ES2856899T3 - Compuestos - Google Patents

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ES2856899T3 ES16747519T ES16747519T ES2856899T3 ES 2856899 T3 ES2856899 T3 ES 2856899T3 ES 16747519 T ES16747519 T ES 16747519T ES 16747519 T ES16747519 T ES 16747519T ES 2856899 T3 ES2856899 T3 ES 2856899T3
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Stephen Brand
Petergeorge Dodd
Eun Jung Ko
Martin Maria Marco
Timothy James Miles
Lars Henrik Sandberg
Michael George Thomas
Stephen Thompson
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GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, **(Ver fórmula)** (I) en donde A1 es CH; A2 se selecciona de CR13 y N; R1 se selecciona de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C4-C7, fenilo, heteroarilo C5-C6, alcoxi C1-C6, - O-(cicloalquilo C3-C7) y NR10aR10b; en donde el cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C4-C7, fenilo, heteroarilo C5-C6 y -O-(cicloalquilo C3-C7) están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, metoxi, alquilo C1-C3 y halógeno; L1 es un grupo conector seleccionado de -C(O)- y -S(O)n-, en donde n representa de 1 a 2; R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi y ciano; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi y ciano; R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, Ar, Cy, X, NR5aR5b y -C(O)-R15; Ar se selecciona de fenilo y heteroarilo C5-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno y -L2-R7; L2 es un grupo conector seleccionado de un enlace, -(CH2)m-, -O(CH2)m-, -alquenilo C2-C4-, -O-(alquinilo C2-C4)-, - (CH2)p-NH-(CH2)q-, y -(CH2)pC(O)-(CH2)q-; en donde m representa de 1 a 4 y p y q representan independientemente de 0 a 4; R7 se selecciona de hidrógeno; hidroxi; NR8aR8b; heterocicloalquilo C4-C7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3; cicloalquilo C3-C7; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo NR14aR14b; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, metoxi y metilo; Cy se selecciona de cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C4-C7, cicloalquenilo C5-C7 y heterocicloalquenilo C5-C7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, heterocicloalquilo C4-C7, NR11aR11b, =O, -C(O)-R15 y -C(O)O-R15; X se selecciona de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alcoxi C1-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, metoxi, halógeno, NR13aR13b y heterocicloalquilo C4-C7, en donde el heterocicloalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C3; R5a se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Ar y Cy; - C(O)-R9; -C(O)-OR9; y -SO2-R9; R5b se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3; R8a y R8b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3; R9 se selecciona de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C4-C7, fenilo y heteroarilo C5-C6; R10a y R10b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3; R11a y R11b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3; R12 se selecciona de hidrógeno, halógeno y metilo; R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C3, -C(O)-(heterocicloalquilo C4-C7), -C(O)-(alquilo C1-C3) y -C(O)- (cicloalquilo C3-C7); R13a y R13b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3; R14a y R14b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3; y R15 se selecciona de alquilo C1-C6, Ar, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C4-C7.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos
Campo técnico de la invención
Esta invención proporciona una clase de compuestos, sus sales, composiciones que los comprenden, procedimientos para su preparación y su uso en terapia, por ejemplo en el tratamiento o prevención de enfermedades parasitarias tales como la enfermedad de Chagas, tripanosomiasis humana africana (TAH), tripanosomiasis animal africana (AAT) y leishmaniosis, en particular leishmaniosis visceral (LV).
Antecedentes de la invención
Leishmaniosis
La leishmaniosis es causada en seres humanos y animales por protozoos parásitos de diferentes especies de leishmania que son transmitidos a los hospedantes por la picadura de moscas de la arena flebótomos hembra. Hay tres formas principales de leishmaniosis humana-visceral (a menudo conocida como kalaazar y la forma más grave de la enfermedad), cutánea (la más común)), y mucocutánea (la más desfigurante). La mayoría de las leishmaniosis son zoonosis (enfermedades que pueden ser transmitidas de animales a seres humanos) y los hospedantes reservorios incluyen muchas especies de mamíferos. Los perros son un reservorio importante de L. Infantum responsable de la leishmaniosis visceral.
Los animales también pueden padecer las formas visceral, cutánea y mucocutánea de la enfermedad.
Se calcula que 350 millones de personas están en riesgo de tener la enfermedad (la mayoría de ellos son niños), con 1,3 millones de casos nuevos y de 20.000 a 30.000 muertes al año. (Leishmaniasis Worldwide and Global Estimates of Its Incidence. Alvar J. et al. (2012) PLoS ONE 7(5): e35671. doi:10.1371/journal.pone.0035671) Los tratamientos actuales tienen inconvenientes graves en términos de eficacia, seguridad, resistencia a fármacos, estabilidad, coste y la mayoría carecen de una opción de administración oral (Structures, Targets and Recent Approaches in Anti-Leishmanial Drug Discovery and Development. Seifert K., Open Med Chem J. 2011; 5:31-39. doi: 10.2174/1874104501105010031). Se ha empezado a observar variación geográfica de la eficacia de los tratamientos actuales, por ejemplo, la eficacia de la anfotericina B liposomal en África oriental es inferior a la que se observa en el subcontinente Indio para la misma dosis ((a) Berman JD, Badaro R, Thakur CP, Wasunna KM, Behbehani K, et al. (1998) Efficacy and safety of liposomal amphotericin B (AmBisome) for visceral leishmaniasis in endemic developing countries. Bull World Health Organ 76: 25-32. (b) Eltahir A. G. Khalil, Teklu Weldegebreal, Brima M. Younis et al. Safety and Efficacy of Single Dose versus Multiple Doses of AmBisome® for Treatment of Visceral Leishmaniasis in Eastern Africa: A Randomised Trial. PLOS Neglected Tropical Diseases: publicado el 16 de enero 2014 (info:doi/10.1371/journal.pntd.0002613). También se ha encontrado que las tasas de eficacia varían dentro de África (Hailu A, Musa A, Wasunna M, Balasegaram M, Yifru S, et al. (2010) Geographical Variation in the Response of Visceral Leishmaniasis to Paromomycin in East Africa: A Multicentre, Open-Label, Randomized Trial. PLoS Negl Trop Dis 4(10): e709. doi:10.1371/journal.pntd.0000709).
Como tal, hay una necesidad real insatisfecha de nuevos fármacos orales y terapia de combinación para el tratamiento y la eliminación potencial de la leishmaniosis en determinadas zonas geográficas, que requieren desarrollo de múltiples agentes orales nuevos.
Enfermedad de Chagas
La enfermedad de Chagas es una antropozoonosis debida al parásito protozoo flagelado Trypanosoma cruzi. Se transmite a seres humanos y otros mamíferos por heces infectadas de un insecto triatomino chupador de sangre a través de la picadura del insecto, otra rotura de la piel o a través de membranas mucosas, incluyendo conjuntiva o mucosa oral/digestiva, produciendo ocasionalmente brotes con alimentos contaminados. La transmisión a través de transfusión de sangre, embarazo y parto, también es posible, y con menos frecuencia a través de trasplante de órganos o accidente en laboratorio.
La enfermedad de Chagas es endémica en gran parte de Méjico, América Central y América del Sur, donde se calcula que están infectadas 7-8 millones de personas. El insecto triatomina prolifera en condiciones de vivienda precarias (por ejemplo, paredes de barro, techos de paja), por lo que en los países endémicos, las personas que viven en zonas rurales están en mayor riesgo de adquirir la infección. La reciente migración de poblaciones de países endémicos para la enfermedad, ha aumentado la distribución geográfica de la enfermedad de Chagas, de modo que ahora se está convirtiendo en un problema de salud importante en EE.UU. y Canadá y en muchas partes de Europa y Pacífico Occidental. El destino más común para los emigrantes de América Latina es EE.UU., donde más de trescientos mil individuos están infectados con T. cruzi. España tiene el segundo número más alto de inmigrantes infectados, que se calcula en 67 mil pacientes. Aproximadamente trece mil mueren cada año por complicaciones de enfermedad cardiaca inducida por Chagas, un resultado de la infección crónica.
La enfermedad de Chagas se presenta en 2 fases. La fase inicial aguda dura aproximadamente 2 meses después de infección. Durante la fase aguda, circula un alto número de parásitos en la sangre. En la mayoría de los casos, los síntomas están ausente o son leves, pero pueden incluir fiebre, dolor de cabeza, agrandamiento de ganglios linfáticos, palidez, dolor muscular, dificultad para respirar, hinchamiento y dolor abdominal o torácico. Las manifestaciones de la enfermedad aguda desaparecen espontáneamente en aproximadamente 90% de los individuos infectados, incluso si la infección no se trata con fármacos tripanocidas. Aproximadamente 60-70% de estos pacientes no desarrollarán nunca enfermedad clínicamente evidente. Estos pacientes tienen la forma indeterminada de la enfermedad de Chagas crónica, que se caracteriza por ser positivos para anticuerpos contra T. cruzi en el suero, un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones normal, y examen radiológico normal de pecho, esófago y colon. El 30-40% restante de los pacientes posteriormente desarrollará una forma determinada de la enfermedad crónica.
Hasta 30% de los pacientes con la forma determinada pueden padecer trastornos cardiacos y hasta un 10% alteraciones o trastornos digestivos (típicamente agrandamiento del esófago o colon), neurológicos o mixtos. La infección puede conducir a la muerte súbita o insuficiencia cardiaca causada por la destrucción progresiva del músculo cardiaco.
Actualmente no hay vacuna para la enfermedad de Chagas. Las opciones de quimioterapia son limitadas: el benznidazol y nifurtimox son los únicos fármacos tripanocidas disponibles con eficacia probada contra la enfermedad de Chagas. Ambos medicamentos son casi 100% eficaces en la cura de la enfermedad si se dan pronto después de la infección al principio de la fase aguda. Sin embargo, aunque los estudios han mostrado que estos nitroderivados pueden reducir la parasitemia en la forma indeterminada crónica de la enfermedad, sigue siendo difícil la evidencia clara de su impacto en los resultados relacionados con el paciente. Además, el benznidazol y nifurtimox no se usan sistemáticamente en parte debido a sus efectos secundarios sustanciales (neurotoxicidad periférica, irritación del sistema digestivo y afecciones dermatológicas graves).
Se necesitan urgentemente tratamientos más nuevos, más seguros y eficaces para la enfermedad de Chagas. Tripanosomiasis africana humana (TAH)
La tripanosomiasis africana humana (TAH), llamada también la enfermedad del sueño africana, es una enfermedad parasitaria causada por los protozoos Trypanosoma brucei y transmitida por moscas tsetsé infectadas (Glossina spp.), de madres a hijos durante el embarazo y puede ser transmitida mecánicamente por productos sanguíneos. Existen dos formas de enfermedad dependiendo de la subespecie de parásito:
• Trypanosoma brucei gambiense (T.b. gambiense) que se encuentra en África occidental y central, representa aproximadamente 95% de los casos notificados de la enfermedad del sueño y causa una infección crónica. Una persona puede estar infectada durante meses o incluso años sin signos o síntomas importantes de la enfermedad. Cuando surgen los síntomas, el paciente a menudo está ya en la fase 2 de la enfermedad.
• Trypanosoma brucei rhodesiense (T.b. rhodesiense) se encuentra en África oriental y del sur y representa aproximadamente 5% de los casos notificados. Esta subespecie del parásito causa una infección aguda. Los primeros signos y síntomas de la fase 2 de la enfermedad se observan a los pocos meses o semanas después de la infección.
Esta enfermedad evoluciona a través de dos fases distintas. La fase 1 es la fase hemolinfática inicial de la infección y presenta síntomas no específicos incluyendo fiebre, erupción y fatiga. La fase 1 de la TAH no tratada da lugar a la fase 2 de la enfermedad o fase neurológica, donde el parásito invade el sistema nervioso central produciendo síntomas neurológicos graves y finalmente la muerte. La alteración del ciclo del sueño, lo que da el nombre a la enfermedad, es una característica importante de esta segunda fase.
Actualmente hay cuatro fármacos registrados para el tratamiento de la enfermedad del sueño. Muestran diferentes perfiles de eficacia dependiendo de las subespecies de T. brucei y la fase de la enfermedad. El tratamiento actual convencional para la fase 1 es la pentamidina intravenosa o intramuscular (para T. b. gambiense), o suramina intravenosa (para T. b. rhodesiense). Para la fase 2, el tratamiento de primera línea es el melarsoprol intravenoso, eflornitina sola, o eflornitina en combinación con nifurtimox. También se puede usar melarsoprol intravenoso en combinación con nifurtimox oral. Todos los fármacos tienen efectos adversos indeseables y en algunos casos graves. Se necesitan urgentemente tratamientos más seguros y eficaces para la TAH.
Tripanosomiasis africana animal (TAA)
La tripanosomiasis animal se conoce también como tripanosomiasis africana animal (TAA), y es una enfermedad de animales vertebrados no humanos. La tripanosomiasis africana humana (TAH) se conoce normalmente como la enfermedad del sueño. La tripanosomiasis animal es causada por diferentes especies y subespecies de parásitos del género Trypanosoma, tripanosomas que son patógenos para animales, incluyendo Trypanosoma congolense, Trypanosoma vivax, Trypanosoma brucei, Trypanosoma simiae, Trypanosoma godfreyi, Trypanosoma suis, y Trypanosoma evansi. Se cree que probablemente hay más especies o subespecies de tripanosomas no identificados que son patógenos para animales y que también causan la tirpanosomiasis animal. Los tripanosomas son protozoos parásitos en la familia Trypanosomatidae y la mayoría de los tripanosomas son transmitidos por moscas tsetsé infectando los tripanosomas la sangre del animal. Como tal, un animal infectado puede actuar como un reservorio de la enfermedad con el potencial resultante de mayor expansión de la enfermedad en zonas afectadas por la mosca tsetsé. En África, la enfermedad es más común en zonas afectadas por moscas tsetsé y se extiende por la picadura de una mosca tsetsé infectada o de otras moscas infectadas. Se pueden infectar muchos animales diferentes por tripanosomiasis animal, incluyendo ganado doméstico, tal como ganado vacuno, cabras, cerdos, ovejas y camellos. Se ha encontrado que también tienen tripanosomiasis animales salvajes, incluyendo elefantes y leopardos. Parásitos diferentes afectan a diferentes variedades de organismos. Los animales están principalmente expuestos a esta enfermedad donde sea que existan tripanosomas y el vector mosca tsetsé, y en África este "cinturón de tsetsé" está entre una latitud de 15° N y 29° S, desde el borde sur del desierto del Sahara hasta Zimbabwe, Angola y Mozambique.
En el ganado vacuno la enfermedad con frecuencia es mortal salvo que sea tratada. Los síntomas incluyen pérdida de condiciones, pérdida de peso grave/escualidez, anemia y fiebre. Los tratamientos actuales para la tripanosomiasis animal se introdujeron hace más de 50 años, formando en este momento los tratamiento principales el cloruro de isometamidio, bromuro de etidio y acetato de diaminazeno. Sin embargo, como describen Chitanga et al, en los últimos años ha habido problemas crecientes debido a la resistencia a los tratamientos actualmente disponibles, Chitanga et al., “High Prevalence of Drug Resistance in Animal Trypanosomes with a History of Drug Exposure”. PLoS Neglected Tropical Diseases, 2011,5, e1454.
La enfermedad es un problema particular en el África subsahariana, donde se denomina habitualmente TAA, nagana o plaga nagana, y tiene un efecto importante en la agricultura. En regiones donde afecta a rebaños, no solo se reduce significativamente la producción de carne y leche, sino que también está comprometido el uso de animales infectados para tareas vitales como arar. Bouyer et al. “Community- and farmer-based management of animal African trypanosomiasis in cattle”. Trends in Parasitology, 2013, 29, 519-522.
Por lo tanto, sería un gran beneficio económico para los ganaderos en regiones afectadas por la tripanosomiasis animal, y en particular para granjeros en el África subsahariana, proporcionar un tratamiento mejor para la TAA, un tratamiento mejor para la TAA adecuado para la inyección intramuscular, un tratamiento mejor para la TAA adecuado para inyecciones intramusculares formuladas como una sola dosis para la acción directa (tratamiento de un animal infectado) y/o utilidad profiláctica (animal no infectado).
Por lo tanto, son necesarios agentes antitripanosomiasis animal nuevos y eficaces. En particular, son necesarios nuevos agentes antitripanosomiasis animal que: sean eficaces contra infecciones por Trypanosoma congolense, Trypanosoma vivax, Trypanosoma brucei, Trypanosoma simiae, Trypanosoma godfreyi, Trypanosoma suis y/o Trypanosoma evansi; que sean eficaces contra Trypanosoma congolense y/o Trypanosoma vivax resistentes a fármacos; tengan potencial de bloqueo de transmisión; que puedan ser formulados para uso farmacéutico o veterinario, tal como para administración intramuscular u oral; o que puedan ser formulados para inyección subcutánea; o además que se puedan usar para el tratamiento de una sola dosis; o que se puedan usar para tratamiento profiláctico.
Los documentos WO 2014/151784 y US 2014/0275119 describen algunos compuestos de imidazopirimidina útiles para tratar, prevenir, inhibir, mejorar o erradicar la patología y/o sintomatología de una enfermedad causada por un parásito, tales como la leishmaniosis, tripanosomiasis africana humana y enfermedad de Chagas.
Los documentos WO 2014/151630 y US 2014/0275013 describen algunos compuestos útiles para tratar, prevenir, inhibir, mejorar o erradicar la patología y/o sintomatología de una enfermedad causada por un parásito, tales como la leishmaniosis, tripanosomiasis africana humana y enfermedad de Chagas.
Los documentos WO 2015/095477 y US 2015/175613 describen algunos compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina útiles para tratar, prevenir, inhibir, mejorar o erradicar la patología y/o sintomatología de una enfermedad causada por un parásito, tales como la leishmaniosis, tripanosomiasis africana humana y enfermedad de Chagas. El documento US 2008/0039457 describe algunos compuestos [1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4triazina útiles en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades relacionadas con la desregulación de las rutas de quinasas.
El documento WO 2014/151729 describe algunos compuestos bicíclicos para el tratamiento o prevención de enfermedades parasitarias que incluyen Leishmaniasis. El documento WO2010/059418 describe algunos compuestos bicíclicos útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades de protozoos mamíferos, que incluyen la tripanosomiasis africana, la enfermedad de Chagas y otras infecciones oportunas.
Sumario de la Invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales,
Figure imgf000005_0001
en donde
Ai es CH;
A2 se selecciona de CR13 y N;
Ri se selecciona de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C4-C7, fenilo, heteroarilo C5-C6, alcoxi C1-C6, -O-(cicloalquilo C3-C7) y NR10aR10b; en donde el cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C4-C7, fenilo, heteroarilo C5-C6 y -O-(cicloalquilo C3-C7) están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, metoxi, alquilo C1-C3 y halógeno;
L1 es un grupo conector seleccionado de -C(O)- y -S(O)n-, en donde n representa de 1 a 2;
R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi y ciano;
R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi y ciano;
R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, Ar, Cy, X, NR5aR5b y -C(O)-R15;
Ar se selecciona de fenilo y heteroarilo C5-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno y -L2-R7;
L2 es un grupo conector seleccionado de un enlace, -(CH2)m-, -O(CH2)m-, -alquenilo C2-C4-, -O-(alquinilo C2-C4)-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, y -(CH2)pC(O)-(CH2)q-; en donde m representa de 1 a 4 y p y q representan independientemente de 0 a 4;
R7 se selecciona de hidrógeno; hidroxi; NRsaRsb; heterocicloalquilo C4-C7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3; cicloalquilo C3-C7; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo NRuaRub; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, metoxi y metilo;
Cy se selecciona de cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C4-C7, cicloalquenilo C5-C7 y heterocicloalquenilo C5-C7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, heterocicloalquilo C4-C7, NRnaRnb, =O, -C(O)-R15 y -C(O)O-R15;
X se selecciona de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alcoxi C1-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, metoxi, halógeno, NR13aR13b y heterocicloalquilo C4-C7, en donde el heterocicloalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C3;
R5a se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Ar y Cy; -C(O)-Rg; -C(O)-ORg; y -SO2-R9;
R5b se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3;
R8a y R8b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C4-C7, fenilo y heteroarilo C5-C6;
R10a y R10b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3;
Rua y Rub se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3;
R12 se selecciona de hidrógeno, halógeno y metilo;
R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C3, -C(O)-(heterocicloalquilo C4-C7), -C(O)-(alquilo C1-C3)y -C(O)-(cicloalquilo C3-C7);
Ri3a y Ri3b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3;
Ri4a y R14b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3; y
R15 se selecciona de alquilo C1-C6, Ar, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C4-C7.
La presente invención se dirige también a un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se dirige a un compuesto de fórmula (I) que es
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La presente invención se dirige además a una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se dirige a una combinación que comprende (a) un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y (b) al menos un agente terapéutico adicional.
La presente invención se dirige además a un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en terapia.
La presente invención también se dirige a un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o prevención de una enfermedad parasitaria seleccionada de enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana y leishmaniosis. En una realización, la enfermedad parasitaria es la leishmaniosis. En una realización, la leishmaniosis es leishmaniosis visceral. En otra realización, la enfermedad parasitaria es la enfermedad de Chagas. En otra realización, la enfermedad parasitaria es la tripanosomiasis africana humana.
También se describe el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad parasitaria seleccionada de enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana y leishmaniosis. En una divulgación, la enfermedad parasitaria es la leishmaniosis. En una realización, la leishmaniosis es leishmaniosis visceral. En otra divulgación, la enfermedad parasitaria es la enfermedad de Chagas.
Se divulga además un método de tratamiento o prevención de una enfermedad parasitaria seleccionada de la enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana y leishmaniosis, cuyo método comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. En una divulgación, el mamífero es un ser humano. En otra divulgación, la leishmaniosis es leishmaniosis visceral. En una divulgación adicional, la enfermedad parasitaria es la enfermedad de Chagas.
También se divulga un compuesto de fórmula (IA), o una de sus sales,
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(IA)
en donde
A1 es CH;
A2 se selecciona de CR13 y N;
Ri se selecciona de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C4-C7, fenilo, heteroarilo C5-C6, alcoxi C1-C6, -O-(cicloalquilo C3-C7) y NR10aR10b; en donde el cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C4-C7, fenilo, heteroarilo C5-C6 y -O-(cicloalquilo C3-C7) están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados de hidroxi, metoxi, alquilo C1-C3 y halógeno;
L1 es un grupo conector seleccionado de -C(O)- y -S(O)n-; en donde n representa de 1 a 2;
R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi y ciano;
R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi y ciano;
R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, Ar, Cy, X y NR5aR5b;
Ar se selecciona de fenilo y heteroarilo C5-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de NR6aR6b y -L2-R7;
L2 es un grupo conector seleccionado de un enlace , -(CH2)m-, -O(CH2)m-, -alquenilo C2-C4- y -O-(alquenilo C2-C4-); en donde m representa de 1 a 4;
R7 se selecciona de hidrógeno, heterocicloalquilo C4-C7, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi y NRsaRsb;
Cy se selecciona de cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C4-C7, cicloalquenilo C5-C7 y heterocicloalquenilo C5-C7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C3, heterocicloalquilo C4-C7 y NRm Rub;
X se selecciona de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alcoxi C1-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, metoxi, halógeno y heterocicloalquilo C4-C7, en donde el heterocicloalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C3;
R5a se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, -C(O)-Rg, -C(O)-ORg y -SO2-R9;
R5b se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3;
R6a y R6b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3;
R8a y R8b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6;
Rg se selecciona de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C4-C7, fenilo y heteroarilo C5-C6;
R10a y R10b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3;
Rua y Rub se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3;
R12 se selecciona de hidrógeno, halógeno y metilo; y
R13 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3;
También se divulga un compuesto de fórmula (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
También se divulga un compuesto de fórmula (IA) que
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También se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, también se divulga una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. También se divulga una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de fórmula (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (ii) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se divulga una combinación que comprende (a) un compuesto de fórmula (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y (b) al menos un agente terapéutico adicional.
También se divulga un compuesto de fórmula (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en terapia. De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en terapia, cuya terapia es humana o veterinaria.
También se divulga un método de tratamiento o prevención de una enfermedad parasitaria, por ejemplo, la enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana, tripanosomiasis africana animal o leishmaniosis, en particular leishmaniosis visceral, cuyo método comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. En una divulgación, el mamífero es un ser humano. Por consiguiente, se divulga un método de tratamiento de una enfermedad parasitaria seleccionada de la enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana y leishmaniosis, cuyo método comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En una divulgación, el mamífero es un ser humano. En una divulgación, la enfermedad parasitaria es la leishmaniosis. En otra divulgación, la leishmaniosis es leishmaniosis visceral. En una divulgación adicional, la enfermedad parasitaria es la enfermedad de Chagas. En una divulgación adicional, la enfermedad parasitaria es la tripanosomiasis africana humana.
También se divulga un compuesto de fórmula (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de una enfermedad parasitaria, por ejemplo, la enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana, tripanosomiasis africana animal o leishmaniosis, en particular leishmaniosis visceral. Por consiguiente, también se divulga un compuesto de fórmula (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o prevención de una enfermedad parasitaria seleccionada de enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana y leishmaniosis. En una divulgación, la enfermedad parasitaria es la leishmaniosis. En una divulgación, la leishmaniosis es leishmaniosis visceral. En otra divulgación, la enfermedad parasitaria es la enfermedad de Chagas. En una divulgación adicional, la enfermedad parasitaria es la tripanosomiasis africana humana.
También se divulga el uso de un compuesto de fórmula (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad parasitaria, por ejemplo, enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana, tripanosomiasis africana animal o leishmaniosis, en particular leishmaniosis visceral. Por consiguiente, también se divulga el uso de un compuesto de fórmula (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad parasitaria seleccionada de enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana y leishmaniosis. En una divulgación, la enfermedad parasitaria es la leishmaniosis. En una divulgación, la leishmaniosis es leishmaniosis visceral. En otra divulgación, la enfermedad parasitaria es la enfermedad de Chagas. En una divulgación adicional, la enfermedad parasitaria es la tripanosomiasis africana humana.
Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales.
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En un segundo aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Debe entenderse que la referencia en la presente memoria a "un compuesto de la invención" significa un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales.
Puesto que un compuesto de la invención está previsto para usar en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que se proporciona en forma sustancialmente pura, por ejemplo, al menos 60% pura, más adecuadamente al menos 75% pura y preferiblemente al menos 85%, en especial al menos 98% pura (los % están en peso/peso). Las preparaciones impuras del compuesto de la invención se pueden usar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y preferiblemente de 10 a 59% de un compuesto de la invención o su sal farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) que está en forma de una base libre. En un aspecto adicional, la invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
Las sales de los compuestos de fórmula (I) o (IA) incluyen sales farmacéuticamente aceptables y sales que pueden no ser farmacéuticamente aceptables pero pueden ser útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I) o (IA) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales se pueden obtener a partir de determinados ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
Los ejemplos de sales son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido. Para una revisión de las sales adecuadas, véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977). Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) o (IA) incluyen ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido ortofosfórico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido glicerofosfórico, tartárico, benzoico, glutámico, aspártico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico tal como 2-naftalenosulfónico, ácido hexanoico o ácido acetilsalicílico. En un aspecto de la invención, un compuesto de fórmula (I) o (IA) está en la forma de una sal de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido ortofosfórico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico.
Los ejemplos de sales de adición de base inorgánica farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) o (IA) incluyen sales de amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, litio, magnesio, mangánica, manganeso, potasio, sodio, zinc y similares.
Una sal de un compuesto de fórmula (I) o (IA) puede existir en todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.
Las sales se pueden formar usando técnicas bien conocidas en la materia, por ejemplo, por precipitación de una disolución seguido de filtración, o por evaporación del disolvente.
Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales del compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido o base adecuado, respectivamente. La sal puede precipitar de una disolución y recogerla por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente.
Típicamente, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se puede formar por reacción de un compuesto de fórmula (I) o (IA) con un ácido adecuado (tal como ácidos bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, maleico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico o succínico), opcionalmente en un disolvente orgánico, para dar la sal que normalmente se aísla, por ejemplo, por cristalización y filtración.
El compuesto de fórmula (I) o (IA) también se puede preparar como el N-óxido.
Se apreciará que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los cuales precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como ''solvatos''. Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Se pueden usar disolventes con altos puntos de ebullición y/o disolventes con una alta tendencia a formar enlaces de hidrógeno, tales como agua, etanol, alcohol i'so-propílico, y W-metilpirrolidona, para formar solvatos. Los métodos para la identificación de la forma solvatada incluyen, pero no se limitan a RMN y microanálisis. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) o (IA) pueden existir como solvatos. Como se usa en la presente memoria, el término solvato abarca solvatos tanto de un compuesto base libre como de cualquiera de sus sales.
Algunos compuestos de la invención contienen átomos quirales y por lo tanto pueden existir en una o más (al menos una) formas estereoisómeras. La presente invención abarca todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, incluyendo isómeros ópticos, sea como estereoisómeros individuales o como sus mezclas incluyendo modificaciones racémicas. Cualquier estereoisómero puede contener menos de 10% en peso, por ejemplo, menos de 5% en peso o menos de 0,5% en peso, de cualquier otro estereoisómero. Por ejemplo, cualquier isómero óptico puede contener menos de 10% en peso, por ejemplo menos de 5% en peso, o menos de 0,5% en peso, de su antípoda. Salvo que se especifique de otra forma (por ejemplo, cuando se muestra la estereoquímica absoluta), para los compuestos de la invención que tienen al menos un estereocentro, y que por lo tanto pueden formar enantiómeros, el compuesto puede contener una mezcla de enantiómeros, por ejemplo, una mezcla de enantiómeros 1:1, es decir, una mezcla racémica de enantiómeros. Esta mezcla de enantiómeros se puede separar usando técnicas convencionales tales como H PLC quiral. Para un isómero del compuesto de la invención para el que se expone la estereoquímica absoluta o que se describe de otra forma como un enantiómero individual, dicho isómero de un compuesto de la invención tiene, en una realización, al menos 80% de e.e. En otra realización, dicho isómero de un compuesto de la invención tiene al menos 90% de e.e., por ejemplo, al menos 95% de e.e. En otra realización, dicho isómero del compuesto de la invención corresponde a al menos 98% de e.e, por ejemplo al menos 99% de e.e.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina o amorfa. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como polimorfos, todos los cuales están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La forma o formas polimórficas termodinámicamente más estables de los compuestos de la invención, tienen interés particular. En un aspecto de la invención, un compuesto de fórmula (I) es cristalino.
Las formas polimórficas de compuestos de la invención se pueden caracterizar y diferenciar usando una serie de técnicas analíticas convencionales que incluyen, pero no se limitan a la difracción de rayos X de polvo (XRPD), espectroscopía infrarroja (IR), espectroscopía Raman, calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y resonancia magnética nuclear de estado sólido (ssNMR).
Los compuestos de fórmula (I) o (IA) pueden existir en forma de variaciones isotópicas. Una variación isotópica de un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se define como una en la que se sustituye al menos un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F y 36Cl, respectivamente. Algunas variaciones isotópicas de un compuesto de fórmula (I) o (IA) o una de sus sales o solvatos, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora un isótopo radiactivo, tal como 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además la sustitución con isótopos tales como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o requisitos de dosis menores, y por lo tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en general se pueden preparar por procedimientos convencionales tales como por métodos ilustrativos o por las preparaciones descritas en los ejemplos en lo sucesivo, usando variaciones isotópicas adecuadas de reactivos adecuados.
A partir de lo anterior se apreciará que los compuestos de fórmula (I) o (IA) y sus sales pueden existir, por lo tanto, como solvatos, hidratos, isómeros y formas polimórficas.
Los expertos en la técnica apreciarán que algunos derivados de los compuestos de fórmula (I) o (IA), aunque no tienen necesariamente actividad farmacológica como tales, se pueden administrar y después ser metabolizados en el cuerpo para formar compuestos de fórmula (I) o (IA), cuyos compuestos son farmacológicamente activos. Dichos derivados se denominan en la presente memoria "profármacos". Por consiguiente, un compuesto de fórmula (I) o (IA) puede existir en la forma de un profármaco. Los ejemplos de derivados adecuados se describen en Drugs of Today, Volumen 19, Número 9, 1983, pág. 499-538 y en Topics in Chemistry, Capítulo 31, pág. 306-316 y en “Design of Prodrugs" de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Capítulo 1.
Términos y definiciones
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (IA), la expresión “alquilo C1-C6” significa un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada (alquilo) que contiene al menos uno, y como máximo seis átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo o hexilos.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (IA), la expresión “alquilo C1-C3” significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos uno, y como máximo tres átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo C1-C3 incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (IA), la expresión “alquenilo C2-C6” significa un grupo hidrocarbonado insaturado de cadena lineal o ramificada, que contiene al menos dos, y como máximo seis átomos de carbono, en donde el grupo hidrocarbonado tiene una o más posiciones de insaturación, cada una de las cuales está presente como un doble enlace. Los ejemplos de alquenilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a etenilo (-CH=CH-), propenilo (-CH2-CH=CH-), isopropenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, 1-propenilo, 2-butenilo y 2-metil-2-butenilo.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (IA), la expresión “-alquenilo C2-C4-” significa un radical divalente (que actúa como un grupo conector) de alqueno C2-C4, que es un grupo hidrocarbonado insaturado de cadena lineal o ramificada, que contiene al menos dos, y como máximo cuatro átomos de carbono, en donde el grupo hidrocarbonado tiene una o más posiciones de insaturación cada una de las cuales está presente como un doble enlace. Los ejemplos de -alquenilo C2-C4- incluyen, pero no se limitan a -etenilo-, -propenilo- e -isopropenilo-. Como se usa en la presente memoria para la fórmula (IA), la expresión “-O-(alquenilo C2-C4)-” significa un radical divalente (que actúa como un grupo conector) de O-(alqueno C2-C4), en donde el alqueno C2-C4 es como se define en la presente memoria, y en donde uno de los radicales está en el átomo de oxígeno y el otro radical está en uno de los átomos de carbono. Los ejemplos de -O-(alquenilo C2-C4)- incluyen, pero no se limitan a -Oetenilo-, -Opropenilo- o -Oisopropenilo-.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (IA), la expresión “alcoxi C1-C6” significa un grupo O-(alquilo C1-C6) lineal o ramificado que contiene al menos uno, y como máximo seis átomos de carbono. Los ejemplos de alcoxi C1-C6 incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi y hexoxi. Como se usa en la presente memoria para la fórmula (IA), la expresión “cicloalquilo C3-C7” significa un anillo carbocíclico saturado, no aromático, que contiene al menos tres y como máximo siete átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-C7 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (IA), la expresión “cicloalquenilo C5-C7” significa un anillo carbocíclico insaturado, no aromático, que contiene al menos cinco y como máximo siete átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo C4-C7 incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (IA), la expresión “-O-(cicloalquilo C3-C7)" significa un grupo cicloalquilo C3-C7 como se define en la presente memoria, unido a un átomo de oxígeno, teniendo el átomo de oxígeno un radical que forma un punto de unión para el grupo -O-(cicloalquilo C3-C7). Los ejemplos de grupos -O-(cicloalquilo C3-C7) incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (IA), la expresión “heterocicloalquilo C4-C7” significa un anillo saturado que contiene al menos cuatro y como máximo siete átomos, que incluye uno o más, por ejemplo dos, heteroátomos en el anillo, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo C4-C7 incluyen, pero no se limitan a tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrohiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,4-dioxanilo, tiomorfolinilo, 1,4-oxatianilo, 1,4-ditianilo, dioxepanilo, azepanilo, oxepanilo y diazepanilo. El punto de unión del resto de la molécula puede ser cualquier átomo de carbono o nitrógeno adecuado.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (IA), la expresión “heterocicloalquenilo C5-C7” significa un anillo insaturado no aromático que contiene al menos cinco y como máximo siete átomos, que incluye uno o más, por ejemplo dos, heteroátomos en el anillo, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heterocicloalquenilo C5-C7 incluyen, pero no se limitan a dihidropiranilo, dihidrofuranilo, dihidrotiofenilo, pirrolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, dioxepinilo, dihidropirrolilo, dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrotiazolilo y dihidrotiopiranilo.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (IA), la expresión “heteroarilo C5-C6” se refiere a un anillo aromático que comprende cinco o seis heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los ejemplos de grupos heteroarilo C5-C6 incluyen, pero no se limitan a furanilo, tiofenilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo e isoxazolilo.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (IA), el término “halógeno” se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (I), la expresión “alquilo C1-C6” significa un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada (alquilo) que contiene al menos uno, y como máximo seis átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo o hexilo.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (I), la expresión “alquilo C1-C3” significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos uno, y como máximo tres átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo C1-C3 incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (I), la expresión “alquenilo C2-C6” significa un grupo hidrocarbonado insaturado de cadena lineal o ramificada, que contiene al menos dos, y como máximo seis átomos de carbono, en donde el grupo hidrocarbonado tiene una o más (al menos una) posiciones de insaturación, cada una de las cuales está presente como un doble enlace. Los ejemplos de alquenilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a etenilo (-CH=CH-), propenilo (-CH2-CH=CH-), isopropenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, 1-propenilo, 2-butenilo y 2-metil-2-butenilo.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (I), la expresión “-alquenilo C2-C4-” significa un radical divalente (que actúa como un grupo conector) de alqueno C2-C4, que es un grupo hidrocarbonado insaturado de cadena lineal o ramificada, que contiene al menos dos, y como máximo cuatro átomos de carbono, en donde el grupo hidrocarbonado tiene una o más (al menos una) posiciones de insaturación cada una de las cuales está presente como un doble enlace. Los ejemplos de -alquenilo C2-C4- incluyen, pero no se limitan a -etenilo-, -propenilo- e -isopropenilo-.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (I), la expresión “-O-(alquenilo C2-C4)-” significa un radical divalente (que actúa como un grupo conector) de O-(alqueno C2-C4), en donde el alqueno C2-C4 es como se define en la presente memoria, y en donde uno de los radicales es un átomo de oxígeno y el otro radical es uno de los átomos de carbono. Los ejemplos de -O-(alquenilo C2-C4)- incluyen, pero no se limitan a -Oetenilo-, -Opropenilo- o -Oisopropenilo-. Como se usa en la presente memoria para la fórmula (I), la expresión “alcoxi C1-C6” significa un grupo O-(alquilo C1-C6) lineal o ramificado que contiene al menos uno, y como máximo seis átomos de carbono. Los ejemplos de alcoxi C1-C6 incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi y hexoxi.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (I), la expresión “cicloalquilo C3-C7” significa un anillo carbocíclico saturado, no aromático, que contiene al menos tres y como máximo siete átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-C7 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (I), la expresión “cicloalquenilo C5-C7” significa un anillo carbocíclico insaturado, no aromático, que contiene al menos cinco y como máximo siete átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo C4-C7 incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (I), la expresión “-O-(cicloalquilo C3-C7)" significa un grupo cicloalquilo C3-C7 como se define en la presente memoria, unido a un átomo de oxígeno, teniendo el átomo de oxígeno un radical que forma un punto de unión para el grupo -O-(cicloalquilo C3-C7). Los ejemplos de grupos -O-(cicloalquilo C3-C7) incluyen ciclopropiiloxi, ciclobutiiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (I), la expresión “heterocicloalquilo C4-C7” significa un anillo saturado que contiene al menos cuatro y como máximo siete átomos en el anillo, en donde al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo C4-C7 incluyen, pero no se limitan a tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrohiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,4-dioxanilo, tiomorfolinilo, 1,4-oxatianilo, 1,4-ditianilo, dioxepanilo, azepanilo, oxepanilo y diazepanilo. El punto de unión del resto de la molécula puede ser cualquier átomo de carbono o nitrógeno adecuado.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (I), la expresión “heterocicloalquenilo C5-C7” significa un anillo insaturado no aromático que contiene al menos cinco y como máximo siete átomos en el anillo, en donde al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heterocicloalquenilo C5-C7 incluyen, pero no se limitan a dihidropiranilo, dihidrofuranilo, dihidrotiofenilo, pirrolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, dioxepinilo, dihidropirrolilo, dihidropirazolilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrotiazolilo y dihidrotiopiranilo.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (I), la expresión “heteroarilo C5-C6” se refiere a un anillo aromático que comprende cinco o seis átomos en el anillo, en donde al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo C5-C6 incluyen, pero no se limitan a furanilo, tiofenilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo e isoxazolilo.
Como se usa en la presente memoria para la fórmula (I), el término “halógeno” se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
Como se usa en la presente memoria, el término "insaturado" significa que tiene uno o más (al menos uno) dobles enlaces.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, A2 es N. En otro aspecto, A2 es CR13. En otro aspecto, A2 es CH.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R1 es heterocicloalquilo C4-C7 opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C3 o con uno o dos halógenos. En un aspecto, R1 es pirrolidinilo, oxazolilo o azetidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con un metilo o con uno o dos fluoros. En un aspecto, R1 es pirrolidinilo, difluroroazetidinilo o difluoropirrolidinilo. En otro aspecto, R1 es pirrolidinilo. En otro aspecto, R1 es 1 -pirrolidinilo.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, L1 se selecciona de -C(O)- y -S(O)n-; en donde n representa 2. En otro aspecto, L1 es -C(O)-.
Con respecto a la fórmula (I), en una realización de la invención, L1-R1 es
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Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metilo y metoxi. En otro aspecto, R3 es hidrógeno o halógeno. En otro aspecto, R3 es halógeno. En otro aspecto, R3 es fluoro o cloro. En un aspecto adicional, R3 es fluoro. En un aspecto adicional más, R3 es hidrógeno. En un aspecto adicional, R3 es hidrógeno o fluoro.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R4 es hidrógeno, halógeno o metilo. En otro aspecto, R4 es hidrógeno.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R3 se selecciona de fluoro, cloro, metilo y metoxi, y R4 es hidrógeno; o R4 se selecciona de fluoro, cloro y metilo, y R3 es hidrógeno.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, Ar, Cy y X. En otro aspecto, R2 es hidrógeno.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R2 es halógeno. En otro aspecto, R2 es fluoro o cloro. Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R2 es Ar.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, Ar se selecciona de fenilo y heteroarilo C5-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno y -L2-R7.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, Ar se selecciona de fenilo y heteroarilo C5-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo que es -L2-R7.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, Ar es fenilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto, Ar es fenilo no sustituido.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, Ar es heteroarilo C5-C6 opcionalmente sustituido. En un aspecto, Ar es piridilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto, Ar es 2-piridilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto, Ar es 3-piridilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto, Ar es 4-piridilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de la invención, Ar es heteroarilo C5-C6 no sustituido.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, L2 se selecciona de un enlace, -(CH2)m- y -O(CH2)m-, en donde m representa de 1 a 4. En otro aspecto, L2 es un enlace. En otro aspecto, L2 es -(CH2)m-. En un aspecto adicional, L2 es alquenilo C2-C4-. En un aspecto, m representa de 1 a 3.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R7 se selecciona de hidrógeno, heterocicloalquilo C4-C7 y alcoxi C1-C6. En otro aspecto, R7 es hidrógeno. En otro aspecto, R7 es heterocicloalquilo C4-C7, por ejemplo, morfolinilo. En otro aspecto, R7 es alcoxi C1-C6 , por ejemplo metoxi.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R2 es Cy.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, Cy se selecciona de heterocicloalquilo C4-C7 y heterocicloalquenilo C5-C7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C3. Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, Cy se selecciona de heterocicloalquilo C4-C7 y heterocicloalquenilo C5-C7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, =O, -C(O)-R15 y -C(O)O-R15. En otro aspecto, Cy se selecciona de heterocicloalquilo C4-C7 y heterocicloalquenilo C5-C7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3, por ejemplo con uno o dos grupos metilo.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, Cy es heterocicloalquilo C4-C7 opcionalmente sustituido. En otro aspecto, Cy es heterocicloalquilo C4-C7 no sustituido. En un aspecto, Cy es morfolinilo. En otro aspecto, Cy es 4-morfolinilo.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, Cy es heterocicloalquenilo C5-C7 opcionalmente sustituido. En otro aspecto, Cy es heterocicloalquenilo C4-C7 no sustituido.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R2 es X.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, X se selecciona de alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, metoxi, halógeno y heterocicloalquilo C4-C7 , en donde el heterocicloalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C3. En otro aspecto, X se selecciona de alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, metoxi, halógeno y heterocicloalquilo C4-C7, en donde el heterocicloalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C3.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, X es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En otro aspecto, X es alquilo C1-C6 sustituido con un grupo hidroxi. En otro aspecto, X es alquilo C1-C6 sustituido con un grupo heterocicloalquilo C4-C7 que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C3. En otro aspecto, X es -CH2- sustituido con un grupo heterocicloalquilo C4-C7 que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C3. Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto, X es -CH2- sustituido con un grupo heterocicloalquilo C4-C7 seleccionado de morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C3, por ejemplo un grupo metilo. En otro aspecto, X es alquilo C1-C6 no sustituido.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, X es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En otro aspecto, X es alquenilo C2-C6 sustituido con un grupo hidroxi. En otro aspecto, X es alquenilo C2-C6 no sustituido. Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R5a se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R5b es hidrógeno.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R5a y R8b se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, Rg es alquilo C 1-C6.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R10a y R10b se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, Rm y Rnb se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R12 se selecciona de hidrógeno y metilo. En otro aspecto, R12 es hidrógeno.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C3 y -C(O)-(heterocicloalquilo C4-C7). En otro aspecto, R13 se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo. En otro aspecto, R13 es hidrógeno.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R12 es hidrógeno y R13 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3. En otro aspecto, R12 es hidrógeno y R13 se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo. En otro aspecto, R12 es metilo y R13 es hidrógeno.
Con respecto a la fórmula (I), en un aspecto de la invención, R15 es alquilo C1-C6.
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, en donde:
A1 es CH;
A2 se selecciona de CR13 y N;
R1 es heterocicloalquilo C4-C7, opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos;
L1 es -C(O)-;
R3 se selecciona de hidrógeno y halógeno;
R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno y metilo;
R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, Ar, Cy y X;
Ar se selecciona de fenilo y heteroarilo C5-C6 , cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno y -L2-R7;
L2 es un grupo conector seleccionado de -(CH2)m- y -O(CH2)m-, en donde m representa 1;
R7 es hidrógeno;
Cy es heterocicloalquilo C4-C7, que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de metilo, metoxi, -C(O)-R15 y -C(O)O-R15;
X es alquilo C1-C6, que está opcionalmente sustituido con un grupo heterocicloalquilo C4-C7;
R12 se selecciona de hidrógeno, halógeno y metilo;
R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C3 y -C(O)-(heterocicloalquilo C4-C7); y
R15 es alquilo C1-C6.
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, en donde:
A1 es CH;
A2 es CH;
R1 es heterocicloalquilo C4-C7;
L1 es -C(O)-;
R3 es halógeno;
R4 es hidrógeno;
R2 es heterocicloalquilo C4-C7; y
R12 es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:
N-(3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(7-fenilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(7-morfolinoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida;
N-(3-(7-morfolinoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(7-fenilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(5-metil-3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxam ida;
N-(3-(5-etil-3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida;
N-(3-(6-metil-3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(6-metil-3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxam ida;
N-(4-fluoro-3-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-isobutilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-isopropilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(3-(morfolinometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(4-(morfolinometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida; N-(3-(3-(1,4-oxazepan-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida;
3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
(R) -3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida; (S) -3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida; 3.3- difluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)azetidina-1-carboxamida;
3.3- difluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida; N-(4-fluoro-3-(3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(6-metoxipiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(2-metilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(3-(2,6-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida;
N-(3-(3-((2S ,6R)-2,6-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida; N-(4-fluoro-3-(3-(3-metilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(piperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida; N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-2-metilpirrolidina-1 -carboxamida;
(R) -N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-2-metilpirrolidina-1-carboxamida;
(S) -N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-2-metilpirrolidina-1-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-3-metilpirrolidina-1 -carboxamida;
(R) -N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-3-metilpirrolidina-1-carboxamida;
(S) -N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-3-metilpirrolidina-1-carboxamida;
4-(7-(2-fluoro-5-(pirrolidina-1 -carboxamido)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo; N-(4-fluoro-3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(6-metilpiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(morfolin-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(2-metilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
(S)-N-(4-fluoro-3-(3-(2-metilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(3-(2,2-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida;
N-(3-(3-(3,3-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(4-metilmorfolin-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
3-(7-(2-fluoro-5-(pirrolidina-1 -carboxamido)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)morfoline-4-carboxilato de terc-butilo; N-(4-fluoro-3-(3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(2,4-difluoro-5-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(3-(4-acetilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-3-metilazetidina-1-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(5-(pirrolidina-1-carbonil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)azetidina-1-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(3-oxopiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-((tetrahidrofuran-3-il)metil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)tetrahidrofuran-3-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)tetrahidrofuran-2-carboxamida; y
N-(3-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida;
o una de sus sales.
En un aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:
N-(3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida; N-(3-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(7-fenilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(7-morfolinoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida;
N-(3-(7-morfolinoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(7-fenilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(5-metil-3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(5-etil-3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida;
N-(3-(6-metil-3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(6-metil-3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-isobutilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-isopropilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(morfolinometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(4-(morfolinometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(3-(1,4-oxazepan-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida;
3- fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
(R)-3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
3.3- difluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)azetidina-1-carboxamida;
3.3- difluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(6-metoxipiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(2-metilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(3-(2,6-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida;
N-(3-(3-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(3-metilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(piperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-2-metilpirrolidina-1-carboxamida;
(R)-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-2-metilpirrolidina-1-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-3-metilpirrolidina-1-carboxamida;
(R) -N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-3-metilpirrolidina-1-carboxamida;
(S) -N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-3-metilpirrolidina-1-carboxamida;
4- (7-(2-fluoro-5-(pirrolidina-1 -carboxamido)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo; N-(4-fluoro-3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(6-metilpiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida; N-(4-fluoro-3-(3-(morfolin-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(2-metilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
(S)-N-(4-fluoro-3-(3-(2-metilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(3-(2,2-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida;
N-(3-(3-(3,3-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(4-metilmorfolin-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
3-(7-(2-fluoro-5-(pirrolidina-1 -carboxamido)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)morfoline-4-carboxilato de terc-butilo; N-(4-fluoro-3-(3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(2,4-difluoro-5-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(3-(4-acetilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-3-metilazetidina-1-carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(5-(pirrolidina-1-carbonil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)azetidina-1 -carboxamida; y
N-(4-fluoro-3-(3-(3-oxopiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
o una de sus sales.
En un aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:
N-(3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(7-fenilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(7-morfolinoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(7-morfolinoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida; y
N-(3-(7-fenilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
o una de sus sales.
En un aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) es la N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida o una de sus sales.
En un aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) es la N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida.
En un aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000019_0001
una de sus sales.
En un aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000019_0002
Con respecto a la fórmula (IA), A2 es N. En otra divulgación, A2 es CR13.
Con respecto a la fórmula (IA), R1 es heterocicloalquilo C4-C6. En otra divulgación, R1 es pirrolidinilo.
Con respecto a la fórmula (IA), L1 se selecciona de -C(O)- y -S(O)n-; en donde n representa 2. En otra divulgación, L1 es -C(O)-.
Con respecto a la fórmula (IA), R3 es hidrógeno o halógeno. En otra divulgación, R3 es halógeno. En otro aspecto, R3 es fluoro o cloro. En una divulgación adicional, R3 es fluoro. En un aspecto adicional más, R3 es hidrógeno. En una divulgación adicional, R3 es hidrógeno o fluoro.
Con respecto a la fórmula (IA), R4 es hidrógeno.
Con respecto a la fórmula (IA), R2 es hidrógeno.
Con respecto a la fórmula (IA), R2 es halógeno. En otra divulgación, R2 es fluoro o cloro.
Con respecto a la fórmula (IA), R2 es NR5aR5b.
Con respecto a la fórmula (IA), R2 es Ar.
Con respecto a la fórmula (IA), Ar se selecciona de fenilo y heteroarilo C5-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de NR6aR6b y -L2-R7.
Con respecto a la fórmula (IA), Ar se selecciona de fenilo y heteroarilo C5-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo que es NR6aR6b.
Con respecto a la fórmula (IA), Ar se selecciona de fenilo y heteroarilo C5-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo que es -L2-R7.
Con respecto a la fórmula (IA), Ar es fenilo opcionalmente sustituido. En otra divulgación, Ar es fenilo no sustituido. Con respecto a la fórmula (IA), Ar es heteroarilo C5-C6 opcionalmente sustituido. En una divulgación, Ar es piridilo opcionalmente sustituido. En otra divulgación, Ar es 2-piridilo opcionalmente sustituido. En otra divulgación, Ar es 3-piridilo opcionalmente sustituido. En otra divulgación, Ar es 4-piridilo opcionalmente sustituido. En una divulgación de la invención, Ar es heteroarilo C5-C6 no sustituido.
Con respecto a la fórmula (IA), L2 se selecciona de un enlace, -(CH2)m- y -O(CH2)m-, en donde m representa de 1 a 4. En otra divulgación, L2 es un enlace. En otra divulgación, L2 es -(CH2)m-. En una divulgación, L2 es alquenilo C2-C4-. En una divulgación, m representa de 1 a 3.
Con respecto a la fórmula (IA), R7 se selecciona de hidrógeno, heterocicloalquilo C4-C7 y alcoxi C1-C6. En otra divulgación, R7 es hidrógeno. En otra divulgación, R7 es heterocicloalquilo C4-C7, por ejemplo, morfolinilo. En otra divulgación, R7 es alcoxi C1-C6 , por ejemplo metoxi.
Con respecto a la fórmula (IA), R2 es Cy.
Con respecto a la fórmula (IA), Cy se selecciona de heterocicloalquilo C4-C7 y heterocicloalquenilo C5-C7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C3.
Con respecto a la fórmula (IA), Cy se selecciona de heterocicloalquilo C4-C7 y heterocicloalquenilo C5-C7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3, por ejemplo con uno o dos grupos metilo. Con respecto a la fórmula (IA), Cy es heterocicloalquilo C4-C7 opcionalmente sustituido. En otra divulgación, Cy es heterocicloalquilo C4-C7 no sustituido. En una divulgación, Cy es morfolinilo.
Con respecto a la fórmula (IA), Cy es heterocicloalquenilo C5-C7 opcionalmente sustituido. En otra divulgación, Cy es heterocicloalquenilo C4-C7 no sustituido.
Con respecto a la fórmula (IA), R2 es X.
Con respecto a la fórmula (IA), X se selecciona de alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, metoxi, halógeno y heterocicloalquilo C4-C7 , en donde el heterocicloalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C3. En otra divulgación, X se selecciona de alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, metoxi, halógeno y heterocicloalquilo C4-C7, en donde el heterocicloalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C3.
Con respecto a la fórmula (IA), X es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En otra divulgación, X es alquilo C1-C6 sustituido con un grupo hidroxi. En otra divulgación, X es alquilo C1-C6 sustituido con un grupo heterocicloalquilo C4-C7 que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C3. En otra divulgación, X es -CH2- sustituido con un grupo heterocicloalquilo C4-C7 que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C3.
Con respecto a la fórmula (Ia), X es -CH2- sustituido con un grupo heterocicloalquilo C4-C7 seleccionado de morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C3, por ejemplo un grupo metilo. En otra divulgación, X es alquilo C1-C6 no sustituido.
Con respecto a la fórmula (IA), X es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En otra divulgación, X es alquenilo C2-C6 sustituido con un grupo hidroxi. En otra divulgación, X es alquenilo C2-C6 no sustituido.
Con respecto a la fórmula (IA), R5a se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6.
Con respecto a la fórmula (IA), R5b es hidrógeno.
Con respecto a la fórmula (IA), R6a y R6b se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3. En otra divulgación, R6a y R6b son ambos metilo.
Con respecto a la fórmula (IA), R8a y R8b se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6.
Con respecto a la fórmula (IA), R9 es alquilo C1-C6.
Con respecto a la fórmula (IA), R10a y R10b se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
Con respecto a la fórmula (IA), Rm y Rub se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
Con respecto a la fórmula (IA), R12 se selecciona de hidrógeno y metilo. En otra divulgación, R12 es hidrógeno.
Con respecto a la fórmula (IA), R13 se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo. En otra divulgación, R13 es hidrógeno. El compuesto de fórmula (I) o (IA) se selecciona de:
N-(3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(7-fenilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(4-fluoro-3-(7-morfolinoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida
N-(3-(7-morfolinoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(7-fenilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;
N-(3-(3-morfolino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida;
o una de sus sales.
Preparación de compuestos
Un compuesto de fórmula (I) o (IA) y sus sales, se pueden preparar por la metodología descrita en lo sucesivo. Los procedimientos generales que se pueden usar para sintetizar un compuesto de fórmula (I) o (IA) se resumen en los esquemas de reacción 1 a 3, y se ilustran en los ejemplos.
Figure imgf000021_0001
Esquema 1
Los compuestos de fórmula (Ia), que son compuestos de fórmula (I) o (IA) en donde A1 es CH y A2 es CR13, se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento en el esquema 1.
Los compuestos de fórmula (Ia), en donde R2 es Ar, heterocicloalquilo C4-C7, heterocicloalquenilo C5-C7, NRsaRsb o X, se pueden obtener por reacción de compuestos de fórmula (Ia), en donde R2 es bromo, con R2-Y, en donde R2 es Ar, heterocicloalquilo C4-C7, heterocicloalquenilo C5-C7, NR5aR5b o X, e Y es hidrógeno o un ácido o éster borónico, por ejemplo, tetrafluoroborato.
Por ejemplo, cuando R2-Y es morfolina, pirrolidina o piperidina (Y es hidrógeno), la reacción se puede llevar a cabo mediante ultrasonidos o con microondas.
Por ejemplo, cuando R2-Y es HNR5aR5b, la reacción se puede llevar a cabo usando una reacción de acoplamiento en presencia de un agente de paladio tal como tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) y una base adecuada, tal como bis(trimetilsilil)amida de litio y un ligando adecuado, por ejemplo cloruro de paladio (II)-fenetilamina.
Por ejemplo, cuando R2-Y es X-H, la reacción con el compuesto (la), en donde R2 es bromo, se puede llevar a cabo mediante una reacción de acoplamiento, en presencia de un agente de paladio adecuado, tal como acetato de paladio.
En otra alternativa, los compuestos de fórmula (Ia) se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de fórmula 8, en donde R3, R4, R12 y R13 son como se definen para la fórmula (I) o (IA), con R1 (L1 )Cl, en donde L1 y R1 son como se definen para la fórmula (I) o (IA), en presencia de una base adecuada, en un disolvente adecuado, tal como DCM:piridina, en donde la piridina es tanto un codisolvente como una base, o usando una base tal como Et3N en un disolvente adecuado, tal como 1,2-dicloroetano.
Por ejemplo, cuando R1(L1 )Cl es R1C(O)Cl, en donde R1 es como se define para la fórmula (I) o (IA), la reacción se puede llevar a cabo en una base adecuada tal como dimetilaminopiridina en piridina, en un disolvente adecuado tal como DCM, a una temperatura elevada, o alternativamente, los compuestos 8 se pueden hacer reaccionar con trifosgeno en un disolvente adecuado, tal como 1,2-dicloroetano, seguido de reacción con R1-H, por ejemplo pirrolidina, en presencia de una base adecuada tal como Et3N.
R1(L1 )Cl puede estar disponible en el comercio o se puede hacer usando procedimientos convencionales, por ejemplo a partir de R1C(O)OH, que a su vez está disponible en el comercio o se puede hacer usando procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula 8 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula 7, en donde R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, Ar, Cy, NR5aR5b, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; R3, R4, R12 y R13 son como se definen para la fórmula (I) o (IA), por reducción del grupo nitro del compuesto 7 a un grupo amina, usando un agente de reducción adecuado. Por ejemplo, el compuesto 7 se puede hacer reaccionar con hierro en cloruro amónico en un disolvente adecuado tal como EtOH y agua, a temperatura elevada.
Alternativamente, los compuestos de fórmula 8 se pueden preparar mediante una reacción de ciclación entre compuestos de fórmula 14, en donde R1, R3, R4, R12 y R13 son como se definen para la fórmula (I) o (IA), y reactivos adecuados, en un procedimiento análogo a la preparación de los compuestos de fórmula 7 o compuestos de fórmula (I) o (IA) a partir del compuesto 15.
Los compuestos de fórmula 7 se pueden preparar mediante una reacción de ciclación entre los compuestos de fórmula 4, en donde, R3, R4 R12 y R13 son como se definen para la fórmula (I) o (IA), y reactivos adecuados. Por ejemplo, cuando R2 es Ar, el reactivo puede ser ArCH(Br)C(O)H, en donde Ar es como se define para la fórmula (I) o (IA), en presencia de un disolvente adecuado tal como DCE o acetonitrilo. Cuando R2 es Cy unido por N el reactivo puede ser [(Cy unido por N)(Bt)CH-]2, en donde Cy unido por N es como se define para la fórmula (I) o (IA) en donde Cy contiene un átomo de nitrógeno que está unido al resto de la molécula, en presencia de un catalizador adecuado, tal como un haluro metálico, por ejemplo, bromuro de cinc.
Los compuestos de fórmula 4 se pueden preparar mediante una reacción de acoplamiento entre los compuestos de fórmula 3a, en donde R12 se selecciona de hidrógeno y metilo y R13 es como se define para la fórmula (I) o (IA), y compuestos de ácido borónico de fórmula 3b, en donde R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi y ciano, y R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi y ciano, en presencia de un catalizador adecuado tal como catalizador de paladio, por ejemplo Pd(PPh3)4 y una base adecuada tal como NaHCO3, en un disolvente adecuado tal como dioxano, a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula 3a y 3b se pueden adquirir, por ejemplo en ALDRICH, o se pueden hacer usando procedimientos convencionales.
En una alternativa adicional, los compuestos de fórmula (Ia) se pueden hacer por medio de una reacción de ciclación entre los compuestos de fórmula 15, en donde R1, R3, R4, R12 y R13 son como se definen para la fórmula (I) o (IA), y reactivos adecuados. Por ejemplo, cuando R2 es Ar, el reactivo puede ser ArCH(Br)C(O)H, en donde Ar es como se define para la fórmula (I) o (IA), en presencia de un disolvente adecuado tal como DCE o acetonitrilo. Cuando R2 es Cy unido por N el reactivo puede ser [(Cy unido por N)(Bt)CH-]2, en donde Cy unido por N es como se define para la fórmula (I) o (IA) en donde Cy contiene un átomo de nitrógeno que está unido al resto de la molécula, en presencia de un catalizador adecuado, tal como un haluro metálico, por ejemplo, bromuro de cinc.
Los compuestos de fórmula 15 se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de fórmula 14, en donde R3, R4, R12 y R13 son como se definen para la fórmula (I) o (IA), con R1 (L1)Cl, en donde L1 y R1 son como se definen para la fórmula (I) o (IA), en presencia de una base adecuada, en un disolvente adecuado, tal como DCM:piridina, en donde la piridina es tanto un codisolvente como una base, o usando una base tal como Et3N en un disolvente adecuado, tal como 1,2-dicloroetano.
Por ejemplo, cuando R1(L1 )Cl es R1C(O)Cl, en donde R1 es como se define para la fórmula (I) o (IA), la reacción se puede llevar a cabo en una base adecuada tal como dimetilaminopiridina en piridina, en un disolvente adecuado tal como DCM, a una temperatura elevada, o alternativamente, los compuestos 14 se pueden hacer reaccionar con trifosgeno en un disolvente adecuado, tal como 1,2-dicloroetano, seguido de reacción con R1-H, por ejemplo pirrolidina, en presencia de una base adecuada tal como Et3N.
Ri(Li)Cl puede estar disponible en el comercio o se puede hacer usando procedimientos convencionales, por ejemplo a partir de R1C(O)OH, que a su vez está disponible en el comercio o se puede hacer usando procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula 14 se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula 4, en donde R3, R4 R12 y R13 son como se definen para la fórmula (I) o (IA), por reducción del grupo nitro del compuesto 4 a un grupo amina, usando un agente de reducción adecuado. Por ejemplo, el compuesto 4 se puede hacer reaccionar con hierro en cloruro amónico en un disolvente adecuado tal como una mezcla de agua, 1,4-dioxano y EtOH, a temperatura elevada.
Alternativamente, los compuestos de fórmula 15 se pueden obtener mediante una reacción de acoplamiento entre los compuestos de fórmula 3a, en donde R12 y R13 son como se definen para la fórmula (I), y ésteres de boronato de fórmula BB, en donde R3, R4, L1 y R1 son como se definen para la fórmula (I), en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo Pd(PPh3)4, y una base adecuada tal como Na2CO3, en un disolvente adecuado tal como dioxano, a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula BB se pueden preparar mediante procedimientos de borilación a partir de los compuestos de fórmula CC, en presencia de un catalizador adecuado tal como un catalizador de paladio, por ejemplo Pd2(dba)3, y un ligando tal como XPhos, una base adecuada tal como KOAc, en un disolvente adecuado tal como dioxano, a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula C C se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula DD, en donde R3 y R4 son los mismos que se definen para la fórmula (I), mediante condiciones de preparación de urea convencionales, tales como reacción con 1,1 ’-carbonildiimidazol en presencia de una base adecuada tal como DIPEA, usando DCM como disolvente, seguido de reacción del correspondiente R1, usando un disolvente adecuado, tal como DCM, por ejemplo a t.a.
Los compuestos de fórmula 3a pueden estar disponibles en el comercio o se pueden hacer usando procedimientos convencionales.
Figure imgf000023_0001
Esquema 1a
Los compuestos de fórmula 15 se pueden preparar alternativamente mediante una reacción de ciclación entre los compuestos de fórmula B, en donde R1, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I) o (IA), y el compuesto de fórmula C (carbonato de guanidina), calentando la mezcla en presencia de una base adecuada, p. ej., MeONa, en un disolvente adecuado, p. ej. MeOH. El compuesto de fórmula C (carbonato de guanidina) puede actuar tanto como reactivo y como base. Preferiblemente, el carbonato de guanidina (fórmula C) actúa tanto como reactivo y como base, el disolvente es etanol y la reacción se calienta a 80°C durante la noche.
Los compuestos de fórmula B se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula A, en donde R1, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I) o (IA), mediante reacción de formación de enamina, p. ej., usando DMF-DMA como una fuente para el acetal dimetílico de la N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula A se pueden obtener mediante condiciones de preparación de urea convencionales a partir de los compuestos de fórmula 34, en donde R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I) o (IA), tal como reacción de 1,1’-carbonildiimidazol en presencia de una base adecuada tal como DIPEA usando DCM como disolvente, seguido de reacción del correspondiente R1, usando un disolvente adecuado, tal como DCM, por ejemplo, a t.a. Preferiblemente, se añade un compuesto de fórmula R1-C(O)Cl a una disolución enfriada del compuesto de fórmula 34 y DMAP en piridina/DCM, y la mezcla de reacción después se calienta a 50°C durante la noche.
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Esquema 2
Los compuestos de fórmula (Ic-i), que son compuestos de fórmula (I) o (IA) en donde A1 es CH, A2 es N, R2 es Ar como se definen para la fórmula (I) o (IA), R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi y ciano, R12 se selecciona de hidrógeno y metilo , y R13 es como se define para la fórmula (I) o (IA), se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento en el esquema 2.
Los compuestos de fórmula (Ic-i) se pueden obtener por reducción del grupo nitro a un grupo amina de los compuestos de fórmula 29, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi y ciano, y R12 se selecciona de hidrógeno y metilo, y Ar es como se define para la fórmula (I) o (IA), usando un agente de reducción adecuado, seguido de reacción con reactivos adecuados para así introducir un grupo L1-R1, en donde L1 y R1 son como se definen para la fórmula (I) o (IA). Por ejemplo, los compuestos de fórmula 29 se pueden hacer reaccionar con hierro en cloruro amónico en un disolvente adecuado tal como agua, a temperatura elevada. A esto le puede seguir la reacción con R1 (L1)Cl, en donde L1 y R1 son como se definen para la fórmula (I) o (IA), en presencia de una base adecuada, en un disolvente adecuado, tal como DCM:piridina, en donde la piridina es tanto codisolvente como base, o usando una base tal como Et3N en un disolvente adecuado, tal como 1,2-dicloroetano. Por ejemplo, cuando R1 (L1)Cl es R1C(O)Cl, en donde R1 es como se define para la fórmula (I) o (IA), la reacción se puede llevar a cabo en una base adecuada tal como dimetilaminopiridina en piridina, en un disolvente adecuado tal como DCM, a una temperatura elevada, o alternativamente, los compuestos se pueden hacer reaccionar con trifosgeno en un disolvente adecuado, tal como 1,2-dicloroetano, seguido de reacción con Ri-H, por ejemplo pirrolidina, en presencia de una base adecuada tal como Et3N.
R1(L1)Cl puede estar disponible en el comercio o se puede hacer usando procedimientos convencionales, por ejemplo a partir de R1C(O)OH, que a su vez está disponible en el comercio o se puede hacer usando procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula 29 se pueden obtener por una reacción de acoplamiento entre los compuestos de fórmula 27, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi y ciano, y R12 se selecciona de hidrógeno y metilo, y compuestos R2-Y.
Los compuestos de fórmula 29, en donde R2 es Ar, heterocicloalquilo C4-C7, heterocicloalquenilo C5-C7, NR5aR5b o X, se pueden obtener por reacción de compuestos de fórmula 27, con R2-Y, en donde R2 es Ar, heterocicloalquilo C4-C7, heterocicloalquenilo C5-C7, NR5aR5b o X, e Y es hidrógeno o un ácido o éster borónico, por ejemplo tetrafluoroborato.
Por ejemplo, cuando R2-Y es éster Ar-borónico, la reacción puede tener lugar en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio con una base adecuada, tal como carbonato sódico, en un disolvente adecuado, tal como DMF y agua, a temperatura elevada.
Por ejemplo, cuando R2-Y es morfolina, pirrolidina o piperidina (Y es hidrógeno), la reacción se puede llevar a cabo mediante ultrasonidos o con microondas.
Por ejemplo, cuando R2-Y es HNR5aR5b, la reacción se puede llevar a cabo usando una reacción de acoplamiento en presencia de un agente de paladio tal como tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) y una base adecuada, tal como bis(trimetilsilil)amida de litio y un ligando adecuado, por ejemplo cloruro de paladio (II)-fenetilamina.
Por ejemplo, cuando R2-Y es X-H, la reacción con compuestos de fórmula 27 se puede llevar a cabo mediante una reacción de acoplamiento, en presencia de un agente de paladio adecuado, tal como acetato de paladio.
Los compuestos de fórmula 27 se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula 26, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi y ciano, y R12 se selecciona de hidrógeno y metilo, por tratamiento de los compuestos de fórmula 26 con un reactivo de bromación adecuado tal como bromo en ácido acético, en presencia de un catalizador tal como acetato de sodio, o de forma similar tratamiento con un agente de cloración o agente de yodación adecuado, según se desee.
Los compuestos de fórmula 26 se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula 24, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi y ciano y R12 se selecciona de hidrógeno y metilo. Los compuestos de fórmula 24 se pueden hacer reaccionar con 2-bromo-1,1-dietoxi-etano (compuesto 25) en presencia de un ácido adecuado tal como HBr, en un disolvente adecuado tal como etanol, a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula 24, en donde R12 es hidrógeno, se pueden obtener por una reacción entre los compuestos de fórmula 22, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi y ciano, y el compuesto 23.
Los compuestos de fórmula 22 se pueden obtener en el comercio o sintetizar de acuerdo con procedimientos convencionales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula 22, en donde R3 o R4 se seleccionan de bromo, metilo, metoxi y ciano se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula 22a, por una reacción de dibromación de acuerdo con K., Shoji et al. Bull. Chem. Soc. Japan, 1987, 60(7), 2667.
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Los compuestos de fórmula 24, en donde R12 es metilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula A, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi y ciano. El compuesto 23 se puede hacer reaccionar con los compuestos de fórmula A en un disolvente adecuado, por ejemplo EtOH y agua, por ejemplo, como describen Jonge, I. de et al., Australian Journal of Chemistry, 1987, 40 (12), 1979- 1988.
Los compuestos de fórmula A se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula Z, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi y ciano, por ejemplo, por tratamiento de los compuestos de fórmula Z con peryodato sódico, en presencia de un catalizador tal como C31H29Br2N3Ru*CH2C l2, en un disolvente adecuado tal como agua y acetonitrilo, por ejemplo, como describen Bera, J.K. et al, Journal of the American Chemical Society, 2014,136 (40), 13987- 13990.
Los compuestos de fórmula Z pueden estar disponibles en el comercio o preparar usando procedimientos convencionales.
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Fórmula (Ic-ii)
R 1
Esquema 3
Los compuestos de fórmula (Ic-ii), que son compuestos de fórmula (I) o (IA) en donde A1 es CH, A2 es N, y R2, R3, R4 R12 y R13 son como se definen para la fórmula (I) o (IA), se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento en el esquema 3.
Será fácilmente evidente para el experto en la técnica, que el esquema 3 representa esencialmente las mismas etapas sintéticas que las del esquema 2, en un orden diferente, y que por lo tanto se pueden usar condiciones de reacción similares para cada una de las etapas sintéticas equivalentes del esquema 3 como se ha indicado para el esquema 2.
Los compuestos de fórmula 32, en donde R12 es halógeno, se pueden preparar por una reacción de halogenación de compuestos de fórmula 32, en donde R12 es hidrógeno. Por ejemplo, para preparar los compuestos de fórmula 32, en donde R12 es Br, se puede llevar a cabo una reacción de bromación usando un agente de bromación, tal como N-bromosuccinimida, en un disolvente adecuado, tal como DMF.
Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores que se pueden usar en las rutas sintéticas descritas en la presente memoria y los medios para su eliminación, en T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", 4S Edición, J. Wiley and Sons, 2006.
Para cualquiera de las reacciones o procedimientos descritos en lo que antecede, se pueden usar métodos convencionales de calentamiento y enfriamiento, por ejemplo, baños de aceite de temperatura regulada o bloques calentadores de temperatura regulada, y baños de hielo/sal o baños de hielo seco/acetona, respectivamente. Se pueden usar métodos convencionales de aislamiento, por ejemplo, extracción de o en disolventes acuosos o no acuosos. Se pueden usar métodos convencionales de secado de disolventes orgánicos, disoluciones o extractos, tales como agitación con sulfato magnésico anhidro, o sulfato sódico anhidro, o paso a través de una frita hidrófoba. Se pueden usar métodos convencionales de purificación, por ejemplo, cristalización y cromatografía, por ejemplo cromatografía en sílice o cromatografía de fase inversa, según se requiera. La cristalización se puede llevar a cabo usando disolventes convencionales tales como acetato de etilo, metanol, etanol o butanol, o sus mezclas acuosas. Se apreciará que las temperaturas y tiempos de reacción específicos se determinarán típicamente mediante técnicas de seguimiento de reacciones, por ejemplo cromatografía de capa fina y LC-MS.
Las formas isómeras individuales de los compuestos de la invención se pueden preparar como isómeros individuales usando procedimientos convencionales tales como cristalización fraccionada de derivados diastereoisómeros o cromatografía líquida de alto rendimiento quiral (HPLC quiral).
La estereoquímica absoluta de los compuestos se puede determinar usando métodos convencionales, tales como cristalografía de rayos X.
Métodos de uso
Los expertos en la técnica apreciarán que las referencias en la presente memoria al tratamiento se refieren al tratamiento de afecciones establecidas. Sin embargo, los compuestos de fórmula (I) o (IA) y sus sales farmacéuticamente aceptables, dependiendo de la afección, también pueden ser útiles para prevenir (profilaxis) algunas enfermedades. Por lo tanto, en una realización, se proporciona el tratamiento o prevención de una enfermedad. En otra realización, se proporciona el tratamiento de una enfermedad. En una realización adicional, se proporciona la prevención de una enfermedad.
Por lo tanto, se proporciona como un aspecto adicional de la invención, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en terapia.
Se apreciará que, cuando se usa en terapia un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se usa como un agente terapéutico activo.
Por lo tanto, también se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o prevención de una enfermedad parasitaria, por ejemplo, la enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana, tripanosomiasis africana animal o leishmaniosis, en particular leishmaniosis visceral. Se proporciona además un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Chagas. Se proporciona también un compuesto de fórmula (I) o (IA) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de la leishmaniosis. Se proporciona también un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o prevención de la leishmaniosis visceral. Se proporciona también un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o prevención de la tripanosomiasis africana humana.
Se proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad parasitaria, por ejemplo la enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana, tripanosomiasis africana animal o leishmaniosis, en particular leishmaniosis visceral. Se proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la leishmaniosis. Se proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la leishmaniosis visceral. Se proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Chagas. Se proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la tripanosomiasis africana humana.
Se proporciona además un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad parasitaria, por ejemplo la enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana, tripanosomiasis africana animal o leishmaniosis, en particular leishmaniosis visceral, cuyo método comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Se proporciona también un método de tratamiento o prevención de la leishmaniosis, cuyo método comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Se proporciona además un método de tratamiento o prevención de la leishmaniosis visceral, cuyo método comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Se proporciona además un método de tratamiento o prevención de la enfermedad de Chagas, cuyo método comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Se proporciona además un método de tratamiento o prevención de una tripanosomiasis africana humana, cuyo método comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Por lo tanto, también se proporciona la N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o prevención de una enfermedad parasitaria, por ejemplo la enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana, tripanosomiasis africana animal o leishmaniosis, en particular leishmaniosis visceral. Se proporciona además la N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Chagas. Se proporciona además la N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o prevención de tripanosomiasis africana humana. Se proporciona además la N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o prevención de leishmaniosis. Se proporciona además la N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o prevención de leishmaniosis visceral.
Se proporciona además el uso de la N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad parasitaria, por ejemplo la enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana, tripanosomiasis africana animal o leishmaniosis, en particular leishmaniosis visceral. Se proporciona además el uso de la N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Chagas. Se proporciona además el uso de la N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la tripanosomiasis africana humana. Se proporciona además el uso de N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la leishmaniosis. Se proporciona además el uso de N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la leishmaniosis visceral.
Se proporciona además un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad parasitaria, por ejemplo la enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana, tripanosomiasis africana animal o leishmaniosis, en particular leishmaniosis visceral, cuyo método comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Se proporciona además un método para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Chagas, cuyo método comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Se proporciona además un método para el tratamiento o prevención de la tripanosomiasis africana humana cuyo método comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Se proporciona además un método para el tratamiento o prevención de la leishmaniosis, cuyo método comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Se proporciona además un método para el tratamiento o prevención de la leishmaniosis visceral, cuyo método comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Composiciones y formulaciones
Aunque es posible que, para usar en los métodos divulgados, un compuesto de fórmula (I) o (IA) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueda administrar como la sustancia a granel, normalmente es preferible presentar el principio activo en una formulación farmacéutica, por ejemplo, en donde el agente se mezcla con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica convencional.
El término "vehículo" se refiere a un diluyente, excipiente y/o vehículo con el que se administra un compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener combinaciones de más de un vehículo. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua, soluciones salinas, soluciones acuosas de dextrosa, soluciones acuosas de glicerol y aceites, incluyendo los de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Se usan preferiblemente como vehículos agua o soluciones acuosas, soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol, en particular para soluciones inyectables. Se describen vehículos farmacéuticamente aceptables en “Remington’s Pharmaceutical Sciences” de E.W. Martin, 18a Edición. La elección del vehículo farmacéutico se puede hacer con relación a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica convencional. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender, además del vehículo, cualquier aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de recubrimiento y/o agente(s) solubilizantes.
La frase "farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente memoria, se refiere a sales, entidades moleculares y otros ingredientes de las composiciones que en general son fisiológicamente tolerables y típicamente no producen reacciones adversas cuando se administran a un mamífero (p. ej., ser humano). De forma adecuada, como se usa en la presente memoria, la frase "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por la agencia reguladora de un gobierno federal o estatal, para usar en mamíferos, y más en particular en seres humanos, o citado en la Farmacopea de EE.UU. u otros textos generalmente reconocidos, por ejemplo, Union of Pure and Applied Chemistry (lUPAC) Handbook of Pharmaceutical Salts, Edición 2011.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, que es generalmente seguro, no tóxico y no es biológicamente o de otra forma indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario, así como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente solicitud incluye tanto uno como más de uno de dichos excipientes.
Los compuestos de la invención se pueden formular para la administración de cualquier forma conveniente, para usar en medicina humana o veterinaria, por analogía con la formulación de antibacterianos, tales como agentes antituberculosos, o formulación de agentes antimalaria.
Los compuestos de la invención normalmente, pero no necesariamente, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de administrar a un paciente. En un aspecto, la invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para su receptor.
Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención se puede determinar por métodos conocidos en la técnica. Las cantidades terapéuticamente eficaces dependerán de la edad y el estado fisiológico general del sujeto, la vía de administración y la formulación farmacéutica usada. Las dosis terapéuticas en general estarán entre aproximadamente 1 y 2000 mg/día, por ejemplo entre aproximadamente 500 y 2000 mg/día. La dosis diaria usada para el tratamiento humano estará en el intervalo de 1 a 2000 mg, que se puede administrar en una o dos dosis diarias, por ejemplo, dependiendo de la vía de administración y la afección del sujeto. Cuando la composición comprende unidades de dosificación, cada unidad contendrá de 1 mg a 2 g del principio activo. Cuando la forma farmacéutica es un comprimido, el peso total del comprimido es adecuadamente 1000 mg o menor.
En general, una dosis adecuada para un animal estará en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 15 mg/kg de peso corporal al día, el compuesto se administra de forma conveniente en una forma farmacéutica unitaria; que contiene, por ejemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de principio activo. Estas dosis se basan en una vaca promedio que tiene un peso de aproximadamente 20 kg a 1500 kg, y más en particular de 600 kg a 800 kg.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad parasitaria, por ejemplo la enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana, tripanosomiasis africana animal o leishmaniosis, en particular leishmaniosis visceral, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere incluso además a una composición farmacéutica que comprende a) un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y b) un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende a) N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que las composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con la presente invención pueden estar en forma de suspensiones, cápsulas o comprimidos administrados por vía oral, parenteral, transdérmica, inhalación, sublingual, tópica, implante, nasal o entérica (o administrado por otra mucosa), que se pueden formular de una forma convencional usando uno o más (al menos uno) vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, la composición farmacéutica se formula para administración oral.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las que están en una forma adaptada para uso oral en mamíferos, incluyendo seres humanos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas en una forma adaptada para uso oral, y se pueden usar para el tratamiento de una enfermedad parasitaria, por ejemplo la enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana, tripanosomiasis africana animal o leishmaniosis, en particular leishmaniosis visceral, en mamíferos, incluyendo seres humanos.
El compuesto de la invención se puede administrar para aplicaciones de liberación inmediata, retrasada, modificada, sostenida, pulsada o controlada.
La composición se puede formular para administrar por cualquier ruta conveniente. Para el tratamiento de una enfermedad parasitaria, por ejemplo la enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana, tripanosomiasis africana animal o leishmaniosis, en particular leishmaniosis visceral, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, aerosoles o preparaciones líquidas, para uso oral.
Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes para la formación de comprimidos, por ejemplo, estearato magnésico, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo, almidón de patata; o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos se pueden recubrir por métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar en forma de un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, o ácido sórbico, y si se desea agentes de sabor y colorantes convencionales.
Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención, o puede estar presente en la formulación en combinación con uno o más (al menos uno) agentes terapéuticos adicionales.
Por lo tanto, la invención proporciona en un aspecto adicional, una combinación que comprende (a) un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y (b) al menos un agente terapéutico adicional. La combinación comprende además opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más (al menos uno) agentes terapéuticos adicionales.
Los ejemplos de dichos uno o más (al menos uno) agentes terapéuticos adicionales son agentes anti-leishmania, que incluyen, pero no se limitan a miltefosina, paromomocina, estibugluconato sódico, antimoniato de meglumina, desoxicolato de anfotericina B o anfotericina B liposomal. En un aspecto de la invención para el tratamiento oral, el agente terapéutico adicional es la miltefosina. Dicha quimioterapia está determinada por el criterio del médico que trata, usando combinaciones de fármacos preferidas. Además de lo mencionado anteriormente, también se pueden usar agentes terapéuticos anti-leishmania futuros que surjan de estudios clínicos, como el uno o más (al menos uno) agentes terapéuticos adicionales en una combinación con un compuesto de fórmula (I) o (IA).
En otro aspecto, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o (IA) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más (al menos uno) agentes terapéuticos adicionales, tales como un agente antiparasitario, un agente anti-SIDA o anti-VIH o un agente anti-TB
En un aspecto adicional, el uno o más (al menos uno) agentes terapéuticos adicionales es, por ejemplo, un agente útil para el tratamiento de una enfermedad parasitaria en un mamífero, una vacuna terapéutica, un agente anti-TB o un agente para el tratamiento del VIH/SIDA.
Los compuestos de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y el o los agentes terapéuticos adicionales, se pueden usar en combinación por administración simultánea en una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos agentes. Alternativamente, la combinación se puede administrar por separado en composiciones farmacéuticas separadas, que incluye cada una uno de los agentes de una forma secuencial, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o (IA) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable se administra primero y el otro agente segundo y viceversa. Dicha administración secuencial puede ser cercana en el tiempo (p. ej., simultáneamente) o remota en el tiempo. Por ejemplo, la administración del otro agente de varios minutos a varias decenas de minutos después de la administración del primer agente, y la administración del otro agente de varias horas a varios días después de la administración del primer agente, están dentro del alcance de la invención, en donde el lapso de tiempo no está limitado. Por ejemplo, un agente se puede administrar una vez al día, y el otro agente se puede administrar 2 o 3 veces al día, o un agente se puede administrar una vez por semana y el otro agente se puede administrar una vez al día.
Cuando la administración es secuencial, se puede administrar primero el compuesto de la presente invención o uno o más (al menos uno) agentes terapéuticos adicionales. Cuando la administración es simultánea, la combinación se puede administrar en la misma o en diferente composición farmacéutica. Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que el compuesto y los agentes deben ser estables y ser compatibles entre sí y con los otros componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado, se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, convenientemente de forma conocida para dichos compuestos en la técnica.
Durante un régimen de tratamiento, se apreciará que la administración de cada agente de la combinación se puede repetir una o más (al menos una) vez.
Además, los agentes se pueden administrar en la misma o diferentes formas farmacéuticas, p. ej., un agente se puede administrar por vía tópica y el otro compuesto se puede administrar por vía oral. De forma adecuada, ambos agentes se administran por vía oral.
Las combinaciones se pueden presentar como un kit de combinación. Por la expresión "kit de combinación" o "kit de partes" como se usa en la presente memoria, se entiende la composición o composiciones farmacéuticas que se usan para administrar la combinación de acuerdo con la invención. Cuando los agentes de la combinación se administran simultáneamente, el kit de combinación puede contener los agentes en una sola composición farmacéutica, tal como un comprimido, o en composiciones farmacéuticas separadas. Cuando los agentes no se administran simultáneamente, el kit de combinación contendrá cada agente en composiciones farmacéuticas separadas, en un solo envase o en composiciones farmacéuticas separadas en envases separados. El kit de combinación puede estar provisto también de instrucciones, tal como instrucciones de dosis y administración. Dichas instrucciones de dosis y administración pueden ser del tipo que se proporcionan a un médico, por ejemplo, mediante una etiqueta del fármaco, o pueden ser del tipo que proporciona un médico, tal como instrucciones a un paciente. En un aspecto, el uno o más (al menos uno) agentes terapéuticos adicionales, es una vacuna terapéutica. Un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede administrar, por lo tanto, junto con vacuna contra infección parasitaria. Las vacunas veterinarias existentes para la leishmaniosis incluyen CaniLeish y Leishmune.
Un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede i) administrar a un individuo que se ha vacunado previamente contra la infección parasitaria; ii) administrar a un individuo que posteriormente se vacuna contra la infección parasitaria; o iii) se puede coadministrar con una vacuna contra infección parasitaria, administrando el compuesto de la invención y la vacuna juntos en la misma forma farmacéutica o coadministrando el compuesto de la invención y la vacuna en formas farmacéuticas separadas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o (IA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable se usa en combinación con uno o más (al menos uno) agentes terapéuticos adicionales, la dosis del compuesto o agente puede diferir de aquella cuando el compuesto o agente se usa solo. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis adecuadas. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención y el uno o más (al menos uno) agentes terapéuticos adicionales necesarios para usar en el tratamiento, variarán con la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y afección del paciente y finalmente estará a discreción del médico o veterinario que atiende.
Abreviaturas
Cuando se describe la invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos. Las abreviaturas y símbolos usados en la presente memoria están de acuerdo con el uso común de dichas abreviaturas y símbolos por los expertos en la técnica química. Se usan las siguientes abreviaturas en la presente memoria:
AcOEt acetato de etilo
SIDA síndrome de inmunodeficiencia adquirida
aprox. aproximadamente
Bt 1,2,3-benzotriazol
CDCl3 cloroformo deuterado
CLND detección de quimioluminiscencia de nitrógeno
CO2 dióxido de carbono
Cy ciclohexanos
DAPI 4',6-diamidino-2-fenilindol
DAST trifluoruro de dietilaminoazufre
DCE 1,2-dicloroetano
DCM diclorometano
DIPEA diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMEM medio Eagle modificado por Dulbecco
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DMSO-ds dimetilsulfóxido deuterado
Et2O éter dietílico
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
FBS suero bovino fetal
g gramos
GFP proteína verde fluorescente
h horas
H2O agua
HCl ácido clorhídrico
H EPES ácido 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]etanosulfónico
VIH virus de inmunodeficiencia humana
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
Hz hertz
KOH potasio
L litros
LCM S cromatografía líquida/espectrometría de masas
M molar
MeCN acetonitrilo
MEM 2-metoxietoximetilo
MeOH metanol
min minutos
ml mililitros
mmol milimoles
nM milimolar
|jM micromolar
MS espectro de masas
N concentración normal
NaOH hidróxido sódico
RMN espectroscopía de resonancia magnética nuclear
PBS solución salina tamponada con fosfato
PBS-A álbúmina de suero bovino
Pd(dppf)Cl2.DCM [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano PMA 12-miristato-13-acetato de forbol
FR de fondo redondo
RPMI Roswell Park Memorial Institute
t.a./TA temperatura ambiente
MP material de partida
SNAP cartuchos de cromatografía ultrarrápida Biotage®
THF tetrahidrofurano
THP tetrahidropiranilo
THP-1 línea celular de leucemia monocítica aguda humana
TLC cromatografía de capa fina
UPLC cromatografía líquida de ultra-rendimiento
XPhos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, como guía para el experto en la técnica para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. Aunque se describen realizaciones particulares de la invención, el experto en la técnica apreciará que se pueden hacer diferentes cambios y modificaciones. Las referencias a preparaciones llevadas a cabo de una forma similar, o por el método general de otras preparaciones, puede abarcar variaciones en parámetros rutinarios tales como tiempo, temperatura, condiciones de tratamiento, cambios minoritarios en cantidades de reactivos, etc.
Se registraron espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN 1H) y los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (ppm) a campo bajo desde la referencia interna tetrametilsilano (TMS). Las abreviaturas para los datos de RMN son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap. = aparente, an.= ancho. Los espectros de masas se obtuvieron usando técnicas de ionización por electropulverización (ES). Todas las temperaturas se dan en grados centígrados. Las reacciones que implican hidruros metálicos (incluyendo hidruro sódico) y reactivos organometálicos, se llevan a cabo en argón o nitrógeno salvo que se especifique de otra forma.
En los siguientes compuestos intermedios y ejemplos, donde se ha identificado la estereoquímica relativa del compuesto, esta se indica tanto en el nombre como en la estructura del compuesto.
En algunos de los siguientes compuestos intermedios y ejemplos, los materiales de partida se identifican por referencia a otros números de compuestos intermedios o ejemplos. Esto no significa que el material real (o "lote") obtenido de cualquier compuesto intermedio o ejemplo particular se use necesariamente en la siguiente etapa ilustrada en la presente memoria, sino que se usa como medio abreviado para indicar el nombre del compuesto relevante.
Los nombres de los compuestos intermedios y ejemplos se han obtenido usando el programa de nomenclatura de compuestos en “ChemBioDraw Ultra v 12” o “A C d Name Pro 6.02”.
Compuestos intermedios
Compuesto intermedio 1: 1,2-bis(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,2-dimorfolino-etano
Figure imgf000033_0001
Se agitaron benzotriazol (3,5 g, 29,4 mmol) y morfolina (2,57 ml, 29,4 mmol) en etanol (50 ml) a 20°C durante 5 min. Se añadió glioxal (2,13 g, 14,7 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante la noche a la misma temperatura. El sólido se filtró y lavó con etanol para obtener 4,13 g del producto deseado (65% de rendimiento) RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,43 (1H, d), 8,14 (2H, m), 7,64 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,25 (2H, m), 6,99 (1H, s ancho), 3,66 (3H, m), 3,32 (1H, s ancho), 3,11 (2H, s), 2,85 (5H, m), 2,56 (4H, s ancho).
Compuesto intermedio 2: 2-bromo-2-fenilacetaldehído
Figure imgf000034_0001
A una disolución de fenilacetaldehído (1g, 8,3 mmol) en DCM (3 ml) se añadió gota a gota una disolución de bromo (1,3 g, 8,3 mmol) en DCM (3 ml) a - 10°C a lo largo de 30 minutos. La disolución resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó a 50°C durante la noche. Se añadió disolución acuosa de NaHCO3 a la mezcla enfriada y la disolución se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y evaporó a presión reducida para dar un producto bruto (1,8 g) en forma de un líquido verde.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 59,59 (1H, d), 7,44 (5H, m), 5,28 (1H, d).
Compuesto intermedio 4: 4-(3-nitrofenil)pirimidin-2-amina
Figure imgf000034_0002
Una disolución agitada de 2-amino-4-cloropirimidina (compuesto intermedio 3, ALDRICH, 1,0 g, 7,75 mmol) y ácido 3-nitrofenilborónico (ALDRICH, 1,2 g, 7,75 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y disolución saturada de NaHCO3 (12,5 ml) se desgasificó durante 10 min con nitrógeno. Después se añadió Pd(PPh3)4 (ALDRICH, 0,447 g, 0,38 mmol) y la reacción se calentó a 95°C durante la noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió sobre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y evaporó a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida del residuo (SNAP 55 KP-NH, 100 % de DCM) proporcionó el compuesto del título (1,5 g, 9 3 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,92 (1H, m), 8,51 (1H, dt), 8,41 (1H, d), 8,36 (1H, ddd), 7,81 (1H, t), 7,29 (1H,d), 6,87 (2H, s ancho).
m/z= 217 (M+H)
Compuesto intermedio 5: 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina
Figure imgf000034_0003
Una disolución agitada de 2-amino-4-cloropirimidina (ALDRICH, 2,0 g, 15,43 mmol) y ácido 2-fluoro-5-nitrofenil)borónico (ALFA AESAR, 2,8 g, 15,43 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) disolución saturada de NaHCO3 (25 ml) se desgasificó durante 10 min con nitrógeno. Después se añadió Pd(PPh3)4 (ALDRICH, 0,891 g, 0,77 mmol) y la reacción se calentó a 95°C durante la noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió sobre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y evaporó a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida del residuo (SNAP 55 KP-NH, 100 % de DCM) proporcionó el compuesto del título (2,4 g, 66 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
m/z= 235 (M+H)
Compuesto intermedio 6: 7-(2-fluoro-5-nitrofenil)-3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina
Figure imgf000035_0001
A una disolución agitada de 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (compuesto intermedio 5, 0,5 g, 2,3 mmol) en DCE (20 ml) se añadió 2-bromo-2-fenilacetaldehído (compuesto intermedio 2, 2,3 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporó a presión reducida.
La cromatografía del residuo (SNAP KP-Si 50g, 100 % DCM) dio el compuesto del título (0,4 g) con un grado de pureza bajo (45% por UPLC). El producto impuro se cromatografió en gel de sílice modificada por NH (SNAP 28g, Cy/DCM, 95:5-0:100) para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (0,105 g, 13 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,20 (1H, d), 8,96 (1H, dd), 8,48 (1H, m), 8,16 (1H, s), 7,77 (3H, m), 7,61 (3H, m), 7,51 (1H, m).
m/z= 335 (M+H)
Compuesto intermedio 7: 7-(3-nitrofenil)-3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina
Figure imgf000035_0002
A una suspensión agitada de 4-(3-nitrofenil)pirimidin-2-amina (compuesto intermedio 4, 0,500 g, 2,31 mmol) en CH3 CN (20 ml) se añadió 2-bromo-2-fenilacetaldehído (compuesto intermedio 2, 2,31 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h. La comprobación por UPLC mostró que la reacción estaba en ~ 40 % de conversión. Se añadió más 2-bromo-2-fenilacetaldehído (2,31 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La comprobación por UPLC mostró que la reacción estaba en ~ 40 % de conversión. La mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice modificada por NH (SNAP 55 g) eluyendo con DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (0,165 g, 22 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,17 (1H, d), 9,06 (1H, m), 8,73 (1H, m), 8,41 (1H, m), 8,10 (1H, s), 7,90 (2H, m), 7,78 (2H, m), 7,61 (2H, m), 7,50 (1H, m).
m/z= 317 (M+H)
Compuesto intermedio 8: 3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)anilina
Figure imgf000035_0003
A una disolución de 7-(3-nitrofenil)-3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina (compuesto intermedio 7, 0,165 g, 0,52 mmol) en EtOH (3 ml), se añadió hierro (ALDRICH, 0,232 g, 4,16 mmol) seguido de una disolución de cloruro amónico (0,111 g, 2,08 mmol) en agua (1 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 75°C y se agitó a esta temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se pasó por un separador de fases. Los disolventes se separaron a presión reducida para dar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (0,13, 87 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,03 (1H, d), 7,99 (1H, s), 7,73 (2H, m), 7,53 (4H, m), 7,36 (1H, m), 7,21 (2H, m), 6,76 (1H, m) 5,37 (2H, s, b)
m/z= 287 (M+H)
Compuesto intermedio 9: 4-fluoro-3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)anilina
Figure imgf000036_0001
A una disolución de 7-(2-fluoro-5-nitrofenil)-3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina (compuesto intermedio 6, 0,105 g, 0,31 mmol) en etanol (2,5 ml), se añadió hierro (ALDRICH) seguido de una disolución de cloruro amónico (0,066 g, 1,24 mmol) en agua (0,75 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 75°C y se agitó a esta temperatura durante 1 h. La comprobación por UPLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se añadieron DCM y agua. La mezcla se pasó por un separador de fases y se evaporó la parte orgánica a presión reducida para dar el producto bruto (0,086 g, 91 % de rendimiento) que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,03 (1H, s), 7,76 (2H, m), 7,59 (2H, t), 7,48 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,06 (1H, m), 6,74 (1H, m), 5,25 (2H, s ancho)
m/z= 305 (M+H)
Com uesto intermedio 10: 4- 7- 2-fluoro-5-nitrofenil imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)morfolina
Figure imgf000036_0002
Una mezcla de 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (compuesto intermedio 5, 0,5 g, 2 ,13 mmol), 1,2-bis(1H -benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,2-dimorfolinoetano (compuesto intermedio 1, 0,927 g, 2 ,13 mmol) y bromuro de zinc (ALDRICH, 0,095 g, 0,42 mmol) se calentó a reflujo en 1,2-dicloroetano durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. Se añadió KOH (0,12 g) a la disolución y se agitó durante 30 min. Después se separaron los sólidos por filtración y se lavaron con DCM. Los disolventes se separaron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida del residuo (SnAP KP-Si 50 g, Cy/DCM, 100:0-0:100) dio el compuesto del título (0,08 g, 10 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,90 (1H, dd), 8,85 (1H, d), 8,45 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,61 (2H, m), 3,85 (4H, m), 3,07 (4H, m).
m/z= 344 (M+H)
Compuesto intermedio 11: 4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)anilina
Figure imgf000037_0001
A una disolución de 4-(7-(2-fluoro-5-nitrofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)morfolina (compuesto intermedio 10, 0,080 g, 0,23 mmol) en etanol (2,0 ml), se añadió hierro (ALDRICH, 0,104 g, 1,8 mmol) seguido de una disolución de cloruro amónico (0,049 g, 0,92 mmol) en agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 75°C y se agitó a esta temperatura durante 1 h. La comprobación por UPLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se añadieron DCM y agua. La mezcla se pasó por un separador de fases y se evaporó la parte orgánica a presión reducida para dar el producto deseado bruto (0,080 g,) que se usó directamente en la siguiente etapa.
m/z= 314 (M+H)
Compuesto intermedio 12: 4-(7-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)morfolina
Figure imgf000037_0002
La 4-(3-nitrofenil)pirimidin-2-amina (compuesto intermedio 4, 0,1 g), 1,2-bis(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,2-dimorfolinoetano (compuesto intermedio 1, 0,2 g) y bromuro de zinc (ALDRICH, 0,01 g) se suspendieron en 1,2-dicloroetano (3 ml) y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas.
La mezcla se lavó con agua, la fase orgánica se secó y evaporó.
El producto bruto se purificó por columna de KP-NH eluyendo con ciclohexano/AcOEt 1:1, dando el compuesto deseado en forma de un sólido naranja (0,07 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 8,99 (1H, m), 8,65 (1H, m), 8,43 (1H, d), 8,37 (1H, m), 7,73 (1H, t), 7,58 (1H, s), 7,46 (1H, d), 3,96 (4H, m), 3,13 (4H, m).
Compuesto intermedio 13: 3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)anilina
Figure imgf000037_0003
A una disolución de 4-(7-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)morfolina (compuesto intermedio 12, 0,07 g) en EtOH (5 ml), se añadió hierro (ALDRICH, 0,092 g) seguido de una disolución saturada de NH4Cl (2 ml), y después la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se filtró sobre una almohadilla de Celite lavando con MeOH; se evaporaron los productos volátiles y el residuo se diluyó con AcOEt y se lavó con agua. Las fases orgánicas se separaron, se secaron y evaporaron, dando el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (0,04 g) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 8,31 (1H, d), 7,67 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,46 (1H, m), 7,35 (1H, d), 7,29 (1H, m), 6,83 (1H, m), 3,93 (4H, m), 3,10 (4H, m).
m/z= 296 (M+H)
Compuesto intermedio 14: 4-(5-amino-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina
Figure imgf000038_0001
(ALDRICH, 4,40 g) y 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (compuesto intermedio 5, 4,01 g) en etanol (150 ml) y 1,4-dioxano (150 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (300 ml) y se filtró a través de un tapón corto de Celite lavando con abundante EtOAc. El filtrado se evaporó parcialmente para separar los disolventes orgánicos, después el residuo se diluyó con agua (100 ml) y el pH se ajustó a pH 8 con disolución de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de una frita hidrófoba (separador de fases) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice modificada con NH (SNAP 375) eluyendo con EtOAc para dar el producto deseado (3,05 g) en forma de un sólido amarillo pálido. Compuesto intermedio 15: N-(3-(2-aminopirimidin-4-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida
Figure imgf000038_0002
Se añadió cloruro de pirrolidina-1-carbonilo (ALDRICH, 1,91 ml) a una suspensión agitada de 4-(5-amino-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina (compuesto intermedio 14, 3,53 g) y dimetilaminopirimidina (0,106 g) en piridina (10 ml) y diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo con tapa con rosca, donde se cerró herméticamente y se calentó a 55°C durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se inactivo con agua (200 ml), el pH se ajustó a pH 7 y la mezcla se extrajo con diclorometano (4 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se filtraron a través de una frita hidrófoba (Separador de fases) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice (SNAP340) eluyendo con un gradiente de mezcla de disolventes A en ciclohexano al 30 -100 %, donde la mezcla de disolventes A es MeOH/EtOAc 5:95, para dar el producto deseado (2,05g) en forma de un sólido blanco.
Alternativamente, el compuesto intermedio 15 se puede preparar por la siguiente reacción:
Figure imgf000038_0003
Una mezcla de 4-cloropirimidin-2-amina (1,5 g, 11,58 mmol), N-(4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida (compuesto intermedio 17, 5,52 g, 16,52 mmol) y disolución acuosa de NaHCÜ3 1 N (23,16 ml, 23,16 mmol) en 1,4-dioxano (57,9 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,338 g, 1,158 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 1,5 h.
La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite eluida con diclorometano (10x35 ml). El filtrado se lavó con agua (150 ml), la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un semisólido naranja. El residuo precipitó con éter dietílico y el sólido resultante se trituró con EtAcO/Et2 O al 10 % , EtAcO/Et2 O 1 :3 y EtAcO/Et2 O al 50 % para dar el producto deseado en forma de un sólido marrón pálido (3,52 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,3-8,30 (m, 2H), 8,04 (dd, J=7,1, 2,8 Hz, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,18 (dd, J= 11,1, 8,8 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J= 5 ,1,2 ,5 Hz, 1 H), 6,68 (s an., 2H), 3,38-3,34 (m, 4H), 1,87-1,83 (m, 4H).
m/z= 302 (M+H)
Compuesto intermedio 16: N-(3-bromo-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida
Figure imgf000039_0003
A una disolución de 3-bromo-4-fluoroanilina (5 g, 26,3 mmol) en diclorometano (150 ml), se añadieron N,N-diisopropiletilamina (9,19 ml, 52,6 mmol) y 1, 1 ’-carbonildiimidazol (8,53 g, 52,6 mmol). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió pirrolidina (4,40 ml, 52,6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente a lo largo de 2 h. Se añadió agua (ligeramente acidificada) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (60 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2 SO4 anhidro, se filtraron y concentraron. El residuo se trituró con éter dietílico para dar el producto deseado (6,57 g, sólido blanco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,28 (s an., 1H), 7,93-7,71 (m, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,24 (, t, J= 8,8 Hz, 1H), 3,36-3,32 (m, 4H), 1,86-1,83 (m, 4H).
Compuesto intermedio 17: N-(4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida
B2pin2
Pd2(dba)3
XPhos
KAcO
Dioxano *
95°C, una noche
Figure imgf000039_0002
95%
Figure imgf000039_0001
Una suspensión de N-(3-bromo-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida (compuesto intermedio 16, 5 g, 17,41 mmol), bis(pinacolato)diboro (6,63 g, 26,1 mmol) y acetato potásico (4,27 g, 43,5 mmol) en 1,4-dioxano (62,4 ml) se desgasificó. Después se añadieron Xphos (0,697 g, 1,463 mmol) y Pd2(dba)3 (0,399 g, 0,435 mmol). Después de dos ciclos de vacío/nitrógeno, la suspensión se calentó a 90°C durante la noche. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se eluyó con diclorometano y el filtrado se concentró a vacío para dar un sólido rojo (12,6 g). El residuo se trituró con éter dietílico (3x10 ml) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color crema (5,52 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,19 (s ancho, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,02-6,97 (m, 1H), 3,36-3,33 (m, 4H), 1,85­ 1,82 (m, 4H), 1,29 (s ancho, 12H).
m/z= 335 (M+H)
Compuesto intermedio 24: 5-(3-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;
Figure imgf000040_0001
Preparado de acuerdo con el método de Kim, Junwon et al., (Med. Chem. Lett., 2012, 3(8), 678-682) a partir de 2,2-dibromo-1-(3-nitrofenil)etanona (5,50 g, 17,0 mmol, preparada por dibromación de la 3-nitrofeniletanona disponible en el comercio, de acuerdo con K., Shoji et al. Bull. Chem. Soc. Japan, 1987, 60(7), 2667), THF (100 ml), morfolina (6,23 g, 71,5 mmol) e hidrogenocarbonato de 1-aminoguanidina (ALFA AESAR, 2,3 g, 17,0 mmol) para dar la 5-(3-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (2,11 g, 54 % de rendimiento) en forma de un polvo blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds): 5 9,39 (1H, s), 8,99 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, s ancho).
Compuesto intermedio 26: 3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina.
Figure imgf000040_0002
Una disolución agitada de 2-bromo-1,1-dietoxi-etano (ALDRICH, 5,60 g, 28,4 mmol) en HBr (disolución acuosa al 48%, 0,50 ml) y etanol (20 ml) se agitó a 90oC durante 1 h, se enfrió, se diluyó con etanol (10 ml) y se hizo básica por adición cuidadosa de NaHCO3 sólido. La mezcla se filtró, se lavó con etanol (10 ml), se añadió 5-(3-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (compuesto intermedio 24, 1,30 g, 5,7 mmol) al filtrado y la disolución se agitó durante la noche a 100°C. La reacción se enfrió, el disolvente se concentró a vacío y el material bruto se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se filtró a través de un separador de fases que contenía MgSO4 y se concentró a vacío. Se añadió éter dietílico y el sólido resultante se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar la 3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (1,33 g, 97 % de rendimiento) en forma de un polvo marrón claro.
RMN iH (500 MHz, DMSO-ds): 5 9,56 (1H, s), 9,01 ( 1H, s), 8,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,47 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 (1H, s), 7,91 (1H, t, J = 7,9 Hz).
Compuesto intermedio 27: 7-bromo-3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina.
Figure imgf000040_0003
ácido acético (10 ml) a t.a. se trató con acetato sódico (6,73 g, 8,2 mmol) seguido de bromo (0,962 g, 6,0 mmol) y se agitó durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se añadió gota a gota a una mezcla agitada de disolución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y EtOAc (20 ml) y el sólido resultante se recogió, se lavó con agua, EtOAc y se secó a vacío para dar la 7-bromo-3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (1,2 g, 65 % de rendimiento) en forma de un polvo marrón claro.
RMN iH (500 MHz, DMSO-d6): 5 9,68 (1H, s), 9,08 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,24 (1H, s), 7,93 (1H, t, J = 7,9 Hz).
Compuesto intermedio 29: 3-(3-nitrofenil)-7-fenilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina.
Figure imgf000041_0001
Una disolución de 7-bromo-3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (compuesto intermedio 27, 0,2 g, 0,59 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-1,3,2-dioxaborolano (ALDRIc H, 0,242 g, 1,19 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (ALDRICH, 0,069 g, 0,06 mmol) y carbonato sódico (0,188 g, 1,78 mmol) en Dm F (3 ml) y agua (1 ml) se agitó durante la noche a 80°C en un tubo herméticamente cerrado. Después la mezcla de reacción se vertió en una mezcla bien agitada de agua (10 ml) y EtOAc (10 ml) y el sólido resultante se recogió, se lavó con agua, EtOAc y se secó a vacío para dar la 3-(3-nitrofenil)-7-fenil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,18 g, 91 % de rendimiento) en forma de un polvo marrón claro.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds): 5 9,67 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,65 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,21 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,94 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,60 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,1 Hz).
Compuesto intermedio 30: 4-(3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)morfolina.
Figure imgf000041_0002
Una solución de 7-bromo-3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (compuesto intermedio 27, 0,4 g, 1,25 mmol), morfolina (ALDRICH, 0,544 g, 6,25 mmol), carbonato de cesio (ADLRICH, 0,814 g, 2,5 mmol), fr/s(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (ALDRICH, 0,057 g, 0,063 mmol) y Xantphos (ALDRICH, 0,072 g, 0,13 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se calentó con agitación en un microondas a 150°C durante 2 h. Después la mezcla de reacción se vertió en EtOAc (10 ml) y agua (10 ml), se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (10 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó. La cromatografía (SiO2 , 100 % de EtOAc) dio la 4-[3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]morfolina (0,075 g, 18 % de rendimiento) en forma de un polvo amarillo.
RMN iH (500 MHz, DMSO-ds): 5 9,45 (1H, s), 9,01 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,89 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,72 (1H, s), 3,84 (4H, s ancho), 3,28 (4H, s ancho).
Compuesto intermedio 31: N-[3-(2,2-dibromoacetil)-4-fluoro-fenil]pirrolidina-1-carboxamida.
Figure imgf000041_0003
Una solución agitada de 1-(5-amino-2-fluoro-fenil)etanona (APOLLO, 10,0 g, 65,3 mmol) y DMAP (0,4 g, 3,3 mmol) en piridina (100 ml) y DCM (400 ml) a t.a. se trató gota a gota con cloruro de pirrolidina-1 -carbonilo (ALDRICH, 13,08 g, 97,9 mmol). La reacción se agitó a 50°C durante 72 h hasta que el análisis por TLC (hexano/EtOAc 1 :1) puso de manifiesto que la reacción se había completado. La reacción después se concentró a vacío, el aceite espeso residual se diluyó con DCM (400 ml), se lavó con salmuera (200 ml) y después ácido clorhídrico 1 M (200 ml) y la fase orgánica se secó (MgSO4), se concentró a vacío para dar un polvo que se trituró con EtOAc:Et2 O 1 :1 (200 ml), se agitó a t.a. durante 12 h y después se recogió por filtración y se secó para dar la N-(3-acetil-4-fluorofenil)pirrolidina-1 -carboxamida (13,55 g, 82 % de rendimiento) en forma de un polvo débilmente lila.
RMN iH (500 MHz, DMSO-d6): 5 8,37 (1H, s), 7,94 (1H, dd, J = 6,7 Hz, 2,8 Hz), 7,85-7,81 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 10,9 Hz, 9,0 Hz), 3,38-3,34 (4H, m), 2,56 (3H, d, J = 4,6 Hz), 1,88-1,83 (4H, m).
A una disolución de N-(3-acetil-4-fluoro-fenil)pirrolidina-1-carboxamida (1,70 g, 6,45 mmol) en THF (50 ml) se añadió después tribromuro de trimetilfenilamonio (ALDRICH, 9,70 g, 25,8 mmol) en porciones, la reacción se agitó a t.a. durante 10 min, después la reacción se calentó a 60°C y se agitó durante 12 h. Después la mezcla de reacción se filtró para separar el sólido, se separó el disolvente a vacío y el residuo se cromatografió (SiO2 , EtOAc/heptano al 5-90%) para dar la N-[3-(2,2-dibromoacetil)-4-fluoro-fenil]pirrolidina-1-carboxamida (1,26 g, 46 % de rendimiento) en forma de un sólido marrón claro.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 5 8,07-8,03 (1H, m), 7,71-7,67 (1H, m), 7,15 (1H, t, J = 10,0 Hz), 6,89-6,86 (1H, m), 6,43 (1H, s), 3,50 (4H, s), 2,05 (4H, s).
Compuesto intermedio 32: N-(3-(3-amino-1,2,4-triazin-5-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida.
Figure imgf000042_0001
Preparado de acuerdo con el método del compuesto intermedio 24, 3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a partir de N-[3-(2,2-dibromoacetil)-4-fluoro-fenil]pirrolidina-1-carboxamida (compuesto intermedio 31, 1,47 g, 3,60 mmol), morfolina (ALDRICH, 1,32 g, 15 ,13 mmol) e hidrogenocarbonato de 1-aminoguanidina (ALFA AESAR, 0,487 g, 3,60 mmol) en ácido acético (44 mg, 0,74 mmol) para dar la N-[3-(3-amino-1,2,4-triazin-5-il)-4-fluorofenil]pirrolidina-1 -carboxamida (0,295 g, 26 % de rendimiento) en forma de un polvo amarillo pálido.
RMN iH (500 MHz, DMSO-ds): 5 8,93 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,76-7,70 (1H, m), 7,32 (2H, s ancho), 7,28 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,38 (4H, s), 1,87 (4H, s).
Ejemplos
Ejemplo 1: N-(3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida
Figure imgf000042_0002
Se añadió trifosgeno (ALDRICH, 0,163 g, 0,55 mmol) a una suspensión agitada de 3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)anilina (compuesto intermedio 13, 0,04 g) en 1,2-dicloroetano (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió trietilamina (ALDRICH, 0,03 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a t.a. durante 30 minutos. Se añadió pirrolidina (ALDRICH, 0,124 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora.
La mezcla se diluyó con DCM, se añadió agua y se continuó agitando durante 5 min. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó y evaporó. El producto bruto se purificó por columna de KP-NH eluyendo con AcOEt al 100%, dando el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (0,030 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 8,47 (1H, m), 8,22 (1H, s, an.), 7,81 (2H, m), 7,48 (3H, m), 7,19 (1H, m), 3,95 (4H, m), 3,59 (4H, m), 3,13 (4H, m), 2,03 (4H, m).
m/z= 393 (M+H)
Ejemplo 2: N-(3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida
Figure imgf000043_0001
Se añadió trifosgeno (ALDRICH, 0,025 g, 0,086 mmol) a una disolución agitada de 3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)anilina (compuesto intermedio 8, 0,07 g, 0,24 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 minutos y durante este tiempo se formó un precipitado. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió trietilamina (ALDRICH, 0,066 ml); la mezcla se agitó a t.a. durante 30 minutos. Se añadieron más trietilamina (0,006 ml) y pirrolidina (ALDRICH, 0,020 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La comprobación por UPLC mostró que la reacción se había completado. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se evaporó a presión reducida. La cromatografía del residuo (cartucho SNAP, KP-NH, 12 g, DCM/MeOH, 100:0-95:5) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,035 g, 38 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,08 (1H, d), 8,43 (2H, d), 8,00 (1H, s), 7,76 (4H, m), 7,61 (3H, m), 7,44 (2H, m), 3,42 (4H, m), 1,88 (4H, m)
m/z= 384 (M+H)
Ejemplo 3: N-(4-fluoro-3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida
Figure imgf000043_0002
Se añadió trifosgeno (ALDRICH, 0,029 g, 0,10 mmol) a una disolución agitada de 4-fluoro-3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)anilina (compuesto intermedio 9, 0,086 g, 0,28 mmol) en 1,2-dicloroetano (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 minutos y durante este tiempo se formó un precipitado. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió trietilamina (ALDRICH, 0,078 ml); la mezcla se agitó a t.a. durante 30 minutos. Se añadieron más trietilamina (0,008 ml) y pirrolidina (ALDRICH, 0,023 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La comprobación por UPLC mostró que la reacción se había completado. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se evaporó a presión reducida. La cromatografía del residuo (cartucho SNAP, KP-NH, 12 g, DCM) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,050 g). La RMN mostró la presencia de DCM. El compuesto se disolvió en MeOH y la disolución se evaporó a presión reducida dando el compuesto deseado (0,048 g, 42 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,10 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,29 (1H, dd), 8,07 (1H, s), 7,82 (1H, m), 7,77 (2H, m), 7,60 (2H, m), 7,50 (2H, m), 7,29 (1H, m), 3,41 (4H, m), 1,88 (4H, m).
m/z= 402 (M+H)
Ejemplo 4: N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida
Figure imgf000044_0001
Se añadió trifosgeno (ALDRICH, 0,087 g, 0,29 mmol) a una disolución agitada de 4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)anilina (compuesto intermedio 11, 0,260 g, 0,83 mmol) en 1,2-dicloroetano (17 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 minutos y durante este tiempo se formó un precipitado. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió trietilamina (0,23 ml, 1,66 mmol); la mezcla se agitó a t.a. durante 30 minutos. Se añadieron más trietilamina (0,023 ml) y pirrolidina (ALDRICH, 0,069 ml, 0,83 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La comprobación por UPLC mostró que la reacción se había completado. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se evaporó a presión reducida. La cromatografía del residuo (cartucho SNAP, KP-NH, 28 g DCM/MeOH 95:5) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. La RMN mostró la presencia de DCM. El producto se disolvió en MeOH y la disolución se evaporó a presión reducida dando el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (0,070 g, 42 % de rendimiento).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) d ppm 1,83-1,91 (m, 4H), 3,01-3,07 (m, 4H), 3,36-3,41 (m, 4H), 3,79-3,83 (m, 4H), 7,25 (dd, J = 11,53, 9,06 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=7,40, 2,20 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,75-7,80 (m, 1H), 8,20 (dd, J=7,14, 2,74 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1H), 8,75 (d, J=7,41 Hz, 1H)
m/z= 411 (M+H)
Ejemplo 5: N-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida
Figure imgf000044_0002
Se añadió N-[3-(2-Aminopirimidin-4-il)-4-fluorofenil]pirrolidina-1-carboxamida (compuesto intermedio 15 ,0 ,2 g) a una suspensión agitada de 1 -[2-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -il)-1,2-bis(piperidin-1 -il)etil]-1 H-1,2,3-benzotriazol (preparado usando procedimientos similares a los del compuesto intermedio 1, 0,567 g) en 1,2-dicloroetano (13 ml) a temperatura ambiente. Se añadió bromuro de zinc (0,148 g) y la mezcla se calentó a 70°C durante 4 horas, y durante este tiempo se formó un precipitado.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo más con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida del residuo (SNAP KP-NH, DCM-MeOH, 100:0-95:5) y purificación adicional por HPLC preparativa dio el producto deseado (21mg, 9 %) en forma de un sólido amarillo
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 8,63 (d, 1H), 8,44- 8,4 (s ancho, 1H), 8,24- 8,2 (dd, 1H), 7,82- 7,76 (m, 1H), 7,45- 7,4 (dd, 2H), 7,3- 7,22 (m, 1H), 3,44- 3,37 (m, 4H), 3 ,1- 2,9 (m, 4H), 1,92- 1,84 (m, 4H), 1,78- 1,71 (ancho, 4H), 1,65­ 1,58 (ancho, 2H).
m/z = 408 (M+H)
Ejemplo 6: N-(3-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida.
Figure imgf000045_0001
Preparado de acuerdo con el método del compuesto intermedio 27, 7-bromo-3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a partir de N-(4-fluoro-3-(imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida (ejemplo 11, 0,085 g, 0,26 mmol) en ácido acético (1 ml), acetato sódico (0,032 g, 0,39 mmol) y bromo (0,046 g, 0,29 mmol) para dar el producto deseado (0,058 g, 49 % de rendimiento) en forma de un polvo amarillo pálido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,17 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,34 (dd, 1H), 3 , 4 1 (m, 4H), 1,87 (m, 4H).
m/z = 405 (M+H)
Ejemplo 7: N-(4-fluoro-3-(7-fenilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida.
Figure imgf000045_0002
Preparado de acuerdo con el método del compuesto intermedio 29, 3-(3-nitrofenil)-7-fenilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a partir de N-[3-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)-4-fluorofenil]pirrolidina-1-carboxamida (ejemplo 6, 0,03 g, 0,074 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-1,3,2-dioxaborolano (ALDRICH, 0,03 g, 0,15 mmol), carbonato sódico (0,024 g, 0,22 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (ALDRICH, 0,0017 g, 0,0015 mmol) en DMF (1,5 ml) y agua (0,5 ml) a 80oC, para dar el producto deseado (0,012 g, 38 % de rendimiento) en forma de un polvo amarillo pálido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,16 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,22 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 3,41 (m, 4H), 1,88 (m, 4H). m/z = 403 (M+H)
Ejemplo 8: N-(4-fluoro-3-(7-morfolinoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida.
Figure imgf000045_0003
Preparado de acuerdo con el método del compuesto intermedio 30, 4-(3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)morfolina, a partir de N-[3-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)-4-fluorofenil]pirrolidina-1-carboxamida (ejemplo 6, 0,126 g, 0,28 mmol), morfolina (ALDRICH, 0,122 g, 1,4 mmol), carbonato de cesio (0,182 g, 0,56 mmol), fr/s(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (ALDRICH, 0,013 g, 0,014 mmol) y Xantphos (ALDRICH, 0,016 g, 0,028 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) para dar el producto deseado (0,015 g, 12 % de rendimiento) en forma de un polvo amarillo pálido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,97 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 3,29 (m, 4H), 1,87 (m, 4H). m/z = 412 (M+H)
Ejemplo 9: N-(3-(7-morfolinoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida.
Figure imgf000046_0001
Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 10 a partir de 4-[3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]morfolina (compuesto intermedio 30, 0,06 g, 0,18 mmol), hierro en polvo (ALDRICH, 0,041 g, 0,74 mmol), cloruro amónico (0,039 g, 0,74 mmol), cloruro de pirrolidina-1-carbonilo (ALDRICH, 0,049 g, 0,37 mmol) y DMAP (0,002 g) para dar el producto deseado (0,010 g, 13 % de rendimiento) en forma de un polvo amarillo pálido.
RMN iH (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,21 (s, 1H), 8,41 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3 , 4 1 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 1,88 (m, 4H). m/z = 394 (M+H)
Ejemplo 10: N-(3-(7-fenilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida.
Figure imgf000046_0002
A una disolución agitada de 3-(3-nitrofenil)-7-fenil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (compuesto intermedio 29, 0,15 g, 0,47 mmol) en etanol (3 ml) se añadió una suspensión de hierro en polvo (ALDRICH, 0,106 g, 1,9 mmol) y cloruro amónico (0,025 g, 0,47 mmol) en agua (0,5 ml) y la reacción se calentó a 80oC durante 2 h. Después la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, la Celite se lavó abundantemente con metanol caliente y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM (3 ml) y piridina (1 ml), se añadió DMAP (6 mg) y la disolución se trató gota a gota con cloruro de pirrolidina-1-carbonilo (ALDRICH, 0,126 g, 0,94 mmol). La reacción se calentó a 60°C en un tubo herméticamente cerrado durante la noche, después se concentró a vacío y el residuo se cromatografió (SiO2 , 100 % de EtOAc) para dar el producto deseado (0,036 g, 19 % de rendimiento) en forma de un polvo marrón pálido.
RMN iH (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,41 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,57 (dd, 2H), 7,47 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 1,19 (m, 4H).
m/z = 385 (M+H)
Ejemplo 11: N-(4-fluoro-3-(imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida.
Figure imgf000046_0003
Preparado de acuerdo con el método del compuesto intermedio 26, 3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina, a partir de 2-bromo-1,1-dietoxi-etano (ALDRICH, 0,7 g, 3,56 mmol), HBr (disolución acuosa al 48%, 0,5 ml) y N-[3-(3amino-1,2,4-triazin-5-il)-4-fluoro-fenil]pirrolidina-1-carboxamida (compuesto intermedio 32, 0,215 g, 0,71 mmol) para dar la N-(4-fluoro-3-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il-fenil)pirrolidina-1-carboxamida (0,09 g, 37 % de rendimiento) en forma de un polvo amarillo pálido.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 9,0 (s, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H), 3,41 (m, 4H), 1,87 (m, 4H).
m/z = 326 (M+H)
Los siguientes ejemplos se hicieron de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos antes.
Figure imgf000047_0001
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Figure imgf000057_0002
El siguiente compuesto se puede preparar por procedimientos análogos a los descritos antes:
N-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida
Figure imgf000057_0001
Actividad biológica
Ensayo 1. Ensayo de intramacrófagos Leishmania donovani
El ensayo de intramacrófagos Leishmania se realizó usando una versión modificada del método descrito en De Rycker et al. (Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jul;57(7):2913-22. Comparación de un ensayo de Leishmania donovani intracelular de alto contenido de alta productividad con un ensayo en amastigotes axénico. De Rycker M, Hallyburton I, Thomas J, Campbell L, Wyllie S, Joshi D, Cameron S, Gilbert IH, Wyatt PG, Frearson JA, Fairlamb AH, Gray DW). Procedimiento: Se dispensaron previamente 350 nl de compuesto en placas intermedias estériles de 384 pocillos. Para el cribado puntual, se añadió anfotericina B a los pocillos de la columna 24 como un control positivo (concentración final 2 pM) y DMSO a la columna 23. Para determinaciones de potencial, se crearon curvas de dilución de uno en tres, de diez puntos, siendo la concentración más alta 50 pM y en cada placa se incluyó una curva de control de anfotericina B. Los controles eran como sigue: columnas 11 y 12: DMSO, columnas 23 y 24: anfotericina B (concentración final 2 pM). A las placas intermedias se añadieron 35 pl de medio de THP-1 y las placas se agitaron durante >5 min para asegurar el mezclamiento completo. Se sembraron células THP-1 (8.000 por pocilio, 50 pl) en placas de 384 pocillos de fondo negro transparente (Corning) en presencia de PMA 20 nM. Después de 20 min a t.a., las placas se incubaron a 37 °C en 5 % de CO 2 en un incubador humidificado durante 75 h. Después las células se lavaron con 450 pl de solución salina tamponada con fosfato estéril (PBS) complementada con C aC l21 mM, MgCl20,5 mM, albúmina de suero bovino (PBS-A) al 0 ,1 % (p/v) y se añadieron amastigotes a todos los pocillos a una multiplicidad de infección de 5 (40.000 amastigotes por pocillo). Después de 40 min a t.a., las placas se devolvieron al incubador. Los amastigotes se incubaron en presencia de macrófagos THP-1 durante 16 h. Cualesquiera amastigotes extracelulares que quedaran posteriormente se eliminaron con un lavado por desbordamiento de 1 ml de PBS-A por pocillo (el tampón de lavado de la parte superior de los pocillos es aspirado cuando se está dispensando) seguido de la adición de 25 pl de las prediluciones de compuestos usando una estación de pipeteo Ipette-pro Fluidx. La dilución final de cada compuesto era 200 veces. Las placas se incubaron durante 96 h y después se lavaron (250 pl de PBS-A) y se fijaron con formaldehído-PBS (4 % (v/v), 30 min, t.a.). Después de fijación, los pocillos se lavaron con 250 pl de PBS, se tiñeron (DAPI 10 pg/ ml, HCS Cellmask Deep Red 0,4 pg.ml-1 en PBS Triton X-100 al 0 ,1 % (v/v), 30 min, t.a.) y se lavaron con 250 pl de PBS. Finalmente, se añadieron PBS timerosal al 0 ,05% (v/v) a los pocillos, las placas se sellaron y se generaron imágenes en un microscopio de alto contenido (GE IN Cell 2000) usando un objetivo 10x. El análisis de imágenes se llevó a cabo en una estación de trabajo G E IN Cell Analyzer 1000 usando el módulo “Multi Target Analysis”. Los ajustes para la segmentación eran los siguientes: núcleos: área mínima: 142,384 pm2, sensibilidad: 81, método: Top-hat; células: área característica: 2500 pm2, sensibilidad: 60, método: Top-hat multiescala; orgánulos (amastigotes): tamaño de gránulos 1-3, 3 escalas, sensibilidad: 90, detección en célula entera. Para cada pocillo se calcularon, i) recuento de células THP-1 (lectura de citotoxicidad) y ii) número medio de amastigotes por célula (lectura de potencia), ambos en términos de valores de pCE50.
Resultados del ensayo de intramacrófagos Leishmania donovani (Ensayo 1)
Se ensayaron los ejemplos 1 -22, 23a, 24-27, 29-36, 38-44, 46-50 y 52 en el ensayo de intramacrófagos Leishmania donovani.
Se encontró que los ejemplos 1-10 , 12, 13, 17-19 , 21,22 , 24, 26, 27, 29 -31,33 , 34, 34a, 35, 39-44 and 47 tenían un valor de pCE50 entre 5,0 y 6,6 contra Leishmania donovani. Se encontró que los ejemplos 11, 15, 16, 20, 25, 36, 38 y 49 tenían un valor de pCE50 entre 4,7 y 4,9 y se encontró que los ejemplos 14, 23a, 32, 33a, 46, 48, 50 y 52 tenían un valor de pCE50 menor de 4,3. Se encontró que todos los ejemplos ensayados mostraban citotoxicidad contra células THP-1 con un valor de pCE50 de 4,4 o inferior. Se encontró que el ejemplo 4 tenía un valor de pCE50 contra Leishmania donovani de 5,8 y mostraba citotoxicidad contra células THP-1 con una pCE50 menor de 4,3.
Los siguientes compuestos también se ensayaron en el ensayo 1 y se encontró que tenían un valor de pCE50 contra Leishmania donovani menor de 4,3:
N-(4-ciano-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida, N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-3,3-dimetilazetidina-1 -carboxamida, N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpirrolidina-1 -carboxam ida, N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2-dimetilpirrolidina-1 -carboxamida y N-(4-fluoro-2-metil-5-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida.
Ensayo 2. Ensayo intracelular de Trypanosoma cruzi
Los compuestos se dispensaron en placas de ensayo de 384 pocillos negras (Greiner) por dispensación acústica (LabCyte ECHO). Para las determinaciones de potencia, se generaron curvas de dilución de uno en tres, de once puntos, con una concentración máxima de 50 pM. Se dispensaron células cardiomiocitos H9C2 de rata en matraces de cultivo tisular T225 y después de 4 horas se infectaron durante 18 horas con tripomastigotes T.cruzi en los mismos matraces de cultivo tisular T225 con una multiplicidad de infección de 1. Después, se lavaron cualesquiera tripomastigotes libres que quedaran con PBS y se recogieron las células H9C2 infectadas por tripsinización. Después las células H9C2 infectadas se sembraron en placas de 384 pocillos que contenían los compuestos a ensayar, con 2500 células por pocillo en medio DMEM con FBS al 2 % , penicilina/estreptomicina al 1 % , L-Glutamina 2 mM, piruvato Na 1 mM y H EPES 25 mM. Después de 72 h de incubación a 37°C en presencia de 5 % de CO 2 , las placas se fijaron y tiñeron con formaldehído al 4 % y Draq5 2 pM durante 3 horas a temperatura ambiente. Se generaron imágenes de las placas en un sistema de imágenes de alto contenido Opera de Perkin Elmer usando un objetivo Air 20x. Las imágenes se analizaron usando un sistema de unidades estructurales Acapella (Perkin Elmer). El algoritmo de análisis de imágenes identificó primero los núcleos de H9C2 seguido de la demarcación del citoplasma e identificación de amastigotes intracelulares. Este algoritmo daba el número medio de parásitos por célula H9C2, el porcentaje de células H9C2 infectadas y el número total de células H9C2.
Resultados del ensayo intracelular de Trypanosoma cruzi (Ensayo 2)
Se ensayaron los ejemplos 1-5, 7-42 y 44-51 en el ensayo intracelular de Trypanosoma cruzi y se encontró que tenían un valor de pCE50 contra Trypanosoma cruzi entre 5,3 y 8,2, excepto los ejemplos 23a y 33a, que se encontró que tenían un valor de pCE50 de 4,5 y 4,9 respectivamente. Se encontró que todos los ejemplos ensayados mostraban citotoxicidad contra células RnH9c2 con una PCE50 inferior a 4,3, excepto los ejemplos 7, 17, 19, 26, 28 y 37, que se encontró que mostraban citotoxicidad contra células RnH9c2 con una pCE50 de 4,7, 5,3, 4,4, 4,4, 5,1 y 4,6, respectivamente. Se encontró que el ejemplo 4 tenía un valor de pCE50 contra Trypanosoma cruzi de 7,4 y mostraba citotoxicidad contra células RnH9c2 con una pCE50 <4,3.
Ensayo 3. Ensayo de inhibición del crecimiento celular de Trypanosoma brucei
La medición de la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento celular de tripanosomas (T. b. brucei, BSF427, V S G 118 ) se realizó usando una modificación del ensayo de viabilidad celular previamente descrito por Raz et al. (Raz B.; Iten M.; Grether-Buhler Y.; Kaminski R.; Brun R. "The Alamar Blue assay to determine drug sensitivity of African trypanosomes (T. b. rhodesiense and T. b. gambiense) in vitro". Acta Trop. 1997, 68, 139-147). Los compuestos se disolvieron en DMSO a una concentración máxima 10 mM y se hicieron diluciones seriadas en pasos semilogarítmicos para conseguir un intervalo de concentraciones de ensayo final de 50 pM a 0,5 nM. Se añadió compuesto de cada concentración (final 200 veces) a placas de cultivo tisular de 96 pocillos transparentes en un volumen de 1 pl. Después se añadieron 2000 células por pocillo en medio de crecimiento relevante (HMI-9T para T. brucei, una modificación de HMI-9 descrita por Hurumi et al. (Hirumi H.; Hirumi K. "Continuous cultivation of Trypanosoma brucei blood stream forms in a medium containing a low concentration of serum-protein without feeder cell-layers". J. Parasitol. 1989, 75, 985-989) donde se sustituyó el 2-mercaptoetanol 0,2 mM por tioglicerol 0,056 mM, y MEM por FBS al 10 % para MRC5) a las columnas 1 -11 de las placas en un volumen de 199 pl. A la columna 12, se añadieron 200 pl de medio para proporcionar un control sin células. Después las placas se incubaron a 37°C en una atmósfera de 5 % de CO 2 durante 69 h, antes de la adición de 20 pl de solución de resazurina 500 pM, y un periodo de incubación adicional de 4 h. Las placas después se leyeron en un lector de placas de fluorescencia BioTek flx800, y el porcentaje de inhibición se comparó con los controles de ensayo máximo y mínimo. Las curvas de efecto de la concentración se ajustaron usando regresión no lineal usando XLFit 4.2 y se determinaron los valores de C E 50.
Resultados del ensayo de inhibición del crecimiento celular de trypanosoma brucei (Ensayo 3)
Se ensayaron los ejemplos 1-5, 7-8, 11 -15 , 18 y 20 en el ensayo de inhibición del crecimiento celular de Trypanosoma brucei.
Se encontró que todos los ejemplos ensayados tenían un valor de pCE 50 entre 6,2 y 8,2 Trypanosoma brucei, se encontró que el ejemplo 4 tenía un valor de pCE50 de 8,0 contra Trypanosoma brucei.
Ensayo 4. Ensayo de solubilidad-Detección de quimioluminiscencia de nitrógeno (CLND)
I. Compuestos
Se preparó una disolución madre 10 mM en DMSO del compuesto.
Disolventes y tampones
Se usaron disolventes orgánicos de calidad para HPLC. Se usó agua ultrapura (Milli-Q grade). Los tampones se prepararon con agua ultrapura y se filtraron usando filtros Cameo de 0,45 p.
Solución tampón acuosa:
La solución salina tamponada con fosfato (PBS) a pH 7,4 se preparó a partir de paquetes de polvo seco de Sigma, P -3813. Cada uno se diluyó hasta 1 litro con agua desionizada. Se comprobó el pH antes de usar la disolución. II. Procedimientos.
a) Se midió la concentración de DMSO. Se añadieron blancos de DMSO y patrones de ondansetrón y cafeína a la placa (columna 12, A, B, C y D para los blancos y E, F, G y H para los patrones). Las placas se cubrieron con lámina de aluminio. Cuando los valores base de los detectores de UV y CLND parecía que eran estables, se ajustó el cero del CLND.
b) Una vez completadas las mediciones de concentración de DMSO, se preparó una placa de filtración a partir de cada placa original diluyendo 5 pl de la solución madre en DMSO 10 mM DMSO hasta 100 litros con PBS a pH7,4.
c) Después de preparar las placas, se cubrieron con una tapa de placa y se dejaron incubar durante 1 h a temperatura ambiente.
d) Las muestras se filtraron usando placas de filtración MILLIPORE MultiScreen Solubility (M SSLBPC10), a placas de pocillos en V NUNC. Se retiró la placa de filtro y la placa NUNC se cerró herméticamente con un cierre de placa automático.
e) Se pusieron en marcha los instrumentos HPLC/CLND y se dejaron equilibrar. Fases móviles (MeOH:H2 O 1 :1, caudal: 0,2 ml/min, sensibilidad z10, Alta ganancia). Se llevó a cabo el análisis de las muestras.
f) El ajuste de la curva de ensayo se hizo por regresión lineal y los valores de solubilidad se dieron en gM. Resultados del ensayo de solubilidad (CLND)
Se ensayaron los ejemplos 1 -5, 12-42 y 44-51 -en el ensayo de solubilidad (CLND).
Se encontró que todos los ejemplos ensayados tenían un valor medio de solubilidad de 24 gM o mayor en este ensayo, excepto el ejemplo 28, que se encontró que tenía un valor de solubilidad medio <1 gM. Se encontró que el ejemplo 4 tenía un valor de solubilidad medio >444 gM.
Ensayo 5. Ensayo intracelular de Leishmania donovani
Los compuestos se dispensaron en placas de ensayo de 384 pocillos negras (Greiner) por dispensación acústica (LabCyte ECHO). Para las determinaciones de potencia, se generaron curvas de dilución de uno en tres, de once puntos, con una concentración máxima de 50 gM. Se dispensaron células monocitos humanos THP-1 en matraces de cultivo tisular T225 y se diferenciaron usando PMA 30 nM, después de 24 horas se infectaron durante la noche usando amastigotes de Leishmania donovani que expresaban la proteína verde fluorescente (eGFP) en los mismos matraces de cultivo tisular T225 con una multiplicidad de infección de 10. Después, se lavaron cualesquiera amastigotes libres que quedaran con PBS y se recogieron las células THP-1 infectadas por tripsinización. Las células infectadas después se sembraron en placas de 384 pocillos que contenían los compuestos a ensayar, con 3000 células por pocillo en medio RPMI con FBS al 2 % y bicarbonato sódico 25 mM. Después de 96 h de incubación a 37°C en presencia de 5 % de CO 2 , las placas se fijaron con formaldehído al 4 % durante 30 minutos, se lavaron con PBS y se tiñeron con DAPI 0,1 mg/ml durante 30 minutos y se lavaron de nuevo con PBS. Se generaron imágenes de las placas en un sistema de generación de imágenes de alto contenido Opera de Perkin Elmer usando un objetivo Air 20x con dos exposiciones, una para la tinción con DAPI y la otra para la eGFP. Las imágenes se analizaron usando un sistema de unidades estructurales Acapella (Perkin Elmer). El algoritmo de análisis de imágenes identificó primero los núcleos de THP-1 seguido de la demarcación del citoplasma e identificación de amastigotes intracelulares. Este algoritmo daba el número medio de parásitos por célula T H P-1, el porcentaje de células THP-1 infectadas y el número total de células TH P-1.
Resultados del ensayo intracelular de Leishmania donovani (Ensayo 5)
Los ejemplos 1-5, 12-37 y 39-51 se ensayaron en el ensayo intracelular de Leishmania donovani.
Se encontró que los ejemplos 1-5, 12 -13 , 17-23, 24-31, 33, 34-37, 39-49 y 51 tenían un valor de pCE50 entre 5,0 y 6,9 contra Leishmania donovani. Se encontró que los ejemplos 14-16, 32, 33a y 50 tenían un valor de pCE50 entre 4,4 y 4,9 contra Leishmania donovani mientras que se encontró que el ejemplo 23a tenía un valor de pCE50 menor de 4,3. Se encontró que todos los ejemplos ensayados mostraban citotoxicidad contra células THP-1 con un valor de pCE50 menor de 4,3, excepto los ejemplos 2, 3, 5, 16, 26, 28 y 37, que se encontró que mostraban citotoxicidad con un valor de p CE 50 entre 4,3 y 4,9. Se encontró que el ejemplo 4 tenía un valor de pCEs0 contra Leishmania donovani de 6,2 y mostraba citotoxicidad contra células THP-1 con una pCE50 menor de 4,3.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales,
Figure imgf000061_0001
en donde
A 1 es CH;
A2 se selecciona de C R 13 y N;
R1 se selecciona de alquilo C 1 -C 6, cicloalquilo C 3 -C 7 , heterocicloalquilo C 4-C 7 , fenilo, heteroarilo C 5-C 6, alcoxi C 1 -C 6, -O-(cicloalquilo C 3 -C 7) y NR 10aR10b; en donde el cicloalquilo C 3 -C 7 , heterocicloalquilo C 4-C 7 , fenilo, heteroarilo C 5-C 6 y -O-(cicloalquilo C 3 -C 7) están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, metoxi, alquilo C 1 -C 3 y halógeno;
L1 es un grupo conector seleccionado de -C(O)- y -S(O)n-, en donde n representa de 1 a 2;
R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi y ciano;
R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi y ciano;
R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, Ar, Cy, X, NR5aR5b y -C(O)-R15;
Ar se selecciona de fenilo y heteroarilo C 5-C 6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno y -L 2-R 7 ;
L2 es un grupo conector seleccionado de un enlace, -(CH 2 )m-, -O(CH 2 )m-, -alquenilo C 2 -C 4-, -O-(alquinilo C 2 -C 4)-, -(CH2 )p-NH-(CH2 )q-, y -(CH 2 )pC(O)-(CH2 )q-; en donde m representa de 1 a 4 y p y q representan independientemente de 0 a 4;
R7 se selecciona de hidrógeno; hidroxi; NRsaRsb; heterocicloalquilo C 4-C 7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C 1 -C 3 ; cicloalquilo C 3 -C 7 ; alcoxi C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con un grupo NRuaRub; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, metoxi y metilo;
Cy se selecciona de cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C4-C7, cicloalquenilo C5-C7 y heterocicloalquenilo C5-C7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C 1 -C 3 , alcoxi C 1 -C 3 , heterocicloalquilo C 4-C 7 , NRmRnb, =O, -C(O)-R15 y -C(O)O-R15;
X se selecciona de alquilo C 1 -C 6, alquenilo C 2 -C 6 y alcoxi C 1 -C 6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, metoxi, halógeno, NRmR13b y heterocicloalquilo C 4-C 7 , en donde el heterocicloalquilo C 4-C 7 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C 1 -C 3 ;
R5a se selecciona de hidrógeno; alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Ar y Cy; -C(O)-Rg; -C(O)-ORg; y -SO 2 -R 9 ;
R5b se selecciona de hidrógeno y alquilo C 1 -C 3 ;
R8a y R8b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C 1 -C 3 ;
R9 se selecciona de alquilo C 1 -C 6, cicloalquilo C 3 -C 7 , heterocicloalquilo C 4-C 7 , fenilo y heteroarilo C 5-C 6 ;
R10a y R 10b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C 1 -C 3 ;
R11 a y R 11 b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C 1 -C 3 ;
R12 se selecciona de hidrógeno, halógeno y metilo;
R i3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1 -C 3 , -C(O)-(heterocicloalquilo C 4-C 7), -C(O)-(alquilo C 1 -C 3) y -C(O)-(cicloalquilo C 3 -C 7);
R13a y R 13b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3;
R14a y R 14b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3; y
R15 se selecciona de alquilo C 1 -C 6, Ar, cicloalquilo C 3-C 7 y heterocicloalquilo C 4-C 7.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es heterocicloalquilo C4-C7 opcionalmente sustituido con un alquilo C 1 -C 3 o con uno o dos halógenos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde L 1 es -C(O)-.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, Ar, Cy y X.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 es Cy y Cy es heterocicloalquilo C 4-C 7 opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R3 es hidrógeno o halógeno, y R4 es hidrógeno, halógeno o metilo.
7. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000062_0001
8. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Una combinación que comprende (a) un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y (b) al menos un agente terapéutico adicional.
11. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en terapia.
12. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o prevención de una enfermedad parasitaria seleccionada de la enfermedad de Chagas, tripanosomiasis africana humana, tripanosomiasis africana animal y leishmaniosis.
13. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar según la reivindicación 12, en donde la enfermedad parasitaria es leishmaniosis.
14. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso según la reivindicación 12 o 13, en donde la leishmaniosis es leishmaniosis visceral.
15. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso según la reivindicación 14, en donde la leishmaniosis visceral está causada por Leishmania donovani.
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