ES2382377T3 - Compuestos triheterocíclicos, composiciones, y métodos para tratar cáncer - Google Patents

Compuestos triheterocíclicos, composiciones, y métodos para tratar cáncer Download PDF

Info

Publication number
ES2382377T3
ES2382377T3 ES04735171T ES04735171T ES2382377T3 ES 2382377 T3 ES2382377 T3 ES 2382377T3 ES 04735171 T ES04735171 T ES 04735171T ES 04735171 T ES04735171 T ES 04735171T ES 2382377 T3 ES2382377 T3 ES 2382377T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrrol
dimethyl
indole
ylmethylene
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04735171T
Other languages
English (en)
Inventor
Giorgio Attardo
Kenza Dairi
Jean-Francois Lavallee
Elise Rioux
Sasmita Tripathy
Xavier Billot
Terrence W. Doyle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc
Original Assignee
Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc filed Critical Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2382377T3 publication Critical patent/ES2382377T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Q1 es -N(R1)-; Q2 es -C(R3)-; Q3 es -C(R5)-; Q4 es -C(R9)-; R1 es -Ym(Ra), en el que -Ra es -H, -OH, -alquilo de C1-C8, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -OS(O)2O-, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14 o -NR14C(S)N(R14)2; R2 es -H, -alquilo de C1-C8 o -OH; R3 y R4 son independientemente -Ym(Rb), en el que -Rb es -H, halógeno, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -alquilo de C1- C8, -O-(alquilo de C1-C8), -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 5 a 9 miembros; R5 es -alquilo de C1-C8 o -O-(alquilo de C1-C8); R6 es -H, halógeno, -OH, -NH2, -alquilo de C1-C8 ó -O-(alquilo de C1-C8); R7 es -Ym(Rc), en el que -Rc es -alquilo de C1-C8, -O-(alquilo de C1-C8) , -O-bencilo, -OH, -NH2, -NH(alquilo de C1-C5), -N(alquilo de C1-C5)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(naftilo), -N(naftilo)2, -CN, -NO2, -N3, -alquinilo de C2-C8, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2; R8 es -Ym(Rd), en el que -Rd es -H, -OH, halógeno, amino, -NH(alquilo de C1-C5), -N(alquilo de C1-C5)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(naftilo), -N(naftilo)2, -CN, -NO2, -N3, -alquilo de C1-C8, -(alquilo de C1-C8)-OH, -O-(alquilo de C1-C8), -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)n(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2; R9, R10, R11, R12 y R13 son, independientemente, -Ym(Rc), en el que -Rc es H, halógeno, -NH2, alquilo de C1-C8, -NH(alquilo de C1-C5), -N(alquilo de C1-C5)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(naftilo), -N(naftilo)2, -C(O)NH(alquilo de C1-C5), -C(O)N(alquilo de C1-C5), -NHC(O)(alquilo de C1-C5), -NHC(=NH2 +)NH2, -CN, -NO2, -N3, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -OC( O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2, o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 9 miembros;

Description

Compuestos triheterocíclicos, composiciones, y métodos para tratar cáncer.
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud nº 60/474.741, presentada el 30 de mayo de 2003, cuya descripción completa se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
1.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos triheterocíclicos, a composiciones que comprenden un compuesto triheterocíclico, y a métodos útiles para tratar o prevenir el cáncer o un trastorno neoplásico, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto triheterocíclico. Los compuestos, composiciones, y métodos de la invención también son útiles para inhibir o prevenir cáncer o enfermedad neoplásica, o inhibir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica.
2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
2.1 CÁNCER Y ENFERMEDAD NEOPLÁSICA
El cáncer afecta a aproximadamente 20 millones de adultos y niños en todo el mundo, y este año se diagnosticarán 9 millones de nuevos casos (International Agency for Research on Cancer; www.irac.fr). De acuerdo con la American Cancer Society, se espera que aproximadamente 563.100 americanos mueran de cáncer este año, más de 1.500 personas al día. Desde 1990, solamente en los Estados Unidos, se han perdido casi cinco millones de vidas por el cáncer, y se han diagnosticado aproximadamente 12 millones de nuevos casos.
Actualmente, la terapia contra el cáncer implica cirugía, quimioterapia y/o tratamiento de radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, “Principies of Cancer Patient Management”, en Scientific American: Medicine: vol: 3, Rubenstein y Federman, eds., Capítulo 12, Sección IV). Todos estos enfoques tienen inconvenientes significativos para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud del paciente, o puede ser inaceptable para el paciente. Además; la cirugía puede no eliminar completamente el tejido neoplásico. La terapia de radiación es eficaz solamente cuando el tejido neoplásico irradiado muestra una sensibilidad a la radiación mayor que el tejido normal, y la terapia de radiación también puede a menudo provocar graves efectos secundarios. (Id.) Con respecto a la quimioterapia, hay una diversidad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento de la enfermedad neoplásica. Sin embargo, a pesar de la disponibilidad de una diversidad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchos inconvenientes (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, “Principies Of Cancer Patient Management” en Scientific American Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., cap. 12, sec. 10). Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia causa efectos secundarios significativos, y a menudo peligrosos, incluyendo náuseas graves, depresión de la médula ósea, inmunosupresión, etc. Además, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a agentes quimioterapéuticos a través de resistencia a múltiples fármacos.
Tamura et al., documento JP61280429, describe metacicloprodigiosina y/o prodigiosina-25C como útiles para tratar leucemia, pero proporciona datos solamente para la actividad de la prodigiosina-25C contra células L-5178Y in vitro. Hirata et al., documento JP-10120562, describe el uso de cicloprodigiosina como un inhibidor de la bomba de protones de la ATPasa vacuolar, y señala que la cicloprodigiosina puede tener actividad potenciadora anti-tumoral. Hirata et al., documento JP-10120563, describe el uso de cicloprodigiosina como un fármaco terapéutico para la leucemia, como un inmunosupresor, y como un inductor de la apoptosis. El documento JP55162768, de Kirin Brewery Co. Ltd, describe la prodigiosina para aumentar el tiempo de supervivencia de ratones con leucemia. Boger, 1988, J. Org. Chem. 53:1405-1415, describe la actividad citotóxica in vitro de la prodigiosina, prodigioseno, y 2-metil3-pentilprodigioseno contra células leucémicas P388 de ratón. El National Cancer Institute, (véase el sitio web del Developmental Therapeutics Program del NCI/NIH), describe datos obtenidos de los resultados de un cribado de una línea celular tumoral humana, incluyendo el cribado de butilcicloheptil-prodiginina HCl; sin embargo, el cribado no proporciona indicación de que los compuestos del cribado sean selectivos para células cancerosas (por ejemplo, en comparación con células normales).
Por lo tanto, hay una necesidad significativa en la técnica de nuevos compuestos y composiciones, y métodos que sean útiles para tratar un cáncer o enfermedad neoplásica con los efectos secundarios mencionados anteriormente reducidos o sin ellos. Además, hay una necesidad de tratamientos contra el cáncer que proporcionen terapias específicas para células cancerosas con especificidad aumentada y toxicidad disminuida.
El documento WO-A-98/40380 se refiere a una clase de compuestos de 2-(1H-indol-2-il)-5[(2H-pirrol-2-iliden)metil]1H-pirrol y a su uso como agentes inmunomoduladores, y para tratar leucemia-linfoma agudos de células T del adulto.
El documento WO-A-O1/55131 se refiere a una clase de compuestos de tipo pirrol y a su uso para tratar o prevenir cáncer o un trastorno neoplásico, y para tratar o prevenir una infección vírica.
El documento WO-A-03/008410 se refiere a una clase de compuestos de tipo pirrol y a su uso para tratar cáncer, tratar enfermedades víricas, y provocar inmunosupresión.
Bioinorganic & Medicinal Chemistry Letters 10(1) 1121-1242 (2000) se refiere a profármacos de fosfato de un compuesto PD154075.
La cita o identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no es una admisión de que dicha referencia esté disponible como técnica anterior a la presente invención.
3. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención abarca compuestos que tienen la Fórmula (Ia):
(Ia)
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
Q1 es -N(R1)-;
Q2 es -C(R3)-;
Q3 es -C(R5)-;
Q4 es -C(R9)-;
R1 es -Ym(Ra), en el que -Ra es -H, -OH, -alquilo de C1-C8, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -OS(O)2O-, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14 o -NR14C(S)N(R14)2;
R2 es -H, -alquilo de C1-C8 o -OH;
R3 y R4 son independientemente -Ym(Rb), en el que -Rb es -H, halógeno, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -alquilo de C1-C8, -O-(alquilo de C1-C8), -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 5 a 9 miembros;
R5 es -alquilo de C1-C8 o -O-(alquilo de C1-C8);
R6 es -H, halógeno, -OH, -NH2, -alquilo de C1-C8 ó -O-(alquilo de C1-C8);
R7 es -Ym(Rc), en el que -Rc es -alquilo de C1-C8, -O-(alquilo de C1-C8) , -O-bencilo, -OH, -NH2, -NH(alquilo de C1-C5), -N(alquilo de C1-C5)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(naftilo), -N(naftilo)2, -CN, -NO2, -N3, -alquinilo de C2-C8, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2;
R8 es -Ym(Rd), en el que -Rd es -H, -OH, halógeno, amino, -NH(alquilo de C1-C5), -N(alquilo de C1-C5)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(naftilo), -N(naftilo)2, -CN, -NO2, -N3, -alquilo de C1-C8, -(alquilo de C1-C8)-OH, -O-(alquilo de C1-C8), alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)n(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2;
R9, R10, R11, R12 y R13 son, independientemente, -Ym(Rc), en el que –Rc es H, halógeno, -NH2, alquilo de C1-C8, -NH(alquilo de C1-C5), -N(alquilo de C1-C5)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(naftilo), -N(naftilo)2, -C(O)NH(alquilo de C1-C5), -C(O)N(alquilo de C1-C5)2, -NHC(O)(alquilo de C1-C5), -NHC(=NH2+)NH2, -CN, -NO2, -N3, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -OC(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2, o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 9 miembros;
cada R14 es independientemente -H, -alquilo de C1-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -alquenilo de C2-C8 o -alquinilo de C2-C8;
cada Y es independientemente -alquileno de C1-C8-, -alquenileno de C2-C8- o -alquinileno de C2-C8-;
cada m es independientemente 0 ó 1; y
cada n es independientemente un número entero que oscila de 0 a 6;
en los que:
cada uno de dicho grupo -alquilo de C1-C8 está no sustituido o está sustituido con uno o más grupos -halógeno, -NH2, -OH, -O(alquilo de C1-C8), fenilo o naftilo;
cada uno de dicho -alquenilo de C2-C8 y -alquinilo de C2-C8 está no sustituido o está sustituido con un grupo fenilo o naftilo; y
cada uno de dicho -O-bencilo y -fenilo está no sustituido o sustituido con: halógeno seleccionado de cloro, yodo, bromo y flúor; alquilo de C1-6; alquenilo de C2-6; alquinilo de C2-6; hidroxilo; alcoxilo de C1-6; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; oxígeno (=O); haloalquilo tal como trifluorometilo; cicloalquilo carbocíclico, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, o un heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado, tal como pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiazinilo; arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado, tal como fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, o benzofuranilo; benciloxi; amino primario, secondario, o terciario; -N(CH3)2; O-alquilo inferior; O-arilo; arilo; aril-alquilo inferior; CO2CH3; -OCH2CH3; metoxi; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; y OCF3; sustituyentes los cuales están opcionalmente sustituidos con una estructura de anillo condensado o un puente tal como -OCH2O-.
En ciertas realizaciones especificas, -O-bencilo está no sustituido.
En ciertas realizaciones específicas, R7 es 3-metoxibenciloxi.
En ciertas realizaciones específicas, -fenilo está no sustituido.
En ciertas realizaciones específicas, R14 es fenildimetilamina. En realizaciones aún más específicas, R1 es C(O)NHR14 y R14 es fenildimetilamina.
En ciertas realizaciones específicas, R7 es -OCH2C(O)OC2H5.
En ciertas realizaciones específicas, R14 es benciloxifenilo. En realizaciones aún más específicas, R1 es -C(O)NHR14 y R14 es benciloxifenilo.
En ciertas realizaciones específicas, R14 es para-bromo-fenilo. En realizaciones aún más específicas, R1 es -C(O)R14 y R14 es para-bromo-fenilo.
En ciertas realizaciones específicas, Ra es para-hidroxi-fenilo. En realizaciones aún más específicas, Ym es -CH2- y R14 es para-hidroxi-fenilo.
En ciertas realizaciones específicas, R7 es -NH(fenil)OCH3.
En ciertas realizaciones específicas, R1 es -(CH2)2OS(O)2O-.
En ciertas realizaciones específicas, R11 y R12 no están unidos juntos con el átomo de carbono al que cada uno está unido.
La invención proporciona además una composición que contiene un soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la Fórmula (la).
Los compuestos de la invención se pueden usar en métodos para tratar cáncer en un paciente, que comprenden administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del compuesto que tiene la Fórmula (la).
La invención proporciona así un compuesto de fórmula (Ia) para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal, y para su uso en el tratamiento de cáncer.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos útiles para preparar los Compuestos Triheterocíclicos que tienen la Fórmula (la).
10 En una realización, la invención proporciona un método para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
(Ia) que comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula (II):
(II)
(a) con un compuesto de Fórmula (iv)
en presencia de un disolvente orgánico y un ácido prótico, durante un tiempo y a una temperatura suficientes para obtener el compuesto de Fórmula (Ia),
o (b)
(i)
con un compuesto de Fórmula (v)
en la que M es Li, Na, K, Rb ó Cs,
en presencia de un disolvente orgánico aprótico, sustancialmente anhidro, durante un tiempo y a una temperatura suficientes para preparar un compuesto de Fórmula (vi):
(vi)
en la que M se define como antes ; y
(b)
protonar el compuesto de Fórmula (vi) con un dador de H+ durante un tiempo y a una temperatura suficientes para preparar un compuesto de Fórmula (la).
Un compuesto de Fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (un “Compuesto Triheterocíclico”) es útil para tratar o prevenir cáncer o enfermedad neoplásica en un paciente que necesite de tal tratamiento o prevención, inhibiendo el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica.
En una realización especifica, el Compuesto Triheterocíclico es el Compuesto 1:
Compuesto 1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el Compuesto Triheterocíclico es la sal de tartrato del Compuesto 1.
En todavía otra realización, el Compuesto Triheterocíclico es la sal de mesilato del Compuesto 1.
3.1 DEFINICIONES Y ABREVIATURAS
Como se usa aquí, “halógeno” se refiere a -F, -Cl, -Br o -I.
Como se usa aquí, “alquilo de C1-C8” se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-8 átomos de carbono, que puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos: -NH2, -OH, -O-(alquilo de C1-C8), fenilo o naftilo. Los ejemplos de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C8 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1propilo, 2-metil-2-propilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1propilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, 1-heptilo y 1-octilo.
Como se usa aquí, “alquilo de C1-C5” se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-5 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C5 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2-propilo, 1-pentilo, 2- pentilo, 3-pentilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo y 1-pentilo.
Como se usa aquí, “alquenilo de C2-C8” se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, insaturado que contiene 2-8 átomos de carbono y al menos un doble enlace, que puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o naftilo.
Como se usa aquí, “alquinilo de C2-C8” se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, insaturado, que contiene 2-8 átomos de carbono y al menos un triple enlace, que puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o naftilo.
Como se usa aquí, “alquileno de C1-C8” se refiere a un grupo alquilo de C1-C8 en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo de C1-C8 ha sido sustituido por un enlace.
Como se usa aquí, “alquenileno de C2-C8” se refiere a un grupo alquenilo de C2-C8 en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo de C2-C8 ha sido sustituido por un enlace.
Como se usa aquí, “alquinileno de C2-C8” se refiere a un grupo alquinilo de C2-C8 en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo de C2-C8 ha sido sustituido por un enlace.
Como se usa aquí, “cicloalquilo de C3-C12” se refiere a un sistema anular hidrocarbonado monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, no aromático, que contiene 3-12 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo de C3-C12 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornilo, adamantilo, biciclo[2.2.2]oct-2-enilo y biciclo [2.2.2]octilo.
Como se usa aquí, un “-heterociclo de 3 a 9 miembros” es un anillo monocíclico ó bicíclico, aromático o no aromático, de 3 a 9 miembros, de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de heterociclos de 3 a 9 miembros incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinazolinilo, pirrolidinilo, purinilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo, benzodiazolilo, benzotriazolilo, pirimidinilo, isoindolilo e indazolilo.
Un “anillo de 5 a 9 miembros” es un anillo monocíclico ó bicíclico, aromático o no aromático, de 5 a 9 miembros, de átomos de carbono solamente, o de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de anillos de 5 a 9 miembros incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo
o cicloheptilo, los cuales pueden estar saturados o insaturados, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinazolinilo, pirrolidinilo, purinilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo, benzodiazolilo, benzotriazolilo, pirimidinilo, isoindolilo e indazolilo.
Como se usa aquí, un grupo -O-bencilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa aquí, un grupo -fenilo puede estar sustituido o no sustituido.
Cuando aquí se dice que los grupos descritos están “sustituidos o no sustituidos”, cuando están sustituidos pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes deseados que no afecten adversamente a la actividad deseada del compuesto. Los ejemplos de los sustituyentes preferidos son aquellos que se encuentran en los compuestos y realizaciones ejemplares descritas aquí, así como halógeno (cloro, yodo, bromo o flúor); alquilo de C16, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6; hidroxilo; alcoxilo de C1-6; amino; nitro; tiol; tioéter; imino; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; oxígeno (=O); haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo); cicloalquilo carbocíclico, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo
o tiazinilo); arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado (por ejemplo, fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo); benciloxi; amino (primario, secundario o terciario); -N(CH3)2; O-alquilo inferior; Oarilo, arilo; aril-alquilo inferior; CO2CH3; -OCH2CH3; metoxi; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3; y tales restos también pueden estar opcionalmente sustituidos con una estructura de anillo condensado o puente, por ejemplo -OCH2O-.
Estos sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además con un sustituyente seleccionado de tales grupos.
Una “cantidad efectiva” es una cantidad de un compuesto triheterocíclico que es efectiva para: tratar o prevenir cáncer o enfermedad neoplásica; inhibir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica; tratar o prevenir una infección vírica; o inhibir la replicación o infecciosidad de un virus.
La expresión “sustancialmente anhidra”, como se usa aquí en relación con una mezcla de reacción o un disolvente orgánico, significa que la mezcla de reacción o disolvente orgánico comprende menos de alrededor de 1 por ciento de agua en peso; en una realización, menos de alrededor de 0,5 por ciento de agua en peso; y en otra realización, menos de alrededor de 0,25 por ciento de agua en peso de la mezcla de reacción o disolvente orgánico.
En una realización, cuando se administran a un paciente, por ejemplo un mamífero para uso veterinario, o un ser humano para uso clínico, los compuestos triheterocíclicos se administran en forma aislada. Como se usa aquí, “aislada” significa que los compuestos triheterocíclicos están separados de otros componentes de (a) una fuente
natural, tal como una planta o una célula, preferiblemente cultivo bacteriano, o (b) una mezcla de reacción química orgánica sintética. En otra realización, los compuestos triheterocíclicos se purifican vía técnicas convencionales. Como se usa aquí, “purifican” significa que, cuando se aíslan, el aislado contiene al menos 95%, preferiblemente al menos 98%, de un único compuesto triheterocíclico en peso del aislado.
Como se usa aquí, la expresión “valor T/C” se refiere al valor obtenido cuando: (a) el cambio de valor inicial en el volumen medio tumoral de ratones tratados se divide entre el cambio del valor inicial en el volumen medio tumoral de los ratones del control negativo; y (b) el valor numérico obtenido en la etapa (a) se multiplica por 100.
Se reconoce que los compuestos triheterocíclicos de la invención pueden tener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces, y por lo tanto existen como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros, o diastereómeros. Según la invención, las estructuras químicas representadas aquí, y por lo tanto los compuestos de la invención, engloban todos los enantiómeros y estereoisómeros correspondientes, esto es, tanto la forma estereoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura, o diastereoméricamente pura) como las mezclas enantiómeras y estereoisómeras, por ejemplo racematos.
Como se usa aquí y excepto que se indique de otro modo, la expresión “estereoméricamente pura” significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de alrededor de 80% en peso de estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente más de alrededor de 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, incluso más preferiblemente más de alrededor de 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y lo más preferible más de alrededor de 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto.
Las mezclas enantiómeras y estereoisómeros de compuestos de la invención se pueden resolver en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes mediante métodos bien conocidos, tales como cromatografía de gases de fase quiral, cromatografía de líquidos de altas prestaciones de fase quiral, cristalizando el compuesto como un complejo salino quiral, o cristalizando el compuesto en un disolvente quiral. Los enantiómeros y estereoisómeros también se pueden obtener a partir de intermedios, reactivos y catalizadores estereomérica o enantioméricamente puros, mediante métodos sintéticos asimétricos bien conocidos.
Se debe señalar que si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, prevalece la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no está indicada con, por ejemplo, líneas discontinuas o en negrilla, la estructura o porción de la estructura se ha de interpretar que engloba todos los isómeros de ella.
En esta memoria descriptiva se usan las siguientes abreviaturas y sus definiciones, excepto que se defina de otro modo:
Abreviatura
Definición
BOC DEF dppf DMF DMSO THF EtOAc EtOH MeOH Tf dba
-C(O)OC(CH3)3 N,N-dietilformamida 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno N,N-dimetilformamida dimetilsulfóxido tetrahidrofurano acetato de etilo etanol metanol -SO2CF3 dibencilidenacetona
Ph
fenilo
TBDMSCl
cloruro de terc-butildimetilsililo
DBU
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
LC/MS
cromatografía de líquidos/espectrometría de masas
4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 compara el efecto del tartrato del Compuesto 1 sobre la viabilidad de las líneas de células cancerosas H1299 y C33A y las líneas de células normales HMEC y MRC5, según se mide 72 horas después del tratamiento 5 con 0,5 !M de tartrato de Compuesto 1.
La Figura 2 ilustra la variación del peso corporal de ratones SCID a lo largo del tiempo después del tratamiento con cisplatino a una dosis de 4 mg/kg o tartrato del Compuesto 1 a una dosis de 4,5 mg/kg. La línea -0- representa el grupo de control, la línea -L- representa el grupo de tratamiento con cisplatino, y la línea –O- representa el grupo de tratamiento con tartrato del Compuesto 1.
10 La Figura 3 ilustra el cambio de volumen tumoral en ratones SCID a los que se les implantaron células de cáncer de cuello uterino humanas C33A y se trataron con cisplatino a una dosis de 4 mg/kg o con tartrato de Compuesto 1 a una dosis de 4,5 mg/kg. La línea -0- representa el grupo de control, la línea -L- representa el grupo de tratamiento con cisplatino, y la línea –O- representa el grupo de tratamiento con tartrato del Compuesto 1.
Figura 4: Conversión de Compuesto 66 (profármaco) en Compuesto 1 (fármaco) a lo largo del tiempo en presencia 15 de fosfatasa alcalina placentaria humana purificada.
Figura 5: Conversión de Compuesto 66 (profármaco) en Compuesto 1 (fármaco) a lo largo del tiempo en presencia de fosfatasa intestinal de ternero purificada.
Figura 6: Efecto de la sal de mesilato del Compuesto 1 y Compuesto 66 (profármaco) sobre el crecimiento de tumores prostáticos en ratones.
20 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
5.1. LOS COMPUESTOS TRIHETEROCÍCLICOS DE FÓRMULA (Ia) Como se señala anteriormente, la presente invención abarca compuestos que tienen la Fórmula (Ia)
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
25 Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 y R10-R13 se definen anteriormente para los compuestos de fórmula (la). Una primera subclase de los Compuestos Triheterocíclicos de Fórmula (la) es aquella en la que: Q1 es -NH-; Q2 es -C(R3)-; Q3 es -C(R5)-; y
30 Q4 es -C(R9)-.
Una segunda subclase de los Compuestos Triheterocíclicos de Fórmula (la) es aquella en la que: Q1 es -NH-; Q2 es -C(R3)-; Q3 es -C(R5)-;
5 Q4 es -CH-; y R2 y R6 son -H. Una tercera subclase de los Compuestos Triheterocíclicos de Fórmula (la) es aquella en la que: Q1 es -NH-; Q2 es -C(R3)-;
10 Q3 es -C(R5)-; Q4 es -CH-; y R2, R4, R6, R8 y R10-R13 son -H. Una cuarta subclase de los Compuestos Triheterocíclicos de Fórmula (la) es aquella en la que: Q1 es -NH-;
15 Q2 es -C(alquilo de C1-C8); Q3 es -C(alquilo de C1-C8); Q4 es -CH-; R2, R4, R6, R8 y R10-R13 son -H; y R7 es -O-(alquilo de C1-C8).
20 Un ejemplo de un Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (la) es:
Compuesto 1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 es una sal de tartrato. En otra realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 es una sal de mesilato. Otro Compuesto Triheterocíclico ilustrativo de Fórmula (la) se muestra a continuación:
Compuesto 2 Compuesto 3
2-[5-(4-yodo-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4- 2-[4-metoxi-5-(3-metoxi-1H-pirrol-2-ilmetilen)-5H-pirrol2-il]-1H-indol;
metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol;
Compuesto 4 Compuesto 7
2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-5-bromo-2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi5H-pirrol-2-il]-1H-indol;
pirrol-2-il]-5,6-dimetoxi-1H-indol;
Compuesto 5 Compuesto 8
Éster terc-butílico del ácido 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5Hilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-5,6-dimetoxi-indol-1-pirrol-2-il]-3-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol; carboxílico;
Compuesto 6 Compuesto 9
2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-({2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-3-hidroximetil4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-ilmetil}-amino)-etanol; 2-il]-3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol;
Compuesto 10
[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-2-(3metilaminometil-1H-indol-2-il)-5H-pirrol-3-il]metanol;
Compuesto 11
{5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-2-[3-(isopropilaminometil)-1H-indol-2-il]-4-metoxi-5H-pirrol-3-il}-metanol;
Compuesto 13
[2-(3-alilaminometil-1H-indol-2-il)-5-(3,5-dimetil-1Hpirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-3-il]-metanol;
Compuesto 1
2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5Hpirrol-2-il]-1H-indol;
Compuesto 14
2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-etoxi-5H-pirrol2-il]-3-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol;
2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-isopropoxi-5Hpirrol-2-il]-3-(2-pirrolidin-2-il-etil)-1H-indol; 2-il]-5-metoxi-1H-indol;
Ácido 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-Éster metílico del ácido 5-{2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-5-oxo5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-carboxílico; pentanoico;
3-yodo-2-[5-(4-yodo-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-Éster etílico del ácido {2-[5-(4-etoxioxalil-3,5-dimetil-1Hmetoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol; pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}oxo-acético;
Compuesto 24
2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-etoxi-5H-pirrol2-il]-3-(2-pirrolidin-2-il-etil)-1H-indol;
Compuesto 25
1-{2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5Hpirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-etanona;
Compuesto 26
2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5Hpirrol-2-il]-1H-indol-3-carbaldehído;
Compuesto 30
Éster terc-butílico del ácido 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-5-metoxi-indol-1carboxílico;
Compuesto 32
2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-isopropoxi-5Hpirrol-2-il]-3-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol; y
Compuesto 35 1-{2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5Hpirrol-2-il]-indol-1-il}-2-metil-propan-1-ona Compuesto 37
{2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5Hpirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-metanol
Compuesto 38
Éster terc-butílico y éster 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2ilmetilen)-4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-4-ílico del ácido carbónico
Compuesto 36
Éster terc-butílico y éster 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-4-ílico del ácido carbónico
Compuesto 41
3-{5-[5-(1H-indol-2-il)-3-metoxi-pirrol-2-ilidenmetil]-2,4dimetil-1H-pirrol-3-il}-propan-1-ol
Compuesto 39
Dimetilamida del ácido 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-carboxílico
Compuesto 43
{2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5Hpirrol-2-il]-indol-1-il}-fenil-metanona
Compuesto 44
Éster 2,3-dihidroxipropílico del ácido 2-[5-(3,5-dimetil1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1carboxílico
Compuesto 47 2-{5-[1-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-etiliden]-4-metoxi5H-pirrol-2-il}-1H-indol Compuesto 45
2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-isopropoxi-5Hpirrol-2-il]-6-fluoro-1H-indol
Compuesto 48
(3-hidroxi-propil)-amida del ácido 2-[5-(3,5-dimetil-1Hpirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3carboxílico
Compuesto 49
Éster terc-butilico del ácido 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-carboxílico
Compuesto 52 Compuesto 53
Éster etilico del ácido [2-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2ilmetilen)-5-(1H-indol-2-il)-2H-pirrol-3-iloxi]-acético
Compuesto 54
(4-benciloxi-fenil)-amida del ácido 2-[5-(3,5-dimetil-1Hpirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1carboxílico
(4-dimetilamino-fenil)-amida del ácido 2-[5-(3,5-dimetil-1Hpirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-carboxílico
Compuesto 58
4-{2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5Hpirrol-2-il]-indol-1-ilmetil}-fenol
Compuesto 59
2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5Hpirrol-2-il]-1H-indol-4-ol
Compuesto 60
6-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5Hpirrol-2-il]-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol
[2-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-5-(1H-indol-2-il)-Éster 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi5H-pirrol-2-il]-indol-1-ilmetílico del ácido 2,22H-pirrol-3-il]-(4-metoxi-fenil)-amina dimetilpropiónico
Ácido {2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4- Sal sódica del monoéster (2-{2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-il}-etílico del metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-il}-acético ácido sulfúrico
Compuesto 63
Éster metílico del ácido 3-{5-[5-(1H-indol-2-il)-3-metoxipirrol-2-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il}-propiónico
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5.4 MÉTODOS PARA OBTENER LOS COMPUESTOS TRIHETEROCÍCLICOS
La invención proporciona métodos útiles para obtener compuestos triheterocíclicos.
Los compuestos de la invención se pueden obtener vía una metodología sintética bien conocida, estándar; véase, por ejemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992. A continuación se describen los métodos ilustrativos. Los materiales de partida útiles para preparar los compuestos de la invención, y por tanto intermedios, están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de materiales comercialmente disponibles usando métodos sintéticos y reactivos conocidos.
Un ejemplo de una ruta sintética útil para obtener los compuestos triheterocíclicos es como se expone a continuación y se generaliza en el Esquema 1.
Los compuestos heterocíclicos se pueden obtener vía síntesis orgánica convencional, por ejemplo, como se describe más abajo. El Esquema 1 indica un método general por el que se pueden obtener los compuestos triheterocíclicos, en el que Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 y R10-R13 se definen anteriormente.
Esquema 1
10 Por ejemplo, una pirrolidinona comercialmente disponible o sintéticamente preparada de Fórmula (i) se somete a una formilación de Vilsmeier en presencia de bromuro de fosforilo y alquilformamida para proporcionar un pirrolilaldehído bromado de Fórmula (ii) o pirrolilenamina bromada (iia). El compuesto de Fórmula (ii) o (iia) se somete entonces a una reacción de acoplamiento cruzado catalizada con paladio o níquel con un ácido borónico de Fórmula (iii), para proporcionar un compuesto diheterocíclico de Fórmula (II). El compuesto de Fórmula (II) se acopla
15 entonces en condiciones ácidas con un pirrol de Fórmula (iv) para proporcionar un Compuesto de Fórmula (Ia). En una realización alternativa, el Compuesto de Fórmula (II) se condensa con un Compuesto de Fórmula (v) (un anión de un Compuesto de Fórmula (iv)) para proporcionar un Compuesto de Fórmula (Ia).
5.4.1 OBTENCIÓN DE LOS COMPUESTOS DE FÓRMULA (Ia) A PARTIR DE LOS COMPUESTOS DE FÓRMULA
(II) VÍA ACOPLAMIENTO MEDIADO POR ÁCIDO
20 En una realización particular, la invención proporciona métodos para obtener Compuestos Triheterocíclicos de Fórmula (Ia)
que comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula (II)
con un compuesto de Fórmula (iv)
en presencia de un disolvente orgánico y un ácido prótico, durante un tiempo y a una temperatura suficientes para obtener el compuesto de Fórmula (Ia)
en las que, Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 y R10-R13 se definen anteriormente para los Compuestos Triheterocíclicos de Fórmula (Ia).
10 La formación de un Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (Ia) se puede monitorizar usando técnicas analíticas convencionales, incluyendo, pero sin limitarse a, cromatografía de capa fina (“TLC”), cromatografía de líquidos de altas prestaciones (“HPLC”), cromatografía de gases (“GC”), y espectroscopía de resonancia magnética nuclear (“RMN”), tal como RMN 1H o 13C.
La concentración del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II) en la mezcla de reacción oscila típicamente desde
15 alrededor de 0,01 moles hasta alrededor de 3 moles por litro de la mezcla de reacción. En una realización, la concentración del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II) en la mezcla de reacción oscila desde alrededor de 0,05 moles hasta alrededor de 1 mol por litro de la mezcla de reacción. En otra realización, la concentración del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II) en la mezcla de reacción oscila desde alrededor de 0,1 moles hasta alrededor de 0,5 moles por litro de la mezcla de reacción.
20 La cantidad de Compuesto de Fórmula (iv) en la mezcla de reacción está típicamente presente en al menos alrededor de un exceso molar de 1,5 veces a alrededor de un exceso molar de 10 veces con relación a la cantidad del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En una realización, la cantidad de Compuesto de Fórmula (iv) en la mezcla de reacción es al menos alrededor de un exceso molar de 2 veces a alrededor de un exceso molar de 10 veces con relación a la cantidad del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En otra realización, la cantidad de
25 Compuesto de Fórmula (iv) en la mezcla de reacción es al menos alrededor de un exceso molar de 3 veces a alrededor de un exceso molar de 10 veces con relación a la cantidad del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II).
La cantidad de ácido prótico en la mezcla de reacción oscila típicamente desde alrededor de 0,0001 hasta alrededor de 5 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En otra realización, la cantidad de ácido prótico en la mezcla de reacción oscila desde alrededor de 0,001 hasta alrededor de 3 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En otra realización, la cantidad de ácido prótico en la mezcla de reacción oscila desde alrededor de 0,01 hasta alrededor de 1 equivalente molare por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II).
Los ácidos próticos adecuados para uso en los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido p-bromobencenosulfónico, ácido p-nitrobencenosulfónico, ácido ptrifluorometilbencenosulfónico, sus mezclas y sus mezclas acuosas. En una realización, el ácido prótico es ácido clorhídrico acuoso o ácido bromhídrico acuoso.
La mezcla de reacción comprende además un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol y terc-butanol; y éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, THF y dioxano. En una realización, el disolvente es metanol o etanol.
En una realización, la mezcla de reacción es sustancialmente anhidra.
La cantidad de disolvente orgánico en la mezcla de reacción está presente típicamente en una cantidad de al menos alrededor de 10 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En una realización, el disolvente orgánico está presente en la mezcla de reacción en una cantidad que es al menos alrededor de 20 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En otra realización, el disolvente orgánico está presente en la mezcla de reacción en una cantidad que es al menos alrededor de 30 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En otra realización, el disolvente orgánico está presente en la mezcla de reacción en una cantidad que es al menos alrededor de 40 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En una realización, el disolvente orgánico está presente en la mezcla de reacción en una cantidad que oscila desde alrededor de 10 equivalentes molares hasta alrededor de 1.000 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En otra realización, el disolvente orgánico está presente en la mezcla de reacción en una cantidad que oscila desde alrededor de 20 equivalentes molares hasta alrededor de 1.000 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En otra realización, el disolvente orgánico está presente en la mezcla de reacción en una cantidad que oscila desde alrededor de 30 equivalentes molares hasta alrededor de 1.000 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En otra realización, el disolvente orgánico está presente en la mezcla de reacción en una cantidad que oscila desde alrededor de 40 equivalentes molares hasta alrededor de 1.000 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II).
Típicamente, la reacción transcurre durante un tiempo que oscila desde alrededor de 5 minutos hasta alrededor de 20 horas. En una realización, la reacción transcurre durante un tiempo que oscila desde alrededor de 10 minutos hasta alrededor de 10 horas. En otra realización, la reacción transcurre desde un tiempo que oscila desde alrededor de 30 minutos hasta alrededor de 2 horas.
Típicamente, la temperatura de reacción oscila desde alrededor de 25ºC hasta alrededor de 100ºC. En una realización, la temperatura de reacción oscila desde alrededor de 25ºC hasta alrededor de 40ºC. En otra realización, la temperatura de reacción es alrededor de la temperatura ambiente.
Típicamente, el rendimiento global del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (Ia) aislado y purificado es mayor que alrededor de 70 por ciento basado en la cantidad del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II) o en la cantidad del Compuesto de Fórmula (iv). En una realización, el rendimiento global del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (Ia) aislado y purificado es mayor que alrededor de 75 por ciento basado en la cantidad del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II) o en la cantidad del Compuesto de Fórmula (iv). En otra realización, el rendimiento global del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (Ia) aislado y purificado es mayor que alrededor de 80 por ciento basado en la cantidad del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II) o en la cantidad del Compuesto de Fórmula (iv).
5.4.2 MÉTODO PARA OBTENER LOS COMPUESTOS DE FÓRMULA (Ia) A PARTIR DE LOS COMPUESTOS DEFÓRMULA (II) VÍA UNA REACCIÓN DE CONDENSACIÓN
En otra realización, la invención proporciona métodos para obtener un Compuesto de Fórmula (Ia), que comprende las etapas:
(a) poner en contacto un compuesto de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (v)
en la que M es Li, Na, K, Rb o Cs,
en presencia de un disolvente orgánico aprótico, sustancialmente anhidro, durante un tiempo y una temperatura suficientes para obtener un compuesto de Fórmula (vi),
en la que M es como se define anteriormente; y
(b) protonar el compuesto de Fórmula (vi) con un dador de H+ durante un tiempo y una temperatura suficientes para 10 obtener el compuesto de Fórmula (Ia),
en la que Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 y R10-R13 son como se definen anteriormente para los Compuestos Triheterocíclicos de Fórmula (Ia).
La formación de un Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (Ia) se puede monitorizar usando técnicas analíticas convencionales, incluyendo, pero sin limitarse a, TLC, HPLC, GC, y RMN, tal como RMN 1H o 13C.
15 La concentración del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II) en la mezcla de reacción oscila típicamente desde alrededor de 0,01 moles hasta alrededor de 3 moles por litro de la mezcla de reacción. En una realización, la concentración del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II) en la mezcla de reacción oscila desde alrededor de 0,05 moles hasta alrededor de 1 mol por litro de la mezcla de reacción. En otra realización, la concentración del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II) en la mezcla de reacción oscila desde alrededor de 0,1 moles hasta
20 alrededor de 0,5 moles por litro de la mezcla de reacción.
La cantidad de Compuesto de Fórmula (v) en la mezcla de reacción está típicamente entre alrededor de una cantidad equimolar y alrededor de un exceso molar de 2 veces con relación a un equivalente molar del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En una realización, la cantidad de Compuesto de Fórmula (v) en la mezcla de reacción es alrededor de equimolar con respecto a la cantidad del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II).
En una realización, la mezcla de reacción es sustancialmente anhidra.
Un Compuesto de Fórmula (v) se puede preparar desprotonando un Compuesto de Fórmula (iv) con una base, tal como N-butil-litio, usando métodos que son bien conocidos para aquellos de pericia en la técnica de síntesis orgánica. Para ejemplos de métodos útiles para preparar un Compuesto de Fórmula (v) a partir de un Compuesto de Fórmula (iv) usando una base, véanse Martinez et al., J. Org. Chem., 46, 3760 (1981) y Minato et al., Tetrahedron Lett., 22:5319 (1981).
La mezcla de reacción también comprende un disolvente orgánico aprótico, sustancialmente anhidro. Los disolventes apróticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, THF, DMF, DMSO, N-metilpirrolidinona, y éter dietílico. Tales disolventes apróticos se pueden hacer sustancialmente anhidros almacenándolos sobre un agente secante, almacenándolos sobre tamices moleculares, o mediante destilación.
En una realización, el disolvente aprótico es THF sustancialmente anhidro, que se ha destilado a partir de cetal de benzofenona sódico.
La cantidad de disolvente orgánico en la mezcla de reacción es típicamente al menos alrededor de 10 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En una realización, el disolvente orgánico está presente en la mezcla de reacción en una cantidad que es al menos alrededor de 20 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En otra realización, el disolvente orgánico está presente en la mezcla de reacción en una cantidad que es al menos alrededor de 30 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En otra realización, el disolvente orgánico está presente en la mezcla de reacción en una cantidad que es al menos alrededor de 40 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En una realización, el disolvente orgánico está presente en la mezcla de reacción en una cantidad que oscila desde alrededor de 10 equivalentes molares hasta alrededor de 1.000 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En otra realización, el disolvente orgánico está presente en la mezcla de reacción en una cantidad que oscila desde alrededor de 20 equivalentes molares hasta alrededor de 1.000 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En otra realización, el disolvente orgánico está presente en la mezcla de reacción en una cantidad que oscila desde alrededor de 30 equivalentes molares hasta alrededor de 1.000 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II). En otra realización, el disolvente orgánico está presente en la mezcla de reacción en una cantidad que oscila desde alrededor de 40 equivalentes molares hasta alrededor de 1.000 equivalentes molares por equivalente del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II).
Típicamente, la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura entre alrededor de -78ºC y alrededor de 100ºC. En una realización, la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura entre alrededor de -25ºC y alrededor de 75ºC. En otra realización, la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura entre alrededor de -10ºC y alrededor de 30ºC. Típicamente, la etapa (a) se lleva a cabo durante una cantidad de tiempo suficiente para hacer que una mezcla de reacción tenga una cantidad del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II) que ha disminuido en al menos alrededor de 85 por ciento de su cantidad original. En una realización, la cantidad de tiempo es suficiente para hacer que una mezcla de reacción tenga una cantidad del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II) que ha disminuido en al menos alrededor de 90 por ciento de su cantidad original. En otra realización, la cantidad de tiempo es suficiente para hacer que una mezcla de reacción tenga una cantidad del Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II) que ha disminuido en al menos alrededor de 93 por ciento de su cantidad original. El progreso de la reacción se puede monitorizar usando técnicas analíticas convencionales, incluyendo, pero sin limitarse a, aquellas descritas anteriormente.
Típicamente, la etapa (a) se lleva a cabo durante un período de tiempo que oscila desde alrededor de 0,5 horas hasta alrededor de 48 horas. En una realización, la etapa (a) se lleva a cabo durante un período de tiempo que oscila desde alrededor de 2 horas hasta alrededor de 24 horas. En otra realización, la etapa (a) se lleva a cabo durante un período de tiempo que oscila desde alrededor de 4 horas hasta 12 horas.
El método también comprende la etapa de protonar el Compuesto de Fórmula (vi) con un dador de H+.
Los dadores de H+ adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua y un ácido prótico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido p-bromobencenosulfónico, ácido p-nitrobencenosulfónico, ácido ptrifluorometilbencenosulfónico, y sus mezclas. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico o ácido bromhídrico. En otra realización, el ácido es ácido clorhídrico acuoso o ácido bromhídrico acuoso.
Típicamente, la etapa (b) se lleva a cabo durante un período de tiempo que oscila desde alrededor de 10 segundos hasta alrededor de 1 hora. En una realización, la etapa (b) se lleva a cabo durante un período de tiempo que oscila desde alrededor de 30 segundos hasta alrededor de 0,5 horas. En otra realización, la etapa (b) se lleva a cabo durante un período de tiempo que oscila desde alrededor de 1 minuto hasta alrededor de 10 minutos.
El Compuesto de Fórmula (Ia) se puede aislar y purificar como se describe anteriormente.
5.4.5 MÉTODO PARA OBTENER LOS COMPUESTOS DE FÓRMULA (II) USANDO UN ÁCIDO BORÓNICO Los métodos para obtener un compuesto de Fórmula (II)
incluyen un método que comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula (ii) o un compuesto de Fórmula (iia)
con un compuesto de Fórmula (iii)
(iii)
en presencia de un disolvente orgánico, una base, y un catalizador de Ni o Pd, durante un tiempo y a una temperatura suficientes para formar un compuesto de Fórmula (II), en las que Q1, Q4, R6-R8 y R10-R13 se definen anteriormente, y en las que R15 es alquilo de C1 a C8, cicloalquilo o
15 fenilo.
La formación de un Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (II) se puede monitorizar usando técnicas analíticas convencionales, incluyendo, pero sin limitarse a, TLC, HPLC, GC, y RMN, tal como RMN 1H o 13C. La concentración del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia) oscila típicamente desde alrededor de 0,01 moles hasta
alrededor de 3 moles por litro del disolvente. En una realización, la concentración del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia) oscila típicamente desde alrededor de 0,05 moles hasta alrededor de 1 mol por litro del disolvente. En otra realización, la concentración del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia) oscila típicamente desde alrededor de 0,1 moles hasta alrededor de 0,5 moles por litro del disolvente.
La cantidad de Compuesto de Fórmula (iii) oscila típicamente desde alrededor un equivalente molar hasta alrededor de un exceso molar de 3 veces por equivalente del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia). En una realización, la cantidad de Compuesto de Fórmula (iii) oscila desde alrededor un equivalente molar hasta alrededor de un exceso molar de 2 veces por equivalente del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia). En otra realización, la cantidad de Compuesto de Fórmula (iii) es alrededor de un exceso molar de 1,5 veces por equivalente del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia).
Las bases adecuadas para uso en el método incluyen, pero no se limitan a, carbonatos de metales alcalinos, tales como Na2CO3 y K2CO3; hidróxidos de metales alcalinos y alcalino-térreos, tales como LiOH, NaOH, KOH, RbOH, CsOH, FrOH, Be(OH)2, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Sr(OH)2, Ba(OH)2, y Ra(OH)2; alcóxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como LiOR, NaOR, KOR, RbOR, CsOR, FrOR, Be(OR)2, Mg(OR)2, Ca(OR)2, Sr(OR)2, Ba(OR)2, y Ra(OR)2, en los que R es un grupo alquilo tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-butilo, t-butilo, o isopropilo. Las bases adicionales adecuadas para uso en el método incluyen acetato de sodio, acetato de potasio, K3PO4, TlOH, y aminas impedidas tales como trietilamina y diisopropiletilamina. En una realización, la base es Ba(OH)2.
La cantidad de base oscila típicamente desde alrededor de un equivalente molar hasta alrededor de un exceso molar de 3 veces por equivalente del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia). En una realización, la cantidad de base es desde alrededor de un equivalente molar hasta alrededor de un exceso molar de 2 veces por equivalente del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia). En otra realización, la cantidad de base es alrededor de un exceso molar de 1,5 veces por equivalente del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia). En una realización alternativa, la cantidad de base y la cantidad del Compuesto de Fórmula (iii) son equimolares.
Los catalizadores de Ni y Pd adecuados incluyen, pero no se limitan a, Pd(dppf)2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(dba)2(PPh3)2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3/P(OMe)3, Pd2(dba)3/P(t-butil)3, NiCl2[P(OMe)3]2, Ni(dppf)2Cl2, Ni(NEt2)2Cl2 y Ni(PPh3)4. En una realización, el catalizador es Pd(dppf)2Cl2.
La cantidad de catalizador de Ni o Pd oscila típicamente desde alrededor de 0,001 equivalentes molares hasta alrededor de una cantidad equimolar por equivalente del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia). En una realización, la cantidad de catalizador oscila típicamente desde alrededor de 0,01 equivalentes molares hasta alrededor de 0,5 equivalentes molares por equivalente del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia). En otra realización, la cantidad de catalizador típicamente oscila desde alrededor de 0,05 equivalentes molares hasta alrededor de 0,2 equivalentes molares por equivalente del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia).
La cantidad de disolvente orgánico es típicamente al menos alrededor de 10 equivalentes molares por equivalente del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia). En una realización, el disolvente orgánico está presente en una cantidad que es al menos alrededor de 20 equivalentes molares por equivalente del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia). En otra realización, el disolvente orgánico está presente en una cantidad que es al menos alrededor de 30 equivalentes molares por equivalente del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia). En otra realización, el disolvente orgánico está presente en una cantidad que es al menos alrededor de 40 equivalentes molares por equivalente del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia). En una realización, el disolvente orgánico está presente en una cantidad que oscila desde alrededor de 10 equivalentes molares hasta alrededor de 1.000 equivalentes molares por equivalente del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia). En otra realización, el disolvente orgánico está presente en una cantidad que oscila desde alrededor de 20 equivalentes molares hasta alrededor de 1.000 equivalentes molares por equivalente del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia). En otra realización, el disolvente orgánico está presente en una cantidad que oscila desde alrededor de 30 equivalentes molares hasta alrededor de 1.000 equivalentes molares por equivalente del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia). En otra realización, el disolvente orgánico está presente en una cantidad que oscila desde alrededor de 40 equivalentes molares hasta alrededor de 1.000 equivalentes molares por equivalente del Compuesto de Fórmula (ii) o (iia).
Típicamente, el período de tiempo oscila desde alrededor de 1 hora hasta alrededor de 20 horas. En una realización, el período de tiempo oscila desde alrededor de 1 hora hasta alrededor de 10 horas. En otra realización, el período de tiempo oscila desde alrededor de 2 horas hasta 6 horas.
Típicamente, la temperatura oscila desde alrededor de 25ºC hasta alrededor de 150ºC. En otra realización, la temperatura oscila desde alrededor de 40ºC hasta alrededor de 120ºC. En otra realización, la temperatura oscila desde alrededor de 50ºC hasta alrededor de 100ºC.
Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, éteres, tal como éter dietílico y éter diisopropílico; THF, dioxano, DMF, DMF/agua, DMSO, benceno y tolueno.
En una realización, el disolvente es una mezcla de DMF/agua.
En una realización específica, el disolvente es una mezcla 4:1 de DMF/agua.
El Compuesto de Fórmula (II) se puede aislar y purificar como se describe anteriormente para el Compuesto Triheterocíclico de Fórmula (Ia).
5.5 ADMINISTRACIÓN TERAPÉUTICA/PROFILÁCTICA Y COMPOSICIONES
Debido a su actividad, los Compuestos Triheterocíclicos son ventajosamente útiles en medicina veterinaria y humana. Por ejemplo, los Compuestos Triheterocíclicos son útiles para el tratamiento o prevención de cáncer o enfermedad neoplásica, o para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica.
La compuestos de la invención se pueden usar en métodos de tratamiento y profilaxis por administración a un paciente de una cantidad eficaz de un Compuesto Triheterocíclico. El paciente es un animal, incluyendo, aunque sin limitación, un ser humano, un mamífero, o un animal no humano, tal como una vaca, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobaya, y es más preferiblemente un mamífero, y muy preferiblemente un ser humano.
Las presentes composiciones, que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto Triheterocíclico, se pueden administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo por infusión o inyección de bolo, por absorción a través de los revestimientos epitelial o mucocutáneo (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.), y se pueden administrar junto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen diversos sistemas de suministro, por ejemplo encapsulamiento en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y se pueden usar para administrar un Compuesto Triheterocíclico. En ciertas realizaciones, se administra más de un Compuesto Triheterocíclico a un paciente. Los métodos de administración incluyen, aunque sin limitación, intradérmico, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmico, rectal, por inhalación, o tópico a las orejas, nariz, ojos, o piel. El modo preferido de administración se deja a la discreción del médico, y dependerá en parte del sitio de la afección médica (tal como el sitio del cáncer).
En realizaciones específicas, puede ser deseable administrar uno o más Compuestos Triheterocíclicos de forma local al área que necesita tratamiento. Esto se puede lograr, por ejemplo, y sin ser a modo de limitación, por infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, por ejemplo junto con un vendaje para las heridas después de la cirugía, por inyección, mediante un catéter, mediante un supositorio, o mediante un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas silásticas, o fibras. En una realización, la administración puede ser por inyección directa en el sitio (o sitio primitivo) de un cáncer, tumor o tejido neoplásico o pre-neoplásico.
En ciertas realizaciones, puede ser deseable introducir uno o más Compuestos Triheterocíclicos en el sistema nervioso central por cualquier vía adecuada, incluyendo inyección intraventricular e intratecal. La inyección intraventricular puede estar facilitada por un catéter intraventricular, por ejemplo unido a un depósito, tal como un depósito Ommaya.
También se puede emplear la administración pulmonar, por ejemplo mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y formulando con un agente de aerosol, o por perfusión en un fluorocarbono o tensioactivo pulmonar sintético. En ciertas realizaciones, los Compuestos Triheterocíclicos se pueden formular como un supositorio, con aglutinantes tradicionales y vehículos tales como triglicéridos.
En otra realización, los Compuestos Triheterocíclicos se pueden suministrar en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, New York, pág. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pág. 317-327; véase en líneas generales ibid.).
En otra realización más, los Compuestos Triheterocíclicos se pueden suministrar en un sistema de liberación controlada. En una realización, se puede usar una bomba (véase Langer, más arriba; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra realización, se pueden usar materiales poliméricos (véanse Medical Applications of Controlled Release, Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); véanse también Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). En otra realización más, un sistema de liberación controlada se puede colocar en la proximidad de la diana de los Compuestos Triheterocíclicos, por ejemplo el cerebro, requiriendo de este modo solamente una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, más arriba, vol. 2, pág. 115-138 (1984)). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada analizados en la revisión de Langer (Science 249:1527-1533 (1990)).
Las presentes composiciones comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto Triheterocíclico y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la expresión “farmacéuticamente aceptable” significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal, o enumerado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en seres humanos. El término “vehículo” se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o medio con el que se administra un Compuesto Triheterocíclico. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo los de origen del petróleo, animal, vegetal
o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de haba de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los vehículos farmacéuticos pueden ser disolución salina, goma arábiga, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y similares. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. Cuando se administran a un paciente, los Compuestos Triheterocíclicos y los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser estériles. En una realización, el agua es un vehículo cuando el Compuesto Triheterocíclico se administra por vía intravenosa. También se pueden emplear como vehículos líquidos disoluciones salinas y disoluciones de dextrosa y glicerol acuosas, particularmente para disoluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados también incluyen excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato sódico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche desnatada en polvo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol 300, agua, etanol, polisorbato 20, y similares. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades minoritarias de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tamponantes del pH.
Las presentes composiciones pueden tomar la forma de disoluciones, suspensiones, emulsión, comprimidos, píldoras, peletes, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para uso. En una realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos nº 5.698.155). Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se describen en “Remington’s Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin.
La expresión “sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)”, como se usa en este documento, incluye, pero sin limitación, sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en compuestos usados en las presentes composiciones. Los Compuestos Triheterocíclicos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, incluyendo, aunque sin limitación, sales de ácido sulfúrico, cítrico, maleico, acético, oxálico, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, mesilato, hidroxietilsulfonato, y pamoato (es decir, 1,1’metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los Compuestos Triheterocíclicos incluidos en las presentes composiciones que incluyen un resto amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos, incluidos en las presentes composiciones, que son de naturaleza ácida, son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológica o cosméticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o alcalino-térreos y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio, y hierro.
En otra realización, los Compuestos Triheterocíclicos se formulan de acuerdo con procedimientos habituales en forma de una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa para seres humanos. Típicamente, los Compuestos Triheterocíclicos para administración intravenosa son disoluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local, tal como lignocaína, para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran por separado o mezclados juntos en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en forma de un polvo liofilizado seco o concentrado sin agua en un recipiente herméticamente cerrado, tal como una ampolla o sobre que indique la cantidad de agente activo. Cuando el Compuesto Triheterocíclico se tiene que administrar por infusión, se puede distribuir, por ejemplo, con un frasco de infusión que contiene agua o disolución salina de calidad farmacéutica estéril. Cuando el Compuesto Triheterocíclico se administra por inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyección, o disolución salina, de modo que los ingredientes se puedan mezclar antes de la administración.
Las composiciones para suministro oral pueden estar en forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires, por ejemplo. Las composiciones administradas por vía oral pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo agentes edulcorantes, tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes, tales como menta, aceite de gaulteria, o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente apetecible. Además, cuando están en forma de comprimido o píldora, las composiciones pueden estar recubiertas para una disgregación y absorción retardadas en el tubo digestivo, proporcionando de ese modo una acción sostenida durante un periodo prolongado de tiempo. También son adecuadas para Compuestos Triheterocíclicos administrados por vía oral las membranas selectivamente permeables que rodean a un compuesto conductor osmóticamente activo. En estas últimas plataformas, el fluido del entorno que rodea a la cápsula está embebido por el compuesto conductor, que se hincha para desplazar el agente o composición de agente a través de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro de orden esencialmente cero en oposición a los perfiles con picos de formulaciones de liberación inmediata. También se puede usar un material de retardo en el tiempo, tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir vehículos convencionales tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio. Tales vehículos pueden ser de calidad farmacéutica.
La cantidad del Compuesto Triheterocíclico que será eficaz en el tratamiento de un trastorno o afección particular dependerá de la naturaleza del trastorno o afección, y se puede determinar por técnicas clínicas convencionales. Además, se pueden emplear opcionalmente ensayos in vitro o in vivo, para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa a emplear en las composiciones también dependerá de la vía de administración, y la gravedad de la enfermedad o trastorno, y se debe decidir de acuerdo con el criterio del médico y las circunstancias de cada paciente. Sin embargo, los intervalos de dosificación efectivos adecuados para administración intravenosa generalmente son de alrededor de 0,1 a alrededor de 5 mg, preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 3 mg de Compuesto Triheterocíclico por kilogramo de peso corporal. En realizaciones específicas, la dosis i.v. es alrededor de 0,1 a alrededor de 0,5 mg/kg, alrededor de 0,3 a alrededor de 0,8 mg/kg, alrededor de 0,8 a alrededor de 1,2 mg/kg, alrededor de 1,2 a alrededor de 2,0 mg/kg, o alrededor de 2,0 a alrededor de 3,0 mg/kg (o las dosis equivalentes expresadas por metro cuadrado de área superficial del cuerpo). Como alternativa, un intervalo de dosis adecuado para administración i.v. se puede obtener usando dosis de alrededor de 8 a alrededor de 500 mg, sin ajuste del peso corporal del paciente o el área superficial del cuerpo. Los intervalos de dosificación adecuados para administración intranasal son generalmente de alrededor de 0,01 pg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal. Los supositorios generalmente contienen 0,5% a 10% en peso de uno o más Compuestos Triheterocíclicos solo o en combinación con otro agente terapéutico. Las composiciones orales pueden contener alrededor de 10% a alrededor de 95% en peso de uno o más Compuestos Triheterocíclicos solo o en combinación con otro agente terapéutico. En realizaciones específicas de la invención, los intervalos de dosis adecuados para administración oral generalmente son de arededor de 0,1 a alrededor de 20 mg, preferentemente alrededor de 0,5 alrededor de 10mg, y más preferiblente de alrededor de 1 a alrededor de 5 mg de Compuesto Triheterocíclico por kilogramo de peso corporal o sus dosis equivalentes expresadas por metro cuadrado de área superficial del cuerpo. En realizaciones específicas, la dosis oral es alrededor de 1 a alrededor de 7,5 mg/kg, alrededor de 7,5 a alrededor de 10 mg/kg, alrededor de 10 a alrededor de 12,5 mg/kg, alrededor de 12,5 a alrededor de 15 mg/kg, o alrededor de 15 a alrededor de 20 mg/kg (o las dosis equivalentes expresadas por metro cuadrado de área superficial del cuerpo). En otra realización, un intervalo de dosis adecuado para administración oral, de alrededor de 20 a alrededor de 2000 mg, sin ajuste del peso corporal del paciente o el área superficial del cuerpo. Otras dosis eficaces se pueden extrapolar a partir de curvas de respuesta frente a la dosis obtenidas de sistemas de ensayo in vitro o modelos animales. Tales modelos de animales y sistemas son bien conocidos en la técnica.
La invención también proporciona envases o kits farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes que contienen uno o más Compuestos Triheterocíclicos. Opcionalmente asociado con dicho(s) recipiente(s) puede haber un aviso en el impreso prescrito por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos, reflejando dicho aviso la aprobación por la agencia de la fabricación, uso o venta para administración humana. En ciertas realizaciones, por ejemplo cuando se administra para el tratamiento o prevención del cáncer, el kit también puede contener uno o más agentes quimioterapéuticos útiles para tratar cáncer o una enfermedad neoplásica a administrar en combinación con un Compuesto Triheterocíclico.
Los Compuestos Triheterocíclicos se ensayan preferiblemente in vitro, y después in vivo, para la actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de su uso en seres humanos. Por ejemplo, se pueden usar ensayos in vitro para determinar si se prefiere la administración de un Compuesto Triheterocíclico específico o una combinación de Compuestos Triheterocíclicos.
En una realización, una muestra tisular de un paciente se hace crecer en cultivo, y se pone en contacto o se le administra de otro modo un Compuesto Triheterocíclico, y se observa el efecto de dicho Compuesto Triheterocíclico sobre la muestra tisular, y se compara con un tejido que no se ha puesto en contacto. En otras realizaciones, se usa un modelo de cultivo celular en el que las células del cultivo celular se ponen en contacto o se les administra de otro modo un Compuesto Triheterocíclico, y se observa el efecto de dicho Compuesto Triheterocíclico sobre la muestra tisular y se compara con un cultivo celular que no se ha puesto en contacto. Generalmente, un nivel inferior de proliferación o supervivencia de las células que están en contacto, en comparación con las células que no se han puesto en contacto, indica que el Compuesto Triheterocíclico es eficaz para tratar al paciente. Tales Compuestos Triheterocíclicos también pueden demostrar ser eficaces y seguros usando sistemas de modelos de animales.
Los especialistas en la técnica conocerán otros métodos, y están dentro del alcance de la invención.
5.6 INHIBICIÓN DE CÁNCER Y ENFERMEDAD NEOPLÁSICA
Se puede demostrar que los Compuestos Triheterocíclicos inhiben la proliferación de células tumorales, la transformación celular y la tumorigénesis in vitro e in vivo usando una variedad de ensayos conocidos en la técnica,
o descritos aquí. Tales ensayos pueden usar células de una estirpe de células cancerosas, o células de un paciente. Se pueden usar muchos ensayos bien conocidos en la técnica para evaluar tal supervivencia y/o crecimiento; por ejemplo, se puede ensayar la proliferación celular midiendo la incorporación de (3H)-timidina, mediante recuento celular directo, detectando cambios en la transcripción, traducción o actividad de genes conocidos, tales como protooncogenes (por ejemplo, fos, myc), o marcadores del ciclo celular (Rb, cdc2, ciclina A, D1, D2, D3, E, etc.). Los niveles de tal proteína y ARNm y la actividad se pueden determinar por cualquier método bien conocido en la técnica. Por ejemplo, la proteína se puede cuantificar por métodos de inmunodiagnóstico conocidos, tales como transferencia Western o inmunoprecipitación, usando anticuerpos comercialmente disponibles (por ejemplo, muchos anticuerpos contra marcadores del ciclo celular son de Santa Cruz Inc.). El ARNm se puede cuantificar por métodos que son bien conocidos y habituales en la técnica, por ejemplo mediante análisis Northern, protección contra ARNasa, la reacción en cadena de la polimerasa junto con la transcripción inversa, etc. La viabilidad celular se puede evaluar usando tinción con azul de tripano u otros marcadores de muerte o viabilidad celular conocidos en la técnica. La diferenciación se puede evaluar de forma visual en base a cambios en la morfología, etc.
La presente invención proporciona un análisis del ciclo celular y de la proliferación celular por una variedad de técnicas conocidas en la técnica, incluyendo, aunque sin limitación, las siguientes:
Como un ejemplo, se puede usar la incorporación de bromodesoxiuridina (BRDU) como un ensayo para identificar células proliferantes. El ensayo de BRDU identifica una población celular que está experimentando síntesis de ADN mediante la incorporación de BRDU en el ADN recién sintetizado. El ADN recién sintetizado se puede detectar después usando un anticuerpo anti-BRDU (véanse Hoshino et al., 1986, Int. J. Cancer 38, 369; Campana et al., 1988, J. Immunol. Meth. 107, 79).
La proliferación celular también se puede examinar usando la incorporación de (3H)-timidina (véanse, por ejemplo, Chen, J., 1996, Oncogene 13:1395-403; Jeoung, J., 1995, J. Biol. Chem. 270:18367-73). Este ensayo permite la caracterización cuantitativa de la síntesis de ADN en fase S. En este ensayo, las células que sintetizan ADN incorporarán (3H)-timidina en el ADN recién sintetizado. La incorporación se puede medir después por técnicas estándar en la técnica, tales como mediante el recuento de radioisótopos en un contador de centelleo (por ejemplo, Beckman LS 3800 Liquid Scintillation Counter).
También se puede usar la detección del antígeno nuclear de células en proliferación (PCNA) para medir la proliferación celular. El PCNA es una proteína de 36 kilodaltons cuya expresión es elevada en células en proliferación, particularmente en las fases G1 temprana y S del ciclo celular, y por lo tanto puede servir como un marcador para células en proliferación. Las células positivas se identifican por inmunotinción usando un anticuerpo anti-PCNA (véanse Li et al., 1996, Curr. Biol. 6:189-199; Vassilev et al., 1995, J. Cell Sci. 108:1205-15).
La proliferación celular se puede medir contando muestras de una población celular en el tiempo (por ejemplo, recuentos celulares diarios). Las células se pueden contar usando un hemocitómetro y microscopía visible (por ejemplo, hemocitómetro HyLite, Hausser Scientific). El número de células se puede representar gráficamente frente al tiempo para obtener una curva de crecimiento para la población de interés. En una realización específica, las células contadas por este método se mezclan primero con el colorante azul de tripano (Sigma), de modo que las células vivas excluyan el colorante, y se cuenten como miembros viables de la población.
El contenido de ADN y/o el índice mitótico de las células se puede medir, por ejemplo, en base al valor de ploidía del ADN de la célula. Por ejemplo, las células en la fase G1 del ciclo celular contienen generalmente un valor de ploidía de ADN 2N. Las células en las que se ha replicado el ADN pero no han progresado a través de la mitosis (por ejemplo, células en fase S) mostrarán un valor de ploidía mayor de 2N y hasta 4N en el contenido de ADN. El valor de ploidía y la cinética del ciclo celular se puede medir adicionalmente usando un ensayo con yoduro de propidio (véase, por ejemplo, Turner, T., et al., 1998, Prostate 34:175-81). Como alternativa, la ploidía del ADN se puede determinar mediante cuantificación de la tinción de Feulgen del ADN (que se une a ADN de manera estequiométrica) en un sistema de tinción microdensitométrica informatizado (véase, por ejemplo, Bacus, S., 1989, Am. J. Pathol. 135:783-92). En otra realización, el contenido de ADN se puede analizar preparando una distribución cromosómica (Zabalou, S., 1994, Hereditas. 120:127-40; Pardue, 1994, Meth. Cell Biol. 44:333-351).
La expresión de proteínas del ciclo celular (por ejemplo, CycA. CycB, CycE, CycD, cdc2, Cdk4/6, Rb, p21, p27, etc.) proporciona información crucial con relación al estado proliferativo de una célula o población de células. Por ejemplo, la identificación en una ruta de señalización anti-proliferación puede estar indicada por la inducción de p21cip1. Niveles aumentados de la expresión de p21 en células dan como resultado la entrada retardada en G1 del ciclo celular (Harper et al, 1993, Cell 75:805-816; Li et al., 1996, Curr. Biol. 6: 189-199). La inducción de p21 se puede identificar por inmunotinción usando un anticuerpo anti-p21 específico comercialmente disponible (por ejemplo, Santa Cruz). De forma similar, las proteínas del ciclo celular se pueden examinar mediante análisis de transferencia Western usando anticuerpos comercialmente disponibles. En otra realización, las poblaciones celulares se sincronizan antes de la detección de una proteína del ciclo celular. Las proteínas del ciclo celular también se pueden detectar mediante análisis FACS (clasificación celular activada por fluorescencia) usando anticuerpos contra la proteína de interés.
La detección de cambios en la duración del ciclo celular o velocidad del ciclo celular también se puede usar para medir la inhibición de la proliferación celular por los Compuestos Triheterocíclicos de la invención. En una realización, la duración del ciclo celular se determina por el tiempo de duplicación de una población de células (por ejemplo, usando células en contacto o no con uno o más Compuestos Triheterocíclicos). En otra realización, se usa el análisis FACS para analizar la fase de la progresión del ciclo celular, o purificar fracciones G1, S, y G2/M (véase, por ejemplo, Delia, D. et al, 1997, Oncogene 14:2137-47).
El fallo del(de los) punto(s) de control del ciclo celular, y/o la inducción del(de los) punto(s) de control del ciclo celular, se puede examinar por los métodos descritos en este documento, o por cualquier método conocido en la técnica. Sin limitación, un punto de control del ciclo celular es un mecanismo que asegura que suceden ciertos acontecimientos celulares en un orden particular. Los genes de punto de control se definen por mutaciones que permiten que sucedan acontecimientos posteriores sin completarse anteriormente un acontecimiento previo (Weinert, T., y Hartwell, L., 1993, Genetics, 134:63-80). La inducción o inhibición de los genes de punto de control del ciclo celular se puede ensayar, por ejemplo, mediante análisis de transferencia Western, o mediante inmunotinción, etc. El fallo de los puntos de control del ciclo celular se puede evaluar adicionalmente mediante la progresión de una célula a través del punto de control sin la existencia previa de acontecimientos específicos (por ejemplo, el progreso en la mitosis sin la replicación completa del ADN genómico).
Además de los efectos de la expresión de una proteína particular del ciclo celular, la actividad y las modificaciones post-traduccionales de proteínas implicadas en el ciclo celular pueden desempeñar un papel integral en la regulación y estado proliferativo de una célula. La invención proporciona ensayos implicados en la detección de modificaciones post-traduccionales (por ejemplo, fosforilación) por cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, están disponibles en el mercado anticuerpos que detectan restos de tirosina fosforilados, y se pueden usar en análisis de transferencia Western para detectar proteínas con tales modificaciones. En otro ejemplo, se pueden detectar modificaciones, tales como miristilación, en cromatografía de capa fina o h.p.l.c. de fase inversa (véanse, por ejemplo, Glover, C, 1988, Biochem. J. 250:485-91; Paige, L, 1988, Biochem J.; 250:485-91).
La actividad de proteínas y/o complejos proteicos de señalización y del ciclo celular a menudo está mediada por una actividad de cinasa. La presente invención proporciona el análisis de la actividad de cinasa mediante ensayos tales como el ensayo de histona H1 (véase, por ejemplo, Delia, D. et al., 1997, Oncogene 14:2137-47).
También se puede demostrar que los Compuestos Triheterocíclicos alteran la proliferación celular en células cultivadas in vitro usando métodos que son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos específicos de modelos de cultivo celular incluyen, aunque sin limitarse a, para cáncer pulmonar, células tumorales de pulmón de rata primarias (Swafford et al., 1997, Mol. Cell. Biol., 17:1366-1374) y estirpes celulares de cáncer indiferenciado macrocítico (Mabry et al., 1991, Cancer Cells, 3:53-58); estirpes de células colorrectales para cáncer de colon (Park y Gazdar, 1996, J. Cell Biochem. Supl. 24:131-141); múltiples estirpes celulares establecidas para cáncer de mama (Hambly et al., 1997, Breast Cancer Res. Treat. 43:247-258; Gierthy et al., 1997, Chemosphere 34:1495-1505; Prasad y Church, 1997, Biochem. Biophys. Res. Commun. 232: 14-19); varios modelos celulares bien caracterizados para cáncer de próstata (Webber et al., 1996, Prostate, Parte 1, 29:386-394; Parte 2, 30:58-64; y Parte 3, 30:136-142; Boulikas, 1997, Anticancer Res. 17: 1471-1505); para cánceres genitourinarios, estirpes celulares de cáncer de vejiga humano continuas (Ribeiro et al., 1997, Int. J. Radiat. Biol. 72:11-20); cultivos orgánicos de carcinomas de células transitorias (Booth et al., 1997 Lab Invest. 76:843-857) y modelos de progresión de rata (Vet et al., 1997, Biochim. Biophys Acta 1360:39-44); y estirpes celulares establecidas para leucemias y linfomas (Drexler, 1994, Leuk. Res. 18:919-927, Tohyama, 1997, Int. J. Hematol. 65:309-317).
También se puede demostrar que los Compuestos Triheterocíclicos inhiben la transformación celular (o progresión a fenotipo maligno) in vitro. En esta realización, las células con un fenotipo celular transformado se ponen en contacto con uno o más Compuestos Triheterocíclicos, y se examinan para determinar el cambio en las características asociadas con un fenotipo transformado (un conjunto de características in vitro asociadas con una capacidad tumorigénica in vivo), por ejemplo, aunque sin limitarse a, formación de colonias en agar blando, una morfología celular más redondeada, unión más débil al sustrato, pérdida de inhibición por contacto, pérdida de dependencia de anclaje, liberación de proteasas tales como activador de plasminógenos, transporte aumentado de azúcar, necesidad disminuida de suero, o expresión de antígenos fetales, etc. (véase, Luria et al., 1978, General Virology, 3a Ed., John Wiley & Sons, New York, pág. 436-446).
En una realización, los Compuestos Triheterocíclicos son citotóxicos.
En otra realización, los Compuestos Triheterocíclicos demuestran un mayor nivel de citotoxicidad en células cancerosas que en células no cancerosas.
La pérdida de capacidad de invasión o adhesión disminuida también se puede usar para demostrar los efectos anticancerosos de los Compuestos Triheterocíclicos. Por ejemplo, un aspecto crítico de la formación de un cáncer metastásico es la capacidad de una célula precancerosa o cancerosa para desprenderse del sitio primario de enfermedad y establecer una nueva colonia de crecimiento en un sitio secundario. La capacidad de una célula de invadir sitios periféricos refleja un potencial de estado canceroso. La pérdida de capacidad de invasión se puede medir mediante una variedad de técnicas conocidas en la técnica, incluyendo, por ejemplo, inducción de la adhesión célula-célula mediada por cadherina E. Dicha adhesión mediada por cadherina E puede dar como resultado la inversión fenotípica y la pérdida de capacidad de invasión (Hordijk et al, 1997, Science 278:1464-66).
La pérdida de la capacidad de invasión se puede examinar adicionalmente por la inhibición de la migración celular. Hay en el mercado una variedad de matrices celulares bi-dimensionales y tri-dimensionales (CalbiochemNovabiochem Corp. San Diego, CA). La migración celular a través de o dentro de una matriz se puede examinar mediante microscopía, fotografía o videografía en el tiempo, o por cualquier método de la técnica que permita medir la migración celular. En una realización relacionada, la pérdida de capacidad de invasión se examina mediante la respuesta al factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). La dispersión celular inducida por HGF está correlacionada con la capacidad de invasión de células tales como células de riñón canino de Madin-Darby (MDCK). Este ensayo identifica una población celular que ha perdido la actividad de dispersión celular en respuesta a HGF (Hordijk et al., 1997, Science 278:1464-66).
Como alternativa, la pérdida de capacidad de invasión se puede medir mediante la migración celular a través de una cámara de quimiotaxia (Neuroprobe/Precision Biochemicals Inc. Vancouver, BC). En tal ensayo, se incuba un agente quimioatrayente en un lado de la cámara (por ejemplo, la cámara inferior), y las células se siembran sobre un filtro que separa el lado opuesto (por ejemplo, la cámara superior). Para que las células pasen desde la cámara superior hasta la cámara inferior, las células deben migrar de forma activa a través de pequeños poros en el filtro. Después, el análisis de “tablero de ajedrez” del número de células que han migrado se puede correlacionar con la capacidad de invasión (véase, por ejemplo, Ohnishi, T., 1993, Biochem. Biophys. Res. Commun. 193: 518-25).
También se puede demostrar que los Compuestos Triheterocíclicos inhiben la formación de tumores in vivo. Se conoce en la técnica una inmensa cantidad de modelos de animales de trastornos hiperproliferativos, incluyendo tumorigénesis y propagación metastásica (véanse la Tabla 317-1, Capítulo 317, “Principals of Neoplasia”, en Harrison’s Principals of Internal Medicine, 13a Edición, Isselbacher et al., eds., McGraw-Hill, New York, pág. 1814, y Lovejoy et al., 1997, J. Pathol. 181:130-135). Los ejemplos específicos incluyen, para cáncer pulmonar, transplante de nódulos tumorales en ratas (Wang et al., 1997, Ann. Thorac. Surg. 64:216-219) o el establecimiento de metástasis de cáncer pulmonar en ratones SCID desprovistos de células NK (Yono y Sone, 1997, Gan To Kagaku Ryoho 24:489-494); para cáncer de colon, el transplante de cáncer de colon de células cancerosas de colon humano en ratones atímicos (Gutman y Fidler, 1995, World J. Surg. 19:226-234), el modelo de tamarino de cabeza algodonosa de colitis ulcerosa humana (Warren, 1996, Aliment. Pharmacol. Ther. 10 Sup. 12:45-47) y modelos de ratón con mutaciones del supresor tumoral de poliposis adenomatosa (Polakis, 1997, Biochim. Biophys. Acta 1332:F127-F147); para cáncer de mama, modelos transgénicos de cáncer de mama (Dankort y Muller, 1996, Cancer Treat. Res. 83:71-88; Amundadittir et al., 1996, Breast Cancer Res. Treat. 39:119-135) e inducción química de tumores en ratas (Russo y Russo, 1996, Breast Cancer Res. Treat. 39:7-20); para cáncer de próstata, modelos de roedores inducidos químicamente y transgénicos, y modelos de xenoinjerto humano (Royai et al., 1996, Semin. Oncol. 23:35-40); para cánceres genitourinarios, neoplasma de vejiga inducido en ratas y ratones (Oyasu, 1995, Food Chem. Toxicol 33:747-755) y xenoinjertos de carcinomas de células transitorias humanas en ratas atímicas (Jarrett et al., 1995, J. Endourol. 9:1-7); y para cánceres hematopoyéticos, médula alogénica transplantada en animales (Appelbaum, 1997, Leukemia 11 (Supl. 4):S15-S17). Además, se han descrito modelos de animales generales aplicables a muchos tipos de cáncer, incluyendo, aunque sin restringirse a, el modelo de ratón deficiente en p53 (Donehower, 1996, Semin. Cancer Biol. 7:269-278), el ratón Min (Shoemaker et al., 1997, Biochem. Biophys. Acta, 1332:F25-F48), y respuestas inmunes a tumores en rata (Frey, 1997, Methods, 12:173-188).
Por ejemplo, un Compuesto Triheterocíclico se puede administrar a un animal de ensayo, preferiblemente un animal de ensayo predispuesto a desarrollar un tipo de tumor, y posteriormente el animal de ensayo se puede examinar en busca de una incidencia disminuida de formación de tumores en comparación con controles a los que no se ha administrado el Compuesto Triheterocíclico. Como alternativa, un Compuesto Triheterocíclico se puede administrar a animales de ensayo que tienen tumores (por ejemplo, animales en los que los tumores se han inducido por introducción de células tumorales, neoplásicas, o transformadas, o por administración de un carcinógeno) y posteriormente se pueden examinar los tumores en los animales de ensayo en busca de la regresión tumoral en comparación con controles a los que no se ha administrado el Compuesto Triheterocíclico.
5.7 TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE CÁNCER O UNA ENFERMEDAD NEOPLÁSICA QUE COMPRENDEADEMÁS ADMINISTRAR QUIMIOTERAPIA O RADIOTERAPIA
El cáncer o la enfermedad neoplásica, incluyendo, aunque sin limitarse a, neoplasmas, tumores, metástasis, o cualquier enfermedad o trastorno caracterizado por crecimiento celular incontrolado, se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad eficaz de un Compuesto Triheterocíclico.
En ciertas realizaciones, los compuestos para uso en el tratamiento o prevención de cáncer o enfermedad neoplásica se administrarán con un agente contra el cáncer, quimioterapéutico, incluyendo, aunque sin limitarse a, metotrexato, taxol, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatino, carboplatino, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etopósidos, camptotecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginasa, vinblastina, vincristina, vinorrelbina, paclitaxel, y docetaxel. En otra realización, los agentes contra el cáncer son uno o más de los presentados en la Tabla 1.
Tabla 1
Radiación:
radiación y
Agentes alquilantes
Mostazas de nitrógeno:
ciclofosfamida
ifosfamida
trofosfamida
clorambucilo
Nitrosoureas:
carmustina (BCNU)
lomustina (CCNU)
Alquilsulfonatos
busulfán
treosulfán
Triazenos:
dacarbazina
Compuestos que contienen platino:
cisplatino
carboplatino
Alcaloides vegetales
Alcaloides de la vinca:
vincristina
vinblastina
vindesina
vinorrelbina
Taxoides:
paclitaxel
docetaxol
Inhibidores de ADN topoisomerasa
Epipodofilinas:
etopósido
tenipósido
topotecán
9-aminocamptotecina
campto irinotecano
crisnatol
Mitomicinas:
mitomicina C
mitomicina C
Anti-metabolitos
Anti-folatos:
Inhibidores de DHFR:
metotrexato
trimetrexato
Inhibidores de IMP deshidrogenasa:
ácido micofenólico
tiazofurina
Inhibidores de ribonucleótido reductasa:
Análoqos de pirimidina: Análogos de uracilo 5-fluorouracilo
Análogos de citosina
Análoqos de purina:
Terapias hormonales: Antagonistas de receptores: Anti-estrógenos
Agonistas de LHRH:
Anti-andrógenos:
Retinoides/Deltoides Análogos de vitamina D3
Terapias fotodinámicas:
Citocinas:
Otros:
ribavirina EICAR hidroxiurea deferoxamina
floxuridina doxifluridina ratitrexed citarabina (ara C) arabinósido de citosina fludarabina mercaptopurina tioguanina
tamoxifeno raloxifeno megestrol goserelina acetato de leuprolida flutamida bicalutamida
EB 1089 CB 1093 KH 1060 vertoporfina (BPD-MA) ftalocianina fotosensibilizador Pc4 desmetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA) interferón-a interferón-y factor de necrosis tumoral
Inhibidores de la isoprenilación:
lovastatina
Neurotoxinas dopaminérgicas:
ión 1-metil-4-fenilpiridinio
Inhibidores de cinasas:
Estaurosporina
Mesilato de imatinib
Actinomicinas:
actinomicina D
Dactinomicina
Bleomicinas:
bleomicina A2
bleomicina B2
peplomicina
Antraciclinas:
daunorrubicina
doxorrubicina (adriamicina)
idarrubicina
epirrubicina
pirarrubicina
zorrubicina
mitoxantrona
Inhibidores de MDR:
Verapamilo
Inhibidores de Ca2+ ATPasa:
Thapsigargina
En otras realizaciones, los compuestos para tratar o prevenir cáncer o enfermedad neoplásica se administrarán con terapia de radiación y/o con uno o más agentes quimioterapéuticos, en una realización en la que no se ha descubierto que el cáncer sea refractario. El Compuesto Triheterocíclico se puede administrar a un paciente que también ha experimentado cirugía como tratamiento para el cáncer.
En otra realización específica, la invención proporciona compuestos para uso para tratar o prevenir un cáncer que ha demostrado ser refractario al tratamiento con una quimioterapia y/o terapia de radiación.
En una realización específica, una cantidad eficaz de un Compuesto Triheterocíclico se administra concurrentemente con quimioterapia o terapia de radiación. En otra realización específica, se administra quimioterapia o terapia de radiación antes o después de la administración de un Compuesto Triheterocíclico, tal como al menos una hora, cinco horas, 12 horas, un día, o una semana después o antes de la administración de un Compuesto Triheterocíclico.
Si el Compuesto Triheterocíclico se administra antes de administrar quimioterapia o terapia de radiación, la quimioterapia o terapia de radiación se administra mientras que el Compuesto Triheterocíclico está ejerciendo su efecto terapéutico o profiláctico. Si la quimioterapia o terapia de radiación se administra antes de administrar un Compuesto Triheterocíclico, el Compuesto Triheterocíclico se administra mientras que la quimioterapia o terapia de radiación está ejerciendo su efecto terapéutico o profiláctico.
Los agentes quimioterapéuticos se pueden administrar en una serie de sesiones, se puede administrar uno cualquiera o una combinación de los agentes quimioterapéuticos enumerados anteriormente. Con respecto a la terapia de radiación, se puede usar cualquier protocolo de terapia de radiación, dependiendo del tipo de cáncer a tratar. Por ejemplo, aunque sin limitación, se puede administrar radiación de rayos X; en particular, se puede usar megavoltaje de alta energía (radiación de más de 1 MeV de energía) para tumores profundos, y se pueden usar haz de electrones y radiación de rayos X de ortovoltaje para cánceres cutáneos. También se pueden administrar radioisótopos que emiten rayos gamma, tales como isótopos radiactivos de radio, cobalto y otros elementos, para exponer los tejidos a radiación.
Además, la invención proporciona compuestos para uso en el tratamiento de cáncer o enfermedad neoplásica con un Compuesto Triheterocíclico como una alternativa a la quimioterapia o terapia de radiación, en la que la quimioterapia o la terapia de radiación ha demostrado o puede demostrar demasiada toxicidad, por ejemplo da como resultado efectos secundarios inaceptables o insostenibles, para el paciente que se está tratando. El paciente que se está tratando con las presentes composiciones puede, opcionalmente, tratarse con otros tratamientos contra el cáncer, tales como cirugía, terapia de radiación o quimioterapia, dependiendo del tratamiento que se encuentre que sea aceptable o sostenible.
5 5.8 CÁNCER Y ENFERMEDAD NEOPLÁSICA TRATABLE O PREVENIBLE Los cánceres o enfermedades neoplásicas y trastornos relacionados que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de un Compuesto Triheterocíclico incluyen, aunque no se limitan a, los enumerados en la Tabla 2 (para un repaso de tales trastornos, véase Fishman et al., 1985, Medicine, 2a Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia): TABLA 2 10 CÁNCERES Y TRASTORNOS NEOPLÁSICOS
Leucemia leucemia aguda leucemia linfocítica aguda leucemia mielocítica aguda
mieloblástica promielocítica mielomonocítica monocítica
eritroleucemia leucemia crónica leucemia mielocítica (granulocítica) crónica leucemia linfocítica crónica
Policitemia vera Linfoma
enfermedad de Hodgkin
enfermedad no de Hodgkin
Mieloma múltiple
Macroglobulinemia de Waldenstrom
Enfermedad de la cadena pesada
Tumores sólidos
sarcomas y carcinomas fibrosarcoma mixosarcoma liposarcoma condrosarcoma sarcoma osteogénico cordoma angiosarcoma
endoteliosarcoma
linfangiosarcoma linfangioendoteliosarcoma sinovioma mesotelioma tumor de Ewing leiomiosarcoma rabdomiosarcoma carcinoma de colon cáncer pancreático cáncer de mama cáncer de ovario cáncer de próstata carcinoma de células escamosas carcinoma de células basales adenocarcinoma carcinoma de glándulas sudoríparas carcinoma de glándulas sebáceas carcinoma papilar adenocarcinomas papilares cistadenocarcinoma
carcinoma medular carcinoma broncogénico carcinoma de células renales hepatoma carcinoma del conducto biliar coriocarcinoma seminoma carcinoma embrionario tumor de Wilms cáncer de cuello uterino cáncer uterino tumor testicular carcinoma pulmonar carcinoma pulmonar microcítico carcinoma de vejiga
carcinoma epitelial glioma astrocitoma meduloblastoma craneofaringioma ependimoma pinealoma hemangioblastoma neuroma acústico
oligodendroglioma meningioma
melanoma
neuroblastoma
retinoblastoma
En realizaciones específicas, el cáncer, los cambios malignos o proliferativos anormales (tales como metaplasias y displasias), o los trastornos hiperproliferativos, se tratan o previenen en el ovario, mama, colon, pulmón, piel, páncreas, próstata, vejiga, o útero. En otras realizaciones específicas, se trata o previene el sarcoma, melanoma, o leucemia.
5 En otra realización, los Compuestos Triheterocíclicos se usan para tratar o prevenir cánceres que incluyen de próstata (más preferiblemente insensible a hormonas), neuroblastoma, linfoma (preferiblemente folicular o de células B grandes difusas), mama (preferiblemente positivo al receptor de estrógenos), colorrectal, endometrial, de ovario, linfoma (preferiblemente no de Hodgkin), de pulmón (preferiblemente microcítico), o testicular (preferiblemente de células germinales).
10 En otra realización, los Compuestos Triheterocíclicos se usan para inhibir el crecimiento de una célula derivada de un cáncer o neoplasma, tal como de próstata (más preferiblemente insensible a hormonas), neuroblastoma, linfoma (preferiblemente folicular o de células B grandes difusas), de mama (preferiblemente positivo al receptor de estrógenos), colorrectal, endometrial, de ovario, linfoma (preferiblemente no de Hodgkin), de pulmón (preferiblemente microcítico), o testicular (preferiblemente de células germinales).
15 En realizaciones específicas de la invención, los Compuestos Triheterocíclicos se usan para inhibir el crecimiento de una célula, obteniéndose dicha célula de un cáncer o neoplasma de la Tabla 2 o de este documento.
6. EJEMPLOS
6.1 EJEMPLO 1
El hidrocloruro del Compuesto 1 se preparó como se muestra en el Esquema 2a a continuación. 20
Esquema 2ª
Preparación de 5-bromo-3-metoxipirrol-2-carboxaldehído B
A una disolución de bromuro de fosforilo (220% en moles, 5,58 g) en diclorometano seco (20 ml) se añadió DMF (220% en moles, 1,4 ml) gota a gota durante 2 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min., y se concentró a vacío para proporcionar el complejo de Vilsmeier como un sólido blanco. Después de secar a vacío durante 1 h, el sólido blanco se suspendió en diclorometano seco (20 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de 4-metoxi-3-pirrolin-2-ona (A) (1 g, 8,84 mmoles) en diclorometano (10 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 30 min., y después a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se vertió sobre hielo (75 ml), se trató con NaOH 4N acuoso (50 ml), se diluyó con EtOAc (100 ml), y se agitó durante 15 min. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para producir un residuo bruto que se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, con un gradiente de elución de EtOAC al 0-20%/hexanos, para proporcionar el Compuesto B como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): o (ppm) 3,95 (s, 3H); 5,90 (s, 1H); 9,30 (s, 1H), 9,92-10,34 (bs, 1H). m/z: 205,1 [M+1]
Preparación de 5-indolil-3-metoxipirrol-2-carboxaldehído C
A una mezcla de Compuesto B (120 mg, 0,60 mmoles), ácido N-Boc-indolborónico (150% en moles, 230 mg), hidróxido de bario octahidratado (150% en moles, 278 mg) y dicloro(difenilfosfinoferroceno)paladio(II) (10% en moles, 48 mg), se añadió una mezcla desgasificada de DMF/agua 4:1 (15 ml, 0,04 M). La mezcla se agitó durante 3 h a 80ºC, y después se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua. La disolución resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con un gradiente de elución de EtOAC al 0-75%/hexanos para proporcionar el Compuesto C como un sólido verde. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): o (ppm) 3,95 (s, 3H); 6,40 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,54 (d, 1H); 9,33 (s, 1H). m/z: 241,17 [M+1]
Preparación del hidrocloruro del Compuesto 1
A una disolución del Compuesto C (2 mg, 8 !moles) y 2,4-dimetilpirrol (100% en moles, 0,8 mg) en metanol (0,4 ml) se añadió 1 gota de HCl metanólico saturado. La disolución roja oscura resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo resultante se secó a vacío para proporcionar el hidrocloruro del Compuesto 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): o (ppm) 2,33 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 4,04 (s, 3H); 6,10 (s, 1H); 6,30 (s, 1H); 7,07-7,16 (m, 3H); 7,30 (t, 1H); 7,60 (d, 2H); 12,22-12,38 (bs, 1H); 12,90-13,10 (bs, 1H). m/z: 319,17 [M+1].
Preparación del Tartrato del Compuesto 1
Alrededor de un gramo de hidrocloruro del Compuesto 1 se disolvió en 100 ml de acetato de etilo, y se lavó con una disolución al 5% de NaOH (2 x 20 ml) (hasta que la capa acuosa tuvo un pH de entre 9 y 10). Después, la capa orgánica resultante se separó, se secó y se evaporó para obtener el Compuesto 1 (base libre).
Alrededor de cinco gramos de Compuesto 1 se transfirieron a un matraz secado por congelación, y se añadieron 100 ml de acetonitrilo. La suspensión naranja resultante se agitó durante un minuto. Después, se añadieron 50 ml de agua destilada y 2,36 g de ácido L-tartárico. La mezcla roja a violeta resultante se agitó durante 5 minutos. Se
añadieron otros 50 ml de agua destilada, y la suspensión espesa marrón se agitó durante 5 minutos. El matraz secado por congelación que contiene la suspensión se enfrió inmediatamente hasta una temperatura de entre -53 a 78ºC para congelar la suspensión. El matraz se colocó entonces en un liofilizador, y se aplicó vacío. El matraz se mantuvo bajo una presión de menos de 50 mTorr (0,07 mbares), hasta que el material estuvo secó, proporcionando el Tartrato del Compuesto 1 como un polvo amorfo rojo a marrón.
El hidrocloruro del Compuesto 1 se preparó también como se muestra en el Esquema 2b a continuación.
Esquema 2b
Síntesis de 5-bromo-3-metoxipirrometeno (B’)
A una mezcla de dietilformamida (3 eq., 5,8 ml) y cloroformo (5 ml) a 0ºC se añadió gota a gota una disolución de oxibromuro de fósforo (2,5 eq., 12,6 g) en cloroformo (15 ml). La suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 30 min., y el disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria para obtener el complejo de Vilsmeier como un sólido blanco. Después de secar a vacío durante 20 min., el sólido se trató con cloroformo (10 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de 4-metoxi-3-pirrolin-2-ona (A, 2 g, 17,7 mmoles) en cloroformo (20 ml), y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, y después se calentó a 60ºC durante 5 h. La mezcla se vertió sobre hielo (75 ml), y el pH de la disolución acuosa se ajustó hasta pH 7-8 mediante tratamiento con NaOH 2N. Se añadió EtOAc (40 ml) al precipitado resultante, y la mezcla se filtró sobre Celite® para retirar el sólido negro que contiene sales de fósforo.
Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y el disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria para proporcionar el intermedio enamínico bruto B’.
El residuo se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice (50 ml) usando EtOAC al 10%/hexanos como eluyente para obtener la enamina como un aceite, que al secar a vacío condujo a un sólido beige.
Rendimiento: 3,20 g, 70%.
M/Z: 260,1 [M+1]
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): o (ppm) 1,24-1,37 (m, 6H); 3,31-3,46 (q, 2H); 3,76 (s, 3H), 4,03-4,18 (q, 2H); 5,58 (s, 3H); 6,98 (s, 3H).
Síntesis 5-indolil-3-metoxipirrol-2-carboxaldehído (C)
A una disolución desgasificada de tolueno (1,5 ml) se añadieron Pd(OAc)2 (0,1 eq., 86 mg) y PPh3 (0,45 eq., 456 mg). La mezcla se volvió amarilla brillante inmediatamente, y se agitó a 70ºC durante 20 min. en N2.
Una disolución de 5-bromo-3-metoxipirrometeno (B’, 1,17 g, 4,51 mmoles) y ácido N-Boc-indolborónico (B”, 1,1 eq., 1,29 g) en 10% de agua/dioxano (15 ml) se desgasificó y se purgó con N2. La disolución se transfirió a la suspensión de Pd(PPh3)4 en tolueno, seguido de la adición de Na2CO3 (3,0 eq., 1,23 g). La mezcla se agitó durante 3 h a 100ºC, y después se trató con NaOMe (1,0 eq., 244 mg). La mezcla se agitó durante 15 min. a 100ºC, después se trató con otra porción de NaOMe (1,0 eq., 244 mg), y se agitó a 100ºC durante 10 min.
La mezcla se vertió en agua (100 ml), el pH de la disolución se redujo hasta pH 7 con HCl 2N, y la mezcla se agitó durante 10 min. El precipitado marrón se recuperó mediante filtración sobre un embudo de disco fritado, y se lavó con agua (2 x 50 ml). El precipitado se disolvió en acetona, y el disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria. El sólido resultante se trató con 5 ml de CHCl3 y Et2O (10 ml), y la disolución se dejó reposar durante 5 min. hasta que se obtuvo un sólido amarillo, que se filtró sobre un embudo de disco fritado. El sólido amarillo se lavó con 10 ml de CHCl3 y después 2 x 10 ml de Et2O.
De este modo se obtuvo el 5-indolil-3-metoxipirrol-2-carboxaldehído deseado (C) como un sólido amarillo, y se usó sin purificación adicional.
Rendimiento: 807 mg, 75%.
M/Z: 241,17 [M+H+1]
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): o (ppm) 3,95 (s, 3H); 6,40 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,54 (d, 1H); 9,33 (s, 1H).
Condensación de 5-indolil-3-metoxipirrol-2-carboxaldehído (C) con 2,4-dimetilpirrol
A una suspensión de 5-indolil-3-metoxipirrol-2-carboxaldehído (C, 200 mg, 0,83 mmoles) y 2,4-dimetilpirrol (1,1 eq., 94 !l) en metanol (8,3 ml), se añadió una disolución de HCl metanólico (200 !l). Inmediatamente, la disolución se puso de color rosa oscuro, y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria, y el sólido se disolvió en EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso (sat., 2 x 60 ml), con salmuera (2 x 60 ml), se secó sobre Na2CO3 anhidro, se filtró y se evaporó.
El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de EtOAc al 030%/hexanos como eluyente.
Rendimiento: 237 mg, 90%.
M/Z: 319,17 [M+1]
RMN 1H (300 MHz, Acetona-d6): o (ppm) 2,13 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 5,81 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,88-7,22 (m, 5H); 8,02 (d, 1H).
6.2 EJEMPLO 2
Efectos del Tartrato del Compuesto 1 sobre la viabilidad de células cancerosas in vitro
Para demostrar el efecto del Tartrato del Compuesto 1 sobre la viabilidad celular, se midieron los niveles de ATP celular antes y después de tratar estirpes celulares seleccionadas con Tartrato del Compuesto 1. Las estirpes celulares seleccionadas incluyeron células de carcinoma de cuello uterino C33A, fibroblastos pulmonares normales Mrc-5, estirpe celular de carcinoma prostático humano PC-3, estirpe celular de carcinoma ovárico humano OVCAR3, estirpe celular de cáncer pulmonar de células no microcíticas H460, estirpe celular de carcinoma pulmonar humano A549, células de cáncer de pulmón de células no microcíticas humanas H1299, estirpe celular de cáncer de mama humano MCF-7, estirpe celular de adenoma humano SW-480, estirpe celular de melanoma de ratón B16-F1 (American Type Culture Collection, Manassas, VA USA), células epiteliales mamarias normales HMEC (Clonetics San Diego, CA, USA) y estirpe celular de cáncer de mama humano ADR-RES (NCI, MD, USA), que se cultivaron en los medios recomendados por la American Type Culture Collection. Las estirpes celulares se cultivaron en placas de microtitulación de 96 pocillos (PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, MA, USA) a una confluencia que les permitió alcanzar la confluencia después de 4 días de crecimiento. Un día después de la colocación en placas, las células se trataron con diversas concentraciones de Tartrato del Compuesto 1. Se prepararon disoluciones madre del Tartrato del Compuesto 1 en dimetilsulfóxido (Sigma-Aldrich Inc., St. Louis, Missouri, USA), se diluyeron en los medios recomendados, y después se añadieron a las células. El dimetilsulfóxido total en las células fue 1%. Después de 3 días de incubación, los niveles de ATP en las células se cuantificaron usando un sistema de detección ViaLight luminiscente (Bio-Whittaker, MD, USA). Los resultados se representaron gráficamente con relación a células de control no tratadas, a las que se les dio un valor de 100.
Como se ilustra en la gráfica de barras de la Figura 1, el Tartrato del Compuesto 1 tiene un efecto significativamente mayor sobre los niveles de ATP en células cancerosas que en células normales. Las medidas de los niveles de ATP 72 horas después del tratamiento con 0,5 !M de Tartrato del Compuesto 1 indican que el Tartrato del Compuesto 1 fue significativamente más efectivo reduciendo los niveles de ATP en las estirpes de células cancerosas H1299 y C33A en comparación con los niveles de ATP en estirpes de células normales HMEC y MRC-5. Estos resultados demuestran que el Tartrato del Compuesto 1 es selectivamente citotóxico para las células cancerosas, y es útil para tratar o prevenir cáncer, particularmente cáncer pulmonar o de cuello uterino.
Para demostrar adicionalmente la eficacia del Tartrato de Compuesto 1 como agente contra el cáncer, se evaluó el efecto de diversas concentraciones de Tartrato de Compuesto 1 sobre los niveles de ATP celulares en diez estirpes de células cancerosas diferentes. Como se representa en la Tabla 1, el Tartrato del Compuesto 1 mostró una mayor eficacia disminuyendo los niveles de ATP celulares en las estirpes de células cancerosas que en la estirpe de células epiteliales mamarias normales HMEC. Estos resultados demuestran que el Tartrato del Compuesto 1 es un agente contra el cáncer selectivo.
30 Tabla 1. Efectos antioncogénicos de Tartrato del Compuesto 1
Estirpe celular
Tejido IC50 del Tartrato del Compuesto 1
(!M)
C-33A
Cuello uterino 0,2
PC-3
Próstata 0,2
OVCAR-3
Ovario 0,2
H460
NSCLC 0,3
A549
NSCLC 0,4
HI1299
NSCLC 0,5
NCI/ADR-RES
Mama (multirresistente) 0,4
MCF-7
Mama 0,6
SW-480
Colorrectal 0,2
B16-F1
Melanoma murino 0,06
HMEC
Mama normal 4,00
* La concentración inhibidora 50 (IC50) se basa en medidas de niveles de ATP tomadas 72 h después del tratamiento, en comparación con células no tratadas
6.3 EJEMPLO 3
Efecto de Tartrato del Compuesto 1 sobre el crecimiento de células tumorales de cuello uterino in vivo
Para demostrar la actividad antitumoral del Tartrato del Compuesto 1 in vivo, se llevaron a cabo experimentos en ratones CB17 SCID/SCID (Charles River, MA, USA), en los que se inyectaron células de cáncer de cuello uterino humano C33A. Los ratones resultantes son un modelo para un ser humano que tiene cáncer de cuello uterino.
Las células de cáncer de cuello uterino humano C33A se mantuvieron en RPMI (Hyclone, UT, USA) suplementado con 10% de suero fetal bovino inactivado (Bio-Whittaker, MD, USA) y 1% de penicilina-estreptomicina-L-Glutamina (Gibco, NY, USA), a 5% de CO2 a 37ºC, y se hicieron pasar dos veces a la semana. Las células se hicieron crecer a una confluencia menor que 70%, y entonces se recogieron con tripsina (Bio-Whittaker, MD, USA). Las células se centrifugaron entonces y se lavaron dos veces usando disolución salina tamponada con fosfato (PBS) y se resuspendieron en PBS a 2 X 106 células por 100 !l. La viabilidad se examinó tiñendo con azul de tripán (Gibco, NY, USA), y sólo se usaron para estudios in vivo los matraces con una viabilidad celular mayor que 95%.
Se inyectaron subcutáneamente células C33A en el flanco de ratones hembra CB17 SCID/SCID. Cada ratón se inoculó con una suspensión de 2 X 106 células tumorales por 150 !l en el día cero. Había tres grupos de tratamiento de diez ratones cada uno: (a) un grupo de control negativo, (b) un grupo de control positivo, y (c) un grupo tratado con Tartrato del Compuesto 1.
Los tratamientos comenzaron en el día catorce después del transplante de las células C33A. El tartrato del Compuesto 1 se administró IV una vez al día durante cinco días consecutivos, a una dosis de 4,5 mg/kg. El Tartrato del Compuesto 1 se preparó reciente diariamente en una disolución de vehículo de 5% de dextrosa (Abbot Laboratories, QC, Canadá) y 2% polisorbato 20 (Sigma, St. Louis, Missouri, USA). El grupo de control negativo se trató con vehículo solo. El volumen de inyección tanto para el grupo de Tartrato del Compuesto 1 como para el grupo de control negativo fue 150 !l. El grupo de control positivo se trató una vez cada 3 días durante cinco veces con cisplatino (Sigma, St. Louis, Missouri, USA), a una dosis de 4 mg/kg. El cisplatino se formuló en PBS en cada día de la inyección, y se administró IP en un volumen de inyección de 80 !l.
Los ratones se pesaron, y los tumores se midieron en el día 13 y cada 2 días después de que comenzó el tratamiento. La observación continuó durante 40 días después del implante inicial del tumor. Se representaron gráficamente los cambios en el peso corporal y en el volumen tumoral calculado.
Como se muestra en la Figura 2, los ratones tratados con el Tartrato del Compuesto 1 experimentaron una pérdida de peso no significativa, mientras que el grupo de control positivo tratado con cisplatino tuvo una pérdida de peso de 28% en el día 29. Dos ratones murieron en el grupo de cisplatino en los días 29 y 32 después de perder 2,2 g y 7 g de peso corporal, respectivamente.
Como se muestra en la Figura 3, el tratamiento con tartrato del Compuesto 1, a una dosis de 4,5 mg/kg una vez al día durante cinco días, dio como resultado una reducción estadísticamente significativa (p < 0,0001) en el crecimiento del tumor en comparación con ratones tratados con vehículo solamente. En los días 36 y 39, los animales tratados con 4,5 mg/kg de tartrato del Compuesto 1 tuvieron tumores significativamente (p < 0,001)
5 menores de media que los animales tratados con vehículo solamente. Los valores T/C en los días 36 y 39 fueron 14% y 22%, respectivamente. De media, no se observaron cambios significativos en el peso corporal.
Como se indica en la Figura 3, el Tartrato del Compuesto 1 reduce significativamente los tumores de cuello uterino humanos implantados en ratones SCID, un modelo aceptado en la técnica para el cáncer de cuello uterino humano. En consecuencia, el tartrato del Compuesto 1 es útil para inhibir el crecimiento de cáncer de cuello uterino y para
10 tratar o prevenir cáncer de cuello uterino en un paciente, particularmente un paciente humano.
6.4 EJEMPLO 4: SÍNTESIS DE COMPUESTO 66 y COMPUESTO 67 (Sólo como referencia)
Esquema 3
Haciendo referencia al Esquema 3, el Intermedio H se sintetizó según el procedimiento descrito por Nicolaou, M. G. 15 et al J. Org. Chem. 1996, 61, 8636-8641.
Haciendo referencia al Esquema 3, el Intermedio H (1 g, 1,76 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (18 ml), se enfrió
hasta 0ºC, y se trató con una disolución de fluoruro de hidrógeno-piridina (1,76 ml) durante 5 min. para eliminar el
grupo sililo. El alcohol primario libre se oxidó al ácido carboxílico con reactivo de Jones (6 ml, añadidos durante un
período de 30 min.), y la reacción se mantuvo a 0ºC bajo agitación vigorosa durante 1 h. Se añadió 2-propanol (4 ml) 20 para paralizar el reactivo de Jones residual, y la mezcla se agitó durante 10 min. adicionales. Se añadieron una
disolución acuosa saturada de NH4Cl (40 ml) y EtOAc (30 ml), y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó
con NH4Cl acuoso saturado (2 x 40 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se filtró sobre un embudo de filtro de vidrio
sinterizado. El disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria para producir un aceite amarillo verdoso, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 0-50%/hexano como eluyente. El ácido carboxílico I se aisló como un aceite incoloro.
Rendimiento: 570 mg, 70%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): o (ppm) 1,45 (s, 6H); 2,19 (s, 3 H); 2,78 (s, 1H); 5,07-5,16 (m, 4 H); 6,87 (m., 1H); 7,09-7,22 (m, 2H); 7,31 (s, 9H).
El ácido carboxílico I (570 mg, 1,22 mmoles) se disolvió en CH2Cl2 (12 ml) y se enfrió hasta 0ºC. La disolución se trató con cloruro de oxalilo (138 !l, 1,58 mmoles), DMF (50 !l), y se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria, y el cloruro de ácido residual J se secó a vacío durante 2 h para producir un sólido blanco.
Una disolución de Compuesto 1 (309 mg, 0,98 mmoles) en THF (5 ml) se enfrió hasta 0ºC, y se trató con hidruro de potasio sólido (155 mg, 2,94 mmoles, dispersión en aceite al 70%). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min. El Intermedio J se disolvió en THF (5 ml), y se añadió gota a gota al anión del Compuesto 1. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. adicionales, y después se paralizó con NaHCO3 acuoso saturado (30 ml). Se añadió EtOAc (15 ml), y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró sobre un embudo de filtro de vidrio sinterizado, y el disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 0-20%/hexano como eluyente para producir el profármaco de fosfato de dibencilo K como un sólido naranja.
Rendimiento: 320 mg, 42%. M/Z: 768,35 [M+1]. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): o (ppm) 1,38 (s, 6H); 2,09 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 5,84 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 4,87-4,99 (m, 4H); 5,84 (s, 1H); 6,01 (s, 1H); 6,46-6,56 (1,2H); 6,79 (s, 1H); 6,83-6,94 (m, 3H); 7,05-7,13 (m, 2H); 7,15-7,23 (m, 4H); 7,27-7,35 (m, 5H); 7,36-7,45 (m, 2H); 9,93-10,31 (bs, 1H).
El profármaco de fosfato de dibencilo K (130 mg, 0,17 mmoles) se disolvió en CH2Cl2 (4 ml), se trató con TMSBr (132 !l, 1 mmol), y se agitó a reflujo durante 45 min. El disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria, y el residuo se secó durante la noche a vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (20 ml) y se lavó con salmuera (3 x 40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró sobre un embudo de filtro de vidrio sinterizado, y el disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria para producir el profármaco de fosfato desprotegido 66 como un sólido naranja rojizo.
Rendimiento: 100 mg, 100%. M/Z: 588,28 [M+1]. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): o (ppm) 1,43 (s, 6H); 1,84 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 2,71 (s, 3H); 3,55-3,71 (bs, 2H); 4,05 (s, 3H); 6,34-6,55 (m, 3H); 6,92-7,06 (m, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,26-7,47 (m, 2H); 7-58-7,73 (d, 1H); 7,75-7,90 (d, 1H).
Esquema 4
Haciendo referencia al Esquema 4, se disolvieron 1,2-bencenodimetanol (L, 3 g, 21,7 mmoles) y TBDMSCl (2,94 g, 19,5 mmoles) en CH2Cl2 (28 ml), se enfriaron hasta 0ºC, y después se trataron con una disolución de trietilamina (12,1 ml, 86,8 mmoles) en CH2Cl2 (11 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h, y el disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria. El residuo se disolvió en EtOAC (30 ml), y se lavó con salmuera (3 x 60 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se filtró sobre un embudo de filtro de vidrio sinterizado. El disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria para producir el alcohol bencílico sililado M como un aceite incoloro. Rendimiento: 4,5 g, 91%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): o (ppm) 0,06 (s, 6H); 0,80 (s, 9H); 2,99-3,19 (bs, 1H); 4,56 (s, 2H); 4,70 (s, 2H); 7,14-7,32 (m, 4H).
Una disolución de fosfato de dibencilo (3,76 g, 13,5 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) se trató con cloruro de oxalilo (1,17, 13,5 mmoles) y DMF (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, el disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria y el residuo se secó a vacío durante 2 h para producir clorofosfato de dibencilo como un sólido amarillento. El residuo se suspendió en CH2Cl2 (5 ml), se enfrió hasta 0ºC, se trató con una disolución de alcohol bencílico M (1,7 g, 6,7 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) y después con DBU (2,02 ml, 13,5 mmoles, añadido gota a gota). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h 30, y el disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 0-10%/hexano como eluyente.
Rendimiento: 1,3 g, 40%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): o (ppm) -0,01 (s, 6H); 0,83 (s, 9H); 4,65 (s, 2H); 4,87-4,96 (d, 4H); 4,96-5,06 (d, 2H); 7,07-7,41 (m, 14H).
El fosfato de dibencilo N (1,3 g, 2,53 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (25 ml), se enfrió hasta 0ºC, y se trató con una disolución de fluoruro de hidrógeno-piridina (2,5 ml) durante 5 min. para eliminar el grupo sililo. El alcohol primario libre se oxidó al ácido carboxílico con reactivo de Jones (5 ml, añadido durante un período de 30 min.), y la reacción se mantuvo a 0ºC bajo agitación vigorosa durante 1 h. Se añadió 2-propanol (6 ml) para paralizar el reactivo de Jones residual, y la mezcla se agitó durante 10 min. adicionales. Se añadieron una disolución acuosa saturada de NH4Cl (40 ml) y EtOAc (30 ml), y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con NH4Cl acuoso saturado (2 x 40 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se filtró sobre un embudo de filtro de vidrio sinterizado. El disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria para producir un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Rendimiento: 1,0 g, 98%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): o (ppm) 5,04-5,17 (d, 4H); 5,56-5,5,67 (d, 2H); 7,27-7,41 (m, 11H); 7,48-7,58 (m, 2H); 7,80-8,12 (m, 1H).
El ácido benzoico O (1,0 g, 2,42 mmoles) se disolvió en CH2Cl2 (24 ml), y se enfrió hasta 0ºC. La disolución se trató con cloruro de oxalilo (420 !l, 4,84 mmoles), DMF (50 !l), y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria, y el cloruro de benzoílo residual P se secó a vacío durante 2 h para producir un sólido blanco.
Una disolución de Compuesto 1 (384 mg, 1,21 mmoles) en THF (12 ml) se enfrió hasta 0ºC, y se trató con hidruro de potasio sólido (192 mg, 3,64 mmoles, dispersión en aceite al 70%). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min. El Intermedio P se disolvió en THF (5 ml), y se añadió gota a gota al anión del Compuesto 1. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. adicionales, y después se paralizó con NaHCO3 acuoso saturado (30 ml). Se añadió EtOAc (15 ml), y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró sobre un embudo de filtro de vidrio sinterizado, y el disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 0-20%/hexano como eluyente para producir el profármaco de fosfato de dibencilo Q como un sólido naranja.
Rendimiento: 422 mg, 50%. M/Z: 712,24 [M+1]. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): o (ppm) 1,91 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,85-4,96 (d, 4H); 5,33-5,44 (d, 2H); 5,71 (s, 1H); 5,79 (s, 1H); 6,79 (s, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,11-7,35 (m, 15H); 7,41-7,68 (m, 4H).
El profármaco de fosfato de dibencilo Q (100 mg, 0,14 mmoles) se disolvió en CH2Cl2 húmedo (2 ml), y se trató con TFA (2 ml) La mezcla se agitó a reflujo durante 3 h, y el disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria. El profármaco de fosfato 67 se purificó mediante RP-HPLC en una columna C18 usando un gradiente de H2O/CH3CN como fase móvil (pH 9).
M/Z: 532,17 [M+1]. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): o (ppm) 2,30 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,65-4,81 (d, 2H); 6,24 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,48-6,60 (d, 2H); 7,05-7,18 (m, 2H); 7,19-7,3 (m, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,39-7,46 (d, 2H); 7,46-7,54 (m, 1H); 7,54-7,64 (m, 1H); 7,64-7,75 (m, 1H)..
6.5 EJEMPLO 5 SOLUBILIDAD DEL TARTRATO DEL COMPUESTO 1, SAL DE MESILATO DEL COMPUESTO 1 y COMPUESTO 66
Para determinar si un compuesto es soluble en una disolución, la disolución se filtró en filtros de politetrafluoroetileno de 0,2 !m (Whatman Inc. Clifton, New Jersey, USA), y la concentración del compuesto en el filtrado se midió
mediante LC/MS y se comparó con la concentración esperada. Si la concentración del compuesto en el filtrado fue igual +/- 15% a la concentración esperada, el compuesto es considerado como soluble en la disolución.
La detección del Tartrato del Compuesto 1, Sal de Mesilato del Compuesto 1, o Compuesto 66 mediante LC/MS se llevó a cabo usando el sistema de HPLC que consistió en una bomba de HPLC de gradiente cuaternario de Waters Alliance (Waters, Milford, MA, USA) y un espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo ZQ2000 (Waters, Milford, MA, USA). La columna usada fue una columna XTerra MS C18: 50 x 2,1 mm, 3,5 mm a 20ºC. Las muestras se inyectaron y se separaron en las siguientes condiciones: la fase móvil “A” consistió en 5 mM de formiato de amonio, 0,1% de ácido fórmico en agua, y la fase móvil “B” consistió en 5 mM de formiato de amonio, 0,1% de ácido fórmico en metanol. Se aplicó un gradiente lineal como sigue: 0 a 1 min., 94% de “A” y 6% de “B”; 1 a 4 min., 6% a 100% de “B”; 4 a 8 min., 100% de “B”; 8 a 9 min., 100% de “B” a 6% de “B”; 9 a 12 min., 94% de “A” y 6% de “B”. El sistema de espectrometría de masas consistió en un espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo de Waters ZQ2000 (Waters, Milford, MA, USA), equipado con una fuente de ionización por electropulverización (ES). El detector de masas se hizo funcionar en modo de ion positivo (ES+) y en modo de registro de ion seleccionado (SIR). Los compuestos se detectaron a m/z igual a su peso molecular respectivo más 1.
El Compuesto 1 es poco soluble en agua. La solubilidad de la sal del Tartrato del Compuesto 1 es igual a 0,1 mg/ml. La sal del Mesilato del Compuesto 1 es la sal preferida, puesto que su solubilidad es cuatro veces mayor (0,4 mg/ml). Este incremento en la solubilidad tiene un impacto positivo sobre la estabilidad del Compuesto 1 formulado durante el almacenamiento. Una formulación que contiene 0,6 mg/ml de Sal de Tartrato del Compuesto 1, 9,6% de polietilenglicol 300, 0,4% de polisorbato 20 y 5% de dextrosa tiende a precipitar una hora después de su preparación, ya que se retiene el 40% a 50% del Tartrato del Compuesto 1 por un filtro de 0,2 !m. Por el contrario, una formulación que contiene 0,6 mg/ml de Sal de Mesilato del Compuesto 1, 9,6% de polietilenglicol 300, 0,4% de polisorbato 20 y 5% de dextrosa no muestra signos de precipitación 72 horas después de su preparación. Por tanto, la Sal del Mesilato del Compuesto 1 representa una mejora significativa debido a que aumenta suficientemente la estabilidad de la formulación para ser usada en la clínica.
La adición de fosfato incrementa la solubilidad de un compuesto poco soluble. El fosfato evita que el compuesto entre en las células, pero se puede eliminar gradualmente mediante fosfatasa alcalina en el plasma. Por tanto, el compuesto al que se añade un fosfato es un profármaco. Por ejemplo, el Compuesto 66 es el profármaco fosfatado del Compuesto 1, y la solubilidad del Compuesto 66 en agua es igual a 10 mg/ml: 100 veces mayor que el Tartrato del Compuesto 1. In vivo, debido a que el fosfato no es eliminado instantáneamente por la fosfatasa alcalina, el profármaco tiene el tiempo para dispersarse él mismo en el volumen sanguíneo total. A medida que se elimina el grupo fosfato, el fármaco liberado tiene tiempo para distribuirse él mismo en el tejido. Por tanto, el fármaco menos soluble no precipita en la sangre. La ventaja de un profármaco es que se puede inyectar en un menor velocidad, debido a que se puede formular a concentración elevada en disolución acuosa.
6.6 EJEMPLO 6 LA CONVERSIÓN DEL PROFÁRMACO FOSFATADO DEL COMPUESTO 66 EN SU CONTRAPARTE BIOLÓGICAMENTE ACTIVA MEDIANTE FOSFATASA ALCALINA IN VITRO
La conversión en fármaco biológicamente activo de profármacos fosfatados por fosfatasa alcalina intestinal de ternero y fosfatasa alcalina placentaria humana se midió in vitro usando enzimas purificadas. Se añadió fosfatasa alcalina intestinal de ternero purificada (Roche Diagnostic Inc. Laval, Quebec, Canadá) o fosfatasa alcalina placentaria humana purificada (Sigma-Aldrich Canada Ltd. Oakville, Ontario, Canadá), a una concentración de 0,02 U/100 !l, a una disolución de 15 !M de Compuesto 66, 20 mM de Tris-HCl, pH 7,4 y 0,9% de NaCl. Las disoluciones se incubaron durante 30, 60 ó 120 minutos. Como referencia (tiempo = 0 minutos) se usó una disolución que contiene 15 !M de Compuesto 66, 20 mM de Tris-HCl, pH 7,4, y 0,9% de NaCl. A cada disolución se añadió un volumen igual (100 !l) de acetonitrilo enfriado en hielo, y después la mezcla se sometió a vórtice y se transfirió a viales de vidrio. Se preparó una curva de concentración patrón del profármaco y el fármaco en 10 mM de Tris-HCl, pH 7,4, 0,45% de NaCl y 50% de acetonitrilo. Todas las muestras se analizaron inmediatamente mediante LC/MS.
Como se muestra en las Figuras 4 y 5, tanto la fosfatasa alcalina intestinal de ternero como la fosfatasa alcalina placentaria humana pueden convertir una fracción del profármaco del Compuesto 66 presente en la disolución en el fármaco del Compuesto 1 en dos horas.
6.7 EJEMPLO 7 EFECTO DE LA SAL DE MESILATO DEL COMPUESTO 1 y COMPUESTO 66, RESPECTIVAMENTE, SOBRE EL CRECIMIENTO DE CÉLULAS TUMORALES DE PRÓSTATA IN VIVO
Las células PC3 de cáncer de adenocarcinoma prostático humano se adquirieron de la American Type Culture Collection (ATCC). Se confirmó que estas células estaban libres de infección microplasmática. Las células se mantuvieron en el Roswell Park Memorial Institute (RPMI), suplementado con 10% de suero fetal bovino inactivado y 1% de penicilina-estreptomicina-L-glutamina, en 5% de dióxido de carbono (CO2) a 37ºC. Para la inducción del tumor prostático, las células se hicieron crecer a una confluencia menor que 70% en medio completo, y después se recogieron con tripsina (Bio Whittaker, Rockland, ME, USA). Las células se centrifugaron entonces y se lavaron 2 veces en disolución de tampón de fosfato (PBS) y se resuspendieron en PBS a 1,5 X 106 células/0,1 ml. Las células PC3 se transplantaron entonces subcutáneamente al flanco de ratones SCID (Charles River Laboratories, Wilmington, MA, USA), como una suspensión de células tumorales (1,5 x 106 células en 100 !l de PBS), en una campana de flujo de aire laminar. Once (11) días después, se midió el tamaño de cada tumor. Diez días después del transplante, los ratones se distribuyeron al azar en grupos de 10 ratones cada uno basándose en el tamaño tumoral, de manera que el tamaño medio tumoral en cada grupo fue comparable. El tamaño y el volumen tumoral relativo se calculó según lo siguiente: longitud (cm) x [anchura (cm)]2/2. Los ratones recibieron entonces 5 inyecciones intravenosas consecutivas (vena de la cola) de 200 !l de 9,6% de polietilenglicol 300, 0,4% de polisorbato 20 y 5% de dextrosa (vehículo solamente), 4,84 !moles/kg de la Sal de Mesilato del Compuesto 1 formulada en 9,6% de polietilenglicol 300, 0,4% de polisorbato 20 y 5% de dextrosa, 4,84 !moles/kg de Compuesto 66 (profármaco) formulado en 5% de dextrosa, o 14,51 !moles/kg de Compuesto 66 (profármaco) formulado en 5% de dextrosa. Como se muestra en la Figura 6, tanto la Sal del Mesilato del Compuesto 1 como el Compuesto 66 (profármaco) redujeron significativamente el crecimiento de tumores prostáticos en ratones.
6.8 EJEMPLO 8 EFECTOS DE COMPUESTOS SOBRE LA VIABILIDAD DE CÉLULAS CANCEROSAS IN VITRO
Para demostrar adicionalmente el efecto antioncogénico de los Compuestos Triheterocíclicos de la invención, se sintetizaron varios compuestos y se demostró su efecto sobre la viabilidad de células cancerosas midiendo los niveles de ATP celulares en estirpes de células cancerosas H1299 y C33A como se describe en el Ejemplo 2 de esta solicitud. Como se representa en la Tabla 4, estos compuestos fueron eficientes a la hora de disminuir los niveles celulares de ATP en las estirpes de células cancerosas H1299 y C33A. No obstante, se cree que estos compuestos tienen utilidad en los métodos in vivo de la invención, es decir, tratamiento y prevención de cáncer e infecciones víricas, respectivamente. Se debería observar que, aunque se cree que este ensayo a base de células es indicativo de una actividad antioncogénica in vivo, no es el único ensayo útil para evaluar la actividad antioncogénica de los Compuestos Triheterocíclicos de la invención. Además, la actividad antivírica y otra actividad biológica de los compuestos de la invención se pueden determinar y evaluar en otros sistemas de ensayo conocidos por el experto.
También se debe observar que para usos médicos in vivo, la potencia no es el único factor a considerar para estimar la idoneidad de un compuesto como agente farmacéutica. Otros factores, tales como toxicidad y biodisponibilidad, también determinan la idoneidad de un compuesto como agente farmacéutico. La toxicidad y biodisponibilidad también se pueden evaluar en cualquier sistema de ensayo conocido por el experto.
Tabla 4. IC50s de Compuestos en !M para su Efecto sobre la Viabilidad de las Células Cancerosas
Compuesto
R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 IC50 (!M) H1299 C33A
2
H CH3 I CH3 H OCH3 H H H H H 0,530 0,650
3
H H H OCCCH3 H OCH3 H H H H H 0,300 0,520
4
H CH3 H CH3 H OCH3 H H H OCH3 OCH3 0,215 0,250
5
C(O)OC(CH3)3 CH3 H CH3 H OCH3 H H H OCH3 OCH3 2,260 2,240
6
H CH3 H CH3 H OCH3 H Morfolin-4-ilmetilo H H H 0,267 0,190
7
H CH3 H CH3 H OCH3 H H H BR H 1,730 2,230
8
H CH3 H CH3 H OCH3 H 4-fenil-piperazin-1ilmetilo H H H 1,880 1,760
9
H CH3 H CH3 H OCH3 CH2OH CH2NHCH2CH2OH H H H 4,427 2,210
10
H CH3 H CH3 H OCH3 CH2OH CH2NHCH3 H H H 0,493 0,250
11
H CH3 H CH3 H OCH3 CH2OH CH2NHC(CH3)2 H H H 0,983 0,307
12
H CH3 H CH3 H OCH3 H Tiofen-3-il-metanona H H H 2,95 3,600
13
H CH3 H CH3 H OCH3 CH2OH CH2NHCH2CHCH2 H H H 0,717 0,440
15
H CH3 H CH3 H OCH3 H H H OCH3 H 0,935 1,440
17
H CH3 I CH3 H OCH3 H I H H H 5,370 5,690
20
H CH3 C(O)C(O)OCH2CH3 CH3 H OCH3 H C(O)C(O)OCH2CH3 H H 7,983 7,227
22
H CH3 H CH3 H OCH3 H 5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetanona H H H 7,193 6,457
27
H CH3 H CH3 H OCH3 H Furan-3-il-metanona H H H 15,34 10,00
30
C(O)OC(CH3)3 CH3 H CH3 H OCH3 H H H OCH3 H 50,00 50,00
35
C(O)CH(CH3)2 CH3 H CH3 H OCH3 H H H H H 0,197 0,167
36
H CH3 H CH3 H OCH3 H H OC(O)OC(CH3)3 H H 0,494 0,583
37
H CH3 H CH3 H OCH3 H CH2OH H H H 1,355 1,288
38
H CH3 H CH3 H OCH(CH3)2 H H OC(O)OC(CH3)3 H H 0,342 0,226
39
C(O)N(CH3)2 CH3 H CH3 H OCH3 H H H H H 5,667 2,950
40
CH2CH2OH CH3 H CH3 H OCH3 H H H H H 8,462 7,168
41
H CH3 CH2CH2CH2OH CH3 H OCH3 H H H H H 3,347 1,788
42
H CH3 H CH3 H OCH(CH3)2 H H H F H 0,458 0,358
43
C(O)Ph CH3 H CH3 H OCH3 H H H H H 0,298 0,196
44
C(O)OCH2CH(OH)CH2O H CH3 H CH3 H OCH3 H H H H H 1,277 1,257
45
H CH3 H CH3 H OCH(CH3)2 H H H H F 0,887 0,716
46
H CH3 H CH3 H OCH(CH3)2 H H H H CI 0,245 0,261
47
H CH3 H CH3 CH3 OCH3, H H H H H 9,650 8,278
48
H CH3 H CH3 H OCH3 H C(O)NHCH2CH2CH2OH H H H 50 11,08
49
C(O)OC(CH3)3 CH3 H CH3 H OCH3 H H H H H 3,000 2,000
50
H CH3 H CH3 H OCH3 H H OCH2C(O)OCH2CH3 H H 1,206 0,509
51
H CH3 H CH3 H 3-metoxifeniloxi- H H H H H 0,202 0,165
52
(4-dimetilaminofenil)amida del ácido carboxílico CH3 H CH3 H OCH3 H H H H H 1,044 1,106
53
H CH3 H CH3 H OCH2C(O)OCH2CH 3 H H H H H 10,62 10,15
54
(4-benciloxi-fenil)-amida del ácido carboxílico CH3 H CH3 H OCH3 H H H H H 0,187 0,145
55
4-bromo-fenil-metanona CH3 H CH3 H OCH3 H H H H H 0,173 0,173
56
H CH3 H CH3 H OC(CH3)2 H H H H OH 5,956 2,535
57
H CH3 H CH3 H OC(CH3)2 H H OH H H 5,898 3,753
58
p-metil-fenol CH3 H CH3 H OCH3 H H H H H 1,970 1,318
59
H CH3 H CH3 H OCH3 H H OH H H 5,837 5,598
61
H CH3 H CH3 H 4-metoxi-fenilamina H H H H H 1,113 0,930
63
H CH3 CH2CH2C(O)OCH3 CH3 H OCH3 H H H H H 0,753 0,548
64
CH2OC(O)C(CH3)3 CH3 H CH3 H OCH3 H H H H H 13,29 14,25
65
CH2CH2OS(O)2O-Na+ CH3 H CH3 H OCH3 H H H H H 7,891 5,973

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula (la)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en la que:
    Q1 es -N(R1)-;
    Q2 es -C(R3)-;
    Q3 es -C(R5)-;
    Q4 es -C(R9)-;
    R1 es -Ym(Ra), en el que -Ra es -H, -OH, -alquilo de C1-C8, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -OS(O)2O-, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14 o -NR14C(S)N(R14)2;
    R2 es -H, -alquilo de C1-C8 o -OH;
    R3 y R4 son independientemente -Ym(Rb), en el que -Rb es -H, halógeno, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -alquilo de C1-C8, -O-(alquilo de C1-C8), -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 5 a 9 miembros;
    R5 es -alquilo de C1-C8 o -O-(alquilo de C1-C8);
    R6 es -H, halógeno, -OH, -NH2, -alquilo de C1-C8 ó -O-(alquilo de C1-C8);
    R7 es -Ym(Rc), en el que -Rc es -alquilo de C1-C8, -O-(alquilo de C1-C8) , -O-bencilo, -OH, -NH2, -NH(alquilo de C1-C5), -N(alquilo de C1-C5)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(naftilo), -N(naftilo)2, -CN, -NO2, -N3, -alquinilo de C2-C8, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2;
    R8 es -Ym(Rd), en el que -Rd es -H, -OH, halógeno, amino, -NH(alquilo de C1-C5), -N(alquilo de C1-C5)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(naftilo), -N(naftilo)2, -CN, -NO2, -N3, -alquilo de C1-C8, -(alquilo de C1-C8)-OH, -O-(alquilo de C1-C8), -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14,
    51 5
    O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)n(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2;
    R9, R10, R11, R12 y R13 son, independientemente, -Ym(Rc), en el que –Rc es H, halógeno, -NH2, alquilo de C1-C8, -NH(alquilo de C1-C5), -N(alquilo de C1-C5)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(naftilo), -N(naftilo)2, -C(O)NH(alquilo de C1-C5), -C(O)N(alquilo de C1-C5), -NHC(O)(alquilo de C1-C5), -NHC(=NH2+)NH2, -CN, -NO2, -N3, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -OC(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2, o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 9 miembros;
    cada R14 es independientemente -H, -alquilo de C1-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -alquenilo de C2-C8 o -alquinilo de C2-C8;
    cada Y es independientemente -alquileno de C1-C8-, -alquenileno de C2-C8- o -alquinileno de C2-C8-;
    cada m es independientemente 0 ó 1; y
    cada n es independientemente un número entero que oscila de 0 a 6;
    en los que:
    cada uno de dicho grupo -alquilo de C1-C8 está no sustituido o está sustituido con uno o más grupos -halógeno, -NH2, -OH, -O(alquilo de C1-C8), fenilo o naftilo;
    cada uno de dicho -alquenilo de C2-C8 y -alquinilo de C2-C8 está no sustituido o está sustituido con un grupo fenilo o naftilo; y
    cada uno de dicho -O-bencilo y -fenilo está no sustituido o sustituido con: halógeno seleccionado de cloro, yodo, bromo y flúor; alquilo de C1-6; alquenilo de C2-6; alquinilo de C2-6; hidroxilo; alcoxilo de C1-6; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; oxígeno (=O); haloalquilo tal como trifluorometilo; cicloalquilo carbocíclico, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, o un heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado, tal como pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiazinilo; arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado, tal como fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, o benzofuranilo; benciloxi; amino primario, secondario, o terciario; -N(CH3)2; O-alquilo inferior; O-arilo; arilo; aril-alquilo inferior; CO2CH3; -OCH2CH3; metoxi; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; y OCF3; sustituyentes los cuales están opcionalmente sustituidos con una estructura de anillo condensado o un puente tal como -OCH2O-.
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q1 es -NH.
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 2, en el que Q4 es -CH-; y R2 y R6 son -H.
  4. 4.
    El compuesto según la reivindicación 3, en el que R4, R8 y R10 a R13 son -H.
  5. 5.
    El compuesto según la reivindicación 4, en el que Q2 es -C(alquilo de C1-C8)-; Q3 es -C(alquilo de C1-C8)-; y R7 es -O-(alquilo de C1-C8)-.
  6. 6.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 es metilo o -O-metilo.
  7. 7.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es -H.
  8. 8.
    Un compuesto según la reivindicación 1, compuesto el cual se selecciona de: 2-[5-(4-Yodo-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol; 2-[4-Metoxi-5-(3-metoxi-1H-pirrol-2-ilmetilen)-5H-pirrol-2-il]-1H-indol;
    2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-5,6-dimetoxi-1H-indol; 5-Bromo-2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol; Éster terc-butílico del ácido 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-5,6-dimetoxi-indol-1
    carboxílico; 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-3-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol; 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol; 2-({2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-3-hidroximetil-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-ilmetil}-amino)-etanol; [5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-2-(3- metilaminometil-1H-indol-2-iI)-5H-pirrol-3-il]-metanol; [2-(3-Alilaminometil-1H-indol-2-il)-5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-3-il]-metanol; {5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-2-[3-(isopropilamino-metil)-1H-indol-2-il]-4-metoxi-5H-pirrol-3-il}-metanol; 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol; {2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-tiofen-3-il-metanona; 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-etoxi-5H-pirrol-2-il]-3-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol; 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-5-metoxi-1H-indol; 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-3-(2-pirrolinidin-2-il-etil)-1H-indol; Ácido 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-carboxílico; Éster metílico del ácido 5-{2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-5-oxo
    pentanoico; 3-Yodo-2-[5-(4-yodo-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol; Éster etílico del ácido {2-[5-(4-etoxioxalil-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}
    oxo-acético;
    Éster terc-butílico del ácido 5-bromo-2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1carboxílico; 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-etoxi-5H-pirrol-2-il]-3-(2-pirrolidin-2-il-etil)-1H-indol; {2-[5-(3,5-DimetiI-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-metanona; 1-{2-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-etanona; {2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-isoxazol-3-il-metanona; 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-carbaldehído; {2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-furan-3-iI-metanona; Éster terc-butílico del ácido 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-5-metoxi-indol-1
    carboxílico; 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-etoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol; (2-{2-[3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-etoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-etil)-dimetil-amina; 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol; 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-3-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol; 2-{2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-etil)-dimetil-amina; 2-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-5-(1H-indol-2-il)-2H-pirrol-3-ol; {2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-metanol; 1-{2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-il}-2-metil-propan-1-ona;
    Éster terc-butílico y éster 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-4-ílico del
    ácido carbónico; Éster terc-butílico y éster 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-4-ílico del ácido carbónico;
    Dimetilamida del ácido 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-carboxílico; 2-{2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-il}-etanol; {2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-il}-fenil-metanona; 3-{5-[5-(1H-indol-2-il)-3-metoxi-pirrol-2-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il}-propan-1-ol; Éster 2,3-dihidroxi-propílico del ácido 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1
    carboxílico; 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-5-fluoro-1H-indol; 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-6-fluoro-1H-indol; 6-Cloro-2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-isopropoxy-5H-pirrol-2-il]-1H-indol; (3-Hidroxi-propil)-amida del ácido 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3
    carboxílico; 2-{5-[1-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-il)-etiliden]-4-metoxi-5H-pirrol-2-il}-1H-indol; Éster terc-butílico del ácido 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-carboxílico; 2-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-5-(1H-indol-2-il)-2H-pirrol-3-ol; Éster etílico del ácido [2-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-5-(1H-indol-2-il]-2H-pirrol-3-iloxi]-acético; 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-(3-metoxi-benciloxi)-5H-pirrol-2-il]-1H-indol; (4-Benciloxi-fenil)-amida del ácido 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1
    carboxílico;
    (4-Dimetilamino-fenil)-amida del ácido 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1carboxílico; (4-Bromo-fenil)-{2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-il}-metanona; 4-{2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-ilmetil}-fenol; 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-6-ol; 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-4-ol; 2-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-4-ol; 6-[5-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol; [2-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-5-(1H-indol-2-il)-2H-pirrol-3-il]-(4-metoxi-fenil)-amina; Éster 2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-ilmetílico del ácido 2,2-dimetil
    propionico; Ácido {2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-il}-acético; Sal sódica del monoester (2-{2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen)-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-il}-etílico) del
    ácido sulfúrico; y Éster metílico del ácido 3-{5-[5-(1H-indol-2-il)-3-metoxi-pirrol-2-ilidenemetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il}-propiónico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es la sal de tartrato o la sal de mesilato.
    5 11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 12.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.
  12. 13.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento del cáncer.
    10 14. Un compuesto para uso según la reivindicación 13, en el que dicho compuesto se va a usar con otro agente quimioterapéutico.
  13. 15. Método para obetner un compuesto de la formula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en la reivindicación 1, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II
    en la que Q1, Q4, R6 a R8 y R10 a R13 tienen el significado dado en la reivindicación 1; a) con un compuesto de fórmula (iv)
    en la que Q2, Q3, R2 y R4 tienen el significado dado en la reivindicación 1;
    en presencia de un disolvente orgánico y un ácido prótico, durante un tiempo y a una temperatura suficientes para obtener el compuesto de Fórmula (Ia),
    o (b)
    (i)
    con un compuesto de Fórmula (v)
    en la que M es Li, Na, K, Rb, o Cs, y Q2, Q3, R2 y R4 tienen el significado dado en la reivindicación 1; en presencia de un disolvente orgánico aprótico, sustancialmente anhidro, durante un tiempo y a una temperatura suficientes para preparar un compuesto de Fórmula (vi):
    5 en la que M, Q1 a Q4, R2, R4, R6 a R8 y R10 a R13 tienen el significado dado antes, y ii) protonar el compuesto de Fórmula (vi) con un dador de H+ durante un tiempo y a una temperatura suficientes para preparar un compuesto de Fórmula (la).
  14. 16. Método según la reivindicación 15, en el que en el poceso a) el disolvente orgáncio es un alcohol. 10 17. Un método según la reivindicación 16, en el que el alcohol es metanol o etanol.
  15. 18.
    Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que en el proceso a) el ácido es ácido clorhídrico acuoso o ácido bromhídrico acuoso.
  16. 19.
    Un método según la reivindicación 15, en el que el en proceso b) el disolvente prótico es tetrahidrofurano o éter dietílico.
    56 57 58 59 60 61 62
ES04735171T 2003-05-30 2004-05-28 Compuestos triheterocíclicos, composiciones, y métodos para tratar cáncer Expired - Lifetime ES2382377T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47474103P 2003-05-30 2003-05-30
US474741P 2003-05-30
PCT/CA2004/000793 WO2004106328A1 (en) 2003-05-30 2004-05-28 Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2382377T3 true ES2382377T3 (es) 2012-06-07

Family

ID=33490730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04735171T Expired - Lifetime ES2382377T3 (es) 2003-05-30 2004-05-28 Compuestos triheterocíclicos, composiciones, y métodos para tratar cáncer

Country Status (23)

Country Link
US (4) US7425553B2 (es)
EP (1) EP1644363B1 (es)
JP (1) JP4980715B2 (es)
KR (1) KR101168441B1 (es)
CN (1) CN1832939B (es)
AT (1) ATE546456T1 (es)
AU (1) AU2004242928B2 (es)
BR (1) BRPI0410870A (es)
CA (1) CA2527583C (es)
CY (1) CY1113038T1 (es)
DK (1) DK1644363T3 (es)
ES (1) ES2382377T3 (es)
HR (1) HRP20120379T1 (es)
IL (1) IL172189A (es)
MX (1) MXPA05012799A (es)
NO (1) NO333006B1 (es)
NZ (1) NZ543897A (es)
PL (1) PL1644363T3 (es)
PT (1) PT1644363E (es)
RU (1) RU2360913C2 (es)
SI (1) SI1644363T1 (es)
WO (1) WO2004106328A1 (es)
ZA (1) ZA200509718B (es)

Families Citing this family (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060035945A1 (en) * 2003-05-30 2006-02-16 Giorgio Attardo Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
ES2382377T3 (es) * 2003-05-30 2012-06-07 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compuestos triheterocíclicos, composiciones, y métodos para tratar cáncer
EP1746888A2 (en) * 2004-05-13 2007-01-31 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
WO2006069441A1 (en) * 2004-12-28 2006-07-06 Gemin X Biotechnologies Inc. Dipyrrole compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
WO2006089397A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Gemin X Biotechnologies Inc. Methods for treating arthritis using triheterocyclic compounds
US7994360B2 (en) 2005-05-16 2011-08-09 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Benzofuran compounds
US20080051400A1 (en) * 2006-07-06 2008-02-28 Gemin X Biotechnologies Inc. Methods for treating or preventing anemia or thrombocytopenia using a triheterocyclic compound
WO2008082488A1 (en) 2006-12-22 2008-07-10 Schering Corporation 4, 5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of hcv and related viral infections
US8557848B2 (en) * 2006-12-22 2013-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. 4,5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections
CN101611025A (zh) 2006-12-22 2009-12-23 先灵公司 5,6-环化的吲哚衍生物及其使用方法
WO2008121814A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Ats Medical, Inc. Method for inhibiting platelet interaction with biomaterial surfaces
EP2408761B1 (en) 2007-08-29 2014-01-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indole derivatives and methods of use thereof
WO2009032116A1 (en) 2007-08-29 2009-03-12 Schering Corporation 2, 3-substituted indole derivatives for treating viral infections
ATE541845T1 (de) 2007-08-29 2012-02-15 Schering Corp 2,3-substituierte azaindolderivate zur behandlung von virusinfektionen
CN101130539B (zh) * 2007-09-26 2012-05-30 浙江大学 吲哚取代咪唑啉-2-酮类衍生物及其制备方法和用途
US20090098118A1 (en) 2007-10-15 2009-04-16 Thomas Friess Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent
US8377928B2 (en) 2007-11-16 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
MX2010005356A (es) 2007-11-16 2010-05-27 Schering Corp Derivados de indol 3-heterociclico sustituidos y metodos de uso de los mismos.
MX2010013630A (es) 2008-06-13 2010-12-21 Schering Corp Derivados triciclicos de indol y metodos de uso de los mismos.
CN103648491B (zh) * 2011-04-08 2017-07-14 法国国家健康医学研究院 用于抑制流感病毒复制的方法和药物组合物
US8946445B2 (en) * 2011-10-12 2015-02-03 Nanjing Allgen Pharma Co., Ltd. Heterocyclic molecules as apoptosis inducers
US20150313906A1 (en) * 2012-12-19 2015-11-05 Glaxosmithkline Llc Combination
CN103044311B (zh) * 2012-12-26 2015-04-22 山东大学 一种多取代吲哚类化合物及其制备方法和应用
WO2014160071A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the treatment of glutamine-addicted cancers
WO2015131080A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3139942B1 (en) 2014-05-05 2019-12-18 Bioventures, Llc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING ANTIAPOPTOTIC Bcl-2 PROTEINS AS ANTI-AGING AGENTS
WO2016014625A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Compositions and methods for selectively depleting senescent cells
CN117088931A (zh) 2014-08-12 2023-11-21 莫纳什大学 定向淋巴的前药
CN107148425B (zh) 2014-10-29 2021-08-03 拜斯科阿迪有限公司 对mt1-mmp特异性的双环肽配体
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
ES2965461T3 (es) 2015-08-03 2024-04-15 Biokine Therapeutics Ltd Inhibidor de CXCR4 para el tratamiento del cáncer
TWI707852B (zh) 2015-09-02 2020-10-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2 抑制劑及其用途
US11738087B2 (en) 2015-09-08 2023-08-29 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
US20170087125A1 (en) * 2015-09-30 2017-03-30 Augusta University Research Institute, Inc. Flavonoid compositions for the treatment of cancer
AU2016342027B2 (en) 2015-10-23 2021-05-13 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Sestrin-GATOR2 interaction and uses thereof
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
EP4234552A3 (en) 2016-03-09 2023-10-18 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
DK3426243T3 (da) 2016-03-09 2021-07-19 Raze Therapeutics Inc 3-phosphoglyceratdehydrogenase-inhibitorer og anvendelser deraf
CA3017408C (en) 2016-03-15 2025-08-19 Oryzon Genomics, S.A. LSD1 INHIBITOR COMBINATIONS FOR THE TREATMENT OF HEMATOLOGICAL MALIGNITIS
ES3057783T3 (en) 2016-03-15 2026-03-04 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of neoplastic diseases
CA3019394A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
US10870640B2 (en) 2016-04-08 2020-12-22 Institute For Cancer Research Prodigiosin analogs and methods of use
US10654801B2 (en) 2016-04-08 2020-05-19 Institute For Cancer Research Prodigiosin analogs
CN109152933B (zh) 2016-04-21 2022-12-02 生物风险投资有限责任公司 诱导抗细胞凋亡bcl-2家族蛋白的降解的化合物及其用途
CN109640988A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
US10323036B2 (en) 2016-10-14 2019-06-18 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
CA3043768A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
TW202515876A (zh) 2017-03-08 2025-04-16 日商武田藥品工業股份有限公司 Tyk2抑制劑及其用途
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
PL3615019T3 (pl) 2017-04-26 2026-01-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulator interakcji sestryna-gator2 do zastosowania w leczeniu depresji opornej na leczenie
EP3645549A1 (en) 2017-06-26 2020-05-06 BicycleRD Limited Bicyclic peptide ligands with detectable moieties and uses thereof
SI3658557T1 (sl) 2017-07-28 2024-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Zaviralci TYK2 in njihova uporaba
JP7670481B2 (ja) 2017-08-04 2025-04-30 バイスクルテクス・リミテッド Ｃｄ１３７に対して特異的な二環式ペプチドリガンド
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
CA3077739A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019060742A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc AGENTS FOR DEGRADING PROTEINS AND USES THEREOF
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID PRODRUGS AND THEIR USES
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
ES3041854T3 (en) 2018-01-22 2025-11-17 Bioventures Llc Bcl-2 proteins degraders for cancer treatment
BR112020015396A2 (pt) 2018-01-29 2020-12-08 Merck Patent Gmbh Inididores de gcn2 e usos dos mesmos
JP7229257B2 (ja) 2018-01-29 2023-02-28 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
CN111902429A (zh) 2018-02-23 2020-11-06 拜斯科技术开发有限公司 多聚体双环肽配体
EP3759086A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
HRP20241163T1 (hr) 2018-04-24 2024-11-22 Merck Patent Gmbh Antiproliferacijski spojevi i njihova uporaba
ES2969982T3 (es) 2018-04-24 2024-05-23 Vertex Pharma Compuestos de pteridinona y usos de los mismos
US12084423B2 (en) 2018-05-18 2024-09-10 Bioventures, Llc Piperlongumine analogues and uses thereof
WO2019241789A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
IL279489B2 (en) 2018-06-22 2025-10-01 Bicycletx Ltd Bicyclic peptide ligands specific for nectin-4, a drug conjugate containing the peptide ligands and a pharmaceutical composition containing the drug conjugate
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
WO2020051424A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Pic Therapeutics Eif4e inhibitors and uses thereof
CN113271940A (zh) 2018-10-15 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
EP3870158A4 (en) 2018-10-24 2022-08-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CA3120866A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
US12492224B2 (en) 2018-12-21 2025-12-09 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for PD-L1
WO2020128527A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands specific for pd-l1
CN113348021B (zh) 2019-01-23 2025-07-11 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂和其用途
SG11202110828UA (en) 2019-04-02 2021-10-28 Bicycletx Ltd Bicycle toxin conjugates and uses thereof
CN120574283A (zh) 2019-04-05 2025-09-02 凯麦拉医疗公司 Stat降解剂和其用途
CA3141826A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
PH12022500002A1 (en) 2019-06-28 2023-04-03 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
TWI860386B (zh) 2019-07-30 2024-11-01 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
US11845724B2 (en) 2019-09-11 2023-12-19 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
MX2022002877A (es) 2019-09-13 2022-08-08 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de cinasa progenitora hematopoyetica 1 (hpk1) y sus usos.
US11723890B2 (en) 2019-11-01 2023-08-15 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using an mTORC1 modulator
AU2020397938A1 (en) 2019-12-05 2022-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and uses thereof
WO2021119159A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
KR20220145325A (ko) 2019-12-17 2022-10-28 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
EP4081308A4 (en) 2019-12-23 2024-01-24 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2021133917A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca inhibitors and uses thereof
IL295362A (en) 2020-02-05 2022-10-01 Puretech Lyt Inc Lipid drug inhibitors of neurosteroids
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
KR20230005160A (ko) 2020-03-19 2023-01-09 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Mdm2 분해제 및 이의 용도
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US20230250110A1 (en) 2020-06-03 2023-08-10 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
CN116133692A (zh) 2020-07-30 2023-05-16 凯麦拉医疗公司 治疗突变淋巴瘤的方法
AU2021322934A1 (en) 2020-08-03 2023-03-30 Bicycletx Limited Peptide-based linkers
CA3186504A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Stephen J. Blakemore Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
US12331046B2 (en) 2020-10-23 2025-06-17 Nimbus Clotho, Inc. CTPS1 inhibitors and uses thereof
CA3200814A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Alfredo C. Castro Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
KR20230117151A (ko) * 2020-12-03 2023-08-07 엔요 파마 바이러스 감염을 치료하기 위한 피롤형 화합물 및 이의 용도
EP4008324A1 (en) 2020-12-07 2022-06-08 Cellestia Biotech AG Combinations comprising an inhibitor of an anti-apoptotic protein, such as bcl-2, bcl-xl, bclw or mcl-1, and a notch signaling pathway inhibitor for treating cancer
WO2022122667A1 (en) 2020-12-07 2022-06-16 Cellestia Biotech Ag Pharmaceutical combinations for treating cancer
EP4259144A4 (en) 2020-12-09 2025-08-20 Kymera Therapeutics Inc SMARCA DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
CN116867758A (zh) 2020-12-30 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
MX2023009060A (es) 2021-02-02 2023-09-29 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
US12378229B2 (en) 2021-02-02 2025-08-05 Liminal Biosciences Limited GPR84 antagonists and uses thereof
EP4291235A4 (en) 2021-02-12 2025-01-08 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
US12171768B2 (en) 2021-02-15 2024-12-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
US11926625B2 (en) 2021-03-05 2024-03-12 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
WO2022213062A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
US12325697B2 (en) 2021-04-09 2025-06-10 Nimbus Clio, Inc. CBL-B modulators and uses thereof
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
KR20240020735A (ko) 2021-05-07 2024-02-15 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Cdk2 분해제 및 그 용도
CA3229560A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Christopher L. Vandeusen Eif4e inhibitors and uses thereof
US12157732B2 (en) 2021-08-25 2024-12-03 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
CA3236265A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 William Leong Irak4 degraders and synthesis thereof
CA3241668A1 (en) 2021-12-09 2023-06-15 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Bcl-xl/bcl-2 dual degraders for treatment of cancers
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CA3243560A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Iraqi Degradation Agents and Their Uses
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof
KR20250056924A (ko) 2022-08-02 2025-04-28 리미널 바이오사이언시스 리미티드 치환된 피리돈 gpr84 길항제 및 이의 용도
US20260028330A1 (en) 2022-08-02 2026-01-29 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
IL318577A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Liminal Biosciences Ltd ARYL-TRIAZOLYL AND RELATED GPR84 ANTAGONISTS AND THEIR USES
WO2024112894A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
AU2024312190A1 (en) 2023-06-23 2025-07-03 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
AU2024344754A1 (en) 2023-09-21 2026-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease
WO2025132801A1 (en) 2023-12-19 2025-06-26 Cimeio Therapeutics Ag Discernible protein variants of bcl-2 for use in cell therapy

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6134403A (ja) 1984-07-26 1986-02-18 Nec Corp 光干渉計
US5326692B1 (en) 1992-05-13 1996-04-30 Molecular Probes Inc Fluorescent microparticles with controllable enhanced stokes shift
US5274113A (en) 1991-11-01 1993-12-28 Molecular Probes, Inc. Long wavelength chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes and conjugates
US5248782A (en) 1990-12-18 1993-09-28 Molecular Probes, Inc. Long wavelength heteroaryl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes
US5338854A (en) 1991-02-13 1994-08-16 Molecular Probes, Inc. Fluorescent fatty acids derived from dipyrrometheneboron difluoride dyes
JPH0586374A (ja) 1991-09-26 1993-04-06 Teikoku Sekiyu Kk 炭水化物を可燃性のガスに分解する方法
GB9326284D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Erba Carlo Spa Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation
JP3357462B2 (ja) 1994-06-21 2002-12-16 協和油化株式会社 立体障害性ニトロキシル化合物の製造方法
US5885574A (en) 1994-07-26 1999-03-23 Amgen Inc. Antibodies which activate an erythropoietin receptor
EP0756200B1 (en) 1995-07-26 1999-11-10 Konica Corporation Silver halide color photographic light-sensitive material
DE69713485T2 (de) 1996-02-01 2003-01-30 Chugai Seiyaku K.K., Tokio/Tokyo Medikamente für die Behandlung oder Vorbeugung von Thrombocytopenie
JP3949196B2 (ja) 1996-10-23 2007-07-25 赤穂化成株式会社 免疫抑制剤
JP3949198B2 (ja) 1996-10-23 2007-07-25 赤穂化成株式会社 Ｖ−ＡＴＰａｓｅ 脱共役 Ｈ＋ ポンプ阻害剤
GB2338957B (en) * 1997-02-19 2001-08-01 Berlex Lab N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors
GB9705035D0 (en) 1997-03-11 1997-04-30 Pharmacia & Upjohn Spa Indolyl-pyrrolydenemethylpyrrole derivatives and process for their preparation
US6162520A (en) 1997-09-17 2000-12-19 Mitsui Chemicals, Inc. Optical recording medium and dipyrromethene metal chelate compound for use therein
GB9726130D0 (en) * 1997-12-10 1998-02-11 Pharmacia & Upjohn Spa 2,2'-BI-1H-pyrrole derivatives useful in the treatment of leukemia brought on by HTLV-I
CA2315370A1 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
AU774989B2 (en) 1998-10-23 2004-07-15 Amgen, Inc. Methods and compositions for the prevention and treatment of anemia
WO2000033836A1 (en) 1998-12-04 2000-06-15 Ontogen Corporation 5-membered heterocycles for the treatment of human diseases involving modulators of selectins
JP2000275435A (ja) 1999-03-25 2000-10-06 Sumitomo Chem Co Ltd 光学異方体フィルムおよび液晶表示装置
JP4085574B2 (ja) 2000-01-06 2008-05-14 東レ株式会社 発光素子
US6407244B1 (en) * 2000-01-26 2002-06-18 Gemin X Biotechnologies Inc. Pyrrole-type compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
JP2001223081A (ja) 2000-02-08 2001-08-17 Toray Ind Inc 発光素子
JP2001223082A (ja) 2000-02-08 2001-08-17 Toray Ind Inc 発光素子
JP4058881B2 (ja) 2000-04-12 2008-03-12 東レ株式会社 発光素子
JP2001307884A (ja) 2000-04-26 2001-11-02 Toray Ind Inc 発光素子
JP2001330730A (ja) 2000-05-23 2001-11-30 Sumitomo Chem Co Ltd 光学異方体フィルムおよび液晶表示装置
JP2001330729A (ja) 2000-05-23 2001-11-30 Sumitomo Chem Co Ltd 光学異方体フィルムおよび液晶表示装置
US7087224B2 (en) 2000-10-31 2006-08-08 Amgen Inc. Method of treating anemia by administering IL-1ra
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
ES2304135T3 (es) * 2001-07-18 2008-09-16 Gemin X Biotechnologies Inc. Compuestos tipo pirrol, composiciones y metodos para tratar el cancer, tratar enfermedades virales y causar inmunosupresion.
WO2004014881A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astra Zeneca Ab '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20060035945A1 (en) 2003-05-30 2006-02-16 Giorgio Attardo Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
ES2382377T3 (es) 2003-05-30 2012-06-07 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compuestos triheterocíclicos, composiciones, y métodos para tratar cáncer
WO2005117908A2 (en) 2004-05-28 2005-12-15 Gemin X Biotechnologies, Inc. Triheterocyclic compounds compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
WO2006089397A1 (en) 2005-02-22 2006-08-31 Gemin X Biotechnologies Inc. Methods for treating arthritis using triheterocyclic compounds
US20080051400A1 (en) 2006-07-06 2008-02-28 Gemin X Biotechnologies Inc. Methods for treating or preventing anemia or thrombocytopenia using a triheterocyclic compound

Also Published As

Publication number Publication date
CA2527583C (en) 2013-12-17
PT1644363E (pt) 2012-05-18
PL1644363T3 (pl) 2012-07-31
RU2005141553A (ru) 2006-07-27
SI1644363T1 (sl) 2012-07-31
DK1644363T3 (da) 2012-05-29
MXPA05012799A (es) 2006-02-22
KR20060036054A (ko) 2006-04-27
JP2007502845A (ja) 2007-02-15
EP1644363A1 (en) 2006-04-12
NO20056057L (no) 2006-02-28
CA2527583A1 (en) 2004-12-09
JP4980715B2 (ja) 2012-07-18
US20120004224A1 (en) 2012-01-05
US7425553B2 (en) 2008-09-16
EP1644363B1 (en) 2012-02-22
US20080318903A1 (en) 2008-12-25
CY1113038T1 (el) 2016-04-13
US8420638B2 (en) 2013-04-16
NZ543897A (en) 2009-04-30
RU2360913C2 (ru) 2009-07-10
AU2004242928A1 (en) 2004-12-09
US7709477B2 (en) 2010-05-04
CN1832939B (zh) 2010-04-28
BRPI0410870A (pt) 2006-07-04
KR101168441B1 (ko) 2012-07-25
HRP20120379T1 (hr) 2012-05-31
AU2004242928B2 (en) 2011-03-10
HK1082737A1 (en) 2006-06-16
IL172189A (en) 2014-01-30
WO2004106328A1 (en) 2004-12-09
US20050014802A1 (en) 2005-01-20
ATE546456T1 (de) 2012-03-15
ZA200509718B (en) 2007-03-28
CN1832939A (zh) 2006-09-13
US20080318902A1 (en) 2008-12-25
NO333006B1 (no) 2013-02-18
IL172189A0 (en) 2011-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2382377T3 (es) Compuestos triheterocíclicos, composiciones, y métodos para tratar cáncer
US20080076739A1 (en) Methods for treating arthritis using triheterocyclic compounds
WO2021083310A1 (zh) 作为非pgp底物的抗癌化合物
US6407244B1 (en) Pyrrole-type compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
US20060035945A1 (en) Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
US20050267073A1 (en) Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
ES2454551T3 (es) Compuestos dipirrólicos, composiciones, y métodos para el tratamiento del cáncer o enfermedades virales
US7491745B2 (en) Pyrrole-Type compounds, compositions and methods for treating cancer or viral disease
HK1082737B (en) Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer
EP1427722B1 (en) Pyrrole-type compounds, compositions, and methods for treating cancer, treating viral diseases and causing immunosuppression