ES2927207T3 - Compuestos bicíclicos 5,6-condensados y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (I) un método para fabricar los compuestos de la invención y sus usos terapéuticos. La presente invención proporciona además una combinación de agentes farmacológicamente activos y una composición farmacéutica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos bicíclicos 5,6-condensados y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias

Campo de la invención

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los EE. UU. con el número de serie 62/513.211 presentada el 31 de mayo de 2017 y la solicitud provisional de los EE. UU. con el número de serie 62/581.919 presentada el 6 de noviembre de 2017.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad antiparasitaria contra protozoos cinetoplástidos.

Antecedentes de la invención

La leishmaniasis es una enfermedad provocada por parásitos protozoarios que pertenecen al género Leishmania y se transmite por la picadura de determinadas especies de flebotomos. Hay cuatro formas principales de leishmaniasis. La leishmaniasis cutánea es la forma más común de leishmaniasis. La leishmaniasis visceral, la forma más grave en la que los parásitos migran a los órganos vitales, es provocada por el parásito Leishmania donovani y es potencialmente mortal si no se trata. Afecta hasta a 12 millones de personas en todo el mundo, con 1,5-2 millones de casos nuevos cada año. La forma visceral de la leishmaniasis tiene una incidencia estimada de 500.000 casos nuevos y 60.000 muertes cada año.

Las dos terapias principales para la leishmaniasis visceral son los derivados de antimonio estibogluconato de sodio (Pentostam®) y antimoniato de meglumina (Glucantim®). El estibogluconato de sodio se ha utilizado durante aproximadamente 70 años y la resistencia a este fármaco es un problema creciente. Además, el tratamiento es relativamente largo y doloroso, y puede provocar efectos secundarios indeseables. La anfotericina (AmBisome®) es ahora el tratamiento de elección. La miltefosina (Impavido®) y la paromomicina son las otras alternativas de tratamiento.

La anfotericina (AmBisome) es cara y debe administrarse por vía intravenosa. La paromomicina requiere inyecciones intramusculares durante 3 semanas; el cumplimiento es un problema importante. La miltefosina es un fármaco oral y ha demostrado ser más eficaz y mejor tolerado que otros fármacos. Sin embargo, existen problemas asociados al uso de miltefosina que surgen de su teratogenia y farmacocinética. Se demostró que la miltefosina se eliminaba mucho más lentamente del cuerpo y aún era detectable cinco meses después de finalizar el tratamiento. La presencia de concentraciones subterapéuticas de miltefosina en la sangre más allá de cinco meses después del tratamiento podría contribuir a la selección de parásitos resistentes; además, deben reconsiderarse las medidas para prevenir los riesgos teratógenos de la miltefosina. Actualmente, no hay vacunas en uso rutinario.

La enfermedad de Chagas, también llamada tripanosomiasis americana, es una enfermedad parasitaria tropical provocada por el protozoo flagelado Trypanosoma cruzi. T. cruzi se transmite habitualmente a los seres humanos y otros mamíferos a través de las "vinchucas" hematófagas de la subfamilia Triatominae (familia Reduviidae). Cada año, se estima que entre 10 y 15 millones de personas en todo el mundo se infectan con la enfermedad de Chagas, la mayoría de las cuales no saben que están infectadas. Cada año mueren 14.000 personas como consecuencia de la enfermedad. En América Central y del Sur, el Chagas mata a más personas que cualquier otra enfermedad transmitida por parásitos, incluyendo la malaria. El CDC estima que más de 300.000 personas con infección por Trypanosoma cruzi viven en los Estados Unidos.

Los síntomas de la enfermedad de Chagas varían a lo largo de una infección. En la fase temprana aguda, los síntomas son leves y por lo general no producen más que inflamación local en el sitio de la infección. La fase aguda inicial responde a los tratamientos antiparasitarios, con tasas de curación del 60-90 %. Después de 4-8 semanas, las personas con infecciones activas entran en la fase crónica de la enfermedad de Chagas que es asintomática para el 60-80 % de las personas con infección crónica a lo largo de su vida. Sin embargo, el 20-40 % restante de las personas infectadas desarrollarán problemas médicos debilitantes y, en ocasiones, potencialmente mortales a lo largo de sus vidas.

El tratamiento de la enfermedad de Chagas se centra en destruir el parásito y controlar los signos y síntomas. Durante la fase aguda de la enfermedad de Chagas, los fármacos actualmente disponibles para su tratamiento son benznidazol y nifurtimox. Una vez que la enfermedad de Chagas alcanza la fase crónica, los medicamentos no son eficaces para curar la enfermedad. En cambio, el tratamiento depende de los signos y síntomas específicos. Sin embargo, los problemas con estas terapias actuales incluyen sus diversos efectos secundarios, la duración del tratamiento y el requisito de supervisión médica durante el tratamiento. La resistencia a los dos fármacos de primera línea ya se ha producido. El agente antifúngico Anfotericina b se ha propuesto como fármaco de segunda línea, pero es caro y relativamente tóxico. No existe una vacuna contra la enfermedad de Chagas.

La tripanosomiasis africana humana (HAT, por sus siglas en inglés), también conocida como enfermedad del sueño africana, es una enfermedad parasitaria transmitida por vectores provocada por los protozoos Trypanosoma brucei. Existen dos subespecies que infectan a los seres humanos, T.b. gambiense y T.b. rhodesiense, el primero representa más del 95 % de los casos notificados y el segundo representa el resto de los casos notificados. Los parásitos se transmiten a los seres humanos por picaduras de moscas tsetsé (género Glossina) que han adquirido su infección de seres humanos o de animales que albergan los parásitos patógenos humanos. Aproximadamente 48.000 personas murieron de la enfermedad del sueño en 2008. Los esfuerzos de salud pública en la prevención y erradicación de la población de la mosca tsetsé han tenido éxito en el control de la propagación de la enfermedad; en 2009 se notificaron menos de 10.000 casos nuevos de acuerdo con las cifras de la OMS, lo que representa una gran disminución con respecto a los 300.000 casos nuevos estimados en 1998.

Los síntomas de la tripanosomiasis africana se producen en dos fases. En la primera fase, conocida como fase hemolinfática, los tripanosomas se multiplican en los tejidos subcutáneos, la sangre y la linfa. La fase hemolinfática se caracteriza por episodios de fiebre, cefaleas, dolores en las articulaciones y picor. En la segunda fase, la fase neurológica, los parásitos atraviesan la barrera hematoencefálica para infectar el sistema nervioso central. Es en esta fase cuando aparecen los signos y síntomas más evidentes de la enfermedad (por ejemplo, cambios de comportamiento, confusión, alteraciones sensoriales y mala coordinación). La alteración del ciclo del sueño, que da nombre a la enfermedad, es una característica importante de la segunda fase de la enfermedad. Sin tratamiento, la enfermedad es invariablemente fatal, con deterioro mental progresivo que lleva al coma, insuficiencia orgánica sistémica y muerte.

Hay cuatro fármacos registrados para el tratamiento de la enfermedad del sueño. El protocolo depende de la fase de la enfermedad. El tratamiento convencional actual para la enfermedad en la primera fase es pentamidina intravenosa o intramuscular (para T.b. gambiense) o suramina intravenosa (para T.b. rodesiense). El tratamiento convencional actual para la segunda fase de la enfermedad es melarsoprol intravenoso o melarsoprol intravenoso en combinación con nifurtimox oral, eflornitina intravenosa sola o eflornitina en combinación con nifurtimox. Todos los fármacos tienen efectos secundarios indeseables o potencialmente graves. Por ejemplo, el 3-10 % de los pacientes a los que se les inyecta melarsoprol (Arsobal®), desarrollaron encefalopatía reactiva (convulsiones, coma progresivo o reacciones psicóticas) y el 10-70 % de dichos casos dieron como resultado la muerte.

Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de nuevos y mejores tratamientos y terapias para la leishmaniasis, la enfermedad de Chagas y el HAT.

Sumario de la invención

En determinados aspectos, en la presente se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o subfórmulas de la misma:

o una sal farmacéuticamente aceptable, o estereoisómero del mismo; en donde

el Anillo A es fenilo o piridinilo;

R1 se selecciona de:

(a) alquilo C^1-6 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y cicloalquilo C^3-6; y dicho cicloalquilo C^3-6 está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C^1-4;

(b) alcoxi C^1-4 que está sin sustituir o sustituido con haloalquilo C^1-4;

(c) -NR5aR5b en donde R5a y R5b son independientemente hidrógeno, alquilo C^1-4 o haloalquilo C^1-4; o R5a y R5b junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo; en donde el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C^1-4 y alcoxi C^1-4; o dos sustituyentes en el mismo o en diferentes átomos de anillo del heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, junto con los átomos a los que están unidos, forman un Anillo B espiro, con puente o condensado unido al heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros;

en donde el anillo B es cicloalquilo C^3-6 o un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S como átomos de anillo;

(d) cicloalquilo C^3-6 monocíclico, cicloalquenilo C^3-6 o espiropentilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C^1-4 y haloalquilo C^1-4 y alcoxi C^1-4;

(e) fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, di-alquilamino C1-4-alquilo C^1-4, alcoxi C1-4-alquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4, alcoxi C^1-4 y cicloalquilo C^3-6;

R2 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C^1-4;

R3 es hidrógeno o halógeno, y n es 0 o 1; y

R4 se selecciona de

(a) hidrógeno;

(b) halógeno;

(c) haloalquilo C^1-6 o alquilo C^1-6 que está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo C^3-6; y dicho cicloalquilo C^3-6 está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C^1-4; (d) -NR6aR6b en donde R6a es hidrógeno o alquilo C^1-4; R6b es hidrógeno, alcoxicarbonilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6 o alquilo C^1-4 que está sin sustituir o sustituido con alcoxi C^1-4; o R6a y R6b junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo;

en donde el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, alcoxi C¹-4-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, oxo, 1,1-dioxo, -C(O)-OR7 o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; o dos sustituyentes en el mismo o en diferentes átomos de anillo del heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, junto con los átomos a los que están unidos, forman un Anillo C espiro, con puente o condensado unido al heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros;

en donde el Anillo C se selecciona de cicloalquilo C^3-6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S como átomos de anillo; y está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y oxo;

(e) cicloalquilo C^3-6;

(f) heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo; y está sin sustituir o sustituido con -C(O)OR8, -C(O)R8 en donde R8 es alquilo C^1-4 y aril-alquilo C^1-4 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes halo; y

(g) heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo; que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C^1-4, hidroxialquilo C^1-4 y cicloalquilo C^3-6.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o subfórmulas de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo; y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto más, la invención proporciona una combinación, en particular una combinación farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o subfórmulas de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo; y uno o más agentes terapéuticamente activos.

Los compuestos de Fórmula (I) o subfórmulas de la misma, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, pueden ser útiles como terapia para una enfermedad o afección que puede beneficiarse de la inhibición del crecimiento y la proliferación de parásitos cinetoplástidos. En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o subfórmulas de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo, para su uso en el tratamiento, prevención, inhibición, mejoría o erradicación de la patología y/o sintomatología de una enfermedad provocada por un parásito cinetoplástido. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto seleccionado de Fórmula (I), o subfórmulas de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un sujeto provocada por un parásito cinetoplástido. Los parásitos cinetoplástidos incluyen, pero sin limitación, un parásito del género Leishmania, por ejemplo, Leishmania donovani, Leishmania infantum, Leishmania braziliensis, Leishmania panamensis, Leishmania guayanensis, Leishmania amazonensis, Leishmania mexicana, Leishmania tropica, Leishmania major, o un parásito del género Trypanosoma, por ejemplo, Trypanosoma cruziy Trypanosoma brucei. En consecuencia, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de una indicación seleccionada de: la leishmaniasis, la enfermedad de Chagas (también llamada tripanosomiasis americana), más particularmente, la enfermedad de Chagas provocada por los protozoos Trypanosoma cruzi; y la tripanosomiasis africana humana, más particularmente, la tripanosomiasis africana humana provocada por los protozoos Trypanosoma brucei.

A menos que se especifique otra cosa, la expresión "compuestos de la presente invención" se refiere a compuestos de Fórmula I y subfórmulas de la misma, sales del compuesto, hidratos o solvatos de los compuestos, sales, así como todos los estereoisómeros (incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos marcados isotópicamente (incluyendo sustituciones con deuterio). Los compuestos de la presente invención comprenden además polimorfos de compuestos de Fórmula (I) (o subfórmulas de la misma) y sales de los mismos.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

Como se usa en la presente, debe interpretarse que el término "un", "una", "el" y "la" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) abarcan tanto el singular como el plural a menos que se indique otra cosa en la presente o el contexto lo contradiga claramente.

Como se usa en la presente, la expresión "alquilo C W se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que tiene de uno a seis átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. La expresión "alcoxi C^1-4" se debe interpretar en consecuencia. Como se usa en la presente, la expresión "n-alquilo" se refiere a un radical alquilo de cadena lineal (no ramificado) como se define en la presente. Los ejemplos de alquilo Ci-6 incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo (-CH-2CH(CH3)2), sec-butilo (-Ch (CH3)CH2CH3), t-butilo (-C(CH3)3), n-pentilo, isopentilo (-(^c H-2)2CH(CH3)2), neopentilo (-CH2C(CH3)3), terc-pentilo (-C(^c H3)2CH2CH3), 2-pentan-ilo (-c H(CH3)(CH2)2CH3), n-hexilo y similares.

Como se usa en la presente, la expresión "alquilamino C^1-4" se refiere a un radical de fórmula -NH-Ra, donde Ra es un radical alquilo C^1-4 como se ha definido anteriormente.

Como se usa en la presente, la expresión "di-(alquil Ci-4)amino" se refiere a un radical de fórmula -N(Ra)-Ra, donde cada Ra es un radical alquilo C^1-4, que puede ser igual o diferente, como se ha definido anteriormente.

Como se usa en la presente, la expresión "alcoxi C^1-6" se refiere a un radical de fórmula -ORa, donde Ra es un radical alquilo C^1-6 como se ha definido en general anteriormente. Los ejemplos de alcoxi C^1-6 incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi y hexoxi

Como se usa en la presente, la expresión "alcoxi C1-4-alquilo C^1-4" se refiere a un radical de fórmula -Ra-Oa donde cada Ra es independientemente un radical alquilo C^1-6 como se ha definido anteriormente. El átomo de oxígeno puede estar enlazado a cualquier átomo de carbono en cualquier radical alquilo. Los ejemplos de alcoxi C1-4-alquilo C^1-4 incluyen, pero sin limitación, metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, 1-etoxipropilo y 2-metoxibutilo.

Como se usa en la presente, la expresión "alcoxicarbonilo C^1-6" se refiere a un radical de fórmula -C(=O)-ORa donde Ra es un radical alquilo C^1-6 como se ha definido anteriormente.

"Arilo", como se usa en la presente, se refiere a un conjunto de anillo aromático monocíclico o policíclico de 6-14 miembros donde todos los átomos de anillo son átomos de carbono. Normalmente, el arilo es un sistema de anillos aromático monocíclico de 6 miembros, bicíclico de 10-12 miembros o tricíclico condensado de 14 miembros. Crilo Cx y arilo Cx-y como se usan en la presente describen un grupo arilo donde X e Y indican el número de átomos de carbono en el sistema de anillos. Los arilos C^6-14 incluyen, pero sin limitación, fenilo, bifenilo, naftilo, azulenilo y antracenilo.

"Anillo de puente" o "anillos con puente", como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillos policíclico en el que dos átomos de anillo que son comunes a dos anillos no están enlazados directamente entre sí. Uno o más anillos del sistema de anillos pueden incluir cicloalquilo C^3-6 o anillos heterocíclicos de 4 a 6 miembros que comprenden heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos de anillo. Los ejemplos no exclusivos de anillos de puente incluyen adamantanilo, azabiciclo[3.2.1]oct-3-en-3-ilo,

y similares.

Como se usa en la presente, el término "ciano" significa el radical *-C=N.

El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que es un anillo totalmente hidrogenado, incluyendo los sistemas de anillos mono, bi o policíclicos, condensados, con puente o espiro. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, biciclo[1,1,1]pentanilo, ciclohexilo, norbornilo y cubanilo.

"Anillo condensado", como se usa en la presente, se refiere a un conjunto de anillos múltiples en donde los anillos que comprenden el conjunto de anillos están unidos de manera que los átomos de anillo que son comunes a dos anillos están directamente unidos entre sí. Los conjuntos de anillos condensados pueden estar saturados, parcialmente saturados, pueden ser aromáticos, carbocíclicos, heterocíclicos y similares. Los ejemplos no exclusivos de anillos condensados comunes incluyen decalina, naftaleno, antraceno, fenantreno, indol, benzofurano, purina, quinolina y similares.

"Halógeno" o "halo" se refiere a bromo, cloro, fluoro o yodo; preferentemente fluoro, cloro o bromo.

Como se usa en la presente, "haloalquilo Ci-6" se refiere a un radical alquilo Ci-6 como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más radicales halo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de haloalquilo Ci-6 incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,3-dibromopropan-2-ilo, 3-bromo-2-fluoropropilo y 1,4,4-trifluorobutan-2-ilo.

El término "heteroarilo" se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno o combinaciones de los mismos) dentro de un sistema de anillos aromático de 5 a 10 miembros. Los ejemplos de heteroarilo incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzopiranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo y 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo. El resto heteroaromático puede consistir en un sistema de anillo único o condensado. Un anillo de heteroarilo único típico es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S y un sistema de anillo de heteroarilo condensado típico es un sistema de anillo de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. El sistema de anillo de heteroarilo condensado puede consistir en dos anillos de heteroarilo condensados entre sí o un heteroarilo condensado con un arilo (por ejemplo, fenilo).

Como se usa en la presente, el término "heteroátomos" se refiere a átomos de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S). A menos que se indique otra cosa, se supone que cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas tiene suficientes átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias, y cuando el heteroátomo es azufre, puede estar sin oxidar (S) u oxidado a S(O) o S(O)².

El término "hidroxilo" o "hidroxi", como se usa en la presente, se refiere al radical -OH.

"Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, como se define en la presente solicitud, a condición de que uno o más de los carbonos de anillo indicados estén reemplazados por un resto seleccionado de -O-, -N=, -NH-, -S-, -S(O)- y -S(O)²-. Los ejemplos de heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros incluyen, pero sin limitación, oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 1, 1 -dióxido de tetrahidrotienilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, hexahidropirimidinilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo, tiomorfolinilo, sulfanomorfolinilo, sulfanomorfolinilo y octahidropirrolo[3,2-b]pirrolilo.

El término "oxo", como se usa en la presente, se refiere al radical divalente =O.

El término "espiro", como se usa en la presente, incluye cicloalquilo C^3-6 o anillos heterocíclicos de 4 a 6 miembros que tienen uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, en donde el anillo espiro está condensado en un único átomo de carbono de un anillo no aromático, haciendo que el átomo de carbono compartido por ambos anillos sea un centro espirocíclico. El anillo espiro puede estar opcionalmente sustituido como se define, por ejemplo, halo, hidroxilo o alquilo C^1-4. Son ejemplos ilustrativos de grupos espiro:

donde los enlaces discontinuos en cada estructura representan enlaces de un anillo no aromático con el que el grupo espirocíclico comparte un átomo.

Como se utiliza en la presente, el término "insaturado" significa que al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por un grupo que no es hidrógeno, a condición de que se mantengan las valencias normales y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =O), después se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) presentes en los compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de la invención.

Como un experto en la técnica será capaz de entender, por ejemplo, un grupo cetona (-CH-C(=O)-) en una molécula puede tautomerizar en su forma enol (-C=C(OH)-). Por lo tanto, se pretende que la presente invención cubra todos los posibles tautómeros incluso cuando una estructura represente solo uno de ellos.

Cuando cualquier variable aparezca más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada una de las otras apariciones. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 grupos R, entonces dicho grupo puede estar sin sustituir o sustituido con hasta tres grupos R, y en cada aparición R se selecciona independientemente de la definición de R.

Como se usa en la presente,

indica el punto de unión de X, a otra parte de la molécula.

La expresión "CI⁵⁰", como se usa en la presente, se refiere a la concentración molar de un inhibidor que produce el 50 % del efecto de inhibición.

La expresión "CE⁵⁰", como se usa en la presente, se refiere a la concentración molar de un inhibidor o modulador que produce una eficacia del 50 %.

Como se usa en la presente, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una forma adecuada para la administración tópica o parenteral.

Como se usa en la presente, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia útil en la preparación o el uso de una composición farmacéutica e incluye, por ejemplo, diluyentes, disolventes, medios de dispersión, tensioactivos, antioxidantes, conservantes, agentes isotónicos, agentes tampón, emulsionantes, agentes retardantes de la absorción, sales, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes humectantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes adecuados, y combinaciones de los mismos, como sabrán los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22a Ed. Pharmaceutical Press, 2013, págs. 1049-1070).

Como se usan en la presente, las expresiones "inhibir", "inhibición" o "que inhibe" se refieren a la reducción o supresión de una afección, síntoma, trastorno o enfermedad determinados, o una disminución significativa en la actividad basal de una actividad o proceso biológico.

Como se usan en la presente, las expresiones "prevenir", "que previene" o "prevención" de cualquier enfermedad o trastorno se refieren al tratamiento profiláctico de la enfermedad o trastorno; o a retrasar el inicio o la progresión de la enfermedad o trastorno.

Como se usa en la presente, el término "sujeto" se refiere a primates (por ejemplo, seres humanos, machos o hembras, perros, conejos, cobayas, cerdos, ratas y ratones). En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano.

La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que desencadenará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una actividad enzimática o proteínica, o mejorará los síntomas, aliviará las afecciones, ralentizará o retrasará la progresión de la enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc. En una realización no limitante, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente una afección o un trastorno o una enfermedad provocados por la proliferación de un parásito cinetoplástido; o (2) reducir o inhibir la proliferación de un parásito cinetoplástido.

Como se usan en la presente, las expresiones "tratar", "que trata" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere a aliviar o mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma); o aliviar o mejorar al menos un parámetro físico o biomarcador asociado a la enfermedad o trastorno, incluyendo los que pueden no ser perceptibles para el paciente.

Realizaciones de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad antiparasitaria contra protozoos cinetoplástidos. Se refiere particularmente a compuestos que inhiben el crecimiento de células de parásitos cinetoplástidos a través de la inhibición del proteasoma parasitario, y de los mismos útiles como terapia para la leishmaniasis, la enfermedad de Chagas y la enfermedad africana del sueño.

En la presente se describen diversas realizaciones (enumeradas) de la invención. Las características especificadas en cada una de las realizaciones pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la presente invención.

Realización 1. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en el Sumario de la invención.

Realización 2. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Anillo A es fenilo.

Realización 3. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Anillo A es piridinilo.

Realización 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona de -(CH²K ³CF³ , -(CH2)-CH(CH3)-CF3, -(CH2)-C(CH3)3, -O(CH2)2CF3, -(CH²)^0-2-ciclopropilo, -(CH²)^0-2-ciclobutilo, -NHCH³ , -N(CH)² , -N(CD3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CF3),

Realización 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es azetidinilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C¹-⁴ ; o dos sustituyentes en el mismo átomo de anillo del azetidinilo, junto con el átomo de anillo al que ambos están unidos, forman un espiro ciclopropilo o espiro tetrahidrofuranilo unido al anillo de azetidinilo.

Realización 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona de

Realización 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es halo y n es 1.

Realización 8. El compuesto de acuerdo con la Realización 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es fluoro.

Realización 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de_hidrógeno, cloro, bromo, metilo, /so-propilo, -(CH²)^1-2CH(CH³)² , -(CH2)0-1C(CH3)3, -C(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)(CH2)1-2CH3, -CH²-ciclobutilo, -(CH2)0-1CF3, -NH-(CH2)ü-1CH3, -N-(CD3)2, -N(CH3)2, -NH-CH-(CH3)2, -NH-(CH2)-CH-(CH3)2, -NHC(O)OCH(CH3)2, -NH(CH2)2OCH3,

Realización 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -NR6aR6b;

R6a es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R6b es hidrógeno, alcoxicarbonilo C^1-4 o alquilo C ^1-4 que está sin sustituir o sustituido con alcoxi C^1-4; o R6a y R6b junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo;

en donde el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, alcoxi C1-4-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4 y oxo; o dos sustituyentes en el mismo o en diferentes átomos de anillo del heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, junto con los átomos a los que están unidos, forman un Anillo C espiro, con puente o condensado unido al heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros;

en donde el Anillo C se selecciona de cicloalquilo C^3-6; y heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S como átomos de anillo; y el Anillo C está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y oxo.

Realización 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de

Realización 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde R1 es azetidinilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C^1-4; o dos sustituyentes en el mismo átomo de anillo del azetidinilo, junto con el átomo de anillo al que ambos están unidos, forman un espiro ciclopropilo o espiro tetrahidrofuranilo unido al anillo de azetidinilo;

R2 es hidrógeno o alquilo C^1-4;

R3 se selecciona de halo y n es 1; y

R4 es -NR6aR6b en donde R6a es hidrógeno o alquilo C^1-4; R6b es hidrógeno, alcoxicarbonilo C^1-4, o alquilo C^1-4 que está sin sustituir o sustituido con alcoxi C^1-4; o R6a y R6b junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo;

en donde el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, alcoxi ^{01 - 4} -alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4 y oxo; o dos sustituyentes en el mismo o en diferentes átomos de anillo del heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, junto con los átomos a los que están unidos, forman un Anillo C espiro, con puente o condensado unido al heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros;

en donde el Anillo C se selecciona de cicloalquilo C^3-6; heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S como átomos de anillo; y el Anillo C está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y oxo.

Realización 13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de

Realización 14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de

Realización 15. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como parte de la divulgación general: :

o una sal farmacéuticamente aceptable, o estereoisómero del mismo; en donde

W1 y W2 son cada uno independientemente CH o N;

el Anillo A es fenilo o piridilo;

X es -C(O)- o -S(O)²-;

R1 se selecciona de

(a) alquilo C^1-4 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y cicloalquilo C^3-6, en donde el sustituyente cicloalquilo C^3-6 está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C^1-4;

(b) alcoxi C^1-4 que está sin sustituir o sustituido con haloalquilo C^1-4;

(c) -NR5aR5b, en donde

(1) R5a y R5b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C ^1-4; o

(2) R5a y R5b junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo, en donde

el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, alcoxi C^1-4 y oxo; o

dos sustituyentes en el mismo o diferentes átomos de anillo del heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, junto con los átomos a los que están unidos, forman un Anillo B espiro, unido con puente o condensado unido al heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; en donde el Anillo B se selecciona de

(i) cicloalquilo C^3-6,

(ii) heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S como átomos de anillo; y

(iii) heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N u O como átomos de anillo;

en donde el Anillo B de (i) a (iii) está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C¹-⁴ , haloalquilo C^1-4 y oxo;

(d) cicloalquilo C^3-6 monocíclico y cicloalquilo C^5-9 policíclico, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C¹-⁴, haloalquilo C^1-4 y alcoxicarbonilo C¹-⁴ ;

(e) heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo, que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C¹-⁴ , haloalquilo C¹-⁴ , alcoxi C¹-⁴ , oxo y alquilcarbonilo C¹-⁴ ;

(f) fenilo que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C¹-⁴ , haloalquilo C¹-⁴ , alcoxi Ci-4-alquilo C¹-⁴ , alquilamino C1-4-alquilo C¹-⁴ , di-alquilamino C1-4-alquilo C¹-⁴ , alcoxi C^1-4 y cicloalquilo C³-⁶ ;

(g) heteroarilo de 5 a 6 miembros monocíclico y heteroarilo de 7 a 10 miembros policíclico, cada uno de los cuales comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo, y cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C¹-⁴ , haloalquilo C¹-⁴ , alquilamino C1-4-alquilo C¹-⁴, di-alquilamino C%4-alquilo C¹-⁴ , alcoxi C1-4-alquilo C¹-⁴, alcoxi C^1-4 y cicloalquilo C³-⁶ ;

R2 es hidrógeno o alquilo C¹-⁴ ;

R3 es halógeno o alquilo C¹-⁴ , y n es 0, 1 o 2;

R4 se selecciona de

(a) halógeno;

(b) alquilo C^1-6 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y cicloalquilo C³-⁶ , en donde el sustituyente cicloalquilo C^3-6 está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C¹-⁴ ;

(c) -NR6aR6b, en donde

(1) R6a es hidrógeno o alquilo C¹-⁴ ;

(2) R6b es hidrógeno o alquilo C^1-4 que está sin sustituir o sustituido con alcoxi C^1-4 o alcoxicarbonilo C¹-⁴; (3) o R6a y R6b junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo, en donde

el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C¹-⁴ , haloalquilo C¹-⁴ , alcoxi C1-4-alquilo 1-4, alcoxi C1-4 y oxo; o

dos sustituyentes en el mismo o diferentes átomos de anillo del heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, junto con los átomos a los que están unidos, forman un Anillo C espiro, unido con puente o condensado unido al heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; en donde el Anillo C se selecciona de

(i) cicloalquilo C³-⁶ ,

(ii) heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S como átomos de anillo; y

(iii) heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N u O como átomos de anillo;

en donde el Anillo C de (i) a (iii) está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C^1-4, haloalquilo C ^1-4 y oxo;

(d) cicloalquilo C^3-6 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C^1-4 y haloalquilo C^1-4;

(e) heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo, que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4 y oxo;

(f) fenilo que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, alcoxi ^{01 - 4} -alquilo C^1-4, alquilamino ^{0 1 - 4} -alquilo C^1-4, di-alquilamino ^{0 1 - 4} -alquilo C^1-4, alcoxi O^1-4 y cicloalquilo C^3-6;

(g) heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo, que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, alquilamino ^{01 - 4} -alquilo C^1-4, di-alquilamino ^{01 - 4} -alquilo C^1-4, alcoxi ^{01 - 4} -alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4 y cicloalquilo C^3-6.

Realización 16. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 15, en donde el compuesto es de Fórmula (I-B):

Realización 17. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 15 o 16, en donde el Anillo A es fenilo.

Realización 18. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 15 o 16, en donde el Anillo A es piridinilo.

Realización 19. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 15-18, en donde X es -0(O)-.

Realización 20. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 15-19, en donde R1 es azetidinilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo ^{0 1} -⁴ ; o dos sustituyentes en el mismo átomo de anillo del azetidinilo, junto con el átomo de anillo al que ambos están unidos, forman un espiro ciclopropilo o espiro tetrahidrofuranilo unido al anillo de azetidinilo.

Realización 21. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 20, en donde R1 es

Realización 22. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 20, en donde R1 es

/*

F PN .

Realización 23. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 20, en donde R1 es

Realización 24. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 15-23, en donde R3 se selecciona de halo o alquilo C^1-4 y n es 1.

Realización 25. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 24, en donde R3 es halo.

Realización 26. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 25, en donde R3 es fluoro.

Realización 27. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 15-26, en donde R4 es -NR6aR6b; en donde R6a es hidrógeno o alquilo C^1-4; y R6b es hidrógeno o alquilo C^1-4 que está sin sustituir o sustituido con alcoxi C^1-4 o alcoxicarbonilo C^1-4; o en donde R6a y R6b junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo;

en donde el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, alcoxi C i^-4-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4 y oxo; o dos sustituyentes en el mismo o en diferentes átomos de anillo del heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros junto con los átomos a los que están unidos forman un Anillo C espiro, con puente o condensado unido al heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros;

en donde el anillo C se selecciona de cicloalquilo C3-6; heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S como átomos de anillo; y heteroarilo de 5 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N u O como átomos de anillo; y el Anillo C está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4 y oxo.

Realización 28. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 15-27, en donde R4 se selecciona de

Realización 29. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Realización 15, en el que el compuesto es de Fórmula (I)D:

en donde

R¹ se selecciona de

(a) -NR5aR5b, en donde R5a y R5b junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 5 miembros, que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C¹-⁴; y

(b) heteroarilo de 5 miembros monocíclico que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N y O como átomos de anillo, y cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C¹-⁴ ;

R3 es halógeno o alquilo C¹-⁴ , y n es 0 o 1;

R4 se selecciona de

(a) -NR6aR6b, en donde R6a y R6b junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros, que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C^1-4; o 2 sustituyentes en el mismo o diferentes átomos de anillo del heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros junto con los átomos a los que están unidos forman un Anillo C espiro unido al heterocicloalquilo de 4 a 5 miembros, en donde el Anillo C es cicloalquilo C^3-6; y

(b) heteroarilo de 6 miembros que comprende de 1 a 2 átomos de nitrógeno como átomos de anillo, que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C^1-4. Realización 30. El compuesto de acuerdo con la Realización 29, en donde R1 se selecciona de

Realización 31. Un compuesto de Fórmula (I)D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las Realizaciones 29 o 30, en donde R3 es fluoro o cloro, y n es 1.

Realización 32. Un compuesto de Fórmula (I)D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 29-31, en donde R4 se selecciona de

Realización 33. Un compuesto de Fórmula (I)D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 29-31 en donde R4 se selecciona de

Realización 34. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de la Tabla 1.

Tabla 1

178

Realización 35. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la Realización 34, en donde dicho compuesto se selecciona de los compuestos 1-76, 78-79, 81-87, 89-115, 117-118 y 121­ 353 de la Tabla 1.

Realización 36. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-35, y al menos un excipiente.

Realización 37. Una combinación que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-35, o una composición farmacéutica del mismo de acuerdo con la Realización 36, y uno o más agentes terapéuticamente activos.

Realización 38. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-35, o una composición farmacéutica de acuerdo con la Realización 36, para su uso en terapia.

Realización 39. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-35, o una composición farmacéutica de acuerdo con la Realización 36, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de leishmaniasis, enfermedades de Chagas y tripanosomiasis africana humana.

Dependiendo de la elección de los materiales de partida y los procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en forma de uno de los posibles estereoisómeros o como mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros ópticos puros, o como mezclas de estereoisómeros tales como racematos y mezclas de diastereisómeros, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. La presente invención pretende incluir todos estos posibles estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, mezclas diastereoisoméricas y formas ópticamente puras. Se pueden preparar estereoisómeros (R) y (S) ópticamente activos usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener una configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas.

Como se usan en la presente, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la invención. Las "sales" incluyen en particular las "sales farmacéuticamente aceptables". La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la presente invención y que normalmente no son biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.

Se pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico y similares.

Se pueden formar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas. Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En determinadas realizaciones, las sales se obtienen a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc y cobre; las sales especialmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Algunas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) o subfórmulas de la misma, en forma de sal acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) o subfórmulas de la misma, en forma de sal de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc, cobre, isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina o trometamina.

Cualquier fórmula proporcionada en la presente representa formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas proporcionadas en la presente, excepto por que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionados. Los isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, isótopos de hidrógeno.

Además, la incorporación de determinados isótopos, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico o la tolerabilidad. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de Fórmula (I). La concentración de deuterio, puede ser definida por el factor de enriquecimiento isotópico. La expresión "factor de enriquecimiento isotópico", como se usa en la presente, significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. Si un sustituyente en un compuesto de la presente invención se indica como que es deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada uno de los átomos de deuterio designados de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio). Debe entenderse que la expresión "factor de enriquecimiento isotópico" se puede aplicar a cualquier isótopo de la misma manera que se describe para el deuterio.

Otros ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro tales como 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, respectivamente. En consecuencia, debe entenderse que la invención incluye compuestos que incorporan uno o más de cualquiera de los isótopos mencionados anteriormente, incluyendo, por ejemplo, isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que hay presentes isótopos no radiactivos, tales como 2H y 13C. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios de la cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT), que incluyen ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado o 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos utilizando unos reactivos marcados isotópicamente apropiados en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.

Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similar) del compuesto o compuestos de la presente invención puede estar presente en forma racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, la configuración (R), (S) o (R,S). En determinadas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos un 50 % de exceso enantiomérico, al menos un 60 % de exceso enantiomérico, al menos un 70 % de exceso enantiomérico, al menos un 80 % de exceso enantiomérico, al menos un 90 % de exceso enantiomérico, al menos un 95 % de exceso enantiomérico o al menos un 99 % de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en átomos con dobles enlaces insaturados pueden estar presentes, si es posible, en forma cis (Z) o trans (E).

En consecuencia, como se usa en la presente, un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles estereoisómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como racematos, isómeros ópticos (enantiómeros), diastereómeros, estereoisómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros o mezclas de los mismos.

Cualesquiera mezclas resultantes de estereoisómeros se pueden separar, basándose en las diferencias fisicoquímicas de los componentes, en los racematos, diastereómeros, isómeros ópticos o geométricos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.

Cualesquiera racematos resultantes de productos finales o intermedios se pueden resolver en los enantiómeros ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidas con una base o ácido ópticamente activo, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, de esta manera puede emplearse un resto básico para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticas, por ejemplo, por cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-0,0-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) usando un adsorbente quiral.

Farmacología y utilidad

En un aspecto, la invención se refiere a compuestos de moléculas pequeñas de Fórmula (I) que se dirigen al proteasoma de parásitos cinetoplástidos y son útiles como terapia; particularmente, para la prevención y el tratamiento de enfermedades y afecciones provocadas por la infección de parásitos cinetoplástidos. La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede evaluar mediante los métodos in vitro e in vivo descritos en la sección de Ensayo Biológico más abajo. Se entiende que los ensayos ilustran la invención sin limitar de ningún modo el alcance de la invención.

Por lo tanto, como un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o subfórmulas de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo, como terapia para una enfermedad o afección que puede beneficiarse de la inhibición del crecimiento y la proliferación de parásitos cinetoplástidos; y para la fabricación de un medicamento, tal como para el tratamiento de una enfermedad provocada por el crecimiento y la proliferación de un parásito cinetoplástido. En una realización, la enfermedad que se trata se selecciona de la leishmaniasis, la enfermedad de Chagas y la tripanosomiasis africana humana. En otra realización, la enfermedad que se trata es la leishmaniasis provocada por el parásito que incluye, pero sin limitación, Leishmania donovani, Leishmania infantum, Leishmania braziliensis, Leishmania panamensis, Leishmania guayanensis, Leishmania amazonensis, Leishmania mexicana, Leishmania tropica, Leishmania major. En una realización, la enfermedad que se trata es la leishmaniasis visceral. En otra realización, la enfermedad que se trata es la leishmaniasis cutánea. En otra realización, la enfermedad que se trata es la enfermedad de Chagas provocada por Trypanosoma cruzi. En otra realización más, la enfermedad que se trata es la tripanosomiasis africana humana provocada por Trypanosoma brucei, Trypanosoma brucei gambiense o Trypanosoma brucei rhodesiense.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar la leishmaniasis, la enfermedad de Chagas o la tripanosomiasis africana humana en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de Fórmula (I) o subfórmulas de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo. La dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, de la afección particular que se ha de tratar y del efecto deseado.

Composiciones farmacéuticas. Dosificación y administración

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la composición comprende al menos dos vehículos farmacéuticamente aceptables tales como los descritos en la presente. La composición farmacéutica se puede formular para vías particulares de administración tales como la administración oral, la administración parenteral (por ejemplo, mediante administración por inyección, infusión, transdérmica o tópica) y la administración rectal. La administración tópica también puede referirse a la aplicación por inhalación o intranasal. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar en forma sólida (incluyendo, sin limitación, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios) o en forma líquida (incluyendo, sin limitación, soluciones, suspensiones o emulsiones). Los comprimidos se pueden recubrir con películas o con un recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Normalmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que contienen el principio activo junto con uno o más de entre:

a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;

b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos, también

c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea

d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y

e) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes.

La combinación o composición farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1-1000 mg del principio o principios activos para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o de aproximadamente 1-500 mg o de aproximadamente 1-250 mg o de aproximadamente 1-150 mg o de aproximadamente 0,5-100 mg o de aproximadamente 1-50 mg de los principios activos. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o las combinaciones de los mismos depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y del estado individual, del trastorno o enfermedad o de la gravedad de los mismos que están siendo tratados. Un facultativo, médico o veterinario experto puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir el avance del trastorno o la enfermedad.

Las propiedades de dosificación citadas anteriormente son demostrables en ensayos in vitro e in vivo que usan convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden aplicarse in vitro en forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo por vía enteral, parenteral, ventajosamente intravenosa, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre concentraciones aproximadamente 10'3 molar y 10'9 molar. Una cantidad terapéuticamente eficaz in vivo puede variar en función de la vía de administración, entre aproximadamente 0,1-500 mg/kg, o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.

Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente eficaces en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). El compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos diferentes o antes o después de estos. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica que los demás agentes. Un agente terapéutico es, por ejemplo, un compuesto químico, péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo o ácido nucleico, que es terapéuticamente activo o potencia la actividad terapéutica cuando se administra a un paciente en combinación con un compuesto de la invención.

Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de Fórmula (I) o subfórmulas de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo, y el otro agente o agentes terapéuticos juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de Fórmula (I) y el otro agente o agentes terapéuticos en forma separada, por ejemplo, en forma de un kit. En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o subfórmulas de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, y otro agente o agentes terapéuticos. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un vehículo farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente. En otra realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de Fórmula (I) y al menos un agente terapéutico diferente como una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.

En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de Fórmula (I) o subfórmulas de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo. En una realización, el kit comprende medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido o un paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase de tipo blíster, como se usa normalmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la invención se puede usar para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas a intervalos de dosificación diferentes, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la invención normalmente comprende instrucciones para su administración.

En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por el mismo fabricante o por fabricantes diferentes. Por otro lado, el compuesto de la invención y el otro producto terapéutico pueden reunirse en una terapia de combinación: (i) antes de la liberación del producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por el propio médico (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (iii) en el propio paciente, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.

En consecuencia, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección provocada por el crecimiento y la proliferación de un parásito cinetoplástido, en donde el medicamento se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o afección provocada por el crecimiento y la proliferación de un parásito cinetoplástido, en donde el medicamento se administra con un compuesto de Fórmula (I).

La invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección provocada por el crecimiento y la proliferación de un parásito cinetoplástido, en donde el paciente se ha tratado previamente (por ejemplo, dentro de las 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o afección provocada por el crecimiento y la proliferación de un parásito cinetoplástido, en donde el paciente se ha tratado previamente (por ejemplo, dentro de las 24 horas) con un compuesto de Fórmula (I).

En una realización, para el tratamiento de la Leishmaniasis, el otro agente terapéutico se selecciona de tibogluconato, antimoniato de meglumina, anfotericina, miltefosina y paromomicina. En una realización, para el tratamiento de la enfermedad de Chagas, el otro agente terapéutico se selecciona de benznidazol, nifurtimox y/o anfotericina. En otra realización, para el tratamiento de la tripanosomiasis africana humana, el otro agente terapéutico se selecciona de pentamidina, suramina, melarsoprol, eflornitina y/o nifurtimox. Cuando los compuestos de la invención se administran junto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos coadministrados variarán, por supuesto, dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la afección que se esté tratando, etc.

PREPARACIÓN DE COMPUESTOS

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias maneras conocidas por el experto en la técnica de la síntesis orgánica tras la lectura de los métodos, esquemas de reacción y ejemplos proporcionados en la presente. A efectos ilustrativos, los esquemas de reacción que se representan a continuación proporcionan rutas posibles para sintetizar los compuestos de la presente invención así como intermedios clave. Para consultar una descripción más detallada de los pasos de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos a continuación. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden usar otras vías de síntesis para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque los materiales de partida y los reactivos específicos se representan en los esquemas y se analizan a continuación, se pueden sustituir por otros materiales de partida y reactivos para proporcionar una diversidad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos que se describen a continuación se pueden modificar adicionalmente tras la lectura de esta divulgación utilizando química convencional muy conocida por los expertos en la técnica. Todos los métodos descritos en la presente se pueden realizar en cualquier orden adecuado, a menos que se indique otra cosa o se contradiga claramente por el contexto.

Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar como se ilustra en general en los Esquemas 1-3 a continuación, en donde R1, R2, R3, R4 y n son como se definen en el Sumario de la invención.

Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar como se ilustra en general en los Esquemas 1-3 a continuación, en donde X es cloro, bromo o trifluorometilo; y R1, R2, R3, R4 y n son como se definen en el Sumario de la invención.

Esquema 1

Como alternativa, la Fórmula (I) se puede preparar a partir del intermedio (1d) siguiendo los procedimientos del Esquema 2.

cat

Esquema

Como alternativa, la Fórmula (I) se puede preparar a partir del intermedio (1e) siguiendo los procedimientos del Esquema 3.

La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en la que se utilice un producto intermedio que se pueda obtener en cualquier fase de estos como material de partida y se realicen las etapas restantes o en la que los materiales de partida se formen in situ en las condiciones de reacción, o en la que los componentes de reacción se usen en forma de sus sales o material ópticamente puro. Los compuestos de la invención y los intermedios también se pueden convertir los unos en los otros de acuerdo con métodos conocidos en general por los expertos en la técnica.

Ejemplos

Los Ejemplos en la presente simplemente ilustran la invención y no limitan el alcance de la invención reivindicada de otro modo.

Las temperaturas se proporcionan en grados Celsius. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, normalmente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, RMN.

Todos los materiales de partida, componentes básicos, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención están disponibles en el mercado o se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por el experto en la técnica (Houben-Weyl 4.a Ed.

1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica como se muestra en los siguientes ejemplos. Cuando se desee, se usan grupos protectores convencionales para proteger grupos funcionales reactivos de acuerdo con la práctica convencional, por ejemplo, véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991.

A menos que se especifique otra cosa, los materiales de partida generalmente están disponibles en fuentes comerciales no excluyentes tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.), TCI Fine Chemicals (Japan), Shanghai Chemhere Co., Ltd.(Shanghai, China), Aurora Fine Chemicals LLC (San Diego, CA), FCH Group (Ucrania), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, N.H.), Acros Organics (Fairlawn, N.J.), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Inglaterra), Tyger Scientific (Princeton, N.J.), AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Inglaterra), Chembridge Corporation (EE. UU.), Matrix Scientific (EE. UU.), Conier Chem & Pharm Co., Ltd (China), Enamine Ltd (Ucrania), Combi-Blocks, Inc. (San Diego, EE. UU.), Oakwood Products, Inc. (EE. UU.), Apollo Scientific Ltd. (GB), Allichem LLC. (EE. UU.), Rieke Metals (EE. UU.), Silicycle Inc (Canadá) y Ukrorgsyntez Ltd (Letonia); o se preparan fácilmente usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, preparados mediante métodos descritos en general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.), Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2a ed., Wiley-VCH Weinheim, Alemania (1999) o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo los suplementos (también disponibles a través de la base de datos en línea de Beilstein).

Abreviaturas

Las abreviaturas, como se usan en la presente, se definen de la siguiente manera: "1x" para una vez, "2x" para dos veces, "3x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "ac" para acuoso, "Col" para columna, "eq. "para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litros o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "| jl" o "|^j L" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, " |^jM" para micromolar, "nM" para nanomolar, "mol" para mol o moles, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" o "hr" para hora u horas, "TA" para temperatura ambiente, "ON" para durante la noche, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "ac" para acuoso, "sat" o "sat'd." para saturado, "PM" para peso molecular, "mo" u "jonda" para microondas, "mp" para punto de fusión, "Wt" para peso, "MS" o "Mass Spec" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopia de masas de ionización por electroproyección, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LCMS" para espectrometría de masas por cromatografía líquida, "HPLc " para cromatografía líquida de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia de efecto Overhauser nuclear, "1H" para protón, "5" para delta, "s" para singulete, "d" para doblete, "t" para triplete, "q" para cuartete, "m" para multiplete, "br" para ancho, "Hz" para hertz, "ee" para "exceso enantiomérico" y "a", "p", "R","r", "S", "s", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la técnica.

Las siguientes abreviaturas utilizadas en la presente a continuación tienen los significados correspondientes:

AIBN

azobisisobutironitrilo

Bn

bencilo

Boc

ferc.-butoxicarbonilo

Boc2O

dicarbonato de di-ferc-butilo

Bu

butilo

Cs2CO3

carbonato de cesio anhidro

CHCl3

cloroformo

DAST

trifluoruro de dietilaminoazufre

DBA

dibencilidenacetona

DBU

2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropi rimido[1,2-a]azepina

DCM

diclorometano

DIEA

N,N-Diisopropiletilamina

DMAP

4-dimetilaminopiridina

DMF

dimetilformamida

DMSO

dimetilsulfóxido

DPP

difenilfosfina

DPPA

azida de difenilfosforilo

Dppf

1, 1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno

EA

acetato de etilo

Equiv.

equivalencia

Et

etilo

Et2O

dietil éter

EtOH

etanol

EtOAc

acetato de etilo

FA

ácido fórmico

HATU

Hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio HCl

ácido clorhídrico

/-Bu

isobutilo

i-Pr

isopropilo

KOAc

acetato de potasio

LiAlH4

hidruro de litio y aluminio

Me

metilo

mCPBA

ácido 3-cloroperoxibenzoico

MeCN

acetonitrilo

MnO2

dióxido de manganeso

N2

nitrógeno

NaBH4

borohidruro de sodio

NaHCOs

bicarbonato de sodio

Na2SO4

sulfato de sodio

NBS

N-Bromosuccinimida

Ph

fenilo

PPha

trifenilfosfina

Ph3P=O

óxido de trifenilfosfina

Rf

factor de retención

TA

temperatura ambiente (°C)

SFC

cromatografía de fluidos supercríticos

f-Bu o Bu4

ferc-butilo

T3P®

Anhídrido de ácido propano fosfónico

TEA

trietilamina

TFA

ácido trifluoroacético

THF

tetrahidrofurano

Troc

2,2,2-T ri cloroetilo

LCMS

Método 1:

Sistema de UPLC Acquity de Waters:

• Administrador de gradiente binario Acquity con desgasificador

• Compartimento de la columna Acquity fijado a 50 °C

• Detector de matriz de diodos Acquity

Automuestreador HTS Pal de Leap Technologies

Detector de nitrógeno quimioluminiscente de Antek (CLND, por sus siglas en inglés)

Espectrómetro de masas 3100 de Waters

Columna de HPLC: Thermo Syncronis C1830*2,1 mm

Fase móvil: (A) H²O al 95 %/MeOH al 5 %/IPA (75/25, v/v) ácido fórmico al 0,05 %, (B) MeOH/IPA (75/25, v/v) ácido fórmico al 0,035 %

Gradiente: 0,4 ml/minuto, inicialmente 2 % de B durante 1,0 minutos, rampa hasta el 95 % de B durante 2,5 minutos, hasta 4,0 minutos, vuelta al 2 % de B hasta a 4,25 minutos hasta el final del ciclo a 5,0.

Barrido de MS: de 150 a 1000 uma en 1 segundo

Detector de matriz de diodos: 190 nm -400 nm

Método 2:

Sistema de UPLC Acquity de Waters:

• Administrador de gradiente binario Acquity con desgasificador

• Compartimento de la columna Acquity fijado a 50 °C

• Detector de matriz de diodos Acquity

• ELSD Acquity

Automuestreador HTS Pal de Leap Technologies

Detector de masas Qda de Waters

Columna de HPLC: Acquity C18 1,7 |jm 2,1 * 30 mm de Waters

Fase móvil: (A) H²O TFA al 0,05 % y (B) acetonitrilo TFA al 0,05 %

Gradiente: 1 ml/minuto, 5 % de B inicial durante 0,1 minutos, rampa hasta el 95 % de B durante 1,5 minutos, mantener hasta 1,6 minutos, después hasta el 100 % de B a 1,7 y vuelta al 5 % de B a 1,9 minutos hasta el final del ciclo a 2,25.

Barrido de MS: 160 a 1000 uma en 0,4 segundos

Detector de matriz de diodos: 214 nm - 400 nm

RMN. Los espectros de protones se registran en un AVANCE II de 400 MHz de Bruker con una sonda QNP de 5 mm o un AVANCE III de 500 MHz de Bruker con una sonda QNP de 5 mm, a menos que se indique otra cosa. Los desplazamientos químicos se notifican en ppm con respecto al sulfóxido de dimetilo (52,50), cloroformo (57,26), metanol (5 3,34) o diclorometano (5 5,32). Se disuelve una pequeña cantidad de la muestra seca (2-5 mg) en un disolvente deuterado adecuado (1 ml).

Intermedio 1: 3-(5-bromo-2H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡din-2-¡l)-4-fluoroan¡l¡na (I-1)

Etapa A: La mezcla de reacción de NaN3 (8 g, 122,5 mmol, 1 eq), 5-bromo-2-fluoro-piridin-3-carbaldehído (25 g, 122,5 mmol, 1 eq) en DMF (250 ml) se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se vertió en hielo-agua (500 ml). La capa de agua se separó y se extrajo con acetato de etilo (500 ml*6). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml*3), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se trituró con Et²O (100 ml) para proporcionar el compuesto I-1a en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 10,26 - 10,46 (m, 1 H), 10,12 (d, J=1,51 Hz, 1 H), 8,64 (d, J=1,51 Hz, 1 H). Para la manipulación segura de azidas de bajo peso molecular, se realizaron varios lotes de esta reacción y se combinaron para su uso en la Etapa B.

Etapa B: La mezcla de reacción de 1-1a (30 g, 132,1 mmol, 1 eq) y 2-fluoro-5-nitro-anilina (20,6 g, 132,1 mmol, 1 eq) en EtOH (500 ml) se agitó a 85 °C durante 4 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió tolueno (700 ml) al material en bruto y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el material se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-50 % en DCM. El material resultante se trituró con EtOAc (100 ml) para proporcionar 1-1b en forma de un sólido de color amarillo.

1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,04 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 8,85 (dd, J=6,53, 3,01 Hz, 1 H), 8,79 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 8,60 - 8,71 (m, 1 H), 8,47 (dt, J=9,03, 3,39 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J=10,54, 9,29 Hz, 1 H).

Etapa C: La mezcla de reacción del compuesto 1-1b (25 g, 74,2 mmol, 1 eq), diyodocinc (9,5 g, 29,7 mmol, 0,4 eq) y Ni-Raney (50 g, 583,6 mmol, 7,9 eq) en THF (500 ml) se agitó a 20 °C durante 12 horas en 103,42 kPa (15 psi) de H². La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (450 ml), se filtró y la torta del filtro se lavó con MeOH (200 ml*3). El filtrado se concentró y se trituró con agua (500 ml) y se secó al vacío para proporcionar I-1 en forma de un sólido de color amarillo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,81 (a d, J=1,51 Hz, 1 H), 8,71 (a d, J=1,76 Hz, 1 H), 8,58 (a d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,10 - 7,41 (m, 2 H), 6,56 - 6,85 (m, 1 H), 5,45 (s a, 2 H).

Intermedio 2: (3-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)-4-fluorofenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (I-2)

A una solución I-1 (5 g, 16,3 mmol, 1 eq) en EtOAc (150 ml) se le añadió NaHCO³ acuoso saturado (150 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición gota a gota de carbonocloridato de 2,2,2-tricloroetilo (6,9 g, 32,6 mmol, 2 eq). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h y después se agitó a 25 °C durante 20 h. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua (150 ml) y acetato de etilo (20 ml) para proporcionar el compuesto I-2 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-tá), 5 ppm, 10,57 (s a, 1 H), 8,92 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 8,76 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 8,63 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 8,27 (a d, J=4,52 Hz, 1 H), 7,62 - 7,67 (m, 1 H), 7,55 - 7,61 (m, 1 H), 4,99 (s, 2 H).

Intermedio 3: N-(3-(5-bromo-2H-pirazolof3,4-b1piridin-2-il)-4-fluorofenil)-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida (I-3) (también Compuesto 125)

A una solución de I-2 (2 g, 4,14 mmol, 1 eq) y HCl de 3,3-difluoroazetidina (1,1 g, 8,3 mmol, 2 eq) en DMSO (15 ml) se le añadió DMAP (25,3 mg, 207 ^mol, 0,05 eq) y DIEA (1,1 g, 8,3 mmol, 1,45 ml, 2 eq). La mezcla se agitó a 60 °C durante 15 h. El producto se precipitó mediante la adición de 60 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo y se recogió por filtración. La torta del filtro se lavó con 40 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo y el sólido resultante se secó a presión reducida para proporcionar un I-3 en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), 5 ppm, 9,25 (s, 1 H), 8,91 (s a, 1 H), 8,76 (s a, 1 H), 8,63 (s a, 1 H), 8,25 (s a, 1 H), 7,69 (s a, 1 H), 7,51 (a t, J=10,16 Hz, 1 H), 4,41 (a t, J=12,67 Hz, 4 H).

Intermedio 4: N-(3-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)-4-fluorofenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida (I-4) (también Compuesto 126)

A una solución de I-2 (2 g, 4,14 mmol, 1 eq) y HCl de 3-fluoroazetidina (924 mg, 8,28 mmol, 2 eq) en DMSO (15 ml) se le añadió DMAP (25,3 mg, 207 ^mol, 0,05 eq) y DIEA (1,07 g, 8,28 mmol, 1,45 ml, 2 eq). La mezcla se agitó a 60 °C durante 15 h. El producto se precipitó mediante la adición de 60 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo y se recogió por filtración. La torta del filtro se lavó con 40 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo y el sólido resultante se secó a presión reducida para proporcionar un I-4 en forma de un sólido. 1H RMN (400 MHz, Dm So -cÍ6), 5 ppm, 8,98 (s, 1 H), 8,90 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 8,76 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 8,63 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J=7,03, 2,76 Hz, 1 H), 7,67 - 7,74 (m, 1 H), 7,49 (dd, J=11,17, 9,16 Hz, 1 H), 5,29 - 5,51 (m, 1 H), 4,25 - 4,39 (m, 2 H), 3,96 - 4,10 (m, 2 H).

Intermedio 5: (ft)-N-(3-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)-4-fluorofenil)-3-fluoropirrolidin-1-carboxamida (I-5) (también Compuesto 127)

A una solución de I-2 (1,6 g, 3,32 mmol, 1 eq) y azetidina (379 mg, 6,63 mmol, 2 eq) en DMSO (15 ml) se le añadió DMAP (20,3 mg, 166 ^mol, 0,05 eq) y DIEA (857 mg, 6,63 mmol, 2 eq). La mezcla se agitó a 60 °C durante 15 h. El producto se precipitó mediante la adición de 60 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo y se recogió por filtración. La torta del filtro se lavó con 40 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo y el sólido resultante se secó a presión reducida. El sólido resultante se trituró con 10 ml de acetato de etilo para proporcionar un I-6 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶ ), 5 ppm, 8,89 (d, J=2,01 Hz, 1 H), 8,70 - 8,80 (m, 2 H), 8,62 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 8,25 (dd, J=6,90, 2,38 Hz, 1 H), 7,72 (a d, J=9,03 Hz, 1 H), 7,46 (a t, J=10,16 Hz, 1 H), 3,98 (a t, J=7,53 Hz, 4 H), 2,20 (quin, J=7,59 Hz, 2 H). Intermedio 7: N-(3-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-blpiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida (I-7) (también Compuesto 128)

A una solución de I-1 (1 g, 3,3 mmol, 1 eq) y ácido 2,4-dimetiloxazol-5-carboxílico (552,1 mg, 3,9 mmol, 1,2 eq) en DMF (15 ml) se le añadió HATU (1,5 g, 3,9 mmol, 1,2 eq) y DIEA (632 mg, 4,9 mmol, 854 ul, 1,50 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 13 horas. Se añadió NaHCO³ acuoso saturado (40 ml) a la mezcla de reacción y el sólido se recogió por filtración. La torta del filtro se lavó con agua (30 ml) y acetato de etilo (10 ml). El sólido resultante se trituró en agua (20 ml) para proporcionar I-7 en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ⁶), 5 ppm, 10,53 (s, 1 H), 8,94 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 8,77 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 8,64 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J=7,15, 2,64 Hz, 1 H), 7,89 - 7,97 (m, 1 H), 7,59 (dd, J=11,17, 9,16 Hz, 1 H), 2,52 - 2,53 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H).

Intermedio ⁸ : N-(3-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)-4-fluorofenil)furano-2-carboxamida (I-⁸ ) (también Compuesto 130)

Etapa A: A una solución de intermedio I-1 (4 g, 13,0 mmol, 1 eq) en THF (60 ml) y H²O (9 ml) se le añadió Cs2CO3 (12,7 g, 39,1 mmol, 3 equiv.), Pd(dppf)Cl².CH²cl² (531,8 mg, 651,2 ^mol, 0,05 eq) y trifluoro(prop-1-en-2-il)borato de potasio (2,2 g, 14,7 mmol, 1,1 eq). La mezcla se agitó a 80 °C durante ^{1 6} h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (100 ml * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con éter de petróleo: EtOAc = ¹ :2) para proporcionar el compuesto I-9a en forma de un sólido de color blanco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 9,00 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 8,78 (d, J=2,38 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 7,09 -7,29 (m, 2 H), ^{6 , 6 8} (dt, J=⁸ ,^{8 8} , 3,34 Hz, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 5,44 (s, 2 H), 5,22 (s, 1 H), 2,18 (s, 3 H), M+H = 269,1.

Etapa B: A una solución de intermedio I-9a (3,4 g, 12,7 mmol, 1 eq) en EtOH (216 ml) se le añadió Pd(OH⁾² al 20 %/C (5,3 g, 7,60 mmol, 0,6 eq) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 4 h en una atmósfera de H² a 103,42 kPa (15 psi). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la torta del filtro se lavó con etanol (30 ml). El filtrado se concentró, el residuo resultante se disolvió en EtOAc (10 ml) y se añadió HCl 4 M en EtOAc (2 ml). El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar la sal de HCl de I-9 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,10 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 8,90 (d, J=2,01 Hz, 1 H), 8,47 (a d, J=1,63 Hz, 1 H), 8,07 (a dd, J=6,46, 2,45 Hz, 1 H), 7,72 (a dd, J=10,85, 9,10 Hz, 1 H), 7,58 (dt, J=8,50, 3,28 Hz, 1 H), 3,07 - 3,25 (m, 1 H), 1,32 (d, J=6,78 Hz, 6 H), M+H =271,1.

Intermedio 10: ácido (2-(2-fluoro-5-(3-fluoroazetidina-1-carboxamido)fenil)-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-5-il)borónico (I-10)

A una solución de intermedio I-4 (300 mg, 734,9 pmol, 1 eq) en dioxano (18 ml) se le añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (223,9 mg, 881,9 pmol, 1,2 eq), Pd(dppf)Cl² (53,8 mg, 73,5 pmol, 0,1 eq) y KOac (144,3 mg, 1,5 mmol, 2 eq). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se lavó con EtOAc (5 ml), agua (5 ml) y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto I-10 en forma de un sólido de color negro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,00 (s a, 2 H), 8,70 (s a, 1 H), 8,45 (s a, 1 H), 8,24 (s a, 1 H), 7,69 (s a, 1 H), 7,56 (s a, 1 H), 7,50 (s a, 1 H), 6,59 (s a, 1 H), 5,25 - 5,56 (m, 1 H), 4,33 (s a, 2 H), 3,90 - 4,13 (m, 2 H), M+H =374,2.

I-1 (947 mg, 3,1 mmol) y Pd(Ph3P)4 (178 mg, 0,15 mmol) se combinaron en un matraz y se colocaron en atmósfera de nitrógeno. Se añadió bromuro de piridin-2-ilcinc(II) 0,5 M en THF (24,7 ml, 12,3 mmol) y la reacción se calentó a 65 °C durante 4 h. La reacción se inactivó con agua y se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18 eluyendo con acetonitrilo en agua al 10-80 % para proporcionar I-11 en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,93 (dd, J = 3,4, 2,4 Hz, 2H), 8,73 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,95 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 6,69 (ddd, J = 8,9, 3,9, 2,9 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H).

Intermedio 12: 2-(5-amino-2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-5-amina (I-12)

La mezcla de reacción de N-metilmetanamina (4,4 g, 98,7 mmol, 5 ml, 50,5 eq), I-1 (0,6 g, 1,9 mmol, 1 equiv.), L-prolina (22,5 mg, 195,4 ^mol, 0,1 eq), CuI (37,2 mg, 195,4 ^mol, 0,1 eq) y K²CO³ (540 mg, 3,9 mmol, 2 eq) en DMs O (5 ml) se agitó a 90 °C durante 12 h. La reacción se interrumpió con NH⁴OH acuoso al 10 % (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (25 ml*4). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera (15 ml*3), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 20 % y DCM al 20 % en éter de petróleo para proporcionar I-12 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,68 (s a, 1 H), 8,48 (s a, 1 H), 7,16 (s a, 3 H), 6,63 (s a, 1 H), 5,38 (s a, 2 H), 2,95 (s a, 6 H). M+H = 391,1.

Intermedio 13: (3-(5-(dimetilamino)-2H-pirazolo[3,4-blpiridin-2-il)-4-fluorofenil)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (I-13)

La síntesis de I-13 se describe en el Ejemplo 9.

Intermedio 14: (R)-N-(3-(5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)-4-fluorofenil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida (I-14)

La síntesis de I-14 se describe en el Ejemplo 18.

Intermedio 15: N-(3-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-blpiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-azaespiro[2.31hexano-5-carboxamida I-15 (también Compuesto 254)

El intermedio I-17 se preparó de manera similar al intermedio I-1 usando 4-nitropiridin-2-amina como material de partida en la Etapa B. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 ppm 9,19 (s a, 1 H), 8,73 (s a, 1 H), 8,59 (s a, 1 H), 8,01 (a d, J= 5,27 Hz, 1 H), 7,42 (s a, 1 H), 6,54 - 6,74 (m, 3 H).

Intermedio 18: 3-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)-4-cloroanilina (I-18)

El intermedio I-18 se preparó de manera similar al intermedio I-1 usando 2-cloro-5-nitro-anilina como material de partida en la Etapa B. M+H=325,0.

Intermedio 19: 3-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)anilina (I-19)

La síntesis de I-20 se describe en el Ejemplo 21.

Intermedio 21: 3-(2-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)piridin-4-il)-1,1-dimetilurea (I-21)

La síntesis de I-21 se describe en el Ejemplo 21.

Intermedio 22: N-(2-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)piridin-4-il)-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida (I-22)

La síntesis de I-22 se describe en el Ejemplo 22.

Intermedio 23: 4-fluoro-3-(5-(trifluorometil)-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)anilina (I-23)

Etapa A: La mezcla de reacción de I-1 (10 g, 32,6 mmol, 1 equiv.) y Boc²O (21,3 g, 97,7 mmol, 22,4 ml, 3 eq) en THF (100 ml) se agitó a 76 °C durante ^{1 2} h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con éter de petróleo (100 ml) para proporcionar I-25a en forma de un sólido de color pardo. M+H = 408,9.

Etapa B: La mezcla de reacción de I-25a (0,5 g, 1,2 mmol, 1 eq), 1H-pirazol (126 mg, 1,8 mmol, 1,5 eq), CuI (35 mg, 184,5 ^mol, 0,15 eq), quinolin-⁸ -ol (27 mg, 184,5 ^mol, 31,9 ul, 0,15 eq) y K²CO³ (221 mg, 1,6 mmol, 1,3 eq) en DMSO (5 ml) se agitó a 120 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con DCM (20 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ^{( 1 0} ml), se secaron sobre Na²SO⁴ y se concentraron para proporcionar I-25b en forma de un sólido de color negro. M+H =395,3.

Etapa C: La mezcla de reacción de I-25b (0,4 g, 1,0 mmol, 1 equiv.) en HCl/dioxano (10 ml) se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC-prep (Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 um; fase móvil: [agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v)-acetonitr¡lo]; % de B: 18 %-48 %, 12 min) para proporcionar I-25 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 ppm 9,28 (d, J = 2,69 Hz, 1 H), 8,90 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 8,61 (dd, J = 10,64, 2,57 Hz, 2 H), 7,84 (d, J= 1,47 Hz, 1 H), 7,14-7,31 (m, 2 H), 6,66-6,75 (m, 1 H), 6,57-6,65 (m, 1 H), 5,45 (s, 2 H).

Intermedio 26: 4-fluoro-3-(5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)anilina (I-26)

Etapa A: Una mezcla de I-25a (100 mg, 245,6 pmol, 1 eq), 3-(trifluorometil)azetidina (48 mg, 294,7 pmol, 1,2 eq, HCl), NaOBu-t (2 M, 368,3 ul, 3 eq), XantPhos (28 mg, 49,11 pmol, 0,2 eq) y Pd2(dba)3 (22 mg, 24,6 pmol, 0,1 eq) en dioxano (2 ml) se desgasificó y después se agitó a 80 °C durante 1 hora en atmósfera de N². La mezcla se inactivó y se ajustó a pH=7 con HOAc 1 M. La mezcla se purificó mediante cromatografía sobre sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar I-29a en forma de un sólido de color amarillo. M+H = 452,3.

Etapa B: Esta etapa se realizó de manera similar a la etapa C de I-25para proporcionar I-29. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 ppm 8,49 (d, J= 2,45 Hz, 1 H), 8,29 (d, J= 2,81 Hz, 1 H), 7,09 - 7,22 (m, 2 H), 7,02 (d, J= 2,69 Hz, 1 H), 6,63 (dt, J= 8,74, 3,33 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 4,07 - 4,23 (m, 2 H), 3,98 (dd, J= 7,95, 5,38 Hz, 2 H), 3,66 - 3,83 (m, 1 H).

Intermedio 30: 2-(2-(2-fluoro-5-(3-fluoroazetidina-1 -carboxamido)fenil)-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-5-il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo (I-30)

A una solución de I-1 (2,5 g, 8,1 mmol, 1 eq) y ácido trans-2-fluorociclopropanocarboxílico (1,0 g, 9,8 mmol, 1,2 eq) en DMF (20 ml) se le añadió HATU (3,7 g, 9,8 mmol, 1,2 eq) y DIEA (1,6 g, 12,2 mmol, 2,1 ml, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (50 ml) y 100 ml de salmuera (50 ml * 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se trituró en terc-butil metil éter (20 ml) y se recogió por filtración para proporcionar I-31 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-tá) 5 ppm 10,74 (s, 1 H), 8,91 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 8,75 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 8,62 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 8,36 (dd, J=7,03, 2,51 Hz, 1 H), 7,60-7,74 (m, 1 H), 7,55 (dd, J=11,17, 9,16 Hz, 1 H), 4,70 - 5,12 (m, 1 H), 2,89 (s, 1 H), 2,23 - 2,41 (m, 1 H), 1,46 - 1,66 (m, 1 H).

Intermedio 32: ácido 4-(metoximetil)-2-metiloxazol-5-carboxílico (I-32)

Etapa A: Se combinaron acetamida (1,7 g, 28,6 mmol, 4 eq) y cloruro de 2-hidroxi-N,N,N-trimetiletan-1-aminio (1 g, 7,2 mmol, 1 eq) y se calentaron a 60 °C durante 30 min. Se añadieron a la reacción NBS (2,5 g, 14,3 mmol, 2 eq) y 4-metoxi-3-oxo-butanoato de metilo (2,1 g, 14,3 mmol, 2 eq) y se calentaron a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó mediante TLC-prep eluyendo con acetato de etilo al 50 % en petróleo para proporcionar I-32a en forma de un aceite de color amarillo claro. 1H RMN: (400 MHz, CDCls) 5 ppm 4,66 (s, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H).

Etapa B: Una mezcla de I-32a (60 mg, 324,01 ^mol, 1 eq) y UOH.H²O (27,2 mg, 648,0 ^mol, 2 eq) en THF (1 ml), MeOH (1 ml) y H²O (0,5 ml) se agitó a 25 °C durante 16 h en una atmósfera de N². La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 60 mg de una sal de litio de I-32 en forma de un sólido de color amarillo.

Intermedio 33: N-(4-fluoro-3-(5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pirazolo[3.4-b]piridin-2-il)fenir)-4-(metoximetil)-2-metiloxazol -5-carboxamida (I-33)

La síntesis de I-33 se describe en el Ejemplo 28.

Intermedio 34: ácido 4-metil-2-(metil-d3)oxazol-5-carboxílico (I-34)

Etapa A: A una solución de 3-oxobutanoato de metilo (900 mg, 7.7 mmol, 833 ul. 1 eq) en tolueno (15 ml) se le añadió 2.2.2-trideuterioacetamida (962 mg. 15.5 mmol. 2 eq) y TsOH (13.3 mg. 77.5 ^mol. 0.01 eq). La mezcla se agitó a 120 °C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo en un gradiente de 30:1 -10:1 para proporcionar I-34a en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 10.88 (s a. 1 H). 5.02 (s. 1 H). 3.63 (s. 3 H). 2.29 (s. 3 H).

Etapa B: A una solución de I-34a (250 mg. 1.6 mmol. 1 eq) en DCE (8 ml) se le añadió (diacetoxiyodo)benceno (654 mg.

2.0 mmol. 1.3 eq) y BF3.Et2O (443 mg. 3.1 mmol. 385 ul. 2 eq). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo en un gradiente de 30:1-10:1 para proporcionar I-34b en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN: (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 3.81 (s. 3 H). 2.33 (s. 3 H).

Etapa C : A una solución de I-34b (100 mg. 632 ^mol. 1 eq) en THF (1 ml) y H²O (1 ml) se le añadió una solución acuosa de NaOH al 15 % (1 ml). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h. El pH se ajustó a 5 mediante la adición de solución acuosa de HCl (1 M) y se formó un sólido de color blanco. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con H²O (5 ml). La torta del filtro se secó a presión reducida para proporcionar I-34 en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN: (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 13.30 (s a. 1 H). 2.32 (s. 3 H).

Intermedio 35: 2-(terc-butoximetil)-N-(4-fluoro-3-(5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pirazolof3,4-b1piridin-2-il)fenil)-4-metiloxazol-5-carboxamida (I-35)

La síntesis de I-35 se describe en el Ejemplo 29.

Intermedio 36: 4-fluoro-3-(5-fenil-2H-pirazolo[3.4-b1piridin-2-il)anilina (I-36)

Etapa A: Un tubo sellado de 100 ml que contenía I-1b (500 mg, 1.483 mmol) y ácido fenilborónico (181 mg, 1.483 mmol) en DME:H²O (8:2) (15 ml) se purgó con gas argón durante 15 min. Se añadieron NaHCO3 (249 mg. 2.966 mmol) y Pd(dppf)Cl².DCM (61 mg. 0.074 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (100 ml X 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron 1x con agua (150 ml) y 1x con salmuera (100 ml) y después se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 25 % en n-hexano para proporcionar I-36a. 1H RMN (300 MHz. CDCh): 59.32-9.29 (m. 1H). 9.10 (s. 1H). 8.69 (s. 1H). 8.34-8.29 (m. 1H). 8.23 (s. 1H). 7.65 (d. J=6.9 Hz.

2H). 7.55-7.41 (m. 4H).; M+H = 335.2

Etapa B: A un matraz que contenía I-36a (150 mg. 0.449 mmol) en EtOH:H²O (8:2) (20 ml) se le añadió polvo de hierro (370 mg. 6.730 mmol) y CaCl² (995 mg. 8.973 mmol) y la reacción se agitó a 65 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (100 ml X 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron 1 x con agua (100 ml) y 1x con salmuera (100 ml) y después se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El compuesto en bruto se purificó mediante lavados de n-Pentano para proporcionar I-36. 1H RMN (300 MHz. CDCh): 59.04 (s. 1H). 8.61 (s. 1H). 8.22 (s. 1H). 7.70-7.40 (m. 6H). 7.20-7.00 (m. 1H). 6.75-6.60 (m. 1H); M+H = 305.30.

Ejemplo 1: N-(4-fluoro-3-(5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pirazolo[3.4-b1piridin-2-il)fenil)-2.4-dimetiloxazol-5-carboxamida (Compuesto 1)

A una mezcla de I-7 (30 mg. 0.070 mmol) y Siliacat DPP-Pd 0.25 mmol/g (0.014 g. 3.52 ^mol. 0.05 eq) se le añadieron 0.5 ml de THF anhidro. La mezcla de reacción se colocó en atmósfera de nitrógeno y se añadió bromuro de (3-metilpiridin-2-il)cinc(II) (0.5 M en THF. 0.56 ml. 0.28 mmol. 4 eq) y la reacción se agitó a 65 °C durante la noche. La reacción se inactivó con 0.2 ml de agua y se purificó mediante HPLC preparativa (columna Atlantis T3 C18 19*50 mm*10 um de Waters) eluyendo con acetonitrilo al 20-80 % (TFA al 0.035 %) en agua (TFA al 0.05 %) para proporcionar el compuesto 1. 1H RMN (400 MHz, Metanol-A) 58,90 (dd, J= 13,2, 2,3 Hz, 2H), 8,59-8,43 (m, 3H), 7,97 - 7,81 (m, 2H), 7,55 - 7,35 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,48 - 2,45 (m, 6H). Método 1: RT = 2,69 min.; M+H = 443,1.

Los compuestos 16, 17, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107 y 108 se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando los bromuros de cinc (II) correspondientes.

Ejemplo 2: N-(4-fluoro-3-(5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)fenil)furano-2-carboxamida (Compuesto 2)

El compuesto 2 se preparó de manera similar al compuesto 1 utilizando I-8 como material de partida. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,55 - 8,45 (m, 3H), 7,96 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,52 - 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 2,46 (s, 3H). Método 2: RT = 0,89 min.; M+H = 414,3.

Los compuestos 54, 55, 56, 57, 59, 60, 61, 62, 63 y 64 se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando los bromuros de cinc (II) correspondientes.

Ejemplo 3: N-(4-fluoro-3-(5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)fenil)azetidina-1-carboxamida (Compuesto 3)

El compuesto 3 se preparó de manera similar al compuesto 1 utilizando I-6 como material de partida. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,89-8,84 (m, 2H), 8,52 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 2H), 4,18 - 4,06 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,41 - 2,26 (m, 2H). Método 1: RT = 2,41 min.; M+H = 403,3.

El compuesto 99 se sintetizó de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando el bromuro de cinc (II) correspondiente.

Ejemplo 4: (^)-3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida (Compuesto 4)

El compuesto 4 se preparó de manera similar al compuesto 1 utilizando I-5 como material de partida. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,87 (dd, J = 4,7, 2,3 Hz, 2H), 8,52 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,45­ 7,34 (m, 2H), 5,42-5,25 (m, 1H), 3,85 - 3,55 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,39 - 2,19 (m, 2H). Método 1: RT = 2,41 min.; M+H = 435,3.

Los compuestos 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52 y 53 se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando los bromuros de cinc (II) correspondientes.

Ejemplo 5: 3,3-difluoro-N-(4-fluoro-3-(5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)fenil)azetidina-1-carboxamida (Compuesto 5)

El compuesto 5 se preparó de manera similar al compuesto 1 utilizando I-3 como material de partida. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,88 (dd, J = 5,4, 2,3 Hz, 2H), 8,52 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,45 -7,36 (m, 2H), 4,44 (m, 4H), 2,46 (s, 3H). Método 2: RT = 0,76 min.; M+H = 439,1.

Ejemplo 6: 3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)fenil)azetidina-1-carboxamida (Compuesto 6)

El compuesto 6 se preparó de manera similar al compuesto 1 utilizando I-4 como material de partida. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,98 (s, 1H), 8,94 (dd, J = 16,9, 2,3 Hz, 2H), 8,57 (ddd, J = 4,8, 1,7, 0,7 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,0, 2,7 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J = 7,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 9,1,4,1,2,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 11,2, 9,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 5,41 (dtt, J = 57,5, 6,1,3,1 Hz, 1H), 4,34 (dddd, J = 21,7, 10,4, 6,0, 1,4 Hz, 2H), 4,04 (dddd, J = 24,9, 10,4, 3,1, 1,4 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H). Método 1: RT = 2,39 min.; M+H = 421,1.

Los compuestos 14, 15, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27 y 28 se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando los bromuros de cinc (II) correspondientes.

El compuesto 318 se sintetizó de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando dimetilcinc.

Ejemplo 7: N-(4-fluoro-3-(5-isobutil-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)fenil)azetidina-1-carboxamida (Compuesto 7)

El compuesto 7 se preparó de manera similar al compuesto 1 utilizando I-6 y bromuro de isobutilcinc(II) como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,19-4,01 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,41 -2,24(m, 2H), 1,97 (m, 1H), 0,99 (m, 6H). Método 1: RT = 3,11 min.; M+H = 368,3.

Los compuestos 91, 93, 94, 95, 96, 97 y 98 se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando los bromuros de cinc (II) correspondientes.

Ejemplo 8: 3,3-difluoro-N-(4-fluoro-3-(5-isobutil-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)fenil)azetidina-1-carboxamida (Compuesto 8)

El compuesto 8 se preparó de manera similar al compuesto 1 utilizando I-3 y bromuro de isobutilcinc(II) como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 4,33 (m, 4H), 2,57 (m, 2H), 1,92 - 1,81 (m, 1H), 0,89 (m, 6H). Método 2: RT = 1,09 min. M+H = 404,1.

Los compuestos 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 y 38 se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando los bromuros de cinc (II) correspondientes.

Ejemplo 9: N-(3-(5-(dimetilamino)-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)-4-fluorofenil)-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida (Compuesto 9)

Etapa A: A una solución de I-12 (0,5 g, 1,8 mmol, 1 eq) en acetato de etilo (5 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) se le añadió carbonocloridato de 2,2,2-tricloroetilo (585,7 mg, 2,8 mmol, 370,7 ul, 1,5 eq) a 0 °C y la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (30 ml*3) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 20 % y DCM al 20 % en éter de petróleo para proporcionar I-13 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,52 (s a, 1 H), 8,71 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=2,69 Hz, 1 H), 8,25 (a d, J=5,14 Hz, 1 H), 7,44 - 7,64 (m, 2 H), 7,16 (d, J=2,69 Hz, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 2,96 (s, 6 H).

Etapa B: La mezcla de reacción de I-13 (60 mg, 134,3 |jmol, 1 eq), HCl de 3,3-difluoroazetidina (25 mg, 268,6 |jmol, 2 eq), DIEA (34,6 mg, 268,6 jmol, 46,7 jl, 2 eq), DMAP (1,6 mg, 13,4 jmol, 0,1 eq) en DMSO (1 ml) se agitó a 60 °C durante 12 horas y a 70 °C durante otras 12 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante columna de HPLC-Prep: Phenomenex Gemini C18250*50 mm*10 um; fase móvil: [agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v)-acetonitrilo]; % de B: 25 %-55 %, 12 min para proporcionar 9 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,18 (s, 1 H), 8,70 (d, J=3,01 Hz, 1 H), 8,55 (d, J=2,76 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J=6,90, 2,64 Hz, 1 H), 7,56 - 7,78 (m, 1 H), 7,45 (dd, J=11,42, 9,16 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=3,01 Hz, 1 H), 4,41 (t, J=12,67 Hz, 4 H), 2,95 (s, 6 H). Método 1: RT = 2,84 min.; M+H = 391,1.

Los compuestos 100, 124, 133, 142, 143, 156, 167, 170195, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 260, 276, 319, 320, 321, 322, 323, 324, y 328, se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando los intermedios I-9, I-12, I-16, I-23, I-25 o I-26 y la amina correspondiente.

Ejemplo 10: N-(3-(5-(azet¡d¡n-1-¡l)-2H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡din-2-¡l)-4-fluorofen¡l)azet¡d¡n-1-carboxam¡da (Compuesto 10)

Una mezcla de I-6 (80 mg, 205 jmol, 1 eq), azetidina (17,6 mg, 307,5 jmol, 20,7 jl, 1,5 eq), NaOt-Bu (2 M en THF, 307,5 jl, 3 eq), XantPhos (23,7 mg, 41 jmol, 0,20 eq) y PD2(dba)3 (18,8 mg, 20,5 jmol, 0,10 eq) en dioxano (3 ml) se desgasificó con argón y se calentó a 90 °C durante 4 h. La reacción se interrumpió con HOAc 1 M y se purificó mediante HPLC-prep (columna: Phenomenex Gemini C18 250*50 mm*10 jm ; fase móvil: [agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v)-acetonitrilo]; % de B: 28 %-58 %, 12 min) para proporcionar 10 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4), 5 ppm, 8,42 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 2,76 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J=6,78, 2,76 Hz, 1 H), 7,58-7,62 (m, 1 H), 7,30 (dd, J = 11,04, 9,16 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 4,10 (t, J = 7,65 Hz, 4 H), 3,99 (t, J = 7,22 Hz, 4 H), 2,41 - 2,49 (m, 2 H), 2,27 - 2,35 (m, 2 H). Método 1: RT = 2,80 min.; M+H = 367,1.

Los compuestos 40, 58, 92, 122, 131, 132, 134,135,137, 141,144, 145, 147,149, 151, 155, 157, 158, 161, 163, 171, 172, 177, 178, 179, 180, 181, 183, 184, 185, 186, 190, 191, 192, 193, 194, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 230, 231, 232, 234, 235, 236 237, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 255, 263, 266, 272 290, 291, 292, 298, 299, 300, 302, 303, 306, 307, 308, 314, 326, 327, 338 y 339 se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando el intermedio correspondiente I-3, I-4, I-5, I-6 , I-7, I-8 , I-24, I-27 o I-31 y las aminas correspondientes.

El compuesto 242 se aisló además del compuesto 241 usando las condiciones de reacción anteriores. Del mismo modo, el compuesto 246 se aisló además del compuesto 202 usando las condiciones de reacción anteriores.

El compuesto 270 se sintetizó usando el protocolo descrito anteriormente usando Boc-piperidina, después de lo cual el grupo Boc se retiró usando una relación 0,36:1 de TFA en DCM seguido de neutralización a pH = 7 con Et3N y después purificación mediante HPLC-prep (columna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvil: [agua (FA al 0,225 %) - acetonitrilo]; % de B: 3 %-30 %, 10 min) para proporcionar el compuesto 270.

Ejemplo 11: 4,4,4-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(5-isopropil-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)fenil)butanamida (Compuesto 173)

A una solución de I-9 (25 mg, 0,092 mmol) en DMF (1,5 ml) y DIEA (0,040 ml, 0,23 mmol) se le añadió cloruro de 4,4,4-trifluorobutanoílo (14,9 mg, 0,092 mmol) y la reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se purificó directamente en una columna de cromatografía ultrarrápida C18 de 15 g eluyendo con acetonitrilo al 20-90 % en agua para proporcionar el compuesto 173 en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,45 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 7,0, 2,7 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 9,1,4,2, 2,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 11,2, 9,0 Hz, 1H), 3,08 (pd, J = 6,9, 0,8 Hz, 1H), 2,72 - 2,55 (m, 4H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Método 1: RT = 3,19 min.; M+H = 395,2.

El compuesto 174 se sintetizó de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando el cloroformiato correspondiente en lugar del cloruro de ácido.

Ejemplo 12: N-(4-fluoro-3-(5-isopropil-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)fenil)pirazina-2-carboxamida (Compuesto 87)

Se añadió ácido pirazina-2-carboxílico (16,5 mg, 0,13 mmol) a un matraz seguido de I-9 (30 mg, 0,11 mmol) disuelto en 0,25 ml de DMF. Una solución de DIEA (0,058 ml, 0,33 mmol) y HATU (50,6 mg, 0,13 mmol) en 0,25 ml de d Mf se añadió a la reacción y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,2 micrómetros y el material se purificó mediante HPLC-prep (columna Atlantis T3 C18 19*50 mm*10 um de Waters) eluyendo con acetonitrilo al 20-80 % (TFA al 0,035 %) en agua (TFA al 0,05 %) para proporcionar el compuesto 87. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 59,36 (m, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 1,38 (2s, 6H). Método 1: RT = 3,05 min.; M+H = 377,3.

Los compuestos 65, 67, 68 , 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 , 87, 88 , 89, 90, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 196, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 261, 262 y 351 se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando los ácidos carboxílicos correspondientes.

Los compuestos 139, 140, 153, 154, 279, 330 y 352 se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando I-12, I-29 o I-36 y los ácidos carboxílicos correspondientes.

El compuesto 278 se sintetizó de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando I-28 y I-34 como materiales de partida.

Ejemplo 13: 3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-2H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)azet¡d¡na-1-carboxam¡da (Compuesto 152)

A una soluc¡ón de I-10 (106 mg. 285.6 |jmol, 1 eq) en d¡oxano (1 ml) se le añad¡ó 1,1,1-tr¡fluoro-2-yodo-etano (119.9 mg.

571.10 jmol. 56.03 ul. 2 eq). Pd2(dba)3 (13.1 mg. 14.3 jmol. 0.05 eq), XantPhos (28.1 mg. 48.5 jmol. 0.2 eq) y CS²CO³ (372.15 mg. 1.1 mmol. 4 eq) en una atmósfera de N². Después de 1 m¡n se añad¡ó agua (92.6 mg. 5.1 mmol. 92.6 ul. 18 eq) y la mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡luyó con DCM (30 ml) y la capa orgán¡ca se lavó con agua (10 ml*2). se secó sobre Na2SO4. se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante TLC-prep (S¡O². DCM: Metanol = 10:1) y se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante HPLC-prep (columna: Phenomenex Gem¡n¡ C18250*50 mm*10 um; fase móv¡l: [agua (h¡dróx¡do de amon¡o al 0.05 % v/v)-aceton¡tr¡lo]; % de B: 28 %-58 %. 12 m¡n) para proporc¡onar el compuesto 152 en forma de un sólido de color amar¡llo. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6). 5 ppm. 8.98 (s. 1 H). 8.95 (d. J=2.51 Hz. 1 H). 8.69 (d. J=2.01 Hz.

1 H). 8.33 (d. J=1.76 Hz. 1 H). 8.24 (dd. J=6.90. 2.63 Hz. 1 H). 7.67 - 7.74 (m. 1 H). 7.48 (dd. J=11.29. 9.29 Hz. 1 H). 5.30 - 5.52 (m. 1 H). 4.26 - 4.39 (m. 2 H). 3.97 - 4.09 (m. 2 H). 3.87 (c. J=11.71 Hz. 2 H). Método 1: RT = 2.76 m¡n.; M+H = 412.2.

Los compuestos 162, 164, 166, 175 y 176 se s¡ntet¡zaron de acuerdo con el protocolo descr¡to anter¡ormente usando el ác¡do borón¡co correspondente preparado a partír del ¡ntermed¡o I-3, I-5, I-6 , I-7 o I-8 preparado de la misma manera que I-10.

Ejemplo 14: (2-(2-Fluoro-5-(3-fluoroazet¡d¡na-1-carboxam¡do)fen¡l)-2H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)carbamato de ¡soprop¡lo (Compuesto 168)

A una mezcla de I-4 (120 mg. 294 jmol. 1 eq). carbamato de ¡soprop¡lo (45.5 mg. 441 jmol. 1.5 eq) y Cs2CO3 (287.3 mg.

881.9 jmol. 3 eq) en d¡oxano (3 ml) se le añad¡ó XantPhos (34.0 mg. 58.8 jmol. 0.20 eq) y PD2(dba)3 (26.9 mg. 29.4 jmol.

0.10 eq) en una atmósfera de argón. La mezcla se calentó a 90 °C y se ag¡tó durante 4 horas. La mezcla se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de HOAc 1 M y se pur¡f¡có med¡ante HPLC-prep (columna: Boston pH-lex 150*25 10 um; fase móv¡l:

[agua (Ác¡do Fórm¡co al 0.225 %)-aceton¡tr¡lo]; % de B: 33 %-63 %. 10 m¡n segu¡do de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en columna: Phenomenex Gem¡n¡ C18250*50 mm*10 um; fase móv¡l: [agua (h¡dróx¡do de amon¡o al 0.05 % v/v)-aceton¡tr¡lo]; % de B: 28 %-58 %.12 m¡n). El compuesto 168 se obtuvo en forma de un sól¡do de color amar¡llo. 1H RMN (400 MHz. Metanol-d4).

5 ppm. 8.64 (a d. J = 2.26 Hz. 1 H). 8.61 (a d. J = 2.64 Hz. 1 H). 8.44 (s a. 1 H). 8.10 (dd. J = 6.71. 2.70 Hz. 1 H). 7.60 -7.67 (m. 1 H). 7.33 (dd. J = 10.92. 9.16 Hz. 1 H). 5.25 - 5.47 (m. 1 H). 5.01 (dt. J = 12.52. 6.23 Hz. 1 H). 4.32 - 4.43 (m. 2 H). 4.07-4.19 (m. 2 H). 1.33 (d. J = 6.27 Hz. 6 H). Método 1: RT = 2.88 m¡n.; M+H = 431.1.

Los compuestos 123, 136, 138, 146 y 159 se s¡ntet¡zaron de acuerdo con el protocolo descr¡to anter¡ormente usando el ¡ntermed¡o correspondente I-3, I-5, I-6 , I-7 o I-8.

Ejemplo 15: 3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(5-(3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-2H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)azet¡d¡na-1-carboxam¡da (Compuesto 187)

A una solución de intermedio I-10 (95 mg, 254,6 ^mol, 1 eq) en DMF (3 ml) se le añadió Pd(dppf)Cl² (18,6 mg, 25,5 ^mol, 0,1 eq), Na2CO3 (81 mg, 763,8 ^mol, 3 eq) y 2-bromo-3-fluoropiridina (89,5 mg, 509,2 ^mol, 2 eq). La mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante HPLC-prep (columna: Boston Green SAO 150*30 5 u; fase móvil: [agua (FA al 0,225 %) - acetonitrilo]; % de B: 35 %-65 %, 10 min) para proporcionar el compuesto 187 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,27 (s, 1 H), 9,00 - 9,09 (m, 2 H), 8,82 (s, 1 H), 8,63 (a d, J=4,39 Hz, 1 H), 8,29 (dd, J=6,90, 2,51 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J=10,73, 8,47 Hz, 1 H), 7,72 (dt, J=8,60, 3,48 Hz, 1 H), 7,52 - 7,58 (m, 1 H), 7,46 - 7,51 (m, 1 H), 5,28 - 5,55 (m, 1 H), 4,25 - 4,44 (m, 2 H), 3,93 - 4,14 (m, 2 H). Método 1: RT = 2,74 min.; M+H = 425,1.

Los compuestos 188, 294, 295, 297, 301, 304, 312, 325, 329, 330 y 335 se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando los bromuros correspondientes.

Ejemplo 16: 5-fluoro-N-(4-fluoro-3-(5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)fenil)furano-2-carboxamida (Compuesto 11)

Se disolvió I-11 (40 mg, 0,131 mmol) en 2 ml de DMF. Se añadieron a la reacción ácido 5-fluorofurano-2-carboxílico (25,6 mg, 0,20 mmol), DIEA (0,058 ml, 0,33 mmol) y HATU (50,6 mg, 0,13 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó 1x con solución sat. ac. de Na2CO3 y 1x con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0 - 100 %:EtOH 3:1 en heptanos para proporcionar el compuesto 11. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 510,53 (s, 1H), 9,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,74 (ddd, J = 4,8, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 7,0, 2,7 Hz, 1H), 8,14 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 8,01 - 7,91 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 11,2, 9,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 6,14(dd, J = 7,0, 3,7 Hz, 1H). Método 2: RT = 0,91 min.; M+H =418,1.

Los compuestos 12, 13, 206, 218, 345, 346, 347, 348 y 349 se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando el ácido carboxílico correspondiente.

El compuesto 350 se sintetizó de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando el ácido carboxílico correspondiente y I-28.

Ejemplo 17: 3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(5-(piridin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)fenil)azetidina-1-carboxamida (Compuesto 182)

A una solución de I-4 (80 mg, 196 ^mol, 1 eq) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (60,3 mg, 294 ^mol, 1,5 eq) en DME (3 ml) se le añadió pd(dppf)Cl² (14,34 mg, 19,6 ^mol, 0,1 eq) y Na2CO3 (2 M, 294 ul, 3 eq) en una atmósfera de N². La mezcla se agitó a 90 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml * 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC-prep (columna: Phenomenex Gemini C18 250*50 mm*10 um; fase móvil: [agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v)-acetonitrilo]; % de B: 18 %-48 %, 12 min) para proporcionar el compuesto 182 en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), 5 ppm, 9,17 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 9,03 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,75 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 8,67 - 8,73 (m, 2 H), 8,28 (dd, J=6,90, 2,64 Hz, 1 H), 7,84 - 7,90 (m, 2 H), 7,68 - 7,75 (m, 1 H), 7,50 (dd, J=11,29, 9,03 Hz, 1 H), 5,30 - 5,52 (m, 1 H), 4,27 - 4,40 (m, 2 H), 3,97 - 4,10 (m, 2 H). Método 2: RT = 0,58 min.; M+H = 407,1.

El compuesto 189 se sintetizó de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando el éster borónico correspondiente.

Ejemplo 18: (R)-3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(5-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)p¡rrol¡d¡na-1-carboxamida (Compuesto 150)

Etapa A: A una mezcla de 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (65,7 mg, 312,6 |jmol, 1,1 eq), I-5 (120 mg, 284,2 jmol, 1 eq) y Na2CO3 (2 M, 426,3 ul, 3 eq) en DME (3 ml) y agua (0,5 ml) en atmósfera de argón se le añadió Pd(dppf)Cl² (20,8 mg, 28,4 jmol, 0,1 eq). La mezcla se calentó a 90 °C durante 4 h. La mezcla se purificó mediante TLC-prep eluyendo con EtOAc al 90 % en éter de petróleo para proporcionar I-14 en forma de un sólido de color blanco. M+H = 426,2.

Etapa B: A una mezcla de I-14 (85 mg, 199,8 jmol, 1 eq) en metanol (10 ml) se le añadió Pd/C (30 mg, pureza del 10 %). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H² varias veces. La mezcla se agitó en H² (103,42 kPa (15 psi)) a 10 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC-prep (columna: Boston Green S^{a o} 150*305 u; fase móvil: [agua (FA al 0,225 %) - acetonitrilo]; % de B: 27 %-51 %, 10 min) para proporcionar el compuesto 150 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cfo), 5 ppm, 9,15 ((d, J = 2,01 Hz, 1 H)), 8,98 (s, 1 H), 8,85 (d, J = 1,88 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J = 6,78, 9,16 Hz, 1 H), 7,61 - 7,65 (m, 1 H), 7,42 (dd, J = 11,04, 9,16 Hz, 1 H), 5,28 - 5,41 (m, 1 H), 4,11 - 4,14 (m, 2 H), 3,57 - 3,85 (m, 6 H), 3,14 - 3,20 (m, 1 H), 2,11 - 2,32 (m, 2 H), 1,91 - 1,97 (m, 4 H). Método 1: RT = 2,60 min.; M+H = 428,2.

Los compuestos 148, 160, 165, 169, 296 y 305 se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando los intermedios I-3, I-4, I-6 o I-7 y el ácido borónico o éster borónico correspondiente.

El compuesto 293 se sintetizó usando el protocolo descrito anteriormente usando I-4 y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, después de lo cual el grupo Boc se retiró usando una relación 1:5 de TFA en DCM seguido de concentración y después purificación mediante HPLC-prep (columna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvil: [agua (^fA al 0,225 %) - acetonitrilo]; % de B: 2%-22%, 10 min) para proporcionar el compuesto 293.

Ejemplo 19: N-(3-(5-(5-azaesp¡ro[2.31hexan-5-¡l)-2H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluorofen¡l)azet¡d¡na-1-carboxam¡da (Compuesto 257)

Una mezcla de I-6 (400 mg, 1,0 mmol, 1 eq), hemioxalato de 5-azaespiro[2.3]hexano (128 mg, 1,0 mmol, 1 eq), NaOBu-t (2 M en THF, 1,5 ml, 3 eq) y Xphos Pd G3 (87 mg, 102,5 |jmol, 0,1 eq) en dioxano (10 ml), se desgasificó, se colocó en una atmósfera de argón y se calentó a 90 °C durante 1 hora. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH⁴Cl saturado (40 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (30 ml x ⁶ ) y la fase orgánica se secó sobre Na²SO⁴ y se fitró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 50 % en DCM, seguido de purificación mediante HPLC-prep (columna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvil: [agua (FA al 0,225 %) - acetonitrilo]; % de B: 30 %-60 %, 10 min) para proporcionar el compuesto 257 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 ppm 8,69 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 2,63 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,76 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 7,03, 2,63 Hz, 1 H), 7,62 - 7,69 (m, 1 H), 7,40 (dd, J= 11,29, 9,16 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 2,76 Hz, 1 H), 4,01 (s, 4 H), 3,97 (t, J = 7,53 Hz, 4 H), 2,19 (quin, J = 7,56 Hz, 2 H), 0,68 (s, 4 H). Método 1: RT = 2,90 min.; M+H = 393,2.

Los compuestos 233, 258, 259 y 337 se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando los intermedios I-3, I-4, I-5 o I-27 correspondientes.

Ejemplo 20: 3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(5-(3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l)-2H-p¡razolo[3.4-b1p¡rid¡n-2-¡l)fen¡l)azet¡d¡na-1-carboxamida (Compuesto 265)

Una mezcla de I-4 (3,5 g, ^{8 , 6} mmol, 1 eq), sal de HCl de 3-(trifluorometil)azetidina (1,7 g, 10,3 mmol, 1,2 eq), Pd2(dba)3 (785 mg, 857,4 jmol, 0,1 eq), XantPhos (992 mg, 1,7 mmol, 0,2 eq) y Cs2CO3 (8,4 g, 25,7 mmol, 3 eq) en dioxano ^{( 60} ml) se desgasificó y después se calentó a 85 °C durante 1,2 h en una atmósfera de N². La mezcla de reacción se inactivó con solución de NH⁴O sat.(400 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH/acetato de etilo/DCM = 0:1:1 a 1:5:1 para proporcionar un sólido de color amarillo, que se purificó adicionalmente mediante HPLC-prep; columna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 mm*10 um; fase móvil: [agua (FA al 0,225 %) - acetonitrilo]; % de B: 30 %-60 %, 35 min. El pH de la solución se ajustó a pH = 7 mediante NH³ al ^{2 0} % en H²O y el acetonitrilo se retiró al vacío a 30 °C. El sólido de color amarillo resultante se recogió por filtración, se lavó con 100 ml de agua x 4 y se liofilizó para proporcionar el compuesto 265 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 ppm 8,93 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 2,76 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 2,76 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 7,03, 2,64 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 7,34, 4,58 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 11,17, 9,16 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 2,89 Hz, 1 H), 5,29 - 5,51 (m, 1 H), 4,24 -4,38 (m, 2 H), 4,18 (t, J = 8,34 Hz, 2 H), 3,95 - 4,10 (m, 4 H), 3,65 - 3,85 (m, 1 H). Método 1: RT = 2,86 min.; M+H =453,1.

Los compuestos 274 y 275 se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando los intermedios I-5 o 1-6 correspondientes.

Ejemplo_21:.^;^^5;^ ^ ^ jif l^ o ro a z e t^ i^ Ll :^ ;2H:pirazolo|3J^ ;b ]g ir^ i^ ^ :N_)pir^i^^:N_)azet î^Ll :carboxam^a_^;ompuesto 280)

Etapa C 280

Etapa A: A una solución de I-17 (2,5 g, 8,6 mmol, 1 eq) en piridina (30 ml) se le añadió carbonocloridato de 2,2,2-tricloroetilo (3,6 g, 17,2 mmol, 2,3 ml, 2 eq). La mezcla se agitó a 30 °C durante 22 h. La mezcla de reacción se precipitó mediante la adición de 100 ml de agua y después se filtró. La torta del filtro se lavó con 50 ml de agua y se secó a presión reducida. Después, el precipitado se trituró en terc-butil metil éter (20 ml) y se recogió por filtración para proporcionar I-20 en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 ppm 11,08 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,77 (d, J = 1,71 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 1,96 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 1,71 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 3,91 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 5,38, 1,71 Hz, 1 H), 5,05 (s, 2 H).

Etapa B: A una solución de I-20 (1,2 g, 2,6 mmol, 1 eq) y clorhidrato de azetidina (482 mg, 5,2 mmol, 2 eq) en DMSO (12 ml) se le añadió DMAP (31 mg, 257,8 pmol, 0,10 eq) y DIEA (666 mg, 5,2 mmol, 898,0 ul, 2 eq). La mezcla se agitó a 60 °C durante 144 h. La mezcla de reacción se precipitó mediante la adición de 100 ml de agua, y después se filtró. La torta del filtro se lavó con 50 ml de agua, se secó a presión reducida para proporcionar I-21 en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 ppm 9,24 (s, 2 H), 8,75 (d, J = 2 .45 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 1,71 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 5,62 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 5,75, 1,83 Hz, 1 H), 4,04 (a t, J = 7,58 Hz, 4 H), 2,23 (quin, J = 7,64 Hz, 2 H).

Etapa C: Una mezcla de I-21 (180 mg, 482,3 pmol, 1 eq), 3,3-difluoroazetidina (125 mg, 964,6 pmol, 2 eq, HCl), XantPhos (56 mg, 96,5 pmol, 0,20 eq), Pd2(dba)3 (44 mg, 48,2 pmol, 0,10 eq) y NaOBu-t (2 M, 964,6 ul, 4 eq) en dioxano (3 ml) se agitó a 90 °C durante 16 h en atmósfera de N². La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con éter de petróleo al 10-100 % en Acetato de etilo para proporcionar 65 mg de un residuo. El residuo se trituró en MeOH (3 ml) y el sólido se recogió por filtración para proporcionar el compuesto 280 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,18 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,44 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 8,36 (d, J=2,76 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=5,77 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=5,52, 2,01 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=2,76 Hz, 1 H), 4,42 (t, J=12,17 Hz, 4 H), 4,04 (t, J=7,53 Hz, 4 H), 2,16 - 2,29 (m, 2 H). Método 1: RT = 2,76 min.; M+H = 386,0.

Los compuestos 282, 284, 286, 287 y 343 se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando los intermedios I-17, I-18 o I-19 y las aminas correspondientes.

El compuesto 340 se sintetizó de acuerdo con el protocolo descrito en la Etapa A y la Etapa B usando (R)-3-fluoropi rrolidina.

Ejemplo 22: 3.3-d¡fluoro-N-(2-(5-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-2H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)azet¡d¡na-1-carboxam¡da (Compuesto 281)

Etapa A: A una solución de I-20 (800 mg, 1,7 mmol, 1 eq) y sal de HCl de 3,3-difluoroazetidina (445 mg, 3,4 mmol, 2 eq) en DMSO (10 ml) se le añadió DMAP (21 mg, 171,8 ^mol, 0,1 eq) y DIEA (444 mg, 3,4 mmol, 598,7 ul, 2 eq). La mezcla se agitó a 60°C durante 320 h. La mezcla de reacción precipitó mediante la adición de agua (100 ml) y después se filtró. La torta del filtro se lavó con 50 ml de agua, se secó a presión reducida para proporcionar I-22 en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-tá) 5 ppm 9,69 (s, 1 H), 9,23 - 9,27 (m, 1 H), 8,75 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 1,96 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 5,62 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 5,62, 1,96 Hz, 1 H), 4,48 (t, J = 12,72 Hz, 4 H).

Etapa B: A una solución de I-22 (460 mg, 1,12 mmol, 1 eq) y tributil(2-piridil)estannano (497 mg, 1,3 mmol, 1,2 eq) en DMF (10 ml) se le añadió Pd(PPh3)4 (130 mg, 112,4 ^mol, 0,1 eq) y Cul (21 mg, 112,4 ^mol, 0,1 eq). La mezcla se agitó a 85 °C durante 16 h en una atmósfera de N². La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo se purificó mediante sílice eluyendo con éter de petróleo al 10-100 % en acetato de etilo para proporcionar un sólido, que se trituró en DCM (3 ml). El sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar el compuesto 281 en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,70 (s, 1 H), 9,47 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 8,95 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,71 - 8,77 (m, 1 H), 8,49 (d, J=1,71 Hz, 1 H), 8,42 (d, J=5,62 Hz, 1 H), 8,12 (d, J=8,07 Hz, 1 H), 7,96 (td, J=7,76, 1,83 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J=5,62, 1,96 Hz, 1 H), 7,39-7,47 (m, 1 H), 4,49 (t, J=12,72 Hz, 4 H). Método 1: RT = 2,81 min.; M+H = 408,0.

Los compuestos 283, 285, 309, 310, 313, 315, 317, 341, 342 y 344 se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente usando el intermedio I-1, I-17, I-18 o I-19 y la amina correspondiente y el organoestaño correspondiente.

Los compuestos 256, 332, 333 y 336 se sintetizaron de acuerdo con el protocolo en la Etapa B usando I-24, I-27 o I-31 y los organoestaños correspondientes.

Ejemplo 23: 3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)fenil)azetidina-1-carboxamida (Compuesto 311)

A una solución de I-4 (100 mg, 245 ^mol, 1 eq) en EtOH (2 ml) se le añadió TEA (25 mg, 245 ^mol, 34,1 ul, 1 eq) y Pd(OH)2/C (34 mg, 24,5 ^mol, pureza del 10 %, 0,1 eq) en atmósfera de N². La suspensión se desgasificó y se purgó con H² 3 veces. La mezcla se agitó en H² (103,42 kPa (15 psi)) a 25 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC-prep (columna: Luna C18 150*25*5 um; fase móvil: [agua (FA al 0,225 %) - acetonitrilo]; % de B: 17 %-44 %, 10 min) y se liofilizó para proporcionar el compuesto 311 en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), ppm, 8,98 (s, 1 H), 8,90 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 8,72 (d, J=3,01 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=8,28 Hz, 1 H), 8,25 (dd, J=7,03, 2,51 Hz, 1 H), 7,66-7,73 (m, 1 H), 7,43-7,51 (m, 1 H), 7,20 (dd, J=8,41, 4,14 Hz, 1 H), 5,29-5,51 (m, 1 H), 4,24-4,39 (m, 2 H), 3,96 -4,10 (m, 2 H). Método 1: RT = 2,41 min.; M+H = 330,1.

Ejemplo 24: N-(3-(5-(1-acet¡lazet¡d¡n-2-¡l)-2H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluorofen¡l)-3-fluoroazet¡d¡n-1-carboxam¡da (Compuesto 267)

< V - c o 2h

Boc

400-750 nm

- - - -

Etapa A: Se d¡solv¡eron ác¡do 1-(terc-butox¡carbon¡l)azet¡d¡na-2-carboxíl¡co (394 mg. 2 mmol). I-4 (400 mg. 1 mmol).

1,1,3,3-tetramet¡lguan¡d¡na (226 mg. 1.96 mmol). N¡CͲ(dme) (22 mg. 0.1 mmol). 4,4'-d¡-terc-but¡l-2,2'-b¡p¡r¡d¡na (26 mg.

0.1 mol) y 2.4.5.6-tetra(9H-carbazol-9-¡l)¡softalon¡tr¡lo (23 mg. 0.03 mmol) en DMSO (9.8 ml) tras calentamiento y tratamiento con ultrason¡dos. La soluc¡ón se bombeó (0.10 ml/m¡n) a través del fotorreactor (volumen del reactor: 0.9 ml; tubo de PFA de 0.10 cm (0.04") de DI. 0.15875 cm (0.0625") de DI; 20 cm2 de área ¡rrad¡ada; 1 cm de d¡stanc¡a a la placa LED; LED de 400-750 nm; brillo de 8800 Im) y se recog¡ó en un vial. La reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da C18 eluyendo con aceton¡tr¡lo al 15-85 % en agua y se concentró. El mater¡al se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante cromatografía sobre síl¡ce eluyendo con EtOAc al 40-100 % en heptano para proporc¡onar I-30.1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 58.98 (s. 1H). 8.94 (d. J = 2.3 Hz. 1H). 8.71 (d. J = 4.3 Hz. 1H). 8.22 (dd. J = 7.0. 2.7 Hz. 1H). 7.70 (ddd. J = 9.1. 4.1.2.8 Hz. 1H). 7.48 (dd. J = 11.1. 9.1 Hz. 1H). 7.13 (d. J = 4.4 Hz. 1H). 5.55 (dd. J = 9.0. 6.4 Hz. 1H). 5.48-5.30 (m. 1H). 4.32 (dddd. J = 21.7. 10.4. 6.0. 1.4 Hz. 2H). 4.11 -3.94 (m. 6H). 1.27 (s. 9H).

Etapa B: Se d¡solv¡ó I-30 (83 mg. 0.171 mmol) en DCM (1 ml) y se añad¡ó TFA (0.5 ml). La reacc¡ón se ag¡tó durante 3 horas y se concentró. se d¡solv¡ó en MeOH y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da C18 eluyendo con aceton¡tr¡lo al 5-40 % en agua. La l¡of¡l¡zac¡ón proporc¡onó el compuesto 264 en forma de un sól¡do de color blanco. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 59.38 (s. 1H). 9.07 - 8.96 (m. 2H). 8.84 (d. J = 4.3 Hz. 1H). 8.30 (dd. J = 7.0. 2.7 Hz. 1H). 7.72 - 7.62 (m.

1H). 7.52 (dd. J = 11.2. 9.1 Hz. 1H). 7.33 (dd. J = 4.4. 1.2 Hz. 1H). 6.04 (s. 1H). 5.41 (dtt. J = 57.4. 6.1. 3.1 Hz. 1H). 4.40 - 4.25 (m. 2H). 4.27 - 4.16 (m. 1H). 4.10 - 3.94 (m. 2H). 3.90 - 3.77 (m. 1H). 3.06 - 2.94 (m. 1H). 2.86 (dtd. J = 11.7. 8.7.

4.4 Hz. 1H). Método 1: RT = 1.69 m¡n.; M+H = 385.2.

Etapa C: El compuesto 264 (20 mg. 0.052 mmol) se d¡solv¡ó en DCM (Volumen: 1 ml) y se añad¡eron DIEA (0.027 ml.

^{0 . 1 6} mmol) y cloruro de acet¡lo (5.55 pl. 0.078 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 60 h. La reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante SFC en columna Pr¡nceton PPU de 250 * 21.2 mm eluyendo con MeOH al 20-60 % en CO² líqu¡do para proporc¡onar el compuesto 267. 1H RMN (400 MHz. Metanol-d4) 58.86 (dd. J = 3.4. 2.2 Hz. 1H). 8.74 (d. J = 4.4 Hz. 0.5H). 8.67 (d. J = 4.5 Hz. 0.5H). 8.17 (dd. J = 6.8. 2.7 Hz. 0.5H). 8.13 (dd. J = 6.8. 2.7 Hz. 0.5H). 7.66 (dddd. J = 8.8. 4.3. 2.7. 1.7 Hz. 1H).

7.37 (ddd. J = 10.9. 9.1. 3.7 Hz. 1H). 7.28 (dd. J = 4.4. 0.8 Hz. 0.5H). 7.18 (dd. J = 4.5. 0.9 Hz. 0.5H). 5.93 (dd. J = 9.2.

5.6 Hz. 0.5H). 5.73 (dd. J = 9.3. 6.1 Hz. 0.5H). 5.37 (dtt. J = 57.1.6.1. 3.2 Hz. 1H). 4.48-4.32 (m. 3H). 4.24 - 4.15 (m. 2H).

4.11 (ddd. J = 10.3. 3.2. 1.4 Hz. 1H). 3.05 - 2.91 (m. 1H). 2.34 - 2.21 (m. 1H). 2.03 (s. 1.5H). 1.71 (s. 1.5H). Método 2: RT = 0.66 m¡n.; M+H = 427.2.

El compuesto 247 se s¡ntet¡zó de acuerdo con el protocolo anter¡or en la Etapa A usando ác¡do 1-(tercbutox¡carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co como mater¡al de part¡da.

Ejemplo 25: N-(4-fluoro-3-(5-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-2H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)azet¡d¡na-1-carboxam¡da (Compuesto 288)

Se d¡solv¡eron I-6 (30 mg. 0.077 mmol). complejo de cloruro de níquel(II) y et¡lengl¡col d¡met¡l éter (1.7 mg. 7.8 |jmol), 1,1,3,3-tetramet¡lguan¡d¡na (53 mg. 0.46 mmol). 4.4'-d¡-terc-but¡l-3.3'-b¡p¡r¡d¡na (2.1 mg. 7.7 jmol). ác¡do tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-carboxíl¡co (60 mg. 0.46 mmol) y hexafluorofosfato de [4.4'-b¡s(terc-but¡l)-2.2'-b¡p¡r¡d¡na]b¡s[3.5-d¡fluoro-2-[5-met¡l-2-p¡r¡d¡n¡l]fen¡l]¡r¡d¡o(NI) (3.90 mg. 3.84 jmol) en DMSO (769 j l) tras calentamiento y tratamiento con ultrason¡dos. La soluc¡ón se añad¡ó a un poc¡llo de 0.3 ml de una placa de Teflón de 96 pocíllos y se ¡rradíó durante 3 horas (20 cm2 de área ¡rrad¡ada; d¡stanc¡a de 10 cm a la placa de LED; LED de 400-750 nm; br¡llo de 7600 lm). La soluc¡ón resultante se pur¡f¡có med¡ante HPLC-prep (columna Atlant¡s T3 C18 19*50 mm*10 um de Waters) eluyendo con aceton¡tr¡lo (TFA al 0.035 %) en agua (TFA al 0.05 %) para proporc¡onar el compuesto 288. 1H RMN (400 MHz. Metanol-d4) 59.03 (d. J = 2.2 Hz. 1H). 8.73 (d. J = 4.9 Hz. 1H). 8.19 (dd. J = 6.8. 2.7 Hz. 1H). 7.63 (ddd. J = 9.1. 4.2. 2.7 Hz. 1H). 7.37 (dd. J = 10.9. 9.1 Hz. 1H). 7.32 (dd. J = 5.0. 0.9 Hz. 1H). 4.92 (ddt. J = 2.7. 1.4. 0.7 Hz. 1H). 4.23 (d. J = 10.3 Hz. 1H). 4.17 - 4.07 (m. 2H).

3.74 (td. J = 11.6. 2.5 Hz. 1H). 3.37 - 3.32 (m. 2H). 2.33 (p. J = 7.6 Hz. 2H). 2.15-1.98 (m. 2H). 1.92 - 1.57 (m. 4H). Método 2: RT = 0.89 m¡n.; M+H = 396.0.

El compuesto 289 se s¡ntet¡zó de acuerdo con el protocolo anter¡or usando ác¡do 1.4-d¡oxano-2-carboxíl¡co como mater¡al de part¡da.

Ejemplo 26A y B: (1 S.2ffl-2-fluoro-N-(4-fluoro-3-(5-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-2H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)c¡clopropano-1-carboxam¡da_____ o_____(1R2S)-2-fluoro-N-(4-fluoro-3-(5-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-2H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)c¡clopropano-1-carboxam¡da (Compuestos 269 y 273)

El compuesto 256 (170 mg) se separó med¡ante SFC (columna: CHIRALCEL® OJ-H (250 mm*25 mm. 10 um); fase móv¡l:

[CO² - MeOH (NH3H2O al 0.1 %]; % de B: 50 %) para proporc¡onar el compuesto 269 (p¡co 1. RT = 5.42 m¡n) en forma de un sól¡do de color amar¡llo y el compuesto 273 (p¡co 2. Rt = 6.75 m¡n) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no.

269 (pico 1): RT de SFC: 5.42 m¡n. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 10.75 (s. 1 H). 9.48 (d. J=2.26 Hz. 1 H). 9.03 (d. J=2.38 Hz. 1 H). 8.95 (d. J=2.26 Hz. 1 H). 8.74 (d. J=4.14 Hz. 1 H). 8.39 (dd. J=6.96. 2.57 Hz. 1 H). 8.13 (d. J=8.03 Hz.

1 H). 7.96 (td. J=7.75. 1.69 Hz. 1 H). 7.65-7.74 (m. 1 H). 7.57 (dd. J=11.11. 9.10 Hz. 1 H). 7.42 (dd. J=7.22. 5.21 Hz. 1 H).

4.78 - 5.06 (m. 1 H). 2.26 - 2.35 (m. 1 H). 1.49 - 1.66 (m. 1 H). 1.24 - 1.33 (m. 1 H). Método 1: RT = 2.80 m¡n.; M+H = 392.2.

273 (pico 2): RT de SFC: 6.75 m¡n. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 10.75 (s. 1 H). 9.48 (d. J=2.08 Hz. 1 H). 9.03 (d. J=2.32 Hz. 1 H). 8.95 (d. J=2.20 Hz. 1 H). 8.74 (d. J=4.52 Hz. 1 H). 8.40 (dd. J=7.03. 2.51 Hz. 1 H). 8.13 (d. J=8.07 Hz.

1 H). 7.96 (td. J=7.79. 1.77 Hz. 1 H). 7.69 (dt. J=8.47. 3.53 Hz. 1 H). 7.57 (dd. J=11.00. 9.17 Hz. 1 H). 7.42 (dd. J=7.09.

5.14 Hz. 1 H). 4.80 -5.05 (m. 1 H). 2.25-2.34 (m. 1 H). 1.48 - 1.67 (m. 1 H). 1.28 (dq. J=13.13. 6.67 Hz. 1 H). Método 1: RT = 2.82 m¡n.; M+H = 392.2.

Ejemplo 27A y B: (1S.2ffl-N-(3-(5-(3.3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-2H-p¡razolo[3.4-blp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluorofen¡l)-2-fluorociclopropano-1-carboxamida o (1R2S)-N-(3-(5-(3.3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-2H-p¡razolo[3.4-blp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluorofen¡l)-2-fluoroc¡clopropano-1-carboxam¡da (Compuestos 268 y 271)

El compuesto 339 (130 mg) se separó med¡ante SFC (columna: CHIRALCEL® OD-H (250 mm*25 mm. 10 um); fase móv¡l:

[CO² - MeOH (NH3H2O al 0.1 %]; % de B: 50 %) para proporc¡onar el compuesto 271 (p¡co 1. RT = 4.58 m¡n) en forma de un sól¡do de color amar¡llo y el compuesto 268 (p¡co 2. Rt = 8.01 m¡n) en forma de un sólido de color amar¡llo.

268 (pico 2): RT de SFC: 8.01 m¡n. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 10.69 (s. 1 H). 8.64 (d. J=2.69 Hz. 1 H). 8.37 (d. J=2.81 Hz. 1 H). 8.32 (dd. J=7.03. 2.51 Hz. 1 H). 7.61 - 7.67 (m. 1 H). 7.52 (dd. J=11.19. 9.11 Hz. 1 H). 7.15 (d. J=2.81 Hz. 1 H). 4.80 - 5.03 (m. 1 H). 4.41 (t. J=12.29 Hz. 4 H). 2.24-2.33 (m. 1 H). 1.46 - 1.67 (m. 1 H). 1.27 (dd. J=13.27. 6.54 Hz. 1 H). Método 1: RT = 2.89 m¡n.; M+H = 406.0.

271 (pico 1): RT de SFC: 4.58 m¡n. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 10.75 (s. 1 H). 8.70 (d. J=2.69 Hz. 1 H). 8.43 (d. J=2.81 Hz. 1 H). 8.38 (dd. J=6.97. 2.57 Hz. 1 H). 7.66 - 7.77 (m. 1 H). 7.52 - 7.63 (m. 1 H). 7.20 (d. J=2.81 Hz. 1 H).

4.85 - 5.08 (m. 1 H). 4.47 (t. J=12.23 Hz. 4 H). 2.27 - 2.39 (m. 1 H). 1.52 - 1.72 (m. 1 H). 1.33 (dq. J=13.11. 6.43 Hz. 1 H). Método 1: RT = 2.89 m¡n.; M+H = 406.0.

Ejemplo 28: N-(4-fluoro-3-(5-(3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2H-p¡razolo[3.4-blp¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)-4-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡loxazol -5-carboxam¡da (Compuesto 277)

Etapa A: El intermedio I-33 se preparó de manera similar al Ejemplo 12 usando I-28 y I-32 como materiales de partida.

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,70 (s, 1 H), 9,04 (d, J=2,45 Hz, 1 H), 8,95 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,60 - 8,66 (m, 2 H), 8,55 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 7,89 - 7,96 (m, 2 H), 7,62 (dd, J=11,00, 9,29 Hz, 1 H), 7,44 - 7,52 (m, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H). M+H = 473,0.

Etapa B: A una solución de I-33 (15 mg, 28,9 |jmol, 1 eq, FA) en DCM (1 ml) se le añadió gota a gota BBr3 (14,5 mg, 57,9 jmol, 5,6 ul, 2 eq) en DCM (0,5 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 18 h en una atmósfera de N². Se añadió NaHCO3 saturado (3 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC-prep (columna: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 um; fase móvil: [agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v)-acetonitrilo]; % de B: 30 %-60 %, 12 min) y se liofilizó para proporcionar el compuesto 277 en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,00 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,94 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 8,53 - 8,63 (m, 2 H), 8,51 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 7,85 -7,95 (m, 1 H), 7,81 (a d, J=7,34 Hz, 1 H), 7,55 - 7,67 (m, 1 H), 7,37 (dd, J=7,46, 4,77 Hz, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H). Método 1: RT = 2,50 min.; M+H = 459,0.

Ejemplo 29: N-(4-fluoro-3-(5-(3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)fenil)-2-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡loxazol-5-carboxamida (Compuesto 334)

Etapa A: El intermedio I-35 se preparó de manera similar al Ejemplo 12 usando I-28 y ácido 2-(terc-butoximetil)-4-metiloxazol-5-carboxílico como materiales de partida. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-CÍ6) 5 ppm 10,55 - 10,67 (m, 1 H) 9,00 (d, J=2,45 Hz, 1 H) 8,91 - 8,97 (m, 1 H) 8,54 - 8,65 (m, 2 H) 8,47 - 8,53 (m, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 7,80 (dd, J=7,70, 0,86 Hz, 1 H) 7,55 - 7,65 (m, 1 H) 7,37 (dd, J=7,70, 4,77 Hz, 1 H) 4,54 (s, 2 H) 2,69 (s, 3 H) 2,44 (s, 3 H) 1,24 (s, 9 H).

Etapa B: A una solución de I-35 (70 mg, 136,04 ^mol, 1 eq) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (0,5 ml, 6,75 mmol, 49,6 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar el disolvente. El pH se ajustó a 7 con TEA. El residuo se purificó mediante HPLC-prep (columna: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 um; fase móvil: [agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v)-acetonitrilo]; % de B: 20 %-50 %, 12 min) y se liofilizó para proporcionar el compuesto 334 en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm, 10,63 (s, 1 H), 9,00 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,94 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,62 (dd, J=7,09, 2,45 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=3,67 Hz, 1 H), 8,51 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 7,91 - 8,01 (m, 1 H), 7,81 (d, J=7,34 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J=11,00, 9,05 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J=7,70, 4,77 Hz, 1 H), 5,83 (t, J=5,99 Hz, 1 H), 4,60 (d, J=6,11 Hz, 2 H), 2,45 (s, 6 H). Método 1: RT = 2,57 min.; M+H = 459,0.

Ejemplo 30: 3,3-difluoro-N-(4-fluoro-3-(5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil)azetidina-1-carboxamida (Compuesto 39)

A una solución de I-3 (3,00 g, 7,04 mmol, 1 eq) y tributil(2-piridil)estannano (3,4 g, 9,1 mmol, 1,3 eq) en DMF (40 ml) se le añadió Pd(PPh³⁾⁴ (813 mg, 703,9 ^mol, 0,1 eq) y Cul (134 mg, 703,9 ^mol, 0,1 eq) en una atmósfera de N². La mezcla se agitó a 85 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con éter de petróleo/ Acetato de etilo = 2:1 a 0:1 para proporcionar el compuesto 39 en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 59,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,00 -8,93 (m, 2H), 8,79-8,75 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 6,8, 2,7 Hz, 1H), 8,19 -8,14 (m, 2H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,64­ 7,56 (m, 1H), 7,46-7,35 (m, 1H), 4,44 (td, J = 12,3, 3,0 Hz, 4H). Método 2: RT = 0,99 min.; M+H = 425,0.

Ejemplo 31: 3,3-difluoro-N-(4-fluoro-3-(5-fenil-2H-pirazolo[3,4-b1piridin-2-il)fenil)azetidina-1-carboxamida (Compuesto 353)

A una solución agitada de trifosgeno (23 mg, 0,079 mmol) en THF seca (1 ml) se le añadió I-36 (40 mg, 0,131 mmol) en THF seca (2 ml) a -5 °C - 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadieron gota a gota a 0 °C clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (34 mg, 0,263 mmol) y DIEA (51 mg, 0,394 mmol) en THF seca (2 ml) y la reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50 % en n-hexano para proporcionar el compuesto 353 en forma de un sólido de color blanquecino.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,25 (s, 1H), 9,06-9,05 (d, J=2,8, 1H), 8,96-8,95 (d, J=2,0, 1H), 8,52-8,51 (d, J=2,4, 1H), 8,27-8,25 (m, 1H), 7,80-7,78 (d, J=7,2, 2H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,44-7,41 (m, 1H), 4,44-4,38 (t, J=16,4, 4H).

La Tabla 2 enumera los compuestos preparados de acuerdo con los Ejemplos anteriores.

Tabla 2

, 2H),

ENSAYOS BIOLÓGICOS

Los ensayos descritos en la presente ilustran y no limitan el alcance de la invención.

Abreviaturas

Las abreviaturas que se usan a continuación en la presente tienen el significado correspondiente: CPRG

Clorofenol rojo-p-D-galactopiranósido

ATP

trifosfato de adenosina

BSA

albúmina sérica bovina

DMSO

sulfóxido de dimetilo

FBS

suero bovino fetal

PBS

solución salina tamponada con fosfato

RPMI 1640

medio 1640 del Roswell Park Memorial Institute (RPMI)

Ensayo in vitro de inhibición del crecimiento de amastigote axénico de Leishmania donovani

Se cultivan parásitos amastigotes axénicos Leishmania donovani a 37 °C, CO² al 5 % en medios preparados con RPMI 1640, L-glutamina 4 mM, FBS inactivado por calor al 20 %, 100 unidades/ml de penicilina y 100 |jg/ml de estreptomicina, ácido fólico 23 jM , adenosina 100 jM , D-glucosa 22 mM, MES 25 mM. El pH del medio se ajusta a 5,5 a 37 °C usando HCl. En primer lugar se dispensan 20 j l de medio en placas de 384 pocillos y se añaden 100 nl de los compuestos de la invención en DMSO a los pocillos de las placas. Al mismo tiempo, se añaden compuestos de control y DMSO a las placas para que sirvan como controles positivo y negativo, respectivamente. Después, se añaden 40 j l de cultivo de parásitos (9600 parásitos) a los pocillos de las placas. Después, las placas se colocan en incubadoras. Después de dos días de incubación, se añaden 20 j l de Cell TiterGlo® (Promega) a los pocillos de las placas. La señal de luminiscencia de cada pocillo se mide usando el lector Envision (Perkin Elmer).

Ensayo de inhibición de la parasitemia de Leishmania donovani en macrófagos de ratón

El ensayo mide el aumento en el número de parásitos en el pocillo de la placa sometida a ensayo usando un colorante de intercalación de ADN, colorante SYBR Green I® (INVITROGEN) para teñir núcleos celulares de Leishmania. La cepa L.donovani HU3 se propaga infectando ratones BALB/c a través de una inyección en la vena de la cola con 107 parásitos Leishmania. Se permite que los ratones infectados desarrollen la infección durante 9-11 semanas después de la infección. Durante este tiempo, los parásitos se acumulan en grandes cantidades en los bazos de los ratones infectados y los ratones infectados sirven como fuente de parásitos para la medición in vitro de las eficacias de los compuestos. Para someter a ensayo la actividad anti-leishmania de un compuesto, se siembran macrófagos peritoneales aislados de ratones BALB/c no infectados en placas de 384 pocillos a una densidad de 2x104 macrófagos por pocillo en 25 ml de medio (RPMI1640, albúmina de suero fetal al 10 %, HEPES 10 mM, piruvato de sodio 1 mM, Pen/Estrep al 1 %). Posteriormente, las placas sembradas se colocan en una incubadora configurada para mantener una temperatura de 37 °C y una atmósfera con CO² al 5 %.

El día siguiente, se aíslan parásitos Leishmania de los bazos de ratones infectados durante 9-11 semanas y se añaden 4*105 parásitos aislados en 10 ml de los medios anteriores a cada pocillo de las placas. Después, las placas se devuelven a las incubadoras y se permite que la infección transcurra durante 24 horas. Una vez completada la infección de los macrófagos, se añaden 5 ml de los compuestos de la invención en el medio anterior, que también contiene DMSO al 5 %, a los pocillos de las placas que contienen macrófagos infectados. Al mismo tiempo, se añaden a las placas compuestos de control (miltefosina y anfotericina B) y DMSO para que sirvan como controles positivo y negativo, respectivamente. Después de la adición del compuesto, las placas se devuelven a la incubadora y las células infectadas con parásitos se cultivan durante 5 días. Al final del cultivo, se añaden 40 ml de paraformaldehído al 8 % a los pocillos de las placas y se incuban durante 15 min a temperatura ambiente. Después de la incubación, el paraformaldehído de los pocillos de las placas se aspira y se añaden a los pocillos 40 ml de PBS que contiene Triton X-100 al 0,2 %. Después de 15 min de incubación, la solución se vuelve a aspirar de los pocillos y se reemplaza con solución de Colorante Verde Sybr® en PBS (dilución 1:125.000). Se toman imágenes de las células infectadas con el microscopio de alto contenido Evotec Opera y se determina el número de parásitos en el pocillo contando los núcleos de parásitos visualizados mediante tinción con colorante Verde Sybr®.

Ensayo para la inhibición del crecimiento del parásito cinetoplástido Trypanosoma cruzi

Los compuestos de la invención se pueden someter a ensayo para determinar la actividad inhibidora contra amastigotes de Trypanosoma cruzi cultivados en células de fibroblastos 3T3. El ensayo se realiza usando la fase de mamífero (amastigotes) de T. cruzi que se replica en el espacio intracelular de células hospedadoras. Las células hospedadores se infectan inicialmente con los tripomastigotes derivados del cultivo que invaden rápidamente y después se dividen como amastigotes. El protocolo usa la cepa Tulahuen de T. cruzi que se ha modificado por ingeniería genética para expresar el gen de la beta-galactosidasa (Lac-Z) de E. coli (Antimicr. Agents Chemoth. 40: 2592, 1996). Esto permite una lectura colorimétrica usando el sustrato CPRG y un lector de placas de absorbancia.

Se resuspenden células de fibroblastos 3T3 en medio RPMI-1640 sin medio rojo fenol suplementado con FBS al 10 % (inactivado por calor), penicilina 100 jg/m l y estreptomicina 100 jg/ml. Se dispensan cuarenta j l de suspensión (1000 células) en placas de 384 pocillos y se incuban durante la noche a una temperatura de 37 °C y en una atmósfera que contiene CO² al 5 %. Al día siguiente, se añaden 100 nl de compuestos de la invención en DMSO a pocillos de placas que contienen células 3T3. Al mismo tiempo, se añaden a las placas compuestos de control (benznidazol y nifurtimox) y DMSO para que sirvan como controles positivo y negativo, respectivamente. Después de eso, se añaden 10 j l de medios que contienen 10.000 tripomastigotes de T. cruzi a cada pocillo de las placas y las placas se vuelven a colocar en las incubadoras. Después de 6 días de incubación, se añaden 10 j l de solución de reactivo (CPRG 0,6 mM, NP-40 al 0,6 % en PBS) a las placas y se incuban a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se mide la absorbancia en el fluorímetro SpectraMax GEMINI para determinar el número relativo de células de T. cruzi presentes en cada pocillo de las placas.

Ensayo para detectar la inhibición del crecimiento contra Trypanosoma brucei brucei

La proliferación se cuantifica mediante la adición de Cell TiterGlo® (Promega®) un ensayo de viabilidad celular luminiscente que mide el número de células viables en cultivo basándose en la cuantificación de la cantidad de ATP celular, que es un indicador de células metabólicamente activas.

Se cultivó la cepa Trypanosoma brucei brucei (Lister 427) en medio Hirumi 9 (HMI-9) suplementado con suero fetal bovino (FBS) al 10 % v/v y suero plus al 10 % v/v. Para la medición de la inhibición de la proliferación celular, los compuestos de ensayo se diluyeron tres veces en serie por duplicado en placas de color blanco de 384 pocillos, dando como resultado 10 diluciones para cada compuesto. Un volumen de 40 |jl de cultivo de T. b. brucei (10.000 parásitos/ml) se añadió a cada pocillo y las placas de ensayo se incubaron a 37 °C durante 2 días en una incubadora de CO². La inhibición del crecimiento se controló midiendo los niveles de ATP, que se usa como marcador sustituto para el crecimiento. Las unidades relativas de luminiscencia se midieron usando TECAN® M1000 después de 30 min de la adición de 40 j l de Cell TiterGlo®. Se determinaron los valores de CI⁵⁰ analizando los datos usando el software HELIOS. La CI⁵⁰ se define como la concentración más baja del compuesto que inhibe el 50 % del crecimiento de la cepa de tipo T. b. brucei silvestre en comparación con los controles sin tratar.

La Tabla 3 muestra la eficacia inhibidora de los compuestos (CE⁵⁰) contra amastigotes axénicos de L. donovani in vitro (columna 2); L. donovani en macrófagos peritoneales de ratón (columna 3); T. cruzi (columna 4); y T. brucei brucei (columna 5). Los compuestos de la invención tienen una CE⁵⁰ que varía de >10 jM a <0,01 jM . En realizaciones particulares, los compuestos de la invención tienen una CE⁵⁰ <1 jM , <500 nM, <100 nM o <50 nM.

Tabla 3

La Tabla 4 compara la actividad de un compuesto de Fórmula (I) con compuestos que tienen un núcleo diferente. Los valores de CE⁵⁰ se obtienen de los ensayos descritos anteriormente a menos que se indique otra cosa.

Tabla 4

Se entiende que los ejemplos y las realizaciones descritos en la presente tienen fines ilustrativos únicamente y que se sugerirán diversas modificaciones o cambios a la luz de los mismos a los expertos en la técnica y se incluirán dentro del espíritu y el alcance de la presente solicitud y el alcance de la reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de Fórmula (I):

   

   0 una sal farmacéuticamente aceptable, o estereoisómero del mismo; en donde

   el Anillo A es fenilo o piridinilo;

   R1 se selecciona de:

   (a) alquilo C^1-6 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y cicloalquilo C³-⁶ ; y dicho cicloalquilo C^3-6 está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C¹-⁴ ;

   (b) alcoxi C^1-4 que está sin sustituir o sustituido con haloalquilo C¹-⁴ ;

   (c) -NR5aR5b en donde R5a y R5b son independientemente hidrógeno, alquilo C^1-4 o haloalquilo C¹-⁴ ; o R5a y R5b junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo; en donde el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C^1-4 y alcoxi C¹-⁴ ; o dos sustituyentes en el mismo o en diferentes átomos de anillo del heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, junto con los átomos a los que están unidos, forman un Anillo B espiro, con puente o condensado unido al heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros;

   en donde el anillo B es cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S como átomos de anillo;

   (d) cicloalquilo C^3-6 monocíclico, cicloalquenilo C^3-6 o espiropentilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C^1-4 y haloalquilo C^1-4 y alcoxi C¹-⁴ ;

   (e) fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C¹-⁴, haloalquilo C¹-⁴ , dialquilamino ^{0 1} -⁴-alquilo C¹-⁴ , alcoxi ^{0 1} -⁴-alquilo C¹-⁴ , hidroxialquilo C¹-⁴ , alcoxi C^1-4 y cicloalquilo C³-⁶ ;

   R2 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C¹-⁴;

   R3 es hidrógeno o halógeno, y n es 0 o 1; y

   R4 se selecciona de

   (a) hidrógeno;

   (b) halógeno;

   (c) haloalquilo C^1-6 o alquilo C^1-6 que está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo C³-⁶ ; y dicho cicloalquilo C^3-6 está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo 01-4;

   (d) -NR6aR6b en donde R6a es hidrógeno o alquilo C¹-⁴ ; R6b es hidrógeno, alcoxicarbonilo C¹-⁴ , haloalquilo C¹-⁴ , cicloalquilo C^3-6 o alquilo C^1-4 que está sin sustituir o sustituido con alcoxi C¹-⁴ ; o R6a y R6b junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo;

   en donde el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C¹-⁴ , haloalquilo C¹-⁴ , alcoxi ^{0 1} -⁴-alquilo O¹-⁴ , alcoxi O¹-⁴ , oxo, 1,1-dioxo, -C(O)-OR7 o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; o dos sustituyentes en el mismo o en diferentes átomos de anillo del heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, junto con los átomos a los que están unidos, forman un Anillo 0 espiro, con puente o condensado unido al heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros;

   en donde el Anillo 0 se selecciona de cicloalquilo 03-6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S como átomos de anillo; y está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y oxo;

   (e) cicloalquilo 03-6;

   (f) heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo; y está sin sustituir o sustituido con -C(O)OR8, -C(O)R8 en donde R8 es alquilo C^1-4 y aril-alquilo C^1-4 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes halo; y (g) heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S como átomos de anillo; que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C¹-⁴ , hidroxialquilo C^1-4 y cicloalquilo C³-⁶.

   2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Anillo A es fenilo.

   3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

   

   ciclopropilo, -

   4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R¹ es azetidinilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C¹-⁴ ; o dos sustituyentes en el mismo átomo de anillo del azetidinilo, junto con el átomo de anillo al que ambos están unidos, forman un espiro ciclopropilo o espiro tetrahidrofuranilo unido al anillo de azetidinilo.

   5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

   

   ⁶. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R³ es halo y n es 1.

   7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metilo, iso-propilo, -(CH2)1-2CH(CH3)2, -(CH2)0-1C(CH3)3, -

   

   -NH-CH-

   8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de

   

   9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona de:

   N-{4-fluoro-3-[5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2,4-dimetiM,3-oxazol-5-carboxamida; N-{4-fluoro-3-[5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}furano-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   (3R)-3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-M]fenil}pirrolidi na-1-carboxamida; 3.3- difluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida; 3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida; N-{4-fluoro-3-[5-(2-metilpropil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   3.3- difluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(2-metilpropil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida; N-{3-[5-(dimetilamino)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida; N-{3-[5-(azetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}azetidina-1-carboxamida;

   5-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}furano-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}ciclopropanocarboxamida;

   2- ciclopropil-N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-M]fenil}acetamida;

   3- fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(2-metilpropil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-(3-{5-ciclopropil-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(2-metilpropil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida; N-(3-{5-ciclopropil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-(3-{5-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   N-(3-{5-ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   N-(3-{5-ciclobutil-2H-pi razolo[3,4-b]pi ridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(2,2-dimetilpropil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoroazetidina-1-carboxamida; N-(3-{5-terc-butil-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(pentan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(2-metilbutan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida; N-{3-[5-(butan-2-il)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(ciclobutilmetil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(3-metilbutil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-(3-{5-ciclopropil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida;

   N-(3-{5-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il}-4-fluorofenil)-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida;

   N-(3-{5-ciclobutil-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il}-4-fluorofenil)-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(2,2-dimetilpropil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida; N-(3-{5-terc-butil-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il}-4-fluorofenil)-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida;

   3.3- difluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(pentan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida; 3.3- difluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(2-metilbutan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida; N-{3-[5-(butan-2-il)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(ciclobutilmetil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida; 3.3- difluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(3-metilbutil)-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida; 3.3- difluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(piridi n-2-il)-2H-pi razolo[3,4-b] pi ridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(3-fluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   (3R)-3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(2-metilpropil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}pirrolidina-1-carboxamida; (3R)-N-(3-{5-ciclopropil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida;

   (3R)-N-(3-{5-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida;

   (3R)-N-(3-{5-ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida;

   (3R)-N-(3-{5-ciclobutil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida;

   (3R)-N-{3-[5-(2,2-dimetilpropil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida; (3R)-N-(3-{5-terc-butil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida;

   (3R)-3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(pentan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}pirrolidina-1-carboxamida; (3R)-3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(2-metilbutan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}pirrolidina-1-carboxamida; (3R)-N-{3-[5-(butan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida; (3R)-N-{3-[5-(ciclobutilmetil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida; (3R)-3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(3-metilbutil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}pirrolidina-1-carboxamida; (3R)-3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il]fenil}pirrolidina-1 -carboxamida; N-{4-fluoro-3-[5-(2-metilpropil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}furano-2-carboxamida;

   N-(3-{5-ciclopropil-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)furano-2-carboxamida;

   N-(3-{5-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)furano-2-carboxamida;

   N-(3-{5-ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il}-4-fluorofenil)furano-2-carboxamida; 3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(3-fluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida; N-(3-[5-(2,2-dimetilpropil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridm-2-il]-4-fluorofenil}furano-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(2-metilbutan-2-il)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}furano-2-carboxamida;

   N-{3-[5-(butan-2-il)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}furano-2-carboxamida;

   N-{3-[5-(cidobutilmetil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}furano-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(3-metilbutil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}furano-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}furano-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-5-metilpirazina-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridm-2-il]fenil}-3-metilddopentano-1-carboxamida;

   5-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}piridina-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2-metil-5-(trifluorometil)-1,3-oxazol-4-carboxamida;

   2-cidopropil-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}acetamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridm-2-il]fenil}-3-(trifluorometil)ddopentano-1-carboxamida; N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2,5-dimetilfurano-3-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-4-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2,5-dimetil-1,3-oxazol-4-carboxamida;

   2-ciclopropil-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   2-ciclopropil-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-4-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida; N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2-metiloxolano-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   2- [(terc-butoxi)metil]-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-4-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-4,5-dimetil-1,3-oxazol-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}piridina-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   5- ciano-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}piridina-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2-metil-1,3-oxazol-4-carboxamida;

   6- cloro-3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}piridina-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}pirazina-2-carboxamida;

   5-cloro-2-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}benzamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}ciclopropanocarboxamida;

   N-(3-{5-ciclopropil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)azetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-(3-{5-ciclobutil-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridm-2-il}-4-fluorofenil)azetidma-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(2,2-dimetilpropil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenilazetidina-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(pentan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(butan-2-il)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(ciclobutilmetil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(3-metilbutil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-(3-{5-ciclobutil-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il}-4-fluorofenil)-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-{3-[5-(2,2-dimetilpropil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida; N-(3-{5-terc-butil-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il}-4-fluorofenil)-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(2-metilbutan-2-il)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida; N-{3-[5-(butan-2-il)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-{3-[5-(ciclobutilmetil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(3-metilbutil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-5-metilfurano-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-5-metoxifurano-2-carboxamida;

   5-[(dimetilamino)metil]-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}furano-2-carboxamida; 5-ciano-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}furano-2-carboxamida;

   5-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}furano-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-4,5-dimetilfurano-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-3-metilfurano-2-carboxamida;

   3.3- difluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-1-metilciclobutano-1-carboxamida; 3.3- difluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}ciclobutano-1-carboxamida;

   3- fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}ciclobutano-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(morfolin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}furano-2-carboxamida;

   N-{2-[2-fluoro-5-(furano-2-amido)fenil]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}carbamato de propan-2-ilo;

   3.3- difluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-(3-{5-bromo-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida; N-(3-{5-bromo-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   (3R)-N-(3-{5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida;

   N-(3-{5-bromo-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-(3-{5-bromo-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)azetidina-1-carboxamida;

   N-(3-{5-bromo-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)furano-2-carboxamida;

   3-fluon>N-(4-fluon>3-[5-(pirrolidm-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(morfolin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   (3R)-N-{3-[5-(dimetilamino)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida;

   (3R)-3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(pirrolidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}pirrolidina-1-carboxamida;

   (3R)-3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(morfolin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}pirrolidina-1-carboxamida;

   N-[2-(2-fluoro-5-{[(3R)-3-fluoropirrolidina-1-carbonil]amino}fenil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]carbamato de propan-2-ilo;

   N-{4-fluoro-3-[5-(morfolin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-(2-{5-[(azetidina-1-carbonil)amino]-2-fluorofenil}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)carbamato de propan-2-ilo; N-{4-fluoro-3-[5-(metilamino)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}furano-2-carboxamida;

   N-{3-[5-(dimetilamino)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}furano-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(pirrolidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}furano-2-carboxamida;

   1-{4-fluoro-3-[5-(metilamino)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-3-metilurea;

   1-{3-[5-(dimetilammo)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3,3-dimetilurea;

   N-{3-[5-(azetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida;

   3.3- difluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(morfolin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-(2-{5-[(3,3-difluoroazetidina-1-carbonil)amino]-2-fluorofenil}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)carbamato de propan-2-ilo;

   N-{3-[5-(azetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(oxan-4-il)-2H-pi razolo[3,4-b]pi ridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   (3R)-N-{3-[5-(azetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida;

   (3R)-3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(oxan-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}pirrolidina-1-carboxamida

   N-{3-[5-(azetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}furano-2-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(metilamino)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-{3-[5-(dimetilamino)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-{3-[5-(azetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(pirrolidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(morfolin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-{2-[5-(dimetil-1,3-oxazol-5-amido)-2-fluorofenil]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}carbamato de propan-2-ilo; N-{4-fluoro-3-[5-(oxan-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   3.3- difluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(pirrolidin-1-il)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   (3R)-3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}pirrolidina-1-carboxamida; N-{4-fluoro-3-[5-(pirrolidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   3.3- difluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(oxan-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   3.3- difluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida; N-{3-[5-(dimetilamino)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   N-(2-{2-fluoro-5-[(3-fluoroazetidina-1-carbonil)amino]fenil}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)carbamato de propan-2-ilo;

   N-{4-fluoro-3-[5-(oxan-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-{3-[5-(dimetilamino)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-(4-fluoro-3-{5-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]heptan-5-il]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}fenil)azetidina-1-carboxamida;

   4,4,4-trifluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}butanamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}carbamato de 3,3,3-trifluoropropilo;

   N-{4-fluoro-3-[5-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida; N-{4-fluoro-3-[5-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}furano-2-carboxamida;

   N-(3-{5-[(2S,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida; 3-fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida; 3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-(4-fluoro-3-{5-[(2-metoxietil)amino]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}fenil)azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]tnazolo[4,3-a]pirazm-7-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridm-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(3-fluoropiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(3-cloropiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-3-il)-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-(3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-(4-fluoro-3-{5-[3-(metoximetil)azetidin-1-il]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}fenil)azetidina-1-carboxamida; N-[3-(5-{5-azaespiro[2.3]hexan-5-il}-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il)-4-fluorofenil]-3-fluoroazetidina-1-carboxamida; N-(3-{5-[(3R,4R)-3,4-difluoropirrolidm-1-il]-2H-pirazolo[3,4-b]piridm-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoroazetidma-1-carboxamida;

   (3R)-3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}pirrolidina-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}furano-2-carboxamida;

   3-fluon>N-[4-fluon>3-(5-{2-oxa-5-azabiddo[2.2.2]octan-5-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridm-2-il)fenil]azetidma-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-(4-fluoro-3-{5-[(2-metilpropil)amino]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}fenil)azetidina-1-carboxamida; N-{3-[5-(etilamino)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-(4-fluoro-3-{5-[(propan-2-il)amino]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}fenil)azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{6-oxa-2-azaespiro[3.4]octan-2-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   N-[3-(5-{6,6-difluoro-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-4-fluorofenil]-3-fluoroazetidina-1- carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(3-metoxiazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida; 5-ciano-N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il]fenil}furano-2-carboxamida;

   2- etoxi-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}ciclopropano-1-carboxamida;

   2,2-difluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}ciclopropano-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-1-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxamida; N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}ciclobutanocarboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2-metilciclopropano-1-carboxamida;

   3.3.3- trifluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenillpropanamida;

   4.4.4- trifluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenill-3-metilbutanamida;

   5.5.5- trifluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}pentanamida;

   3- ciclopropil-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}propanamida;

   2- ciclobutil-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il]fenil}acetamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-3,3-dimetilbutanamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}ciclobut-1-eno-1-carboxamida;

   1-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-3,3-bis(2H3)metilurea;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-5-azaespiro[2.4]heptano-5-carboxamida;

   (3R)-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-3-metilpirrolidina-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-5-azaespiro[2.3]hexano-5-carboxamida;

   (lR,5S)-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;

   3- etil-1-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-3-metilurea;

   (3R)-N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-3-metoxipirrolidina-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxamida;

   1-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-3-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea;

   1-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-3,3-dimetilurea;

   N-{4-fluoro-3-[5-(propan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxamida; N-(3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-(4-fluoro-3-{5-[3-(metoximetil)azetidin-1-il]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}fenil)azetidina-1-carboxamida; N-[3-(5-{5-azaespiro[2.3]hexan-5-il}-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il)-4-fluorofenil]-3-fluoroazetidina-1-carboxamida; N-(3-{5-[(3R,4R)-3,4-difluoropirrolidin-1-il]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   ácido 1-(2-{2-fluoro-5-[(3-fluoroazetidina-1-carbonil)amino]fenil}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piperidina-4-carboxílico;

   3-fluoro-N-(4-fluoro-3-{5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}fenil)azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-(4-fluoro-3-{5-[4-(oxetan-3-il)piperidin-1-il]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}fenil)azetidina-1-carboxamida; 3-fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   N-[3-(5-{5-azaespiro[2.4]heptan-5-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-4-fluorofenil]-3-fluoroazetidina-1-carboxamida; N-[3-(5-{5-azaespiro[2.4]heptan-5-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-4-fluorofenil]-5-azaespiro[2.4]heptano-5-carboxamida;

   N-[3-(5-{2-azaespiro[3.3]heptan-2-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-4-fluorofenil]-3-fluoroazetidina-1-carboxamida; 3-fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{6-oxo-2,5-diazaespiro[3.4]octan-2-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   N-[4-fluoro-3-(5-{6-oxa-2-azaespiro[3.4]octan-2-il}-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]-6-oxa-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxamida;

   2- (2-{5-[(azetidina-1-carbonil)amino]-2-fluorofenil}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)pirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo;

   3- fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(ciclopropilamino)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   N-(4-fluoro-3-{5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}fenil)azetidina-1-carboxamida; 3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   3,3-difluoro-N-(4-fluoro-3-{5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}fenil)azetidina-1-carboxamida;

   (3R)-3-fluoro-N-(4-fluoro-3-{5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il}fenil)pirrolidina-1-carboxamida;

   N-(3-{5-bromo-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-5-azaespiro[2.3]hexano-5-carboxamida;

   N-{3-[5-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoroazetidina-1-carboxamida; (1S,2R)-2-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}cidopropano-1-carboxamida; N-[3-(5-{5-azaespiro[2.3]hexan-5-il}-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il)-4-fluorofenil]azetidina-1-carboxamida;

   N-[3-(5-{5-azaespiro[2.3]hexan-5-il}-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il)-4-fluorofenil]-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida;

   (3R)-N-[3-(5-{5-azaespi ro[2.3]hexan-5-il}-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il)-4-fluorofenil]-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(dimetilamino)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-5-azaespiro[2.3]hexano-5-carboxamida;

   N-[3-(5-{l,1-difluoro-5-azaespiro[2.3]hexan-5-il}-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il)-4-fluorofenil]-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoroazetidina-1-carboxamida; 3-fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(azetidin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-(4-fluoro-3-{5-[3-(trifluorometil)azetidin-1-il]-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il}fenil)azetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(3-cianoazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(1-acetilazetidin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   (lS,2R)-N-{3-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-2-fluorociclopropano-1-carboxamida;

   (1R,2S)-2-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}ciclopropano-1-carboxamida; 3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(piperazin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   (1R,2S)-N-{3-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-2-fluorociclopropano-1-carboxamida;

   (1R,2S)-N-[3-(5-{5-azaespiro[2.3]hexan-5-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-4-fluorofenil]-2-fluorociclopropano-1-carboxamida;

   (1S,2R)-2-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}ciclopropano-1-carboxamida; N-(4-fluoro-3-{5-[3-(trifluorometil)azetidin-1-il]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}fenil)azetidina-1-carboxamida;

   (3R)-3-fluoro-N-(4-fluoro-3-{5-[3-(trifluorometil)azetidin-1-il]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}fenil)pirrolidina-1-carboxamida;

   N-(3-{5-cloro-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida; N-{4-fluoro-3-[5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-4-(hidroximetil)-2-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2-(2H3)metil-4-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-(4-fluoro-3-{5-[3-(trifluorometil)azetidin-1-il]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}fenil)-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-{2-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]piridin-4-il}azetidina-1-carboxamida;

   3.3- difluoro-N-{2-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il]pi ridi n-4-il}azetidina-1 -carboxamida;

   N-[2-(5-{5-azaespiro[2.3]hexan-5-il}-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il)pi ridin-4-il]azetidina-1-carboxamida;

   N-{4-cloro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   N-{4-cloro-3-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{4-cloro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-[3-(5-{5-azaespiro[2.3]hexan-5-il}-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il)-4-clorofenil]azetidina-1-carboxamida;

   N-[3-(5-{5-azaespiro[2.3]hexan-5-il}-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(oxan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(1,4-dioxan-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il]-4-fluorofenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}azetidina-1-carboxamida;

   3-fluon>N-{4-fluon>3-[5-(3-fluoroazetidm-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridm-2-il]fenil}azetidma-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(3-fluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(piperidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(pirazin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-(4-fluon>3-[5-(1H-imidazol-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridm-2-ii]fenil}azetidma-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(1-benzilpiperidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoroazetidina-1-carboxamida; 3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(1H-pirazol-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoroazetidina-1-carboxamida; N-{3-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida; (3R)-N-{3-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida; (3R)-3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(3-fluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il]fenil}pirrolidina-1-carboxamida; 3.3- difluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(3-fluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida; 3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(1-metil-1H-pi razol-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida; 3-fluoro-N-[4-fluoro-3-(5-{l-[(4-fluorofenil)metil]piperidin-4-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil]azetidina-1-carboxamida;

   N-(3-{5-[bis(2H3)metilamino]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)azetidina-1-carboxamida;

   N-(3-{5-[bis(2H3)metilamino]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida; (3R)-N-(3-{5-[bis(2H3)metilamino]-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida; 3.3- difluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(3-fluoropiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida; N-{3-[5-(3-cloropiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida; 3-fluoro-N-(4-fluoro-3-{2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}fenil)azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(3-metilpirazin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(3-fluoropi ridin-2-il)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-(3-{5-[bis(2H3)metilamino]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}-4-fluorofenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(3-cloropiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}azetidina-1-carboxamida;

   (3R)-N-{3-[5-(3-cloropiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida; (3R)-3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(3-fluoropiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}pirrolidina-1-carboxamida; 3-fluoro-N-(4-fluoro-3-{5-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}fenil)azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(1H-pirazol-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(trifluorometil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(trifluorometil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   (3R)-3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(trifluorometil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}pirrolidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(lH-imidazol-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   3.3- difluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(trifluorometil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-3-fluoroazetidina-1-carboxamida; N-{3-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}ciclopropanocarboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(3-fluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}ciclopropanocarboxamida;

   3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pi razolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida; 3-fluoro-N-{4-fluoro-3-[5-(5-fluoropiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(5-fluoropi ridin-2-il)-2H-pi razolo[3,4-b]pi ridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(dimetilamino)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}ciclopropanocarboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(3-fluoropi ridin-2-il)-2H-pi razolo[3,4-b]pi ridin-2-il]fenil}ciclopropanocarboxamida;

   N-{3-[5-(3-cloropiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}ciclopropanocarboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-2-(hidroximetil)-4-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-(4-fluoro-3-{5-[3-(hidroximetil)piridin-2-il]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}fenil)-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}pirrolidina-1-carboxamida; N-[3-(5-{5-azaespiro[2.3]hexan-5-il}-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-4-fluorofenil]pirrolidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}pirrolidina-1-carboxamida;

   (1R,2S)-N-{3-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-4-fluorofenil}-2-fluorociclopropano-1-carboxamida;

   (3R)-N-(2-{5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il}piridin-4-il)-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida;

   N-{2-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]piridin-4-il}azetidina-1-carboxamida;

   3-fluoro-N-{2-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]piridin-4-il}azetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}pirazina-2-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}espiro[2.2]pentano-1-carboxamida;

   N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-3,3-dimetilciclobut-1-eno-1-carboxamida;

   1-ciano-N-{4-fÍuoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}ciclopropano-1-carboxamida;

   (1S,2S)-2-fÍuoro-N-{4-fluoro-3-[5-(piridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}ciclopropano-1-carboxamida; N-{4-fluoro-3-[5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]fenil}-3,3-dimetilciclobut-1-eno-1-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(5-¡soprop¡l-2H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)-2,4-d¡met¡loxazol-5-carboxam¡da; y

   

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

   10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona de:

   N-(3-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-4-fluorofenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;

   N-(3-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-4-fluorofenil)azetidin-1-carboxamida; y

   3-(2-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)piridin-4-il)-1,1-dimetilurea.

   11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es 3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(5-(3-(trifluorometil)azetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)fenil)azetidina-1-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

   12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es N-(3-(5-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-4-fluorofenil)azetidina-1-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

   13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es N-(2-(5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)piridin-4-il)azetidina-1-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

   14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente.

   15. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticamente activos.

   16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, o la combinación de acuerdo con la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionado de leishmaniasis, enfermedades de Chagas y tripanosomiasis africana humana.

   17. El compuesto para el uso, la composición farmacéutica para el uso o la combinación para el uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicha enfermedad es la leishmaniasis seleccionada de leishmaniasis visceral y leishmaniasis cutánea.

   18. La combinación para el uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde uno o más agentes terapéuticamente activos se seleccionan de estibogluconato, antimoniato de meglumina, anfotericina, miltefosina y paromomicina.

   19. El compuesto para el uso, la composición farmacéutica para el uso o la combinación para el uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicha enfermedad es la enfermedad de Chagas, y en donde, en la combinación para el uso, el uno o más agentes terapéuticamente activos se seleccionan de benznidazol, nifurtimox y anfotericina.

   20. El compuesto para el uso, la composición farmacéutica para el uso o la combinación para el uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicha enfermedad es la tripanosomiasis africana humana; y en donde, en la combinación para el uso, el uno o más agentes terapéuticamente activos se seleccionan de pentamidina, suramina, melarsoprol, eflornitina y nifurtimox.

   21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, para el uso en el tratamiento de la enfermedad de Chagas.