ES2981923T3 - Formulaciones en gel de bisfosfocinas y usos de las mismas - Google Patents

Formulaciones en gel de bisfosfocinas y usos de las mismas Download PDF

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Abstract

Se describen formulaciones en gel que tienen actividad antimicrobiana. Se describen además métodos de uso de la formulación en gel. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones en gel de bisfosfocinas y usos de las mismas
Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos con número de serie 62/518,262, presentada el 12 de junio de 2017.
Campo
La presente descripción se refiere generalmente a formulaciones en gel de agentes terapéuticos basados en desoxirribosa. Las formulaciones de algunas modalidades de la presente descripción son particularmente útiles para el tratamiento tópico de infecciones microbianas.
Antecedentes de la invención
Las infecciones microbianas patógenas de la piel y otros tejidos blandos causan una amplia gama de enfermedades. Las infecciones bacterianas epicutáneas son una preocupación particular y son responsables de un gran número de enfermedades graves. La prevalencia cada vez más extendida de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos, tales como las deStaphylococcus aureusresistentes a la meticilina (MRSA), representa una creciente amenaza para la salud en los Estados Unidos y en otras partes del mundo. A pesar de los importantes esfuerzos realizados en las últimas décadas, el descubrimiento de nuevos antibióticos ha demostrado ser sumamente difícil, lo que ha resultado en una disminución constante de las opciones terapéuticas viables a medida que las bacterias se vuelven más resistentes a los antibióticos existentes.
El tratamiento de las infecciones por bacterias Gram-negativas es particularmente desafiante debido a la falta de agentes eficaces y la creciente incidencia de cepas resistentes a los fármacos. Se conoce que las bacterias Gramnegativas causan infecciones de la piel y los tejidos blandos (SSTI) graves y, en ocasiones, potencialmente mortales, que incluyen infecciones de heridas o del sitio quirúrgico. Las bacterias Gram-negativas a menudo son resistentes a la mayoría o a todos los fármacos disponibles actualmente.
Las biopelículas también pueden desempeñar un papel en las SSTI más graves. Actualmente se estima que las biopelículas son responsables de más del 65 % de las infecciones nosocomiales y del 80 % de todas las infecciones microbianas. El tratamiento de infecciones mediadas por biopelículas ha demostrado ser muy difícil porque las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) y las concentraciones bactericidas mínimas (MBC) típicas para las células bacterianas de biopelículas son típicamente 10 - 1000 veces más altas que las de las células bacterianas planctónicas.
Se ha descubierto una nueva clase de antibióticos llamados "bisfosfocinas" que pueden ofrecer un enfoque para tratar una amplia gama de infecciones bacterianas clínicamente importantes, que incluyen las causadas por bacterias resistentes a múltiples fármacos. Los miembros de la clase de bisfosfocinas se caracterizan por una unidad central de desoxirribosa que tiene dos grupos fosfato protegidos. Estas moléculas están altamente protonadas/acidificadas y exhiben una excelente estabilidad química, resistencia al pH baja y resistencia a la degradación por nucleasas. Se ha descrito que la clase de bisfosfocinas tiene actividad antimicrobiana. Como antibióticos, se cree que las bisfosfocinas actúan al alterar rápidamente la membrana celular bacteriana y/o la pared celular en muchas cepas bacterianas diferentes, que incluyen cepas Gram-positivas, Gram-negativas y ciertas cepas resistentes a los antibióticos. El miembro más avanzado de la clase de bisfosfocinas, Nu-3, se encuentra actualmente en ensayos clínicos para tratar las úlceras del pie diabético infectadas.
La formulación de Nu-3 que se usa actualmente en ensayos clínicos es una solución acuosa. El uso de esta formulación para tratar las úlceras del pie diabético ha demostrado ser un desafío. Sería conveniente una formulación tópica más adherente de Nu-3 y otras bisfosfocinas por varias razones. Una formulación más viscosa, como un gel en particular, sería más fácil y cómoda de aplicar, estéticamente agradable y permitiría tiempos de exposición tópica más prolongados. La preparación de una formulación en gel para la clase de compuestos de bisfosfocinas ha sido particularmente difícil por varias razones. Debido a su nivel reducido de actividad cuando se formulan a niveles de pH más altos (más básicos), las bisfosfocinas y sus sales correspondientes típicamente se formulan a un pH altamente ácido en el intervalo de pH 1 a pH 5. Por ejemplo, las bisfosfocinas tales como Nu-3 necesitan formularse a pH 2 o más abajo para retener la actividad antimicrobiana más potente.
Además, se desean formulaciones tópicas que contengan concentraciones relativamente altas de los compuestos activos de bisfosfocinas, pero también han sido difíciles de preparar. Adicionalmente, debido a que las bisfosfocinas y sus sales son fuertemente iónicas, ha resultado difícil usar polímeros iónicos o agentes emulsionantes con estos compuestos. Por lo tanto, las formulaciones resultantes son inestables y muestran propiedades cohesivas pobres.
El documento US 2011/135713 A1 describe formulaciones tópicas de Nu-3: una solución y una formulación liposomal.
Por lo tanto, existe la necesidad de nuevas formulaciones antimicrobianas de bisfosfocinas que superen las dificultades descritas anteriormente.
Resumen
La presente descripción proporciona formulaciones en gel y usos de las mismas que abordan los desafíos detallados anteriormente.
La formulación de la invención es una formulación en gel que comprende: de 1 % a 20 % (peso/peso) de una bisfosfocina que es Nu-3, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; de 1 % a 20 % (peso/peso) de un agente espesante de alcohol graso; de 0,25 % a 15 % (peso/peso) de un emulsionante de polímero no iónico; y en donde la formulación tiene un pH de pH 1 a pH 3.
En algunas modalidades, la bisfosfocina está presente en la formulación en una cantidad de 5 % a 15 % (peso/peso).
En algunas modalidades, el agente espesante de alcohol graso está presente en la formulación en una cantidad de 1 % a 10 % (peso/peso).
En algunas modalidades, el emulsionante de polímero no iónico está presente en la formulación en una cantidad de 0,5 % a 5 % (peso/peso).
En algunas modalidades, la formulación comprende además un diluyente seleccionado del grupo que consiste en agua, glicerol, manitol, solución salina y solución salina tamponada con fosfato. En algunas modalidades, el diluyente es agua. En algunas modalidades, el agua está presente en la formulación en una cantidad de 65 % a 97,5 % (peso/peso).
En algunas modalidades, el agente espesante de alcohol graso se selecciona del grupo que consiste en alcohol cetílico, alcohol laurílico, alcohol estearílico, alcohol cetoesterílico, alcohol miristílico, alcohol docosanol y alcohol oleílico. En algunas modalidades, el agente espesante de alcohol graso es alcohol cetoesterílico. En algunas modalidades, el alcohol cetoesterílico está presente en la formulación en una cantidad de 2 % a 10 % (p/p).
En algunas modalidades, el polímero no iónico se selecciona del grupo que consiste en ceteth-20, esteareth-20 y ceteareth-20. En algunas modalidades, el emulsionante de polímero no iónico es ceteareth 20. En algunas modalidades, el ceteareth-20 está presente en la formulación en una cantidad superior a 0,5 % (p/p). En algunas modalidades, el ceteareth-20 está presente en la formulación en una cantidad de 0,5 % a 5 % (p/p).
En algunas modalidades, la formulación está adaptada para la administración tópica.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de una infección en un paciente que lo necesita, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una formulación de la presente descripción al paciente. En algunas modalidades, la infección es una infección de una úlcera del pie diabético. En algunas modalidades, la infección es una infección de una herida por quemadura. En algunas modalidades, la infección es una infección de una úlcera venosa complicada en la pierna. En algunas modalidades, la infección es una infección de otitis externa.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento del acné común en un paciente que lo necesita, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una formulación de la presente descripción al paciente.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de la otitis externa en un paciente que lo necesita, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una formulación de la presente descripción al paciente.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de la onicomicosis en un paciente que lo necesita, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una formulación de la presente descripción al paciente.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de la conjuntivitis en un paciente que lo necesita, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una formulación de la presente descripción al paciente.
En algunas modalidades, al paciente se le administra al menos un ingrediente activo adicional. En algunas modalidades, el paciente es un humano.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una formulación de la presente descripción para usar en terapia.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una formulación de la presente descripción para usar en el tratamiento de una infección.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una formulación de la presente descripción para usar en el tratamiento de una infección de una úlcera del pie diabético.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una formulación de la presente descripción para usar en el tratamiento de una infección en una herida por quemadura.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una formulación de la presente descripción para usar en el tratamiento de una infección de una úlcera venosa complicada en la pierna.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una formulación de la presente descripción para usar en el tratamiento del acné común.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una formulación de la presente descripción para usar en el tratamiento de la otitis externa.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una formulación de la presente descripción para usar en el tratamiento de la onicomicosis.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una formulación de la presente descripción para usar en el tratamiento de la conjuntivitis.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una formulación de la presente descripción para usar en la fabricación de un medicamento. En algunas modalidades, el medicamento es para tratar una infección en una herida por quemadura. En algunas modalidades, el medicamento es para tratar una infección en una úlcera del pie diabético. En algunas modalidades, el medicamento es para tratar una infección en una úlcera venosa complicada en la pierna. En algunas modalidades, el medicamento es para tratar el acné común. En algunas modalidades, el medicamento es para tratar la otitis externa. En algunas modalidades, el medicamento es para tratar la onicomicosis. En algunas modalidades, el medicamento es para tratar la conjuntivitis. En algunas modalidades, el medicamento está adaptado para la administración tópica.
Una ventaja de una formulación de acuerdo con una modalidad de la presente descripción es que el mecanismo de acción de la actividad de las bisfosfocinas es efectivo contra muchas bacterias patógenas clínicamente relevantes diferentes, que incluyen tanto bacterias grampositivas como gramnegativas. Otra ventaja de una formulación de acuerdo con una modalidad de la presente descripción es que tal formulación de una modalidad no es tóxica para un paciente tratado con una cantidad efectiva de la formulación de la presente descripción.
Una ventaja adicional de una formulación de acuerdo con una modalidad de la presente descripción es que tal formulación es útil para tratar infecciones causadas por biopelículas. Otra ventaja de una formulación de acuerdo con una modalidad de la presente descripción es que la formulación se puede administrar en una cantidad efectiva para tratar a un paciente que padece un trastorno dermatológico, una afección oftálmica o una herida. Otra ventaja de una formulación de acuerdo con una modalidad de la presente descripción es que tal formulación puede usarse durante o después de la cirugía (por ejemplo, en relación con incisiones o implantes quirúrgicos).
Una ventaja adicional de una formulación de acuerdo con una modalidad de la presente descripción es que tal formulación se puede administrar en una cantidad efectiva para tratar a un paciente que padece un trastorno dermatológico (tal como, por ejemplo, infecciones complicadas de la piel y las estructuras de la piel (cSSSI), acné común, otitis externa u onicomicosis), una afección oftálmica (tal como, por ejemplo, conjuntivitis (conjuntivitis) o una herida (por ejemplo, heridas por quemaduras, úlceras complicadas del pie diabético (cDFCU) o úlceras venosas complicadas en las piernas (cVLU)).
Estos y otros objetos, ventajas y características de la presente descripción resultarán evidentes para los expertos en la técnica al leer los detalles de los compuestos y formulaciones de acuerdo con la presente descripción y los usos de los mismos como se describe con más detalle más abajo.
Descripción detallada
Las modalidades descritas más abajo no pretenden ser exhaustivas o limitar la invención a las formas precisas descritas en la siguiente descripción detallada. Más bien, las modalidades se eligen y se describen de manera que otros expertos en la técnica puedan apreciar y comprender los principios y prácticas de esta descripción.
La presente descripción proporciona una formulación en gel. La formulación en gel incluye una bisfosfocina identificada como Nu-3, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Como se usa en la presente descripción, el término "Bisfosfocina" se refiere a una clase de compuestos químicos que tienen actividad antimicrobiana, que incluyen Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5 y Nu-8, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las patentes de Estados Unidos núms. 6,627,215, 6,211,162, 7,868,162, 7,176,191, 8,435,960 y 6,211,349 describen bisfosfocinas y cómo fabricar y usar las bisfosfocinas.
Como se usa en la presente descripción, el término "formulación" se refiere a una preparación farmacéutica que contiene una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y es adecuada para su administración a un paciente con fines terapéuticos. Como se usa en la presente descripción, el término "paciente" se refiere a un organismo vivo que se trata con una bisfosfocina, que incluye, sin limitación, cualquier mamífero tal como, por ejemplo, humanos, otros primates (por ejemplo, monos, chimpancés, etc.), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, caballos, etc.), animales de granja (por ejemplo, cabras, ovejas, cerdos, ganado vacuno, etc.), animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, etc.) y animales salvajes y de zoológico (por ejemplo, lobos, osos, ciervos, etc.). Como se usa en la presente descripción, el término "gel" se refiere a una formulación semisólida que comprende una red de polímeros que es capaz de atrapar y contener fluidos. Como se usa en la presente descripción, el término "semisólido" se refiere a las propiedades reológicas de una formulación, de manera que la formulación fluirá bajo una fuerza aplicada pero permanecerá in situ después de la aplicación a cualquier superficie corporal accesible de un paciente.
El nombre químico de Nu-2 (no reivindicado) es ((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-3-((hidroxi(4-hidroxibutoxi)fosforil)oxi)-4-metoxitetrahidrofuran-2-il)metil(4-hidroxibutil)hidrogenofosfato. La fórmula molecular de Nu-2 es C<18>H<32>N<2>O<14>P<2>. Nu-2 tiene la siguiente fórmula:
El nombre químico de Nu-3 es (2R,3S)-2-((butoxi(hidroxi)fosforil)oxi)metil)-5-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)tetrahidrofuran-2-il)butil hidrogenofosfato. La fórmula molecular de Nu-3 es C<18>H<32>N<2>O<11>P<2>. Nu-3 tiene la siguiente fórmula:
El nombre químico de Nu-4 (no reivindicado) es ((2R,3S)-3-((butoxi(hidroxi)fosforil)oxi)tetrahidrofuran-2-il)metil butil hidrogenofosfato. La fórmula molecular de Nu-4 es C13H28O9P2. Nu-4 tiene la siguiente fórmula:
El nombre químico de Nu-5 (no reivindicado) es dibutil(oxibis(etano-2,1-diil))bis(hidrogenofosfato). La fórmula molecular de Nu-5 es C<12>H<28>O<9>P<2>. Nu-5 tiene la siguiente fórmula:
El nombre químico de Nu-8 (no reivindicado) es ((2R,3S,SR)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-3-((butoxioxidofosfor-il)oxi)fosfato de tetrahidrofuran-2-il)metilbutilo. La fórmula molecular de Nu-8 es C17H29N3Na2O10P2. Nu-8 tiene la siguiente fórmula:
Como se usa en la presente descripción, el término "farmacéuticamente aceptable", con respecto a sales y componentes de la formulación tales como portadores, excipientes y diluyentes, se refiere a aquellas sales y componentes que no son perjudiciales para un paciente y que son compatibles con otros ingredientes, ingredientes activos, sales o componentes. Farmacéuticamente aceptable incluye "veterinariamente aceptable" y, por lo tanto, incluye aplicaciones tanto en humanos como en mamíferos no humanos independientemente.
Como se usa en la presente descripción, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. Tales sales incluyen, por ejemplo, las sales fisiológicamente aceptables enumeradas en el documento Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, Nueva York, 2002, que son conocidas por el experto en la técnica. La formación de sales puede ocurrir en una o más posiciones que tienen protones lábiles. Las sales farmacéuticamente aceptables de una bisfosfocina incluyen tanto sales de adición de ácidos como sales de adición de bases.
La bisfosfocina es útil como un antimicrobiano que tiene actividad contra cualquier microbio. Como se usa en la presente descripción, los términos "microbio", "microbiano" y términos similares se refieren a bacterias, hongos, protozoos, virus, levaduras y similares. Como se usa en la presente descripción, el término "antimicrobiano" se refiere a una bisfosfocina que tiene la capacidad de matar o inhibir el crecimiento de un microbio, o de atenuar la gravedad de una infección microbiana.
Una lista no limitante de las bacterias contra las que la bisfosfocina es efectiva incluye, sin limitación, bacterias grampositivas, bacterias gramnegativas, bacterias de crecimiento lento y bacterias acidorresistentes, y cualquier especie incluida en los siguientes géneros:Aerococcus, Listeria, Streptomyces, Chlamydia, Lactobacillus,Eubacterium, Burkholderia, Stentrophomonas, Achromobacter, Arachnid, Mycobacterium, Peptostreptococcus, Staphylococcus, Corynebacterium, Erysipelothrix, Dermatophilus, Rhodococcus, Pseudomonas, Streptococcus, Bacillus, Peptococcus, Pneumococcus, Micrococcus, Neisseria, Klebsiella, Kurthia, Nocardia, Serratia, Rothia, Escherichia, Propionibacterium, Actinomyces, Helicobacter, Enterococcus, Shigella, Vibrio, Clostridium, Salmonella, YersiniayHaemophilus.
Las bisfosfocinas pueden usarse para tratar infecciones nosocomiales. Una lista no limitante de bacterias específicas que causan infecciones nosocomiales contra las que la bisfosfocina es efectiva incluye, sin limitación,Acinetobacter iwoffii(aislado clínico),Acinetobacter baumannii(aislado clínico),Clostridium difficile(multirresistente),Enterococcus faecalis(WT y resistente a la vancomicina),Enterococcus faecium(resistente a la vancomicina),Klebsiella pneumoniae(aislado clínico y NDM-1),Pseudomonas aeruginosa(WT,Pseudomonas aeruginosa(ciprofloxacino, MDR),Serratia marcessens(resistente a la oxacilina),Staphylococcus aureus(vancomicina) yStaphylococcus epidermis(resistente a la oxacilina).
Las bisfosfocinas pueden usarse para tratar infecciones adquiridas en la comunidad. Una lista no limitante de bacterias específicas que causan infecciones adquiridas en la comunidad contra las cuales la bisfosfocina es efectiva incluye, sin limitación,Aeromonas hydrophilia(aislado clínico),Alcaligenes faecalis(aislado clínico),Borellia burgdorferi, Haemophilus influenza, Mycobacterium tuberculosis(WT, MDR),Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis(resistente a la rifampicina),Propionibacterium acnes, Proteus mirabilisyStreptococcus pneumoniae(resistente a la penicilina).
Las bisfosfocinas pueden usarse para tratar patógenos transmitidos por alimentos. Una lista no limitante de patógenos específicos transmitidos por alimentos contra los que la bisfosfocina es efectiva incluye, sin limitación,Esherichia coli(resistente a la ampicilina, NDM-1),Salmonella choleraesuis(entérica) y Salmonella typhimurium (resistente a la estreptomicina).
Una lista no limitante de los hongos contra los que la bisfosfocina es efectiva incluye, sin limitaciónTrichophyton, Epidermophyton, Microsporum, Candida albicansy otras especies deCandida, Pityrosporum orbiculare, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosurnyTrichophyton tonsurans.Una lista no limitante de los virus contra los que la bisfosfocina es efectiva incluye, sin limitación, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus del herpes simple (VHS), el citomegalovirus (CMV), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), y el virus de la gripe. A menos que se especifique lo contrario, la especificación de un compuesto de la presente descripción en la presente descripción incluye sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
Una lista no limitante de patógenos fúngicos específicos contra los que la bisfosfocina es efectiva incluye, sin limitaciónTrichophytan rubrumymentagrophytes, Microsporum gypseumyAspergillus fumigatus.
En algunas modalidades, una bisfosfocina es útil en aplicaciones médicas tanto terapéuticas como no terapéuticas. En algunas modalidades que incluyen aplicaciones médicas no terapéuticas, el efecto antimicrobiano de una bisfosfocina permite el uso de una bisfosfocina para la esterilización (por ejemplo, esterilización de la piel de un paciente o de una superficie o un objeto, tal como, por ejemplo, un instrumento quirúrgico), o desinfección (por ejemplo, la limpieza de una superficie, instrumento, para dejar la superficie libre de concentraciones indeseables de microorganismos que causan enfermedades). En algunas modalidades, los compuestos de la presente descripción son efectivos para combatir la contaminación microbiana de cultivos de laboratorio, consumibles (por ejemplo, preparaciones de alimentos o bebidas), dispositivos médicos, aparatos hospitalarios o procesos industriales. En la presente descripción se describen las aplicaciones terapéuticas de una bisfosfocina.
La formulación en gel incluye un agente espesante de alcohol graso. Como se usa en la presente descripción, el término "agente espesante de alcohol graso" se refiere a un compuesto o composición de alcohol graso que aumenta la viscosidad de una formulación de la presente descripción sin modificar sustancialmente otras propiedades de tal formulación. En algunas modalidades, el agente espesante de alcohol graso se selecciona del grupo que consiste en alcohol cetílico, alcohol laurílico, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, alcohol docosanol y alcohol oleílico, o sus combinaciones. En algunas modalidades, el agente espesante de alcohol graso es alcohol cetoestearílico. En algunas modalidades, el alcohol cetoestearílico está presente en la formulación en una cantidad de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 % (p/p). En algunas modalidades, se usa alcohol cetoestearílico de manera que la viscosidad final sea de 0,01 a 50 Pa.s (10 a 50000 centipoises, cps). En algunas modalidad, la viscosidad final es de 0,5 a 20 Pas (de 500 a 20000 centipoises, cps).
Un desafío particular superado por las formulaciones descritas en la presente descripción es identificar emulsionantes adecuados para la formación de un gel de pH bajo que contenga moléculas cargadas tales como las bisfosfocinas. Los polímeros iónicos típicos, tales como los ésteres de polietilenglicol (PEG), no se pudieron usar en las formulaciones en gel descritas debido a las interacciones electrostáticas con las bisfosfocinas, lo que hace que el gel colapse. En cambio, se necesitan polímeros aniónicos que puedan soportar un pH bajo.
La formulación en gel incluye un emulsionante de polímero no iónico. Como se usa en la presente descripción, el término "emulsionante de polímero no iónico" se refiere a un surfactante no iónico. En algunas modalidades, el polímero no iónico se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, ceteareth-12, ceteareth-20 (o Cetomacrogol 1000), ceteareth 30, ceteth-10, ceteth-20, steareth-10, steareth-20, steareth-40 y steareth-100. En algunas modalidades, el emulsionante de polímero no iónico se selecciona del grupo que consiste en productos basados en ésteres tales como estearato de PEG-100, estearato de PEG-40, laurato de glicerilo de P<e>G-120, aceite de ricino de PEG-40, aceite de ricino hidrogenado de PEG-60, lanolina de PEG-75, PEG-120 y dioleato de metilglucosa. Como se usa en la presente descripción, "Cetomacrogol 1000" también significa éter hexadecílico de polietilenglicol.
En algunas modalidades, el emulsionante de polímero no iónico es ceteareth 20. En algunas modalidades, el ceteareth-20 está presente en la formulación en una cantidad superior a 0,5 % (p/p). En algunas modalidades, el ceteareth-20 está presente en la formulación en una cantidad de 0,5 % a 5 % (p/p).
En algunas modalidades, la formulación puede incluir otros componentes farmacéuticamente aceptables para proporcionar una formulación mejorada de una bisfosfocina, que incluyen, sin limitación, otros portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. El otro portador, excipiente o diluyente puede tomar una amplia diversidad de formas en dependencia de la forma de preparación deseada para la administración.
En algunas modalidades, la formulación comprende además un diluyente seleccionado del grupo que consiste en agua, glicerol, manitol, solución salina y solución salina tamponada con fosfato. En algunas modalidades, el diluyente es agua. En algunas modalidades, el agua está presente en la formulación en una cantidad de 65 % a 97,5 % (peso/peso).
La bisfosfocina está presente en la formulación en una cantidad de 1 % a 20 % (peso/peso). En algunas modalidades, la bisfosfocina está presente en la formulación en una cantidad de 5 % a 15 % (peso/peso).
El agente espesante de alcohol graso está presente en la formulación en una cantidad de 1 % a 20 % (peso/peso). En algunas modalidades, el agente espesante de alcohol graso está presente en la formulación en una cantidad de 1 % a 10 % (peso/peso). En algunas modalidades, el agente espesante de alcohol graso está presente en la formulación en una cantidad de 2 % a 8 % (peso/peso).
El emulsionante de polímero no iónico está presente en la formulación en una cantidad de 0,25 % a 15 % (peso/peso). En algunas modalidades, el emulsionante de polímero no iónico está presente en la formulación en una cantidad de 0,5 % a 5 % (peso/peso).
Debido a que las bisfosfocinas como clase son más activas a un pH más bajo, es necesario crear formulaciones en gel adecuadas que retengan la actividad antimicrobiana de las bisfosfocinas al mantener al mismo tiempo la integridad física del gel. Es raro que los geles se formulen a niveles de pH en el intervalo de pH deseado de pH 1 a pH 5, y aún más a pH 3 o más abajo. Los inventores de la presente descripción formularon con éxito una combinación única del ingrediente activo, agente espesante y emulsionante para lograr este objetivo. Para lograr el pH deseado, la formulación tiene un pH de pH 1 a pH 3.
La actividad de las bisfosfocinas es dependiente del pH. Por lo tanto, las formulaciones de algunas modalidades de la presente descripción comprenden además un agente de ajuste del pH. En algunas modalidades, el agente de ajuste del pH puede ser un ácido (tal como HCl al 10 %), una sal ácida o mezclas de los mismos. Además, el agente de ajuste del pH también puede ser un tampón. Los tampones adecuados incluyen tampones de citrato/ácido cítrico, tampones de acetato/ácido acético, tampones de fosfato/ácido fosfórico, tampones de formiato/ácido fórmico, tampones de propionato/ácido propiónico, tampones de lactato/ácido láctico, tampones de carbonato/ácido carbónico, tampones de amonio/amoniaco, y similares. En algunas modalidades, el agente de ajuste del pH está presente en una cantidad suficiente para ajustar el pH de la composición de pH 1,0 a pH 3,0.
En algunas modalidades, las formulaciones de la presente descripción están adaptadas para administración tópica. Como se usa en la presente descripción, el término "administración tópica" se refiere a la administración de una bisfosfocina a la superficie de la piel de un paciente de modo que una bisfosfocina pase a través de la capa de la piel. La administración transdérmica y la administración transmucosa también están incluidas dentro del término administración tópica. Como se usa en la presente descripción, el término "transdérmico" se refiere al paso de una bisfosfocina a través de al menos una capa de piel de un paciente. Como se usa en la presente descripción, "transmucosa" se refiere al paso de la bisfosfocina a través de una membrana mucosa de un paciente. A menos que se indique o implique de cualquier otra manera, los términos "administración tópica", "administración transdérmica" y "administración transmucosa" se usan indistintamente en la presente descripción.
Se conocen bien en la técnica una diversidad de sistemas de suministro tópicos para suministrar compuestos bioactivos a microbios en un paciente. Tales sistemas incluyen, sin limitación, lociones, cremas, geles, aceites, ungüentos, soluciones, suspensiones, emulsiones y similares mediante la elección de portadores apropiados en la técnica.
En algunas modalidades, también se pueden añadir otros materiales a las formulaciones tópicas de la presente descripción para tener efectos hidratantes adicionales y mejorar la consistencia de la formulación. Los ejemplos de tales compuestos incluyen, sin limitación, cera de ésteres cetílicos, alcohol estearílico, alcohol cetílico, glicerina, metilparabeno, propilparabeno, quaternium-15, humectantes, fluidos de metilsiloxano volátiles y polidiorganosiloxano-polioxialquileno. Si es deseable que la formulación tenga efectos de limpieza adicionales en algunas modalidades, se pueden añadir productos químicos tales como laurilsulfato de sodio o una sal metálica de un ácido carboxílico.
La presente descripción también proporciona un método para tratar una infección en un paciente que lo necesita. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una formulación de la presente descripción al paciente. Como se usa en la presente descripción, el término "infección" se refiere a cualquier infección microbiana del cuerpo de un paciente. La infección incluye la invasión del cuerpo de un paciente por un microbio y su multiplicación subsecuente en el cuerpo del paciente.
Como se usa en la presente descripción, los términos "al tratar", "tratamiento", "terapia" y términos similares se refieren a la administración de una bisfosfocina o formulación de la presente descripción en una cantidad efectiva para prevenir, aliviar o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o afección (es decir, indicación) y/o para prolongar la supervivencia del paciente que se trata. En algunas modalidades, "al tratar", "tratamiento", "terapia" y términos similares también incluyen, sin limitación, reducir o eliminar la infección en un paciente.
Al llevar a cabo los métodos de la presente descripción, se administra una cantidad efectiva de una bisfosfocina a un paciente que la necesita. Como se usa en la presente descripción, el término "cantidad efectiva", en el contexto de la administración, se refiere a la cantidad de una bisfosfocina de la presente descripción que cuando se administra a un paciente es suficiente para prevenir, aliviar o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o afección (es decir, indicación) y/o para prolongar la supervivencia del paciente que se trata. Tal cantidad debería dar como resultado pocos o ningún evento adverso en el paciente tratado. De manera similar, tal cantidad debería dar como resultado pocos o ningún efecto tóxico en el paciente tratado. Como entenderán aquellos familiarizados con la técnica, la cantidad de bisfosfocina variará en dependencia de una serie de factores, que incluyen, sin limitación, la actividad de una bisfosfocina (actividad in vitro, por ejemplo, una bisfosfocina contra a una diana, o in vivo en modelos animales de eficacia), los resultados farmacocinéticos en modelos animales (por ejemplo, vida media biológica o biodisponibilidad), el tipo de paciente que se trata, la edad, el tamaño, el peso y la condición física general del paciente, el trastorno asociado con el paciente y el régimen de dosificación empleado en el tratamiento.
En algunas modalidades, una bisfosfocina es adecuada para administración en una dosis de 1 % a 15 %. En algunas modalidades, una bisfosfocina es adecuada para administración en una dosis de 2 % a 10 %. En algunas modalidades, una bisfosfocina es adecuada para administración en una dosis de 3 % a 8 %. En algunas modalidades, una bisfosfocina es adecuada para administración en una dosis de 5 %.
La presente descripción también proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de una infección de una úlcera de una extremidad inferior en un paciente que lo necesita. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al paciente. Como se usa en la presente descripción, el término "extremidad inferior" se refiere a una extremidad inferior del cuerpo de un paciente, que incluye, sin limitación, la cadera, el muslo, la pierna, el tobillo y el pie. Como se usa en la presente descripción, el término "úlcera" se refiere a una herida abierta que se encuentra en cualquier parte de la extremidad inferior de un paciente.
En algunas modalidades, el paciente es un humano. En algunas modalidades, la administración es administración tópica. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo mediante el uso de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una loción, pasta, crema, pomada, aceite u otra composición viscosa. En algunas modalidades, al paciente se le administra al menos un ingrediente activo adicional. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo como un régimen de dosis múltiples. Como se usa en la presente descripción, el término "régimen de dosis múltiples" se refiere a un período de tiempo de tratamiento de más de un día.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de una infección de una úlcera del pie diabético en un paciente que lo necesita. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al paciente. En algunas modalidades, el paciente padece diabetes tipo I o diabetes tipo II. Como se usa en la presente descripción, el término "úlcera del pie diabético" se refiere a una herida abierta ubicada en cualquier parte del pie de un paciente. En algunas modalidades, la herida está situada en el talón, la parte media del pie y/o la parte delantera del pie del paciente. Como se usa en la presente descripción, el término "al tratar", en el contexto de una úlcera del pie diabético, también incluye, sin limitación, (a) limitar la progresión en tamaño, área y/o profundidad de la úlcera del pie; (b) reducir el tamaño, área y/o profundidad de la úlcera del pie; (c) aumentar la velocidad de curación y/o reducir el tiempo de curación; (d) curación de la úlcera del pie (100 % de epitelización sin drenaje); y (e) disminución de la incidencia de amputación o desaceleración del tiempo hasta la amputación.
En algunas modalidades, la úlcera del pie puede ser causada por cualquier patología subyacente, que incluye, pero no se limita a, neuropatía, traumatismo, deformidad, presiones plantares elevadas, formación de callos, edema y enfermedad arterial periférica. En algunas modalidades, la úlcera del pie diabético humano es una causada, al menos en parte, por neuropatía y la presión resultante (carga de peso sobre la extremidad debido a la falta de sensibilidad en el pie). Como conocen los expertos en la técnica, las úlceras del pie diabético humano tienden a deberse a neuropatía y presión, lo que difiere significativamente de, por ejemplo, las heridas agudas murinas. En algunas modalidades, la úlcera del pie diabético comprende uno o más callos.
En algunas modalidades, la úlcera del pie diabético es una úlcera crónica. Como se usa en la presente descripción, una úlcera del pie "crónica" es aquella que ha estado presente durante al menos 7 días sin reducción de tamaño. En algunas modalidades, la úlcera crónica del pie es aquella que ha estado presente durante al menos 14 días. En algunas modalidades, la úlcera crónica del pie es aquella que ha estado al menos 21 o 28 días sin reducción de tamaño. En algunas modalidades, la úlcera crónica del pie no ha respondido (es decir, sin reducción de tamaño, área y/o profundidad de la úlcera del pie; sin curación de la úlcera del pie) a ningún otro tratamiento.
Los métodos de esta descripción pueden comprender administrar las formulaciones en gel descritas en la presente descripción con la frecuencia que se considere apropiada, es decir, una vez al día, dos veces al día, etc. Los métodos de acuerdo con la presente descripción pueden comprender además la administración tópica de la formulación que contiene un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante el tiempo que el médico tratante lo considere conveniente, por ejemplo, hasta la curación de la úlcera. En algunas modalidades, la formulación en gel forma una película continua que cubre el área completa de la úlcera, que incluye los márgenes. En algunas modalidades, la formulación en gel se aplica con un grosor de aproximadamente 0,25 a 2 mm. En algunas modalidades, la formulación en gel se aplica con un grosor de aproximadamente 0,5 a 1,5 mm. En algunas modalidades, la formulación tópica se aplica con un grosor de 1 mm de grosor.
Las formulaciones en gel descritas en la presente descripción se pueden aplicar de cualquier manera adecuada, que puede incluir cualquier apósito para heridas para sellar la formulación que el paciente humano o el cuidador considere apropiado. Los ejemplos de tales apósitos incluyen, pero no se limitan a, películas semipermeables, espumas, hidrocoloides e hisopos de alginato de calcio.
Los métodos de la presente descripción relacionados con las úlceras del pie diabético pueden comprender además el desbridamiento dentro y alrededor de la herida en combinación con la administración del compuesto de la presente descripción y composiciones farmacéuticas del mismo. El desbridamiento de todo el tejido necrótico, calloso y fibroso típicamente se lleva a cabo para el tratamiento de las úlceras del pie diabético. El tejido enfermo se desbrida bruscamente hasta convertirlo en tejido sangrante para permitir una visualización completa de la extensión de la úlcera y detectar abscesos o senos subyacentes. Puede usarse cualquier técnica de desbridamiento adecuada, según lo determine el médico tratante. Luego, la herida se puede lavar a fondo con solución salina estéril o un limpiador no citotóxico después del desbridamiento.
En algunas modalidades, el paciente es un humano. En algunas modalidades, la administración es administración tópica. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo mediante el uso de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una loción, pasta, crema, pomada, aceite u otra composición viscosa. En algunas modalidades, al paciente se le administra al menos un ingrediente activo adicional. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo como un régimen de dosis múltiples.
La presente descripción también proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de una infección en una herida por quemadura en un paciente que lo necesita. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al paciente. Como se usa en la presente descripción, el término "herida por quemadura" se refiere a una lesión por quemadura en el cuerpo de un paciente que implica daño a la piel de un paciente y posiblemente a los tejidos subyacentes a la piel del paciente. Hay tres tipos principales de niveles de quemaduras conocidos por un experto en la técnica, que incluyen, sin limitación, quemaduras de primer, segundo y tercer grado. En algunas modalidades, el método para tratar una infección en una herida por quemadura contemplado en la presente descripción se usa para tratar una quemadura de primer, segundo y/o tercer grado.
En algunas modalidades, el paciente es un humano. En algunas modalidades, la administración es administración tópica. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo mediante el uso de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una loción, pasta, crema, pomada, aceite u otra composición viscosa. En algunas modalidades, al paciente se le administra al menos un ingrediente activo adicional. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo como un régimen de dosis múltiples.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de una infección de una úlcera venosa complicada en la pierna en un paciente que lo necesita. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al paciente. Como se usa en la presente descripción, el término "úlcera venosa complicada en la pierna" se refiere a una herida abierta ubicada en cualquier parte de la pierna de un paciente y que resulta del funcionamiento inadecuado de las venas.
En algunas modalidades, el paciente es un humano. En algunas modalidades, la administración es administración tópica. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo mediante el uso de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una loción, pasta, crema, pomada, aceite u otra composición viscosa. En algunas modalidades, al paciente se le administra al menos un ingrediente activo adicional. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo como un régimen de dosis múltiples.
La presente descripción también proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de otitis externa en un paciente que lo necesita. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al paciente. Como se usa en la presente descripción, el término "otitis externa" se refiere a una infección del canal auditivo externo de un paciente.
En algunas modalidades, el paciente es un humano. En algunas modalidades, la administración es administración tópica. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo mediante el uso de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una loción, pasta, crema, pomada, aceite u otra composición viscosa. En algunas modalidades, al paciente se le administra al menos un ingrediente activo adicional. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo como un régimen de dosis múltiples.
La presente descripción también proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento del acné común en un paciente que lo necesita. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al paciente. Como se usa en la presente descripción, el término "acné común" se refiere a una enfermedad inflamatoria de las glándulas pilosebáceas caracterizada por una erupción de la piel, a menudo de naturaleza pustulosa pero no supurativa.
En algunas modalidades, el paciente es un humano. En algunas modalidades, la administración es administración tópica. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo mediante el uso de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una loción, pasta, crema, pomada, aceite u otra composición viscosa. En algunas modalidades, al paciente se le administra al menos un ingrediente activo adicional. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo como un régimen de dosis múltiples.
La presente descripción también proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de onicomicosis en un paciente que lo necesita. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al paciente. Como se usa en la presente descripción, el término "onicomicosis" se refiere a una infección por hongos de la uña.
En algunas modalidades, el paciente es un humano. En algunas modalidades, la administración es administración tópica. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo mediante el uso de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una loción, pasta, crema, pomada, aceite u otra composición viscosa. En algunas modalidades, al paciente se le administra al menos un ingrediente activo adicional. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo como un régimen de dosis múltiples.
La presente descripción también proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de conjuntivitis en un paciente que lo necesita. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al paciente. Como se usa en la presente descripción, el término "conjuntivitis" se refiere a inflamación o infección de la membrana externa del globo ocular y/o del párpado interno.
En algunas modalidades, el paciente es un humano. En algunas modalidades, la administración es administración tópica. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo mediante el uso de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una loción, pasta, crema, pomada, aceite u otra composición viscosa. En algunas modalidades, al paciente se le administra al menos un ingrediente activo adicional. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo como un régimen de dosis múltiples.
La presente descripción también proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de mucositis oral en un paciente que lo necesita. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al paciente. Como se usa en la presente descripción, el término "mucositis oral" se refiere a la inflamación y ulceración de las membranas mucosas que recubren la boca.
En algunas modalidades, el paciente es un humano. En algunas modalidades, la administración es administración tópica. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo mediante el uso de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una loción, pasta, crema, pomada, aceite u otra composición viscosa. En algunas modalidades, al paciente se le administra al menos un ingrediente activo adicional. En algunas modalidades, la administración se lleva a cabo como un régimen de dosis múltiples.
La presente descripción también proporciona el uso de una bisfosfocina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento. Como se usa en la presente descripción, el término "medicamento" se refiere a una formulación de acuerdo con la presente descripción. En algunas modalidades, la formulación está contenida en cualquier fabricación, tal como, por ejemplo, un empaque, contenedor y similares. Las bisfosfocinas tienen la estructura de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI):
en donde A es H, alquilo, alquil-(O-alquilo), arilo, alquenilo, alcanol, fenol o enol;
en donde Q es O, S, PH, P-OH, P-alquilo, P-arilo, P-acilo, N-H, N-OH, N-alquilo, N-arilo, N-acilo, -CH<2>, -CH(OH) o -CH(O-alquilo);
en donde X y Z son grupos bloqueantes terminales alquilo u O-alquilo; y
en donde W es H, purina, pirimidina o un análogo modificado de una purina o pirimidina; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, X y/o Z comprenden un grupo bloqueante terminal alquilo, y en donde el resto alquilo es de cadena lineal, ramificada o cíclica.
En algunas modalidades, el resto alquilo tiene de uno a cuatro carbonos y es de cadena lineal. En algunas modalidades, X y Z tienen el mismo resto químico. En algunas modalidades, X y Z tienen restos químicos diferentes. En algunas modalidades, X y Z comprenden un grupo butilo. En algunas modalidades, X es un grupo butilo y Z es un butanol. En algunas modalidades, X es un butanol y Z es un grupo butilo. En algunas modalidades, X y/o Z comprende una estructura seleccionada del grupo que consiste en CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>-, CH<3>CH<2>CH<2>-, CH<3>CH<2>-, y HOCH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-.
Un compuesto (que no está dentro del alcance de las reivindicaciones) tiene la Fórmula (VII):
en donde el Anillo A es un resto carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7-10 miembros estable que está saturado o parcialmente insaturado en el que un grupo amino libre está unido a un átomo de carbono del anillo, y R<1>y R<2>cada uno se selecciona independientemente del grupo de restos alquilo C<1>-C<8>, que pueden estar ramificados o no ramificados; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, R<1>y R<2>son ambos butilo:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades de la presente descripción, la bisfosfocina para usar en las formulaciones de la presente descripción incluye aquellas que tienen la estructura de la Fórmula (IX) que se muestra más abajo:
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En la presente descripción se contemplan todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las Fórmulas (I) - (IX).
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de úlceras del pie diabético en un paciente que lo necesita mediante el uso de las formulaciones de esta descripción. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente descripción al aplicar una formulación de acuerdo con esta descripción a un paciente. En algunas modalidades, el paciente es un humano.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de heridas por quemaduras en un paciente que lo necesita mediante el uso de las formulaciones de esta descripción. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente descripción al aplicar una formulación de acuerdo con esta descripción al paciente. En algunas modalidades, el paciente es un humano.
Otra ventaja de una modalidad de la presente descripción es que la formulación de acuerdo con algunas modalidades se puede administrar en una cantidad efectiva para tratar a un paciente que sufre un trastorno dermatológico (tal como, por ejemplo, infecciones complicadas de la piel y de las estructuras de la piel (cSSSI), acné común, otitis externa u onicomicosis), una afección oftálmica (tal como, por ejemplo, conjuntivitis (conjuntivitis) o una herida (por ejemplo, heridas por quemaduras, úlceras complicadas del pie diabético (cDFCU) o úlceras venosas complicadas en las piernas (cVLU)). En otra modalidad, la formulación en gel de esta descripción puede usarse durante o después de la cirugía (por ejemplo, en relación con incisiones o implantes quirúrgicos).
La presente descripción también proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de úlceras venosas en la pierna en un paciente que lo necesita mediante el uso de las formulaciones de la presente descripción. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente descripción al aplicar una formulación de acuerdo con esta descripción al paciente. En algunas modalidades, el paciente es un humano.
La presente descripción también proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de un trastorno dermatológico en un paciente que lo necesita mediante el uso de las formulaciones de la presente descripción. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente descripción al aplicar una formulación de acuerdo con esta descripción al paciente. En algunas modalidades, el paciente es un humano.
La presente descripción también proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de infecciones complicadas de la piel y de las estructuras de la piel en un paciente que lo necesita mediante el uso de las formulaciones de la presente descripción. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente descripción al aplicar una formulación de acuerdo con esta descripción al paciente. En algunas modalidades, el paciente es un humano.
La presente descripción también proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento del acné común mediante el uso de las formulaciones de la presente descripción. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente descripción al aplicar una formulación de acuerdo con esta descripción al paciente. En algunas modalidades, el paciente es un humano.
La presente descripción también proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de la otitis externa en un paciente que lo necesita mediante el uso de las formulaciones de la presente descripción. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente descripción al aplicar una formulación de acuerdo con esta descripción al paciente. En algunas modalidades, el paciente es un humano.
La presente descripción también proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de la onicomicosis en un paciente que lo necesita mediante el uso de las formulaciones de la presente descripción. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente descripción al aplicar una formulación de acuerdo con esta descripción al paciente. En algunas modalidades, el paciente es un humano.
La presente descripción también proporciona una formulación para usar en un método de tratamiento de una afección oftálmica en un paciente que lo necesita mediante el uso de las formulaciones de la presente descripción. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente descripción al aplicar una formulación de acuerdo con esta descripción al paciente. En algunas modalidades, el paciente es un humano.
La presente descripción también proporciona una formulación para usar en métodos para inhibir o prevenir el crecimiento de bacterias, hongos o virus, al poner en contacto el organismo infeccioso con una formulación descrita en la presente descripción. En algunas modalidades, los métodos se usan para tratar un mamífero. En ciertas modalidades, los métodos se usan para tratar un humano. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona métodos mediante el uso de una formulación de esta descripción para tratar un mamífero que padece una infección bacteriana causada porStaphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Mycobacterium, Escherichia coli, Aerococcus, Listeria, Streptomyces, Chlamydia, Lactobacillus, Eubacterium, Arachnid, Mycobacterium, Peptostreptococcus, Corynebacterium, Erysipelothrix, Dermatophilus, Rhodococcus, Pseudomonas (aeruginosa), Streptococcus, Bacillus, Peptococcus, Pneumococcus, Micrococcus, Neisseria, Klebsiella (pneumoniae), Kurthia, Nocardia, Serratia, Rothia, Escherichia, Propionibacterium, Actinomyces, Helicobacter, Enterococcus (Enterococci spp), Shigella, Vibrio, Clostridium, Salmonella, Yersinia, Haemophilus Morganella morganii, Proteus mirabilis, d estafilococos coagulasa negativos, Staphylococcus coagulasa negativos,Enterobacteriaceae,E. faecalis,yAcinetobacter baumannii
Una variedad de hongos o mohos, llamados dermatofitos, causan infecciones fúngicas de la piel. Estos hongos son parásitos de la piel y causan diferentes síntomas en diferentes partes del cuerpo. Son muy infecciosos y se transmiten de persona a persona. Aunque típicamente estas infecciones son tópicas, en ciertos pacientes (por ejemplo,pacientes inmunodeprimidos) pueden ocurrir de forma sistémica o interna.
Las infecciones fúngicas que pueden tratarse con las composiciones en gel de la presente descripción incluyen dermatofitosis(Trichophyton, Epidermophyton,yMicrosporum),candidiasis(Candida albicansy otras especies deCandida),tiña versicolor(Pityrosporum orbiculare),tiña de los pies(Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum,yEpidermophyton floccosurn),tiña de la cabeza y tiña(Trichophyton tonsurans).
Las infecciones vaginales por levaduras generalmente son causadas porCandida albicans,que, junto con algunos tipos de bacterias, normalmente están presentes en cantidades relativamente pequeñas en el área vaginal. A veces, las levaduras se multiplican rápidamente y se apoderan de ella, lo que causa candidiasis o monilia. Esto a menudo se debe a un cambio en el ambiente vaginal, lesión, transmisión sexual, infección por VIH, etc. Las alteraciones ambientales comunes que favorecen a la levadura incluyen aumento del pH, aumento de calor y humedad, reacciones alérgicas, niveles elevados de azúcar, flujos hormonales y reducciones en las poblaciones de bacterias que normalmente están presentes.
En algunas modalidades, se puede administrar tópicamente una unidad de dosificación una vez cada 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 días o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más de 10 veces al día hasta lograr el alivio o hasta que los síntomas desaparezcan o se atenúen satisfactoriamente. En algunas modalidades, se administra tópicamente una unidad de dosificación de una a cuatro veces por día. En algunas modalidades, se indica a un paciente que tome de dos a tres unidades de dosificación por día. Los regímenes de tratamiento mediante el uso de las composiciones de la presente descripción pueden ser agudos o crónicos. En algunas modalidades, los regímenes de dosificación particulares incluyen dosificación de 7, 14, 21 y 28 días.
La presente descripción también proporciona formulaciones y formulaciones para usar en métodos terapéuticos para usar un compuesto de la presente descripción como un ingrediente activo en una formulación en gel que contiene otro ingrediente activo, por ejemplo, un antibiótico, un antifúngico, un antiprotozoario o un antiviral. En algunas modalidades, un compuesto de la presente descripción es el único ingrediente activo administrado a un paciente para tratar una infección microbiana (tal como una infección bacteriana, fúngica, viral o por protozoos),es decir,un compuesto de la presente descripción se administra como una monoterapia. La monoterapia se puede administrar con o sin un tratamiento que no sea específico de una infección, tal como un analgésico (por ejemplo, paracetamol o un fármaco antiinflamatorio no esteroideo tal como aspirina, ibuprofeno o naproxeno) o un agente anestésico.
La presente descripción proporciona además composiciones desinfectantes que comprenden las formulaciones descritas en la presente descripción. La composición desinfectante puede ser adecuada para usar en la piel o puede usarse para desinfectar una superficie tal como dispositivos médicos, por ejemplo un instrumento quirúrgico. La composición desinfectante también se puede usar en vendajes u otros apósitos para prevenir o tratar infecciones de heridas.
Los compuestos descritos para usar en las formulaciones descritas en la presente descripción pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La formación de sales puede ocurrir en una o más posiciones que tienen protones lábiles. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos incluyen tanto sales de adición de ácidos como sales de adición de bases. El término "sales farmacéuticamente aceptables" comprende las sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. Tales sales incluyen las sales fisiológicamente aceptables enumeradas en el documento HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, P. H. Stahl y C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, Nueva York, 2002 que son conocidas por el experto en la técnica.
Se pueden preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos descritos a partir de un ácido inorgánico o un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, maleico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, pantoténico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, mesilílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, betahidroxibutírico, malónico, galáctico y galacturónico, por nombrar algunos. Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, hidrogenosulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietioduro, entre otras.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos descritos incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas elaboradas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas elaboradas a partir de N,N'-dibenciletilen-diamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina y procaína. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente representado por el compuesto descrito al tratar, por ejemplo, los compuestos descritos con el ácido o base apropiado. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables también incluyen las sales de dietanolamina, amonio, etanolamina, piperazina y trietanolamina, por nombrar algunas.
En una modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable comprende un catión monovalente o un catión divalente. En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de bis fosfato diéster bis sodio.
Un compuesto de la presente descripción puede coformularse en las formulaciones en gel descritas en la presente descripción o coadministrarse con otros agentes farmacéuticos activos en dependencia de la afección que se trata. La coadministración puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma de dosificación, la administración simultánea en formas de dosificación separadas, y la administración separada. En diversas modalidades, la coadministración con respecto a un compuesto de la presente descripción significa al mismo tiempo y frecuencia, o más habitualmente, en diferentes momentos y frecuencias que el compuesto de la presente descripción, como parte de un único plan de tratamiento. Los aspectos de la presente descripción incluyen la administración de un compuesto de la presente descripción antes, después y/o durante la administración de otro agente antimicrobiano. Por lo tanto, se puede usar un agente antimicrobiano (por ejemplo, un agente que se dirige generalmente o específicamente a un microbio) distinto de un compuesto de la presente descripción, en combinación con un compuesto de la presente descripción, pero aun así se puede administrar en diferentes tiempos, diferentes dosis, y con una frecuencia diferente que un compuesto de la presente descripción.
Dosis y regímenes de dosificación.
Las formulaciones en gel actualmente descritas que comprenden un compuesto de la presente descripción se pueden formular con una diversidad de ingredientes activos y una diversidad de moléculas portadoras fisiológicas. Opcionalmente, un compuesto de la presente descripción puede formar complejos con moléculas que potencian su capacidad para entrar en las células diana. Los ejemplos de tales moléculas incluyen, pero no se limitan a, carbohidratos, poliaminas, aminoácidos, péptidos, lípidos y moléculas vitales para el crecimiento bacteriano.
La administración de las formulaciones en gel de la presente descripción puede introducir un compuesto de la presente descripción al paciente en una cantidad diluida. En algunas modalidades, las dosis unitarias adecuadas para la presente descripción para administración tópica pueden ser más de 1, 5, 10, 50, 100 o 500 mg/kg.
Las formulaciones en gel de la presente invención contienen desde 1% en peso de Nu-3 hasta 20 % en peso. En otras modalidades más, las formulaciones en gel contienen desde 5 % en peso de Nu-3 hasta 20 % en peso.
En una modalidad, se puede administrar tópicamente una unidad de dosificación una vez cada 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o un día, o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más de 10 veces al día hasta lograr el alivio o hasta que los síntomas desaparezcan o se atenúen satisfactoriamente. En algunas modalidades, se administra tópicamente una unidad de dosificación de una a cuatro veces por día. En algunas modalidades, los regímenes de dosificación para administración tópica incluyen dosificación de 1, 7, 14, 21 y 28 días.
Uso terapéutico de composiciones en gel que contienen un compuesto de la presente descripción.
También se contempla que las formulaciones actualmente descritas sean efectivas para combatir la contaminación microbiana (por ejemplo, bacteriana, fúngica, protozoaria o viral) de cultivos de laboratorio, consumibles (preparaciones de alimentos o bebidas), dispositivos médicos, aparatos hospitalarios o procesos industriales.
Las formulaciones en gel descritas en la presente descripción son particularmente útiles para tratar infecciones causadas por biopelículas. Las biopelículas se forman cuando microorganismos individuales se adhieren a una superficie hidratada y crecen como una matriz celular adhesiva con otros microorganismos. Las biopelículas forman comunidades densamente empaquetadas de células microbianas que se rodean con polímeros secretados. Las biopelículas son notoriamente difíciles de tratar y han sido implicadas en enfermedades tan dispares como la aterosclerosis, la sinusitis crónica y la cicatrización de heridas crónicas.
La actividad bactericida y/o bacteriostática de las formulaciones en gel que incluyen un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede medir mediante el uso de cualquier número de métodos disponibles para los expertos en la técnica. Un ejemplo de tal método es la medición de la actividad antibacteriana mediante el uso de una prueba de MIC (concentración inhibitoria mínima) que se reconoce que predice la eficaciain vivopara el tratamiento tópico de una infección bacteriana con antibióticos. Las formulaciones en gel de la presente descripción muestran actividad antibacteriana en esta prueba, incluso sin tratamiento previo de las bacterias para permeabilizar la membrana.
La presente descripción proporciona métodos para inhibir el crecimiento de microorganismos al poner en contacto los microorganismos con las formulaciones en gel de la presente descripción en las que el agente activo es un compuesto de la presente descripción. Estos métodos son efectivos contra infeccionesin vivo,y particularmente infecciones tópicas. Esto se demuestra mediante datos de pruebas que muestran las concentraciones mínimas inhibitorias (MIC) y las concentraciones mínimas biocidas (MBC) de formulaciones contra diversos organismos patógenos cultivadosin vitroen condiciones estándar. Estas pruebasin vitrose correlacionan fuertemente con la actividadin vivo,como lo demuestra el uso generalizado de las determinaciones de MIC y MBC para predecir la utilidad de las formulaciones antimicrobianas en el tratamiento de infecciones en animales, que incluyen los humanos.
Particularmente sorprendente es la capacidad de las presentes formulaciones en gel que comprenden un compuesto de la presente descripción para extender el intervalo de efectividad antimicrobiana contra bacterias previamente consideradas no reactivas frente a ciertos antibióticos convencionales. Por ejemplo, una formulación en gel que comprende un compuesto de la presente descripción puede ser especialmente útil en formulaciones para tratar el acné, las úlceras del pie diabético, la otitis externa o las heridas por quemaduras.
Un compuesto de la presente descripción, así como también tiene actividad antibacteriana, también puede tener actividad como un antifúngico. Por lo tanto, un compuesto de la presente descripción es útil como agente activo en la formulación en gel para el tratamiento de infecciones fúngicas tales comotiña de los piesycandidiasis.
Las formulaciones en gel que comprenden un compuesto de la presente descripción también pueden tener actividad como un antiviral. Por lo tanto, tales formulaciones son útiles como tratamiento tópico para infecciones virales tales como el herpes simple.
Las formulaciones en gel descritas en la presente descripción también se pueden usar como desinfectantes tópicos para la esterilización de superficies tales como, por ejemplo, encimeras, instrumentos quirúrgicos, vendajes y piel; como formulaciones farmacéuticas, para aplicación externa a la piel (por ejemplo, como un desinfectante para manos) y superficies mucosas (por ejemplo, un desinfectante nasal), que incluyen la córnea, cortes y abrasiones dérmicas, quemaduras y sitios de infección bacteriana o fúngica; como formulaciones farmacéuticas, para la administración a superficies mucosas internas tales como la cavidad oral o la vagina para inhibir el crecimiento de bacterias, virus u hongos, que incluyen levaduras; y como formulaciones farmacéuticas para el recubrimiento de catéteres permanentes e implantes similares que son susceptibles de albergar infecciones bacterianas o fúngicas.
Antibióticos.
Las formulaciones en gel de esta descripción pueden ser útiles como formulaciones antibióticas tópicas que incluyen otros agentes antibióticos, tanto con agentes recetados (por ejemplo, benzomicina) como agentes de venta libre (por ejemplo, ácido salicílico, peróxido de benzoilo y similares). Cuando se usa en el tratamiento terapéutico de una enfermedad, se puede determinar una dosis apropiada de una formulación en gel que contiene un compuesto de la presente descripción y otro ingrediente activo mediante cualquiera de varias metodologías bien establecidas. Por ejemplo, los estudios en animales se usan comúnmente para determinar la dosis máxima tolerable, o MTD, del agente bioactivo por kilogramo de peso. En general, al menos una de las especies animales ensayadas es mamífero. Los expertos en la técnica extrapolan regularmente las dosis para determinar la eficacia y evitar la toxicidad en otras especies, que incluyen la humana. Adicionalmente, las dosis terapéuticas también pueden alterarse en dependencia de factores tales como la gravedad de la infección y el tamaño o especie del huésped.
Antivirales.
Debido a que algunos de los compuestos de la presente descripción se basan en las estructuras naturales de nucleósidos, las formulaciones que comprenden compuestos de la presente descripción pueden poseer una actividad antiviral eficiente.
Los virus que pueden tratarse mediante las formulaciones de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus del herpes simple (VHS), citomegalovirus (CMV), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) y virus de la gripe.
Terapias Conjuntivas.
Las formulaciones en gel que comprenden un compuesto de la presente descripción también se pueden usar junto con agentes antimicrobianos convencionales. La actividad adicional de los ingredientes activos puede proporcionar una formulación más eficaz y puede proporcionar múltiples mecanismos mediante los cuales se dirige a los microbios. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente descripción mezclado con otro agente activo se pueden preparar de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales.
Por ejemplo, las composiciones para el tratamiento del acné pueden comprender un compuesto de la presente descripción con ácido salicílico, peróxido de benzoilo y/o azufre. Tal terapia conjuntiva mediante el uso de un compuesto de la presente descripción con otro agente activo puede aumentar la eficacia de las formulaciones en gel de esta descripción sin tener que aumentar las cantidades de los agentes actualmente disponibles para los consumidores, por ejemplo, la cantidad que se encuentra en productos de venta libre.
Los medicamentos antifúngicos de venta libre (OTC) que pueden ser ingredientes activos adicionales en las composiciones en gel de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a: Miconazol, nitrato de miconazol, polinoxilina, clotrimazol, nitrato de sulconazol, nitrato de econazol, tolnaftato, sulfuro de selenio, tioconazol. Los antifúngicos prescriptivos incluyen fármacos tales como alilaminas, azoles, macrólidos de polieno, flucitosina, pseudomicinas y griseofulvina. Los antifúngicos ilustrativos incluyen anfotericina B, fluconazol/diflucan, flucitosina, foscarnet, itraconazol/sporonex, ketoconazble/nitoral y nistatina 1. Ver también los documentos Elewski, Cutaneous Fungal Infections, 2da Edición (1998) y Segal, Pathogenic Yeasts and Yeast Infections (1994).
Las formulaciones en gel de la presente descripción contienen un compuesto de la presente descripción como un ingrediente activo, y también pueden contener cualquiera de varios aditivos que son en sí mismos ingredientes activos, tales como ácido retinoico, ácido glicólico, ácido láctico, a-hidroxiácidos, ceto-hidroxiácidos, ácido cítrico, ácido glucurónico, ácido galacturónico, glucuronolactona, gluconolactona, ácido a-hidroxibutírico, ácido a,-hidroxiisobutírico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido fenil láctico, ácido fenilpirúvico, ácido sacárico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido hidroxibutírico, palmitato de vitamina A (palmitato de retinilo) y/o acetato de vitamina E (acetato de tocoferilo). En algunas modalidades, cada uno de estos está presente en una cantidad de 0,5 % en peso a 20 % en peso. Además, puede usarse un material que absorba o bloquee los rayos UV, tal como el ácido 4-aminobenzoico (PABA).
Los ingredientes activos adicionales que pueden usarse en las formulaciones en gel de esta descripción incluyen los que se encuentran en la patente de Estados Unidos núm. 5,652,266, dirigida a una combinación de a,-hidroxiácido, retinoide y ácido salicílico; la patente de Estados Unidos núm. 5,843,998, dirigida a una composición que contiene ahidroxiácidos y peróxido de carbamida, con o sin ácido salicílico; la patente de Estados Unidos núm. 5,153,230, que está dirigida a una formulación en la que el ingrediente activo principal es ácido glicólico; el documento 4,464,392, que está dirigido a formulaciones antimicrobianas que contienen derivados del ácido glicólico; y la patente de Estados Unidos núm. 4,105,782, que describe muchos otros agentes activos similares que pueden usarse en una composición en gel de la presente descripción.
Las formulaciones en gel de la presente descripción también se pueden usar como material portador y/o en combinación con otros medicamentos, tales como agentes espermicidas, agentes antivirales y agentes antifúngicos, de esta manera se amplía aún más la eficacia médica de las composiciones. Las formulaciones en gel de la presente descripción también pueden incluir un anestésico tópico tal como clorhidrato de lidocaína y esteroides tópicos, tales como corticoesteroide, para aliviar el dolor o la picazón durante el tratamiento.
Uso de formulaciones en gel como desinfectantes.
Las formulaciones en gel descritas en la presente descripción que contienen compuestos de la presente descripción también pueden encontrar uso como desinfectante y como preparaciones que tienen propiedades bioestáticas o biocidas. Las formulaciones en gel desinfectantes de la presente descripción también pueden contener otros ingredientes activos con propiedades bioestáticas y/o biocidas. Por ejemplo, el gel desinfectante puede contener un compuesto de la presente descripción con una concentración adecuada de un compuesto de amonio cuaternario tal como: cloruro de dimetilbencildodecilamonio, cloruro de dimetilbencildecilamonio, bromuro de dimetilbencildecilamonio y cloruro de dimetilbenciloctilamonio.
En otro ejemplo, pueden usarse compuestos microbicidas de biguanidina adecuados, tales como sales de oligohexametilenbiguanida y bisbiguanidas. Ver, por ejemplo, la patente de Estados Unidos núm. 5,030,659. Los ingredientes biocidas adicionales incluyen aldehídos, derivados de fenol y derivados de fenilo halógeno. Ver, por ejemplo, la patente de Estados Unidos núm. 5,767,054. También se pueden usar otros compuestos con tal actividad, como reconocerán los expertos en la técnica, junto con los compuestos de la presente descripción en las formulaciones en gel descritas en la presente descripción.
Estas preparaciones son especialmente adecuadas para la desinfección de superficies en ambientes relacionados con la medicina, tales como hospitales, clínicas veterinarias, consultorios médicos y dentales, y similares. En algunas modalidades, las formulaciones de la presente descripción se usan en la esterilización de instrumentos quirúrgicos. Estas preparaciones también son útiles en áreas públicas tales como escuelas, transporte público, restaurantes, hoteles y lavanderías. Los desinfectantes también se usan en el hogar como desinfectantes para inodoros, lavabos y áreas de cocina.
Ejemplos
Se describen más abajo los ejemplos relacionados con la presente descripción. En la mayoría de los casos, pueden usarse técnicas alternativas. Los ejemplos pretenden ser ilustrativos y no limitan ni restringen el alcance de la invención como se establece en las reivindicaciones.
Los compuestos de la presente descripción se sintetizan de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos descritos en las patentes de Estados Unidos núms. 6,627,215, 6,211,162, 7,868,162, 7,176,191, 8,435,960 y 6,211,349 son adecuados para sintetizar los compuestos de la presente descripción. Nu-8 se sintetiza de acuerdo con el siguiente método:
C o lum na D ow ex
para H P LC
prepara tiva
Etapas 7 y 8
Etapa-1. Se añade citidina 2a a hexametildisilazano (HMDS), dimetilaminopiridina (DMAP) y dicarbonato de di-tercbutilo ((BOC)<2>O) para proteger los átomos de nitrógeno de 2a al generar el compuesto Int-2 protegido por BOC. Etapa-2: Se hace reaccionar n-butanol con la fosfinamida 1 en THF con tetrazol como catalizador en presencia de diisopropiletilamina (DIPEA). El producto crudo se cromatografía sobre alúmina neutra al eluir con hexano y luego con acetato de etilo al 2 % en hexano. Las fracciones puras se combinan (mediante TLC) y se evaporan hasta obtener un residuo al vacío.
Etapa-3. La especie protegida por BOC Int-2 se bisfosfinila con el reactivo 2 en un solvente de diclorometano (DCM)/dimetilformamida (DMF) y tetrazol como catalizador para producir 3. La mezcla de reacción se concentra hasta obtener un residuo y el producto crudo se oxida inmediatamente en la siguiente etapa.
Etapa-4 y 5: El producto crudo 3 se oxida con hidroperóxido de t-butilo (TBTH) en presencia de decano para generar la especie de bisfosfonato 4. La eliminación de los grupos BOC se realiza en DCM en presencia de ácido trifluoroacético (TFA) para producir 5. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice al eluir con acetato de etilo. Las fracciones puras (mediante TLC) se combinan y se evaporan hasta obtener un residuo al vacío.
Etapa-6: La hidrólisis de 5 con hidróxido de amonio metanólico (NH<4>OH, MeOH) da la sal de amonio (I) cruda (6). Etapa-7 y 8: Se lleva a cabo la purificación mediante HPLC preparativa de 6 y la conversión al ácido libre con resina Dowex 50WX8-200. La evaporación del eluato acuoso proporciona (I) que se diluye con agua purificada para proporcionar una solución al 20 % a su pH ambiental.
La sal sódica del compuesto que tiene la Fórmula (IX), o Nu-8, se sintetiza de acuerdo con el siguiente método:
Síntesis del Compuesto-2: A una solución del compuesto-1 (1,0 kg, 3,3222 mol) en THF (6 l) se le añade DIPEA (1,370 ml, 8,3055 mol) y tetrazol (230 g, 3,3222 mol) seguido de la adición gota a gota de n-butanol (275 ml, 2,99 mol) en THF (6 l) a 0 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El progreso de la reacción se monitorea mediante TLC y una vez completada la reacción, el sólido se separa por filtración. El filtrado se evapora a presión reducida a 40 °C para dar el compuesto crudo. El compuesto crudo se disuelve en acetato de etilo (5 l). La capa orgánica se lava con agua (3 l) y salmuera (2 l). La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y el solvente se evapora a presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purifica mediante cromatografía en columna sobre alúmina básica (Al2O3), el compuesto eluyó con EtOAc al 0 - 2 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto-2 (700 g, 76,92 %) como un líquido amarillo pálido. H-NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ó 4,18 - 4,07 (m, 1H), 4,02 (q,J= 6,6 Hz, 1H), 3,93-3,74 (m, 4H), 2,65 (td,J= 6,5, 3,6 Hz, 2H), 1,31 - 1,23 (m, 4H), 1,18 (dd,J= 6,8, 3,8 Hz, 12H), 0,93 (td,J= 7,4, 3,1 Hz, 3H). LC-MS: 275 (M H).
Síntesis del Compuesto-4: A la solución del compuesto-3 (300 g, 1,321 mol) en hexametildisilazano (638 g, 3,964 mol) se le añade DMAP (16,11 g, 0,132 mol) seguido de la adición de TMSOTf (7,22 g, 0,039 mol) a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Después de completar el material de partida, se añade anhídrido de Boc (1,4 l, 6,605 mol) a 0 °C durante 1 h y la mezcla de reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente. A la reacción se le añade metanol (3 l) seguido de la adición de trietilamina (1,5 l) a 0 °C durante 1 h y la mezcla de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se diluye con acetato de etilo (3 l) y se lava con agua (1,0 l) y solución de salmuera (1,0 l); la capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y el solvente se evapora a presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh). El compuesto eluyó con MeOH al 0 - 3 % en DCM para proporcionar el compuesto-4 (180 g, 31,89 %) como un sólido blanquecino. H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,06 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,07 (q, J = 4,6, 4,0 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 3,87 (q, J = 3,7 Hz, 1H), 3,71 - 3,49 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (dt, J = 13,0, 6,2 Hz, 1H), 1,49 (s, 18H). LC-MS: 275 (M H).
Síntesis del Compuesto-6: A una solución agitada del compuesto-4 (180 g, 0,421 mol) en THF (1,0 l) se le añade DIPEA (348 ml, 2,105 mol) y tetrazol (176 g, 2,526 mol) a 0 °C. A la mezcla de reacción resultante se le añade gota a gota una solución del compuesto-2 (519 g, 1,896 mol) en THF (800 ml) a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, se añade gota a gota peróxido de terc-butilo en decano (505 ml, 5 M) a 0 °C y la mezcla de reacción se agita durante 6 h a temperatura ambiente. La reacción se monitoreó mediante TLC. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentra a 40 °C y se diluye con acetato de etilo (3 litros) y se lava con agua (1 litro) y solución de salmuera (1 litro); la capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y el solvente se evapora a presión reducida para obtener el compuesto crudo (350 g, crudo). El compuesto crudo se purifica mediante cromatografía en columna por columna de gel de sílice (100-200 mesh) y se eluyó con MeOH al 0 - 5 % en DCM. Todas las fracciones puras recolectadas se concentran para proporcionar el compuesto-6 puro (220 g, 64,83 %) como un líquido rojo vino. H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,19 (dd,J= 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,88 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 6,13 (t,J= 10,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,26 - 3,96 (m, 10H), 3,00 - 2,84 (m, 4H), 2,57 - 2,79 (m, 2H), 1,70 - 1,54 (m, 4H), 1,50 (s, 18H), 1,35 (m, 4H), 0,88 (qd,J= 7,5, 2,5 Hz, 6H); LC-MS: 806 (M H).
Síntesis del compuesto-7: A una solución del compuesto-6 (220 g, 0,273 mol) en DCM (4,4 l) se le añade TFA (210 ml, 2,732 mol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se monitoreó mediante TLC. Una vez completada la reacción, el solvente se evapora a presión reducida para proporcionar el compuesto crudo. El compuesto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (230-400 mesh) y el compuesto se eluyó con MeOH al 0-10 % en DCM. Todas las fracciones puras recolectadas se concentran para proporcionar el compuesto-7 puro (170 g, 84,67 %) como un líquido amarillo pálido. H-NMR (300 MHz, DMSO-Ó6) ó 7,61 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,27 (d,J= 13,9 Hz, 2H), 6,19 (t,J= 6,9 Hz, 1H), 5,74 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,10-3,93 (m, 11H), 2,93 (q,J= 6,2 Hz, 4H), 2,29 (d,J= 13,1 Hz, 2H), 1,61 (h,J= 7,1 Hz, 4H), 1,35 (p,J= 7,3 Hz, 4H), 0,89 (dq,J= 7,9, 4,2 Hz, 6H); LC-MS: 606 (M H).
Síntesis de Nu-8: A una solución agitada del compuesto-7 (720 g, 1,1900 mol) en MeOH (5,0 l) se le añade amoniaco en solución acuosa (600 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se monitoreó mediante TLC. Después de completarse la reacción, se evapora el MeOH a presión reducida y la capa acuosa se lava con DCM (1,5 l). La capa acuosa se pasa a través de una resina Dowex-H+. El agua se elimina a presión reducida para proporcionar Nu-8 (260 g, 43,84 %) como un sólido blanquecino. H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,94 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,97 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 6,08 (t,J= 6,1 Hz, 1H), 5,95 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 4,76 (q,J= 5,8 Hz, 1H), 4,15 (q,J= 4,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,83 (m, 6H), 2,43 (t,J= 5,6 Hz, 2H), 1,67 -<1 ,44>(m, 4H), 1,44 - 1,26 (m, 4H), 0,95 - 0,82 (m, 6H). LC-MS: 500,15 (M H).
Síntesis de la sal sódica de Nu-8: A una solución agitada del compuesto Nu-8 (260 g, 0,478 mol) en agua (2,6 l), se le añade gota a gota NaOH 1 N (950 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se monitoreó mediante TLC. Después de completarse la reacción, la capa acuosa se lava con DCM (1,5 l). La capa acuosa se evapora a presión reducida para proporcionar la sal sódica de Nu-8 (265 g, 93 %) como un sólido blanquecino. H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) ó 7,81 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,2 (bs, 1H), 7,0 (bs, 1H), 6,16 (t,J= 4 Hz, 1H), 5,71 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 4,69 (bs, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 2,2 (q, 1H), 1,89-1,96 - 1,44 (m, 1H), 1,49 - 1,39 (m, 4H), 1,34 - 1,23 (m, 4H), 0,88 - 0,84 (m, 6H).
Todos los excipientes a los que se hace referencia en los siguientes ejemplos son de grado farmacológico. Todos los solventes para análisis son de grado HPLC.
El análisis por HPLC de Nu-3 se realiza mediante el uso de HPLC. El instrumento HPLC es un sistema Agilent 1200 con un detector de serie de diodos. Se añaden aproximadamente 0,2 g de un gel basado en alcohol graso de Nu-3 a un matraz volumétrico de 50 ml. Para un gel basado en celulosa de Nu-3, se añaden ~25 ml de agua, el matraz se agita para disolver el gel y luego el matraz se lleva a volumen con agua. Para el gel de alcohol graso (FA), se añaden -25 ml de agua tibia (45-50 □) con una pequeña barra agitadora, el matraz se mezcla durante 15 minutos para dispersar uniformemente el gel de FA, se elimina la barra agitadora y el matraz se lleva a volumen con agua. El extracto de gel de celulosa es adecuado para inyección directa; se centrifuga una alícuota del extracto de gel de FA durante 2 minutos para eliminar los sólidos no disueltos.
Un medidor y un electrodo (Themo) Orion 710 A+ se usan para medir el pH. La viscosidad se mide con un viscosímetro Brookfield. La mezcla con cizallamiento moderado para geles se proporciona mediante un motor aéreo IKA Eurostar 200 con una hélice marina de 1,0 La mezcla con cizallamiento alto para geles de FA se proporciona mediante un homogeneizador Omni con un cabezal de rotor-estator de 7 mm a -10000 rpm.
Cuando se indican valores de viscosidad debe entenderse que 1 cP es igual a 0,001 Pas.
Ejemplo 1: composición de gel de celulosa (no dentro del alcance de las reivindicaciones)
Las siguientes etapas se usan para preparar geles de celulosa mediante el uso de una solución de Nu-3 como ácido libre en la escala de 100 g.
1. Añadir Nu-3 a una porción del agua y mezclar hasta que quede homogéneo.
2. Añadir cloruro de sodio y mezclar hasta que quede homogéneo.
3. Ajustar el pH a 1,5 (intervalo aceptable de 1,4-1,6) mediante el uso de NaOH al 4 %.
4. Añadir el agua restante y mezclar hasta que quede homogéneo.
5. Añadir lentamente polvo de hidroxietilcelulosa (Natrosol 250 HHX PH, Ashland) al vórtice de la hélice de la mezcla.
6. Continuar el mezclado hasta que el gel polimérico sea transparente (-45-60 minutos).
Ejemplo 2: composición de gel de alcohol graso (FA)
Las siguientes etapas se usan para preparar geles de FA mediante el uso de una solución de Nu-3 como la sal disódica en la escala de 100 g.
1. Añadir Nu-3 a una porción del agua y mezclar hasta que quede homogéneo.
2. Ajustar el pH a 1,5 (intervalo aceptable de 1,4-1,6) mediante el uso de HCl al 10 %.
3. Añadir el agua restante y mezclar hasta que quede homogéneo.
4. En un recipiente separado, combinar el alcohol cetoestearílico (Crodacol CS 50 NF, Croda) y el ceteareth-20 (Cetomacrogol 1000 NF, Croda) y calentar a -60 °C en una placa caliente con mezclado para derretir el alcohol graso y el surfactante. Mantener a -60 °C.
5. Calentar la solución de API a ~60 °C en una placa caliente mientras se mezcla con el mezclador de hélice. 6. Añadir la mezcla de alcohol graso/surfactante a la solución de API mientras se mezcla con el mezclador de hélice. Eliminar el mezclador de hélice, eliminar el recipiente del calor y comenzar a mezclar con cizallamiento alto.
7. Continuar el mezclado con cizallamiento alto mientras el gel se enfría y espesa (-45-50 °C).
8. Cuando el gel se vuelva demasiado espeso para mezclar con el homogeneizador, dejar de mezclar con cizallamiento alto y continuar el mezclado con el mezclador de hélice hasta que el gel alcance 35-40 °C).
Ejemplo 3: ensayo de HPLC de configuración y estudio de autoclave
Las condiciones de cromatografía de la Tabla 1 se usan para analizar formulaciones de Nu-3 para este ejemplo.
Tabla 1. Condiciones cromato ráficas.
La linealidad se evalúa mediante el uso de soluciones de Nu-3 de 0,05 a 0,4 mg/ml. El coeficiente de correlación para el área del pico contra mg/ml tiene un valor de 0,9994. El % de desviación estándar relativa (RSD) para inyecciones repetidas de un estándar de 0,2 mg/ml es < 1,0 %.
Ejemplo 4: geles para vehículos para evaluación
Se preparan tres geles para vehículos para evaluación. Se usa fosfato de sodio para simular la presencia del compuesto de Fórmula (I) y se usa alcohol bencílico como conservante antimicrobiano. Sus composiciones se resumen en la Tabla 2.
T l 2. m ii n l r vhí l .
Los geles 2 y 3 se seleccionan para la formulación con Nu-3 al 5 % p/p debido a sus propiedades físicas superiores. El pH de la formulación se reduce a un valor diana de 1,5 para garantizar la actividad óptima de Nu-3.
Ejemplo 5: Gel de celulosa de Nu-3 al 5 %: formulación y estabilidad (no dentro del alcance de las reivindicaciones) La composición para este gel se muestra en la Tabla 3.
T l . m ii n l l ll l .
Los resultados para los resultados iniciales y de estabilidad para el gel de celulosa de Nu-3 al 5 % se resumen en la Tabla 4.
T l 4. R l iniil ili r l l ll N- l^ .
Durante el almacenamiento, la viscosidad del gel de celulosa de Nu-3 disminuye significativamente con la temperatura. Probablemente esto se deba a la hidrólisis de la celulosa en el polímero. Sin embargo, el ensayo y el pH después de 1 mes de almacenamiento a 40 °C no tienen cambios significativos.
Ejemplo 6: Gel de FA de Nu-3 al 5 %: formulación y estabilidad
La composición para estos geles se muestra en la Tabla 5.
T l . m ii n l l FA l .
Durante la composición, el gel 1 de FA no logra espesarse.
Para el gel 2 de FA, el nivel de alcohol cetoestearílico aumenta de 4,0 a 7,25 % p/p. Esto aumenta la viscosidad del gel para el vehículo y las formulaciones de Nu-3 al 5 %. Los datos de estabilidad para el gel 2 de FA de Nu-3 se resumen en la Tabla 6.
T l . R l ini i l ili r l l 2 FA N - l .
El ensayo, la apariencia y el pH del gel 2 de FA no muestran cambios significativos después de 1 mes a 25 o 40 °C. Se produce un ligero aumento en la viscosidad durante el almacenamiento, lo que no es raro para los geles de alcoholes grasos. Sus viscosidades tienden a estabilizarse después de 1-3 meses de almacenamiento.
Geles de FA de Nu-3 de mayor resistencia: formulación y estabilidad
La composición para estos geles se muestra en la Tabla 7 y los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 8.
Tabla 7. Com osiciones del el de FA. Todos los números son % / .
T l . R l ili r l l FA N -
El ensayo, la apariencia y el pH de los geles de FA con Nu-3 al 10-20 % no muestran cambios significativos después de 1 mes a 25 o 40 °C. Se produce un ligero aumento en la viscosidad durante el almacenamiento, lo que no es raro para los geles de alcoholes grasos. Sus viscosidades tienden a estabilizarse después de 1-3 meses de almacenamiento.
Ejemplo 7: evaluación de la eficacia de una bisfosfocina en un modelo de infección dérmica murina inducida por Staphylococcus aureus
Animales y cría
Los ratones SKH1 hembra encargados a Charles River Laboratories se aclimatan a las condiciones de alojamiento y se manipulan de acuerdo con el Protocolo de uso animal (AUP) número TP-18. Los animales se aclimatan durante un mínimo de 24 horas antes del desafío bacteriano y tienen 6-8 semanas de edad el día 0 del experimento. En este estudio solo se incluyen animales considerados sanos. Los animales se alimentan con la dieta de roedores Teklad Global 2918 irradiada y aguaad libitum.Los ratones se alojan en jaulas estáticas con lecho de mazorca de maíz Teklad 7902 de 0,3175 cm (1/8") irradiado dentro de habitaciones limpias bioBubble® que proporcionan aire filtrado H.E.P.A. dentro del ambiente de burbujas a 100 cambios de aire completos por hora. Todos los tratamientos y desafíos infecciosos se llevan a cabo en una sala quirúrgica BSL2. El ambiente se controla a un intervalo de temperatura de 23,33 ± 2,22 °C (74° ± 4° F) y un intervalo de humedad de 30-70 %. Los grupos de tratamiento se identifican mediante una tarjeta de jaula. Todos los procedimientos llevados a cabo en este experimento se conducen de conformidad con las leyes, regulaciones y pautas de los Institutos Nacionales de Salud y con la aprobación del Comité de Uso y Cuidado de Animales de TransPharm.
Cultivos bacterianos
La cepa bacteriana usada en este estudio es una cepa USA300 deStaphylococcus aureusresistente a la meticilina (TPPS 1056), obtenida del laboratorio de Barry Kreiswirth (Centro del Instituto de Investigación de Salud Pública, Facultad de Medicina de Nueva Jersey).
Preparación de la piel
El día 0, inmediatamente antes de la infección, cada ratón se anestesia mediante el uso de una cámara de inducción de isoflurano y el área dorsal recibió de 7-10 aplicaciones y eliminaciones de la cinta quirúrgica Nexcare™ (3 M) para eliminar la capa epidérmica más exterior de la piel.
Desafío
El organismo se cultiva durante toda la noche a 37 °C en atmósfera ambiente sobre placas de agar tripticasa de soja suplementadas con células sanguíneas de oveja al 5 %. El día del desafío (día 0), los cultivos se limpian asépticamente y se transfieren a tubos de cultivo de TSB. Los cultivos se cultivan en un baño de agua a 37 °C hasta que la densidad óptica alcanza aproximadamente 0,65 a 600 nm, lo que proporciona una concentración bacteriana sin diluir de aproximadamente 109 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml. Luego los cultivos se diluyen para proporcionar un inoculado de desafío de 6,0 log<10>UFC por ratón en un volumen de 100 pl. El recuento del inóculo se estima antes de la inoculación mediante densidad óptica y se confirma después de la inoculación mediante dilución y recuento posterior.
Inmediatamente después de retirar la cinta, cada animal recibe una aplicación tópica con aproximadamente 6,0 log<10>UFC por ratón en un volumen de 100 pl extendidos en un área de aproximadamente 0,75" * 0,75". Se permite que el desafío se seque ligeramente antes de sacar a los ratones de la anestesia. El recuento final de UFC de la suspensión del desafío determinó que se suministran 5,6 log<10>UFC por ratón. La instalación del desafío bacteriano constituye el tiempo 0 hora para el estudio.
Formulación y Dosificación
Se prepara una solución de Nu-3 al 10 % (100 mg/ml) en un gel basado en alcohol graso. Se usa ácido clorhídrico para ajustar la solución a pH 1,5.
Cuatro horas después del desafío, los ratones reciben una aplicación tópica del artículo de prueba o gel de vehículo en el área dorsal previamente despojada e inoculada con bacterias. El gel se extiende uniformemente mediante el uso de un lazo esterilizado. Los animales de control no reciben tratamiento. Los ratones se alojan individualmente después del tratamiento hasta el momento de la recolección.
Análisis de los puntos finales
Los ratones se recolectan en momentos designados según el estudio. Se recolectan cuatro ratones de cada grupo en cada momento.
Después de la eutanasia, se elimina asépticamente una sección de piel extirpada de aproximadamente 0,27 cm * 0,27 cm (0,5" * 0,5") del área infectada/tratada y se transfiere a viales con 2,0 ml de agua esterilizada y se pesa. Los tejidos se permiten reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos. El pH del tejido se mide mediante el uso de papel tornasol y se registra. Después de la medición del pH, los tejidos se homogeneizan mediante el uso de un batidor de perlas. El homogeneizado se diluye en serie desde puro hasta 10-7 en PBS y se siembra por duplicado en manchas de 5 pl en placas de agar tripticasa de soja suplementadas con células sanguíneas de oveja al 5 %. Se siembran en placas 100 pl del homogeneizado sin diluir (puro) para cada muestra. Las placas se incuban durante toda la noche a 37 °C en atmósfera ambiente. Se tabulan las unidades formadoras de colonias (UFC) para cada tratamiento por gramo de tejido.
Resultados y Discusión
Ninguno de los ratones mostró ningún evento adverso agudo asociado con los tratamientos. Ninguno de los ratones sucumbió a la infección ni mostró signos de morbilidad, lo que podría atribuirse a la penetración de la infección en el sistema circulatorio o en el tejido profundo. Ningún grupo mostró signos adversos más allá de los esperados en ratones que habían recibido una infección bacteriana superficial.
La carga bacteriana inicial del grupo no tratado (Grupo 1) es 6,94 log<10>UFC a las 5 horas posteriores al desafío y 8,14 log<10>UFC a las 12 horas posteriores al desafío. El grupo 2, al que se le administró vehículo, no demostró cambios significativos en comparación con el grupo no tratado. El grupo 3, que recibió Nu-3, mostró disminuciones significativas en la carga de UFC a las 5 y 12 horas posteriores al desafío en comparación con los animales de control no tratados. El grupo 3 también mostró disminuciones significativas en la carga de UFC en todos los momentos de la recolección en comparación con los animales tratados con vehículo.
En conjunto, estos datos demuestran queStaphylococcus aureusestablece una infección dérmica robusta. La administración tópica de Nu-3 disminuye significativamente la carga bacteriana a las 5 y 12 horas posteriores al desafío en comparación con los controles no tratados y en todos los momentos en comparación con el grupo tratado con vehículo.
Si bien se han descrito las modalidades anteriormente, la presente invención no se limita a las modalidades descritas.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una formulación en gel que comprende: de 1 % a 20 % (peso/peso) de una Bisfosfocina que es Nu-3,
    una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; de 1 % a 20 % (peso/peso) de un agente espesante de alcohol graso; de 0,25 % a 15 % (peso/peso) de un emulsionante de polímero no iónico; y en donde la formulación tiene un pH de pH 1 a pH 3.
  2. 2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la Nu-3 está presente en la formulación en una cantidad de 5 % a 15 % (peso/peso).
  3. 3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la Nu-3 está presente en la formulación en una cantidad de 5 % a 20 % (peso/peso).
  4. 4. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente espesante de alcohol graso está presente en la formulación en una cantidad de 1 % a 10 % (peso/peso).
  5. 5. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el emulsionante de polímero no iónico está presente en la formulación en una cantidad de 0,5 % a 5 % (peso/peso).
  6. 6. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un diluyente seleccionado del grupo que consiste en agua, glicerol, manitol, solución salina y solución salina tamponada con fosfato.
  7. 7. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente espesante de alcohol graso se selecciona del grupo que consiste en alcohol cetílico, alcohol laurílico, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, alcohol docosanol y alcohol oleílico.
  8. 8. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente espesante de alcohol graso es alcohol cetoestearílico y está presente en la formulación en una cantidad de 2 % a 10 % (p/p).
  9. 9. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polímero no iónico se selecciona del grupo que consiste en ceteth-20, esteareth-20 y ceteareth-20.
  10. 10. La formulación de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el polímero no iónico es ceteareth-20 y está presente en la formulación en una cantidad superior a 0,5 % (p/p).
  11. 11. La formulación de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el polímero no iónico es ceteareth-20 y está presente en la formulación en una cantidad de 0,5 % a 5 % (p/p).
  12. 12. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación está adaptada para administración tópica.
  13. 13. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 para usar en un método para tratar una infección en un paciente que lo necesita, el método comprende administrar una cantidad efectiva de la formulación al paciente.
  14. 14. La formulación para el uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la infección es una infección de: una úlcera del pie diabético, una herida por quemadura, una úlcera venosa complicada en la pierna o una infección por otitis externa.
  15. 15. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 para usar en un método para tratar el acné común, la onicomicosis, la conjuntivitis o la mucositis oral en un paciente que lo necesita, el método comprende administrar una cantidad efectiva de la formulación al paciente.
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