ES2921908T3 - Composiciones que comprenden aminoácidos para su uso en el tratamiento de la obesidad - Google Patents
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Abstract
Composición para promover la biogénesis mitocondrial y mejorar la función mitocondrial en un sujeto, comprendiendo la composición un agente activo, dicho agente activo contiene los aminoácidos leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina y ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden aminoácidos para su uso en el tratamiento de la obesidad
Campo de la invención
La presente descripción se refiere en general a composiciones que comprenden aminoácidos. Más particularmente, la descripción se refiere a composiciones que comprenden aminoácidos para su uso en medicina, en particular para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la disfunción mitocondrial mientras que dicha enfermedad es la obesidad.
Antecedentes
Las mitocondrias son orgánulos celulares cuya función principal es la fosforilación oxidativa, un procedimiento mediante el cual la energía derivada del metabolismo de la glucosa o de los ácidos grasos se convierte en trifosfato de adenosina (ATP). El ATP se utiliza entonces para impulsar diversas reacciones biosintéticas que requieren energía y otras actividades metabólicas.
La disfunción mitocondrial puede afectar a cualquier tejido con la consiguiente gran variedad de síntomas, dependiendo del grado de implicación de los diferentes tejidos. Las enfermedades derivadas de la disfunción mitocondrial pueden incluir, por ejemplo, la inflamación mitocondrial debida al mal funcionamiento del potencial de la membrana mitocondrial, los trastornos funcionales debidos al estrés oxidativo, tal como por la acción de las especies reactivas del oxígeno (ROS) o de los radicales libres, los trastornos funcionales debidos a mutaciones genéticas y las enfermedades debidas a la deficiencia funcional de los mecanismos de fosforilación oxidativa para la producción de energía. Las mitocondrias se deterioran con la edad, perdiendo actividad respiratoria, acumulando daños en su ADN (ADNmt) y produciendo cantidades excesivas de especies reactivas de oxígeno (ROS).
Pruebas recientes apuntan a la implicación de la disfunción mitocondrial en varias enfermedades, incluyendo los trastornos metabólicos y cardiovasculares relacionados con la edad (aterosclerosis), además de las principales enfermedades neurodegenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La disfunción mitocondrial también se ha encontrado en la obesidad y los trastornos relacionados, incluyendo la diabetes mellitus de tipo 2, la hipertensión arterial, la dislipidemia, la insuficiencia cardíaca, las enfermedades renales y la osteoporosis. En particular, la sarcopenia, definida como una de las causas más importantes de deterioro funcional y pérdida de independencia en los adultos mayores debido a la pérdida involuntaria de masa y fuerza muscular esquelética, y característica clave del llamado síndrome de fragilidad, se debe a la reducción de la masa y la función mitocondrial. Se conocen otras enfermedades y trastornos de desgaste muscular, incluyendo, por ejemplo, la caquexia. La caquexia o síndrome de desgaste se define como una pérdida involuntaria de peso corporal, atrofia muscular, fatiga y debilidad. La caquexia se observa en personas con cáncer, SIDA, enfermedad celíaca, EPOC, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, insuficiencia cardíaca congestiva, tuberculosis y anorexia nerviosa. No se ha encontrado ningún fármaco o nutriente para prevenir y/o tratar esta enfermedad.
Así, dada la epidemia de obesidad en todo el mundo y el creciente envejecimiento de la población, los pacientes más frecuentes en el próximo futuro serán los sujetos ancianos obesos y sarcopénicos.
La obesidad y sus enfermedades asociadas, tales como la resistencia a la insulina y la diabetes de tipo 2, son hoy en día un problema de salud importante, con más de 1.400 millones de adultos con sobrepeso (World Health Organization. Obesity and overweight. w Ho Media Centre). Entre ellos, ~500 millones son obesos y 40 millones de niños menores de 5 años están actualmente clasificados como obesos o con sobrepeso (World Health Organization. Obesity and overweight. WHO Media Centre).
Desde un punto de vista metabólico, la obesidad tiene lugar cuando la ingesta de energía supera el gasto energético (EE) como consecuencia de la disminución de la función mitocondrial; por lo tanto, además de las intervenciones dietéticas destinadas a disminuir la ingesta de energía, otro enfoque es aumentar el gasto energético mediante, por ejemplo, el ejercicio físico. Sin embargo, esto no es una tarea sencilla, especialmente en el caso de los individuos obesos, que suelen mostrar una disfunción muscular asociada a la obesidad (Wells et al., 2008).
Por lo tanto, existe una necesidad creciente de nuevos enfoques terapéuticos destinados a lograr la pérdida de peso y reducir el impacto social y médico de esta enfermedad.
Sumario de la invención
La presente descripción tiene por objeto proporcionar nuevas composiciones con base en aminoácidos particularmente eficaces para aumentar la función mitocondrial y, por lo tanto, para el tratamiento de la obesidad y los trastornos relacionados. De acuerdo con la presente descripción, el objeto anterior se consigue gracias al objeto específicamente recordado en las reivindicaciones siguientes, que se entienden como parte integrante de la presente divulgación.
La presente descripción proporciona una composición para promover la biogénesis mitocondrial y mejorar la función mitocondrial en un sujeto, comprendiendo la composición un agente activo, conteniendo dicho agente activo los aminoácidos leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina y ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico.
En una o más realizaciones, el agente activo de la composición contiene además uno o más aminoácidos seleccionados en el grupo que consiste en histidina, fenilalanina, metionina, triptófano, cisteína y tirosina.
En una o más realizaciones, las composiciones divulgadas en el presente documento pueden utilizarse en medicina.
Las composiciones pueden utilizarse en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad relacionada con la disfunción mitocondrial, en la que dicha enfermedad es la obesidad.
Breve descripción de los dibujos
La invención se describirá ahora, sólo a modo de ejemplo, con referencia a las figuras adjuntas, en las que:
- La Figura 1 muestra el contenido de ADN mitocondrial (ADNmt) analizado mediante PCR cuantitativa en cardiomiocitos HL-1 tratados con diferentes composiciones con base en aminoácidos durante 48 horas (48 h, 2 d). La PCR cuantitativa se realiza por triplicado y se normaliza con respecto al ADN genómico que codifica la GAPDH (n = 3, media ± SEM). El valor de las células no tratadas (CT) se toma como 1,0 (*p < 0,05 frente a las células no tratadas, #p < 0,05 frente a BCAAem y B2).
- La Figura 2 muestra los niveles de ARNm del marcador de biogénesis mitocondrial (Tfam, PGC-1a, Cyt c) analizados mediante PCR cuantitativa en cardiomiocitos HL-1 tratados con composiciones con base en aminoácidos durante 24 horas (1 d). La PCR cuantitativa se realiza por triplicado y se normaliza con respecto a GAPDH (n = 3, media ± SEM). *p < 0,05 frente a las células no tratadas, expresado como 1,0. #p < 0,05 frente a BCAAem.
- La Figura 3 muestra los niveles de ARNm del marcador de biogénesis mitocondrial (Tfam, PGC-1a, Cyt c) analizados por PCR cuantitativa en cardiomiocitos HL-1 tratados con composiciones con base en aminoácidos durante 48 h (2 d). La PCR cuantitativa se realiza por triplicado y se normaliza con respecto a GAPDH (n = 3, media ± SEM). *p < 0,05 frente a las células no tratadas, expresado como 1,0. #p < 0,05 frente a BCAAem. - La Figura 4 muestra los niveles de ARNm del factor 15 similar a Krüppel (KFL15) y del miembro de la familia de la proteína fosfatasa 2C dirigida a la matriz mitocondrial (PP2CM), que son proteínas que regulan el catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA). PP2CM y KFL15 se han analizado mediante PCR cuantitativa en cardiomiocitos HL-1 tratados con composiciones con base en aminoácidos durante 24 horas (1 d) o 48 horas (2 d). La PCR cuantitativa se realiza por triplicado y se normaliza con respecto a GAPDH (n = 3, media ± SEM). *p < 0,05 frente a células no tratadas, expresado como 1,0; #p < 0,05 frente a BCAAem y B2.
- La Figura 5 muestra una evaluación de la tasa de consumo de oxígeno (OCR). Consumo de oxígeno en cardiomiocitos HL-1 tratados con composiciones basadas en aminoácidos o DETA-NO durante 48 horas. ****p < 0,001 frente a la célula no tratada; ////#//p < 0,001 frente a BCAAem y B2.
- La Figura 6 muestra la expresión de UCP1 en adipocitos marrones inmortalizados (Seale et al., 2007) tras 48 horas de tratamiento (2d). CT: células de control no tratadas. El valor de las células no tratadas (CT) se toma como 1,0. * significativo frente al TC. # significativo frente a BCAAem; la RT-PCR se realiza por triplicado y se normaliza con respecto a GAPDH (n = 3, media ± SEM).
- La Figura 7 muestra la expresión de PGC-1a en adipocitos marrones inmortalizados tras 48 horas (2d) de tratamiento. CT: células no tratadas, de control, El valor de las células no tratadas (CT) se toma como 1,0. * significativo frente al TC. # significativo frente a BCAAem. La PCR se realiza por triplicado y se normaliza con respecto a GAPDH (n = 3, media ± SEM).
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
En la siguiente descripción, se dan numerosos detalles específicos para proporcionar una comprensión completa de las realizaciones. Las realizaciones pueden practicarse sin uno o más de los detalles específicos, o con otros procedimientos, componentes, materiales, etc. En otros casos, no se muestran ni se describen en detalle estructuras, materiales u operaciones bien conocidas para evitar que se oculten aspectos de las realizaciones.
La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "una realización" o "una realización" significa que un rasgo, estructura o característica particular descrita en relación con la realización está incluida en al menos una realización. Por lo tanto, las apariciones de las frases "en una realización" o "en la realización" en diversos lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no se refieren necesariamente a la misma realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones. Los encabezamientos que se proporcionan en el presente documento son sólo por conveniencia y no interpretan el alcance o el significado de las realizaciones.
En una o más realizaciones, la composición divulgada en el presente documento comprende un agente activo,
conteniendo el agente activo los aminoácidos leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina y los ácidos cítrico, succínico y málico.
Una composición que comprende aminoácidos - como se divulga en el documento EP 2196203 B1 - fue administrada en mamíferos como solución alternativa para proporcionar los beneficios de la restricción calórica (RC); se ha demostrado que dicha composición de aminoácidos (denominada "BCAAem" en la presente divulgación) conduce a un aumento de la biogénesis mitocondrial tanto en los músculos cardíacos como en los esqueléticos (D'Antona et al., 2010). Estos efectos fueron mediados por la expresión del óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y la consiguiente producción de óxido nítrico (NO) (D'Antona et al., 2010).
El inventor de la presente solicitud descubrió sorprendentemente que añadiendo ácidos específicos a una composición que comprende una combinación similar de leucina, isoleucina, valina, treonina y lisina se puede conseguir un aumento significativo de la función mitocondrial de las células y, por tanto, del gasto energético (EE).
El inventor de la presente solicitud probó varias composiciones diferentes en cuanto a los ácidos que contienen y encontró que las composiciones que comprenden como agente activo una combinación de ácido cítrico, ácido succínico y ácido málico con leucina, isoleucina, valina, treonina y lisina son muy eficaces para los fines indicados. De hecho, las composiciones que comprenden el agente activo arriba indicado, así como las composiciones que comprenden el agente activo arriba indicado que incluye más aminoácidos específicos (enumerados en la Tabla 1 a continuación) son significativamente más eficaces que la composición con base en aminoácidos previamente probada (BCAAm) para promover la biogénesis y la función mitocondrial.
Las composiciones se probaron en la línea celular del músculo cardíaco (HL-1), es decir, en células que representan un modelo in vitro de la funcionalidad cardíaca. Los resultados derivados del análisis de estos cardiomiocitos podrán utilizarse para verificar la eficacia de las nuevas composiciones en la prevención de la insuficiencia cardíaca.
Además, las composiciones divulgadas en el presente documento fueron probadas en adipocitos marrones inmortalizados, un modelo in vitro de grasa marrón. Recientemente se ha descubierto la existencia de tejido adiposo marrón (BAT) en los seres humanos (Trayhurn, 2016).
A diferencia del tejido adiposo blanco (WAT), que es principalmente un órgano de almacenamiento de energía en forma de grasa (triglicéridos), el tejido adiposo marrón (BAT) utiliza la energía de los alimentos para producir calor (termogénesis), por lo que aumenta el gasto energético (EE).
Este procedimiento se activa en respuesta a las señales ambientales (es decir, la exposición al frío) y nutricionales (dieta), mediante el aumento de la expresión y la actividad de la proteína desacoplante 1 (UCP1; Cannon y Nedergaard, 2004).
Los datos proporcionados en la presente solicitud muestran la eficacia de las composiciones divulgadas en el presente documento en el aumento de la expresión de UCP1, confirmando así su utilidad en medicina, en particular en el tratamiento de la obesidad y los trastornos relacionados, tal como por ejemplo la resistencia a la insulina y la diabetes de tipo 2.
En una o más realizaciones, la composición divulgada en el presente documento comprende un agente activo, conteniendo dicho agente activo ácido cítrico, ácido succínico y ácido málico en combinación con leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina, en la que la relación en peso entre la cantidad total de ácido cítrico, ácido succínico y ácido málico y la cantidad total de los aminoácidos leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina está comprendida entre 0.05 y 0,3, preferentemente entre 0,1 y 0,25. En una o más realizaciones, el agente activo puede comprender además uno o más aminoácidos seleccionados en el grupo que consiste en histidina, fenilalanina, metionina, triptófano, cisteína, tirosina.
En otra realización, el agente activo de la composición divulgada en el presente documento puede incluir también ácido aspártico y/o ornitina L-alfa cetoglutarato (OKG). De acuerdo con una realización, la composición comprende un agente activo, el agente activo consiste en leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina, histidina, fenilalanina, metionina, triptófano, cisteína y opcionalmente tirosina, así como ácido cítrico, ácido succínico y ácido málico, siendo dichos aminoácidos los únicos contenidos en la composición.
En otra realización, la composición puede comprender los aminoácidos isoleucina, leucina y valina en una cantidad comprendida entre 35 % y 65 % en peso, preferentemente entre 42 % y 56 % en peso con respecto al peso del agente activo.
En una o más realizaciones, la relación en peso entre la leucina y el ácido cítrico está comprendida entre 5 y 1, preferentemente entre 2,5 y 3,5.
En otra realización, el peso o la cantidad molar de ácido cítrico es mayor que el peso o la cantidad molar de cada uno de los ácidos málico y succínico. Preferentemente, la cantidad en peso o molar de ácido cítrico es mayor que la
cantidad global en peso o molar de ácido mélico más ácido succínico. En otra realización, la relación en peso entre el ácido cítrico y la suma de ácido mélico y ácido succínico está comprendida entre 1,0 y 4,0, preferentemente entre 1,5 y 2,5. En una realización preferida, la relación de peso ácido cítrico: ácido málico: ácido succínico está comprendida entre 10:1:1 y 2:1.5:15, preferentemente entre 7:1:1 y 1.5:1:1, más preferentemente entre 5:1:1 y 3:1:1.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente divulgación, la relación molar isoleucina: leucina preferida está comprendida en el intervalo 0,2-0,7, preferentemente en el intervalo 0,30-0,60 y/o la relación peso valina: leucina preferida está comprendida en el intervalo 0,2-0,70, preferentemente en el intervalo 0,30-0,65.
En otra realización, la relación molar treonina: leucina está comprendida en el intervalo de 0,10-0,90, preferentemente en el intervalo de 0,20-0,70 y/o la relación de peso lisina: leucina está comprendida en el intervalo de 0,20-1,00, preferentemente en el intervalo de 0,40-0,90.
En una realización preferida, la relación entre la cantidad molar global de ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico y la cantidad molar global de metionina, fenilalanina, histidina y triptófano es superior a 1,35.
En una o más realizaciones, la relación en peso entre la suma de ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico y la suma de los aminoácidos de cadena ramificada leucina, isoleucina, valina está comprendida entre 0,1 y 0,4, preferentemente entre 0,15 y 0,35.
En otra realización, la cantidad global en peso de los aminoácidos de cadena ramificada leucina, isoleucina, valina más treonina y lisina es mayor que la cantidad global en peso de los tres ácidos (ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico). Preferentemente, la cantidad en peso de los ácidos simples (ácido cítrico, ácido succínico o ácido málico) es inferior a la cantidad en peso de cada uno de los aminoácidos simples leucina, isoleucina, valina, treonina y lisina. En una realización preferida, la relación en peso entre la suma de ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico y la suma de los aminoácidos de cadena ramificada leucina, isoleucina, valina más lisina y treonina está comprendida entre 0,05 y 0,30, preferentemente entre 0,10 y 0,25.
En otra realización, la cantidad molar global de lisina y treonina es mayor que la cantidad molar global de los tres ácidos cítrico, ácido succínico y ácido málico. Preferentemente, la relación entre la cantidad molar global de los tres ácidos cítrico, succínico y málico y la cantidad molar global de lisina y treonina está comprendida entre 0,10 y 0,70, preferentemente entre 0,15 y 0,55.
En una o más realizaciones, la composición divulgada en el presente documento comprende además vitaminas, preferentemente seleccionadas en el grupo de las vitaminas B, como la vitamina B1 y/o la vitamina B6.
En otra realización de la presente divulgación, la composición puede incluir carbohidratos, aditivos y/o sustancias aromatizantes.
Además, en particular al preparar las composiciones de acuerdo con la presente divulgación, y específicamente el agente activo, se evita preferentemente el aminoácido arginina.
Además, otros aminoácidos preferentemente excluidos por la composición divulgada en el presente documento son la serina, la prolina, la alanina.
Estos aminoácidos pueden ser contraproducentes o incluso perjudiciales en algunas concentraciones o proporciones estequiométricas dentro de la composición.
Los aminoácidos divulgados en la presente descripción pueden ser sustituidos por sus respectivos derivados farmacéuticamente aceptables, es decir, por sales.
Como se verá claramente en lo sucesivo, la administración de las composiciones de acuerdo con la presente divulgación es particularmente eficaz para promover la biogénesis mitocondrial y la función mitocondrial.
Las composiciones divulgadas pueden utilizarse en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad relacionada con la disfunción mitocondrial, en la que dicha enfermedad es la obesidad.
De acuerdo con otra realización, las composiciones de aminoácidos pueden comprender excipientes farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo proteínas, vitaminas, carbohidratos, edulcorantes naturales y artificiales y/o sustancias aromatizantes. En una realización preferida, los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse entre las proteínas del suero, las maltodextrinas, la fructosa, el caseinato de calcio, el aceite de pescado, el ácido cítrico o sales de los mismos, sucralosa, ésteres de sacarosa, vitamina D3 y vitaminas del grupo B. Para uso oral, las composiciones de acuerdo con la descripción pueden presentarse en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, gel, polvo gelificable, polvo.
Otras especificaciones, en términos de cantidades y proporciones entre los diversos aminoácidos previstos por las composiciones, están contenidas en las reivindicaciones adjuntas, que forman parte integral de la enseñanza técnica proporcionada en el presente documento en relación con la invención.
EJEMPLOS
La Tabla 1 muestra diferentes composiciones con base en aminoácidos ensayadas en células HL-1 y en adipocitos marrones inmortalizados, tal y como se expone a continuación.
Específicamente, la composición BCAAem es la composición divulgada en el documento EP 2196203 B1.
La composición denominada "B2" tiene como agente activo una combinación de aminoácidos similar a la de la composición BCAAem pero que además incluye ácido cítrico. Dicha composición también comprende las vitaminas B1 y B6. Las composiciones denominadas alfa 5 (a5), alfa 6 (a6), alfa 7 (a7) comprenden un agente activo que contiene aminoácidos y ácido cítrico, ácido succínico y ácido málico. Además, el agente activo de la composición alfa 7 también comprende OKG (ornitina L-a cetoglutarato) y el aminoácido aspartato (ácido L-aspártico).
Tabla 1
Las composiciones de la Tabla 1 anterior pueden prepararse primero tamizando todos los componentes con una malla de 0,8. Para obtener una premezcla, cada ingrediente (en una cantidad <10 % en peso de la cantidad total) se pone en una bolsa de polietileno junto con una porción de L-lisina HCl para obtener el 10% del peso de la composición total. A continuación, la bolsa se agita manualmente durante 5 minutos. A continuación, la premezcla se carga en una batidora (Planetaria) junto con el resto de los ingredientes y se mezcla durante 15 minutos a 120 rpm para obtener una composición final homogénea.
Las composiciones enumeradas en la Tabla 1 se han administrado a cardiomiocitos HL-1 y a adipocitos marrones inmortalizados y la función mitocondrial se ha evaluado como se indica a continuación.
PROCEDIMIENTOS
Células y tratamientos
Cardiomiocitos HL-1
Se colocaron cardiomiocitos HL-1 (regalo de W.C. Claycomb, New Orleans, School of Medicine) en frascos recubiertos de fibronectina/gelatina y se cultivaron hasta alcanzar una confluencia del 70 %-80 % en medio Claycomb (JRH
Biosciences) complementado con 100 pM de norepinefrina (a partir de una solución madre de 10 mM de norepinefrina [Sigma-Aldrich] disuelta en 30 mM de ácido L-ascórbico [Sigma-Aldrich]), 2 mM de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina y 10% de FBS (JRH Biosciences), como se indica en Claycomb et al., 1998.
Las células fueron tratadas con 1 % (p/v) de las composiciones (disueltas en el medio de Claycomb) mostradas en la Tabla 1 durante 24 h o 48 h.
Al final de estos períodos, se extrajo el ARNm y el ADN de las células o se utilizaron las células para evaluar el consumo de oxígeno. Las células de control fueron tratadas únicamente con el medio Claycomb.
Adipocitos marrones inmortalizados
Los adipocitos marrones inmortalizados se compraron al Prof. Patrick Seale (University of Pennsylvania, Filadelfia, Estados Unidos).
Se trata de una línea celular inmortalizada SV40 derivada de BAT que, tras un protocolo de estimulación adecuado, es capaz de diferenciarse en adipocitos marrones maduros.
Las células se mantuvieron rutinariamente en F12/DMEM (Gibco by Life technologies) con un 10 % de FBS; para la diferenciación, las células confluentes se trataron con un medio que contenía 10 % de FBS más 0,5 mM de isobutilmetilxantina, 125 nM de indometacina, 1 pM de dexametasona, 20 nM de insulina, 1 nM de T3.
Después de 48 horas, las células se cambiaron a un medio que contenía 10 % de FBS, 20 nM de insulina y 1 nM de T3.
Los experimentos preliminares confirmaron que 6-7 días de incubación con este medio son suficientes para inducir la expresión de UCP1 y otros marcadores de adipocitos marrones. En particular, la expresión de PRDM16, una proteína de 140 kDa que contiene un dominio PR (homólogo de PRD1-BF1-RIZ1) y que es un marcador de la diferenciación de los adipocitos marrones (Seale et al., 2007) se incrementó en las células diferenciadas. Por lo tanto, después de 6 días, las células fueron tratadas con 1 % (p/v) de las diferentes composiciones mostradas en la Tabla 1 (BCAAem, B2, a5) disueltas en F12/DMEM. Las células de control fueron alimentadas sólo con medio. A continuación, tras 48 horas, se cosecharon las células y se extrajo el ARN para el análisis de la expresión génica.
Procedimientos de Expresión Génica y Biogénesis Mitocondrial
Se aisló el ARN total de los cardiomiocitos HL-1 y de los adipocitos marrones inmortalizados utilizando el RNeasy Mini Kit (Qiagen); un microgramo de ARN total se transcribió de forma inversa en ADNc utilizando el iScript cDNA Synthesis Kit (Bio-Rad Laboratories) como se describe en D'Antona et al. (2010).
El nivel relativo del gen se calculó como 2-DDCT, en el que el DDCT correspondía a la diferencia entre el DCT de cualquiera de los tratamientos y el DCT del grupo no tratado, utilizando GAPDH como control interno. El algoritmo Delta-Delta-CT (DDCT) es un procedimiento de aproximación para determinar la expresión génica relativa con experimentos de PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR) (véase Livak y Schmittgen, 2001).
Los cebadores (secuencia reportada en la Tabla 2 abajo) fueron diseñados usando el software Beacon Designer 2.6 (Premier Biosoft International). Los valores se normalizaron con la expresión del gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH).
Tabla 2
continuación
Para el análisis del ADN mitocondrial (ADNmt), se extrajo el ADN total con el kit de extracción de ADN QlAamp (QIAGEN). El ADNmt se amplificó utilizando cebadores específicos para el gen del ADN mitocondrial (ADNmt) y se normalizó con respecto al ADN genómico mediante la amplificación del ADN del gen GAPDH. Los cebadores, diseñados con el software Beacon Designer 2.6 (Premier Biosoft International; Palo Alto, CA) se muestran en la Tabla 2 para el ADNg.
Análisis estadístico
Para todos los datos de expresión génica, se utilizaron pruebas t de muestras pareadas de dos lados para comparar los valores entre las células de control y las tratadas. Un valor p <0,05 se consideró estadísticamente significativo. Consumo de oxígeno
Una cantidad de 1 ml de cardiomiocitos HL-1 tratados con las composiciones mostradas en la Tabla 1 se resuspendió en solución salina equilibrada de Hank (Sigma) y se centrifugó para transformar en pellas las células. También se complementó un número de células HL-1 con un donante de óxido nítrico (NO), concretamente con dietilentriamina-NO también llamada DETA-NO (Sigma-Aldrich, Milán, Italia), como control positivo.
A continuación, las células se resuspendieron en un tampón de respiración (0,3 M de manitol, 10 mM de KCl, 5 mM de MgCl2, 10 mM de K2PO4, pH 7,4) a una densidad de 3,0*106/ml.
Las muestras se analizaron a 37 °C en un recipiente hermético al gas equipado con un electrodo de oxígeno tipo Clark (Rank Brothers Ltd.) conectado a un registrador gráfico.
El electrodo de oxígeno se calibró asumiendo que la concentración de oxígeno en el medio de incubación era de 200 pmol/l a 37 °C.
El consumo de oxígeno se evaluó con una mezcla continua durante unos diez minutos. La pendiente del registrador de trazos se utilizó entonces para calcular el consumo de oxígeno. El contenido de oxígeno puede variar en función de la cantidad de células. Así, el contenido de proteínas, que se correlaciona directamente con el contenido celular, se ha utilizado para normalizar el consumo de oxígeno en las muestras celulares. El contenido de proteínas se determinó mediante el ensayo de proteínas de ácido bicinquínico (BCA).
RESULTADOS
CardiomiocitosHL-1 ADN mitocondrial (ADNmt)
El ADN mitocondrial (ADNmt) se evaluó primero en las células tratadas con las diferentes composiciones de aminoácidos para verificar sus efectos sobre la masa mitocondrial.
Como se muestra en la Fig.1, los cardiomiocitos HL-1 tratados con la composición a5 mostraron el aumento más significativo de ADNmt con respecto al ADNmt evaluado en las células de control (CT), en las células tratadas con B2 y, muy interesante, en las células tratadas con la composición BCAAem.
CardiocitosHL-1 PGC-1a, Tfam y Cyt c
También se probó el efecto de las diferentes composiciones de aminoácidos sobre la biogénesis mitocondrial. En concreto, se evaluó la expresión por parte de los cardiomiocitos HL-1 de los siguientes marcadores:
- coactivador del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas 1 -alfa (PGC-1a), el regulador maestro de la biogénesis mitocondrial,
- el factor de transcripción A del ADN mitocondrial (Tfam), el factor de transcripción del ADNmt que regula su replicación,
- complejo del citocromo (Cyt c), la proteína del complejo respiratorio.
La comparación entre los resultados obtenidos tras la administración de la composición BCAAem, la composición B2 (es decir, la composición similar a la composición BCAAem pero que también comprende ácido cítrico), a5 (es decir, la composición que comprende como agente activo además de los aminoácidos también los ácidos ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico) mostró que la composición a5 fue la más eficaz para promover la expresión de los marcadores mencionados en las células de cardiomiocitos HL-1.
Además, se observó un efecto en el tiempo: tras una suplementación de 48 horas con la composición a5 que comprende los aminoácidos enumerados en la Tabla 1 junto con los tres ácidos carboxílicos, efectivamente el aumento fue aún más pronunciado sobre los valores basales.
El aumento también fue estadísticamente significativo con respecto al valor de la composición de BCAAem para Tfam en comparación con el tratamiento de 24 horas (Fig. 2) y para PGC-1a y para Cyt c después del tratamiento de 48 horas (Fig. 3).
CardiomiocitosHL-1 KFL15 y PP2CM
El factor 15 similar a Krüppel (KFL15) y el miembro de la familia de la proteína fosfatasa 2C dirigida a la matriz mitocondrial (PP2CM) son proteínas que regulan el catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA). Los primeros pasos del catabolismo de los BCAA son comunes a los tres BCAA y requieren las enzimas mitocondriales BCAA aminotransferasa (BCAT) y el complejo de a-cetoácidos deshidrogenados de cadena ramificada (BCKDC). En el primer paso de la degradación, totalmente reversible, la BCAT mitocondrial transfiere el grupo amino de los BCAA a a-cetoglutarato para formar los correspondientes a-cetoácidos de cadena ramificada (BCKA) y glutamato. A continuación, la BCKDC cataliza la descarboxilación de los grupos carboxilo de los BCKA, para formar los correspondientes ésteres de acil-CoA de cadena ramificada.
Esta reacción es irreversible y, por lo tanto, compromete a los BCAA a la degradación.
La actividad de la BCKDC está regulada por la inhibición alostérica del producto final por NADH, a-cetoisocaproato y ésteres de acil-CoA de cadena ramificada.
La actividad de BCKDC está determinada por el estado de fosforilación de su subunidad reguladora E1a.
Cuando el nivel de BCAA es bajo, la E1a es hiperfosforilada por una quinasa BCKD, lo que lleva a la inhibición de la actividad de la BCKDC y a la preservación de los BCAA libres.
Cuando el nivel de BCAA es alto, E1a es desfosforilada por una proteína fosfatasa de tipo Ser/Thr dirigida a las mitocondrias denominada PP2C en las mitocondrias (PP2CM) o proteína fosfatasa, dependiente de Mg2+/Mn2+ 1K (PPM1K), lo que conduce a la activación de BCKDC y a la reducción de los BCAA totales (Bifari y Nisoli, 2016).
Además, se descubrió que KLF15 aumenta la expresión de los genes BCAT, BCKDC y PP2CM en el corazón (Sun et al., 2016). La evaluación de los niveles de ARNm de PP2Cm y KFL13 mostró que la composición a5 aumentó los niveles de ARNm de PP2CM y KLF15 por encima del valor basal en los cardiomiocitos HL-1. El aumento fue significativo incluso sobre la composición de BCAAem (Fig. 4)
Estos resultados muestran que las composiciones que comprenden un agente activo, conteniendo el agente activo leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina y ácido cítrico, ácido succínico y ácido málico, son muy eficaces para promover la función mitocondrial y activar más eficientemente la biogénesis mitocondrial incluso con respecto a la composición de BCAAem en células metabólicamente activas.
Cardiomiocitos HL-1 Consumo de oxígeno (OCR)
Se probó el consumo de oxígeno de las células HL-1 suplementadas con diferentes composiciones. También se probaron las células suplementadas con dietilentriamina-NO (DETA-NO) como control positivo. Se ha demostrado el efecto de DETA-NO en el aumento del consumo de oxígeno de las células (Nisoli et al., 2003). Se descubrió que el NO desencadena la biogénesis mitocondrial en células tan diversas como los adipocitos marrones y las células 3T3-L1, U937 y HeLa. Este efecto del óxido nítrico dependía de la guanosina cíclica 3',5'-monofosfato (cGMP) y estaba mediado por la inducción de PGC-1a, un regulador maestro de la biogénesis mitocondrial (Nisoli et al., 2003).
Después de 48 h de tratamiento con DETA-NO, se observó un aumento del consumo de oxígeno, como se esperaba.
Más notablemente, se observó un marcado aumento en el consumo de oxígeno cuando las células HL-1 fueron suplementadas con la composición a5 durante 48 horas, indicando así un aumento en la actividad mitocondrial (Fig. 5).
El aumento es significativamente mayor que el observado tras la administración de composiciones de B2 y BCAAem.
Expresión de UCP1 en adipocitos marrones inmortalizados
Como se muestra en la Fig. 6, el tratamiento de 48 horas con las composiciones divulgadas aumentó, aunque en diferentes grados, la expresión de UCP1 en adipocitos marrones inmortalizados.
Entre las diferentes mezclas, la a5 fue la más eficaz en la inducción de la expresión de UCP1 con respecto a las células no tratadas (p = 0,04 frente a CT); a5 también aumentó el ARNm de UCP1 más eficientemente en comparación con la mezcla BCAAem (p = 0,05).
Expresión de PGC-1a en adipocitos marrones inmortalizados
En línea con los datos de UCP1, la mezcla a5 también aumentó significativamente la expresión de PGC-1a (p = 0,01), confirmando así la capacidad de esta composición para activar la biogénesis mitocondrial (Fig. 7). Cabe destacar que a5 también fue más eficaz que la composición de BCAAem para aumentar la expresión de PGC-1a.
En conjunto, estos resultados indican que las composiciones que comprenden un agente activo, conteniendo el agente activo una combinación de leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina, ácido cítrico, ácido succínico y ácido málico es significativamente más activo en la promoción de la biogénesis mitocondrial, la función mitocondrial y el catabolismo de los BCAA.
Se cree que la composición alfa 6 (a6) y alfa 7 (a7), que proporciona un ingrediente activo que comprende los BCAA, la treonina y la lisina, así como el ácido cítrico, el ácido succínico y el ácido málico, logran ventajas similares.
Cabe destacar que el catabolismo de los BCAA, que están enriquecidos en la mezcla, además del Acetil-CoA, proporciona succinil-CoA. Esta última podría activar la reacción de la succinil-Coa sintetasa, que, a su vez, produce succinato como sustrato para la posterior reacción del succinato deshidrogenasa.
Proporcionar succinato, junto con BCAA, en la mezcla podría, por tanto, estimular también la reacción del succinato deshidrogenasa, impulsando así aún más el ciclo. Cabe destacar que el succinato deshidrogenasa, al proporcionar directamente FADH2 , también forma parte de la cadena de transporte de electrones mitocondrial (complejo II). Por lo tanto, su estimulación por el succinato podría activar directamente los portadores redox mitocondriales y aumentar el potencial de la membrana, aumentando así el gradiente de protones, el consumo de oxígeno y la síntesis de ATP.
Al mismo tiempo, el suplemento de malato podría activar la reacción de la malato deshidrogenasa y aumentar los niveles de NADH; esto también proporcionaría sustratos para el complejo I y por lo tanto aumentaría los niveles de
ATP, de la misma manera que el FADH2 derivado del succinato. Por otra parte, el malato podría estimular la actividad de la lanzadera de malato-aspartato. Esto favorecería la entrada en las mitocondrias de nAd H también citosólico, que de otro modo sería impermeable a través de la membrana mitocondrial, con lo que estaría disponible para la oxidación mitocondrial. Esto aumentaría aún más la actividad mitocondrial y el consumo de oxígeno.
Además, la energía obtenida a partir de la descomposición de los hidratos de carbono o las grasas se obtiene mediante el procedimiento de fosforilación oxidativa mitocondrial. El catabolismo de la glucosa y los ácidos grasos mediante el ciclo TCA (ácido tricarboxílico) proporciona moléculas de NADH y FADH2. A continuación, los electrones de NADH y FADH2 se transfieren al oxígeno molecular a través de complejos proteicos en la membrana mitocondrial interna y este procedimiento genera un gradiente de protones a través de la membrana mitocondrial. Los protones vuelven a entrar en la mitocondria a través del complejo ATP sintasa, que utiliza la energía del gradiente para sintetizar adenosín trifosfato (ATP). De este modo, el transporte de electrones se acopla a la síntesis de ATP.
Por otro lado, UCP1, una proteína transmembrana mitocondrial que se activa en BAT tras el frío o el exceso de nutrientes, disipa el gradiente de protones a través de la membrana interna mitocondrial, y esto provoca el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. La energía derivada del gradiente de protones ya no está disponible para la síntesis de ATP y, dado que las UCP1 no forman ATP, la energía del gradiente de protones se libera en forma de calor. El aumento de la biogénesis y el número de mitocondrias también subyace al programa termogénico que se produce en el MTD en respuesta a los estímulos mencionados, y un papel clave en este procedimiento lo desempeña el coactivador 1 -alfa del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PGC-1a), un coactivador transcripcional inducible por el frío capaz de regular la expresión tanto de UCP1 como de otros factores implicados en la biogénesis mitocondrial (Scarpulla, 2011). En consecuencia, la estimulación de la actividad de la UCP1 y la producción de calor en el MTD podría ser un enfoque terapéutico potencial para revertir la obesidad, y existe un gran interés por buscar agentes y/o estrategias nutricionales que estimulen la actividad de este tejido.
También cabe destacar que, más recientemente, se ha reconocido un tercer tipo de grasa, además de WAT y BAT, en algunos depósitos de WAT y se ha descrito como grasa beige o "brillante". En respuesta a los mismos estímulos que inducen la termogénesis en la MTD, este tejido experimenta el procedimiento de "pardeamiento", potenciando la expresión de proteínas termogénicas, tal como UCP1, e induciendo también marcadores típicos de la grasa parda y, en consecuencia, conduciendo a un aumento del gasto energético (EE, Song et al., 2017). Estos hallazgos, por tanto, desafían la visión común del WAT como un órgano metabólicamente inerte y refuerzan las hipótesis de un tejido objetivo más plástico y "drogable", haciendo así de la grasa brillante otro objetivo potencial para un enfoque terapéutico o nutricional antiobesidad.
En conjunto, estos resultados muestran que las composiciones divulgadas en el presente documento son capaces de aumentar la biogénesis y la función mitocondrial, el catabolismo de los BCAA en los cardiomiocitos HL-1 y de promover la expresión de marcadores de los adipocitos marrones.
De lo anterior se desprende claramente cómo las composiciones de acuerdo con la presente divulgación son útiles para el tratamiento de condiciones patológicas que se distinguen por una función mitocondrial insuficiente en humanos y en animales.
REFERENCIAS
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Claims (13)
1. Composición para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad relacionada con la disfunción mitocondrial, en la que la enfermedad relacionada con la disfunción mitocondrial es la obesidad, la composición que comprende un agente activo, conteniendo dicho agente activo los aminoácidos leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina y ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico.
2. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la relación en peso entre la suma de ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico y la suma de los aminoácidos de cadena ramificada leucina, isoleucina, valina más lisina y treonina está comprendida entre 0,05 y 0,3, preferentemente entre 0,1 y 0,25.
3. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación en peso entre la cantidad global de ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico y la cantidad global de los aminoácidos de cadena ramificada leucina, isoleucina, valina está comprendida entre 0,1 y 0,4, preferentemente entre 0,15 y 0,35.
4. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación en peso entre el ácido cítrico y la suma de ácido málico y ácido succínico está comprendida entre 1,0 y 4,0, preferentemente entre 1,5 y 2,5.
5. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación en peso ácido cítrico: ácido málico: ácido succínico está comprendida entre 10:1:1 y 2:1,5:1,5, preferentemente entre 7:1:1 y 1,5:1:1, más preferentemente entre 5:1:1 y 3:1:1.
6. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho agente activo comprende además al menos un aminoácido seleccionado en el grupo que consiste en histidina, fenilalanina, metionina, triptófano, tirosina, cisteína.
7. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho agente activo comprende además histidina, fenilalanina, metionina, triptófano, cisteína y opcionalmente tirosina.
8. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la relación entre la cantidad molar global de ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico y la cantidad molar global de metionina, fenilalanina, histidina y triptófano es superior a 1,35.
9. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación entre la cantidad molar global de los tres ácidos ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico y la cantidad molar global de lisina y treonina está comprendida entre 0,1 y 0,7, preferentemente entre 0,15 y 0,55.
10. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el peso o la cantidad molar de ácido cítrico es mayor que el peso o la cantidad molar global de ácido málico y ácido succínico.
11. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación en peso entre la leucina y el ácido cítrico está comprendida entre 5 y 1, preferentemente entre 2,50 y 3,50.
12. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho agente activo no contiene arginina.
13. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende además una o más vitaminas, preferentemente seleccionadas en el grupo de las vitaminas B, más preferentemente vitamina B1 y/o vitamina B6.
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