ES2925876T3

ES2925876T3 - Nuevo tratamiento de las úlceras crónicas

Info

Publication number: ES2925876T3
Application number: ES14825175T
Authority: ES
Inventors: Alvar Grönberg; Christine Dieterich; Margit Mahlapuu
Original assignee: Pergasus AB
Current assignee: Pergasus AB
Priority date: 2013-11-19
Filing date: 2014-11-19
Publication date: 2022-10-20
Anticipated expiration: 2034-11-19
Also published as: CN105939726A; MX379357B; WO2015075406A1; US10709760B2; CA2927557C; WO2015075441A1; US20200384077A1; US20160271217A1; EP3071216B1; AU2014351607B2; TW201521760A; BR112016011166A2; TWI698251B; RU2707254C1; US20190255147A1; EP3071216A1; AU2014351607A1; JP6539268B2; KR20160088914A; US10226508B2

Abstract

La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende LL-37 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más diluyentes o sistemas portadores farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método de tratamiento de una herida de úlcera crónica (como una herida difícil de curar). curar una úlcera venosa de la pierna o una úlcera del pie diabético), cuyo método comprende: (a) la aplicación tópica de dicha formulación a dicha úlcera; seguido de (b) la aplicación de un apósito, y en el que dicha aplicación de dicha formulación proporciona una dosis de LL-37 en el sitio de la herida que está por debajo de aproximadamente 80 μg de LL-37 aplicada por cm2 de área de la herida, y/o por debajo de aproximadamente 26,7 μg de LL-37 aplicados por cm2 de área de la herida, por día de tratamiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Nuevo tratamiento de las úlceras crónicas

Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos de utilización de productos de cuidado de las heridas. En particular, la invención proporciona el tratamiento de las úlceras crónicas.

Antecedentes

La cicatrización de heridas es una ruta dinámica que conduce bajo condiciones óptimas a la restauración de la integridad y funcionamiento del tejido. Una herida "crónica" es una herida en la que el proceso de cicatrización es prolongado e incompleto, resultando en una falta de restauración de la integridad. Las heridas crónicas son un reto para el paciente, el profesional sanitario y el sistema de salud, y perjudican significativamente la calidad de vida de millones de personas. Se requiere un tratamiento repetitivo a largo plazo que supone una enorme carga para la sociedad en términos de productividad perdida y presupuestos de atención sanitaria.

Las úlceras de difícil cicatrización (DDC) o úlceras crónicas son una clase de herida crónica. Las úlceras DDC de las piernas y los pies con frecuencia resultan dolorosas, estigmatizantes y presentan un impacto negativo sobre la capacidad funcional.

Las úlceras venosas de las piernas (UVP) son ulceraciones crónicas cutáneas y subcutáneas que ocurren en la parte inferior de la pierna, entre la rodilla y el tobillo. La Agencia sueca de productos médicos define una UVP como una úlcera situada por debajo de la rodilla causada por insuficiencia venosa que no cicatriza en seis semanas de terapia estándar (es decir, productos tradicionales de cuidado de las heridas, tales como vendajes a base de gasas de tecnología simple, esponjas tejidas y no tejidas, vendajes elásticos y vendajes no adherentes).

Resulta insuficiencia venosa crónica (IVC) cuando las venas de las piernas pierden la capacidad de bombear sangre venosa con eficacia. Resulta un abanico de problema por la fuga de fluidos hacia el espacio intersticial y la zona, por lo tanto, tiene tendencia a ulcerarse.

La IVC constituye la mayor parte de todas las úlceras en las piernas, constituyendo 70 % a 90 % de las heridas en las extremidades inferiores (ver Snyder, Clin. Dermatol., 23, 388 (2005)). Los datos epidemiológicos sugieren que 1,5 a 3,0 personas de cada 1.000 (0,15 % a 0,3 %) presentan úlceras activas en las piernas, llegando a aproximadamente 20 personas de cada 1.000 (2 %) en personas de más de 80 años de edad (ver Valencia et al., J. Am. Acad. Dermatol., 44, 401 (2001)). En consecuencia, las IVC suponen una carga económica enorme. Solo en Europa, el coste anual global se estima en 6.500 millones de euros basándose en un coste medio de 7000 euros por episodio (ver Posnett et al., J. Wound Care, 18, 154 (2009)). Los costes no se limitan únicamente a los directos del cuidado de las úlceras, sino que incluyen los costes indirectos asociados a la discapacidad y días de trabajo perdidos.

Las úlceras diabéticas en los pies (UDP) son una de las complicaciones principales en pacientes que sufren diabetes mellitus. La diabetes causa neuropatía periférica con deterioro de la función sensorial y un riesgo incrementado de heridas. El deterioro circulatorio impide el proceso natural de cicatrización de la piel, resultando de esta manera en heridas DDC. El riesgo de un paciente con diabetes mellitus de desarrollar una úlcera en el pie es de aproximadamente 25 % según la Federación Internacional de la Diabetes (ver, p. ej., Boulton et al, Lancet, 366, 1719 (2005) y Singh et al, JAMA, 293, 217 (2005)). La incidencia y prevalencia anual de las úlceras diabéticas en los pies de pacientes con diabetes es de 2-6 % y 4-10 %, respectivamente (ver también Ramsey et al, Diabetes Care, 22, 382 (1999)). Además, el 10 % de los pacientes diabéticos presenta factores contributivos, tales como neuropatía periférica y complicaciones vasculares, de desarrollo de úlceras en los pies. Las UDP tienen tendencia a infectarse, conduciendo a una morbilidad significativa y se asocian a 25 % a 90 % de todas las amputaciones en esta población de pacientes (ver también Ragnarson-Tennvall et al., Diabetologia, 44, 2077 (2001)).

Las UDP representan, además, una carga económica significativa. En Europa, las UDP que no cicatrizan en 12 meses suponen un coste medio de 20.000 euros por paciente (Prompers et al, Diabetologia, 51, 1826 (2008)).

No hay evidencia que apoye que los materiales de vendaje estándares tengan ningún beneficio significativo en el tratamiento de las úlceras d Dc anteriormente mencionadas, ni siquiera al utilizarlos junto con otras medidas estándares (limpieza, desbridamiento, vendado, etc.). En Europa, el gel Regranex® (becaplermina) está indicado para el tratamiento de las úlceras neuropáticas diabéticas de las extremidades inferiores que se extienden hacia el tejido subcutáneo o más allá y presentan un riego sanguíneo adecuado. Se utiliza como complemento y no como un sustituto de las buenas prácticas de cuidado de las úlceras, incluyendo un desbridamiento agudo inicial, el alivio de la presión y el control de las infecciones. Aunque el Regranex es el único producto farmacológico aprobado para el tratamiento de dichas úlceras DDC, no presenta ningún efecto documentado sobre las IVC.

De esta manera, existe una necesidad urgente de tratamientos mejorados de las heridas crónicas, y en particular las úlceras DDC, tales como las IVC y las UDP.

LL-37 se deriva de la proteína antimicrobiana-18 catelicidina humana de 18 kDa (hCAP18). Es un mediador importante en la reparación de los tejidos y la defensa frente a la infección. Tanto hCAP18 como LL-37 están presentes en diversos líquidos corporales, incluyendo los líquidos de las heridas (ver, por ejemplo, Murakami et al., J. Dent. Res., 81, 845 (2002), Schaller-Bals et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 165, 992 (2oo2) y S0rensen et al., J. Biol. Chem., 278, 28540 (2003)). Aunque, en heridas agudas, la transcripción de hCAP18/LL-37 se regula positivamente en unas pocas horas y LL-37 es expresada en el borde de las heridas por queratinocitos epidérmicos basales, las heridas crónicas no presentan inmunorreactividad a LL-37 en el borde de las heridas (ver, por ejemplo, Dressel et al., Exp. Dermatol., l9, 628 (2010) y Rivas-Santiago et al., J. Derm. Sci., 65, 19 (2012)).

Los estudios in vivo con LL-37 sintético han mostrado que la inyección subcutánea estimula la angiogénesis (Koczulla et al., J. Clin. Invest., 111, 1665 (2003)) y la administración tópica repetida en heridas agudas atrae células inflamatorias al tejido circundante. Los anticuerpos contra LL-37 inhiben la cicatrización en un modelo ex vivo de heridas agudas humanas (Heilborn et al., J. Invest. Dermatol., 120, 379 (2003); ver también la solicitud de patente internacional n° WO 2004/067025), mientras que el tratamiento tópico con LL-37 estimula la cicatrización de heridas en ratones tratados con un corticoesteroide, perjudicando la cicatrización normal (Ramos et al., Peptides, 32, 1469 (2011)). La administración de LL-37 en heridas agudas en ratones diabéticos con cicatrización de heridas defectuosa ha mostrado un efecto beneficioso en un estudio (Carretero et al., J. Invest. Dermatol., 128, 223 (2008)), aunque otros estudios no han podido mostrar un efecto (Steinstraesser et al., PLoS ONE, 7, e39373 (2012)). El documento n° EP 1 358888 da conocer que LL-37 es un inductor de angiogénesis.

La solicitud de patente internacional n° WO 2009/001087 da a conocer productos para el cuidado de heridas en los que LL-37 se impregna en un sustrato sólido (un apósito) que comprende un material para el cuidado de heridas. No hay sugerencia en dicho documento de que resulta necesario aplicar una determinada dosis de LL-37 en una formulación por unidad de superficie de herida para tratar la herida eficazmente. Ciertamente no hay sugerencia de que existe un límite superior a dicha dosis, y todavía menos de la posible magnitud de ese límite.

Exposición de la invención

Los inventores ahora han encontrado, en el contexto clínico, que determinadas dosis de LL-37 pueden aplicarse para tratar eficazmente las úlceras en las piernas DDC/crónicas. En particular, tal como se indica posteriormente, los inventores han encontrado inesperadamente que las dosis de por lo menos aproximadamente 80 |jg de LL-37 aplicadas por cm2 de superficie de úlcera/herida no tratan eficazmente las úlceras crónicas, incluyendo las UVP. Las reivindicaciones se refieren a composiciones que comprenden una solución acuosa de péptido LL-37 que presenta una viscosidad definida para la utilización en el tratamiento tópico de una úlcera crónica mediante la utilización de una dosis definida.

Por lo tanto, según la invención, se proporciona una composición para la utilización en el tratamiento tópico de una úlcera crónica, tal como una UVP o una UDP, en la que la utilización comprende:

(a) la aplicación tópica en dicha úlcera de una formulación farmacéutica que comprende LL-37 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más sistemas de diluyente o portador farmacéuticamente aceptables, seguido de:

(b) la aplicación de un apósito,

en la que dicha aplicación de dicha formulación proporciona una dosis de LL-37 en el sitio de la herida que es inferior a aproximadamente 70 jg de LL-37 aplicada por cm2 de superficie de herida para tratar dicha úlcera, según se define en las reivindicaciones.

Se proporciona, además, dicha formulación farmacéutica para la utilización a dicha dosis en dicho método para tratar una úlcera crónica, así como la utilización de LL-37 para la preparación de una formulación farmacéutica para la utilización a dicha dosis en dicho método de tratamiento de una úlcera crónica.

La secuencia de aminoácidos de la LL-37 humana se muestra a continuación, en la SEC ID n° 1: LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES [SEC ID n° 1]

LL-37 puede utilizarse en la forma de una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable, incluyendo las de cationes de metal alcalino (p. ej., potasio y sodio) y cationes de metal alcalino-térreo (p. ej., calcio y magnesio), sales de adición de amina amónicas o solubles en agua, tales como N-metilglucamina-(meglumina) y el alcanol-amonio inferior y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, entre otras. LL-37 puede utilizarse en la forma de una sal acetato.

El método/usos de la invención resultan particularmente útiles en el tratamiento de las úlceras crónicas, incluyendo las úlceras DDC, las úlceras venosas, las úlceras diabéticas y las úlceras de decúbito. Entre las úlceras que pueden mencionarse en particular se incluyen las UDP y, particularmente, las úlceras en las piernas, tales como las UVP.

Tal como se indica posteriormente en la presente memoria, en las formulaciones específicas ejemplificadas en la presente memoria, se calculó que una concentración de 0,5 mg de LL-37 por ml del vehículo específico que se ha utilizado, en la aplicación cada tres días en la úlcera, proporcionaba una dosis eficaz de aproximadamente 13 |jg de LL-37 por cm2 de superficie de herida. Una concentración de 1,6 mg/ml proporcionó una dosis eficaz de 40 jg/cm 2.

Sin embargo, una concentración de 3,2 mg/ml, que resultaban en 80 jg/cm 2, no produjo ningún beneficio clínico.

Los límites superiores adecuados de la dosis de LL-37 que se aplican en la úlcera pueden ser de 70 jg de LL-37 aplicados por cm2 de superficie de herida, tal como, por ejemplo, aproximadamente 65 jg/cm 2 o 60 jg/cm 2, incluyendo aproximadamente 55 jg/cm 2, tal como aproximadamente 50 jg/cm 2 o aproximadamente 45 jg/cm 2. Los límites inferiores adecuados de LL-37 aplicados por cm2 de superficie de herida pueden ser de aproximadamente 1 jg , tal como de aproximadamente 3 jg , incluyendo de aproximadamente 5 jg , tal como de aproximadamente 10 jg/cm 2, por ejemplo, de aproximadamente 15 jg/cm 2, o de 20 jg/cm 2, incluyendo de aproximadamente 25 jg/cm 2, tal como de aproximadamente 30 jg/cm 2 o de aproximadamente 35 jg/cm 2. El alcance de la invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas.

Los inventores han encontrado que las úlceras crónicas, tales como las UVP y las UDP, pueden tratarse eficazmente con dosis inferiores a aproximadamente 80 jg de LL-37 aplicados por cm2 de superficie de herida al aplicarlo cada tres días, lo que se traduce en aproximadamente 26,7 jg de LL-37 aplicados por cm2 de superficie de herida cada día de tratamiento.

Los presentes inventores por "formulación farmacéutica que proporciona una dosis de LL-37 que es inferior a aproximadamente 26,7 jg por cm2 de superficie de herida por día de tratamiento" se refieren a, o incluyen, lo siguiente:

(i) la formulación es de una naturaleza, y/o

(ii) la frecuencia de aplicación de la formulación es tal que

la cantidad de LL-37 que se encuentra disponible en el sitio de la herida para tratar la úlcera no excede de aproximadamente 26,7 jg por cm2 de superficie de herida por cada día de tratamiento.

En aras de la claridad, las formulaciones específicas ejemplificadas posteriormente en la presente memoria, una concentración de 0,5 mg de LL-37 por ml del vehículo específico que se utilizó (es decir, la formulación farmacéutica específica indicada posteriormente en la presente memoria), aplicada cada tres días, proporcionó una dosis eficaz de aproximadamente 13 jg de LL-37 por cm2 de superficie de herida, correspondiente a aproximadamente 4,3 jg de LL-37 por cm2 de superficie de herida por cada día de tratamiento. De manera similar, una concentración de 1,6 mg/ml proporcionó una dosis eficaz de 13,3 jg/cm 2 cada día. Sin embargo, una concentración de 3,2 mg/ml resultó en 26,7 jg/cm 2 cada día, aunque no produjo ningún beneficio clínico.

A este respecto, se prevé que las concentraciones que son inferiores a aproximadamente 0,5 mg de LL-37 por ml del mismo vehículo específico utilizado, en caso de aplicarse más frecuentemente (p. ej., cada día), podrían dar lugar a una mayor disponibilidad de LL-37 en el sitio de la herida para el tratamiento de la úlcera, y de esta manera proporcionar un beneficio clínico. Lo mismo se aplica a concentraciones de aproximadamente 3,2 mg/ml o superiores del mismo vehículo específico, aplicado menos frecuentemente que cada tres días.

De manera similar, en el caso de que se utilice una formulación diferente (por ejemplo, una formulación de liberación más prolongada y/o de liberación lenta), la cantidad disponible de LL-37 en un tiempo cualquiera para el tratamiento de la úlcera será inferior que al utilizar la formulación específicamente ejemplificada después en la presente memoria. Lo anterior resultará en una menor disponibilidad de LL-37 en el sitio de la herida para el tratamiento de la úlcera en cualquier tiempo dado. De acuerdo con lo anterior, puede utilizarse una concentración más elevada de LL-37 inicialmente en dicha formulación a fin de garantizar que se encuentra disponible una cantidad similar de LL-37 en el sitio de la herida para el tratamiento de la úlcera en cualquier tiempo dado. Dicha formulación puede aplicarse, además, menos frecuentemente para producir el mismo efecto.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de una úlcera crónica, en el que el método comprende:

(a) la aplicación tópica en dicha úlcera de una formulación farmacéutica que comprende LL-37 y uno o más sistemas de diluyente o portador farmacéuticamente aceptables, seguido de:

(b) la aplicación de un apósito,

en el que dicha aplicación de dicha formulación proporciona una dosis de LL-37 en el sitio de la herida que es inferior a aproximadamente 26,7 jg (por ejemplo, una dosis que es inferior a un valor que está comprendido entre aproximadamente 13,3 |jg y aproximadamente 26,7 |jg) de LL-37 aplicados por cm2 de superficie de herida cada día del tratamiento para tratar dicha úlcera.

La formulación farmacéutica que puede utilizarse en el método de la invención puede formularse para la aplicación tópica directa (tal como se define en la presente memoria) en una úlcera. Entre los ejemplos no limitativos de dichas formulaciones se encuentran formulaciones líquidas o semisólidas, y entre ellas se incluye cualquier solución, suspensión, emulsión, crema, gel o loción, con la condición de que sea suficientemente viscosa a temperatura ambiente (p. ej., entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C) y a presión atmosférica (p. ej., aproximadamente 1 atmósfera) para que pueda mantenerse físicamente en un estado coherente en el sitio de la herida después de su aplicación.

La formulación líquida o semisólida debería ser viscosa, y de esta manera, no completamente de flujo libre, p. ej., bajo la influencia de la gravedad, a temperatura ambiente y a presión atmosférica. Sin embargo, tampoco debería ser tan viscosa a temperatura ambiente y a presión atmosférica como para encontrarse en estado esencialmente sólido y, de esta manera, no poderse manipular con una presión manual normal y/o razonable utilizando un instrumento médico apropiado, p. ej. para extenderlo sobre la herida. También pueden aplicarse formulaciones en las heridas mediante pulverización, mediante la utilización de un dispositivo pulverizador apropiado (p. ej., de acción por bomba o aerosol) para administrar la dosis definida por unidad de superficie de herida (ver, por ejemplo, la solicitud de patente internacional n° WO 20117056116).

De esta manera, las viscosidades adecuadas para la formulación dependerán de los excipientes que se utilicen, aunque pueden encontrarse comprendidas entre 1 y 25 Pas, incluyendo aproximadamente 15 o aproximadamente 10 Pas. Los valores de viscosidad anteriormente indicados son de viscosidad dinámica a temperatura ambiente (tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria) y a presión atmosférica (tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria), según se miden con un viscosímetro o reómetro convencional.

Entre las formulaciones farmacéuticas que pueden utilizarse para aplicar LL-37 en las úlceras se incluyen soluciones acuosas. Una solución acuosa es una solución que presenta propiedades fisiológica o farmacéuticamente aceptables (en relación al pH, la fuerza iónica, la isotonicidad, etc.). Por ejemplo, pueden utilizarse soluciones isotónicas que comprenden agua y otros solventes biocompatibles, soluciones acuosas, tales como solución salina y soluciones de glucosa, y materiales formadores de hidrogel. La solución acuosa puede tamponarse con, por ejemplo, tampón de acetato.

La formulación farmacéutica puede comprender, además, excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como conservantes, para impedir el crecimiento microbiano; antioxidantes, agentes modificadores de la tonicidad, agentes colorantes, y similares. En suspensiones acuosas, las composiciones pueden combinarse con agentes de suspensión y estabilizantes.

En un aspecto de la invención, LL-37 se disuelve en un solvente acuoso (p. ej., agua o tampón de acetato) y un agente espesante apropiado que se añade para crear una formulación de gel blando, crema o loción acuoso extensible viscoso.

Al formularlo en soluciones acuosas, LL-37 también puede formularse junto con un agente espesante con el fin de obtener una crema, gel o loción de suficiente viscosidad tal como se ha indicado anteriormente en la presente memoria. Agentes adecuados, incluyendo materiales formadores de hidrogel, que incluye polímero sintéticos, tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, ácido poliacrílico, polietilenglicol, copolímeros en bloque de poloxámero, y similares; polímeros semisintéticos, tales como éteres de celulosa, incluyendo carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y etilhidroxietilcelulosa y similares; gomas naturales, tales como acacia, carragenano, quitosano, pectina, almidón, goma xantana y similares. Entre dichos materiales que pueden mencionarse se incluyen alcoholes polivinílicos de grado farmacéutico (por ejemplo, con grados de hidrólisis comprendidos en el intervalo de entre aproximadamente 70 % y aproximadamente 99 % (p. ej., de entre aproximadamente 85 % y aproximadamente 89 %) y pesos moleculares en el intervalo de entre aproximadamente 15.000 y aproximadamente 130.000).

Puede resultar ventajoso utilizar una formulación que sea bioadhesiva y/o mucoadhesiva.

Sin embargo, resulta clave que el lector experto entiende que, una vez se encuentre en posesión de la información relevante presentada en la presente memoria, con respecto a la cantidad máxima de LL-37 que debería aplicarse por unidad de superficie de herida (incluyendo por día de tratamiento), podrá determinar, mediante la utilización de técnicas rutinarias, para los excipientes (es decir, el diluyente o diluyentes, el portador o portadores, el agente o agentes espesantes y los demás ingredientes) que se utilicen, la concentración correcta de LL-37 que debe utilizarse en esa formulación particular para conseguir la dosis apropiada por unidad de superficie de herida (al día).

Por ejemplo, la formulación puede someterse a ensayo en un bioensayo de la actividad de LL-37 y compararse con LL-37 en solución salina tamponada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés). El bioensayo puede ser un ensayo antimicrobiano o un ensayo basado en la respuesta en una línea celular eucariótica. La concentración de LL-37 en la formulación investigada a la que el efecto biológico es equivalente al efecto de una concentración particular de LL-37 en PBS (p. ej., 10 |jg/ml) puede utilizarse para calcular un factor de dosificación. Por ejemplo, en el caso de que se requiera una concentración de aproximadamente 20 jg/m l de LL-37 en la formulación investigada para conseguir el mismo efecto biológico que aproximadamente 10 jg/m l de LL-37 en PBS, puede derivarse un factor de dosificación de aproximadamente 2 que se utilice para duplicar la concentración de LL-37 en la formulación y administrar de esta manera la dosis deseada de Ll-37 por superficie de herida.

Tal como apreciará el experto en la materia, la técnica rutinaria general anteriormente indicada no resulta aplicable en el caso de que uno o más de los excipientes que se utilicen interactúe con LL-37 para anularlo, evitando sustancialmente su liberación a partir de la formulación en el sitio de la herida, y/o para producir un efecto sinérgico, resultando de esta manera en que la dosis de LL-37 por unidad de superficie de la herida por día de tratamiento se encuentre fuera de los intervalos mencionados anteriormente en la presente memoria. Por otra parte, en el caso de que un excipiente permita la liberación sostenida de LL-37 a partir de la formulación, ello debe considerarse durante el cálculo de qué concentración utilizar, tal como se ha indicado anteriormente.

En el método/usos de la invención, en primer lugar, se aplica una formulación farmacéutica que comprende LL-37 tal como se indica en la presente memoria directamente (es decir, sin una etapa intermedia) y tópicamente en la úlcera, tal como se ha indicado anteriormente en la presente memoria. Después y por separado a la aplicación de la formulación, se aplica independientemente un apósito. La aplicación posterior y separada del apósito puede producirse, por ejemplo, no menos de aproximadamente 5 minutos, tal como aproximadamente 10 minutos (para permitir la unión de LL-37 al tejido de la herida), aunque también puede tener lugar no más de aproximadamente 20 minutos, tal como aproximadamente 30 minutos, después de la aplicación de la formulación farmacéutica que comprende LL-37.

Los materiales de apósito que pueden utilizarse pueden ser materiales inertes (es decir, sustancialmente no tóxicos) adecuados para la utilización en el cuidado de heridas y/o que sean capaces de ayudar (por ejemplo, acelerar) el proceso de cicatrización de la herida y/o impedir la infección de la misma. Por ejemplo, el apósito podría potenciar la regeneración epitelial y/o la cicatrización de los epitelios de la herida y/o el estroma de la herida. En una realización, el producto para el cuidado de heridas puede potenciar la proliferación de las células epiteliales y/o estromales.

El apósito puede, además, absorber los exudados de la herida.

De esta manera, el apósito puede comprender un material seleccionado del grupo que consiste en alginatos, hidrogeles laminares, hidrofibras, espumas y mezclas de los mismos.

Entre los apósitos adicionales que pueden absorber exudados de la herida se incluyen hidrocoloides, materiales a base de colágeno, materiales a base de ácido hialurónico, dextrinómeros, dextrinómero/cadexómero y celulosa regenerada oxidada.

Los apósitos se proporcionan típicamente en la forma de una lámina no tejida seca sólida (o "fieltro"), una lámina liofilizada, una cinta o un cordón, y resultan particularmente adecuados para el tratamiento de heridas con exudación profusa.

Entre los ejemplos de materiales a base de alginato disponibles comercialmente se incluyen Suprasorb® (Sammons Preston, ^eE. UU.) y Kaltostat® (ConvaTec, Reino Unido).

El apósito puede comprender o consistir en un hidrogel laminar. Dichos materiales para el cuidado de heridas resultan particularmente adecuados para el tratamiento de heridas sin exudación. Los hidrogeles laminares adecuados pueden comprender uno o más polímeros formadores de hidrogel seleccionados del grupo que consiste en polímeros sintéticos, tales como poliuretanos, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, ácido poliacrílico, polietilenglicol, copolímeros en bloque de poloxámero y similares, polímeros semisintéticos, tales como éteres de celulosa, incluyendo hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa y etilhidroxietilcelulosa, y similares; gomas naturales, tales como acacia, carragenano, quitosano, pectina, almidón, goma xantana y similares, y alginatos.

Entre los ejemplos de hidrogeles laminares disponibles comercialmente se incluyen Elastogel® (Southwest Technologies Inc., EE. UU.) y Suprasorb® G (Sammons Preston, EE. UU.).

Como alternativa adicional, el apósito puede comprender o consistir en una hidrofibra. Los productos para el cuidado de heridas que comprenden dichos apósitos típicamente se proporcionan en forma de una lámina no tejida seca, lámina liofilizada, o una cinta o cordón, y resultan particularmente adecuados para la utilización con heridas con exudación ligera a profusa o heridas con zonas tanto secas como húmedas.

Las hidrofibras adecuadas pueden comprender o consistir en carbometilcelulosa, y entre ellas se incluyen Aquace® y Versiva® (ambos de ConvaTec, Reino Unido) y Solvaline® N (Activa Healthcare, Reino Unido).

Como alternativa adicional, el apósito puede comprender o consistir en una espuma de poliuretano, tal como la gama de productos Allevyn® (Smith & Nephew, Reino Unido), Mepilex® (Molnlycke, Suecia) y Tegaderm® (3M, Reino Unido).

Antes de la utilización, la formulación farmacéutica y el apósito deben ser estériles y envasarse en un recipiente impermeable a los microorganismos. La esterilidad puede conseguirse mediante la utilización de técnicas bien conocidas, tales como la fabricación aséptica y/o la esterilización final (es decir, postproducción) mediante radiación.

Tal como se ha indicado anteriormente, el material del apósito debería ser inerte y, de esta manera, no interactuar de ningún modo con LL-37, por ejemplo, degradándolo química o físicamente.

De esta manera, los apósitos pueden comprender adicional o alternativamente polímeros sintéticos, almidones y/o polisacáridos. Por ejemplo, el apósito puede comprender una matriz de polímero acuoso, un derivado de celulosa, un copolímero de acrilato, una goma, un polisacárido y/o un polímero de ácido poliláctico. Dichos materiales pueden ser solubles en agua y/o pueden estar perforados.

En el método/usos de la invención, la formulación que comprende LL-37 se aplica directamente en la úlcera a la dosis correcta tal como se ha indicado anteriormente y después se aplica el apósito para cubrir la superficie de herida tratada.

Opcionalmente, puede aplicarse un apósito convencional secundario sobre la parte superior del primer apósito. Además, en algunos casos, puede aplicarse un apósito antiadherencia permeable en algún sitio entre la úlcera y el apósito.

Después de la aplicación del apósito, pueden aplicarse ventajosamente medios de compresión apropiados, incluyendo, almohadillas blandas y absorbentes dúctiles, tales como Cellona® (Activa, Reino Unido) o Soffban® (Smith & Nephew, Reino Unido), vendajes compresivos, tales como Comprilan® (Smith & Nephew), y/o medias médicas, tales como ZipZoc® (Smith & Nephew).

El experto en la materia apreciará que, antes de llevar a cabo el método/usos de la invención, puede resultar necesario eliminar el tejido muerto, dañado o infectado (desbridamiento), tratar cualquier tejido infectado mediante la utilización de un tratamiento médico apropiado (antisépticos), limpiar la zona de herida utilizando un agente limpiador apropiado (p. ej., agua) y secarlo utilizando, p. ej., gasa. Previamente también puede llevarse a cabo un curetaje.

Además, y ventajosamente, la formulación y/o apósito también puede impedir, eliminar, reducir o de otro modo disminuir el crecimiento microbiano en el medio de la herida. De esta manera, la formulación que se utiliza en el método/usos de la invención puede comprender, además, una sustancia antimicrobiana, por ejemplo, un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en defensinas, gramicidina S, magainina, cecropina, histatina, hifancina, cinamicina, burforina-1, parasina-1, protaminas, y fragmentos, variantes y fusión de los mismos que conserven, por lo menos en parte, la actividad antimicrobiana de la proteína parental; así como plata, sulfadiazina de plata, polihexinida, yodo o metronidazol.

Se apreciará que, en el método/usos de la invención, la formulación, apósitos y/o medios compresivos deben sustituirse sobre la herida a intervalos periódicos, para ayudar al proceso de cicatrización y para evitar la infección.

En donde se utiliza el término "aproximadamente" en la presente memoria, particularmente en el contexto o en relación a cantidades, incluyendo dosis de LL-37 y concentraciones en las formulaciones, tiempos, viscosidades, factores de dosificación, grados de hidrólisis, pesos moleculares, etc., se apreciará que dichas variables son aproximadas y, de esta manera, pueden variar en ± 10%, por ejemplo en ± 5% y preferentemente en ± 2% (p. ej., en ± 1%) respecto a los números especificados en la presente memoria. Sin embargo, el alcance de la invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas.

El método/usos de la invención proporcionan un medio para el cuidado de heridas que resulta fácil y económico de fabricar, y que proporciona un tratamiento eficaz de las heridas crónicas, incluyendo las UVP, las UDP y similares.

El método/usos de la invención, además, presentan la ventaja de que utilizan métodos de procesamiento farmacéutico establecidos y utilizan materiales que han sido aprobados para la utilización en alimentos o fármacos, productos dispositivos médicos o estado normativo similar.

El método/usos de la invención, además, presentan la ventaja de que pueden resultar más eficaces, producir menos efectos secundarios, poseer una mejor aceptabilidad por parte del paciente, presentar un mejor perfil farmacocinético y/o presentar otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles, respecto a métodos similares conocidos de la técnica anterior, sea en el tratamiento de heridas crónicas, tales como UVP o UDP, sea de otro modo.

La invención se ilustra mediante el ejemplo siguiente, en referencia a la figura 1 adjunta,

que muestra estimaciones de un análisis de "palo quebrado" de las tasas de cicatrización de heridas mediante la aplicación de formulaciones que comprenden diferentes concentraciones de LL-37 a UVP DDC, en las que la línea continua representa el grupo de placebo, la línea discontinua representa el grupo de 3,2 mg/ml, la línea discontinua más pequeña representa el grupo de 1,6 mg/ml y la línea de puntos representa el grupo de 0,5 mg/ml.

Ejemplo

Estudio de seguridad y respuesta a dosis piloto de LL-37 con doble enmascaramiento, aleatorizado y controlado con placebo en UVP DDC.

Se llevó a cabo en sujetos humanos un estudio de seguridad y respuesta a dosis piloto de fase I/II con doble enmascaramiento, aleatorizado y controlado con placebo. El primer sujeto se inscribió en agosto de 2012 y el último sujeto completó el estudio en abril de 2013.

El estudió se diseñó, ejecutó e informó de acuerdo con la Guía tripartita armonizada de buenas prácticas clínicas (BPC) de la Conferencia internacional de armonización (ICH, por sus siglas en inglés), aplicando la normativa local y los principios éticos expuestos en la Declaración de Helsinki, y se llevó a cabo en tres centros en Suecia.

Criterios de selección

Los sujetos del estudio comprendían sujetos masculinos de por lo menos 18 años de edad o mujeres postmenopáusicas o clínicamente estériles con UVP o úlceras combinadas venosas y arteriales con un componente venoso predominante.

Los criterios de exclusión incluían si los sujetos presentaban una etiología predominante conocida diferente de UVP en la úlcera objetivo y enfermedad maligna (excluyendo el carcinoma de células basales), a menos que hubiera estado en revisión durante 5 años o más.

Tras obtener las autorizaciones legales (Agencia sueca de productos medicinales (MPA, por sus siglas en inglés)) y éticas (Comité ético regional) necesarias y el consentimiento informado por escrito, un total de 56 sujetos acudió a una visita de selección seguido de un periodo de preinclusión sin enmascaramiento de 3 semanas.

Las heridas objetivo con una superficie superior a 30 cm2 e inferior a 2 cm2 inicialmente fueron excluidas. Sin embargo, con el fin de incrementar la tasa de inclusión y reducir el tiempo total del estudio, los criterios fueron modificados después de la aleatorización de 21 sujetos, a fin de excluir superficies superiores a 40 cm2 e inferiores a 1 cm2. En el caso de que un sujeto elegible presentase más de una herida que satisficiese los criterios de inclusión, el investigador identificaba la herida con el tamaño, forma y localización más apropiados como herida objetivo. Solo se trató en el estudio una sola herida por sujeto.

Durante el periodo de preinclusión de 3 semanas, los sujetos recibieron cada tres días (±1) y no más de dos veces al día, seis aplicaciones (en total) de una preparación de placebo (ver posteriormente) en combinación con vendajes compresivos estándares (tal como define la MPA sueca), que comprenden vendajes elásticos y apósitos apropiados para controlar la exudación de la herida.

En el caso de que la reducción de la superficie ulcerosa fuese superior a 7 % a 13 % (según el tamaño) por semana respecto al inicio del periodo de preinclusión, la úlcera no se definió como DDC para los fines del presente estudio. En dichos casos, los sujetos fueron excluidos del estudio y se registró el desenlace como fallo de selección.

Tras un periodo de preinclusión, 34 sujetos que reunían condiciones para participar en el estudio fueron sometidos a evaluaciones iniciales antes de la aleatorización a la recepción de tratamiento activo (una de entre tres concentraciones de tratamiento) o placebo.

Formulaciones y tratamiento

Tras el periodo de preinclusión anteriormente indicado, se inició un periodo de tratamiento de 4 semanas, que incluía 8 visitas, una visita de final de tratamiento 3 días (±1 día) después del último tratamiento y una vista de seguimiento después de 4 semana adicionales (±1 a 7 días).

Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a cuatro grupos de tratamiento para la recepción de LL-37 (una de entre tres concentraciones alternativas) o placebo.

La preparación de la base de la herida antes del tratamiento incluyó el desbridamiento del tejido no viable, el tratamiento de infección clínica y la selección del apósito más apropiado (ver posteriormente). La herida se limpió con agua corriente, se secó suavemente con una gasa y, en caso necesario, se realizó un curetaje antes de aplicar el producto de ensayo o placebo.

Se proporcionaron 0,7 ml de un concentrado estéril de LL-37 en agua a concentraciones de 2,5, 8 o 16 mg de LL-37 por ml en viales de vidrio sellados (APL, Umea, Suecia), que se almacenaron antes del ensayo a una temperatura de entre 2°C y 8°C. Inmediatamente antes de la aplicación en la herida, se diluyó con 5 ml de una solución de diluyente viscosa que comprendía 13,1 % (p/p) de alcohol polivinílico en solución salina tamponada con fosfato (APL AB), proporcionando una concentración final de 0,5, 1,6 o 3,2 mg/ml, respectivamente. El placebo comprendía exactamente la misma solución, aunque sin LL-37.

La solución líquida viscosa diluida de tratamiento activo o el placebo se aplicó tópicamente en una cantidad de 25 pl/cm2 con una jeringa graduada de 1 ml en el centro de la úlcera limpia y seca, y se distribuyó uniformemente en toda la superficie de la úlcera utilizando la punta redondeada del émbolo de la jeringa que había sido utilizada para mezclar el fármaco del estudio.

Tras esperar 5 minutos (para evitar que LL-37 o el placebo fuese absorbido por el material del apósito), después del procedimiento anterior se aplicó un apósito y un vendaje compresivo.

Para las heridas de exudación moderada a profusa, se utilizaron apósitos altamente absorbentes hechos de espuma de poliuretano, tales como Mepilex®, Allevyn® y Tegaderm®. Alternativamente, se utilizó el apósito de hidrofibra absorbente Aquacel®. Para las heridas con exudación ligera a moderada, se utilizaron apósitos no adherentes, con o sin un borde adhesivo. Los apósitos utilizados fueron Solvaline® N o el apósito combinado de poliuretano/hidrofibra Versiva®. Para las heridas secas, se utilizó el apósito de hidrofibra Aquacel®.

En combinación con dichos otros apósitos, se utilizaron gasas para descargar las partes sensibles durante la compresión. Se utilizó una almohadilla de 100 % viscosa, dúctil, suave y absorbente, incluyendo Cellona® o Soffban®. Comprilan® fue el vendaje compresivo más comúnmente utilizado en el estudio. Se ataron dos vendajes (de 8 y 10 cm de anchura) con un estiramiento aproximado de 50 % desde la base de los dedos de los pies en una espiral hasta inmediatamente bajo la rodilla. Alternativamente, se permitía utilizar medias médicas ZipZoc® más Coplus® o un vendaje autoadhesivo similar o Profore Lite® en combinación con algunos de los apósitos para heridas anteriormente mencionados. También podía utilizarse un vendaje de larga tracción de tipo Dauer. Debido a la elevada presión en reposo de este tipo de vendaje, se retiró temporalmente durante la noche o cuando el sujeto se encontraba en una posición de reposo durante un periodo prolongado.

El tratamiento adicional incluía cremas tópicas específicas para el tratamiento de problemas cutáneos. Se utilizó pasta de cinc o Cavilon® sobre la piel periférica de la úlcera para proteger la piel en proximidad al borde de la herida frente a la maceración. Se utilizó crema o pomada de hidrocortisona (esteroide tópico de grupo I o crema de hidrocortisonaimidazol) para la eccematización periulcerosa. En el caso de que la piel estuviese seca y escamosa, se permitió el uso de crema Canoderm o Propyderm.

Se repitió el procedimiento anterior cada tres días (±1) durante un periodo de tratamiento de 4 semanas, no más de dos veces a la semana, para un total de ocho aplicaciones.

Después del tratamiento, se realizó un seguimiento de los sujetos durante un periodo de 4 semanas (±1 a 7 días).

El estudio evaluó la tasa de cicatrización de las heridas, el dolor en el sitio de la herida tanto en el momento de la cura como durante las 24 horas previas, utilizando la escala visual analógica (EVA). Se registró cualquier incidencia de cicatrización completa, aunque no se esperaban resultados estadísticamente significativos debido a la corta duración del ensayo y el pequeño tamaño muestral. Se realizaron mediciones del tamaño de las heridas repetidamente durante el periodo de estudio para indicar el grado de cicatrización de las heridas. Cada dos visitas, se midió la superficie de las heridas utilizando el dispositivo planimétrico Visitrak™, el dolor en el sitio de la herida y las características de la misma (olor, esfacelo, granulación y tejido necrótico). El estado de la herida se describió utilizando fotografías de la misma.

Se evaluaron los acontecimientos adversos (AA) y la tolerabilidad local en todas las visitas. Se informó a los sujetos de que debían informar de cualquier AA y se les proporcionó una tarjeta de emergencia con un número de teléfono al que debían llamar en caso de cualquier AA significativo. Se extrajo sangre para la evaluación de seguridad de laboratorio y la investigación del desarrollo de anticuerpos contra LL-37. Se evaluaron los cambios en los valores de laboratorio y las constantes vitales, y se llevó a cabo un análisis de la formación de autoanticuerpos contra LL-37.

Los criterios de valoración de la seguridad incluyeron:

• incidencia de reacciones locales graves en la herida y piel contigua, ejemplificada por signos clínicos de inflamación (edema, enrojecimiento, olor y temperatura elevada) o irritación de la piel (descamación, enrojecimiento, pápulas, vesículas y pústulas); se registró cualquier reacción local en una escala gradada (de 0 a 3);

• incidencia de un incremento superior a 30 % de la superficie de herida respecto al valor inicial (visita de aleatorización);

• cambio en los valores de laboratorio y constantes vitales respecto al valor inicial;

• incidencia global de AA.

Los criterios de valoración de eficacia incluyeron:

• tasa de cicatrización de la herida dentro del periodo de estudio;

• número de úlceras que alcanzaba una reducción de la superficie de 30 % respecto al valor inicial en el momento de la aleatorización, y

• cambios en el dolor local en la escala EVA (0 a 10);

• cambios en las características de la herida: (puntuaciones para esfacelo, exudación, tejido de granulación y necrosis) respecto al valor inicial (escala de 0 a 3).

Análisis

Se llevaron a cabo análisis estadísticos utilizando el software SAS® (versión 9.2 o superior; SAS Institute, Cary, NC, EE. UU.).

La superficie de herida se modelizó durante el tiempo para cada sujeto a fin de estimar la tasa de cicatrización durante el periodo de tratamiento y se investigó la relación entre tasa de cicatrización y dosis. Las estimaciones de las constantes de tasa de cicatrización (es decir, el cambio en la superficie de herida o de superficie de herida transformada matemáticamente/día) se derivaron con intervalos de confianza (IC) al 95 % para cada uno de los cuatro grupos de tratamiento. Se ajustó un modelo de degradación exponencial a los datos con dos parámetros que representaban la superficie inicial de la herida y la tasa de cicatrización. El modelo presentaba la forma siguiente: Y=axe_|3t

en la que "a" denota la superficie inicial de herida (es decir, en la vista de aleatorización, "(3" denota la reducción de tamaño expresada como tasa de cicatrización al día; "Y" denota la superficie de la herida y "t" denota el tiempo en días desde la visita de aleatorización.

Se llevaron a cabo análisis adicionales que incorporaban todos los datos de preinclusión para evaluar cómo la aplicación de los tratamientos de estudio afecta al proceso de cicatrización. Lo anterior se evaluó mediante la utilización de un enfoque de "palo quebrado", que aproximaba los datos pre- y post-aleatorización mediante una modelo de respuesta lineal durante el tiempo después de una transformación adecuada de los datos (p. ej., logarítmica o raíz cuadrada).

En su caso, se analizaron las puntuaciones de dolor mediante la utilización de un análisis de medidas repetidas a fin de evaluar la diferencia global entre tratamientos durante el tiempo. El modelo incluía términos para tratamiento y tiempo y la interacción entre ambos.

Se estimó la incidencia de cualesquiera AA utilizando el porcentaje de sujetos en cada grupo de tratamiento que había experimentado por lo menos un AA con los IC al 95 % asociados. Se calcularon los IC mediante la utilización del método detallado en Altman et al., Statistics with Confidence, BMJ Publication Group (2000), que resultaba apropiado para muestras pequeñas o incidencias reducidas. Se investigó en su caso la relación entre incidencia de AA y la dosis. La incidencia global de reacciones locales de grado 3 (graves) se presentó para los sujetos tratados con LL-37 con IC al 95 %. Se mostraron los datos de laboratorios en gráficos de valores post-tratamiento frente a valores iniciales, con los intervalos de referencia.

Resultados

Un total de 31 sujetos recibió el curso completo de ocho aplicaciones del tratamiento. De los tres sujetos restantes, dos (en el grupo de tratamiento de 0,5 mg/ml) recibieron siete aplicaciones, y un sujeto (en el grupo de placebo) recibió tres aplicaciones.

El modelo de degradación exponencial ajustado a la superficie de herida mostró un buen ajuste a los datos.

La constante de tasa de cicatrización para la dosis de 0,5 mg/ml de LL-37 (0,039) difería significativamente de la correspondiente al placebo (0,007, p=0,003), lo que representa una reducción más rápida de la superficie de herida (es decir, una cicatrización mejorada). Se utilizó un modelo no lineal de efectos mixtos y se calculó la significancia de la diferencia entre los parámetros mediante la división de la diferencia estimada por su error estándar, comparando a continuación el resultado con una distribución t.

La constante de tasa de cicatrización estimada para la dosis de 1,6 mg/ml de LL-37, 0,019, también mostró una reducción más rápida de la superficie de herida que el placebo, aunque la diferencia no era estadísticamente significativa al nivel de 5 % (p=0,09). No se observó una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de la dosis más alta de LL-37 (constante de tasa de cicatrización de 0,004) y el grupo de placebo. Los grupos de dosis baja y de dosis intermedia eran estadísticamente indistinguibles. Las constantes estimadas de tasa de cicatrización, con una medida de la reducción promedio de la superficie de herida, para cada tratamiento se muestran en la Tabla 1, a continuación.

Tabla 1

1El límite de confianza al 95 % inferior negativo representa una constante de tasa de cicatrización positiva durante el tiempo, ya que el modelo ajustado supone una constante negativa (es decir, una reducción de la superficie de herida).

Globalmente, la reducción más elevada de superficie de herida se observó para la dosis de 1,6 mg/ml de LL-37 en todas las visitas. La reducción media de superficie de herida para la dosis de 1,6 mg/ml de LL-37 fue de 5,29 cm2 desde la aleatorización hasta el final del estudio (ver la Tabla 2, a continuación).

Tabla 2

DE: desviación estándar; el final del estudio se refiere a la vista de seguimiento realizada aproximadamente 4 semanas después del último tratamiento.

La constante de tasa de cicatrización para el modelo de degradación exponencial mostró una diferencia de 6 veces para el grupo de dosis más baja (0,5 mg/ml) y una diferencia de 3 veces para el grupo de dosis intermedia (1,6 mg/ml) frente al grupo de placebo (p=0,003 para 0,5 mg/ml y p=0,088 para 1,6 mg/ml). De esta manera, dichas formulaciones dieron lugar a una reducción más rápida de la superficie de herida y, de esta manera, una respuesta de cicatrización mejorada. Sin embargo, no se observó ninguna diferencia entre la tasa de cicatrización estimada entre el grupo de dosis de LL-37 más alta (3,2 mg/ml) y el grupo de placebo.

Con el fin de incorporar los datos de la preinclusión y para evaluar si la adición del tratamiento afectaba a la tasa de cicatrización, se llevó a cabo un análisis de palo quebrado y los resultados fueron consistentes con los análisis anteriores. Tal como se muestra en la figura 1, ambas dosis inferiores de LL-37 produjeron una mayor reducción de la superficie de herida tras la aleatorización que durante la preinclusión, indicando una cicatrización mejorada estadísticamente significativa en comparación con los valores de pretratamiento (p<0,001 y p=0,011 para 0,5 mg/ml y 1,6 mg/ml, respectivamente). No se observó ninguna diferencia significativa entre la tasa de post-aleatorización y la preinclusión ni para la dosis más alta ni para el placebo. La tasa de cambio durante la preinclusión era muy próxima a cero, tal como se esperaría, ya que los respondedores fueron excluidos del estudio.

Conclusiones

Se observó una mejora marcada y significativa de la cicatrización de heridas en respuesta a la administración de las dos dosis inferiores de LL-37 (0,5 y 1,6 mg/ml). Los resultados del presente estudio sugieren que las dosis de 0,5 (que es equivalente a 13 |jg de LL-37 por cm2 de superficie de herida) y de 1,6 mg/ml (que equivale a 40 |jg de LL-37 por cm2 de superficie de herida) cada tres días resultaron en una estimulación significativa de la cicatrización de la herida. Alternativamente, podría resultar apropiada una aplicación menos frecuencia de una dosis más alta.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa del péptido LL-37 de SEC ID n° 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables, para la utilización en el tratamiento tópico de una úlcera crónica,

(i) en la que dicha formulación farmacéutica acuosa comprende un agente espesante que proporciona una viscosidad de la formulación comprendida en el intervalo de entre 1 y 25 Pas medida tal como se indica en la descripción;

(ii) en la que la dosis de LL-37 aplicada tópicamente por cm2 de superficie de herida es de entre 1 pg/cm2 y 70 pg/cm2, y

(iii) en la que se aplica tópicamente un apósito en dicha úlcera crónica después de haber aplicado dicha formulación farmacéutica acuosa.

2. Formulación farmacéutica para la utilización según la reivindicación 1, en la que la viscosidad de la formulación se encuentra comprendida en el intervalo de entre 1 y 10 Pas.

3. Formulación farmacéutica para la utilización según la reivindicación 1 o 2, que está tamponada.

4. Formulación farmacéutica para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la dosis de LL-37 aplicada por cm2 de superficie de herida es de entre 5 pg/cm2 y 60 pg/cm2.

5. Formulación farmacéutica para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la dosis de LL-37 aplicada por cm2 de superficie de herida es de entre 0,3 pg/cm2 y 23,3 pg/cm2 por día de tratamiento.

6. Formulación farmacéutica para la utilización según la reivindicación 5, en la que la dosis de LL-37 aplicada tópicamente por cm2 de superficie de herida es de entre 1,6 pg/cm2 y 20 pg/cm2 por día de tratamiento.

7. Formulación farmacéutica para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la úlcera es una úlcera venosa de las piernas.

8. Formulación farmacéutica para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la úlcera es una úlcera diabética del pie.

9. Formulación farmacéutica para la utilización según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicha formulación comprende alcohol polivinílico.