ES2927009T3 - Composición sintética y método para modular la función cerebral y la conducta - Google Patents

Abstract

Se describe una composición sintética para usar en la mejora de uno o más síntomas de trastornos mentales comórbidos de un paciente con SII, caracterizada porque la composición contiene una cantidad eficaz de uno o más oligosacáridos neutros de la leche humana. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición sintética y método para modular la función cerebral y la conducta

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere generalmente a composiciones y métodos para el uso en el tratamiento de trastornos del funcionamiento cerebral y la conducta en pacientes con síndrome del intestino irritable (IBS), especialmente síntomas de trastornos mentales comórbidos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El síndrome del intestino irritable es un trastorno clínicamente heterogéneo de pacientes humanos, particularmente adultos, con síntomas crónicos tales como dolor abdominal, molestias abdominales, meteorismo, fatiga, y cambios en los patrones de defecación, tales como patrones de defecaciones sueltas o más frecuentes, diarrea y estreñimiento. Las pruebas clínicas habituales sobre los pacientes típicamente no muestran anormalidades, aunque sus intestinos pueden ser más sensibles a ciertos estímulos, tales como la prueba de insuflación del globo. La prevalencia mundial del IBS es aproximadamente 10-20% (Longstreth y cols. Gastroenterology 130, 1480 (2006)) pero puede ser superior en ciertos países. Las causas del IBS son desconocidas, pero se cree que las alteraciones del eje cerebro-intestino, las infecciones gastrointestinales agudas, los sobrecrecimientos bacterianos en el intestino delgado, los usos de antibióticos y la disbiosis son factores de riesgo importantes (Kim y cols. Digest. Dis. Sci. 57, 3213 (2012)). Una inflamación crónica de grado bajo se produce comúnmente en pacientes con IBS, pero existen otras manifestaciones clínicas pequeñas o no observables. El diagnóstico del IBS es difícil. No se pueden realizar pruebas basadas en biomarcadores para diagnosticar el IBS y por lo tanto el IBS se diagnostica clínicamente. El diagnóstico implica generalmente diagnóstico clínico positivo usando los criterios de Roma. Sin embargo, algunos médicos diagnostican al excluir afecciones que producen síntomas similares al IBS y a continuación seguir un procedimiento para organizar los síntomas de un paciente. Una vez diagnosticados, los pacientes se clasifican habitualmente según los criterios de Roma III en cuatro subtipos de síntomas basándose en la consistencia de las heces: diarrea predominante (IBS-D), estreñimiento predominante (IBS-C), subtipo mixto (IBS-M) con episodios alternos tanto de diarrea como de estreñimiento, e IBS sin subtipo (IBS-U).

No existe curación para el IBS y los tratamientos actuales se dirigen a intentar aliviar los síntomas. Los tratamientos toman diversas formas tales como ajustes de la dieta, medicación e intervenciones psicológicas. La educación del paciente y la buena relación médico-paciente también son importantes. Sin embargo, la mayoría del tratamiento es insatisfactorio y la mayoría de los pacientes continúan experimentando dolor crónico, fatiga y otros síntomas. Aunque el IBS no tiene un efecto directo sobre la esperanza de vida, su alta prevalencia y efectos significativos sobre la calidad de vida lo convierten en una afección con un alto coste social. La desesperanza general asociada con el IBS es una fuente de frustración tanto para los pacientes como para los profesionales sanitarios que los tratan.

La investigación actual ha relacionado a la microbiota gastrointestinal con la patofisiología del IBS. La microbiota gastrointestinal humana incluye al menos 1000 especies diferentes de bacterias, que colectivamente constituyen 1014 células bacterianas, diez veces el número de células humanas, y codifican 100 veces más genes únicos que el genoma humano (Qin y cols. Nature 464, 59 (2010)). Se cree que la constitución genética y la inmunidad adquirida de un individuo, así como los factores ambientales, influyen en la composición de su microbiota gastrointestinal. La microbiota, a su vez, conforma la inmunidad y la fisiología del individuo dentro del sistema gastrointestinal. De ahí que una interacción regulada entre la microbiota gastrointestinal y el anfitrión sea importante para la homeostasis colónica, evitando reacciones innecesarias del sistema inmunitario del anfitrión. Sin embargo, se cree que se produce una perturbación en esta interacción microbiota-sistema inmunitario en individuos con IBS.

Muchos pacientes con IBS exhiben trastornos cerebrales comórbidos tales como ansiedad y depresión. Se plantea como hipótesis que la comunicación del eje cerebro-intestino que implica los sistemas neural, endocrino e inmunitario subyace a estos, y otros, síntomas del IBS (Collins y cols. Gastroenterology 136, 2003 (2009)). Sin embargo, todavía tiene que surgir una comprensión profunda del trastorno, lo que significa que las estrategias terapéuticas son limitadas. Una rama del eje cerebro-intestino es la ruta eferente central, que está formada por el sistema nervioso simpático y el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA). En trastornos sensibles al estrés incluyendo el IBS, se liberan hormonas del estrés del eje HPA, tales como hormona adrenocorticotrópica (ACTH), cortisol y catecolamina. Algunos estudios han mostrado que la respuesta del eje HPA en pacientes con IBS está provocada por un incremento de la activación inmunitaria mucosa, que a su vez incrementa los niveles plasmáticos de citocinas para estimular el eje HPA. Además, se han identificado cambios sutiles en las poblaciones de células inmunitarias mucosas, los perfiles de citocinas en circulación y los mastocitos en varios estudios en pacientes con IBS. Por otra parte, los mastocitos en biopsias de IBS parecen estar en una proximidad más estrecha con terminaciones nerviosas colónicas y esto se correlaciona fuertemente con la sensibilidad al dolor visceral y los trastornos cerebrales. Estos mediadores inmunitarios pueden modular neuronas motrices y sensoriales del GI y la función muscular, dando como resultado el inicio y la perpetuación de los síntomas del IBS (Barbara y cols. Gastroenterology, 132, 25 (2007)).

Los pacientes con IBS con síntomas de trastornos mentales comórbidos se tratan habitualmente, si se tratan, con medicación psicotrópica tal como antidepresivos tricíclicos. Sin embargo, este es un uso extraoficial y tiene una carga sustancial de efectos secundarios; por no mencionar el estigma social. Otra medicación para el IBS se dirige a síntomas tales como el estreñimiento y la diarrea y no se dirige a los síntomas de trastornos mentales comórbidos.

El documento WO 2014/100126 divulga una composición nutricional para el uso en un método para reducir el estrés en un individuo que lo necesite, que comprende al menos un oligosacárido de la leche humana seleccionado de 6'-sialil-lactosa, lacto-N-neotetraosa, lacto-N-tetraosa, lacto-N-tetraosa disialilada, 3-fucosil-lactosa y 3'-sialil-lactosa.

El documento WO 2015/157098 divulga una composición nutricional para el uso en la potenciación de una respuesta inmunitaria innata mucosa de un individuo a patógenos, en donde la composición nutricional comprende 2'-fucosillactosa, lacto-N-neotetraosa o una de sus combinaciones.

Tarr y cols. (Brain Behav. Immun. 50, 166 (2015)) divulgan que la 3'-sialil-lactosa y la 6'-sialil-lactosa disminuyen la conducta ansiosa inducida por estresantes y alteraciones de la microbiota colónica en ratones.

El documento US 2015/0238508 divulga que oligosacáridos de la leche humana, en particular la 2'-fucosil-lactosa, reducen la respuesta de estrés exacerbada en individuos, particularmente individuos que estaban afectados por estrés psicológico agudo en los primeros años de vida.

El documento US 2015/0265661 divulga que ciertas combinaciones de sialil-lactosa y/u oligosacáridos fucosilados exhiben grandes efectos prebióticos.

Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad de un modo generalmente seguro y eficaz para mejorar el funcionamiento cerebral o síntomas conductuales en pacientes con IBS.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, está invención se refiere a uno o más oligosacáridos de leche humana neutros ("HMO neutros") para el uso en la mejora de un trastorno mental comórbido en un paciente no lactante con IBS, en donde el trastorno mental comórbido es ansiedad y/o depresión, particularmente un paciente que tenga uno o más de estrés, sobrecrecimiento bacteriano, disbiosis y un deterioro de la barrera mucosa.

En otro aspecto, esta invención proporciona una composición sintética para el uso en la mejora de síntomas de trastornos mentales comórbidos de un paciente no lactante con IBS, en donde el trastorno mental comórbido es ansiedad y/o depresión, particularmente un paciente que tenga uno o más de estrés, sobrecrecimiento bacteriano, disbiosis y un deterioro de la barrera mucosa, caracterizada por que la composición contiene una cantidad eficaz de uno o más HMO neutros. La composición sintética es preferiblemente una composición nutricional.

Preferiblemente, tanto la ansiedad como la depresión se reducen en el paciente. Preferiblemente, la abundancia de bifidobacterias, más preferiblemente una bifidobacteria del grupo filogenético de B. adolescentis, especialmente Bifidobacterium adolescentis y/o Bifidobacterium pseudocatenulatum, también se incrementa en el colon del paciente con IBS. Preferiblemente, también se reducen en el paciente uno o más del sobrecrecimiento bacteriano, la disbiosis y el deterioro de la barrera mucosa.

Se puede administrar al paciente una cantidad superior del uno o más HMO neutros, preferiblemente de 5 g a 10 g al día, durante un período de tratamiento inicial, seguido por una cantidad inferior, preferiblemente de 1 g a 5 g al día, durante un período de mantenimiento. El período de tratamiento inicial puede ser de 1 a 8 semanas. El período de mantenimiento es al menos 1 mes.

En todos los aspectos, el HMO neutro se selecciona preferiblemente de 2'-FL, 3-FL, DFL, LNT, LNnT y LNFP-I. Más preferiblemente, el HMO neutro es una combinación de uno o más HMO elementales y uno o más fucosil-HMO; por ejemplo, 2'-FL y/o DFL y LNnT y/o LNT. 2'-FL y/o DFL y LNnT y/o LNT pueden estar presentes en una relación en masa de aproximadamente 4:1 a 1:1; más preferiblemente aproximadamente de 3:1 a 1:1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Según esta invención, se ha encontrado sorprendentemente que los oligosacáridos de la leche humana neutros (HMO neutros), ventajosamente 2'-FL, 3-FL, LNT, LNnT, LNFP-I y DFL, son capaces de mejorar trastornos cerebrales comórbidos tales como ansiedad y depresión en pacientes con IBS, particularmente los que sufren estrés, sobrecrecimiento bacteriano, disbiosis o un deterioro de la barrera mucosa. Se cree que los HMO neutros pueden: (1) actuar como prebióticos para promover un crecimiento de bacterias beneficiosas, especialmente bifidobacterias, y reducir el sobrecrecimiento bacteriano y la disbiosis; (2) actuar como señuelos para patógenos al unirse a ellos y de ese modo reducir/prevenir la unión de los patógenos a células epiteliales del tracto gastrointestinal; (3) actuar para reducir la inflamación mucosa crónica; y/o (4) reparar el daño a la barrera mucosa. Al reducir la inflamación mucosa crónica incluyendo la reducción de la desgranulación de mastocitos y/o reparar el daño a la barrera mucosa, los HMO neutros también pueden tener efectos beneficiosos sobre los sistemas nerviosos entéricos de los pacientes; reduciendo potencialmente la ansiedad y el estrés. Además, las bifidobacterias, incluyendo Bifidobacterium adolescentis, son capaces de sintetizar folato de novo, asegurando su biodisponibilidad constante, y secretar neuromoduladores tales como ácido gamma-aminobutírico (GABA), un potente neurotransmisor inhibidor implicado en la reducción del estrés, la ansiedad y la depresión. El folato puede reducir estados de ánimo depresivos en ciertos pacientes; al menos de forma comparable a los antidepresivos tricíclicos. El folato también parece influir en la velocidad de síntesis de tetrahidrobiopterina, un cofactor en la hidroxilación de fenilalanina y triptófano, etapas limitadoras de la velocidad en la biosíntesis de dopamina, norepinefrina y serotonina, neurotransmisores que se postula que representan un papel en la patogénesis de la depresión. Las bacterias intestinales pueden comunicarse directamente con el sistema nervioso central por medio de las fibras nerviosas sensoriales vagales y el sistema inmunitario periférico.

Según esto, los HMO neutros se pueden usar para influir en la neurotransmisión en el hipotálamo paraventricular, el núcleo central de la amígdala y el núcleo del lecho de la estría terminal. Estas tres regiones están implicadas en el procesamiento de emociones relacionadas con la ansiedad y el estado de ánimo, y por lo tanto los síntomas de trastornos emocionales y del estado de ánimo se pueden mejorar mediante el tratamiento según la invención.

Los HMO neutros para mejorar trastornos cerebrales comórbidos como los divulgados anteriormente pueden ser preferiblemente uno o más HMO fucosilados o uno o más HMO no fucosilados. En una realización, el HMO neutro es una mezcla de HMO neutros, incluso preferiblemente una mezcla que comprende o consiste en un HMO neutro fucosilado y uno no fucosilado. Particularmente, la mezcla contiene o consiste en un HMO neutro fucosilado seleccionado de la lista que consiste en 2'-FL, 3-FL, DFL y LNFP-I y un HMO neutro no fucosilado seleccionado de la lista que consiste en LNT y LNnT. En una realización preferida, la mezcla comprende o consiste en 2'-FL y LNnT.

Las realizaciones de la invención se describen usando los términos y las definiciones generales de los siguientes párrafos. No obstante, en algunos casos, un término se puede definir en el contexto de una realización particular.

Según la invención, el término "paciente" indica un individuo humano no lactante diagnosticado con IBS. El término "no lactante" significa un individuo de cualquier edad por encima de 3 años, p. ej., puede ser un niño, un adolescente, un adulto o un anciano.

Según esta invención, el término "administración oral" significa preferiblemente cualquier forma convencional para el aporte oral de una composición a un paciente que provoque la deposición de la composición en el tracto gastrointestinal (incluyendo el estómago) del paciente. Según esto, la administración oral incluye el tragado de la composición por el paciente, la alimentación enteral a través de un tubo nasogástrico, y similares.

También en la presente, el término "cantidad eficaz" significa preferiblemente una cantidad de una composición que proporcione un oligosacárido de la leche humana neutro en una cantidad suficiente para provocar un resultado de tratamiento deseado en un paciente. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o más dosis al paciente para conseguir el resultado de tratamiento deseado.

También en la presente, el término "trastorno mental comórbido" significa preferiblemente un trastorno mental asociado con el síndrome del intestino irritable y que implica un trastorno emocional y/o un trastorno del estado de ánimo. A este respecto, el término "trastorno del estado de ánimo" significa preferiblemente un trastorno mental que implica una perturbación primaria del estado de ánimo que da como resultado que el estado de ánimo esté distorsionado o sea incoherente con las circunstancias. Trastornos del estado de ánimo incluyen depresión, trastorno depresivo mayor, distimia y trastorno bipolar. El término "trastorno emocional" significa preferiblemente un trastorno mental que implica una perturbación primaria de la emoción que da como resultado que las emociones estén distorsionadas o sean incoherentes con las circunstancias. Trastornos emocionales incluyen ansiedad, miedo, enfado, alegría, etc. excesivos. Trastornos mentales comórbidos incluyen ansiedad asociada con IBS y depresión asociada con IBS.

También en la presente, el término "oligosacárido de la leche humana neutro" o "HMO neutro" significa preferiblemente un carbohidrato complejo encontrado en leche materna humana que está en forma neutra (forma no ácida). Se sabe que existen más de aproximadamente 200 estructuras de HMO diferentes en la leche materna humana (Urashima y cols.: Milk Oligosaccharides, Nova Biomedical Books, Nueva York, 2011; Chen Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 72, 113 (2015)). Los HMO neutros pueden ser oligosacáridos elementales y fucosilados. Los HMO elementales son HMO neutros no fucosilados y consisten en Glu, Gal y GlcNAc y carecen de fucosa y ácido siálico. Ejemplos de HMO elementales incluyen lacto-N-tetraosa (LNT), lacto-N-neotetraosa (LNnT), lacto-N-neohexaosa (LNnH) lacto-N-hexaosa (LNH) y para-lacto-N-neohexaosa (pLNnH). Los fucosil-HMO son lactosas fucosiladas o HMO elementales fucosilados tales como 2'-fucosil-lactosa (2'-FL), lacto-N-fucopentaosa I (LNFP-I), lacto-N-difucohexaosa I (LNDFH-I), 3-fucosil-lactosa (3-FL), difucosil-lactosa (DFL), lacto-N-fucopentaosa III (LNFP-III), fucosil-para-lacto-N-neohexaosa (F-pLNnH), lacto-N-difucohexaosa I (LNDFH-I), fucosil-Iacto-N-hexaosa II (FLNH-II), lacto-N-fucopentaosa V (LNFPV), lacto-N-difucohexaosa II (LNDFH-II), fucosil-Iacto-N-hexaosa I (FLNH-I), fucosil-Iacto-N-hexaosa III (FLNH-III) y fucosil-para-lacto-N-neohexaosa (F-pLNnH).

También en la presente, los términos "microbiota", "microflora" y "microbioma" se refieren preferiblemente a una comunidad de microorganismos vivos que habita típicamente en un órgano u órganos o una parte o partes del cuerpo de un ser humano, particularmente un adulto. Los miembros más dominantes de la microbiota gastrointestinal incluyen microorganismos de los filos de Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Synergistetes, Verrucomicrobia, Fusobacteria y Euryarchaeota. A nivel del género, los microorganismos dominantes son Bacteroides, Faecalibacterium, Bifidobacterium, Roseburia, Alistipes, Collinsella, Blautia, Coprococcus, Ruminococcus, Eubacterium y Dorea; y a nivel de especie, especies comunes son Bacteroides uniformis, Alistipes putredinis, Parabacteroides merdae, Ruminococcus bromii, Dorea longicatena, Bacteroides caccae, Bacteroides thetaiotaomicron, Eubacterium hallii, Ruminococcus torques, Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus lactaris, Collinsella aerofaciens, Dorea formicigenerans, Bacteroides vulgatus y Roseburia intestinalis. En algunos casos, la microbiota gastrointestinal incluye la microbiota asociada a la mucosa, que está situada en o unida a la capa de moco que cubre el epitelio del tracto gastrointestinal, y microbiota asociada a la luz, que se encuentra en la luz del tracto gastrointestinal.

También en la presente, el término 'bifidobacteria del grupo filogenético de B. adolescentis" significa una bacteria seleccionada de un grupo que consiste en Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium kashiwanohense, Bifidobacterium dentum y Bifidobacterium stereoris (Duranti y cols. Appl. Environ. Microbiol. 79, 336 (2013), Bottacini y cols. Microbial Cell Fact.

13:S4 (2014)).

También en la presente, los términos "síndrome del intestino irritable" e "IBS" significan preferiblemente un grupo de trastornos intestinales funcionales de seres humanos, particularmente adultos, caracterizados por uno o más síntomas crónicos incluyendo dolor abdominal, molestias abdominales, meteorismo, fatiga, y cambios en los patrones de defecación, tales como patrones de defecaciones sueltas o más frecuentes, diarrea y estreñimiento, típicamente en ausencia de ninguna anormalidad estructural evidente. Al menos existen tres formas de IBS, dependiendo de qué síntoma predomine: (1) diarrea predominante (IBS-D); (2) estreñimiento predominante (IBS-C); y (3) IBS con patrón de heces alterno (IBS-A). El IBS también se puede producir en la forma de una mezcla de síntomas (IBS-M). También existen diversos subtipos clínicos de IBS, tales como IBS posinfeccioso (IBS-PI).

Los HMO neutros se pueden aislar o enriquecer mediante procedimientos muy conocidos a partir de leche o leches secretadas por mamíferos incluyendo, pero no limitados a, especies humana, bovina, ovina, porcina o caprina. Los HMO neutros también se pueden producir mediante procedimientos muy conocidos usando fermentación microbiana, procedimientos enzimáticos, síntesis química o combinaciones de estas tecnologías. Como ejemplos, usando la química, se puede elaborar LNnT como se describe en los documentos WO 2011/100980 y WO 2013/044928, se puede sintetizar LNT como se describe en los documentos WO 2012/155916 y WO 2013/044928, se puede elaborar una mezcla de LNT y LNnT como se describe en el documento WO 2013/091660, se puede elaborar 2'-FL como se describe en los documentos WO 2010/115934 y WO 2010/115935, se puede elaborar 3-FL como se describe en el documento WO 2013/139344, y se pueden elaborar mezclas de oligosacáridos de leche humana como se describe en el documento WO 2012/113405. Como ejemplos de producción enzimática, se pueden elaborar oligosacáridos fucosilados como se describe en el documento WO 2012/127410, y se pueden elaborar combinaciones ventajosamente diversificadas de oligosacáridos de leche humana como se describe en los documentos WO 2012/156897 y WO 2012/156898. Con respecto a los métodos biotecnológicos, el documento WO 01/04341 describe cómo elaborar oligosacáridos de leche humana elementales opcionalmente sustituidos por fucosa usando E. coli genéticamente modificada. Si se desea incluir adicionalmente HMO ácidos, estos se pueden obtener como se describe en los documentos WO 2012/113404, WO 2012/007588, WO 01/04341 y WO 2007/101862.

El término "composición sintética" indica una composición que se prepara artificialmente y preferiblemente significa una composición que contiene al menos un compuesto que se produce ex vivo químicamente y/o biológicamente, p. ej. por medio de reacción química, reacción enzimática o recombinantemente. La composición sintética que comprende uno o más oligosacáridos de la leche humana neutros puede tomar cualquier forma adecuada. En algunas realizaciones, una composición sintética de la invención puede ser, pero preferiblemente no es, idéntica a una composición presente en la naturaleza. Por ejemplo, la composición puede estar en la forma de una composición nutricional que contiene otros macronutrientes tales como proteínas, lípidos u otros carbohidratos. La composición sintética también puede ser una composición farmacéutica. En una realización, las composiciones sintéticas contienen uno o más HMO elementales y uno o más fucosil-HMO. En una realización preferida, la composición sintética contiene 2'-FL y/o DFL, y LNnT y/o LNT.

Composiciones nutricionales

Una composición nutricional puede contener fuentes de proteína, lípidos y/o carbohidratos digeribles y puede estar en formas de polvo o líquido. La composición se puede diseñar para que sea la única fuente de nutrición o un complemento nutricional. Para pacientes con IBS, se prefiere un complemento nutricional; especialmente un complemento que pueda formar un sustituto de comida o aperitivo. Preferiblemente, la composición nutricional es reducida en lactosa o, mejor todavía, está libre de lactosa. Preferiblemente, la composición nutricional también está libre de, o es baja en cantidades de, carbohidratos FODMAP.

Fuentes de proteína adecuadas incluyen proteínas de la leche, proteína de soja, proteína de arroz, proteína de guisante y proteína de avena, o sus mezclas. Las proteínas de la leche pueden estar en la forma de concentrados de proteínas de la leche, proteína de trigo o caseína, o mezclas de ambas. La proteína de soja, arroz, guisante y avena puede estar en la forma de proteína aislada. La proteína puede ser proteína entera o proteína hidrolizada, bien parcialmente hidrolizada o bien altamente hidrolizada. La proteína puede proporcionar de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, preferiblemente de aproximadamente 10% a 30%, de la energía de la composición nutricional. La fuente de proteína preferiblemente no es una fuente de carbohidratos no fermentables tales como lactosa. Por lo tanto, si se usa una proteína de la leche como la fuente de proteína, la proteína de la leche preferiblemente es reducida en lactosa o está libre de lactosa.

Carbohidratos digeribles adecuados incluyen maltodextrina, almidón o almidón de maíz hidrolizado o modificado, polímeros de glucosa, jarabe de maíz, sólidos de jarabe de maíz, tapioca, sacarosa y glucosa, o sus mezclas. Generalmente, los carbohidratos digeribles proporcionan de aproximadamente 35% a aproximadamente 75%, preferiblemente de aproximadamente 45% a 70%, de la energía de la composición nutricional. Preferiblemente, el carbohidrato digerible está libre de lactosa.

Lípidos adecuados incluyen aceite de colza, aceite de girasol, aceite de palma, aceite de soja, grasa de la leche, aceite de maíz y lecitina de soja. Ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LC-PUFA), especialmente ácidos grasos omega-3 tales como ácido docosahexaenoico (DHA), se pueden incluir en la fuente de lípidos debido a que tienen propiedades antiinflamatorias. Fuentes adecuadas de LC-PUFA son aceites de plantas, aceites de plancton marino, aceites fúngicos y aceites de pescado. La fuente de lípidos también puede incluir triglicéridos de cadena media (MCT). Los aceites de coco fraccionados son una fuente adecuada de triglicéridos de cadena media. La fuente de lípidos proporciona preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% de la energía de la composición nutricional; por ejemplo de aproximadamente 10% a 20%. El contenido de lípidos se reduce preferiblemente debido a que las dietas altas en grasas pueden provocar síntomas de IBS.

La composición nutricional también incluye preferiblemente vitaminas y minerales. Si la composición nutricional está destinada a ser la única fuente de nutrición, preferiblemente incluye un perfil completo de vitaminas y minerales. Ejemplos de vitaminas incluyen vitaminas A, complejo B (tal como B1, B2, B6 y B12), C, D, E y K, niacina y vitaminas ácidas tales como ácido pantoténico y ácido fólico y biotina. Ejemplos de minerales incluyen calcio, hierro, cinc, magnesio, yodo, cobre, fósforo, manganeso, potasio, cromo, molibdeno, selenio, níquel, estaño, silicio, vanadio y boro.

La composición nutricional también puede incluir un carotenoide tal como luteína, licopeno, zeaxantina y betacaroteno. La cantidad total de carotenoide incluida puede variar de aproximadamente 0,001 Mg/ml a aproximadamente 10 Mg/ml. La luteína se puede incluir en una cantidad de aproximadamente 0,001 Mg/ml a aproximadamente 10 Mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 0,044 Mg/ml a aproximadamente 5 g/ml de luteína. El licopeno se puede incluir en una cantidad de aproximadamente 0,001 Mg/ml a aproximadamente 10 Mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 0,0185 mg/ml a aproximadamente 5 g/ml de licopeno. El beta-caroteno puede comprender de aproximadamente 0,001 Mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 0,034 Mg/ml a aproximadamente 5 Mg/ml de beta-caroteno.

La composición nutricional también puede contener varios otros ingredientes convencionales tales como conservantes, agentes emulsionantes, agentes espesantes, tampones, fibras y probióticos, especialmente probióticos que pueden ayudar a reducir síntomas en pacientes con IBS (p. ej. VSL#3, B. infantis 35624, B. animalis subsp. lactis Bb -12, B. lactis Bi-07, L. rhamnosus GG, L. rhamnosus Lc705, L. plantarum DSM 9843, L. plantarum CECT7484, L. plantarum CECT7485, L. acidophilus NCFM, L. fermentum CECT5716, B. breve Bb99, Propionibacterium freundenreichii ssp. Shermanii JS, P. acidilactici CECET7483, Streptococcus faecium), compuestos antioxidantes/antiinflamatorios incluyendo tocoferoles, carotenoides, ascorbato/vitamina C, palmitato de ascorbilo, polifenoles, glutationa y superóxido dismutasa (melón), otros factores bioactivos (p. ej. hormonas de crecimiento, citocinas, TFG-p), colorantes, aromas y estabilizantes, lubricantes, etc.

La composición nutricional puede estar en la forma de un polvo soluble, un concentrado líquido o una formulación lista para usar. También pueden estar presentes diversos aromas, fibras y otros aditivos.

La composición nutricional se puede preparar mediante cualesquiera técnicas de fabricación usadas comúnmente para preparar composiciones nutricionales en forma sólida o líquida. Por ejemplo, la composición se puede preparar a partir de diversas soluciones alimentarias. Una solución alimentaria de proteína en grasa se puede preparar al calentar y mezclar la fuente de lípidos y a continuación añadir un emulsionante (p. ej. lecitina), vitaminas liposolubles y al menos una porción de la fuente de proteína mientras se calienta y se remueve. Una solución alimentaria de carbohidrato también se prepara al añadir minerales, minerales vestigiales y ultravestigiales, agentes espesantes o de suspensión a agua mientras se calienta y se remueve. La solución resultante se mantiene durante 10 minutos con calor y agitación continuados antes de añadir carbohidratos (p. ej., los HMO neutros y las fuentes de carbohidrato digeribles). Las soluciones alimentarias resultantes se combinan entre sí a continuación mientras se calienta y agita y el pH se ajusta hasta 6,6-7,0, después de lo cual la composición se somete a un procesamiento breve a alta temperatura durante el cual la composición se trata térmicamente, se emulsiona y se homogeneiza, y a continuación se deja enfriar. Se añaden vitaminas hidrosolubles y ácido ascórbico, el pH se ajusta hasta el intervalo deseado si es necesario, se añaden aromas y se añade agua para alcanzar el nivel de sólidos total deseado.

Para un producto líquido, la solución resultante se puede envasar a continuación asépticamente para formar una composición nutricional envasada asépticamente. De esta forma, la composición nutricional puede estar en forma lista para alimentación o líquida concentrada. Alternativamente, la composición se puede secar por pulverización y procesar y envasar como un polvo reconstituible.

Cuando el producto nutricional es un líquido nutricional listo para alimentación, la concentración total de uno o más HMO neutros en el líquido, en peso del líquido, es de aproximadamente 0,002% a aproximadamente 3,0%, incluyendo de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 2%, incluyendo de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 1,0%. Cuando el producto nutricional es un líquido nutricional concentrado, la concentración total de HMO neutros en el líquido, en peso del líquido, es de aproximadamente 0,004% a aproximadamente 6,0%, incluyendo de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 4,0%, incluyendo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2,0%.

Formas de dosificación unitaria

La composición sintética de esta invención también puede estar en una forma de dosificación unitaria tal como una cápsula, un comprimido o una bolsita. Por ejemplo, la composición se puede formular en bolsitas individuales que contienen los HMO neutros, especialmente si se han de administrar dosis superiores (p. ej., más de 3 g). Alternativamente, la composición puede estar en una forma de comprimido que comprende los oligosacáridos de la leche humana y uno o más componentes adicionales para ayudar en la formulación y la administración, tales como diluyentes, excipientes, antioxidantes, lubricantes, colorantes, aglutinantes, desintegrantes, y similares.

Diluyentes, excipientes, lubricantes, colorantes, aglutinantes y desintegrantes adecuados incluyen polietileno, poli(cloruro de vinilo), etilcelulosa, polímeros de acrilato y sus copolímeros, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica, poli(metacrilato de hidroxietilo) (PHEMA), poli(alcohol vinílico) (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), poli(óxido de etileno) (PEO) o poliacrilamida (PA), carragenina, alginato sódico, policarbófilo, poli(ácido acrílico), tragacanto, metilcelulosa, pectina, gomas naturales, goma xantana, goma guar, goma karaya, hipromelosa, estearato magnésico, celulosa microcristalina y dióxido de silicio coloidal. Antioxidantes adecuados son vitamina A, carotenoides, vitamina C, vitamina E, selenio, flavonoides, polifenoles, licopeno, luteína, lignano, coenzima me Q10 ("CoQIO") y glutationa.

Las formas de dosificación unitaria, especialmente aquellas en forma de bolsita, también pueden incluir diversos nutrientes incluyendo macronutrientes.

Dosificación de administración

Para mejorar los síntomas de trastornos mentales comórbidos en un paciente con IBS que sufre estrés, sobrecrecimiento bacteriano, disbiosis y/o un deterioro de la barrera mucosa, la cantidad de HMO neutros requerida para ser administrada al paciente variará dependiendo de factores tales como el riesgo y la gravedad de la enfermedad, la edad del paciente, la forma de la composición, y otras medicaciones que se administren al paciente. Sin embargo, la cantidad requerida puede ser determinada fácilmente por un profesional médico y generalmente estaría en el intervalo de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 g al día, preferiblemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 20 g al día, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 15 g al día, en ciertas realizaciones de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 10 g al día, preferiblemente de aproximadamente 1 g a aproximadamente 7,5 g al día. Durante una fase de tratamiento inicial, la dosificación puede ser superior, por ejemplo de 100 mg a 30 g al día, preferiblemente de 500 mg a 15 g al día, más preferiblemente de 1 g a 10 g al día, en ciertas realizaciones de 2,5 g a 7,5 g al día. Durante una fase secundaria de prevención, la dosificación se puede reducir, por ejemplo, hasta de 20 mg a 20 g al día, preferiblemente hasta de 100 mg a 10 g al día, más preferiblemente hasta de 500 mg a 7,5 g al día, en ciertas realizaciones hasta de 750 mg a 5 g al día.

EJEMPLOS

Se describen ahora Ejemplos para ilustrar adicionalmente la invención:

Ejemplo 1- Ensayo en seres humanos

Un total de 300 pacientes de IBS hombres y mujeres se incorporan para participar en el estudio. Después de una visita de cribado y un período de experimentación de 1-2 semanas, los pacientes se seleccionan. Los pacientes se aleatorizan en dos grupos, cada uno de 150 pacientes, con un grupo que consume el producto de tratamiento y un grupo el producto de placebo durante 8 semanas. El producto de tratamiento contiene 5 gramos de una combinación de 2'-FL y LNnT mientras que el producto de control contiene 2 gramos de glucosa. Ambos productos están en forma de polvo en bolsitas idénticas.

Los pacientes son elegibles para participar si: están entre 18 y 60 años de edad; cumplen la definición de IBS-D, IBS-C o IBS-A/M según los criterios de Roma IV para el IBS; tienen una puntuación de IBS-SSS global de >174 durante el período de experimentación; y son capaces y desean entender y cumplir los procedimientos del estudio. Los pacientes se excluyen si: han participado en un estudio clínico un mes antes de la visita de cribado; tienen resultados anormales en las pruebas de cribado que sean clínicamente pertinentes para la participación en el estudio; cualquier enfermedad o enfermedades gastrointestinales conocidas que puedan provocar síntomas o puedan interferir con el resultado del ensayo, en particular intolerancia a la lactosa y enfermedad celíaca; sufren una enfermedad grave tal como neoplasia, diabetes, enfermedad coronaria grave, nefropatía, neuropatía, o una enfermedad psiquiátrica grave o cualquier afección que pueda confundir los resultados del estudio; uso de complementos probióticos altamente dosificados (yogur permitido) durante 1 mes antes del estudio; consumo de fármacos antibióticos 1 mes antes del estudio; consumo regular de cualquier medicación que pueda interferir con la evaluación de los síntomas 2 semanas antes del estudio; y embarazo o lactancia.

En la visita inicial (cribado), a cada paciente se le da información tanto escrita como oral acerca del estudio y se solicita al paciente que firme un formulario de consentimiento informado.

Los pacientes son evaluados mediante una revisión completa de la anamnesis y se determinan los criterios de diagnóstico de IBS. Se completa la Parte 1 del cuestionario de IBS-SSS. Se distribuyen al paciente un equipo para el muestreo fecal y estuches de enfriamiento junto con la Escala del Formulario de Heces de Bristol (BSFS) y el Diario de Defecaciones (BMD) para ser rellenados durante los 7 días anteriores a la segunda visita (principio de la intervención). Se solicita a los pacientes que registren su dieta los 3 días anteriores a la segunda visita, y se les recuerda que no cambien su dieta habitual durante este estudio.

En la segunda visita (principio de la intervención), se comprueban los criterios de eligibilidad y los sujetos elegibles se aleatorizan a las dos ramas del ensayo. Se realiza un examen físico. Se solicita un número de cuestionarios (escalas GSRS-IBS, IBS-SSS, HADS, NRS-11, VSI, IBS-QOL y PHQ-15). Los cuestionarios son:

- GSRS-IBS: Escala de Puntuación de Síntomas Gastrointestinales. Este cuestionario incluye 15 puntos que cubren cinco dimensiones (dolor abdominal, indigestión, reflujo, diarrea, estreñimiento) y usa una escala de Likert de siete grados;

- IBS-SSS: sistema de puntuación de la gravedad de IBS;

- HADS: Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión;

- NRS-11: Escala de Puntuación Numérica;

- VSI: Índice de Sensibilidad Visceral

- IBS-QoL: Calidad de vida con IBS (QoL)

- PHQ-15: Escalas del Cuestionario de la Salud del Paciente

Basándose en síntomas clínicos y datos procedentes de los cuestionarios, los pacientes se agrupan en una de las tres categorías siguientes: diarrea predominante (IBS-D), estreñimiento predominante (IBS-C) o alternos/mixtos (IBS-A/M). Esto permite la asignación de los pacientes de cada subgrupo a los grupos de intervención. La complementación de ensayo se distribuye junto con instrucciones de uso de un diario electrónico de cumplimiento. Las muestras fecales se recogen y se distribuyen equipos para recoger nuevas muestras. Se recuerda a los pacientes que no cambien su dieta habitual durante el estudio. Se recogen informes de la dieta y se requiere a los pacientes que registren su dieta durante los 3 días anteriores a la visita 3.

Los pacientes con IBS-D y IBS-A/M se prueban con respecto a la intolerancia a la lactosa y la enfermedad celíaca, si no se ha hecho previamente. Se recogen muestras de sangre para el análisis habitual de química clínica y hematología y biomarcadores. El suero procedente de las muestras de sangre se transfiere a criotubos y se almacena a -80°C. Se miden los siguientes biomarcadores TNF-a, IL-1 p, IL-8, IL-6, IL-12, IL-10, MIP-1 p, hs-CRP, proteína de unión a lipopolisacáridos, triptasa, antiflagelina, zonulina, histamina, prostaglandina 2 y cortisol. Las muestras fecales se almacenan a -80°C hasta el análisis. El análisis microbiológico se realiza sobre las muestras fecales usando la secuencia génica de ARNr 16 S.

El estudio transcurre durante 8 semanas con los pacientes consumiendo diariamente bien placebo o bien un producto de tratamiento. Los pacientes son instruidos para consumir los productos por la mañana con el desayuno. El cumplimiento se comprueba a través del sistema interactivo habilitado para Internet. Cuatro semanas después del comienzo, hay una comprobación intermedia. Se realiza un examen físico y se vuelven a determinar los síntomas (según se miden por las escalas GSRS-IBS, IBS-SSS, HADS, NRS-11, VSI, iBs -QOL y PHQ-15). Se recogen la BSFS y el BMD y se distribuyen nuevos formularios, a rellenar a diario durante el período de intervención. Se recogen muestras fecales y muestras de sangre y se analizan como anteriormente, y se distribuyen equipos para la recogida de nuevas muestras fecales.

Al final de la intervención (8 semanas), cada paciente tiene una visita con el equipo médico. Se realiza un examen físico y se vuelven a determinar los síntomas (según se miden por las escalas GSRS-IBS, IBS-SSS, HADS, NRS-11, VSI, IBS-QOL y PHQ-15). Se recogen productos de la complementación de ensayo para comprobar el cumplimiento. Los pacientes son preguntados acerca de cualesquiera episodios adversos y cualesquiera cambios en su medicación habitual. Se recogen la BSFS y el BMD. Se recogen informes de la dieta.

Se recogen muestras fecales y muestras de sangre y se analizan como anteriormente.

En esta visita, se pregunta a los participantes si desean continuar en un estudio de seguimiento abierto. Al cincuenta por ciento de los participantes que continúan se les da la mitad de la dosis del producto activo y el resto no toman el producto. A los pacientes que están de acuerdo con continuar se les da equipo para la recogida de muestras fecales y, para los pacientes que continúan con producto activo, se distribuye complementación de ensayo.

Al final del estudio, los pacientes tienen una visita final en la que se recogen muestras fecales y se vuelven a determinar los síntomas (según se miden por las escalas GSRS-IBS, IBS-SSS, HADS, NRS-11, VSI, IBS-QOL y PHQ-15) a partir de los pacientes del estudio de seguimiento abierto y se recogen la BSFS y el BMD. Adicionalmente, se les pregunta acerca de cualesquiera episodios adversos.

Para pacientes que no participan en el estudio de seguimiento abierto, esta visita solo será pertinente si tienen episodios adversos. Esta visita se puede completar telefónicamente. Los pacientes con tratamiento informan de una reducción en el dolor/la sensibilidad visceral, una reducción en la ansiedad, una reducción en la depresión y una mejora en las defecaciones en comparación con el grupo del placebo. El análisis de biomarcadores sanguíneos indica que los pacientes con tratamiento tienen niveles reducidos de marcadores inflamatorios, una reducción de la permeabilidad intestinal que indica una mejora de la barrera mucosa, y una reducción de la evidencia de desgranulación de mastocitos. El análisis fecal indica que los pacientes con tratamiento tienen niveles reducidos de sobrecrecimiento bacteriano/disbiosis y un nivel superior de bifidobacterias, en particular una bifidobacteria del grupo filogenético de B. adolescentes, especialmente Bifidobacterium adolescentis y/o Bifidobacterium pseudocatenulatum.

Ejemplo 2 - Composiciones nutricionales

Se preparan composiciones nutricionales listas para tomar a partir de agua, maltodextrina, jarabe de maíz, azúcar, concentrado de proteínas de leche, aceite vegetal (colza, girasol con alto contenido de ácido oleico y maíz), aislado de proteína de soja, goma arábiga, aromas, uno o más HMO neutros, citrato potásico, fosfato magnésico, gel y goma de celulosa, carbonato cálcico, ascorbato sódico, lecitina de soja, bitartrato de colina, fosfato cálcico, acetato de alfatocoferilo, ácido ascórbico, goma de carragenina, pirofosfato férrico, aromas, edulcorantes (estevia), palmitato de vitamina A, niacinamida, vitamina D3, pantotenato cálcico, sulfato de manganeso, sulfato de cobre, hidrocloruro de piridoxina, hidrocloruro de tiamina, beta-caroteno, riboflavina, cloruro de cromo, ácido fólico, biotina, yoduro potásico, fitonadiona, selenito sódico, molibdato sódico, vitamina B12.

Cada una de las composiciones proporciona un complemento nutricional que es una buena fuente de proteína, bajo en grasa, vitaminas, minerales y antioxidantes, y cumple los criterios FODMAP. Además, las composiciones contienen HMO neutros que son capaces de promover el crecimiento de bacterias intestinales beneficiosas, modular la inflamación crónica, mejorar la integridad de la barrera mucosa y reducir la ansiedad y la depresión.

Ejemplo 3 - Composiciones en cápsulas

Cada una de las cápsulas se prepara rellenando aproximadamente 1 g de uno o más HMO neutros en una cápsula de gelatina 000 usando una máquina de relleno. A continuación, las cápsulas se cierran. Los HMO neutros están en forma de polvo que fluye libremente.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un oligosacárido de leche humana neutro para el uso en la mejora de un trastorno mental comórbido de un paciente no lactante con síndrome del intestino irritable (IBS), en donde el trastorno mental comórbido es ansiedad y/o depresión.

2. El oligosacárido de leche humana neutro para el uso según la reivindicación 1, que es un oligosacárido de leche humana neutro fucosilado, un oligosacárido de leche humana neutro no fucosilado o una mezcla de un oligosacárido de leche humana neutro fucosilado y uno no fucosilado.

3. El oligosacárido de leche humana neutro para el uso según la reivindicación 2, en donde el oligosacárido de leche humana neutro fucosilado se selecciona de 2'-fucosil-lactosa (2'-FL), 3-fucosil-lactosa (3-FL), difucosil-lactosa (DFL) y lacto-N-fucopentaosa I (LNFP-I), y el oligosacárido de leche humana neutro no fucosilado se selecciona de lacto-N-tetraosa (LNT) y lacto-N-neotetraosa (LNnT).

4. El oligosacárido de leche humana neutro para el uso según la reivindicación 2, que es una mezcla de

- 2'-FL y/o DFL, y

- LNnT y/o LNT.

5. Una composición sintética para el uso en la mejora de un trastorno mental comórbido de un paciente no lactante con síndrome del intestino irritable (IBS), en donde el trastorno mental comórbido es ansiedad y/o depresión, caracterizada por que la composición contiene una cantidad eficaz de uno o más oligosacáridos de leche humana neutros (HMO).

6. La composición para el uso según la reivindicación 5, que es una composición nutricional.

7. La composición para el uso según la reivindicación 5 o 6, en donde el HMO neutro se selecciona de 2'-fucosillactosa (2'-FL), 3-fucosil-lactosa (3-FL), difucosil-lactosa (DFL), lacto-N-tetraosa (LNT), lacto-N-neotetraosa (LNnT) y lacto-N-fucopentaosa I (LNFP-I).

8. La composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, que contiene uno o más HMO no fucosilados neutros y uno o más HMO fucosilados neutros.

9. La composición para el uso según la reivindicación 8, que contiene

- 2'-FL y/o DFL, y

- LNnT y/o LNT.

10. La composición nutricional para el uso según la reivindicación 6, que contiene además ácido fólico.

11. El oligosacárido de leche humana neutro o la composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el paciente tiene uno o más de estrés, sobrecrecimiento bacteriano, disbiosis y un deterioro de la barrera mucosa.

12. El oligosacárido de leche humana neutro o la composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al paciente se le administra una cantidad superior, preferiblemente de 5 g a 10 g al día, del uno o más HMO neutros durante un período de tratamiento inicial, seguido por una cantidad inferior, preferiblemente de 1 g a 5 g al día, del uno o más HMO neutros durante un período de mantenimiento.

13. El oligosacárido de leche humana neutro o la composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la abundancia de bifidobacterias se incrementa en el paciente con IBS.

14. El oligosacárido de leche humana neutro o la composición para el uso según la reivindicación 13, en donde la bifidobacteria es del grupo filogenético de B. adolescentis.

15. El oligosacárido de leche humana neutro o la composición para el uso según la reivindicación 14, en donde la bifidobacteria del grupo filogenético de B. adolescentis es Bifidobacterium adolescentis y/o Bifidobacterium pseudocatenulatum.