 g, 54,82 %). EM (ES): m/z 628,68 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-275. Se disolvió el compuesto 221.6 (0,120 g, 0,190 mmol, 1,0 eq.) en TFA (3 ml) y se calentó a 80 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, el ácido trifluoroacético se evaporó a presión reducida, la mezcla de reacción se vertió en agua, se basificó con disolución saturada de bicarbonato y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro I-275 (0,010 g, 10,95 %). EM (ES): m/z 478,50 [M+H]+; 1H-RMN (DMSOd6, 400 MHz): 9,15 (s,1H), 8,77 (s,1H), 7,54-7,52 (m,2H), 7,41 (s,4H), 7,24-7,19 (m,3H), 4,43-4,41 (d,3H), 1,48-1,45 (m,3H), 1,23 (d,2H), 1,14 (s, 2H).
Ejemplo 222. Síntesis de 4-((5-(cidobutMammo)piridm-2-M)ammo)-2-(2,6-difluoro-fenM)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-276.
Figure imgf000256_0001
Síntesis del compuesto 222.1. A una disolución del compuesto 220.1 (0,275 g, 1,936 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (5 ml) se añadió ciclobutilamina (0,165 g, 2,323 mmol, 1,2 eq.) y DIPEA (2,5 g, 19,4 mmol, 10 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se extinguió con disolución de cloruro de amonio y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 222.1 (0,3 g, 80,2 %). EM (ES): m/z 193,21 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 222.2. A una disolución del compuesto 222.1 (0,300 g, 1,552 mmol, 1,0 eq.) en metanol (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,010 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto 222.2 puro (0,250 g, 98,64%) Em (ES): m/z 163,22 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 222.3. A una mezcla del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 222.2 (0,041 g, 0,255 mmol, 1,1 eq.) y carbonato de potasio (0,080 g, 0,579 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.), se desgasificó de nuevo durante 5 min. Entonces, la reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 222.3 (0,095 g, 73,4 %). EM (ES): m/z 557,60 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-276. Se disolvió el compuesto 222.3 (0,095 g, 0,170 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con disolución saturada de bicarbonato y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto I-276 (0,038 g, 54,7 %). EM (ES): m/z 407,42 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,35 (s,1H), 8,76 (s,1H), 8,18 (s,1H), 7,61-7,52 (m,2H), 7,26-7,21 (t,2H), 7,01­ 6,96 (m,2H), 5,95-5,93 (d,1H), 4,38 (s, 2H), 3,85-3,79 (m,1H), 2,35-2,30 (m 2H), 1,84-1,64 (m,4H).
Ejemplo 223. Síntesis de N-(6-((2-(2,6-difluorofeml)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pmdm-4-il)ammo)piridm-3-il)-1,1-difluorometanosulfonamida, I-277
Figure imgf000257_0001
Síntesis del compuesto 223.2. A una disolución del compuesto NaH (1,15 g, 28,75 mmol, 1,0 eq.) en THF (20 ml) se añadió el compuesto 223.1 (4,0 g, 28,75 mmol, 1,0 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió Boc anhídrido (6,26 g, 28,75 mmol, 1,0 eq.) en THF (10 ml) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la reacción se dejó agitar durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto sólido se filtró, se secó para obtener el compuesto puro 223.2 (4,4 g, 63,9 %). EM(ES): m/z 239,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 223.3. A una suspensión de Pd/C al 10 % (0,010 g) en metanol (5 ml) se añadió el compuesto 223.2 (0,500 g, 2,1 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (5 ml). La suspensión se purgó con gas hidrógeno durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con metanol y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto puro 223.3 (0,28 g, 64.0 %) EM (ES): m/z 209,25 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 223.4. A una disolución del compuesto 223.3 (0,180 g, 0,865 mmol, 1,0 eq.) en CH2CI2 (5 ml) se añadió piridina (0,2 ml) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cloruro de difluorometanosulfonilo (0,207 g, 1,384 mmol, 1,6 eq.) gota a gota a la mezcla de reacción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de la finalización de la reacción, el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 223.4 (0,150 g, 53,93%) EM (ES): m/z 323,31 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 223.5. A una disolución del compuesto 223.4 (0,150 g, 0,463 mmol, 1,0 eq.) en CH2Cl2 se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de la finalización de la reacción, el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto puro 223.5 (0,050 g, 48,29 %) EM (ES): m/z 223,30 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 223.6. A una disolución del compuesto 73.4 (0,200 g, 0,465 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 223.5 (0,102 g, 0,4695 mmol, 1,0 eq.) y carbonato de potasio (0,192 g, 1,395 mmol, 3.0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,042 g, 0,046 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,053 g, 0,093 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Entonces, la reacción se calentó a 100 °C durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 223.6 (0,078 g, 27,21 %). EM (ES): m/z 617,58 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-277. Se disolvió el compuesto 223.6 (0,078 g, 0,126 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y se basificó con una disolución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto I-277 (0,023 g, 38,96 %). EM (ES): m/z 467,40 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 11,06 (s,1H), 9,80 (s,1H), 8,90 (s,1H), 8,50 (s, H), 8,19-8,18 (d,1H), 7,63-7,54 (m,2H), 7,28-7,22 (m,3H), 7,16-7,03 (s,1H) 4,44 (s, 2H).
Ejemplo 224. Síntesis de 4-((5-(terc-butilamino)piridin-2-il)amino)-2-(2,6-difluoro-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-278
Figure imgf000258_0001
Síntesis del compuesto 224.1. A una disolución del compuesto 220.1 (0,300 g, 2,11 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (5 ml) se añadió 2-metilpropan-2-amina (0,185 g, 2,533 mmol, 1,2 eq.) y DIPEA (2,72 g, 21,11 mmol, 10,0 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se extinguió con disolución de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía para obtener el compuesto puro 224.1 (0,225 g, 54,59 %). EM (ES): m/z 195,22 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 224.2. A una disolución del compuesto 224.1 (0,225 g, 1,152 mmol, 1,0 eq.) en metanol (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,010 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 224.2 (0,190 g, 99,77%) Em (ES): m/z 165,24 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 224.3. A una mezcla del compuesto 74.3 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 224.2 (0,042 g, 0,255 mmol, 1,1 eq.) y carbonato de potasio (0,080 g, 0,579 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Entonces, la reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 224.3 (0,070 g, 53,89 %). EM (ES): m/z 559,62 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-278. Se disolvió el compuesto 224.3 (0,070 g, 0,125 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con disolución saturada de bicarbonato y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto I-278 (0,025 g, 48,8 %). EM (ES): m /z409,44 [M+H]+;1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,39 (s,1H), 8,77 (s,1H), 8,21 (s,1H), 7,84 (d,1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,26-7,20 (m,3H), 6,98-6,96 (d,1H), 5,09 (s,1H), 4,39 (s, 2H), 1,25 (s,9H).
Ejemplo 225. Síntesis de 4-((5-(3-oxa-6-azabicido[3.1.1]heptan-6-M)piridm-2-M)ammo)-2-(2,6-difluorofenM)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-279
Figure imgf000259_0001
Síntesis del compuesto 225.1. A una disolución del compuesto 220,1 (0,150 g, 1,056 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (3 ml) se añadió 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptano (0,104 g, 1,056 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (1,36 g, 10,56 mmol, 10,0 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se extinguió con disolución de NH4Cl y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 225.1 (0,15 g, 65,1 %). EM (ES): m/z 221.22 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 225.2. Una disolución del compuesto 225.1 (0,152 g, 0,687 mmol, 1,0 eq.) en metanol (5 ml) se añadió a Pd/C al 10% (0,010 g, suspendido en metanol) bajo atmósfera de nitrógeno. Se purgó con hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 225.2 (0,110 g, 84,83 %). EM (ES): m/z 191,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-279. A una disolución del compuesto 87.3 (0,225 g, 0,692 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 225.2 (0,132 g, 0,692 mmol, 1,0 eq.) y carbonato de cesio (0,674 g, 2,076 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,063 g, 0,069 mmol, 0,1 eq.) y precatalizador X-phos (0,065 g, 0,138 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. Entonces, la reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto I-279 (0,012 g, 3,9 %). EM (ES): m/z 435,43 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,48 (s, 1H), 8,80 (s,1H), 8,37 (s,1H), 7,75 (d,1H), 7,58-7,54 (m,1H), 7,28-7,23 (t, 2H), 7,13-7,07 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,27-4,25 (s, 2H), 4,14-4,12 (s, 2H), 3,63-3,60 (d,2H), 2,69-2,67 (m,1H), 1,82-1,80 (d,1H).
Ejemplo 226. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((6-(morfoMn-4-carbonM)piridm-3-N)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-280
Figure imgf000260_0001
Síntesis del compuesto 226.1. A una disolución del compuesto 206.2 (1,0 g, 7,246 mmol, 1,0 eq.) en THF (12 ml) se añadió HATU (4,13 g, 10,86 mmol, 1,5 eq.) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 45 minutos. Se añadieron morfolina (0,756 g, 8,695 mmol, 1,2 eq.) y DIPEA (2,804 g, 21,73 mmol, 3,0 eq.) a la mezcla de reacción a 0 °C y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 226.1 (0,40 g, 26,7 %). EM (ES): m/z 207,23 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 226.2. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 226.1 (0,052 g, 0,255 mmol, 1,1 eq.) y K2CO3 (0,080 g, 0,581 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0 , 0 21 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Entonces, la reacción se calentó a 110 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 226.2 (0,07 g, 50,1 %). EM (ES): m/z 601,61 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-280. Se disolvió el compuesto 226.2 (0,070 g, 0,116 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en hielo-agua, se basificó con disolución saturada de bicarbonato y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con disolución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-280 (0,044 g, 83,8 %). EM (ES): m/z 451,43 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,25 (s,1H), 8,78 (s,1H), 8,62-8,61 (d,1H), 7,95-7,92 (dd,1H), 7,66-7,63 (d,1H), 7,56-7,50 (m,1H), 7,23-7,19 (m,3H), 4,42 (s, 2H), 3,65-3,56 (m,8 H).
Ejemplo 227. Síntesis de 3-fluoro-2-(4-((5-morfolmopiridm-2-N)ammo)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)benzonitrilo, I-281
Figure imgf000261_0001
Síntesis del compuesto I-281. A una mezcla del compuesto 204.5 (0,065 g, 0,195 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 116.2 (0,035 g, 0,195 mmol, 1,0 eq.) y Cs2CO3 (0,127 g, 0,391 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,017 g, 0,019 mmol, 0,1 eq.) y X-Phos (0,018 g, 0,039 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. La reacción se agitó a 100 °C durante 30 minutos. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con disolución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto I-281 (0,009 g, 10,7 %). Em (ES): m/z 430,44 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHZ): 9,58 (s,1H), 8,86 (s,1H), 8,49 (s,1H), 8,04-8,03 (d,1H), 7,89-7,87 (dd, 1H), 7,80-7,71 (m,2H), 7,49-7,46 (dd,1H), 7,16-7,14 (d,1H), 4,43 (s, 2H), 3,74-3,72 (t,4H), 3,11-3,09 (t,4H).
Ejemplo 228. Síntesis de 6-((2-(2-ciano-6-fluorofenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pmdm-4-N)ammo)-N-etilnicotinamida, I-282
Figure imgf000261_0002
Síntesis del compuesto I-282. A una mezcla del compuesto 204.5 (0,065 g, 0,195 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 206.3 (0,032 g, 0,195 mmol, 1,0 eq.) y Cs2CO3 (0,127 g, 0,39 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,017 g, 0,019 mmol, 0,1 eq.) y X-Phos (0,018 g, 0,039 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. La reacción se agitó a 100 °C durante 30 minutos. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por HPLC en columna y preparativa para proporcionar el compuesto I-282 (0,01 g, 12,3 %). EM (ES): m/z 416,42 [M+H]+; 1RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 10,02 (s,1H), 9,02 (s,1H), 8,81-8,78 (m,2H), 8,51-8,49 (t, 1H), 8,18-8,15 (dd,1H), 7,91-7,89 (d, 1H), 7,83­ 7,75 (m,2H), 7,30-7,28 (d,1H), 4,48 (s, 2H), 3,28-3,25 (q,2H), 1,14-1,10 (t,3H).
Ejemplo 229. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((4-(4,4-diftuoropiperidin-1-carbonil)fenil)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-283
Figure imgf000262_0001
Síntesis del compuesto 229.1. A una disolución del compuesto 206.2 (0,1 g, 0,729 mmol, 1,0 eq.) en DMF (2 ml) se añadió HATU (0,33 g, 0,88 mmol, 1,2 eq.) a 0 °C. La reacción se dejó agitar a 0 °C durante 30 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron 4,4-difluoropiperidina (0,172 g, 1,094 mmol, 1.5 eq.) y DIPEA (0,188 g, 1,459 mmol, 2,0 eq.) adicionales a la mezcla de reacción a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 229.1 (0,13 g, 74,2 %). EM (ES): m/z 240,25 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 229.2. A una disolución del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 229.1 (0,06 g, 0,255 mmol, 1,1 eq.) y carbonato de potasio (0,080 g, 0,581 mmol, 2.5 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.), se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 229.2 (0,103, 69,9 %). EM (ES): m/z 634,63 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-283. Se disolvió el compuesto 229.2 (0,103 g, 0,162 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua, se basificó con NaHCO3 sat. y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con disolución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-283 (0,05 g, 63,6 %). EM (ES): m/z 484,45 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,17 (s,1H), 8,76 (s,1H), 7,56-7,42 (m,5H), 7,23-7,19 (m,3H), 4,41 (s, 2H), 3,60 (m,4H), 2,07-2,00 (m,4H).
Ejemplo 230. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-(2,2-dimetM-6-oxopiperidm-1-M)piridm-2-M)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-284
Figure imgf000263_0001
83.1
Figure imgf000263_0003
. ,
Figure imgf000263_0002
Síntesis del compuesto 230.2. A una disolución del compuesto 230.1 (4,0 g, 35,71 mmol, 1,0 eq.) en ácido fórmico (30 ml) se añadió ácido hidroxilamina-O-sulfónico (6,05 g, 53,57 mmol, 1,5 eq.) a lo largo de un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 5 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida a 45 °C para retirar el exceso de ácido fórmico y el residuo se vertió en hielo picado, se neutralizó con disolución 4 M de NaOH y después el producto se extrajo con CH2O 2 (100 ml x 5). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con disolución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 230.2 (0,65 g, 14,3 %). EM (ES): m/z 127,19 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 230.4. A una mezcla del compuesto 83.1 (0,240 g, 1,182 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (5 ml) se añadió el compuesto 230.2 (0,165 g, 1,3 mmol, 1,1 eq.) y Cs2CO3 (0,768 g, 2,364 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd(OAc)2 (0,026 g, 0,118 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,136 g, 0,236 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Entonces, la reacción se calentó a 120 °C durante 4 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con disolución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 230.4 (0,04 g, 13,6 %). EM (ES): m/z 249,27 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 230.5. A una suspensión de Pd/C (0,02 g) en MeOH (3 ml) se añadió el compuesto 230.4 (0,04 g, 0,16 mmol, 1,0 eq.) en metanol (2 ml). La reacción se purgó con gas H2 durante 5 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto puro 230.5 (0,017 g, 48,31 %). EM(ES): m/z 219,29 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 230.6. A una mezcla del compuesto 73.4 (0,030 g, 0,069 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió el compuesto 230.5 (0,015 g, 0,07 mmol, 1,0 eq.) y K2CO3 (0,019 g, 0,14 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,006 g, 0,006 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,008 g, 0,013 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Entonces, la reacción se calentó a 110 °C durante 15 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 230.6 (0,033 g, 77,23 %). EM (ES): m/z 613,67 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-284. Se disolvió el compuesto 230.6 (0,033 g, 0,053 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con NaHCO3 sat. y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto I-284 (0,012 g, 48,2 %). EM (ES): m/z 463,49 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz): 9,84 (s,1H), 8,92 (s,1H), 8,57 (s,1H), 8,04-8,03 (d,1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,52-7,49 (dd,1H), 7,28-7,21 (m,3H), 4,45 (s, 2H), 2,37 (s, 2H), 1,84 (d,4H), 1,15 (s,6H).
Ejemplo 231. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((4-((3R,5R)-3,5-dimetNmorfoMn-4-carboml)fenM)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-285
Figure imgf000264_0001
Síntesis del compuesto 231.2. A una disolución del compuesto (3R,5R)-3,5-dimetilmorfolina (0,098 g, 0,648 mmol, 1,0 eq.) en THF seco se añadieron K2CO3 (0,179 g, 1,29 mmol, 2,0 eq.) y compuesto 231.1 (0,120 g, 0,648 mmol, 1,0 eq.) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en hielo picado, se neutralizó por disolución de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por titulación con n-hexano para obtener el compuesto puro 231.2 (0,130 g, 76,07%). EM (ES): m/z 264,28 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 231.3. A una suspensión de Pd/C (0,025 g) en metanol (3 ml) se añadió el compuesto 231.2 (0,130 g, 0,491 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (2 ml). La suspensión se purgó con gas H2 durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto 231.3 (0,09 g, 78,1 %). EM (ES): m/z 234,3 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 231.4. A una mezcla del compuesto 73.4 (0,100 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 231.3 (0,054 g, 0,232 mmol, 1,0 eq.) y K2CO3 (0,064 g, 0,465 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos bajo argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,026 g, 0,046 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 231.4 (0,092 g, 63,05%). EM(ES): m/z 628,68 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-285. Se disolvió el compuesto 231.2 (0,092 g, 0,146 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-285 (0,040 g, 57,1 %). EM (ES): m/z 478,50 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO da, 400 MHz): 9,21 (s,1H), 8,79 (s, 1H), 7,58-7,50 (m,3H), 7,44-7,42 (d,2H), 7,24-7,20 (t,3H), 4,41 (s, 2H), 3,81-3,72 (m,4H), 3,40-3,36 (m,2H), 1,13-1,11 (s,6 H).
Ejemplo 232. Síntesis de 6-((2-(2,6-difluorofenM)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pmdm-4-N)ammo)-N-etN-4-fluoronicotinamida, I-286
Figure imgf000265_0001
Síntesis del compuesto 232.2. A una disolución del compuesto 232.1 (0,1 g, 0,523 mmol, 1,0 eq.) en THF seco (5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a -70 °C se añadió n-butil-litio (0,1 g, 1,570 mmol, 3,0 eq.) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 30 minutos. Se añadió dióxido de carbono seco a -70 °C y la mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 1 h. Entonces, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se extinguió con disolución 2 N de HCl y después se extrajeron las impurezas orgánicas con EtOAc. Se combinaron las fases acuosas y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 232.2 (0,080 g, 97,9 %). EM(ES): m/z 156,12 [M+H]+. El material en bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Síntesis del compuesto 232.3. A una disolución del compuesto 232.2 (0,08 g, 0,512 mmol, 1,0 eq.) en DMF (1 ml) se añadió HATU (0,389 g, 1,025 mmol, 2,0 eq.) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Se añadieron etanamina (2 M en THF) (0,034 g, 0,769 mmol, 1,5 eq.) y DIPEA (0,330 g, 2,564 mmol, 5,0 eq.) adicionales a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con disolución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 232.3 (0,02 g, 21,31 %). EM (ES): m/z 183,19 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 232.4. A una mezcla del compuesto 73.4 (0,045 g, 0,104 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió el compuesto 232.3 (0,019 g, 0,104 mmol, 1,0 eq.) y K2CO3 (0,028 g, 0,209 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,009 g, 0,010 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,012 g, 0,020 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Entonces, la reacción se calentó a 100 °C durante 5 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, para obtener el compuesto puro 232.4 (0,044 g, 72,94 %). EM(ES): m/z 577,56 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-286. Se disolvió el compuesto 232.4 (0,044 g, 0,076 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en HBr/HOAc (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua, se basificó con NaHCO3 sat. y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto que se purificó mediante titulación con Et2O para obtener el compuesto puro I-286 (0,022 g, 67,6 %). EM (ES): m/z 427,39 [M+H]+; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 8,84 (s,1H), 8,69-8,65 (dd,1H), 7,58-7,54 (m,1H), 7,19-7,15 (m,2H), 7,04­ 7,00 (dd, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,45-3,40 (q,2H), 1,26-1,22 (m,3H).
Ejemplo 233. Síntesis de 3-fluoro-2-(4-((4-(morfolm-4-carboml)fenM)ammo)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)benzonitrilo, I-287
Figure imgf000266_0001
Síntesis del compuesto 233.2. A una mezcla del compuesto 233.1 (0,011 g, 0,025 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (0,5 ml) se añadió el compuesto 177.1 (0,005 g, 0,025 mmol, 1,0 eq.) y K2CO3 (0,007 g, 0,051 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0 , 0 0 2 g, 0,002 mmol, 0,1 eq.) y X-Phos (0,003 g, 0,005 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 minutos. La reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 233.2 (0,010 g, 70,47 %). EM (ES): m/z 557,58 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-287. Se disolvió el compuesto 233.2 (0,010 g, 0,017 mmol, 1,0 eq.) en CH2Cl2 (0,5 ml) y se añadió TFA (0,5 ml) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la finalización, la mezcla de reacción se vertió en agua, se neutralizó con disolución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtAOc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto. El producto en bruto se purificó por trituración con hexano para obtener el compuesto puro I-287 (0,004 g, 48,8 %). EM (ES): m/z 457,47 [M+H]+; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 7,76-7,74 (m,1H), 7,70-7,60 (m,2H), 7,58-7,50 (m,4H), 7,32 (s,1H), 4,64 (s,4H), 4,51 (s, 2H), 3,73-3,69 (m,4H).
Ejemplo 234. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-(4-hidroxi-2,6-dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-il)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, I-288
Figure imgf000267_0001
Síntesis del compuesto 234.1. A una disolución del compuesto 220.1 (0,5 g, 3,518 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (5 ml) se añadió 2,6-dimetilpiperidin-4-ol (0,5 g, 3,870 mmol, 1,1 eq.) y DIPEA (4,54 g, 35,18 mmol, 10,0 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 4 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto. El producto en bruto se purificó por CombiFlash para obtener el compuesto puro 234.1 (0,05 g, 5,65 %). EM(ES): m/z 251,29 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 234.2. A una suspensión de Pd/C al 10 % (0,010 g) en metanol (1,5 ml) se añadió una disolución del compuesto 234.1 (0,05 g, 0,198 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (1 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se purgó con gas H2 durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto puro 234.2 (0,033 g, 74,9 %) EM (ES): m/z 221,30 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 234.3. A una disolución del compuesto 73.4 (0,058 g, 0,134 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 234.2 (0,029 g, 0,134 mmol, 1,0 eq.), Xantphos (0,015 g, 0,026 mmol, 0,2 eq.) y K2CO3 (0,046 g, 0,337 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,012 g, 0,013 mmol, 0,1 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 234.3 (0,043 g, 51,88 %). EM (ES): m/z 615,68 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-288. Se disolvió el compuesto 234.3 (0,043 g, 0,069 mmol, 1,0 eq.) en TFA (2 ml) y la reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se concentró. A la mezcla se añadió MeOH al 10 %/CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con disolución sat. de NaHCO3, salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-288 (0,02 g, 61,52 %). EM (ES): m/z 465,50 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6 , 400 MHz): 9,64 (s,1H), 8,84 (s, 1H), 8,46 (s,1H), 8,02-8,01 (d,1H), 7,61-7,55 (dd,1H), 7,47-7,.44 (d,1H), 7,28-7,24 (t,2H), 7,13-7,08 (t,1H), 4,59-4,56 (d,1H), 4,42 (s, 2H), 3,80 (s,1H), 3,56 (m,1H), 3,43 (m,1H), 1,95-1,50 (m, 4H), 0,90­ 0,82 (d,6 H).
Ejemplo 235. Síntesis de 3-bromo-2-(2,6-difluorofenil)-4-((5-morfolinopiridin-2-il)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-5-ona, I-289
Figure imgf000268_0001
Síntesis del compuesto I-289. A una disolución del compuesto I-171 (0,250 g, 0,709 mmol, 1,0 eq.) en CH2CI2 (10 ml) se añadió N-bromosuccinimida (0,13 g, 0,71 mmol, 1,0 eq.) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con CH2Ch. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con disolución de NaHCO3 y disolución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto I-289 (0,050 g, 14,05%). EM (ES): m/z 502,32 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz): 9,75 (s, 1H), 8,91 (s,1H), 8,37 (s,1H), 7,65-7,54 (m,2H), 7,29-7,25 (m,3H), 4,44 (s, 2H), 3,74-3,72 (t, 4H), 2,95-2,93
Ejemplo 236. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((5-morfoMnopiridm-2-N)ammo)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo, I-290
Figure imgf000268_0002
Síntesis del compuesto I-290. A una disolución del compuesto I-289 (0,045 g, 0,089 mmol, 1,0 eq.) en DMF (1 ml) y agua (0,2 ml) se añadieron cianuro de zinc (0,006 g, 0,053 mmol, 0,6 eq.) y polvo de zinc (0,0005 g, 0,008 mmol, 0,1 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó bajo argón durante 30 minutos. Se añadieron 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,009 g, 0,017 mmol, 0,2 eq.) y Pd2(dba)3 (0,008 g, 0,008 mmol, 0,1 eq.) a la mezcla y la reacción se calentó a 150 °C durante 1 h en microondas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se separaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida para obtener material en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-290 (0,030 g, 74,69 %). EM (ES): m/z 448,32 [M+H]+;1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,82 (s,1H), 8,93 (s,1H), 8,40 (s,1H), 7,77-7,74 (m,1H), 7,60-7,54 (m,2H), 7,30­ 7,26 (m,2H), 4,45 (s, 2H), 3,76-3,74 (t,4H), 3,14-3,12 (t,4H).
Ejemplo 237. Síntesis de 2-(2-fluorofenM)-4-((5-morfolmopiridm-2-N)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridm-5-ona I-291
Figure imgf000268_0003
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Síntesis del compuesto 237.2. A una disolución del compuesto 237.1 (5,0 g, 28.57 mmol, 1,0 eq.) en THF (25 ml) se añadió n-BuLi (12 ml, 29,99 mmol, 1,05 eq.) gota a gota a -72 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó agitar a la misma temperatura durante 40 minutos. Se añadió cloruro de tributilestaño (9,7 g, 29,99 mmol, 1,05 eq.) disuelto en THF (25 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a -72 °C bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta -15 °C en 30 minutos. La mezcla de reacción se extinguió con disolución de NH4Cl y se extrajo con Et2O. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 237.2 (10 g, 90,9 %) que se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): 7,45-7,39 (m,1H), 7,39-7,31 (m1H), 7,18-7,10 (m, 1H), 7,10-6,96 (m,1H), 1,55-1,45 (m,4H), 1,4-1,29 (m,8H), 1,18-1,10 (m,3H), 0,98-0,89 (m, 12H).
Síntesis del compuesto 237.3. A una disolución del compuesto 1.5 (3,0 g, 13,6 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (30 ml) se añadió el compuesto 237.2 (7,8 g, 20,45 mmol, 1,5 eq.) y se purgó el gas argón durante 15 minutos. Se añadió cloruro de 1,1'-bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,95 g, 1,363 mmol, 0,1 eq.) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se purgó con gas argón durante 5 minutos. Se añadió yoduro cuproso (0,51 g, 2,727 mmol, 0,2 eq.) a la mezcla y la reacción se purgó adicionalmente con gas argón durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener material en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 237.3 (2,0 g, 52,6 %).1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 7,95 (dt,1H), 7,85 (s,1H), 7,59-7,53 (m,1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 3,96 (s,3H), 2,56 (s,3H).
Síntesis del compuesto 237.4. A una disolución del compuesto 237.3 (2,0 g, 6,72 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (20 ml) se la añadió SeO2 (1,49 g, 13,43 mmol, 2,0 eq.). La reacción se irradió en microondas a 180 °C durante 25 minutos. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y después se filtró a través de Celite. El lecho de Celite se lavó con EtOAc y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto 237.4 (2,0 g, 95,24 %) LCMS (ES): m/z 294,09 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 237.5. A una disolución del compuesto 237.4 (2,0 g, 6,809 mmol, 1,0 eq.) en CH2Cl2 (30 ml) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,91 g, 5,44 mmol, 0,8 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,16 g, 10,2 mmol, 1,5 eq.) en porciones a la mezcla de reacción durante 45 minutos bajo atmósfera de nitrógeno a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se extinguió con disolución saturada de bicarbonato y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con agua. Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con disolución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 237.5 (0,6 g, 21,3%) LCMS (ES): m/z 413,27 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 237.6. A una disolución del compuesto 240.5 (0,110 g, 0,266 mmol, 1,0 eq.) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió el compuesto 116.2 (0,047 g, 0,266 mmol, 1,0 eq.) y K2CO3 (0,11 g, 0,799 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min bajo atmósfera de argón, luego se añadieron Pd2(dba)3 (0,024 g, 0,026 mmol, 0,1 eq.) y Xantphos (0,03 g, 0,05 mmol, 0,2 eq.), y se desgasificó de nuevo durante 5 min. La reacción se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con disolución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener material en bruto. El producto en bruto se purificó mediante CombiFlash para proporcionar el compuesto 237.6 (0,09 g, 60,8 %). LCMS (ES): m/z 556,49 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-291. Se disolvió el compuesto 237.6 (0,09 g, 0,16 mmol, 1,0 eq.) en HBr/HOAc (4 ml, disolución al 33 % de HBr en ácido acético) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-291 (0,035 g, 53,4 %). EM (ES): m/z 406,40 [M+H]+; 1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 9,32 (s,1H), 8,77 (d,1H), 8,07 (d, 1H), 7,90 (dt, 1H), 7,43-7,39 (m,1H), 7,32-7,27 (m,1H), 7,23-7,17 (m,1H), 6,96 (d,1H), 6,17 (s,1H), 4,52 (s, 2H), 3,90 (t, 4H), 3,16 (t, 4H).
Ejemplo 238. Síntesis de 2-(2,6-difluorofenM)-4-((3-fluoro-4-metNfeml)ammo)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidm-5-ona I-292.
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Síntesis del compuesto 238.1. A una disolución del compuesto 57.4 (0,125 g, 0,290 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (2 ml), se añadieron 3-fluoro-4-metilanilina (0,036 g, 0,290 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (0,14 ml, 0,870 mmol, 3,0 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua fría y se extrajo usando acetato de etilo (20 ml x 2). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 238.1 (0,063 g, 41,81 %). Em (ES): m/z 520,5 [M+H]+.
Síntesis del compuesto I-292. Una disolución del compuesto 238.1 (0,063 g, 0,121 mmol, 1 eq.) en ácido trifluoroacético ( 6 ml) se calentó a 70 °C durante 8 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó con disolución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo ( 10 ml x 2). Se retiró el disolvente a presión reducida y el producto en bruto resultante se purificó para proporcionar el compuesto I-292 (0,023 g, 51,3 %). EM (ES): m/z 370,4 [M+H]+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,13 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,77-7,73 (dd, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,41-7,39 (d, 1H), 7,30-7,22 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 239: Ensayo de cinasa radioactiva Tyk2 y JAK2
Se prepara sustrato peptídico, [KKSRGDYMTMQIG], (20 |iM) en tampón de reacción (Hepes 20 mM pH 7,5, MgCh 10 mM, EGTA 1 mM, Brij35 al 0,02 %, BSA 0,02 mg/ml, Na3PO40,1 mM, DTT 2 mM, DMSO al 1 %. Se añade cinasa TYK2 (Invitrogen), seguido de compuestos en DMSO. Se añade 33PATP para iniciar la reacción en ATP a 10 |iM. La reacción de la cinasa se incuba durante 120 minutos a temperatura ambiente y las reacciones se disponen en manchas sobre papel de intercambio iónico P81 (Whatman n.° 3698-915), y luego se lavó ampliamente en ácido fosfórico al 0,75%, antes de leer los recuentos de radiactividad. Para el ensayo de cinasa JAK2 (Invitrogen), se usa el sustrato peptídico poli[Glu:Tyr] (4:1), 0,2 mg/ml, en la reacción llevada a cabo igual que para TYK2.
Ejemplo 240: Ensayo Caliper de TYK2 y JAK2
La máquina Caliper emplea un ensayo de desplazamiento de movilidad fuera del chip para detectar sustratos peptídicos fosforilados a partir de ensayos de cinasa, usando tecnología microfluídica. Los ensayos se llevan a cabo a una concentración de ATP equivalente a la Km del ATP, y a ATP 1 mM. Los compuestos se diluyen en serie en DMSO, luego se diluyen adicionalmente en tampón de ensayo (HEPES 25 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,01%, Triton al 0,01%, EGTA 0,5 mM). Se añadieron 5 ul de compuesto diluido a los pocillos en primer lugar, después se añadieron 10 ul de mezcla de enzimas a los pocillos, seguido de 10 ul de mezcla de sustrato (péptido y ATP en MgCh 10 mM) para comenzar la reacción. La reacción se incubó a 28 °C durante 25 min y después se añadieron 25 ul de tampón de parada (HEPES 100 mM, Brij-35 al 0,015 %, EDTA 50 mM), seguido de lectura con Caliper. JAK2 a una concentración final de 1 nM y TYK2 a 9,75 nM son de Carna, y los sustratos usados son ATP a 20 y 16 uM, respectivamente. El ensayo de JAK2 usa el péptido 22 y TYK2 usa el péptido 30 (Caliper), cada uno a 3 uM.
La tabla 2 muestra la actividad de compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo de inhibición de la actividad de TYK2 y JAK2. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto de la tabla 1. Los compuestos que tienen una actividad designada como “A” proporcionaron una Ki < 0,01 |iM; los compuestos que tienen una actividad designada como “B” proporcionaron una Ki de 0,01-0,1 |iM; los compuestos que tienen una actividad designada como “C” proporcionaron una Ki de 0,1 -1,0 |iM; y los compuestos que tienen una actividad designada como “D” proporcionaron una Ki >1,0 |iM.
Tabla 2. Datos de inhibición de actividad TYK2 y JAK2.
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Si bien se ha descrito una serie de realizaciones de esta invención, es evidente que los ejemplos básicos pueden alterarse para proporcionar otras realizaciones que utilizan los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención ha de definirse por las reivindicaciones adjuntas en lugar de por las realizaciones específicas que se han representado a modo de ejemplo.
Ejemplo 241. pSTAT4 inducido por IL-12 en PBMC humanas. Se aíslan PBMC humanas de la capa leucocitaria y se almacenan congeladas para los ensayos según sea necesario. Las células para el ensayo se descongelan y se resuspenden en medios completos que contienen suero, luego las células se diluyen hasta 1,67 E6 células/ml de modo que 120 pl por pocillo son 200.000 células. Se añaden 15 pl de compuesto o DMSO al pocillo a las concentraciones deseadas y se incuban a 1 h a 37 °C. Se añaden 15 pl de estímulo (concentración final de 1,7 ng/ml de IL-12) durante 30 minutos antes del análisis de pSTAT4 y STAT4 total usando lisados celulares preparados y analizados por reactivos de MSD según el protocolo del fabricante. La concentración final en DMSO del compuesto en el ensayo es del 0,1 %.
Ejemplo 242. pSTAT5 inducido por GM-CSF en PBMC humanas. Las células se preparan para el análisis como en el procedimiento anterior y se añaden 15 pl de GM-CSF (concentración final 5 ng/ml) durante 20 minutos antes del análisis de pSTAT5 y STAT5 total usando lisados celulares preparados y analizados por reactivos de MSD según el protocolo del fabricante. La concentración final en DMSO del compuesto en el ensayo es del 0,1 %.
La tabla 3 muestra la actividad de compuestos seleccionados de esta invención en los ensayos de inhibición de pSTAT4 inducido por IL-12 y pSTAT5 inducido por GM-CSF en PBMC humanas. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto de la tabla 1. Los compuestos que tienen una actividad designada como “A” proporcionaron una CE50 ^ 2 pM; los compuestos que tienen una actividad designada como “B” proporcionaron una CE50 de 2-20 pM; y los compuestos que tienen una actividad designada como “C” proporcionaron una CE50 > 20 pM.
Tabla 3: Datos de actividad celular.
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E j e m p l o 2 4 3 . M o d e l o a g u d o d e r a t ó n p a r a I F N y i n d u c i d o p o r I L - 1 2 / I L - 1 8 e n s u e r o - Se dosifica a ratones C57BL/6 PO o SC compuesto de prueba a diversas dosis o vehículo (n = 9 o 10 por grupo) y luego, 30 minutos después, se inyectaron IP 10 ng de IL-12 y 1 pg de IL-18. Tres horas después de la inyección de IL-12/IL-18, se extrajo sangre de los ratones y se aisló el suero. Se determinó la concentración de citocinas en suero usando análisis de CBA.
Ciertos compuestos de la invención inhiben ~50% de la producción de IFNy in vivo inducida por IL-12/IL-18. El compuesto I-80 inhibió la producción de IFNy in vivo inducida por IL-12/IL-18 en ratas a una dosis eficaz de 30 mg/kg SC.
E j e m p l o 2 4 4 . E s t u d i o s d e I F N y i n d u c i d o p o r I L - 1 2 e n r a t ó n ex vivo . Se administró a ratones C57/BL6 una sola dosis oral de vehículo o diferentes dosis de compuesto en un volumen de 10 ml/kg. De 30 minutos a 1 hora después de la dosificación, los animales se sacrificaron y se recogió sangre a través de la vena cava en tubos de recogida de sangre con heparina sódica y se invirtieron varias veces. Entones, la sangre se colocó en placas recubiertas con anticuerpo anti-CD3 y se estimularon con 2 ng/ml de IL-12 de ratón en medio RPMI durante 24 horas a 37 °C en una incubadora humidificada con el 5 % de CO2. Al final de la incubación, la sangre se centrifugó a 260 g durante 5 minutos para recoger el sobrenadante. La concentración de IFNy en el sobrenadante se determinó con el kit de MSD de IFNy de ratón según las instrucciones del fabricante (Meso Scale Discovery). En el momento de la recogida de sangre, se recogió plasma para el análisis del nivel de fármaco mediante LC-MS/MS.
Determinados compuestos de la invención inhiben la producción de IFNy inducida por IL-12 en el modelo de ratón ex vivo. Los compuestos I-136, I-165 e I-195 inhiben significativamente la producción de IFNy inducida por IL-12 a dosis de < 10 mg/kg.
Ejemplo 245. Ensayo de proliferación de células T-ALL. Las líneas celulares de T-ALL KOPT-K1, HPB-ALL, DND-41, PEER y CCRF-CEM se cultivaron en medio RPMI-1640 con suero bovino fetal al 10% y penicilina/estreptomicina. Las células se sembraron en placa por triplicado a 1 x 104 células por pocillo en placas de 96 pocillos. Las líneas celulares T-ALL DU.528, LOUCY y SUP-T13 se cultivaron en el mismo medio y se sembraron en placa a una densidad de 1,5 x 104 células por pocillo. Las células se trataron con DMSO o diferentes concentraciones de cada compuesto de la invención. La viabilidad celular a las 72 horas de exposición al fármaco se evaluó mediante el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo (Promega). Se añadió reactivo CellTiter-Glo al pocillo y se incubó durante 10 minutos. La luminiscencia se midió posteriormente usando un lector de luminiscencia de placas de 96 pocillos. La viabilidad celular se calculó usando las muestras tratadas con DMSO como el 100 %. El valor de CI50 se calculó por regresión no lineal usando el software GraphPad Prism. Los resultados de un ensayo de proliferación de células T-ALL se muestran en la figura 1 y la figura 2.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de fórmula I:
    Figure imgf000277_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    el compuesto es de fórmula III-b:
    Figure imgf000277_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    además en donde:
    el anillo A es fenilo; un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-6 miembros; en donde el anillo A está sustituido con m apariciones de R7;
    cada uno de R1 y R1’ es independientemente hidrógeno, -R2, halógeno, -CN, -NO2 , -OR, -SR, -NR2 , -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , o -N(R)S(O)2R; o
    R1 y R1’ se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espirocondensado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
    cada R2 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
    R3 es fenilo, pirrolidinilo, o piperidinilo; en donde R3 está sustituido con n apariciones de R8;
    R4 es hidrógeno o C1-6 alifático opcionalmente sustituido;
    R5 es un grupo seleccionado de hidrógeno, -R2, halógeno, -CN, -NO2 , -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , -N(R)S(O)2R, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde R5 está sustituido con p apariciones de R9;
    siempre que cuando R3 sea distinto de fenilo, R5 no es hidrógeno o alquilo no sustituido cuando L1 es un enlace covalente;
    cada aparición de R6, R7 y R8 es independientemente -R2, halógeno, -CN, -NO2 , -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , o -N(R)S(O)2R;
    cada aparición de R9 es independientemente oxo, C1.6 hidroxialifático, -R2, halógeno, -CN, -NO2 , -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, o -N(R)S(O)2R;
    L1 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o insaturado bivalente C1-6 en donde una o dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-;
    m es 0-4;
    n es 0-4;
    p es 0-6; y
    cada R es independientemente hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o:
    dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos, además del nitrógeno, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
    Un compuesto de fórmula I:
    Figure imgf000278_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    el compuesto es de fórmula III-c:
    Figure imgf000278_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    además en donde:
    el anillo A es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-6 miembros; en donde el anillo A está sustituido con m apariciones de R7;
    cada uno de R1 y R1’ es independientemente hidrógeno, -R2, halógeno, -CN, -NO2 , -OR, -SR, -NR2 , -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , o -N(R)S(O)2R; o
    R1 y R1’ se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espirocondensado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
    cada R2 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
    R3 es fenilo, pirrolidinilo, o piperidinilo; en donde R3 está sustituido con n apariciones de R8;
    R4 es hidrógeno o C1-6 alifático opcionalmente sustituido;
    R5 es un grupo seleccionado de hidrógeno, -R2, halógeno, -CN, -NO2 , -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , -N(R)S(O)2R, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde R5 está sustituido con p apariciones de R9;
    siempre que cuando R3 sea distinto de fenilo, R5 no es hidrógeno o alquilo no sustituido cuando L1 es un enlace covalente;
    cada aparición de R6, R7 y R8 es independientemente -R2, halógeno, -CN, -NO2 , -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 , o -N(R)S(O)2R;
    cada aparición de R9 es independientemente oxo, C1-6 hidroxialifático, -R2, halógeno, -CN, -NO2 , -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, o -N(R)S(O)2R;
    L1 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o insaturado bivalente C1-6 en donde una o dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-;
    m es 0-4;
    n es 0-4;
    p es 0-6; y
    cada R es independientemente hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o:
    dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos, además del nitrógeno, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
    El compuesto según la reivindicación 1, en donde el anillo A es fenilo o, la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde
    (i) el anillo A es piridin-2-ilo, piridina-3-ilo, o pirazol-4-ilo, preferiblemente en donde el compuesto es de una de la fórmula V-a, V-b, V-c, o V-d:
    Figure imgf000280_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o:
    en donde (ii) L1 es -CH2C(O)-, -C(O)-, o un enlace covalente, en donde L1 es -CH2C(O)- o -C(O)-; en donde L1 es un enlace covalente, o en donde R5 es pirrolidinilo y una aparición de R9 es oxo, formando de ese modo un compuesto de fórmula VII-a o VII-b:
    Figure imgf000280_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0 -2.
    4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 es fenilo, preferiblemente en donde el compuesto es de fórmula VIII-a:
    Figure imgf000280_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde (i) n es 1-3; o: en donde (ii) al menos un R8 es halógeno o CF3.
    6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 es pirrolidinilo o piperidinilo, preferiblemente en donde el compuesto es de una de las fórmulas VNI-b-/'; o VNI-c-/':
    Figure imgf000281_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 5(i), o 6 en donde al menos un R8 es alquilo C1-6.
    8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que tanto R1 como R1’ son hidrógeno.
    9. El compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona de
    Figure imgf000281_0002
    5
    Figure imgf000282_0001
    5
    Figure imgf000283_0001
    Figure imgf000284_0001
    5
    284
    Figure imgf000285_0001
    1-159 1-162
    5
    Figure imgf000286_0001
    5
    Figure imgf000287_0001
    5
    Figure imgf000288_0001
    5
    Figure imgf000289_0001
    Figure imgf000290_0001
    5
    5
    Figure imgf000291_0001
    5
    Figure imgf000292_0001
    Figure imgf000293_0001
    5
    Figure imgf000294_0001
    5 10. El compuesto según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto se selecciona de
    Figure imgf000294_0002
    Figure imgf000295_0001
    1-166 1-169
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
    12. Un método para inhibir TYK2 en una muestra biológica que comprende poner en contacto la muestra con el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    13. La composición farmacéutica según la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o afección mediado por TYK2, en donde el trastorno se selecciona de un trastorno autoinmunitario, un trastorno inflamatorio, un trastorno proliferativo, un trastorno endocrino, un trastorno neurológico, o un trastorno asociado con trasplante.
    La composición para su uso según la reivindicación 13, en donde (i) el trastorno es un trastorno autoinmunitario, preferiblemente en donde el trastorno autoinmunitario se selecciona de diabetes tipo 1, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enfermedad inflamatoria intestinal; o:
    en donde (ii) el trastorno es un trastorno inflamatorio, preferiblemente en donde el trastorno inflamatorio se selecciona de artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enfermedad inflamatoria intestinal; o:
    en donde (iii) el trastorno es un trastorno proliferativo, preferiblemente en donde el trastorno proliferativo es un cáncer hematológico, o en donde el trastorno proliferativo es una leucemia, además preferiblemente en donde la leucemia es una leucemia de células T, además preferiblemente en donde la leucemia de células T es leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL).
    La composición para su uso según la reivindicación 14(iii), en donde el trastorno proliferativo está asociado con una o más mutaciones activadoras en TYK2.
    La composición para su uso según la reivindicación 13, en donde (i) el trastorno está asociado con trasplante, preferiblemente en donde el trastorno es rechazo de trasplante o enfermedad de injerto contra huésped; o:
    en donde (ii) el trastorno es un trastorno endocrino, preferiblemente en donde el trastorno endocrino es síndrome de ovario poliquístico, síndrome de Crouzon, o diabetes tipo 1; o:
    en donde (iii) el trastorno es un trastorno neurológico, preferiblemente en donde el trastorno neurológico es la enfermedad de Alzheimer.
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