ES2923682T3 - Derivado de amino-fluoropiperidina como inhibidor de cinasa - Google Patents
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Abstract
La presente invención se relaciona con un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el compuesto de acuerdo con la presente invención puede usarse útilmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas con acciones inhibitorias de la quinasa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Derivado de amino-fluoropiperidina como inhibidor de cinasa
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un derivado de amino-fluoropiperidina que tiene actividad inhibidora de cinasas, a un proceso para preparar el mismo y a usos del mismo.
[Antecedentes de la técnica]
La proteína cinasa es una enzima que cataliza la fosforilación de restos específicos de otras proteínas y desempeña una función importante en las vías de transducción de señales que transducen señales extracelulares al núcleo. Además, está implicada en diversas enfermedades in vivo. En el inicio o desarrollo de una enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad proliferativa o enfermedad hiperproliferativa, y/o enfermedad mediada por la inmunidad, existen diversas pruebas de que las células T (o linfocitos T) y las células B (o linfocitos B) desempeñan una función importante.
La cinasa Janus (en lo sucesivo en el presente documento denominada "JAK") es una proteína tirosina cinasa citoplásmica que desempeña una función fundamental en la regulación de la función celular en el sistema linfohematopoyético. Se sabe que las citocinas desempeñan una función importante en la regulación de la inflamación, la inmunidad y la función celular normal, y JAK activa las proteínas STAT (Transductor de señales y Activadores de la Transcripción, por sus siglas en inglés) a través de la fosforilación de tirosina para proporcionar vías de señalización rápida a citocinas. Se sabe que la señalización JAK/STAT se asocia a alergias, asma, enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, rechazo de trasplantes, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, etc.), cánceres sólidos, cánceres hemáticos (por ejemplo, leucemia, linfoma, etc.). La familia JAK se clasifica en cuatro miembros: JAK 1, JAK 2, JAK 3 y TYK 2. Los miembros de la familia JAK se emparejan entre sí para mediar señales de una diversidad de citocinas. Incluye JAK2 y JAK1 asociados a la señalización del factor de crecimiento hematopoyético, y una combinación de TYK2 y JAK2 es importante para la señalización del interferón y contribuye a la tolerancia del hospedador. JAK2 puede inducir anemia, trombocitopenia, leucopenia, especialmente cuando está implicado en la señalización del factor de crecimiento hematopoyético y provoca una inhibición excesiva.
Se encontró que la expresión de JAK1, JAK2 y TYK2 estaba ampliamente distribuida, mientras que la expresión de JAK3 estaba restringida a los linfocitos y se asociaba a la señalización para las cadenas gamma comunes, miembros de receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21, particularmente la cadena gamma común de la familia IL-2. Tan pronto como la citocina se une, el receptor lleva JAK3 adyacente cerca, que induce la autofosforilación del extremo C de la cadena p. Como resultado, provoca la activación de la proteína STAT, que es una etapa importante en la retransmisión de la señal al núcleo. jAK3 controla las vías de señales de diversas citocinas a través de este proceso. Esto convierte a JAK3 en una diana atractiva para la inmunosupresión.
Las células B desempeñan una función importante en el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. Los agentes terapéuticos a base de proteínas que reducen las células B, por ejemplo Rituxan, son eficaces en enfermedades inflamatorias inducidas por autoanticuerpos tales como la artritis reumatoide. Por lo tanto, los inhibidores de proteínas cinasas que desempeñan una función en la activación de las células B son agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por células B, por ejemplo, para la producción de autoanticuerpos.
La transducción de señales a través del receptor de células B (BCR, por sus siglas en inglés) regula diversas respuestas de células B, incluyendo la proliferación y diferenciación en células productoras de anticuerpos maduros. El BCR es un elemento regulador importante de la actividad de las células B y la transducción de señales anormales puede provocar la formación de autoanticuerpos patógenos que conducen a una pluralidad de enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias y la proliferación de células B desreguladas.
La tirosina cinasa de Bruton (en lo sucesivo en el presente documento, "BTK", por sus siglas en inglés) es un importante regulador del desarrollo, la activación, la señalización y la supervivencia de las células B. BTK participa en las vías de transducción de señales iniciadas por la unión de diversos ligandos extracelulares a sus receptores de superficie celular. Después de la ligadura del receptor de antígeno de células B (BCR), es necesaria la actividad de BTK por la acción coincidente de las proteínas tirosina cinasas Lyn y Syk para la inducción de la movilización de calcio mediada por fosfolipasa C-y2. Por lo tanto, la inhibición de BTK puede ser un enfoque terapéutico útil para bloquear el proceso de inicio de enfermedades mediadas por células B.
Como se ha mencionado anteriormente, la cinasa Janus y las cinasas basadas en TEC desempeñan una función importante en la activación de las linfocitos T y/o células B implicadas en el desarrollo de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas, y
enfermedades mediadas por la inmunidad. Por lo tanto, el desarrollo de sustancias que inhiban eficazmente estas enfermedades puede ser útil como agente terapéutico relacionado. Los ejemplos específicos de las enfermedades que se pueden tratar y prevenir incluyen el cáncer, rechazo de trasplantes, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis, asma, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, eccema, diabetes de tipo I, complicaciones diabéticas, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, trastornos autoinmunitarios de la tiroides, depilación sistémica, Síndrome de Sjogren y similares.
El documento WO2013/042006 desvela inhibidores de la cinasa JAK3.
Un inhibidor de la cinasa JAK3, tofacitinib (CP-690550) (Pfizer Inc.) está actualmente aprobado y comercializado para el tratamiento de la artritis reumatoide. Además, un inhibidor de la cinasa BTK, ibrutinib (PCI-32765) (Pharmacyclics) está en fase clínica, pero se han publicado casos clínicos de efectos secundarios graves, tales como erupción cutánea y diarrea. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar una sustancia más estable y eficaz que inhiba JAK y/o BTK (véase, Nat Rev Rheumatol. Junio de 20095(6) 317-24; Expert Opin Investig Drugs. Agosto de 201423(8) 1067-77; Drug Discov Today Agosto de 2014 19(8) 1200-4; documento WO2002/096909; documento WO2010-009342).
Por lo tanto, los presentes inventores han encontrado un nuevo derivado de amino-fluoropiperidina que tiene una excelente actividad inhibidora como inhibidor de cinasas, completando de este modo la presente invención.
[Descripción detallada de la invención]
[Problema técnico]
Es un objeto de la presente invención proporcionar un derivado de amino-fluoropiperidina que tenga una capacidad inhibidora frente a cinasas, particularmente tirosina cinasas, a un proceso para preparar el mismo y a usos del mismo.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que comprenda el derivado de amino-fluoropiperidina como principio activo.
[Solución técnica]
Para lograr los objetos anteriores, en el presente documento se proporciona un compuesto representado por la siguiente Fórmula Química 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde, en la Fórmula Química 1,
R1 es alquilo C1 -5 , halógeno o ciano,
X es NR2 , O u S,
R2 es alquilo C1 -5 , haloalquilo C1 -5 o cicloalquilo C3-6.
Preferentemente, Ri es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, bromo, cloro, fluoro o ciano.
Preferentemente, R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Los ejemplos representativos del compuesto representado por la Fórmula Química 1 son los siguientes:
1) 1-((3S,4R)-3-(5-cloro-2-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona,
2) 1-((3S,4R)-3-(5-cloro-2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona,
3) 1-((3S,4R)-3-(5-cloro-2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona,
4) 1-((3S,4R)-3-(5-cloro-2-(isoxazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona,
5) 1-((3S,4R)-3-(5-cloro-2-(isotiazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona,
6) 4-((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropiperidin-3-ilamino)-2-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo,
7) 4-((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropiperidin-3-ilamino)-2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo,
8) 4-((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropiperidin-3-ilamino)-2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo,
9) 4-((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropiperidin-3-ilamino)-2-(isoxazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo, 10) 1-((3S,4R)-3-(2-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-11) prop-2-en-1-ona,
11) 1-((3S,4R)-4-fluoro-3-(2-(isoxazol-4-ilamino)-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, y
12) 1-((3S,4S)-3-(5-cloro-2-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Además, los compuestos de la presente invención puede existir en forma de sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Como sales, pueden usarse sin limitación sales comúnmente utilizadas en la técnica, tales como sales de adición de ácido formadas por ácidos libres farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier sal de adición orgánica o inorgánica del compuesto representado por la Fórmula Química 1 cuya concentración tiene una acción eficaz porque es relativamente atóxica e inofensiva para los pacientes y cuyos efectos secundarios no degradan la eficacia beneficiosa del compuesto anterior.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener mediante métodos convencionales usando ácidos inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, la sal farmacéuticamente aceptable se puede preparar disolviendo el compuesto representado por la Fórmula Química 1 en un disolvente orgánico miscible en agua, por ejemplo, acetona, metanol, etanol o acetonitrilo, seguido de la adición de un ácido orgánico o un ácido inorgánico, y la filtración y el secado de los cristales precipitados. Como alternativa, se puede preparar sometiendo a presión reducida un disolvente o una cantidad excesiva de ácido de la mezcla de reacción con ácido añadido y después secando el residuo, o añadiendo un disolvente orgánico diferente y después filtrando la sal precipitada. En este momento, las sales preferidas pueden incluir sales derivadas de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido cinámico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido toluenosulfónico, y similares.
Una sal o solvato farmacéuticamente inaceptable del compuesto de Fórmula Química 1 se puede utilizar como intermedio en la producción del compuesto de Fórmula Química 1, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de Fórmula Química 1 de acuerdo con la presente invención incluye no solo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, sino todos los solvatos e hidratos que pueden prepararse a partir del mismo, e incluye también todos los estereoisómeros posibles. El solvato, el hidrato y el estereoisómero del compuesto representado por la Fórmula Química 1 se pueden preparar y usar a partir del compuesto de Fórmula Química 1 usando métodos
comunes.
Además, el compuesto representado por la Fórmula Química 1 de acuerdo con la presente invención se puede preparar en forma cristalina o en forma no cristalina, y cuando el compuesto representado por la Fórmula Química 1 se prepara en forma cristalina, puede estar opcionalmente hidratado o solvatado. En la presente invención, el compuesto representado por la Fórmula Química 1 no solo puede incluir un hidrato estequiométrico, sino también un compuesto que contenga diversas cantidades de agua. El solvato del compuesto representado por la Fórmula Química 1 de acuerdo con la presente invención incluye tanto solvatos estequiométricos como solvatos no estequiométricos.
Adicionalmente, como ejemplo, la presente invención puede producir el compuesto representado por la Fórmula Química 1 a través del Esquema de Reacción 1 a continuación.
(en el Esquema de Reacción 1, R1 y X son como se han definido anteriormente, Z es halógeno y preferentemente Z es cloro)
La etapa i es una etapa de preparación de un compuesto representado por la Fórmula Química 1-3 mediante la reacción de un compuesto representado por la Fórmula Química 1-1 con un compuesto representado por la Fórmula Química 1-2. La reacción se realiza preferentemente de temperatura ambiente a alta temperatura en presencia de diisopropiletilamina y el disolvente es preferentemente etanol.
La etapa ii es una reacción para retirar el grupo protector del compuesto representado por la Fórmula Química 1-3, que es una etapa para preparar el compuesto representado por la Fórmula Química 1-4. La reacción se realiza preferentemente en presencia de ácido clorhídrico (preferentemente, ácido clorhídrico 6N) y el disolvente es preferentemente metanol.
La etapa iii es una etapa de preparación de un compuesto representado por la Fórmula Química 1-5 mediante la reacción de un compuesto representado por la Fórmula Química 1-4 con cloruro de acilo. La reacción se realiza preferentemente de -20 °C a 0 °C en presencia de trietilamina o hidrogenocarbonato de sodio. Además, el disolvente es preferentemente una mezcla de diclorometano o tetrahidrofurano y agua.
La etapa iv es una etapa de preparación de un compuesto representado por la Fórmula Química 1 mediante la reacción de un compuesto representado por la Fórmula Química 1-5 con una amina. La reacción se realiza preferentemente a alta temperatura en presencia de ácido trifluoroacético y el disolvente es preferentemente 2-butanol.
Además, como se muestra en el Esquema de Reacción 1, un compuesto representado por la Fórmula Química 1-3, un compuesto representado por la Fórmula Química 1-6, un compuesto representado por la Fórmula Química 1-7 y un compuesto representado por la Fórmula Química 1 se pueden preparar en este orden, y cada etapa iv, ii e iii es igual que la descrita anteriormente, excepto por los reactivos.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades que es beneficiosa para las acciones inhibidoras de cinasas, que comprende el compuesto representado por la Fórmula Química 1, o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
En este caso, las enfermedades asociadas a acciones inhibidoras de cinasas incluyen enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas, y enfermedades mediadas por la inmunidad, cánceres, tumores o similares.
El término "prevención", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier acto para retrasar o inhibir la aparición, propagación o reaparición de las enfermedades mencionadas anteriormente mediante la administración de la composición de la presente invención, y el término "tratamiento" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier acto para mejorar o cambiar los síntomas de las enfermedades anteriores mediante la administración de la composición de la presente invención.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede formular en tipos para administraciones orales o parenterales de acuerdo con una práctica farmacéutica convencional. Estas formulaciones pueden contener aditivos tales como un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable además del principio activo.
Los vehículos adecuados incluyen, por ejemplo, solución salina fisiológica, polietilenglicol, etanol, aceite vegetal y miristato de isopropilo y similares. Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina y similares, pero sin limitación. Además, los compuestos de la presente invención se pueden disolver en aceites, propilenglicol u otros disolventes comúnmente utilizados en la preparación de soluciones inyectables. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden formular en pomadas o cremas para aplicación tópica.
Las formas farmacéuticas de los compuestos de la presente invención pueden incluir el uso de los compuestos en forma de sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y el uso de los compuestos solos o como una combinación y/o una mezcla adecuada junto con otros compuestos farmacéuticamente activos.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular en soluciones de inyección disolviendo, suspendiendo o emulsionando los compuestos en un disolvente soluble en agua tal como solución salina normal, dextrosa al 5 % o un disolvente no acuoso tal como un glicérido de ácido graso sintético, un éster de ácido graso superior o propilenglicol. Las formulaciones de la presente invención pueden incluir aditivos convencionales tales como solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizantes y conservantes. Una dosis preferida del compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con el estado y el peso de un paciente, la gravedad de la enfermedad, el tipo de fármaco y la vía y duración de la administración, pero pueden ser seleccionada adecuadamente por los expertos en la materia. Para lograr los efectos deseados, sin embargo, el compuesto de la presente invención se puede administrar a diario a una dosis de 0,0001 a 100 mg/kg (peso
corporal) y preferentemente de 0,001 a 100 mg/kg (peso corporal). La administración puede realizarse una vez al día o en dosis fraccionadas cada día por vía oral o parenteral. Dependiendo del método de administración, la composición puede contener el compuesto de la presente invención en una cantidad del 0,001 al 99 % en peso, preferentemente del 0,01 al 60 % en peso.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede administrarse a mamíferos tales como una rata, un ratón, un animal domesticado, un ser humano, a través de diversas vías. La administración puede realizarse por todos los medios posibles, por ejemplo, oral, rectal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraendometrial, inyección intracerebroventricular.
[EFECTOS VENTAJOSOS]
El compuesto representado por la Fórmula Química 1 de acuerdo con la presente invención o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse de manera útil para la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas a acciones inhibidoras de cinasas.
[DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES]
A continuación, la presente invención se describirá en más detalle por medio de ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no deben interpretarse como una limitación del alcance de la presente invención a estos ejemplos.
Ejemplo 1: Preparación de 1-((3S,4R)-3-(5-cloro-2-(1-etiMH-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Etapa 1: Preparación de (3S,4R)-3-((2,5-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Después de que se disolviera 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,0 g, 9,0 mmol) en etanol (10,0 ml), se añadieron N,N-diisopropiletilamina (4,8 ml, 28,0 mmol) y (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de tercbutilo (2,0 g, 9,0 mmol) a los mismos. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 24 horas. Después de añadir acetato de etilo, se añadió agua destilada y la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se trató con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para obtener 1,8 g (rendimiento: 45,9 %) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 87,12 (s, 1H), 6,35-6,33(m, 1H), 5,08-4,98(m, 1H), 4,52-4,49(m, 1H), 4,02-4,00(m, 1H), 3,75-3,73(m, 1H), 3,44-3,42(m, 1H), 2,09-1,46(m, 2H), 1,41 (s, 9H)
Etapa 2: Preparación de 2,5-dicloro-N-((3S,4R)-4-fluoropiperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Se añadió solución de ácido clorhídrico 6N (180,0 ml, exceso) disuelta en metanol a (3S,4R)-3-((2,5-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,8 g, 4,4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la solución de reacción se concentró y luego se realizó la siguiente reacción sin separación.
Etapa 3: Preparación de 1-((3S,4R)-3-((2,5-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Después de que se disolvieran 2,5-dicloro-N-((3S,4R)-4-fluoropiperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1,3 g, 4,0 mmol) y bicarbonato de sodio (1,8 g, 22,0 mmol) en tetrahidrofurano/agua destilada (5,0 ml/1,0 ml), se añadió cloruro de acriloílo (355,0 ul, 4,0 mmol) a los mismos a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Después de añadir acetato de etilo, se añadió agua destilada y la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se trató con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para obtener 1,1 mg (rendimiento: 67,5 %) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 87,14 (s, 1H), 6,92-6,87(m, 1H), 6,25-6,22(m, 1H), 5,78-5,76(m, 1H), 5,17-5,03(m, 1H),
4,60-4,28(m, 3H), 3,49-3,44(m, 1H), 3,23-3,20(m, 1H), 2,17-2,15(m, 1H), 2,01-1,94 (m, 1H)
Etapa 4: Preparación de 1-((3S,4R)-3-(5-cloro-2-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Se disolvieron 1-((3S,4R)-3-((2,5-didoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (1,0 g, 2,8 mmol) y 1-etil-1H-pirazol-4-amina (238,7 mg, 2,1 mmol) en 2-butanol (10,0 ml). Después de añadir ácido trifluoroacético (197,3 ml, 2,6 mmol), la mezcla de reacción se hizo reaccionar a 110 °C durante 12 horas y después el disolvente se concentró. El producto de reacción se neutralizó mediante la adición de una solución de amoníaco 7N disuelta en metanol y el residuo se separó mediante cromatografía en columna para obtener 179,0 mg (rendimiento: 19,3 %) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 7,96-7,91 (m, 1H), 7,53-7,48(m, 1H), 6,84-6,62(m, 2H), 6,30-6,14(m, 1H), 5,81-5,61(m, 1H), 5,12-5,02(m, 1H), 4,55-4,41(m, 1H), 4,24-4,01(m, 4H), 3,53-3,41(m, 1H), 3,25-2,95(m, 1H), 2,20-2,17(m, 1H), 1,99-1,84(m, 1H), 1,44-1,39 (m, 3H)
Ejemplo 2: Preparación de 1-((3S,4R)-3-(5-cloro-2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Se obtuvieron 29,3 mg (rendimiento: 57,1 %) del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por que se usó 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amina en lugar de 1-etil-1H-pirazol-4-amina en el Ejemplo 1. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 8,10-7,99 (m, 1H), 7,62-7,51(m, 1H), 6,84-6,61(m, 2H), 6,29-6,13(m, 1H), 5,82-5,60(m, 1H), 5,12-5,02(m, 1H), 4,55-4,41(m, 3H), 4,23-4,02(m, 1H), 3,52-3,40(m, 1H), 3,26-2,95(m, 1H), 2,22-2,11(m, 1H), 1,99-1,86(m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H)
Ejemplo 3: Preparación de 1-((3S,4R)-3-(5-cloro-2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Se obtuvieron 7,3 mg (rendimiento: 13,3 %) del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por que se usó 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina en lugar de 1-etil-1H-pirazol-4-amina en el Ejemplo 1. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 7,99-7,96 (m, 1H), 7,50-7,48(m, 1H), 6,85-6,61(m, 2H), 6,29-6,15(m, 1H), 5,81-5,63(m, 1H), 5,14-5,04(m, 1H), 4,58-4,42(m, 1H), 4,27-4,01(m, 1H), 3,57-3,46(m, 2H), 3,26-2,97(m, 1H), 2,20-2,17(m, 1H), 2,01-1,98(m, 1H), 1,94-1,60(m, 1H), 1,04-0,89 (m, 4H)
Ejemplo 4: Preparación de 1-((3S,4R)-3-(5-cloro-2-(isoxazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Se obtuvieron 18,7 mg (rendimiento: 24,1 %) del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por que se usó isooxazol-4-amina en lugar de 1-etil-1H-pirazol-4-amina en el Ejemplo 1.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 9,08-8,99 (m, 1H), 8,51-8,40(m, 1H), 6,89-6,66(m, 2H), 6,33-6,09(m, 1H), 5,85-5,60(m, 1H), 5,15-4,98(m, 1H), 4,62-4,28(m, 1H), 4,27-3,96(m, 2H), 3,58-3,38(m, 1H), 3,09-2,65(m, 1H), 2,25-2,08(m, 1H), 1,97-1,78 (m, 1H)
Ejemplo 5: Preparación de 1-((3S,4R)-3-(5-cloro-2-(isotiazolil-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Se obtuvieron 7,3 mg (rendimiento: 40,3 %) del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por que se usó isotiazol-4-amina en lugar de 1-etil-1H-pirazol-4-amina en el Ejemplo 1.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 9,00-8,85 (m, 1H), 8,65-8,55(m, 1H), 7,15-6,65(m, 2H), 6,35-6,10(m, 1H), 5,85-5,60(m, 1H), 5,20-5,05(m, 1H), 4,65-4,00(m, 3H), 3,60-3,40(m, 1H), 3,10-3,00(m, 1H), 2,10-1,90(m, 1H), 1,65-1,55 (m, 1H)
Ejemplo 6: Preparación de 4-((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropiperidin-3-ilamino)-2-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo
Se obtuvieron 2,8 mg (rendimiento: 23,1 %) del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por que se usó 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en el Ejemplo 1.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 8,00-7,90 (m, 1H), 7,60-7,50(m, 2H), 6,90-6,60(m, 1H), 6,30-6,10(m, 1H), 5,82-5,60(m, 1H), 5,20-5,00(m, 1H), 4,60-4,45(m, 1H), 4,30-4,00(m, 3H), 3,60-3,40(m, 1H), 2,25-2,10(m, 1H), 2,08-1,85(m, 2H), 1,63-1,52(m, 1H), 1,45-1,38 (m, 3H)
Ejemplo 7: Preparación de 4-((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropiperidin-3-ilamino)-2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo
Se obtuvieron 5,6 mg (rendimiento: 42,4 %) del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por que se usó 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y se usó 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amina en lugar de 1-etil-1H-pirazol-4-amina en el Ejemplo 1.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 8,17-7,97 (m, 1H), 7,70-7,50(m, 2H), 6,90-6,60(m, 1H), 6,33-5,98(m, 2H), 5,82-5,60(m, 1H), 5,20-5,00(m, 1H), 4,60-4,40(m, 3H), 4,30-3,00(m, 3H), 2,25-2,10(m, 1H), 2,02-1,85(m, 1H), 1,65-1,50 (m, 1H)
Ejemplo 8: Preparación de 4-((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropiperidin-3-ilamino)-2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo
Se obtuvieron 4,1 mg (rendimiento: 32,8 %) del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por que se usó 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y se usó 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina en lugar de 1-etil-1H-pirazol-4-amina en el Ejemplo 1.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 8,05-7,97 (m, 1H), 7,60-7,50(m, 2H), 6,90-6,60(m, 1H), 6,30-6,10(m, 1H), 5,82-5,60(m, 1H), 5,20-5,00(m, 1H), 4,62-4,40(m, 1H), 4,30-4,00(m, 1H), 3,60-3,30(m, 2H), 3,10-3,00(m, 1H), 2,30-2,10(m, 1H), 2,05-1,95(m, 1H), 1,65-1,55(m, 1H), 1,08-0,93 (m, 4H)
Ejemplo 9: Preparación de 4-((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropiperidin-3-ilamino)-2-(isoxazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo
Se obtuvieron 11,5 mg (rendimiento: 12,2 %) del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por que se usó 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y se usó isooxazol-4-amina en lugar de 1-etil-1H-pirazol-4-amina en el Ejemplo 1.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 9,10-9,00 (m, 1H), 8,50-8,40(m, 1H), 7,63-7,55(m, 1H), 6,90-6,65(m, 1H), 6,30-6,10(m, 1H), 5,85-5,60(m, 1H), 5,20-5,05(m, 1H), 4,65-4,00(m, 3H), 3,65-3,00(m, 2H), 2,10-1,90(m, 1H), 1,65-1,50 (m, 1H)
Ejemplo 10: Preparación de 1-((3S,4R)-3-(2-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Se obtuvieron 13,8 mg (rendimiento: 41,4 %) del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por que se usó 2,4-didoro-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en lugar de 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en el Ejemplo 1.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 8,00-7,85 (m, 1H), 7,50-7,40(m, 1H), 6,90-6,60(m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,33-6,13(m, 1H), 5,85-5,60(m, 1H), 5,20-5,02(m, 1H), 4,55-4,40(m, 1H), 4,15-4,00(m, 3H), 3,55-3,40(m, 1H), 3,30-2,98(m, 1H), 2,40-2,30(m, 3H), 2,25-1,55(m, 3H), 1,45-1,32 (m, 3H)
Ejemplo 11: Preparación de 1-((3S,4R)-4-fluoro-3-(2-(isoxazol-4-ilamino)-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Se obtuvieron 10,4 mg (rendimiento: 13,5 %) del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por que se usó 2,4-dicloro-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en lugar de 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y se usó isooxazol-4-amina en lugar de 1-etil-1H-pirazol-4-amina en el Ejemplo 1.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 9,10-9,00 (m, 1H), 8,50-8,40(m, 1H), 6,95-6,68(m, 1H), 6,60-6,52(m, 1H), 6,33-6,13(m, 1H), 5,85-5,60(m, 1H), 5,20-5,02(m, 1H), 4,55-4,40(m, 1H), 4,35-4,00(m, 2H), 3,60-3,40(m, 1H), 3,10-3,00(m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,10-1,95 (m, 2H)
Ejemplo 12: Preparación de 1-((3S,4S)-3-(5-cloro-2-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Se obtuvieron 14,4 mg (rendimiento: 15,5 %) del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por que se usó (3S,4S)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en el Ejemplo 1.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 7,95-7,88 (m, 1H), 7,55-7,48(m, 1H), 6,88-6,60(m, 2H), 6,30-6,15(m, 1H), 5,85-5,60(m, 1H), 5,15-4,97(m, 1H), 4,60-4,35(m, 1H), 4,15-4,05(m, 2H), 4,04-3,92(m, 1H), 3,90-3,65(m, 2H), 2,20-1,80(m, 3H), 1,48-1,35 (m, 3H)
Ejemplo experimental 1: Medición de la actividad inhibidora frente a las enzimas JAK3 y BTK
Se midieron las actividades inhibidoras de las cinasas JAK3 y BTK para los compuestos preparados en los Ejemplos a través de un análisis in vitro en la plataforma ADP Glow (Glo).
Específicamente, las actividades inhibidoras frente a las cinasas JAK3 y BTK se midieron usando un kit de ensayo de cinasa JAK3 (Promega, V9441) y un kit de ensayo de cinasa BTK (Promega, V9071) que se adquirieron en
Promega. Se diluyeron JAK3 y BTK humanas purificadas recombinantes con 1 x tampón de reacción de cinasas (JAK3: Tris-CI 40 mM, pH 7,5, MgCl2 20 mM, BSA 0,1 mg/ml y DTT 50 uM/BTK: Tris-CI 40 mM, pH 7,5, MgCl2 20 mM, BSA 0,1 mg/ml, MnCb 2 mM y DTT 50 uM) y se añadieron a placas de 96 pocillos (JAK3: concentración final de 4 ng por reacción/BTK: concentración final de 8 ng por reacción). Los compuestos preparados en los Ejemplos anteriores se trataron para ser finalmente una solución acuosa de DMSO al 1 % y un cóctel de sustrato que contenía ATP (JAK3: concentración final de 5 uM/BTK: concentración final de 10 uM) y 0,2 ug/ul de poli(Glu4, Tyr1)péptido (concentración final de JAK3 y BTK) en los 25 ul de reactivos totales se añadió a placas de 96 pocillos para iniciar la reacción enzimática. Después de la incubación (30 °C) durante 1 hora, se añadió un volumen equivalente (25 ul por reacción) de ADP Glo y se incubó (30 °C) durante 40 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió un reactivo de detección de cinasas (50 ul por reacción) y se incubó (30 °C) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La actividad cinasa se midió por quimioluminiscencia de acuerdo con las instrucciones del kit de ensayo de cinasas ADP Glo y se calculó la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Para el análisis de los resultados de cada compuesto, se usó Microsoft Excel y los valores de CI50 se calcularon mediante el software SigmaPlot. Los resultados se muestran en la Tabla 1 a continuación. Además, a efectos de comparación, se evaluaron Tofacitinib e Ibrutinib de manera similar.
T l 11
Ejemplo experimental 2: Ensayo celular mediado por JAK3 (Ensayo HT-2/IL-2)
Las actividades inhibidoras frente a la cinasa JAK3 a nivel celular se midieron para los compuestos preparados en los Ejemplos a través de un análisis in vitro de la fosforilación de STAT5 inducida por estimulación con IL-2 en células HT-2. Específicamente, la fosforilación de STAT5 se analizó usando el kit de ensayo HTRF®fosfo-STAT5 (Tyr694) (Cisbio, 64AT5PEG), que se adquirió en Cisbio. Se cultivaron células HT-2 durante 2 horas en medio sin factor de crecimiento. Las células HT-2 cultivadas se distribuyeron en placas de 96 pocillos por 50 ul para tener una densidad de 2,5x105 células/pocillo. Los compuestos preparados en los Ejemplos anteriores se prepararon para que finalmente fueran una solución acuosa de DMSO al 0,3 % y las células hT-2 se trataron con los compuestos durante 30 minutos. Después del tratamiento con compuesto, se preparó IL-2 para tener finalmente una concentración de 20 ng/ml y las células HT-2 se trataron durante 10 minutos. Después, las células se rompieron mediante el tratamiento con tampones de lisis durante 30 minutos. El nivel de fosforilación de STAT5 se midió de acuerdo con las instrucciones del kit de ensayo HTRF® fosfo-STAT5 y se calculó la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con la invención. Para el análisis de los resultados de cada compuesto, se usó Microsoft Excel y los valores de CI50 se calcularon mediante el software SigmaPlot.
Claims (12)
1. Un compuesto representado por la siguiente Fórmula Química 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde, en la Fórmula Química 1,
R1 es alquilo C1 -5 , halógeno o ciano,
X es NR2 , O u S,
R2 es alquilo C1 -5 , haloalquilo C1 -5 o cicloalquilo C3-6.
2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde R1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, bromo, cloro, fluoro o ciano.
3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el compuesto representado por la Fórmula Química 1 es uno cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes: 1234567890
1) 1-((3S,4R)-3-(5-cloro-2-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona,
2) 1-((3S,4R)-3-(5-cloro-2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona,
3) 1-((3S,4R)-3-(5-cloro-2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona,
4) 1-((3S,4R)-3-(5-cloro-2-(isoxazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona,
5) 1-((3S,4R)-3-(5-cloro-2-(isotiazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona,
6) 4-((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropiperidin-3-ilamino)-2-( 1-etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo,
7) 4-((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropiperidin-3-ilamino)-2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo,
8) 4-((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropiperidin-3-ilamino)-2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo,
9) 4-((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropiperidin-3-ilamino)-2-(isoxazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo,
10) 1-((3S,4R)-3-(2-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-11) prop-2-en-1-ona,
11) 1-((3S,4R)-4-fluoro-3-(2-(isoxazol-4-ilamino)-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, y
12) 1-((3S,4S)-3-(5-doro-2-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
5. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad proliferativa, enfermedad hiperproliferativa, enfermedad mediada por la inmunidad, cáncer o tumor, que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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