ES2924500T3 - Sal de derivado de 1,3,5-triazina, cristal, método de preparación, composición farmacéutica y uso de la misma - Google Patents
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Abstract
La invención divulga un cristal de 4-(terc-butoxiamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5- compuesto de triazin-2-amina, una sal de mesilato y un cristal del mismo, un método de preparación del mismo, una composición que lo contiene y un uso del mismo para inhibir la actividad de la IDH2 mutante y tratar el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Sal de derivado de 1,3,5-triazina, cristal, método de preparación, composición farmacéutica y uso de la misma
Campo técnico
La presente invención pertenece al campo de la química médica y se refiere a un derivado de 1,3,5-triazina y sus cristales, y más particularmente a 4-(terc-butoxiamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-W-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1.3.5- triazin-2-amina y cristales de la misma. La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar la sal mesilato del derivado de 1,3,5-triazina y sus cristales, a una composición farmacéutica y a su uso.
Antecedentes
Como la enzima clave más importante en el ciclo del ácido tricarboxílico intracelular, la IDH (nombre completo: isocitrato deshidrogenasa) puede catalizar la descarboxilación oxidativa del ácido isocítrico a 2-oxoglutarato (es decir, ácido a-cetoglutárico). Los investigadores han mostrado que muchos tumores (tales como el glioma, el sarcoma y la leucemia mielocítica aguda) tienen una mutación de la IDH en el resto arginina en un centro catalítico (IDH1/R132H, IDH2/R140Q e IDH2/R172K). Las mutaciones de la IDH2 ocurren en aproximadamente el 15% de los pacientes con leucemia mieloide aguda (AML) y la tasa de mutación aumenta con la edad.
Los documentos WO2013/102431, WO2017/016513, y WO2018014852 cada uno describe compuestos de triazina y su uso en el tratamiento del cáncer.
El Enasidenib (AG-221), el primer inhibidor de la IDH2 desarrollado conjuntamente por Agios y Celgene, tiene una tasa de respuesta general (ORR) de hasta el 41% y una tasa de remisión completa (CR) de hasta el 27% después del tratamiento para recaídas y AML refractaria. El 76% de los pacientes efectivos insisten en el tratamiento durante al menos 6 meses, y el 44% de ellos tienen una condición estable.
La estabilidad química, la estabilidad en estado sólido, las propiedades metabólicas in vivo y la vida útil de un ingrediente activo son factores muy importantes para un compuesto activo identificado para uso comercial. Por lo tanto, es muy importante para la producción y el almacenamiento de un fármaco proporcionar una forma adecuada del fármaco que tenga las propiedades deseadas.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona formas cristalinas de un derivado de 1,3,5-triazina representado por la Fórmula I, que tiene el nombre químico de 4-(terc-butoxiamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1.3.5- triazin-2-amina,
Los objetivos de la presente invención son proporcionar cristales del compuesto de fórmula I, una sal del compuesto de fórmula I y cristales del mismo. Los cristales del compuesto de Fórmula I, la sal del compuesto de Fórmula I y los cristales del mismo tienen alta estabilidad, baja higroscopicidad, buen nivel metabólico in vivo y larga semivida, y tienen una buena actividad inhibidora contra la IDH2, tienen buenas propiedades en términos de propiedades físicas, seguridad y estabilidad metabólica, y tienen un alto valor como fármaco.
La presente invención se refiere a formas cristalinas del compuesto de Fórmula I.
En un aspecto, la presente invención proporciona una Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I, caracterizada por el hecho de que su espectro de difracción de rayos X de polvo tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 10.1°, 16.1°, 17.5°, 18.9° y 21.7°; típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 10.1°, 16.1°, 17.5°, 18.9°, 21.7°, 23.5°, 24.4° y 26.2°; más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 10.1°, 16.1°, 17.5°, 18.9°, 21.7°, 22.4°, 22.8°, 23.5°, 24.0°, 24.4°, 26.2° y 29.8°; y aún más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 10.1°, 12.3°, 14.3°, 14.6°, 16.1°, 17.5°, 18.9°, 19.7°, 20.1°, 21.7°, 22.4°, 22.8°, 23.5°, 24.0°, 24.4°, 26.2° y 29.8°.
Como realización de la presente invención, las posiciones de los picos y las intensidades de los picos característicos en el espectro de difracción de rayos X de polvo de la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I según la presente invención tienen las características que se muestran en la Tabla 1:
Tabla 1
En algunas realizaciones de la presente invención, la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
Sin limitación, la presente invención proporciona un ejemplo típico de un diagrama de medida de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I, el flujo de calor de la muestra se representa en función de la temperatura en el diagrama de DSC, y la tasa de cambio de temperatura es de alrededor de 10°C/min. El diagrama de DSC se caracteriza por el hecho de que tiene un pico de absorción a unos 224.8°C.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I, que comprende: disolver el compuesto de Fórmula I en un disolvente orgánico a temperatura ambiente para obtener una disolución transparente, concentrar la disolución a presión reducida y secar para obtener la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I. En el procedimiento, el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, acetona, tetrahidrofurano, acetonitrilo y 1,4-dioxano y disolventes mixtos de más de un disolvente seleccionado de los disolventes mencionados anteriormente en cualquier proporción. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y una mezcla de disolventes de los mismos.
En algunas realizaciones del procedimiento de preparación anterior, la relación de volumen molar del compuesto de Fórmula I al disolvente orgánico es 1 mmol: de 5 a 15 ml, o 1 mmol: de 5 a 10 ml.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona otro procedimiento para preparar la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I, que comprende: suspender el compuesto de Fórmula I en un disolvente orgánico, filtrar y secar para obtener la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I. En el procedimiento, el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, éter etílico, metil-(terc-butil)-éter, etilenglicol-dimetil-éter, nhexano, n-heptano y n-octano, y disolventes mixtos de más de un disolvente seleccionado de los disolventes mencionados anteriormente en cualquier proporción. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, metil-(terc-butil)-éter, n-heptano y disolventes mixtos de más de un disolvente seleccionado de los disolventes mencionados anteriormente.
En algunas realizaciones del otro procedimiento de preparación anterior, la relación de volumen molar del compuesto de fórmula I al disolvente orgánico es 1 mmol: de 2 a 10 ml, o 1 mmol: de 2 a 5 ml.
En algunas realizaciones del otro procedimiento de preparación anterior, la suspensión se puede realizar a de 0 a 50°C o a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico durante la preparación anterior de la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I; en algunas realizaciones, la suspensión se lleva a cabo a una temperatura de 25 a 30°C o a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una Forma B cristalina del compuesto de Fórmula I, caracterizada por el hecho de que su espectro de difracción de rayos X de polvo tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 10.0°, 17.4°, 18.8°, 24.3° y 26.1°; típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 10.0°, 17.4°, 18.8°, 21.6°, 24.3° y 26.1°; más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 10.0°, 15.7°, 17.4°, 18.8°, 19.8°, 21.6°, 23.4°, 24.3° y 26.1°; e incluso más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 10.0°, 12.2°, 14.5°, 15.7°, 17.4°, 18.8°, 19.8°, 21.6°, 23.4°, 24.3°, 26.1° y 29.7°.
Como realización de la presente invención, las posiciones de los picos y las intensidades de los picos característicos en el espectro de difracción de rayos X de polvo de la Forma B cristalina del compuesto de Fórmula I según la presente invención tienen las características que se muestran en la Tabla 2:
Tabla 2
En algunas realizaciones de la presente invención, la Forma B cristalina del compuesto de Fórmula I tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 3.
Sin limitación, la presente invención proporciona un ejemplo típico de un diagrama de medida de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma B cristalina del compuesto de Fórmula I, el flujo de calor de la muestra se representa en función de la temperatura en el diagrama de DSC, y la tasa de cambio de temperatura es de alrededor de 10°C/min. El diagrama DSC se caracteriza por el hecho de que tiene un pico de absorción a unos 224.7°C.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar la Forma B cristalina del compuesto de Fórmula I, que comprende: disolver el compuesto de Fórmula I en acetato de etilo a temperatura ambiente para obtener una disolución transparente, concentrar la disolución a presión reducida y secar para obtener la Forma B cristalina del compuesto de Fórmula I.
En algunas realizaciones del procedimiento de preparación anterior, la relación de volumen molar del compuesto de Fórmula I a acetato de etilo es 1 mmol: de 2 a 10 ml, o 1 mmol: de 2 a 5 ml.
También se describen aquí sales de adición de ácido del compuesto de fórmula I, e hidratos y solvatos de la sal de adición de ácido. El ácido puede seleccionarse del grupo que consiste en un ácido orgánico y un ácido inorgánico. Por ejemplo, el ácido orgánico puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido acético, ácido benzoico, ácido glutárico, ácido D-tartárico, ácido L-tartárico y ácido fumárico. Por ejemplo, el ácido inorgánico se puede seleccionar del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. En algunos casos, el ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido maleico, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; en algunos casos, el ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido clorhídrico.
También se describe aquí un mesilato del compuesto de Fórmula I, o un hidrato o solvato del mismo. Opcionalmente, el mesilato del compuesto de Fórmula I, o el hidrato o solvato del mismo está en forma cristalina o forma amorfa.
También se describe aquí un p-toluenosulfonato del compuesto de Fórmula I, o un hidrato o solvato del mismo. Opcionalmente, el p-toluenosulfonato del compuesto de Fórmula I, o el hidrato o solvato del mismo está en forma cristalina o forma amorfa.
También se describe aquí un maleato del compuesto de Fórmula I, o un hidrato o solvato del mismo. Opcionalmente, el maleato del compuesto de Fórmula I, o el hidrato o solvato del mismo está en forma cristalina o forma amorfa.
También se describe en el presente documento una sal hidrocloruro del compuesto de Fórmula I, o un hidrato o solvato del mismo. Opcionalmente, la sal hidrocloruro del compuesto de Fórmula I, o el hidrato o solvato del mismo está en forma cristalina o forma amorfa.
También se describe aquí un sulfato del compuesto de Fórmula I, o un hidrato o solvato del mismo. Opcionalmente, el sulfato del compuesto de Fórmula I, o el hidrato o solvato del mismo está en forma cristalina o forma amorfa.
Por ejemplo, el mesilato del compuesto de fórmula I descrito aquí puede estar en forma cristalina o forma amorfa, el hidrato del mesilato del compuesto de fórmula I descrito aquí puede estar en forma cristalina o forma amorfa, y el solvato del mesilato del compuesto de fórmula I descrito aquí puede estar en forma cristalina o en forma amorfa.
También se describe aquí un procedimiento para preparar una sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula I, que comprende las etapas de: disolver el compuesto de Fórmula I en un disolvente orgánico; añadir un ácido con agitación; después de 0.5 a 2 horas, precipitar un sólido en la disolución de reacción; y luego filtrar y secar el sólido para obtener la sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula I, o un hidrato o solvato del mismo.
En el procedimiento anterior para preparar la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula I, el disolvente orgánico puede seleccionarse del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, acetato de etilo, acetona, metil-(terc-butil)-éter, etilenglicol-dimetil-éter, tetrahidrofurano y acetonitrilo, y disolventes mixtos de más de un disolvente seleccionado de los disolventes mencionados anteriormente en cualquier proporción. Por ejemplo, el disolvente orgánico se puede seleccionar del grupo que consiste en acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, metil-(tercbutil)-éter y disolventes mixtos de los mismos.
En el procedimiento anterior para preparar la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula I, la relación molar del compuesto de fórmula I al ácido puede ser de 1 :de 0.9 a 5 o de 1 :de 0.9 a 3.
En el procedimiento anterior para preparar la sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula I, la relación de volumen molar del compuesto de Fórmula I al disolvente orgánico puede ser 1 mmol: de 1 a 20 ml, o 1 mmol: de 1 a 15 ml.
En el procedimiento anterior para preparar la sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula I, las siguientes operaciones en el procedimiento para preparar la sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula I pueden llevarse a cabo de 0 a 50°C: disolver el compuesto de fórmula I en el disolvente orgánico y añadir el ácido con agitación para que reaccione durante 0.5 a 2 horas; las operaciones anteriores también se pueden realizar a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico. En algunas realizaciones, las siguientes operaciones en el procedimiento para preparar la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula I se llevan a cabo entre 20 y 30°C o a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico: disolver el compuesto de fórmula I en el disolvente orgánico y añadir el ácido con agitación para que reaccione durante 0.5 a 2 horas.
En el procedimiento anterior para preparar la sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula I, el ácido se puede añadir directamente al sistema de reacción o se puede preformular en una disolución para añadir al sistema de reacción. El disolvente para la preformulación incluye, pero no se limita a, agua, metanol, etanol, acetona, tetrahidrofurano y acetonitrilo, y disolventes mixtos de más de un disolvente seleccionado de los disolventes mencionados anteriormente en cualquier proporción; el disolvente para la preformulación puede ser el mismo o diferente del disolvente orgánico usado para disolver el compuesto de Fórmula I. La relación de volumen molar del ácido al disolvente para la preformulación es 1 mmol: de 0.1 a 1 ml, o 1 mmol: de 0.3 a 1 ml.
Cabe señalar que el compuesto de Fórmula I puede formar una hemi-, mono- o di-sal mediante la reacción de adición con 0.5 moléculas, 1 molécula o 2 moléculas de un ácido, respectivamente, según la naturaleza del ácido y las condiciones de preparación.
En el procedimiento anterior para preparar la sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula I, el ácido añadido en la preparación puede estar en forma de un ácido libre o un hidrato del ácido.
En el procedimiento anterior para preparar la sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula I, la sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula I, o el hidrato o solvato del mismo obtenido por el procedimiento de preparación está opcionalmente en forma cristalina o forma amorfa.
La presente invención también se refiere a cristales del mesilato del compuesto de Fórmula I.
En un aspecto, la presente invención proporciona una Forma I cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, caracterizada por el hecho de que su espectro de difracción de rayos X de polvo tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.2°, 12.1°, 20.2° y 25.0°; típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.2°, 12.1°, 18.3°, 20.2°, 22.7°, 24.6° y 25.0°; más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.2°, 12.1°, 17.8°, 18.3°, 20.2°, 21.2°, 22.7°, 23.6°, 24.6°, 25.0° y 27.0°; y aún más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.2°, 12.1°, 13.0°, 13.9°, 17.8°, 18.3°, 20.2°, 21.2°, 22.7°, 23.6°, 24.6°, 25.0° y 27.0°.
Como realización de la presente invención, las posiciones de los picos y las intensidades de los picos característicos en el espectro de difracción de rayos X de polvo de la Forma I cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I según la presente invención tienen las características mostradas en la Tabla 3:
Tabla 3
En algunas realizaciones de la presente invención, la Forma I cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 5.
Sin limitación, la presente invención proporciona un ejemplo típico de un diagrama de medida de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina I del mesilato del compuesto de fórmula I, el flujo de calor de la muestra se representa en función de la temperatura en el diagrama de DSC, y la tasa de cambio de temperatura es de alrededor de 10°C/min. El diagrama de DSC se caracteriza por el hecho de que tiene un pico de absorción a unos 147.3°C.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar la Forma I cristalina anterior del mesilato del compuesto de Fórmula I, que comprende las etapas de:
(i) disolver el compuesto de fórmula I en metil-(terc-butil)-éter;
(ii) añadir gota a gota ácido metanosulfónico a la disolución de la etapa (i) a temperatura ambiente; y
(iii) precipitar un sólido, filtrar y secar el sólido.
En algunas realizaciones del procedimiento anterior para preparar la Forma I cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, la relación de volumen molar del compuesto de Fórmula I a metil-(terc-butil)-éter en la etapa (i) es 1 mmol: de 10 a 20 ml, o 1 mmol: de 10 a 15 ml.
En algunas realizaciones del procedimiento anterior para preparar la Forma I cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, la relación molar del compuesto de Fórmula I al ácido metanosulfónico es de 1: de 1 a 1.5 o de 1: de 1 a 1.2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una Forma II cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, caracterizada por el hecho de que su espectro de difracción de rayos X de polvo tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 7.3°, 14.2°, 19.2°, 21.1°, 21.5° y 25.3°; típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 7.3°, 9.7°, 10.6°, 14.2°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 20.4°, 21.1°, 21.5°, 22.4° y
25.3°; más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 7.3°, 9.7°, 10.6°, 11.6°, 14.2°, 16.4°, 18.9°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 20.4°, 21.1°, 21.5°, 22.0°, 22.4°, 24.2°, 24.7°, 25.3° y 27.5°; y aún más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 7.3°, 9.7°, 10.6°, 11.6°, 13.2°, 14.2°, 16.4°, 17.2°, 18.9°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 20.4°, 21.1°, 21.5°, 22.0°, 22.4°, 23.0°, 23.2°, 24.2°, 24.7°, 25.3° y 27.5°. Como realización de la presente invención, las posiciones de los picos y las intensidades de los picos característicos en el espectro de difracción de rayos X de polvo de la Forma II cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I según la presente invención tienen las características que se muestran en la Tabla 4:
Tabla 4
En algunas realizaciones de la presente invención, la Forma II cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 7.
Sin limitación, la presente invención proporciona un ejemplo típico de un diagrama de medida de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina II del mesilato del compuesto de fórmula I, el flujo de calor de la muestra se representa en función de la temperatura en el diagrama de DSC, y la tasa de cambio de temperatura es de alrededor de 10°C/min. El diagrama de DSC se caracteriza por el hecho de que tiene un pico de absorción a unos 192.8°C.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar la Forma II cristalina anterior del mesilato del compuesto de Fórmula I, que comprende las etapas de:
(i) disolver el compuesto de fórmula I en metil-(terc-butil)-éter;
(ii) añadir gota a gota ácido metanosulfónico a la disolución de la etapa (i) a temperatura de reflujo;
(iii) enfriar la disolución de la etapa (ii) a temperatura ambiente para precipitar un sólido; y
(iv) filtrar y secar el sólido.
En algunas realizaciones del procedimiento anterior para preparar la Forma II cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, la relación de volumen molar del compuesto de Fórmula I a metil-(terc-butil)-éter en la etapa (i) es 1 mmol: de 10 a 20 ml, o 1 mmol: de 10 a 15 ml.
En algunas realizaciones del procedimiento anterior para preparar la Forma II cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, la temperatura de reflujo en la etapa (ii) es de 50 a 60°C, o de 55 a 60°C.
En algunas realizaciones del procedimiento anterior para preparar la Forma II cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, la relación molar del compuesto de Fórmula I al ácido metanosulfónico es de 1: de 1 a 1.5 o de 1: de 1 a 1.2.
También se describe aquí una Forma III cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, caracterizada por el hecho de que su espectro de difracción de rayos X de polvo tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 8.2°, 8.5°, 8.7°, 8.8°, 16.2°, 18.1°, 18.6°, 19.8° y 22.2°; típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.8°, 8.2°, 8.5°, 8.7°, 8.8°, 16.2°, 18.1°, 18.6°, 19.8°, 21.0°, 21.4° y 22.2°; más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.8°, 8.2°, 8.5°, 8.7°, 8.8°, 16.2°, 16.6°, 17.0°, 18.1°, 18.6°, 19.8°, 20.1°, 21.0°, 21.4°, 22.2°, 22.8°, 23.6° y 25.9°; y aún más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.8°, 8.2°, 8.5°, 8.7°, 8.8°, 16.2°, 16.6°, 17.0°, 17.3°, 18.1°, 18.6°, 18.8°, 19.2°, 19.8°, 20.1°, 20.4°, 21.0°, 21.4°, 22.2°, 22.8°, 23.6°, 24.6°, 25.9° y 27.7°.
Las posiciones de los picos y las intensidades de los picos característicos en el espectro de difracción de rayos X de polvo de la Forma III cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I pueden tener las características que se muestran en la Tabla 5:
Tabla 5
Por ejemplo, la forma cristalina III del mesilato del compuesto de fórmula I puede tener un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la figura 9.
Sin limitación, un ejemplo típico de un diagrama de medida de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina III del mesilato del compuesto de fórmula I es el siguiente: el flujo de calor de la muestra se representa en función de la temperatura en el diagrama de DSC, y la tasa de cambio de temperatura es de alrededor de 10°C/min. El diagrama de DSC se caracteriza por el hecho de que tiene picos de absorción a alrededor de 110.5°C y 166.0°C.
También se describe aquí un procedimiento para preparar la Forma III cristalina anterior del mesilato del compuesto de Fórmula I, que comprende las etapas de:
(i) disolver el compuesto de Fórmula I en acetato de etilo;
(ii) añadir gota a gota ácido metanosulfónico a la disolución de la etapa (i) a temperatura ambiente; y
(iii) precipitar un sólido, filtrar y secar el sólido.
En el procedimiento anterior para preparar la Forma III cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, la relación de volumen molar del compuesto de Fórmula I a acetato de etilo en la etapa (i) puede ser 1 mmol: de 5 a 15 ml, o 1 milimoles: de 5 a 10 ml.
En el procedimiento anterior para preparar la Forma III cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, la relación molar del compuesto de Fórmula I al ácido metanosulfónico puede ser de 1: de 1 a 1.5 o de 1: de 1 a 1.2.
También se describe aquí una Forma IV cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, caracterizada por el hecho de que su espectro de difracción de rayos X de polvo tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 8.0°, 8.4°, 15.8°, 20.2°, 21.2° y 23.7°; típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 8.0°, 8.4°, 8.8°, 15.8°, 17.9°, 19.8°, 20.2°, 21.2° y 23.7°; más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 8.0°, 8.4°, 8.8°, 12.0°, 15.8°, 16.6°, 17.9°, 19.8°, 20.2°, 21.2°, 23.7°, 24.2° y 25.2°; y aún más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 8.0°, 8.4°, 8.8°, 12.0°, 13.6°, 15.8°, 16.6°, 17.9°, 19.8°, 20.2°, 21.2°, 23.7°, 24.2°, 25.2°, 26.2°, 26.7° y 29.5°.
Las posiciones de los picos y las intensidades de los picos característicos en el espectro de difracción de rayos X de polvo de la Forma IV cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I pueden tener las características que se muestran en la Tabla 6:
Tabla 6
La Forma IV cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I puede tener un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 11.
Sin limitación, un ejemplo típico de un diagrama de medida de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma IV cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I es el siguiente: el flujo de calor de la muestra se representa en función de la temperatura en el diagrama de DSC, y la tasa de cambio de temperatura es de alrededor de 10°C/min. El diagrama de DSC se caracteriza por el hecho de que tiene picos de absorción a unos 94.4°C y 166.0°C.
También se describe aquí un procedimiento para preparar la Forma IV cristalina anterior del mesilato del compuesto de Fórmula I, que comprende las etapas de:
(i) disolver el compuesto de fórmula I en acetato de etilo;
(ii) añadir gota a gota ácido metanosulfónico a la disolución de la etapa (i) a temperatura ambiente;
(iii) precipitar un sólido, filtrar y secar el sólido; y
(iv) secar adicionalmente el sólido de la etapa (iii) al vacío a 100-110°C.
En algunas realizaciones del procedimiento anterior para preparar la Forma IV cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, la relación de volumen molar del compuesto de Fórmula I a acetato de etilo en la etapa (i) es 1 mmol: de 5 a 15 ml, o 1 mmol: de 5 a 10 ml.
En el procedimiento anterior para preparar la forma IV cristalina del mesilato del compuesto de fórmula I, la relación molar del compuesto de fórmula I al ácido metanosulfónico puede ser de 1:de 1 a 3.5 o de 1: de 1 a 3.
También se describe aquí una Forma V cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, caracterizada por el hecho de que su espectro de difracción de rayos X de polvo tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 8.1°, 8.2°, 8.5°, 8.7°, 16.1°, 18.5° y 19.8°; típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.8°, 8.1°, 8.2°, 8.5°, 8.7°, 16.1°, 17.3°, 18.5°, 19.8°, 21.0° y 22.2°; más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.8°, 8.1°, 8.2°, 8.5°, 8.7°, 15.8°, 16.1°, 17.3°, 18.5°, 19.8°, 20.1°, 21.0°, 22.2°, 23.6°, 24.6° y 27.7°; y aún más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.8°, 8.1°, 8.2°, 8.5°, 8.7°, 15.8°, 16.1°, 16.7°, 17.3°, 18.1°, 18.5°, 19.8°, 20.1°, 20.3°, 21.0°, 21.4°, 22.2°, 22.8°, 23.6°, 24.3°, 24.6° y 27.7°.
Las posiciones de los picos y las intensidades de los picos característicos en el espectro de difracción de rayos X de polvo de la Forma V cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I pueden tener las características que se muestran en la Tabla 7:
Tabla 7
La Forma V cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I puede tener un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 13.
Sin limitación, un ejemplo típico de un diagrama de medida de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma V cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I es el siguiente: el flujo de calor de la muestra se representa en función de la temperatura en el diagrama de DSC, y la tasa de cambio de temperatura es de alrededor de 10°C/min. El diagrama de DSC se caracteriza por el hecho de que tiene picos de absorción a unos 116.6°C y 165.8°C.
También se describe aquí un procedimiento para preparar la Forma V cristalina anterior del mesilato del compuesto de Fórmula I, que comprende las etapas de:
(i) disolver el compuesto de fórmula I en acetona;
(ii) añadir gota a gota ácido metanosulfónico a la disolución de la etapa (i) a temperatura ambiente; y
(iii) precipitar un sólido, filtrar y secar el sólido.
En el procedimiento anterior para preparar la Forma V cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, la relación de volumen molar del compuesto de Fórmula I a acetona en la etapa (i) puede ser 1 mmol: de 5 a 15 ml, o 1 mmol: de 5 a 10 ml.
En el procedimiento anterior para preparar la forma V cristalina del mesilato del compuesto de fórmula I, la relación molar del compuesto de fórmula I al ácido metanosulfónico puede ser de 1: de 1 a 3.5 o de 1: de 1 a 3.
También se describe aquí una forma cristalina VI del mesilato del compuesto de fórmula I, caracterizada por el hecho de que su espectro de difracción de rayos X de polvo tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 8.5°, 16.7°, 18.1° y 22.8°; típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.3°, 8.5°, 16.7°, 18.1°, 20.1°, 20.5°, 21.4°, 22.8° y 25.9°; y más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.3°, 8.5°, 16.7°, 17.0°, 18.1°, 19.3°, 20.1°, 20.5°, 21.4°, 22.8°, 25.9° y 26.2°.
Las posiciones de los picos y las intensidades de los picos característicos en el espectro de difracción de rayos X de polvo de la Forma VI cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I pueden tener las características que se muestran en la Tabla 8:
Tabla 8
La Forma VI cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I puede tener un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 15.
Sin limitación, un ejemplo típico de un diagrama de medida de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina VI del mesilato del compuesto de fórmula I es el siguiente: el flujo de calor de la muestra se representa en función de la temperatura en el diagrama de DSC, y la tasa de cambio de temperatura es de alrededor de 10°C/min. El diagrama de DSC se caracteriza por el hecho de que tiene picos de absorción a unos 103.5°C y 154.2°C.
También se describe aquí un procedimiento para preparar la Forma VI cristalina anterior del mesilato del compuesto de Fórmula I, que comprende las etapas de:
(i) disolver el compuesto de fórmula I en acetonitrilo;
(ii) añadir gota a gota ácido metanosulfónico a la disolución de la etapa (i) a temperatura ambiente; y
(iii) precipitar un sólido, filtrar y secar el sólido;
en el que, la relación molar del compuesto de fórmula I al ácido metanosulfónico es de 1: de 1 a 1.5 o de 1: de 1 a 1.2. En el procedimiento anterior para preparar la Forma VI cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, la relación de volumen molar del compuesto de Fórmula I a acetonitrilo en la etapa (i) puede ser 1 mmol: de 5 a 15 ml, o 1 mmol: de 5 a 10 ml.
También se describe aquí una Forma VII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, caracterizada por el hecho de que su espectro de difracción de rayos X de polvo tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 8.2°, 16.1°, 18.5°, 19.7° y 22.1°; típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.8°, 8.2°, 16.1°, 18.5°, 19.7°, 21.0°, 22.1°, 23.6°, 24.6° y 27.6°; más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.8°, 8.2°, 8.7°, 16.1°, 17.2°, 18.1°, 18.5°, 18.8°, 19.7°, 21.0°, 22.1°, 23.6°, 24.6° y 27.6°; y aún más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.8°, 8.2°, 8.7°, 16.1°, 17.2°, 18.1°, 18.5°, 18.8°, 19.7°, 21.0°, 22.1°, 22.8°, 23.6°, 24.3°, 24.6°, 27.6° y 28.8°.
Las posiciones de los picos y las intensidades de los picos característicos en el espectro de difracción de rayos X de polvo de la Forma VII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I pueden tener las características que se muestran en la Tabla 9:
Tabla 9
La Forma VII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I puede tener un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 17.
Sin limitación, un ejemplo típico de un diagrama de medida de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina VII del mesilato del compuesto de fórmula I es el siguiente: el flujo de calor de la muestra se representa en función de la temperatura en el diagrama de DSC, y la tasa de cambio de temperatura es de alrededor de 10°C/min. El diagrama de DSC se caracteriza por el hecho de que tiene picos de absorción a alrededor de 110.0°C y 166.1°C. También se describe aquí un procedimiento para preparar la Forma VII cristalina anterior del mesilato del compuesto de Fórmula I, que comprende las etapas de:
(i) disolver el compuesto de Fórmula I en acetonitrilo;
(ii) añadir gota a gota ácido metanosulfónico a la disolución de la etapa (i) a temperatura ambiente; y
(iii) precipitar un sólido, filtrar y secar el sólido;
en el que, la relación molar del compuesto de fórmula I al ácido metanosulfónico es de 1: de 2 a 3.5 o de 1: de 2 a 3. En el procedimiento anterior para preparar la Forma VII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, la relación de volumen molar del compuesto de Fórmula I a acetonitrilo en la etapa (i) puede ser 1 mmol: de 5 a 15 ml, o 1 mmol: de 5 a 10 ml.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona una Forma VIII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, caracterizada por el hecho de que su espectro de difracción de rayos X de polvo tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 7.12°, 14.05°, 19.11°, 21.02°, 21.33° y 25.15°; típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 7.12°, 9.60°, 10.46°, 14.05°, 18.80°, 19.11°, 19.41°, 19.80°, 20.24°, 21.02°, 21.33°, 22.32°, 24.12° y 25.15°; y más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 7.12°, 9.60°, 10.46°, 13.07°, 14.05°, 16.20°, 17.10°, 18.80°, 19.11°, 19.41°, 19.80°, 20.24°, 21.02°, 21.33°, 21.92°, 22.32°, 22.89°, 23.11°, 24.12°, 24.56°, 25.15°, 27.42° y 30.21°.
Como realización de la presente invención, las posiciones de los picos y las intensidades de los picos característicos en el espectro de difracción de rayos X de polvo de la Forma VIII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I según la presente invención tienen las características que se muestran en la Tabla 10:
Tabla 10
En algunas realizaciones de la presente invención, la forma cristalina VIII del mesilato del compuesto de fórmula I tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la figura 19.
También se describe aquí un procedimiento para preparar la Forma VIII cristalina anterior del mesilato del compuesto de Fórmula I, que comprende las etapas de:
(i) disolver el compuesto de fórmula I en metil-(terc-butil)-éter;
(ii) añadir una disolución de ácido metanosulfónico en metil-(terc-butil)-éter a la disolución de la etapa (i) a temperatura de reflujo;
(iii) enfriar la disolución de la etapa (ii) a temperatura ambiente para precipitar un sólido; y
(iv) filtrar y secar el sólido.
En el procedimiento anterior para preparar la Forma VIII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, la relación de volumen molar del compuesto de Fórmula I a metil-(terc-butil)-éter en la etapa (i) puede ser de 1 mmol: de 10 a 20 ml , o 1 mmol: de 10 a 15 ml.
En el procedimiento anterior para preparar la Forma VIII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, la temperatura de reflujo en la etapa (ii) puede ser de 50 a 60°C, o de 55 a 60°C.
En el procedimiento anterior para preparar la Forma VIII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, la relación en volumen molar de ácido metanosulfónico a metil-(terc-butil)-éter en la etapa (ii) puede ser de 1 mmol: de 5 a 10 ml, o 1 mmol: de 8 a 10 ml.
En el procedimiento anterior para preparar la Forma VIII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, la relación molar del compuesto de Fórmula I al ácido metanosulfónico puede ser 1: de 0.5 a 1.5 o 1: de 0.5 a 1.0.
En el procedimiento anterior para preparar la Forma VIII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I, el tiempo de reflujo puede ser de 0.5 a 2 horas, o de 1 a 1.5 horas.
Las Formas cristalinas A y B del compuesto de Fórmula I, las sales del compuesto de Fórmula I y los cristales del mismo (incluidas las Formas cristalinas I, II, III, IV, V, VI, VII y VIII del mesilato del compuesto de Fórmula I) tienen alta estabilidad, baja higroscopicidad, buen nivel metabólico in vivo y larga semivida, y tienen una buena actividad inhibidora contra IDH2, tienen buenas propiedades en términos de propiedades físicas, seguridad y estabilidad metabólica, y tienen un alto valor como fármaco.
Los cristales del compuesto de Fórmula I, las sales de adición de ácido del compuesto de Fórmula I y los hidratos o solvatos de los mismos, y los cristales del mesilato del compuesto de Fórmula I obtenidos por los diversos métodos de preparación descritos aquí pueden secarse por métodos de rutina en el campo. En algunos casos, el método de secado comprende el secado a temperatura ambiente, el secado a presión reducida y el secado por soplado. En algunos casos, el método de secado es secado al vacío a presión reducida. En algunos casos, el dispositivo de secado es una campana extractora, un horno de vacío o un horno de aire forzado. En algunos casos, la temperatura de secado es de 60°C a 100°C, de 80°C a 100°C o de 90°C a 100°C. En algunos casos, el tiempo de secado es de 2 a 10 horas, de 2 a 8 horas o de 4 a 8 horas.
Se puede precipitar un sólido en la disolución de reacción de tal manera que la precipitación se produzca espontáneamente en el sistema disolvente; alternativamente, la precipitación puede inducirse reduciendo la temperatura de la disolución de reacción, especialmente en el caso de que la temperatura inicial de la disolución de
reacción sea elevada; alternativamente, la precipitación también se puede inducir reduciendo el volumen de disolvente (por ejemplo, a presión reducida) o evaporando completamente el disolvente; alternativamente, la precipitación puede provocarse añadiendo un antidisolvente; alternativamente, la precipitación puede iniciarse añadiendo semillas de cristalización. Por ejemplo, en el procedimiento de preparación de la sal clorhidrato del compuesto de Fórmula I, se precipita un sólido en la disolución de reacción de tal manera que la precipitación ocurre espontáneamente en el sistema solvente.
En la presente invención, "cristal" se refiere a un sólido que tiene una estructura química muy regular. Los cristales de la presente invención están en una forma que tiene al menos un porcentaje de peso específico del cristal. El porcentaje específico es 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% o cualquier porcentaje entre 10% y 99.9%. En algunas realizaciones, el porcentaje específico es 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% o cualquier porcentaje entre 50% y 99.9%. En algunas realizaciones, el porcentaje específico es 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% o cualquier porcentaje entre 80% y 99.9%. En algunas realizaciones, el porcentaje específico es 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% o cualquier porcentaje entre 90% y 99.9%.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones. También se describen aquí otras composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de un cristal del compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable u otro(s) excipiente(s); o que comprende una cantidad terapéuticamente defectiva de una sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula I, o un hidrato o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable u otro(s) excipiente(s); o que comprende un cristal del mesilato del compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable u otro(s) excipiente(s). El cristal del compuesto de Fórmula I es la Forma A o B cristalina del compuesto de Fórmula I; la sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula I es un mesilato del compuesto de Fórmula I, una sal hidrocloruro del compuesto de Fórmula I, un sulfato del compuesto de Fórmula I, un ptoluenosulfonato del compuesto de Fórmula I, o un maleato del compuesto de Fórmula I, o un hidrato o solvato de las sales de adición mencionadas anteriormente, las sales de adición mencionadas anteriormente o los hidratos o solvatos de las mismas están opcionalmente en forma cristalina o forma amorfa; y el cristal del mesilato del compuesto de Fórmula I incluye las Formas cristalinas I, II, III, IV, V, VI, VII y VIII. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser un sólido o un líquido. El vehículo sólido puede comprender uno o más agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, aglutinantes, agentes de desintegración del comprimido o materiales de encapsulación. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sacarosa, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y polivinilpirrolidona. Los vehículos líquidos se usan para preparar composiciones tales como disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y similares. Los vehículos líquidos adecuados para administración oral y parenteral incluyen agua, alcoholes, aceite y similares.
La composición farmacéutica se puede preparar en ciertas formas de dosificación. Las vías de administración son preferiblemente la administración oral, la administración parenteral (incluyendo la administración subcutánea, la administración intramuscular y la administración intravenosa), la administración rectal y similares. Por ejemplo, las formas de dosificación adecuadas para administración oral incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos, pulvis, píldoras, polvos, pastillas, jarabes y suspensiones; las formas de dosificación adecuadas para administración parenteral incluyen disoluciones acuosas o no acuosas o emulsiones para inyección; las formas de dosificación adecuadas para la administración rectal incluyen supositorios que usan vehículos hidrofílicos o hidrofóbicos. Las formas de dosificación antes mencionadas pueden convertirse en formas de dosificación adecuadas para liberación rápida, liberación retardada o liberación controlada de los ingredientes activos según sea necesario.
También se describe aquí (pero no forma parte de la invención) un método para inhibir la actividad de un mutante de la IDH2, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, el cristal del compuesto de fórmula I, la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula I o un hidrato o disolvente del mismo, el cristal del mesilato del compuesto de Fórmula I, o la composición farmacéutica como se describe aquí.
También se describe aquí (pero no forma parte de la invención) un método para tratar un cáncer inducido por mutación de IDH2, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, el cristal del compuesto de fórmula I, la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula I o un hidrato o disolvente del mismo, el cristal del mesilato del compuesto de Fórmula I, o la composición farmacéutica como se describe aquí.
En las reivindicaciones se proporcionan cristales para su uso en métodos de tratamiento.
También se describe aquí el cristal del compuesto de fórmula I, la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula I o un hidrato o disolvente del mismo, el cristal del mesilato del compuesto de fórmula I o la composición farmacéutica según la presente invención para su uso en la inhibición de la actividad de un mutante de la IDH2.
También se describe aquí el cristal del compuesto de fórmula I, la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula I o un hidrato o disolvente del mismo, el cristal del mesilato del compuesto de fórmula I o la composición farmacéutica según la presente invención para su uso en el tratamiento de un cáncer inducido por mutación de la IDH2.
También se describe aquí (pero no forma parte de la invención) el uso del cristal del compuesto de fórmula I, la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula I o un hidrato o disolvente del mismo, el cristal del mesilato del compuesto de fórmula I, o la composición farmacéutica anterior para inhibir la actividad de un mutante de IDH2.
También se describe aquí (pero no forma parte de la invención) el uso del cristal del compuesto de fórmula I, la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula I o un hidrato o disolvente del mismo, el cristal del mesilato del compuesto de fórmula I, o la composición farmacéutica anterior en el tratamiento de un cáncer inducido por mutación de IDH2.
También se describe aquí el uso del cristal del compuesto de Fórmula I, la sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula I o un hidrato o disolvente del mismo, el cristal del mesilato del compuesto de Fórmula I, o la composición farmacéutica anterior en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de un mutante de IDH2.
También se describe aquí el uso del cristal del compuesto de Fórmula I, la sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula I o un hidrato o disolvente del mismo, el cristal del mesilato del compuesto de Fórmula I, o la composición farmacéutica anterior en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer inducido por mutación de IDH2.
El cristal del compuesto de fórmula I, la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula I o un hidrato o disolvente del mismo, el cristal del mesilato del compuesto de fórmula I o la composición farmacéutica anterior pueden usarse solos o en combinación. con otros fármacos para el tratamiento de un cáncer inducido por mutación de IDH2. El cristal del compuesto de Fórmula I es la Forma A o B cristalina del compuesto de Fórmula I; opcionalmente, la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula I es un mesilato del compuesto de fórmula I, una sal hidrocloruro del compuesto de fórmula I, un sulfato del compuesto de fórmula I, un p-toluenosulfonato del compuesto de fórmula I, o un maleato del compuesto de Fórmula I, o un hidrato o solvato de las sales de adición mencionadas anteriormente, y las sales de adición mencionadas anteriormente o los hidratos o solvatos de las mismas están opcionalmente en forma cristalina o forma amorfa; y el cristal del mesilato del compuesto de Fórmula I incluye las Formas cristalinas I, II, III, IV, V, VI, VII y VIII. En algunas realizaciones, el cáncer inducido por la mutación de IDH2 se selecciona del grupo que consiste en glioblastoma (glioma), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasia mieloproliferativa (MPN), leucemia mielógena aguda (AML), sarcoma, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, condrosarcoma, cáncer de las vías biliares y linfoma no Hodgkin (NHL) angioinmunoblástico, y similares. En realizaciones más específicas, el cáncer a tratar se selecciona del grupo que consiste en glioma, síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasia mieloproliferativa (MPN), leucemia mielógena aguda (AML), melanoma, condrosarcoma y linfoma no Hodgkin inmunoblástico vascular (NHL) y similares. En algunas realizaciones, el cáncer incluye leucemia mielógena aguda (LMA) o sarcoma.
En algunas realizaciones de la presente solicitud, la mutación de IDH2 es una mutación IDH2/R140Q o una mutación IDH2/R172K.
“IDH2 mutante” se refiere a IDH2 en el que se ha producido una forma de mutación IDH2/R140Q o una forma de mutación IDH2/R172K.
En la presente invención, el espectro de difracción de rayos X de polvo de una muestra se mide en las siguientes condiciones.
Instrumento: BRUKER D2; pretratamiento de una muestra: compresión directa; bandeja de muestra: bandeja de muestra de silicio monocristalino; rendija de medida inicial: 0.6 nm; intervalo de ángulo 20: de 5° a 40°; rendija del detector: 3 mm; blanco de Cu, presión del tubo y corriente: 30 KV, 10 mA.
En la presente invención, el espectro de DSC se mide en las siguientes condiciones.
Instrumento: METTLER TOLEDO DSC1; intervalo de temperatura: de 0°C a 300°C; tasa de calentamiento: 10°C/min.
Cabe señalar que, en un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRD), un patrón de difracción de un compuesto cristalino suele ser característico de una forma cristalina específica. Las intensidades relativas de las bandas (especialmente en los ángulos bajos) pueden variar dependiendo de los efectos de orientación preferencial resultantes de las diferencias en las condiciones de los cristales, tamaños de partícula y otras condiciones de medida. Por lo tanto, las intensidades relativas de los picos de difracción no son características de una forma cristalina específica. Es a las posiciones relativas de los picos más que las intensidades relativas de los mismos a las que se debe prestar más atención cuando se juzga si una forma cristalina es igual a una forma cristalina conocida. Además, como para cualquier forma cristalina dada, puede haber un ligero error en la posición de los picos, lo que también es bien conocido en el campo de la cristalografía. Por ejemplo, la posición de un pico puede cambiar debido al cambio de temperatura, el movimiento de una muestra o la calibración de un instrumento, etc. al analizar la muestra, y el error de medida del valor 20 es a veces de alrededor de ± 0.2°. En consecuencia, este error debe tenerse en cuenta al identificar una estructura cristalina. Por lo general, la posición de un pico se expresa en términos de un ángulo de 20 o espaciado reticular d en un patrón de XRD y la relación de conversión simple entre ellos es d = A/2sin0, donde d representa el espaciado reticular, A representa la longitud de onda del rayo X incidente, y 0 representa el ángulo de difracción. Para la misma forma cristalina del mismo compuesto, la posición de los picos en un espectro de XRD del mismo tiene similitud en su conjunto, y el error de las intensidades relativas puede ser mayor. Además, es necesario señalar que debido a algunos factores tales como contenidos reducidos, partes de las líneas de difracción pueden estar ausentes
en la identificación de una mezcla. En este caso, incluso una banda puede ser característica de la forma cristalina dada sin depender de todas las bandas de una muestra de alta pureza.
La DSC se usa para medir una temperatura de transición térmica cuando se absorbe o libera calor debido al cambio de una estructura cristalina o a la fusión de un cristal. En un análisis continuo de la misma forma cristalina del mismo compuesto, el error de una temperatura de transición térmica y un punto de fusión está típicamente dentro de un intervalo de alrededor de ±5°C, generalmente dentro de un intervalo de alrededor de ±3°C. Un compuesto con un pico de DSC o punto de fusión determinado significa que el pico de DSC o punto de fusión puede variar dentro de un intervalo de ±5°C. La DSC proporciona un método auxiliar para distinguir diferentes formas cristalinas. Las diferentes formas cristalinas se pueden identificar por sus temperaturas de transición característicamente diferentes. Es necesario señalar que el pico de DSC o punto de fusión de una mezcla puede variar en un intervalo más amplio. Además, debido a la descomposición en el procedimiento de fusión de una sustancia, la temperatura de fusión está relacionada con la velocidad de calentamiento.
En la presente invención, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del medicamento o agente que no es tóxica pero es suficiente para lograr el efecto deseado. La cantidad efectiva puede determinarse individualmente y depende de la edad y el estado general del receptor, así como del principio activo específico. La cantidad efectiva en un caso concreto puede ser determinada por una persona experta en la técnica mediante experimentos convencionales.
En la presente invención, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos vehículos que se administran junto con un ingrediente activo, no irritan significativamente a un organismo y no afectan a la bioactividad y propiedad del compuesto activo. Se puede encontrar más información sobre los vehículos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005).
En la presente invención, el término "solvato" quiere decir una asociación física de un compuesto, incluida una forma cristalina del mismo, de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. “Solvato” incluye tanto solvatos en fase de disolución como solvatos aislables. Los solvatos representativos incluyen, por ejemplo, un hidrato o acetonato.
En la presente invención, el término "hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es H2O que está presente en una cantidad estequiométrica definida y puede, por ejemplo, incluir hemihidrato, monohidrato, dihidrato o trihidrato.
En la presente invención, la expresión "sal de adición de ácido" se refiere a una sal formada por reacción de un ácido orgánico o un ácido inorgánico con una base libre.
En la presente invención, la expresión "relación molar" y la expresión "relación de moles" son equivalentes entre sí.
En la presente invención, la expresión "temperatura ambiente" se refiere a de 20°C a 25°C.
En la presente invención, la expresión "concentrar a presión reducida" quiere decir reducir la presión mediante bombeo al vacío para reducir el punto de ebullición de un disolvente, evaporando así el disolvente y precipitando un sólido.
En la presente invención, el término “"suspensión” se refiere a un método de purificación en el que un sólido y un disolvente se agitan juntos para que entren en suficiente contacto entre sí y disuelvan las impurezas utilizando la diferencia de solubilidad de las sustancias en el disolvente.
En la presente invención, el término "sujeto" incluye seres humanos y animales, por ejemplo, mamíferos (tales como primates, ganado vacuno, caballos, cerdos, perros, gatos, ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas y aves, etc.).
Cuando aquí se menciona un intervalo de valores numéricos, el intervalo incluye los puntos finales del mismo y todos los números enteros y fracciones individuales dentro del intervalo, y también incluye cada uno de los intervalos más estrechos formados por todas las diversas combinaciones posibles de esos puntos finales y los números enteros internos y fracciones para formar subgrupos del grupo más grande de valores dentro del intervalo establecido en la misma medida que si cada uno de esos intervalos más estrechos se mencionara explícitamente.
El término "opcionalmente" quiere decir que uno o más eventos o circunstancias descritos subsecuentemente pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que dichos eventos o circunstancias ocurren y casos en los que no ocurren.
En la presente invención, los parámetros PK se explican de la siguiente manera: en los parámetros PK, Tmax es el tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx); Cmax es la concentración plasmática máxima; MRT (0-t) es el tiempo de residencia promedio desde el tiempo 0 hasta el punto de tiempo final de recogida de sangre; T1/2 es la semivida; AUC(0-t) es el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 hasta el punto final de recogida de sangre; AUC(0-m) es el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I. La Figura 2 es una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I.
La Figura 3 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la Forma B cristalina del compuesto de Fórmula I. La Figura 4 es una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma B cristalina del compuesto de Fórmula I.
La Figura 5 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la Forma I cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I.
La Figura 6 es una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma I cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I.
La Figura 7 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma cristalina II del mesilato del compuesto de fórmula I.
La Figura 8 es una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina II del mesilato del compuesto de fórmula I.
La Figura 9 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la Forma III cristalina (referencia) del mesilato del compuesto de Fórmula I.
La Figura 10 es una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma III cristalina (referencia) del mesilato del compuesto de Fórmula I.
La Figura 11 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la Forma IV cristalina (referencia) del mesilato del compuesto de Fórmula I.
La Figura 12 es una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma IV cristalina (referencia) del mesilato del compuesto de Fórmula I.
La Figura 13 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la Forma V cristalina (referencia) del mesilato del compuesto de Fórmula I.
La Figura 14 es una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma V cristalina (referencia) del mesilato del compuesto de Fórmula I.
La Figura 15 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la Forma VI cristalina (referencia) del mesilato del compuesto de Fórmula I.
La Figura 16 es una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma VI cristalina (referencia) del mesilato del compuesto de Fórmula I.
La figura 17 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma cristalina VII (referencia) del mesilato del compuesto de fórmula I.
La Figura 18 es una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma VII cristalina (referencia) del mesilato del compuesto de Fórmula I.
La figura 19 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma cristalina VIII del mesilato del compuesto de fórmula I.
Realizaciones específicas
Los siguientes ejemplos específicos se proporcionan para permitir que las personas expertas en la técnica entiendan y practiquen la invención más claramente. Las personas expertas en la técnica comprenderán que existen otras rutas sintéticas involucradas para preparar los compuestos de la presente solicitud, y las que se proporcionan a continuación son ejemplos no limitantes.
Todas las operaciones con materias primas susceptibles de oxidación o hidrólisis se realizan bajo atmósfera protectora de nitrógeno. A menos que se indique lo contrario, las materias primas usadas en la presente invención están disponibles comercialmente y se usan directamente sin purificación adicional. Los disolventes usados en la presente invención están disponibles comercialmente y se usan directamente sin ningún tratamiento especial.
La cromatografía en columna se realizó usando gel de sílice (malla 200-300) producida por Qingdao Chemical Co., Ltd. La resonancia magnética nuclear (RMN) se midió usando un medidor de resonancia magnética nuclear Varian VNMRS-400; La cromatografía de líquidos-espectrometría de masas (LC/MS) se realizó con FINNIGAN Thermo LCQ
Advantage MAX, serie Agilent LC 1200 (columna: Waters Symmetry C18, 04.6 x 50 mm, 5 mieras, 35°C) y usando ESI (+) modo iónico. El medidor de punto de fusión es un aparato de punto de fusión BUCHI B-545.
Ejemplo 1: preparación del compuesto de Fórmula I
A: 6-trifluorometil-piridin-2-carboxilato de metilo
A una disolución de 2-bromo-6-trifluorometilpiridina (1.48 g, 6.55 mmol) en metanol (50.0 ml) se añadieron en secuencia acetato de paladio (74.0 mg, 0.33 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (363.0 mg, 0.655 mmol) y trietilamina (0.92 g, 9.1 mmol) bajo la protección de nitrógeno gaseoso. La disolución de reacción reaccionó a 60°C bajo una atmósfera de monóxido de carbono con 2 presiones atmosféricas durante 18 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0.9 g, rendimiento: 67.0%).
La 2-Bromo-6-trifluorometilpiridina estaba disponible comercialmente.
B: 6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4(1 H,3H)-diona
A una disolución de etóxido de sodio (11.2 g, 165.0 mmol) en etanol (200 ml) se añadieron en secuencia 6-trifluorometil-piridin-2-carboxilato de metilo (10.0 g, 48.7 mmol) y biuret (4.2 g, 40.7 mmol) bajo la protección de nitrógeno gaseoso. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Luego, la disolución de reacción se concentró al vacío y presión reducida, y el residuo resultante se vertió en agua y se ajustó a pH 7 con una disolución de ácido clorhídrico 6N. El sólido resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con agua y luego se secó para proporcionar el compuesto del título (5.0 g, rendimiento: 47.5%).
C: 2,4-dicloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1,3,5-triazina
Una disolución mixta de 6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4(1 H,3H)-diona (15.0 g, 58.1 mmol) y oxicloruro de fósforo (200 ml) reaccionó a 100°C durante 2 horas bajo la protección de nitrógeno gaseoso y luego se enfrió a temperatura ambiente. La disolución de reacción se concentró al vacío y presión reducida y el residuo resultante se vertió en una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (10.0 g, rendimiento: 58.3%).
D: 4-cloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina
A una disolución de 2,4-dicloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1,3,5-triazina (5.0 g, 16.9 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadieron 4-amino-2-trifluorometilpiridina (3.3 g, 20.3 mmol) y bicarbonato de sodio (2.14 g, 25.3 mmol). La mezcla reaccionó a 70°C durante 8 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Después, la disolución de reacción
se concentró al vacío y presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (6.5 g, rendimiento: 91.2%).
La 4-Amino-2-trifluorometilpiridina estaba disponible comercialmente.
E: 4-(terc-butoxiamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (el compuesto de Fórmula I)
A una disolución de 4-cloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (39.7 g, 94.5 mmol) en tetrahidrofurano (400 ml) se añadieron hidrocloruro de O-terc-butilhidroxilamina (17.7 g, 140.9 mmol) y bicarbonato de sodio (31.7 g, 377 mmol). La mezcla reaccionó a 70°C durante 8 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Luego, la disolución de reacción se filtró, el filtrado se concentró al vacío y presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (30.0 g, rendimiento: 67%).
P.f.: 226.1 ~228°C.
EM m/z[ESI]: 474.14 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11.00 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (t, j= 6.5 Hz, 2H), 8.31 (t, j= 7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, j= 7.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 1.28 (s, 9H).
Ejemplo 2: preparación de la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I
A temperatura ambiente, se añadió a tetrahidrofurano (60 ml) el compuesto de Fórmula I (5.0 g, 10.6 mmol) obtenido en el Ejemplo 1, se agitó y se disolvió para obtener una disolución transparente. Luego, la disolución se concentró a presión reducida y el sólido resultante se secó al vacío a 80°C durante 4 horas, p.f.: 224.6°C~226°C.
Ejemplo 3: preparación de la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I
A temperatura ambiente, se añadió a 1,4-dioxano (100 ml) el compuesto de Fórmula I (5.0 g, 10.6 mmol) obtenido en el Ejemplo 1, se agitó y se disolvió para obtener una disolución transparente. Luego, la disolución se concentró a presión reducida y el sólido resultante se secó al vacío a 80°C durante 4 horas, p.f.: 224.6°C~226°C.
Ejemplo 4: preparación de la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I
Al compuesto de Fórmula I (5.0 g, 10.6 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 se le añadió diclorometano (50 ml) y se suspendió a reflujo durante 2 horas y luego la temperatura de reacción se redujo a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y la torta del filtración se secó al vacío a 80°C durante 4 horas, p.f.: 224.6°C~226°C.
Ejemplo 5: preparación de la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I
Al compuesto de Fórmula I (5.0 g, 10.6 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 se le añadió n-heptano (50 ml) y se suspendió a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtración se secó al vacío a 80°C durante 4 horas, p.f.: 224.6°C~226°C.
Ejemplo 6: preparación de la Forma B cristalina del compuesto de Fórmula I
A temperatura ambiente, al compuesto de Fórmula I (5.0 g, 10.6 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 se le añadió acetato de etilo (50 ml), se agitó y se disolvió para obtener una disolución transparente. Luego, la disolución se concentró a presión reducida y el sólido resultante se secó al vacío a 80°C durante 4 horas, p.f.: 226.1°C~228°C.
Ejemplo de referencia 7: preparación de la sal hidrocloruro del compuesto de fórmula I
A una disolución del compuesto de Fórmula I (1.0 g, 2.1 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 en acetato de etilo (10 ml) se le añadió gota a gota una disolución preparada de cloruro de hidrógeno al 14.6% en masa (3.2 mmol) en etanol (0.8 g) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se precipitó un sólido en la disolución de reacción y luego se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 80°C, p.f.: 177.2~179°C.
Ejemplo 8: preparación del sulfato del compuesto de Fórmula I
A una disolución del compuesto de Fórmula I (1.0 g, 2.1 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 en acetato de etilo (10 ml) se le añadió gota a gota una disolución preparada (1.9 ml) de ácido sulfúrico diluido 1.67 mol/l en etanol a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se precipitó un sólido en la disolución de reacción y luego se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 80°C, p.f.: 181.2~183°C.
Ejemplo de referencia 9: preparación del p-toluenosulfonato del compuesto de fórmula I
Se disolvió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0.6 g, 3.1 mmol) en acetona (2 ml) a temperatura ambiente. Luego, a una disolución del compuesto de Fórmula I (1.0 g, 2.1 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 en acetona (10 ml) se le añadió gota a gota la disolución preformulada de ácido p-toluenosulfónico en acetona. Después de agitar durante 2 horas, se precipitó un sólido en la disolución de reacción y luego se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 80°C, p.f.: 173.9~176°C.
Ejemplo de referencia 10: preparación del maleato del compuesto de fórmula I
A una disolución del compuesto de Fórmula I (2.45 g, 5.2 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 en acetona (10 ml) se le añadió ácido maleico (0.58 g, 5.0 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se precipitó un sólido en la disolución de reacción y luego se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 80°C, p.f.: 171.3~173°C.
Ejemplo 11: preparación de la Forma I cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I
A una disolución del compuesto de Fórmula I (3.0 g, 6.3 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 en metil-(terc-butil)-éter (90 ml) se le añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0.61 g, 6.3 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, se precipitó un sólido en la disolución de reacción y luego se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 80°C, p.f.: 148.2~150.2°C.
Ejemplo 12: preparación de la Forma II cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I
A una disolución del compuesto de Fórmula I (3.0 g, 6.3 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 en metil-(terc-butil)-éter (90 ml) se le añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0.61 g, 6.3 mmol) a temperatura de reflujo. Después de agitar durante 1 hora, la temperatura de reacción se redujo a temperatura ambiente y se precipitó un sólido en la disolución de reacción y luego se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 80°C, p.f.: 187.1 ~189.1°C.
Ejemplo de Referencia 13: preparación de la Forma III cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I
A una disolución del compuesto de Fórmula I (5.0 g, 10.6 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 en acetato de etilo (100 ml) se le añadió gota a gota ácido metanosulfónico (1.21 g, 12.6 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se precipitó un sólido en la disolución de reacción y luego se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 80°C, p.f.: 150.9~152.9°C.
Ejemplo de Referencia 14: preparación de la Forma IV cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I
A una disolución del compuesto de Fórmula I (5.0 g, 10.6 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 en acetato de etilo (100 ml) se le añadió gota a gota ácido metanosulfónico (3.05 g, 31.5 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se precipitó un sólido en la disolución de reacción y luego se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 80°C durante 4 horas y luego se secó adicionalmente al vacío a 100°C durante 4 horas, p.f.: 155.0~157.0°C.
Ejemplo de Referencia 16: preparación de la Forma V cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I
A una disolución del compuesto de Fórmula I (5.0 g, 10.6 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 en acetona (100 ml) se le añadió gota a gota ácido metanosulfónico (3.05 g, 31.5 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se precipitó un sólido en la disolución de reacción y luego se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 80°C, p.f.: 151.8~153.8°C.
Ejemplo de Referencia 17: preparación de la Forma VI cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I
A una disolución del compuesto de Fórmula I (5.0 g, 10.6 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 en acetonitrilo (100 ml) se le añadió gota a gota ácido metanosulfónico (1.21 g, 12.6 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se precipitó un sólido en la disolución de reacción y luego se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 80°C, p.f.: 145.5~147.5°C.
Ejemplo de Referencia 18: preparación de la Forma VII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I
A una disolución del compuesto de Fórmula I (5.0 g, 10.6 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 en acetonitrilo (100 ml) se le añadió gota a gota ácido metanosulfónico (3.05 g, 31.5 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se precipitó un sólido en la disolución de reacción y luego se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 80°C, p.f.: 140.1~142.1°C.
Ejemplo 19: preparación de la Forma VIII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I
El compuesto de fórmula I (3.0 g, 6.3 mmol) se disolvió en metil-(terc-butil)-éter (90 ml) y la disolución de reacción se calentó a reflujo. A continuación, se añadió lentamente gota a gota una disolución de ácido metilenosulfónico (0.61 g, 6.3 mmol) en metil-(terc-butil)-éter (60 ml). La disolución de reacción se calentó a reflujo para que reaccionara durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente seguido de filtración. La torta de filtración se secó al vacío a 90°C para dar un sólido blanco, p.f.: 188.8-191.2°C.
Ejemplo 20: preparación de la Forma VIII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I
El compuesto de fórmula I (3.0 g, 6.3 mmol) se disolvió en metil-(terc-butil)-éter (90 ml) y la disolución de reacción se calentó a reflujo. Luego, se añadió lentamente gota a gota una disolución de ácido metilenosulfónico (0.31 g, 3.1 mmol) en metil-(terc-butil)-éter (30 ml). La disolución de reacción se calentó a reflujo para que reaccionara durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente seguido de filtración. La torta de filtración se secó al vacío a 90°C para dar un sólido blanco, p.f.: 188.8-191.2°C.
Ejemplo 21: ensayo de higroscopicidad de varias sales del compuesto de Fórmula I
Las diversas sales de adición de ácido del compuesto de fórmula I se ensayaron según los "Guiding Principles for Drug Hygroscopicity Test" descritos en la Farmacopea china, edición de 2010, Parte II, Apéndice XIX J. Los pesos incrementados por higroscopia de las muestras se calcularon respectivamente, y los resultados se muestran en la Tabla 11.
Tabla 11 Resultados del ensayo de higroscopicidad
Ejemplo 22: ensayo de estabilidad de varias sales del compuesto de Fórmula I
La estabilidad de las diversas sales de adición de ácido del compuesto de Fórmula I se ensayó según el método descrito en la Farmacopea China, edición de 2010, Parte II, Apéndice XIX C. Los resultados se muestran en la Tabla 12.
Tabla 12 Resultados del ensayo de estabilidad
Ejemplo 23: ensayo de actividad inhibidora frente a IDH2
La actividad inhibidora del compuesto de la presente solicitud frente a IDH2 (R172K, 40-extremo) se determinó usando el siguiente método. La actividad inhibidora se expresó como valores de IC50, es decir, la concentración del compuesto requerida para lograr una inhibición del 50% de la actividad de IDH2.
Materiales y métodos:
La actividad inhibidora de un compuesto frente a IDH2 (R172K, 40-extremo) se determinó por la disminución de un
factor auxiliar NADPH (coenzima II reducida). El compuesto de ensayo se preincubó con una enzima y NADPH, y luego se inició una reacción mediante la adición de a-KG y se llevó a cabo durante 120 minutos en condiciones lineales. Luego, la reacción se terminó mediante la adición de diaforasa (lipoamida deshidrogenasa) y el sustrato resazurina correspondiente. La diaforasa finalizó la reacción de IDH2m al disminuir el factor auxiliar disponible NADPH, que oxidó NADPH a NADP (coenzima II oxidada) y redujo la resazurina a resorufina altamente fluorescente. La cantidad de NADPH de factor auxiliar restante después de un tiempo de reacción específico se cuantificó vía un fluoróforo fácilmente detectable.
Específicamente, se añadieron 2.5 pl de un compuesto de ensayo diluido tres veces a una placa de 384 pocillos y luego 5 pl de un tampón de reacción (Tris-HCl 20 mM, PH 7.5; NaCl 150 mM; MgCh 10 mM; MnCl210 mM; 0.4 mg/ml de BSA y DTT 2 mM) que contenía iDh 280 nM (R172K, 40-extremo) y NADPH 40 pM. Luego, la mezcla de ensayo resultante se incubó durante 120 minutos a una temperatura de 23°C y luego se añadieron 2.5 pl del tampón de reacción que contenía a-KG 4 mM para iniciar la reacción. Después de incubar durante 120 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 5 pl de una mezcla de terminación (0.4 U/ml de diaforasa y resazurina 40 pM) preparada con el tampón de reacción para convertir la resazurina en resorufina para determinar la NADPH restante. Después de incubar durante 10 minutos a una temperatura de 23°C, se determinó un valor de fluorescencia por medio de Flexstation 3 en Ex535/Em595. Los resultados se muestran en la Tabla 13: el compuesto de Fórmula I tiene una mejor actividad inhibidora que AG-221.
Tabla 13 Actividad inhibidora frente a IDH2
Ejemplo 24: ensayo farmacocinético
Se usaron ratas adultas macho sanas (7-9 semanas de edad), a cada grupo de animales (3 ratas macho) se administró por vía intragástrica una vez una dosis única de 5 mg/kg. Los animales en el grupo de administración intragástrica estuvieron en ayunas durante la noche antes de este estudio. El período de tiempo de ayuno fue de 10 horas antes de la administración a 4 horas después de la administración.
Se tomaron muestras de sangre a las 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 h después de la administración. Los animales se anestesiaron con isoflurano usando una máquina de anestesia para animales pequeños y luego se tomaron muestras de sangre completa de 0.3 ml del fondo del plexo venoso. Las muestras de sangre se colocaron en tubos con anticoagulante heparina y se centrifugaron durante 5 min a 4°C y 4000 rpm. Las muestras de plasma resultantes se transfirieron a tubos de centrífuga y se almacenaron a -80°C hasta su análisis.
Se usó el método verificado de cromatografía de líquidos-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) para analizar las muestras de plasma. Los datos de concentración de plasma-tiempo de animales individuales se analizaron usando el software WinNonlin (Professional Edition, versión 6.3; Pharsight Company). El modelo no compartimental se introdujo para el análisis de concentración. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos (parámetros PK) de los compuestos. Los resultados se muestran en la Tabla 14. El compuesto de Fórmula I tiene un buen nivel metabólico in vivo y una semivida larga, y su concentración plasmática es superior a la de AG-221 a la misma dosificación.
Tabla 14. Parámetros PK del compuesto de Fórmula I y AG-221
Ejemplo 25: ensayo farmacocinético
1. Material de ensayo
Especie: ratas SD;
Nivel: SPF;
Número y género: 20, machos;
Peso corporal: 200~220g;
Origen: Shanghai Xipuer Bikai Experimental Animal Co., Ltd. SCXK (Shanghai) 2013-0016.
2. Método de ensayo
Veinte ratas macho SPF SD se dividieron al azar en 4 grupos, se mantuvieron en ayunas (libre acceso al agua) durante la noche y luego se les administró por vía intragástrica 50 mg/kg de la Forma I cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I (Ejemplo 11), 50 mg/kg de la Forma II cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I (Ejemplo 12), 50 mg/kg de la Forma VIII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I (Ejemplo 19) y 50 mg/kg de la sal hidrocloruro del compuesto de Fórmula I (Ejemplo 7), respectivamente (en grupo básico). Se tomaron muestras de sangre (0.2 ~ 0.3 ml) del orbital de las ratas en los puntos de tiempo de recogida de sangre 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 24 h, 30 h y 48 h después de la administración. A continuación, la sangre entera recogida se colocó en tubos de centrífuga con EDTA-K2, se almacenó a 4°C y se centrifugó durante 10 min a una velocidad de 4000 rpm a 4°C en 0.5 h para separar el plasma. Después de la recogida de todo el plasma, se almacenó a -20°C en 1 hora. Los parámetros farmacocinéticos (parámetros PK) se calcularon usando el software DAS 3.2.1 según la teoría del momento estadístico no compartimental, y los resultados se muestran en la Tabla 15.
Tabla 15. Parámetros PK tras la administración intragástrica de 50 mg/kg (en base libre) de los compuestos en ratas SD
Claims (15)
1. Una Forma A cristalina de un compuesto de Fórmula I,
caracterizada por el hecho de que un espectro de difracción de rayos X de polvo de la misma tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 10.1°, 16.1°, 17.5°, 18.9° y 21.7°; típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 10.1°, 16.1°, 17.5°, 18.9°, 21.7°, 23.5°, 24.4° y 26.2°; más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 10.1°, 16.1°, 17.5°, 18.9°, 21.7°, 22.4°, 22.8°, 23.5°, 24.0°, 24.4°, 26.2° y 29.8°; y aún más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 10.1°, 12.3°, 14.3°, 14.6°, 16.1°, 17.5°, 18.9°, 19.7°, 20.1°, 21.7°, 22.4°, 22.8°, 23.5°, 24.0°, 24.4°, 26.2° y 29.8°.
2. La Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I según la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
3. Una Forma B cristalina de un compuesto de Fórmula I,
caracterizada por el hecho de que un espectro de difracción de rayos X de polvo de la misma tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 10.0°, 17.4°, 18.8°, 24.3° y 26.1°; típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 10.0°, 17.4°, 18.8°, 21.6°, 24.3° y 26.1°; más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 10.0°, 15.7°, 17.4°, 18.8°, 19.8°, 21.6°, 23.4°, 24.3° y 26.1°; e incluso más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 10.0°, 12.2°, 14.5°, 15.7°, 17.4°, 18.8°, 19.8°, 21.6°, 23.4°, 24.3°, 26.1° y 29.7°.
4. La Forma B cristalina del compuesto de Fórmula I según la reivindicación 3, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 3.
5. Una Forma I cristalina de un mesilato de un compuesto de Fórmula I,
caracterizada por el hecho de que un espectro de difracción de rayos X de polvo de la misma tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.2°, 12.1°, 20.2° y 25.0°; típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.2°, 12.1°, 18.3°, 20.2°, 22.7°, 24.6° y 25.0°; más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.2°, 12.1°, 17.8°, 18.3°, 20.2°, 21.2°, 22.7°, 23.6°, 24.6°, 25.0° y 27.0°; y aún más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 6.2°, 12.1°, 13.0°, 13.9°, 17.8°, 18.3°, 20.2°, 21.2°, 22.7°, 23.6°, 24.6°, 25.0° y 27.0°.
6. La Forma I cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I según la reivindicación 5, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 5.
7. Un procedimiento para preparar la Forma I cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I según la reivindicación 5 o 6, que comprende las etapas de:
(i) disolver el compuesto de fórmula I en metil-(terc-butil)-éter;
(ii) añadir gota a gota ácido metanosulfónico a la disolución de la etapa (i) a temperatura ambiente; y
(iii) precipitar un sólido, filtrar y secar el sólido.
8. Una Forma II cristalina de un mesilato de un compuesto de Fórmula I,
caracterizada por el hecho de que un espectro de difracción de rayos X de polvo de la misma tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 7.3°, 14.2°, 19.2°, 21.1°, 21.5° y 25.3°; típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 7.3°, 9.7°, 10.6°, 14.2°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 20.4°, 21.1°, 21.5°, 22.4° y 25.3°; más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 7.3°, 9.7°, 10.6°, 11.6°, 14.2°, 16.4°, 18.9°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 20.4°, 21.1°, 21.5°, 22.0°, 22.4°, 24.2°, 24.7°, 25.3° y 27.5°; y aún más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 7.3°, 9.7°, 10.6°, 11.6°, 13.2°, 14.2°, 16.4°, 17.2°, 18.9°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 20.4°, 21.1°, 21.5°, 22.0°, 22.4°, 23.0°, 23.2°, 24.2°, 24.7°, 25.3° y 27.5°.
9. La Forma II cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I según la reivindicación 8, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 7.
10. Un procedimiento para preparar la Forma II cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I según la reivindicación 8 o 9, que comprende las etapas de:
(i) disolver el compuesto de fórmula I en metil-(terc-butil)-éter;
(ii) añadir gota a gota ácido metanosulfónico a la disolución de la etapa (i) a temperatura de reflujo;
(iii) enfriar la disolución de la etapa (ii) a temperatura ambiente para precipitar un sólido; y
(iv) filtrar y secar el sólido.
11. Una Forma VIII cristalina de un mesilato de un compuesto de Fórmula I,
caracterizada por el hecho de que un espectro de difracción de rayos X de polvo de la misma tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 7.12°, 14.05°, 19.11°, 21.02°, 21.33° y 25.15°; típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 7.12°, 9.60°, 10.46°, 14.05°, 18.80°, 19.11°, 19.41°, 19.80°, 20.24°, 21.02°, 21.33°, 22.32°, 24.12° y 25.15°; y más típicamente tiene picos de difracción expresados por valores de 20 a alrededor de 7.12°, 9.60°, 10.46°, 13.07°, 14.05°, 16.20°, 17.10°, 18.80°, 19.11°, 19.41°, 19.80°, 20.24°, 21.02°, 21.33°, 21.92°, 22.32°, 22.89°, 23.11°, 24.12°, 24.56°, 25.15°, 27.42° y 30.21°.
12. La Forma VIII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I según la reivindicación 11, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 19.
13. Una composición farmacéutica, que comprende la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I según la reivindicación 1 o 2, o la Forma B cristalina del compuesto de Fórmula I según la reivindicación 3 o 4, o la Forma I cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I según la reivindicación 5 o 6, o la Forma II cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I según la reivindicación 8 o 9, o la Forma VIII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I según la reivindicación 11 o 12, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. La Forma A cristalina del compuesto de Fórmula I según la reivindicación 1 o 2, o la Forma B cristalina del compuesto de Fórmula I según la reivindicación 3 o 4, o la Forma I cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I según la reivindicación 5 o 6, o la Forma II cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I según la reivindicación 8 o 9, o la Forma VIII cristalina del mesilato del compuesto de Fórmula I según la reivindicación 11 o 12, o la composición farmacéutica según la reivindicación 13 para uso en el tratamiento de un cáncer inducido por mutación de IDH2; en la que,
opcionalmente, el cáncer inducido por la mutación de IDH2 se selecciona del grupo que consiste en glioblastoma (glioma), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasia mieloproliferativa (MPN), leucemia mielógena aguda (AML), sarcoma, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, condrosarcoma, cáncer de las vías biliares y linfoma no Hodgkin (NHL) angioinmunoblástico.
15. La forma cristalina o la composición farmacéutica para uso según la reivindicación 14, en la que la mutación de IDH2 es una mutación IDH2/R140Q o una mutación IDH2/R172K.
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