ES2927779T3 - Polimorfos de n-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida como inhibidores de calicreína - Google Patents

Polimorfos de n-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida como inhibidores de calicreína Download PDF

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Abstract

La invención proporciona nuevos polimorfos de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenilo }metil)pirazol-4-carboxamida y sus sales, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como inhibidores de la calicreína en terapia (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Polimorfos de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida como inhibidores de calicreína
La presente invención se refiere a nuevos polimorfos de un inhibidor de calicreína plasmática, una composición farmacéutica que los contiene y su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
Los inhibidores de la calicreína plasmática tienen una serie de aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento de la permeabilidad vascular de la retina asociada con la retinopatía diabética, el edema macular diabético y el angioedema hereditario.
La calicreína plasmática es una serina proteasa similar a la tripsina que puede liberar cininas de los cininógenos (ver K. D. Bhoola et al., "Kallikrein-Kinin Cascade", Encyclopedia of Respiratory Medicine, p483-493; J. W. Bryant et al., "Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters" Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, p234-250, 2009; K. D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; y D. J. Campbell, "Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides", Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). Es un miembro esencial de la cascada intrínseca de la coagulación sanguínea, aunque su papel en esta cascada no implica la liberación de bradicinina ni la escisión enzimática. La precalicreína plasmática está codificada por un único gen y se sintetiza en el hígado. Es secretada por los hepatocitos como una precalicreína plasmática inactiva que circula en el plasma como un complejo heterodímero unido a un cininógeno de alto peso molecular que se activa para dar la calicreína plasmática activa. Las cininas son potentes mediadores de la inflamación que actúan a través de receptores acoplados a proteínas G y los antagonistas de las cininas (como los antagonistas de la bradicinina) se han investigado previamente como posibles agentes terapéuticos para el tratamiento de una serie de trastornos (F. Marceau y D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852).
Se piensa que la calicreína plasmática desempeña un papel en varios trastornos inflamatorios. El principal inhibidor de la calicreína plasmática es el inhibidor de la esterasa C1 serpina. Los pacientes que presentan una deficiencia genética en el inhibidor de la esterasa C1 padecen de angioedema hereditario (Ha e ) que produce hinchazón intermitente de la cara, las manos, la garganta, el tracto gastrointestinal y los genitales. Las ampollas formadas durante los episodios agudos contienen altos niveles de calicreína plasmática que escinde el cininógeno de alto peso molecular liberando bradicinina lo que lleva a un aumento de la permeabilidad vascular. Se ha demostrado que el tratamiento con un inhibidor de la calicreína plasmática de proteína grande trata eficazmente el HAE previniendo la liberación de bradicinina que provoca la permeabilidad vascular aumentada (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther. 8, p1187-99).
El sistema calicreína-cinina del plasma es anormalmente abundante en pacientes con edema macular diabético avanzado. Se ha publicado recientemente que la calicreína plasmática contribuye a las disfunciones vasculares de la retina en ratas diabéticas (A. Clermont et al. "La calicreína plasmática media la disfunción vascular retinal e induce el engrosamiento retiniano en ratas diabéticas" Diabetes, 2011, 60, p1590-98). Además, la administración del inhibidor de la calicreína plasmática ASP-440 mejoró tanto la permeabilidad vascular retiniana como las anomalías del flujo sanguíneo retiniano en ratas diabéticas. Por lo tanto, un inhibidor de la calicreína plasmática debería tener utilidad como tratamiento para reducir la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
La calicreína plasmática también desempeña un papel en la coagulación sanguínea. La cascada de coagulación intrínseca puede ser activada por el factor XII (FXII). Una vez que se ha activado FXII (a FXIIa), FXIIa desencadena la formación de fibrina a través de la activación del factor XI (FXI), lo que da como resultado la coagulación sanguínea. La calicreína plasmática es un componente clave en la cascada de coagulación intrínseca porque activa FXII a FXIIa, lo que da como resultado por tanto la activación de la vía de coagulación intrínseca. Además, FXIIa también activa precalicreína plasmática adicional, lo que da como resultado la calicreína plasmática. Esto da como resultado una amplificación de retroalimentación positiva del sistema de calicreína plasmática y la vía de coagulación intrínseca (Tanaka et al. (Thrombosis Research 2004, 113, 333-339); Bird et al. (Thrombosis and Haemostasis, 2012, 107, 1141-50).
El contacto del FXII en la sangre con superficies cargadas negativamente (como las superficies de las tuberías externas o la membrana del oxigenador por el que pasa la sangre durante la cirugía de derivación cardiopulmonar) induce un cambio conformacional en el FXII de zimógeno que da como resultado una pequeña cantidad de FXII activo (FXIIa). La formación de FXIIa desencadena la formación de calicreína plasmática que da como resultado la coagulación sanguínea, como se ha descrito anteriormente. La activación de FXII a FXIIa también puede producirse en el cuerpo por contacto con superficies cargadas negativamente en varias fuentes (por ejemplo, bacterias durante la sepsis, ARN de células en degradación), lo que da como resultado una coagulación intravascular diseminada (Tanaka et al. (Thrombosis Research 2004, 113, 333-339)).
Por lo tanto, la inhibición de la calicreína plasmática inhibiría la cascada de coagulación sanguínea descrita anteriormente y, por lo tanto, sería útil en el tratamiento de la coagulación intravascular diseminada y la coagulación sanguínea durante la cirugía de derivación cardiopulmonar donde no se desea la coagulación sanguínea. Por ejemplo, Katsuura et al. (Thrombosis Research, 1996, 82, 361-368) mostró que la administración de un inhibidor de la calicreína plasmática, PKSI-527, para la coagulación intravascular diseminada inducida por LPS suprimió significativamente la disminución del recuento de plaquetas y el nivel de fibrinógeno, así como el aumento del nivel de FDP que se producen habitualmente en la coagulación intravascular diseminada. Bird et al. (Thrombosis and Haemostasis, 2012, 107, 1141-50) mostraron que el tiempo de coagulación aumentó y la trombosis se redujo significativamente en ratones con deficiencia de calicreína plasmática. Revenko et al. (Blood, 2011, 118, 5302-5311) mostró que la reducción de los niveles de precalicreína plasmática en ratones usando un tratamiento con oligonucleótidos antisentido dio como resultado efectos antitrombóticos. Tanaka et al. (Thrombosis Research 2004, 113, 333-339) mostró que el contacto de la sangre con DX-88 (un inhibidor de la calicreína plasmática) dio como resultado un aumento del tiempo de coagulación activado (ACT). Lehman et al. (Expert Opin. Biol. Ther. 2008, 1187­ 99) mostró que se descubrió que el Ecallantide (un inhibidor de la calicreína plasmática) retrasa la coagulación inducida activada por contacto. Lehman et al. concluye que Ecallantide "tuvo efectos anticoagulantes in vitro, ya que inhibió la vía intrínseca de la coagulación al inhibir la calicreína plasmática".
La calicreína plasmática también desempeña un papel en la inhibición de la activación plaquetaria y, por lo tanto, en el cese del sangrado. La activación plaquetaria es uno de los primeros pasos en la hemostasis, lo que lleva a la formación de tapones de plaquetas y al rápido cese del sangrado después del daño a los vasos sanguíneos. En el sitio de la lesión vascular, la interacción entre el colágeno expuesto y las plaquetas es crítica para la retención y activación de las plaquetas y el posterior cese del sangrado.
Una vez activada, la calicreína plasmática se une al colágeno e interfiere de este modo con la activación mediada por colágeno de plaquetas mediada por receptores GPVI (Liu et al. (Nat Med., 2011, 17, 206-210)). Como se ha analizado anteriormente, los inhibidores de la calicreína plasmática reducen la activación de la precalicreína plasmática inhibiendo la activación del factor XII mediada por la calicreína plasmática y reduciendo de este modo la amplificación de retroalimentación positiva del sistema de calicreína por el sistema de activación por contacto.
Por lo tanto, la inhibición de la calicreína plasmática reduce la unión de la calicreína plasmática al colágeno, reduciendo por tanto la interferencia de la calicreína plasmática en el cese del sangrado. Por lo tanto, los inhibidores de la calicreína plasmática serían útiles en el tratamiento de la hemorragia cerebral y el sangrado de la cirugía postoperatoria. Por ejemplo, Liu et al. (Nat Med., 2011, 17, 206-210) demostraron que la administración sistémica de un inhibidor de PK de molécula pequeña, ASP-440, redujo la expansión de hematomas en ratas. El hematoma cerebral puede producirse después de una hemorragia intracerebral y está provocado por el sangrado de los vasos sanguíneos en el tejido cerebral circundante como resultado de una lesión vascular. El sangrado en el modelo de hemorragia cerebral informado por Liu et al. fue inducido por una intervención quirúrgica que implicó una incisión en el parénquima cerebral que dañó los vasos sanguíneos. Estos datos demuestran que la inhibición de la calicreína plasmática redujo el sangrado y el volumen del hematoma de la cirugía postoperatoria. Bjorkqvist et al. (Thrombosis and Haemostasis, 2013, 110, 399-407) demostraron que la aprotinina (una proteína que inhibe las serina proteasas, incluyendo la calicreína plasmática) puede usarse para disminuir el sangrado posoperatorio.
Otras complicaciones de la diabetes como la hemorragia cerebral, nefropatía, cardiomiopatía y neuropatía, todas las cuales tienen asociaciones con la calicreína plasmática, también pueden considerarse como objetivos para un inhibidor de la calicreína plasmática.
Los inhibidores de la calicreína plasmática sintéticos y de molécula pequeña se han descrito con anterioridad, por ejemplo, por Garrett et al. ("Peptide aldehyde...." J. Peptide Res. 52, p62-71 (1998)), T. Griesbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats" British Journal of Pharmacology 137, p692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein" WO03/076458 ), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors" WO92/04371), D. M. Evans et al. (Immunolpharmacology, 32, p115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors" WO95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives" WO94/29335 ), J. Corte et al. ("Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors" WO2005/123680 ), J. Stürzbecher et al. (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, p1929-34 (1994)), Kettner et al. (US 5,187,157 ), N. Teno et al. (Chem. Pharm. Bull. 41, p1079-1090 (1993)), W. B. Young et al. ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein" Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, p2034-2036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship" Chem. Pharm. Bull. 48, p1964-72 (2000)), Steinmetzer et al. ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use" WO08/049595 ), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors" Medicinal Chemistry 2, p545-553 (2006)), Sinha et al. ("Inhibitors of plasma kallikrein" WO08/016883), Shigenaga et al. ("Plasma Kallikrein Inhibitors" WO2011/118672), y Kolte et al. ("Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor", British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649).
También, Steinmetzer et al. ("Serme protease inhibitors" WO2012/004678) describe análogos de péptidos ciclados que son inhibidores de la plasmina humana y la calicreína plasmática.
Hasta la fecha, ningún inhibidor de calicreína plasmática sintético de molécula pequeña ha sido aprobado para su uso médico. Muchas de las moléculas descritas en la técnica conocida adolecen de limitaciones como escasa selectividad sobre enzimas relacionadas como KLK1, trombina y otras serina proteasas, y escasa disponibilidad oral. Los inhibidores de la calicreína plasmática de proteínas grandes presentan riesgos de reacciones anafilácticas, como se ha informado para el Ecallantide. Por tanto, sigue habiendo una necesidad de compuestos que inhiban selectivamente la calicreína plasmática, que no induzcan anafilaxia y que estén disponibles por vía oral. Además, la gran mayoría de las moléculas en la técnica conocida presentan una funcionalidad de guanidina o amidina altamente polar e ionizable. Es bien sabido que tales funcionalidades pueden estar limitando la permeabilidad intestinal y, por lo tanto, la disponibilidad oral. Por ejemplo, Tamie J. Chilcote y Sukanto Sinha ("ASP-634: An Oral Drug Candidate for Diabetic MacularEdema", ARv O 2012 6 de Mayo-9 de Mayo, 2012, Fort Lauderdale, Florida, Presentation 2240) informaron que ASP-440, una benzamidina, adeolece de escasa disponibilidad oral. Se informa además que la absorción puede mejorarse mediante la creación de un profármaco como ASP-634. Sin embargo, es bien sabido que los profármacos pueden adolecer de varios inconvenientes, por ejemplo, estabilidad química deficiente y toxicidad potencial del portador inerte o de metabolitos inesperados. En otro informe, las indolamidas se reivindican como compuestos que podrían superar los problemas asociados con los fármacos que poseen propiedades fisicoquímicas y de toxicidad ADME deficientes o inadecuadas, aunque no se presenta ni se reivindica ninguna inhibición contra la calicreína plasmática. Griffioen et al, "Indole amide derivatives and related compounds for use in the treatment of neurodegenerative diseases", WO2010/142801).
BioCryst Pharmaceuticals Inc. ha informado del descubrimiento del inhibidor de calicreína plasmática disponible por vía oral BCX4161 ("BCX4161, An Oral Kallikrein Inhibitor: Safety and Pharmacokinetic Results Of a Phase 1 Study In Healthy Volunteers", Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volumen 133, Número 2, Suplemento, Febrero de 2014, página AB39 y "A Simple, Sensitive and Selective Fluorogenic Assay to Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in Activated Plasma", Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volumen 133, Número 2, Suplemento Febrero de 2014, página AB40). Sin embargo, las dosis humanas son relativamente altas y actualmente se están probando en estudios de prueba de concepto en dosis de 400 mg tres veces al día.
Solo hay algunos informes de inhibidores de la calicreína plasmática que no presentan funcionalidades de guanidina o amidina. Un ejemplo es Brandel et al. ("N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein" WO2012/017020), que describe compuestos que presentan una funcionalidad aminopiridina. La eficacia oral en un modelo de rata se demuestra con dosis relativamente altas de 30 mg/kg y 100 mg/kg, pero no se informa del perfil farmacocinético. Por tanto, aún no se sabe si tales compuestos proporcionarán suficiente disponibilidad oral o eficacia para la progresión a la clínica. Otros ejemplos son Brandl et al. ("Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors" WO2013/111107) y Flohr et al. ("5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors" WO2013/111108). Sin embargo, ninguno de estos documentos informa de datos in vivo y, por lo tanto, aún no se sabe si tales compuestos proporcionarán suficiente disponibilidad oral o eficacia para la progresión a la clínica. Otro ejemplo es Alan et al. "Benzylamine derivatives" WO2014/108679.
En la fabricación de formulaciones farmacéuticas, es importante que el compuesto activo esté en una forma en la que pueda manipularse y procesarse convenientemente para obtener un proceso de fabricación comercialmente viable. Por consiguiente, la estabilidad química y la estabilidad física del compuesto activo son factores importantes. El compuesto activo, y las formulaciones que lo contengan, deben poder almacenarse eficazmente durante períodos de tiempo apreciables, sin mostrar ningún cambio significativo en las características fisicoquímicas (por ejemplo, composición química, densidad, higroscopicidad y solubilidad) del compuesto activo.
Se sabe que la fabricación de una forma particular en estado sólido de un ingrediente farmacéutico puede afectar a muchos aspectos de sus propiedades en estado sólido y ofrecer ventajas en aspectos de solubilidad, velocidad de disolución, estabilidad química, propiedades mecánicas, viabilidad técnica, procesabilidad, farmacocinética y biodisponibilidad. Algunos de estos se describen en "Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.) (Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich). Los métodos de fabricación de formas en estado sólido también se describen en Practical Process Research and Development", Neal G. Anderson (Academic Press, San Diego) y "Polymorphism: In the Pharmaceutical Industry", Rolf Hilfiker (Ed) (Wiley VCH). El polimorfismo en cristales farmacéuticos se describe en Byrn (Byrn, SR, Pfeiffer, RR, Stowell, j G, " Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999), Brittain, HG," Polymorphism in Pharmaceutical Solids ”, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, Basilea, 1999) o Bernstein (Bernstein, J., “ Polymorphism in Molecular Crystals ”, Oxford University Press, 2002).
El solicitante ha desarrollado una nueva serie de compuestos que son inhibidores de la calicreína plasmática, que se divulga en la WO2016/083820 (PCT/GB2015/053615). Estos compuestos demuestran una buena selectividad para la calicreína plasmática y son potencialmente útiles en el tratamiento de retinopatía diabética, edema macular y angioedema hereditario. Uno de estos compuestos es la N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida. Se realizaron intentos iniciales de preparar N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida por evaporación del solvente de amoníaco-metanol/DCM al 1% usado durante la cromatografía para producir una espuma con datos de XRPD (registrados usando el Método B) que muestra principalmente un contenido amorfo consistente con la forma sólida a la que se hace referencia en la presente como 'Forma A' (Figura 1a). El solicitante ha desarrollado ahora nuevas formas cristalinas de este compuesto, a las que se ha ce referencia en la presente como 'Forma 1', 'Forma 2', 'Forma 3' y 'Forma 4'. Las nuevas formas sólidas tienen propiedades físico-químicas ventajosas que las hacen aptas para el desarrollo.
El solicitante también ha desarrollado nuevas formas de sales cristalinas de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, específicamente nuevas sales cristalinas de clorhidrato, sulfato, fosfato, mesilato, tosilato, edisilato y besilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida. Las nuevas formas sólidas tienen propiedades fisicoquímicas ventajosas que las hacen aptas para el desarrollo, en particular, tienen una baja higroscopicidad y su preparación por cristalización es simple y escalable.
Descripción de la invención
Como se define en las reivindicaciones adjuntas, la presente invención se refiere a la Forma 1 de polimorfo cristalino de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida y a la Forma 8 de polimorfo cristalino del sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida. Todos los polimorfos que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas se describen en la presente con propósitos de referencia.
En la presente se describen polimorfos cristalinos de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida. En la presente solicitud, puede hacerse referencia a estos polimorfos como 'Forma 1', 'Forma 2', 'Forma 3' y 'Forma 4'.
Los polimorfos cristalinos de la presente invención tienen propiedades fisicoquímicas ventajosas que los hacen adecuados para el desarrollo. Por ejemplo, los datos de Sorción Gravimétrica de Vapor (GVS) de la 'Forma 1' de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida,Figura 5, en condiciones normales (por ejemplo, hasta un 70% de humedad relativa) solo se produce un aumento relativamente gradual del contenido de agua. Esto es consistente con la ausencia de higroscopicidad significativa. Por el contrario, los materiales amorfos típicamente son significativamente higroscópicos, o incluso delicuescentes, lo que a menudo convierte al material en una goma impracticable. Además, la ausencia de pérdida de peso antes de la fusión de la muestra de la Forma 1 (ver datos sTa , Figura 3) indica que la Forma 1 no está hidratada ni solvatada. Los hidratos estables pueden ser inadecuados para el desarrollo farmacéutico porque pueden inducir una transformación indeseable de la forma anhidra administrada del fármaco una vez que el fármaco se encuentra con el entorno acuoso del cuerpo humano. Otra ventaja de los polimorfos cristalinos es que son más fáciles de procesar. Es decir, su preparación por cristalización (ver Ejemplos) es un procedimiento común y fácilmente escalable para eliminar impurezas indeseables.
Evidencias adicionales de la idoneidad de las formas cristalinas de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida para el desarrollo farmacéutico se proporcionan mediante los datos de estabilidad divulgados en la presente. Se almacenaron dos muestras de la Forma 1 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida a 25° C/60% de HR y 4o° C/75% de Hr envasados en bolsas dobles de polietileno y sellados en una botella de HDPE. En el punto de tiempo inicial, la XRPD mostró que la muestra era cristalina y consistente con el polimorfo de Forma 1. Bajo condiciones de almacenamiento de 25° C/60% de HR y 40° C/75% de HR, la XRPD no mostró cambios después de 1 mes y después de 3 meses (Figuras 46 y 47).
La solubilidad de la base libre en agua de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida fue relativamente baja (<0,5 mg/ml) y, por lo tanto, se investigaron las sales de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida.
Se describen polimorfos cristalinos de sales de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, específicamente polimorfos cristalinos de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; fosfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; mesilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; tosilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin2- il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; y besilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida.
Se describen polimorfos cristalinos específicos de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]feni}metil)pirazol-4-carboxamida a los que se hace referencia en la presente como 'Forma 5’, 'Forma 6’, 'Forma 7' y 'Forma 18’. Además, la presente invención proporciona un polimorfo cristalino específico de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida al que se hace referencia en la presente como "Forma 8".
Se describen polimorfos cristalinos específicos de fosfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida a los que se hace referencia en la presente como "Forma 9", "Forma 10" y "Forma 11".
Además, se describen polimorfos cristalinos específicos de mesilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida a los que se hace referencia en la presente como "Forma 12" y "Forma 13".
Además, se describe un polimorfo cristalino específico de tosilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3- (metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida al que se hace referencia en la presente como "Forma 14".
Además, se describen polimorfos cristalinos específicos de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida a los que se hace referencia en la presente como "Forma 15" y "Forma 16".
Además, se describe un polimorfo cristalino de besilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida al que se hace referencia en la presente como "Forma 17". Las nuevas sales cristalinas de la presente invención tienen propiedades fisicoquímicas ventajosas que las hacen adecuadas para el desarrollo. Por ejemplo, la Forma 8 de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida muestra una solubilidad acuosa excelente y puede escalarse de manera reproducible. Por ejemplo, los datos de sorción gravimétrica de vapor (GVS) de la Forma 8 de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridina-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, Figura 33, en condiciones normales (por ejemplo, hasta 70% de humedad relativa), muestran que solo hay un incremento relativamente gradual en el contenido de agua y que la hidratación es reversible. Esto es consistente con la ausencia de higroscopicidad significativa. Además, la sal de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida muestra una baja tendencia al polimorfismo, como lo demuestra el único polimorfo que se identificó durante las selecciones de polimorfos divulgadas en la presente.
El nombre N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida denota la estructura representada en la Fórmula A.
Figure imgf000006_0001
Hasta la fecha se han aislado y caracterizado cuatro polimorfos cristalinos de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, a los que en la presente se hace referencia como "Forma 1", "Forma 2", "Forma 3" y "Forma 4". Preferiblemente, la forma cristalina es la Forma 1.
Hasta la fecha se han aislado y caracterizado cuatro polimorfos cristalinos de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, a los que se hace referencia en la presente como como 'Forma 5', 'Forma 6', 'Forma 7' y 'Forma 18'.
Hasta la fecha se ha aislado y caracterizado un polimorfo cristalino de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, al que en la presente se hace referencia como "Forma 8".
El término "sulfato", como se usa en la presente, cuando se refiere a una sal de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida se pretende que abarque tanto una sal de monosulfato como una sal de hemisulfato. En una realización, la Forma 8 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida es una sal de monosulfato. En una realización alternativa, la Forma 8 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida es una sal hemisulfato.
Hasta la fecha se han aislado y caracterizado tres polimorfos cristalinos de fosfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, a los que se hace referencia en la presente como como "Forma 9", "Forma 10" y "Forma 11".
El término "fosfato" como se usa en la presente cuando se refiere a una sal de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida se pretende que abarque tanto una sal de monofosfato como una sal de hemifosfato. En una realización, las Formas 9, 10 y 11 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida son cada una independientemente una sal de monofosfato. En una realización alternativa, las Formas 9, 10 y 11 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida son cada una independientemente una sal de hemifosfato.
Hasta la fecha se han aislado y caracterizado dos polimorfos cristalinos de mesilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, a los que se hace referencia en la presente como como 'Forma 12' y 'Forma 13'.
Hasta la fecha se ha aislado y caracterizado un polimorfo cristalino de tosilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, al que se hace referencia en la presente como como "Forma 14".
Hasta la fecha se han aislado y caracterizado dos polimorfos cristalinos d edisilato de e N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, a los que se hace referencia en la presente como "Forma 15" y "Forma 16".
El término "edisilato", como se usa en la presente, cuando se refiere a una sal de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida se pretende que abarque tanto una sal de monoedisilato como una sal de hemiedisilato. En una realización, las Formas 15 y 16 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida son cada una independientemente una sal de monoedisilato. En una realización alternativa, las Formas 15 y 16 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida son cada una independientemente una sal de hemiedisilato. Preferiblemente, las Formas 15 y 16 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida son cada una independientemente una sal de monoedisilato
Hasta la fecha se ha aislado y caracterizado un polimorfo cristalino de besilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, al que se hace referencia en la presente como como "Forma 17".
Se describen solvatos (por ejemplo, hidratos) de las formas cristalinas de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida y sales de los mismos descritas en la presente. En un aspecto de la invención, la Forma 1 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida no es un solvato ni un hidrato.
La Forma 18 del clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida puede ser un solvato o un hidrato, preferiblemente un hidrato, más preferiblemente un hemihidrato, monohidrato o dihidrato, lo más preferible un dihidrato.
La Forma 8 del sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida puede ser un solvato o un hidrato, preferiblemente un hidrato, más preferiblemente un hemihidrato, monohidrato o dihidrato, lo más preferible un hemihidrato.
La Forma 15 del edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida puede ser un solvato o un hidrato, preferiblemente un hidrato, más preferiblemente un hemihidrato, monohidrato o dihidrato. La Forma 16 del edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil) pirazol-4-carboxamida puede ser un solvato o un hidrato, preferiblemente un hidrato, más preferiblemente un hemihidrato, monohidrato o dihidrato. En la presente memoria descriptiva, los picos de difracción de rayos X en polvo (expresados en grados 20) se miden usando radiación Cu Ka.
La presente invención proporciona una forma cristalina (Forma 1) de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que presenta por lo menos los siguientes picos característicos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka, expresados en grados 20) a aproximadamente:
(1) 11.2, 12.5, 13.2, 14.5 y 16.3; o
(2) 11.2, 12.5, 13.2, 14.5, 16.3, 17.4 y 17.9; o
(3) 11.2, 12.5, 13.2, 14.5, 16.3, 17.4, 17.9, 21.2 y 22.0.
El término "aproximadamente" significa en este contexto que hay una incertidumbre en las mediciones de los grados 20 de ± 0,3 (expresado en grados 20), preferiblemente de ± 0,2 (expresado en grados 20).
La presente invención también proporciona una forma cristalina (Forma 1) de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos (expresados en grados 20) en aproximadamente 4.4, 11.2, 12.5, 13.2, 14.5, 16.3, 17.4, 17.9, 21.2, 22.0 y 22.6.
La presente invención también proporciona una forma cristalina (Forma 1) de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 2a.
El patrón de difracción de rayos X en polvo de una forma polimórfica puede describirse en la presente como "sustancialmente" igual al representado en una Figura. Se apreciará que los picos en los patrones de difracción de rayos X en polvo pueden estar ligeramente desplazados en sus posiciones e intensidades relativas debido a diversos factores conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden producirse desplazamientos en las posiciones de los picos o las intensidades relativas de los picos de un patrón debido al equipo usado, el método de preparación de la muestra, la compactación y las orientaciones preferidas, la fuente de radiación y el método y la duración de la recopilación de datos. Sin embargo, el experto en la técnica podrá comparar los patrones de difracción de rayos X en polvo mostrados en las figuras de la presente con los de un polimorfo desconocido para confirmar la identidad del polimorfo.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 2) de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 7.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 3) de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 8.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 4) de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 9.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 5) de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 10.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 6) de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 11.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 7) de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 12.
La presente invención también proporciona una forma cristalina (Forma 8) de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que presenta por lo menos los siguientes picos característicos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka, expresados en grados 20) a aproximadamente:
(1 ) 5.1, 7.5, 12.0, 15.2 y 17.9; o
(2) 5.1, 7.5, 12.0, 15.2, 17.9, 20.1 y 22.8; o
(3) 5.1, 7.5, 12.0, 15.2, 17.9, 20.1, 22.8, 24.4 y 25.8.
La presente invención también proporciona una forma cristalina (Forma 8) de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos (expresados en grados 20) a aproximadamente 5.1, 7.5, 12.0, 13.2, 15.2, 17.9, 18.2, 19.3, 20.1, 22.3, 22.8, 24.4 y 25.8.
La presente invención también proporciona una forma cristalina (Forma 8) de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 13 o la Figura 30 (parte superior).
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 9) de fosfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que presenta por lo menos los siguientes picos característicos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka, expresados en grados 20) a aproximadamente:
(1 ) 4.5, 13.4, 16.3, 17.3 y 18.9; o
(2) 4.5, 13.4, 16.3, 17.3, 17.8, 18.9 y 19.3; o
(3) 4.5, 13.4, 16.3, 17.3, 17.8, 18.9, 19.3, 20.5 y 23.0.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 9) de fosfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos (expresados en grados 20) a aproximadamente 4.5, 7.2, 10.1, 13.4, 16.3, 17.3, 17.8, 18.9, 19.3, 20.5, 21.2, 23.0. 25.4 y 27.2.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 9) de fosfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 14.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 10) de fosfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 15.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 11) de fosfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 16.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 12) de mesilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que presenta por lo menos los siguientes picos característicos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka, expresados en grados 20) a aproximadamente:
(1 ) 5.0, 10.0, 14.8, 16.4 y 23.3; o
(2) 5.0, 10.0, 14.8, 16.4, 19.2, 20.3 y 23.3; o
(3) 5.0, 10.0, 14.8, 16.4, 19.2, 20.3, 21.5, 23.3 y 26.2.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 12) de mesilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos (expresados en grados 20) a aproximadamente 5.0, 10.0, 13.8, 14.8, 16.4, 19.2, 20.3, 21.5, 23.3, 24.0, 26.2 y 27.6.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 12) de mesilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 17.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 13) de mesilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 18.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 14) de tosilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que presenta por lo menos los siguientes picos característicos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka, expresados en grados 20) a aproximadamente:
(1 ) 5.0, 9.6, 13.7, 17.8 y 23.3; o
(2) 5.0, 9.6, 13.7, 17.8, 20.1, 23.3 y 23.6; o
(3) 5.0, 9.6, 13.7, 14.9, 17.8, 18.8, 20.1, 23.3 y 23.6.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 14) de tosilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos (expresados en grados 20) a aproximadamente 5.0, 9.6, 13.7, 14.9, 17.8, 18.8, 19.0, 20.1,23.3, 23.6 y 24.2.
La presente invención también proporciona una forma cristalina (Forma 14) de tosilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 19.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 15) de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que presenta por lo menos los siguientes picos característicos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka, expresados en grados 20) a aproximadamente:
(1 ) 7.7, 10.3, 18.3, 19.4 y 20.7; o
(2) 7.7, 10.3, 15.7, 18.3, 19.4, 20.7 y 25.7; o
(3) 7.7, 10.3, 15.7, 18.3, 19.4, 20.7, 24.1, 25.1 y 25.7.;
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 15) de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos (expresados en grados 20) a aproximadamente 7.7, 10.3, 15.7, 18.3, 19.4, 20.7, 24.1, 25.1, 25.7, 28.2 y 30.7.
La presente memoria descriptiva también describe una forma cristalina (Forma 15) de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 20 o en la Figura 37(parte superior).
La presente memoria descriptiva también describe una forma cristalina (Forma 16) de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que presenta por lo menos los siguientes picos característicos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka, expresados en grados 20) a aproximadamente:
(1) 10.4, 18.5, 19.5, 22.4 y 25.2; o
(2) 10.4, 18.5, 19.5, 20.8, 22.4, 24.2 y 25.2; o
(3) 5.2, 10.4, 16.5, 18.5, 19.5, 20.8, 22.4, 24.2 y 25.2.
La presente memoria descriptiva también describe una forma cristalina (Forma 16) de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos (expresados en grados 20) a aproximadamente 5.2, 10.4, 16.1, 16.5, 18.5, 19.5, 20.8, 22.4, 23.3, 24.2 y 25.2.
La presente memoria descriptiva también describe una forma cristalina (Forma 16) de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 21 o la Figura 42 (parte superior).
La presente memoria descriptiva también describe una forma cristalina (Forma 17) de besilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que presenta por lo menos los siguientes picos característicos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka, expresados en grados 20) a aproximadamente:
(1 ) 5.3, 9.8, 14.9, 19.9 y 23.1; o
(2) 5.3, 9.8, 14.9, 19.2, 19.9, 23.1 y 24.6; o
(3) 5.3, 9.8, 14.9, 16.4, 17.4, 19.2, 19.9, 23.1 y 24.6.
La presente memoria descriptiva también describe una forma cristalina (Forma 17) de besilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos (expresados en grados 20) a aproximadamente 5.3, 9.8, 14.9, 16.4, 17.4, 19.2, 19.9, 21.0, 22.3, 23.1, 24.6 y 25.8.
La presente memoria descriptiva también describe una forma cristalina (Forma 17) de besilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 22.
La presente memoria descriptiva también describe una forma cristalina (Forma 18) de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que presenta por lo menos los siguientes picos característicos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka, expresados en grados 20) a aproximadamente:
(1 ) 5.5, 8.5, 11.6, 17.0 y 19.0; o
(2 ) 5.5, 8.5, 11.6, 17.0, 19.0, 22.8 y 26.1; o
(3) 5.5, 8.5, 11.6, 13.217.0, 19.0, 22.8, 23.8y26.2.
La presente memoria descriptiva también describe una forma cristalina (Forma 18) de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos (expresados en grados 20) a aproximadamente 5.5, 7.3, 8.5, 11.6, 13.217.0, 19.0, 20.6, 22.8, 23.8y26.2.
La presente memoria descriptiva también describe una forma cristalina (Forma 18) de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 24 (parte superior).
El experto en la técnica está familiarizado con las técnicas para medir los patrones de XRPD. En particular, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la muestra del compuesto puede registrarse usando un difractómetro Philips X-Pert MPD con las siguientes condiciones experimentales:
Ánodo de tubo: Cu;
Tensión del generador: 40 kV;
Corriente del tubo: 40 mA;
Longitud de onda alfa1: 1.5406 A;
Longitud de onda alfa2: 1.5444 A;
Muestra: 2 mg de muestra bajo análisis comprimida suavemente en el portamuestras de sílice de corte oblicuo único de fondo cero XRPD.
La presente invención proporciona una forma cristalina (Forma 1) de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que muestra un pico endotérmico en su termógrafo de DSC a 151 ± 3° C, preferiblemente 151 ±2° C, más preferiblemente 151 ± 1° C.
La presente invención proporciona una forma cristalina (Forma 1) de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que tiene un termógrafo de DSC sustancialmente igual al mostrado en la Figura 4.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 18) de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que muestra un pico endotérmico en su termógrafo de DSC a 149 ± 3° C, preferiblemente 149 ± 2° C, más preferiblemente 149 ± 1° C.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 18) de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que tiene un termógrafo de DSC sustancialmente igual al mostrado en la Figura 26.
La presente invención proporciona una forma cristalina (Forma 8) de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que muestra un pico endotérmico en su termógrafo de DSC a 110 ± 3° C, preferiblemente 110 ± 2° C, más preferiblemente 110 ± 1° C.
La presente invención proporciona una forma cristalina (Forma 8) de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin 2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que tiene un termógrafo de DSC sustancialmente igual al mostrado en la Figura 32.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 16) de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que muestra un pico endotérmico en su termógrafo de DSC a 110 ± 3° C, preferiblemente 110 ± 2° C, más preferiblemente 110 ± 1° C.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 16) de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que tiene un termógrafo de DSC sustancialmente igual al mostrado en la Figura 44.
El experto en la técnica está familiarizado con las técnicas para medir termógrafos de DSC. En particular, el termógrafo de DSC de la muestra de compuesto puede registrarse
(a) pesando 5 mg de la muestra en una bandeja de DSC de aluminio y sellándola de manera no hermética con una tapa de aluminio;
(b) cargando la muestra en un DSC Perkin-Elmer Jade y manteniendo la muestra a 30° C hasta que se obtenga una respuesta de flujo de calor estable mientras se usa una purga de helio de 20 cm3/min;
(c) calentando la muestra a una temperatura de entre 200 y 300° C a una velocidad de barrido de 10° C/min y controlando la respuesta del flujo de calor resultante mientras se usa una purga de helio de 20 cm3/min.
La presente invención proporciona una forma cristalina (Forma 1) de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se ha descrito anteriormente, y un termógrafo de DSC como se ha descrito anteriormente.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 18) de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se ha descrito anteriormente, y un termógrafo de DSC como se ha descrito anteriormente.
La presente invención proporciona una forma cristalina (Forma 8) de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se ha descrito anteriormente, y un termógrafo de DSC como se ha descrito anteriormente.
La presente memoria descriptiva describe una forma cristalina (Forma 16) de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se ha descrito anteriormente, y un termógrafo de DSC como se ha descrito anteriormente.
La forma cristalina de la presente invención puede existir tanto en forma solvatada como no solvatada. El término "solvato" se usa en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad de uno o más solventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, metanol. El término 'hidrato' se emplea cuando el solvente es agua.
Una referencia a un compuesto particular también incluye todas las variantes isotópicas.
La presente invención también abarca un proceso para la preparación de la Forma 1 de la presente invención, dicho proceso comprendiendo la cristalización de dicha forma cristalina a partir de una solución de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida en un solvente o una mezcla de solventes. Preferiblemente, el solvente se selecciona de acetonitrilo e isopropanol (IPA). Más preferiblemente, el solvente es isopropanol. Después de añadir la N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida a un solvente o una mezcla de solventes (por ejemplo, acetonitrilo o isopropanol), la mezcla combinada (compuesto más solvente o solventes) puede calentarse a una temperatura de aproximadamente 60-85° C. Alternativamente, la mezcla combinada puede calentarse a una temperatura de aproximadamente 70-85° C. Alternativamente, la mezcla combinada puede calentarse a una temperatura de aproximadamente 80-85° C. Alternativamente, la mezcla combinada puede calentarse a una temperatura de aproximadamente 80, 81, 82, 83, 84 o 85° C. Alternativamente, la mezcla combinada puede calentarse a una temperatura de aproximadamente 82° C. Alternativamente, la mezcla combinada puede calentarse a reflujo. Después del calentamiento, la mezcla combinada puede enfriarse. Alternativamente, la mezcla combinada puede enfriarse a una temperatura de aproximadamente 0-40° C. Alternativamente, la mezcla combinada puede enfriarse a una temperatura de aproximadamente 10-30° C. Alternativamente, la mezcla combinada puede enfriarse a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla combinada puede enfriarse a aproximadamente 0° C.
La presente memoria descriptiva describe un proceso para la preparación de la Forma 18 de la presente invención, dicho proceso comprendiendo la cristalización de dicha forma cristalina a partir de una solución de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida en un solvente o una mezcla de solventes. Opcionalmente, dicha solución de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida puede formarse añadiendo ácido clorhídrico a una solución de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida en un solvente o una mezcla de solventes. Preferiblemente, la solución de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida en un solvente o una mezcla de solventes puede calentarse de tal manera que el sólido se disuelva antes de añadir el ácido clorhídrico. Preferiblemente, el solvente es acetato de etilo o acetonitrilo. Más preferiblemente, el solvente es acetonitrilo. La cristalización puede realizarse mediante ultrasonidos y/o ciclado de temperatura de la mezcla. Preferiblemente, la cristalización se realiza mediante ultrasonidos seguido de ciclado de temperatura de la mezcla. El ciclado de temperatura puede comprender ciclar la temperatura de la mezcla entre aproximadamente 30-50° C y la temperatura ambiente, opcionalmente entre aproximadamente 40° C y la temperatura ambiente. Preferiblemente, el ciclado de la temperatura se lleva a cabo durante entre aproximadamente 18 y aproximadamente 24 horas.
La presente invención también abarca un proceso para la preparación de la Forma 8 de la presente invención, dicho proceso comprendiendo la cristalización de dicha forma cristalina a partir de una solución de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida en un solvente o una mezcla de solventes. Opcionalmente, dicha solución de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida puede formarse añadiendo ácido sulfúrico a una solución de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida en un solvente o una mezcla de solventes. Preferiblemente, puede calentarse la solución de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida en un solvente o una mezcla de solventes de manera que se disuelva el sólido antes de añadir el ácido sulfúrico. Preferiblemente, el solvente es acetonitrilo o acetona. Más preferiblemente, el solvente es acetonitrilo. La cristalización puede realizarse mediante ultrasonidos y/o ciclado de temperatura de la mezcla. Preferiblemente, la cristalización se realiza mediante ultrasonidos seguido de ciclado de temperatura de la mezcla. El ciclado de temperatura puede comprender ciclar la temperatura de la mezcla entre aproximadamente 30­ 50° C y la temperatura ambiente, opcionalmente entre aproximadamente 40° C y la temperatura ambiente. Preferiblemente, el ciclado de temperatura se lleva a cabo durante entre aproximadamente 18 y aproximadamente 24 horas.
La presente descripción describe un proceso para la preparación de la Forma 15 de la presente invención, dicho proceso comprendiendo la cristalización de dicha forma cristalina a partir de una suspensión de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida en un solvente o una mezcla de solventes. Opcionalmente, dicha suspensión de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida puede formarse añadiendo un solvente o una mezcla de solventes a una mezcla de ácido etanodisulfónico (por ejemplo, hidrato de ácido etanodisulfónico) y N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida. Preferiblemente, el solvente es acetona o acetato de etilo. Más preferiblemente, el solvente es acetona. La cristalización puede realizarse mediante ultrasonidos y/o ciclado de temperatura de la suspensión. Preferiblemente, la cristalización se realiza mediante ultrasonicación seguida de ciclado de temperatura de la suspensión. El ciclado de temperatura puede comprender ciclar la temperatura de la suspensión entre aproximadamente 30-50° C y la temperatura ambiente, opcionalmente entre aproximadamente 40° C y la temperatura ambiente. Preferiblemente, el ciclado de temperatura se lleva a cabo durante entre aproximadamente 18 y aproximadamente 24 horas.
La presente memoria descriptiva también describe un proceso para la preparación de la Forma 16 de la presente invención, dicho proceso comprendiendo la cristalización de dicha forma cristalina a partir de una solución de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida en un solvente o una mezcla de solventes. Opcionalmente, dicha solución de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida puede formarse añadiendo un solvente o una mezcla de solventes a una mezcla de ácido etanodisulfónico (por ejemplo, hidrato de ácido etanodisulfónico) y N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida. Opcionalmente el ácido etanodisulfónico y la mezcla de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida se calienta hasta disolver el sólido. Preferiblemente, el solvente es tetrahidrofurano o acetonitrilo. Más preferiblemente, el solvente es acetonitrilo. La cristalización puede realizarse mediante ultrasonidos y/o ciclado de temperatura de la mezcla. Preferiblemente, la cristalización se realiza mediante ultrasonidos seguido de ciclad de temperatura de la mezcla. El ciclado de temperatura puede comprender ciclar la temperatura de la suspensión entre aproximadamente 30-50° C y la temperatura ambiente, opcionalmente entre aproximadamente 40° C y la temperatura ambiente. Preferiblemente, el ciclado de temperatura se lleva a cabo durante entre aproximadamente 18 y aproximadamente 24 horas.
Los procesos de la presente invención también pueden comprender la adición de semillas cristalinas de la forma cristalina de la invención.
En un aspecto, la presente invención proporciona la forma cristalina de la invención cuando se fabrica mediante un proceso de acuerdo con la invención.
Como se ha mencionado anteriormente, la forma cristalina de la presente invención tiene una serie de aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por la calicreína plasmática. Por consiguiente, la presente invención proporciona una forma cristalina de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida y sales de la misma, como se ha definido anteriormente, para su uso en terapia. En una realización preferida, la forma cristalina es la Forma 1. En otra realización preferida, la forma cristalina es la Forma 8.
La presente invención también proporciona el uso de una forma cristalina de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida y sales de la misma, como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la calicreína plasmática. En una realización preferida, la forma cristalina es la Forma 1. En otra realización preferida, la forma cristalina es la Forma 8.
La presente invención también proporciona una forma cristalina de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida y sales de la misma, como se ha definido anteriormente, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la calicreína plasmática. En una realización preferida, la forma cristalina es la Forma 1. En otra realización preferida, la forma cristalina es la Forma 8.
La presente invención también proporciona una Forma 1 o Forma 8 cristalina de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la calicreína.
En un aspecto, la enfermedad o afección mediada por la calicreína plasmática se selecciona de agudeza visual deteriorada, retinopatía diabética, permeabilidad vascular retiniana asociada con retinopatía diabética, edema macular diabético, angioedema hereditario, diabetes, pancreatitis, hemorragia cerebral, nefropatía, cardiomiopatía, neuropatía, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, inflamación, choque séptico, hipotensión, cáncer, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, coagulación intravascular diseminada, coagulación sanguínea durante la cirugía de derivación cardiopulmonar y hemorragia posoperatoria. En una realización preferida, la enfermedad o afección mediada por la calicreína plasmática es el edema macular diabético. En otra realización preferida, la enfermedad o afección mediada por la calicreína plasmática es el angioedema hereditario.
En otro aspecto, la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática es la oclusión de la vena retiniana.
Alternativamente, la enfermedad o afección mediada por la calicreína plasmática puede seleccionarse de la permeabilidad vascular retiniana asociada con retinopatía diabética, edema macular diabético y angioedema hereditario. Alternativamente, la enfermedad o afección mediada por la calicreína plasmática puede ser permeabilidad vascular retiniana asociada con retinopatía diabética o edema macular diabético. Las formas cristalinas de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida y sales de la misma pueden administrarse en una forma adecuada para inyección en la región ocular de un paciente, en particular, en una forma adecuada para inyección intravítrea.
En el contexto de la presente invención, las referencias en la presente a "tratamiento" incluyen referencias a tratamientos curativos, paliativos y profilácticos, a menos que existan indicaciones específicas al contrario. Los términos "terapia", "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse de la misma manera.
La forma cristalina de la presente invención puede administrarse sola o en combinación con uno o más fármacos. Generalmente, se administrará como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en la presente para describir cualquier ingrediente que no sea el compuesto o compuestos de la invención que pueda impartir una característica funcional (es decir, control de la velocidad de liberación del fármaco) y/o no funcional (es decir, adyuvante de procesamiento o diluyente) a las formulaciones. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con tratamiento láser de la retina. Se conoce la combinación de terapia láser con inyección intravítrea de un inhibidor de VEGF para el tratamiento del edema macular diabético Elman M, Aiello L, Beck R, et al. "Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema".Ophthalmology. 27 de abril de 2010).
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de la forma cristalina de la presente invención y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a edición (Mack Publishing Company, 1995).
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de la forma cristalina de la invención está típicamente en el intervalo de 0,1 mg y 10.000 mg, o entre 1 mg y 5000 mg, o entre 10 mg y 1000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Si se administra mediante inyección intravítrea, se prevé una dosis más baja de entre 0,0001 mg (0,1 |jg) y 0,2 mg (200 |jg) por ojo, o entre 0,0005 mg (0,5 |jg) y 0,05 mg (50 |jg) por ojo.
La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o divididas y, a discreción del médico, puede estar fuera del intervalo típico que se proporciona en la presente. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso se encuentre fuera de este intervalo, como los bebés y los ancianos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma sólida cristalina de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, como se ha definido anteriormente en la presente, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida, la forma sólida cristalina es la Forma 1. En otra realización preferida, la forma cristalina es la Forma 8. Se apreciará que la referencia a las formas sólidas cristalinas de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida como se ha definido anteriormente incluye tanto la base libre como las sales de la misma que se han descrito anteriormente en la presente.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía tópica (por ejemplo, en el ojo, la piel o los pulmones y/o las vías respiratorias) en forma, por ejemplo, de gotas para los ojos, cremas, soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano (HFA) y formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo, por administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o por administración parenteral en forma de soluciones o suspensiones; o por administración subcutánea; o por administración rectal en forma de supositorios; o por vía transdérmica. En una realización adicional, la composición farmacéutica está en forma de suspensión, comprimido, cápsula, polvo, gránulo o supositorio.
En una realización de la invención, el ingrediente activo se administra por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de tal manera que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, y/o la administración bucal, lingual o sublingual mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen tapones sólidos, micropartículas sólidas, semisólidas y líquidas (incluyendo de fases múltiples o sistemas dispersos) como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen multi- o nanopartículas, líquidos, emulsiones o polvos; pastillas para chupar (incluyendo las rellenas de líquido); gomas de mascar; geles; formas de dosificación de dispersión rápida; películas; óvulos; espráis; y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral también pueden diseñarse para administrar la forma cristalina en una forma de liberación inmediata o en una forma de tasa sostenida, en donde el perfil de liberación puede retrasarse, pulsarse, controlarse, sostenerse o retrasarse y sostenerse o modificarse de tal manera que optimice la eficacia terapéutica de dicha forma cristalina. En la técnica se conocen medios para administrar compuestos de forma de tasa sostenida e incluyen polímeros de liberación lenta que se pueden formular con dichos compuestos para controlar su liberación.
Las formulaciones líquidas (incluyendo de múltiples fases y sistemas dispersos) incluyen emulsiones, suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden presentarse como rellenos en cápsulas blandas o duras. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de una bolsita. La forma cristalina de la invención también puede usarse en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación rápida como las descritas en Liang y Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.
La formulación de comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Ahora se ilustrará la invención mediante los siguientes ejemplos. Todos los ejemplos que no caen dentro del alcance del conjunto de reivindicaciones actual se proporcionan como ejemplos de referencia. En los ejemplos se presentan las siguientes figuras:
Figura 1a: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma A de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 41 de la WO2016/083820 (PCT/GB2015/053615)).
Figura 1b: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma A de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 1).
Figura 2a: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 1 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 2).
Figura 2b: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 1 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 3).
Figura 2c: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 1 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 4).
Figura 3: STA de la Forma 1 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 2).
Figura 4: Termógrafo de DSC de la Forma 1 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 2).
Figura 5: Isotermas gravimétricas de sorción de vapor (adsorción y desorción) de la Forma 1 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 2).
Figura 6: Patrón de difracción de rayos X en polvo (arriba) de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida después de la suspensión de la Forma 1 con 90:10 de IPA:agua. El patrón de difracción de polvo de rayos X inferior es de la Forma 1 como referencia (Ejemplo 2).
Figura 7: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 2 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 5).
Figura 8: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 3 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 6).
Figura 9: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 4 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 7).
Figura 10: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 5 de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 8).
Figura 11: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 6 de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 9).
Figura 12: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 7 de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 10). Figura 13: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 8 de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 11). Figura 14: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 9 de fosfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 12). Figura 15: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 10 de fosfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 13). Figura 16: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 11 de fosfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 14). Figura 17: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 12 de mesilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 15). Figura 18: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 13 de mesilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 16). Figura 19: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 14 de tosilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 17). Figura 20: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 15 de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 18). Figura 21: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 16 de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 19). Figura 22: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 17 de besilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 20). Figura 23: Espectro de NMR de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 21).
Figura 24: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 18 (Ejemplo 21) (arriba) superpuesto con la Forma 5 (Ejemplo 8) (abajo) de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida.
Figura 25: sTa de la Forma 18 de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 21).
Figura 26: Termógrafo de DSC de la Forma 18 de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 21).
Figura 27: Isotermas gravimétricas de sorción de vapor (adsorción y desorción) de la Forma 18 de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 21).
Figura 28: Patrón de difracción de rayos X en polvo (arriba) de clorhidrato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida después de la suspensión de la Forma 18 con 90:10 de IPA:agua. El patrón de difracción de polvo de rayos X inferior es de la Forma 18 como referencia (Ejemplo 21).
Figura 29: Espectro de NMR de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 22).
Figura 30: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 8 ampliada (Ejemplo 22) (arriba) superpuesto con la muestra de selección de la Forma 8 (Ejemplo 11) (abajo) de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il))metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida.
Figura 31: STA de la Forma 8 de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 22).
Figura 32: Termógrafo de DSC de la Forma 8 de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 22).
Figura 33: Isotermas gravimétricas de sorción de vapor (adsorción y desorción) de la Forma 8 de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 22).
Figura 34: Patrón de difracción de rayos X en polvo (arriba) de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida después de la suspensión de la Forma 8 con 90:10 de IPA:agua. El patrón de difracción de polvo de rayos X inferior es de la Forma 8 como referencia (Ejemplo 22).
Figura 35: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 8 de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida en el Ejemplo 23.
Figura 36: Espectro de NMR de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 24).
Figura 37: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma 15 ampliada (Ejemplo 24) (arriba) superpuesto con la muestra de selección de la Forma 15 (Ejemplo 18) (abajo) de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il))metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida.
Figura 38: STA de la Forma 15 de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 24).
Figura 39: Termógrafo de DSC de la Forma 15 de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 24).
Figura 40: Patrón de difracción de rayos X en polvo (arriba) de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida después de la suspensión de la Forma 15 con 90:10 de IPA:agua. El patrón de difracción de polvo de rayos X inferior es de la Forma 15 como referencia (Ejemplo 24).
Figura 41: Espectro de NMR de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 25).
Figura 42: Patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma 16 ampliada (Ejemplo 25) (arriba) superpuesto con la muestra de selección de la Forma 16 (Ejemplo 19) (abajo) de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il))metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida.
Figura 43: STA de la Forma 16 de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 25).
Figura 44: Termógrafo de DSC de la Forma 16 de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 25).
Figura 45: Isotermas gravimétricas de sorción de vapor (adsorción y desorción) de la Forma 16 de edisilato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 25).
Figura 46: Patrones de difracción de rayos X en polvo de la Forma 1 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida durante un estudio de estabilidad a 25° C/60% de HR a los 0 días (arriba), 1 mes (medio) y 3 meses (abajo).
Figura 47: Patrones de difracción de rayos X en polvo de la Forma 1 de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida durante un estudio de estabilidad a 40° C/75% de HR a los 0 días (arriba), 1 mes (medio) y 3 meses (abajo).
Detalles Experimentales Generales
En los siguientes ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas y definiciones:
Figure imgf000018_0001
Todas las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno a menos que se especifique lo contrario.
Los espectros de 1H NMR se registraron en un espectrómetro Bruker (400 MHz) o en un JEOL (400 MHz) con referencia al solvente de deuterio y a ta.
Los iones moleculares se obtuvieron mediante LCMS que se llevó a cabo usando una columna Chromolith Speedrod RP-18e, de 50 x 4,6 mm, con un gradiente lineal del 10% al 90% 0,1% de HCO2 H/MeCN en 0,1% de HCO2H/H2O durante 13 min, caudal de 1,5 ml/min, o usando Agilent, X-Select, ácido, 5-95% de MeCN/agua durante 4 min. Los datos se recopilaron usando un espectrómetro de masas Thermofinnigan Surveyor MSQ con ionización por electropulverización junto con un sistema Thermofinnigan Surveyor LC.
Alternativamente, los iones moleculares se obtuvieron usando LCMS que se llevó a cabo usando una columna Agilent Poroshell 120 EC-C18 (2,7 pm, 3,0 x 50 mm) con ácido fórmico al 0,1% v/v en agua [eluyente A]; MeCN [eluyente B]; Caudal de 0,8 ml/min y tiempo de equilibrio de 1,5 minutos entre muestras, el gradiente se muestra a continuación. La detección de masas se consiguió con un espectrómetro de masas API 2000 (electropulverización).
Gradiente:
Figure imgf000018_0002
Cuando los productos se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida, "sílice" se refiere a gel de sílice para cromatografía, de 0,035 a 0,070 mm (de 220 a 440 mesh) (por ejemplo, gel de sílice Merck 60) y una presión de nitrógeno aplicada de hasta 10 psi de elución acelerada en columna. Las purificaciones por HPLC preparativa de fase inversa se llevaron a cabo usando un sistema de bombeo de gradiente binario Waters 2525 a caudales de típicamente 20 ml/min usando un detector de matriz de fotodiodos Waters 2996.
Todos los solventes y reactivos comerciales se usaron como se recibieron.
Los nombres químicos se generaron usando un software automatizado, como el software Autonom proporcionado como parte del paquete ISIS Draw de MDL Information Systems o el software Chemaxon proporcionado como un componente de MarvinSketch o como un componente del IDBS E-WorkBook.
Los patrones de difracción de rayos X en polvo se recogieron en un difractómetro Philips X-Pert MPD y se analizaron usando las siguientes condiciones experimentales (Método A), a menos que se especifique lo contrario: Ánodo de tubo: Cu
Tensión del generador: 40 kV
Corriente del tubo: 40 mA
Longitud de onda alfal: 1.5406 A
Longitud de onda alfa2 : 1.5444 A
Ángulo de inicio [20]: 4
Ángulo final [20]: 40
Escaneo continuo
Aproximadamente 2 mg de la muestra bajo análisis se comprimieron suavemente en el portamuestras de sílice de corte oblicuo único de fondo cero de XRPD. Luego, la muestra se cargó en el difractómetro para su análisis.
Cuando se especifica, los patrones de difracción de rayos X en polvo se recogieron usando el siguiente método (Método B):
Los estudios de difracción de rayos X en polvo se realizaron usando un Bruker AXS D2 PHASER (D2-205355) en configuración Bragg-Brentano, equipo N° 2353. Se usan un ánodo de Cu a 30 kV, 10 mA, rotación estándar de etapa de muestra (5/min) con parada de haz y monocromatización mediante un filtro Kp (0,59% de Ni). Las rendijas que se usan son rendijas de divergencia fija de 1,0 mm (=0,61°), rendija de Soller axial primaria de 2,5° y rendija de Soller axial secundaria de 2,5°. El detector es un detector lineal LYNXEYE con ranura de recepción de 5° de apertura del detector. El portamuestras estándar (cavidad de 0,1 mm en oblea de silicio (510)) tiene una contribución mínima a la señal de fondo. Las condiciones de medición: intervalo de escaneo 5 -45° 20, rotación de muestra 5 rpm,
0,5 s/paso, 0,010°/paso, rendija del detector de 3,0 mm; y todas las condiciones de medición se registran en el archivo de control del instrumento. El software usado para la recogida de datos es Diffrac.Commander v4.0. El análisis de datos se realiza usando el software de evaluación Diffrac.Eva V4.1. No se aplica corrección de fondo ni suavizado a los patrones.
Los datos de DSC se recopilaron usando el siguiente método: se pesaron aproximadamente 5 mg de cada muestra en una bandeja de DSC de aluminio y se selló de manera no hermética con una tapa de aluminio. Luego, la muestra se cargó en un Perkin-Elmer Jade DSC y se mantuvo a 30° C. Una vez que se obtuvo una respuesta de flujo de calor estable, la muestra se calentó a una temperatura entre 200 y 300° C a una velocidad de exploración de 10° C/min y se monitorizó la respuesta de flujo de calor resultante. Se usó una purga de helio de 20 cm3/min. Antes del análisis, se verificó la temperatura y el flujo de calor del instrumento usando un estándar de indio.
Los datos de sorción gravimétrica de vapor (GVS) se recopilaron usando el siguiente método: se colocaron aproximadamente 10 mg de muestra en una bandeja de balanza de sorción de vapor de malla de alambre y se cargaron en una balanza de sorción de vapor 'IgaSorp' (Hiden Analytical Instruments). Luego, la muestra se secó manteniendo un entorno con una humedad del 0% hasta que no se registraron más cambios de peso. Posteriormente, la muestra se sometió a un perfil de rampa del 0-90% de HR en incrementos del 10% de HR, manteniendo la muestra en cada paso hasta que se alcanzó el equilibrio (99% de finalización del paso). Tras alcanzar el equilibrio, el % de HR dentro del aparato se elevó al siguiente paso y se repitió el procedimiento de equilibrio. Después de completar el ciclo de sorción, la muestra se secó usando el mismo procedimiento. Luego se monitorizó el cambio de peso durante los ciclos de sorción/desorción, permitiendo determinar la naturaleza higroscópica de la muestra.
Los datos del análisis térmico simultáneo (STA) se recopilaron usando el siguiente método: se pesaron con precisión aproximadamente 5 mg de muestra en un crisol de cerámica y se colocaron en la cámara del analizador Perkin-Elmer STA 600 TGA/DTA a temperatura ambiente. Luego, la muestra se calentó a una velocidad de 10° C/min, típicamente de 25° C a 300° C, tiempo durante el cual se monitorizó el cambio de peso, así como la señal DTA. El gas de purga usado fue nitrógeno a un caudal de 20 cm3/min.
Ejemplos sintéticos
Ejemplo 1
A. 1-(4-hidroximetil-bencil)-1H-piridin-2-ona
Se disolvió alcohol 4-(clorometil)bencílico (5,0 g, 31,93 mmol) en acetona (150 ml). Se añadieron 2-hidroxipiridina (3,64 g, 38,3 mmol) y carbonato de potasio (13,24 g, 95,78 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a 50° C durante 3 horas, después de lo cual el solvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió en cloroformo (100 ml). Esta solución se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente MeOH al 3%/CHCl3 al 97%, para dar un sólido blanco identificado como 1-(4-hidroximetil-bencil)-1H-piridin-2-ona (5,30 g, 24,62 mmol, 77% de rendimiento).
[M+Na]+ = 238
B. 1-(4-clorometil-bencil)-1H-piridin-2-ona
Se enfriaron 1-(4-hidroximetil-bencil)-1H-piridin-2-ona (8,45 g, 39,3 mmol), DCM seco (80 ml) y trietilamina (7,66 ml, 55,0 mmol) en un baño de hielo. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,95 ml, 51,0 mmol) y se agitó en un baño de hielo durante 15 min. Se retiró el baño de hielo y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se repartió entre DCM (100 ml) y solución acuosa saturada de NH4Cl (100 ml). La capa acuosa se extrajo con más DCM (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 1-(4-clorometil-bencil)-1H-piridin-2-ona (8,65 g, 36,6 mmol, 93% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
[MH]+ = 234,1
C. 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo
Se añadió carbonato de potasio (519 mg, 3,76 mmol) a una solución de 3-(metoximetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (320 mg, 1,88 mmol; N° CAS 318496-66-1 (sintetizado de acuerdo con el método descrito en la WO 2012/009009)) y 1-(4-(clorometil)bencil)piridin-2(1H)-ona (527 mg, 2,26 mmol) en DMF (5 ml) y se calentó a 60° C durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se redujo al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g, 0-100% de EtOAc en isohexanos) para proporcionar dos regioisómeros. El segundo isómero de la columna se recogió para proporcionar 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (378 mg, 1,01 mmol, 53,7% de rendimiento) como una goma incolora.
[MH]+ = 368,2
D. Ácido 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
A 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (3,77 g, 10,26 mmol) en THF (5 ml)) y MeOH (5 ml) se le añadió una solución de NaOH 2M (15,39 ml, 30,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió HCl 1M (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se redujo al vacío para dar ácido 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (1,22 g, 3,45 mmol, 33,6% de rendimiento) como un polvo blanco.
[MH]+ = 354,2
E. 3-Fluoro-4-metoxi-piridina-2-carbonitrilo
A un vial grande para microondas, se añadió cianuro de cobre (I) (1,304 g, 14,56 mmol) a una solución de 2-bromo-3-fluoro-4-metoxipiridina (1 g, 4,85 mmol) en DMF (5 ml). El vial de reacción se selló y se calentó a 100° C durante 16 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). La suspensión espesa se sonicó y requirió agua adicional (40 ml) y EtOAc (2 x 50 ml) con sonicación para deshacer el precipitado sólido. Las capas combinadas se filtraron a través de un tapón de celite y la capa orgánica se aisló, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida para dar un sólido verde pálido identificado como el compuesto deseado 3- fluoro-4-metoxi-piridin-2-carbonitrilo (100 mg, 0,578 mmol, 12% de rendimiento)
F. Ésterterc-butílico del ácido (3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-ilmetil)-carbámico
Se disolvió 3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-carbonitrilo (100 mg, 0,578 mmol) en metanol anhidro (10 ml, 247 mmol) y se añadió cloruro de níquel hexahidratado (14 mg, 0,058 mmol) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (255 mg, 1,157 mmol). La solución de color verde pálido resultante se enfrió en un baño de hielo y sal a -5° C y luego se añadió en porciones borohidruro de sodio (153 mg, 4,05 mmol) manteniendo la temperatura de reacción ~0° C. La solución de color marrón oscuro se dejó agitar a 0° C y se dejó calentar lentamente a ta y luego se dejó agitar a ta durante 3 horas. La mezcla de la reacción se evaporó hasta la sequedad a 40° C para proporcionar un residuo negro que se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio (10 ml). Se formó una emulsión por lo que los compuestos orgánicos se separaron a través de un cartucho separador de fases y se concentraron. El líquido bruto se purificó por cromatografía eluyendo con EtOAc/iso-hexano para proporcionar el compuesto del título, éster terc-butílico del ácido (3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-ilmetil)-carbámico como un aceite amarillo transparente (108 mg, 62% de rendimiento)
[MH]+ = 257
G. Sal de clorhidrato de C-(3-Fluoro-4-metoxi-piridin-2-il)-metilamina
Se recogió éster terc-butílico del ácido (3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-ilmetil)-carbámico (108 mg, 0,358 mmol) en alcohol isopropílico (1 ml) y luego se añadió HCl (6 N en alcohol isopropílico) (1 ml, 0,578 mmol) a ta y se dejó en agitación a 40° C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y luego se trituró con éter, se sonicó y luego se decantó para dar un sólido de color crema (75 mg, 55% de rendimiento) identificado como sal de clorhidrato de C-(3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-il)-metilamina.
[MH]+ = 157
H. N-r(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡ll-3-(metox¡met¡l)-1-({4-r(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡lfen¡l}met¡l)p¡razol-4-carboxamida (Forma A)
Se disolvieron ácido 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (825 mg, 2,34 mmol) y sal de clorhidrato de C-(3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-il)-metilamina (450 mg, 2,34 mmol) en DCM mientras se enfriaba a 0° C. Se añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (627,0 mg, 3,27 mmol), HOBt (378,8 mg, 2,80 mmol) y trietilamina (1,63 ml, 1182 mmol) mientras se agitaba, la mezcla se dejó calentar a ta y se continuó agitando durante 20 horas. Se añadió cloroformo (50 ml), la mezcla se lavó con NaHCOa saturado (ac) y se redujo al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía eluyendo con metanol/DCM. El sólido resultante se disolvió en MeCN caliente, se dejó enfriar y precipitar, y los sólidos resultantes se eliminaron por filtración. El filtrado se redujo al vacío y luego se liofilizó en MeCN/agua para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (720 mg, 62% de rendimiento).
[MH]+ = 492.0
NMR (CD3OD) 6: 3.41 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.65 (2H, s), 4.72 (2H, d, J=2.3Hz), 5.24 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.44 (1H, td, J = 1.4, 6.8Hz), 6.62 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.18-7.22 (1H, m), 7.31-7.38 (4H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.9, 7.1Hz), 8.18 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.6Hz) ppm.
En la Figura 1b se muestra un difractograma de XRPD de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Forma A). Se descubrió que la forma A era mayoritariamente amorfa.
Ejemplo 2 -____ N-r(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡ll-3-(metox¡met¡l)-1-({4-r(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡lfen¡l}met¡l)p¡razol- 4-carboxam¡da (Forma 1)
Se disolvieron ácido 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (825 mg, 2,34 mmol) y sal de clorhidrato de C-(3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-il)-metilamina (450 mg, 2,34 mmol) en DCM mientras se enfriaba a 0° C. Se añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (627,0 mg, 3,27 mmol), HOBt (378,8 mg, 2,80 mmol) y trietilamina (1,63 ml, 1182 mmol) mientras se agitaba, la mezcla se dejó calentar a ta y se continuó agitando durante 20 horas. Se añadió cloroformo (50 ml), la mezcla se lavó con NaHCO3 saturado (ac) y se redujo al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía eluyendo con metanol/DCM. El solvente se eliminó al vacío y el sólido resultante se trituró con éter dietílico. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración para dar el compuesto del título.
En la Figura 2a se muestra un difractograma de XRPD de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Forma 1).
Tabla de posiciones de picos:
Figure imgf000022_0001
Análisis térmico simultáneo (STA)
Los datos de STA para la Forma 1 se muestran en la Figura 3.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Los datos de DSC para la Forma 1 se muestran en la Figura 4.
Sorción gravimétrica de vapor (GVS)
Los datos de GVS para la Forma 1 se enumeran en la siguiente tabla y se muestran en la Figura 5.
Figure imgf000022_0002
continuación
Figure imgf000023_0002
Estudios de lechadas
La Forma 1 (20 mg) se suspendió en 90/10 de IPA/agua (200 |jl o 300 |jl) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El sobrenadante se evaporó en lugar de filtrarlo debido al pequeño volumen y el sólido resultante se examinó por XRPD (Figura 6). La XRPD resultante (Figura 6) era diferente a la de la Figura 2a lo que indicó que la base libre probablemente tiene tendencia a formar hidratos.
Solubilidad acuosa visible
Se pesó la forma 1 (10 mg) en un vial de vidrio y se añadió agua en porciones de 100 j l hasta 3 ml y luego en porciones de 1 ml. La solubilidad se evaluó visualmente después de un breve período de equilibrio.
La Forma 1 no dio ninguna indicación de que se disolviera en absoluto en 20 ml de agua (<< 0,5 mg/ml). Ejemplo______ 3______ -______ N-[(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)metMl-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-[(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡lfen¡l}met¡l)p¡razol- 4-carboxamida (Forma 1)
Se disolvieron ácido 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (825 mg, 2,34 mmol) y sal clorhidrato de C-(3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-il)-metilamina (450 mg, 2,34 mmol) en DCM mientras se enfriaba a 0° C. Se añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (627,0 mg, 3,27 mmol), HOBt (378,8 mg, 2,80 mmol) y trietilamina (1,63 ml, 1182 mmol) mientras se agitaba, la mezcla se dejó calentar a ta y se continuó agitando durante 20 horas. Se añadió cloroformo (50 ml), la mezcla se lavó con NaHCOa saturado (ac) y se redujo al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía eluyendo con metanol/DCM. El sólido resultante se disolvió en MeCN caliente, se dejó enfriar y precipitar, y los sólidos resultantes se recogieron por filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (130 mg, 11% de rendimiento).
En la Figura 2b se muestra un difractograma de XRPD (registrado usando el Método B) de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Forma 1). El difractograma de XRPD (Figura 2b) de los sólidos aislados confirmó que tenían la misma forma polimórfica que la Forma 1 (Ejemplo 2) (Figura 2a).
Tabla de posiciones de picos:
Figure imgf000023_0001
continuación
Figure imgf000024_0001
Ejemplo______ 4______ -______ N-[(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡n-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-[(2-oxop¡r¡d¡n-1-il)metilfenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Forma 1)
Se disolvió ácido 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (61 g, 0,173 mol) en DMF (400 ml) y se añadió en porciones 1,1'-carbonildiimidazol (27,99 g, 0,173 mol). Una vez que se hubo completado la adición, la reacción se calentó a 50° C durante 2 horas. Se añadió C-(3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-il)-metilamina (26,95 g, 0,173 mol) a la mezcla de la reacción en porciones. La reacción se calentó a 50° C durante la noche. La reacción se enfrió a ta y se añadió gota a gota a una mezcla 3:1 de agua y NaHCO3 saturado.(ac) (4000 ml). La suspensión resultante se agitó durante 30 min antes de aislar los sólidos por filtración. Los sólidos se lavaron con agua (2 x 500 ml) antes de secarlos en un horno de vacío para dar 119 g del producto bruto. El producto bruto se combinó con otros dos lotes separados (empezando con 0,173 mol y 0,0874 mol del material de partida de ácido respectivamente) y se suspendieron juntos en IPA (1400 ml) y se calentaron a reflujo. Se añadieron porciones adicionales de IPA hasta que todo el material se hubo disuelto a reflujo (se añadieron un total de 2000 ml de IPA). La solución se mantuvo a reflujo durante 30 min antes de enfriarla a ta. La mezcla se enfrió adicionalmente con un baño de hielo/agua durante 30 min antes de que el producto se recogiera por filtración. Los sólidos se lavaron con IPA y se secaron para dar 167,2 g del producto del título (78,5% de rendimiento).
[MH]+ = 491,9
El espectro de NMR (CD3OD) se ajustaba al espectro de NMR del Ejemplo 1.
Un difractograma de XRPD (registrado usando el Método B) de los sólidos aislados (Figura 2c) confirmaron que tenían la misma forma polimórfica que la Forma 1 (Ejemplo 2 y Ejemplo 3) (Figuras 2a y 2b).
Datos de estabilidad
Una muestra de la Forma 1 se envasó en bolsas dobles de polietileno y se selló en una botella de HDPE y se almacenó en condiciones de 25° C/60% de HR. La muestra se volvió a analizar después de 1 mes y 3 meses por XRPD (usando el Método B). Los datos se muestran en la Figura 46. No se observó ningún cambio en el difractograma de XRPD cuando la muestra se almacenó a 25° C/60% de HR después de 1 o 3 meses.
Se llevaron a cabo pruebas adicionales en la muestra de la Forma 1 almacenada a 25° C/60% de HR, como se describe en la siguiente tabla:
Figure imgf000025_0001
Una segunda muestra de la Forma 1 se envasó en bolsas dobles de polietileno y se selló en una botella de HDPE y se almacenó en condiciones de estabilidad acelerada de 40° C/75% de HR. La muestra se volvió a analizar después de 1 mes y 3 meses por XRPD (usando el Método B). Los datos se muestran en la Figura 47. No se observó ningún cambio en el difractograma de XRPD cuando la muestra se almacenó a 40° C/75% de HR después de 1 o 3 meses.
Se llevaron a cabo pruebas adicionales en la muestra de la Forma 1 almacenada a 40° C/75% de HR, como se describe en la siguiente tabla:
Figure imgf000025_0002
Ejemplo______ 5______ -______ N-r(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-r(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡lfen¡l}met¡l)p¡razol- 4-carboxamida (Forma 2)
Se calentó N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (19,5 mg) en 90/10 IPA/agua (100 jl) para disolver el sólido, filtrando si era necesario. La solución resultante se enfrió sumergiendo la solución caliente en un baño de nitrógeno líquido. Luego, la muestra se transfirió a un congelador. Los sólidos resultantes se aislaron para proporcionar N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Forma 2).
En la Figura 7 se muestra un difractograma de XRPD de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Forma 2).
Tabla de posiciones de picos:
Figure imgf000026_0001
Ejemplo______ 6______ -______ N-[(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡n-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-[(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡lfen¡l}met¡l)p¡razol- 4-carboxamida (Forma 3)
Se maduró una suspensión de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (30 mg) en metanol/agua 50/50 (100 pl) mediante ciclado de temperatura durante 2 días. Los sólidos resultantes se aislaron para proporcionar N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Forma 3).
En la Figura 8 se muestra un difractograma de XRPD de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Forma 3).
Tabla de posiciones de picos:
Figure imgf000026_0002
Ejemplo______ 7______ -______ N-[(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡ n-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-[(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡lfen¡l}met¡l)p¡razol- 4-carboxam¡da (Forma 4)
Se calentó una suspensión de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (20 mg) en metanol/agua 50/50 (100 pl). No se disolvió todo el sólido y, por lo tanto, se filtró la mezcla. El filtrado se dejó evaporar bajo nitrógeno para proporcionar N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Forma 4).
En la Figura 9 se muestra un difractograma de XRPD de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (Forma 4).
Ejemplo 8 a Ejemplo 20 - DATOS DE SELECCIÓN DE SAL
Se llevó a cabo una selección de sal de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida y se registraron los difractogramas de XRPD de los productos.
Si el contraión era un sólido (ácido p-toluenosulfónico, ácido etanodisulfónico y ácido bencenosulfónico), se pesó la N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (~15 mg) en un vial con ~1,1 equivalentes del contraión como una mezcla sólida física. Se añadieron 150 |jl del solvente apropiado. Si el contraión era un líquido (ácido clorhídrico 5M, ácido sulfúrico 6M, ácido ortofosfórico al 85%, ácido metanosulfónico) se añadió el volumen apropiado correspondiente a ~1,1 equivalentes a la N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (~15 mg) en el solvente elegido (150 jl) (principalmente suspensión).
La mezcla se agitó bien a mano. Luego, todas las lechadas o soluciones se sometieron a un ciclado de temperatura entre la temperatura ambiente y 40° C durante ~18-24 horas.
Si había suficiente sólido, se decantó el sobrenadante, si era posible, y el sólido se secó por evaporación. Si se observaba una solución, se dejaba evaporar el solvente bajo nitrógeno y luego se secaba. Cualquier sólido fue examinado por XRPD.
Ejemplo 8 - Clorhidrato de N-r(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)metM1-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-r(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)metM1fen¡l}met¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (Forma 5)
Obtenido usando el método de selección de sal descrito anteriormente cuando el solvente es EtOAc o MeCN. El ácido es ácido clorhídrico 5M.
En la Figura 10 se muestra un difractograma de XRPD de la Forma 5.
Ejemplo 9 - Clorhidrato de N-r(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)metM1-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-r(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l1fen¡l}met¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (Forma 6)
Obtenido usando el método de selección de sal descrito anteriormente cuando el solvente es acetona. El ácido es ácido clorhídrico 5M.
En la Figura 11 se muestra un difractograma de XRPD de la Forma 6.
Ejemplo 10 - Clorhidrato de N-r(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)metM1-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-r(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l1fen¡l}met¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (Forma 7)
Obtenido usando el método de selección de sal descrito anteriormente cuando el solvente es THF. El ácido es ácido clorhídrico 5M.
En la Figura 12 se muestra un difractograma de XRPD de la Forma 7.
Ejemplo 11 - Sal de sulfato de N-r(3-fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)metM1-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-r(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l1fen¡l}met¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (Forma 8)
Obtenido usando el método de selección de sal descrito anteriormente cuando el solvente es acetona o MeCN. El ácido es ácido sulfúrico 6M.
En la Figura 13 se muestra un difractograma de XRPD de la Forma 8.
Ejemplo 12 - Sal de fosfato de N-r(3-fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)metM1-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-r(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l1fen¡l}met¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (Forma 9)
Obtenido usando el método de selección de sal descrito anteriormente cuando el solvente es acetona. El ácido es ácido ortofosfórico al 85%.
En la Figura 14 se muestra un difractograma de XRPD de la Forma 9.
Tabla de posiciones de picos:
Figure imgf000028_0001
Ejemplo 13 - Sal de fosfato de N-[(3-fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)metMl-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-[(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡llfen¡l}met¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (Forma 10)
Obtenido usando el método de selección de sal descrito anteriormente cuando el solvente es EtOAc. El ácido es ácido ortofosfórico al 85%.
En la Figura 15 se muestra un difractograma de XRPD de la Forma 10.
Ejemplo 14 - Sal de fosfato de N-[(3-fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)metMl-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-[(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡llfen¡l}met¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (Forma 11)
Obtenido usando el método de selección de sal descrito anteriormente cuando el solvente es THF. El ácido es ácido ortofosfórico al 85%.
En la Figura 16 se muestra un difractograma de XRPD de la Forma 11.
Ejemplo 15 - Mes¡lato de N-[(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)metMl-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-[(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡llfen¡l}met¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (Forma 12)
Obtenido usando el método de selección de sal descrito anteriormente cuando el solvente es THF. El ácido es ácido metanosulfónico.
En la Figura 17 se muestra un difractograma de XRPD de la Forma 12.
Tabla de posiciones de picos:
Figure imgf000028_0002
continuación
Figure imgf000029_0002
Ejemplo 16 - Mesilato de N-[(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡n-3-(metox¡met¡l)-1-((4-[(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡llfen¡l}met¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (Forma 13)
Obtenido usando el método de selección de sal descrito anteriormente cuando el solvente es acetona. El ácido es ácido metanosulfónico.
En la Figura 18 se muestra un difractograma de XRPD de la Forma 13.
Ejemplo 17 - Tos¡lato de N-[(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡ n-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-[(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡llfen¡l}met¡l)p¡razol- 4-carboxam¡da (Forma 14)
Obtenido usando el método de selección de sal descrito anteriormente cuando el solvente es acetona, EtOAc, THF o MeCN. El ácido es ácido p-toluenosulfónico.
En la Figura 19 se muestra un difractograma de XRPD de la Forma 14.
Tabla de posiciones de picos:
Figure imgf000029_0001
Ejemplo 18 - Sal de edisilato de N-r(3-fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l))metM1-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-r(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)metM1fen¡l}met¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (Forma 15)
Obtenido usando el método de selección de sal descrito anteriormente cuando el solvente es acetona o EtOAc. El ácido es ácido etanodisulfónico.
En la Figura 20 se muestra un difractograma de XRPD de la Forma 15.
Ejemplo 19 - Sal de ed¡s¡lato de N-r(3-fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l1-3-(metox¡met¡l)-1-({4-r(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l1fen¡l}met¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (Forma 16)
Obtenido usando el método de selección de sal descrito anteriormente cuando el solvente es THF o MeCN. El ácido es ácido etanodisulfónico.
En la Figura 21 se muestra un difractograma de XRPD de la Forma 16.
Ejemplo 20 - Bes¡lato de N-r(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)metM1-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-r(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l1fen¡l}met¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (Forma 17)
Obtenido usando el método de selección de sal descrito anteriormente cuando el solvente es acetona, EtOAc, THF o MeCN. El ácido es ácido bencenosulfónico.
En la Figura 22 se muestra un difractograma de XRPD de la Forma 17.
Tabla de posiciones de picos:
Figure imgf000030_0001
Ejemplo 21 a Ejemplo 25 - EXPERIMENTOS DE AMPLIACION A ESCALA
Ejemplo 21 - Clorhidrato de N-r(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)metM1-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-r(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l1fen¡l}met¡l) p¡razol-4-carboxam¡da (Forma 18)
Se calentó N-[(3-Fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1 il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (200 mg) en MeCN (2 ml) para que el sólido se disolviera. Se añadieron unos pocos cristales de la muestra de la selección primaria (Forma 5) a la solución caliente seguido de ácido clorhídrico 5M (90 jl) y se mezcló bien. Se separó un sólido oleoso y la mezcla se sometió a ultrasonidos durante ~1 min y el producto se rascó con una espátula. La suspensión resultante se sometió a ciclado de temperatura entre 40° C y la temperatura ambiente durante la noche (18-24 horas). Se amasó el producto y se añadió MeCN (1 ml) para movilizarlo antes de filtrar el producto, lavarlo con MeCN (2 x 1 ml) y secarlo en un horno de vacío a 50° C durante ~24 h hasta peso constante. (Rendimiento 122 mg)
En la Figura 23 se muestra un espectro de NMR del producto aislado en d6-DMSO.
En la Figura 24 se muestra un difractograma de XRPD del producto aislado (arriba) superpuesto con la Forma 5 (Ejemplo 8) (abajo). Los difractogramas de XRPD mostraron que el producto aislado (Forma 18) era una forma polimórfica diferente a la Forma 5.
Tabla de posiciones de picos para la Forma 18:
Figure imgf000031_0001
Análisis térmico simultáneo (STA)
Los datos de STA para la Forma 18 se muestran en la Figura 25.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Los datos de DSC para la Forma 18 se muestran en la Figura 26.
Sorción gravimétrica de vapor (GVS)
Los datos de GVS para la Forma 18 se enumeran en la siguiente tabla y se muestran en la Figura 27.
Figure imgf000031_0002
continuación
Figure imgf000032_0001
Estudios de lechadas
La Forma 18 (20 mg) se suspendió en 90/10 de IPA/agua (200 |jl o 300 |jl) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El sobrenadante se evaporó en lugar de filtrarlo debido al pequeño volumen y el sólido resultante se examinó por XRPD (Figura 28). La XRPD resultante (Figura 28) mostró que la forma resultante después de la lechada con 90/10 de IPA/agua era diferente a la de la Forma 18.
Solubilidad acuosa visible
La Forma 18 (10 mg) se pesó en un vial de vidrio y se añadió agua en porciones de 100 j l hasta 3 ml y luego en porciones de 1 ml. La solubilidad se evaluó visualmente después de un breve período de equilibrio.
La Forma 18 pareció disolverse inicialmente en 0,1 ml de agua, pero luego volvió a precipitar. El sólido no volvió a disolverse hasta 20 ml.
Ejemplo 22 - Sal de sulfato de N-r(3-fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)metMl-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-r(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡llfen¡l}met¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (Forma 8)
Se calentó N-[(3-Fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (200 mg) en acetonitrilo (2 ml) para que el sólido se disolviera. Se añadió ácido sulfúrico 6M (75 jl) a la solución tibia, se mezcló bien y se sometió a ultrasonidos inmediatamente después del mezclado. Se observó una solución ligeramente turbia con una pequeña cantidad de aceite pero no se precipitaron cristales. Se añadieron unos pocos cristales de la muestra de selección primaria a temperatura ambiente y se solidificaron rápidamente con ultrasonicación adicional. La suspensión resultante se sometió a ciclado de temperatura entre 40° C y la temperatura ambiente durante la noche (18-24 horas). El producto se filtró, se lavó con MeCN (2 x 1 ml) y se secó en un horno de vacío a 50° C durante ~24 h hasta peso constante. (Rendimiento 133 mg).
En la Figura 29 se muestra un espectro de NMR del producto aislado en d6-DMSO.
En la Figura 30 se muestra un difractograma de XRPD del producto aislado (arriba) superpuesto con la muestra de selección de la Forma 8 (Ejemplo 11) (abajo). Los difractogramas de XRPD mostraron que la forma polimórfica del producto aislado era la misma que la forma polimórfica de la muestra de selección de la Forma 8 empo .
Tabla de posiciones de picos para la Forma 8:
Figure imgf000033_0001
Análisis térmico simultáneo (STA)
Los datos de STA para la Forma 8 se muestran en la Figura 31.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Los datos de DSC para la Forma 8 se muestran en la Figura 32.
Sorción gravimétrica de vapor (GVS)
Los datos de GVS para la Forma 8 se enumeran en la tabla siguiente y se muestran en la Figura 33.
Figure imgf000033_0002
continuación
Figure imgf000034_0001
Estudios de lechadas
La Forma 8 (20 mg) se suspendió en 90/10 de IPA/agua (200 |jl o 300 |jl) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El sobrenadante se evaporó en lugar de filtrarlo debido al pequeño volumen y el sólido resultante se examinó por XRPD (Figura 34). No hubo cambios en el patrón de rayos X después de la suspensión en 90/10 de IPA/agua.
Solubilidad acuosa visible
Se pesó la Forma 8 (10 mg) en un vial de vidrio y se añadió agua en porciones de 100 j l hasta 3 ml y posteriormente en porciones de 1 ml. La solubilidad se evaluó visualmente después de un breve período de equilibrio.
La Forma 8 se disolvió completamente en 0.1ml de agua (~ >> 100mg/ml).
Ejemplo 23 - Sulfato de N-r(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡ll-3-(metox¡met¡l)-1-({4-r(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡llfen¡l}met¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (Forma 8)
Se agitó N-[(3-Fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (2,00 g, 4,07 mmol) en MeCN (25 ml). La mezcla se calentó a 65° C y se mantuvo a esta temperatura hasta que todo el material de partida se hubo disuelto. A la solución templada se le añadió ácido sulfúrico acuoso 6M (0,75 ml, 4,5 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente y se formó un sólido blanco. La mezcla se enfrió a ta y los sólidos se aislaron por filtración, lavando con pequeñas porciones de MeCN. Los sólidos se secaron durante 24 horas a 45° C para dar el compuesto del título (2,6 g).
[MH]+ = 491,5
NMR (CD3OD) 8: 3.40 (3H, s), 4.26 (3H, s), 4.67 (2H, s), 4.82 (2H, d, J = 1.6Hz), 5.23 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.42-6.48 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.30 and 7.34 (cada 2H, cada d, J = 8.2 Hz), 7.54-7.62 (1H, m), 7.72-7.80 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 6.9Hz) ppm.
En la Figura 35 se muestra un difractograma de XRPD (registrado usando el Método B) del producto aislado. El difractograma de XRPD mostró que la forma polimórfica del producto aislado era la misma que la forma polimórfica de la muestra ampliada a escala de la Forma 8 en el Ejemplo 22.
Ejemplo 24 - Ed¡s¡lato de N-r(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)metMl-3-(metox¡met¡l)-1-(l4-r(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡llfen¡l}met¡l)p¡razol-4-carboxam¡da (Forma 15)
Se pesaron hidrato de ácido disulfónico de etano (85 mg) y N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (200 mg) en un vial de vidrio y se añadió acetona (2 ml) a la mezcla sólida física. La suspensión resultante se calentó pero no se observó disolución. Después de la ultrasonicación, la mezcla se trituró con una espátula para desalojar la forma sólida ligeramente aceitosa del fondo del vial. La suspensión resultante se sometió a ciclado de temperatura entre 40° C y la temperatura ambiente durante la noche (18-24 horas). El producto se filtró, se lavó con acetona (2 x 1 ml) y se secó en un horno de vacío a 50° C durante ~24 horas hasta peso constante. (Rendimiento 158 mg).
En la Figura 36 se muestra un espectro de NMR del producto aislado en d6-DMSO.
En la Figura 37 se muestra un difractograma de XRPD del producto aislado (arriba) superpuesto con la muestra de selección de la Forma 15 (Ejemplo 18) (abajo). Los difractogramas de XRPD indicaron que el producto aislado no era tan cristalino como la muestra de la selección primaria (Forma 15, Ejemplo 18) como lo revela la intensidad de los picos, pero el patrón era consistente con el obtenido en la selección primaria (Ejemplo 18).
Tabla de posiciones de picos para la Forma 15:
Figure imgf000035_0001
Análisis térmico simultáneo (STA)
Los datos de STA para la Forma 15 se muestran en la Figura 38.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Los datos de DSC para la Forma 15 se muestran en la Figura 39.
Estudios de lechadas
Un intento de preparar una lechada de agua mezclando la Forma 15 (20 mg) y agua desionizada (200 jl) durante 72 horas dio como resultado la disolución completa de la muestra.
La Forma 15 (20 mg) se suspendió en 90/10 de IPA/agua (200 j l o 300 jl) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El sobrenadante se evaporó en lugar de filtrarlo debido al pequeño volumen y el sólido resultante se examinó por XRPD (Figura 40). No hubo diferencias en el patrón de rayos X después de la suspensión en 90/10 IPA/agua.
Solubilidad acuosa visible
Se pesó la Forma 15 (10 mg) en un vial de vidrio y se añadió agua en porciones de 100 j l hasta 3 ml y posteriormente en porciones de 1 ml. La solubilidad se evaluó visualmente después de un breve período de equilibrio.
La Forma 15 se disolvió completamente en 0,1 ml de agua (~>> 100 mg/ml) y luego repetidamente usando incluso menos agua en 0,05 ml (> 200 mg/ml).
Ejemplo 25 - Edisilato de N-r(3-Fluoro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡ll-3-(metox¡met¡l)-1-({4-r(2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)met¡llfen¡l}met¡l)p¡razol- 4-carboxamida (Forma 16)
Se pesaron hidrato de ácido etanodisulfónico (85 mg) y N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida (200 mg) en un vial de vidrio y se añadió acetonitrilo (2 ml) a la mezcla sólida física. La suspensión resultante se calentó y la mayor parte del sólido se disolvió excepto un único aglomerado de ácido. Los cristales precipitaron a la temperatura más alta antes de que se obtuviera una solución completamente transparente. El producto ligeramente aceitoso se sometió a ultrasonidos y se trituró con una espátula y el aceite restante se solidificó y se dispersó. La suspensión resultante se sometió a ciclado de temperatura entre 40° C y la temperatura ambiente durante la noche (18-24 horas). El producto se filtró, se lavó con acetonitrilo (2 x 1 ml) y se secó en un horno de vacío a 50° C durante ~24 h a peso constante. (Rendimiento 162 mg).
En la Figura 41 se muestra un espectro de NMR del producto aislado en d6-DMSO.
En la Figura 42 se muestra un difractograma de XRPD del producto aislado (arriba) superpuesto con la muestra de selección de la Forma 16 (Ejemplo 19) (abajo). Los difractogramas de XRPD indicaron que el producto aislado no era tan cristalino como la muestra de selección primaria (Forma 16, Ejemplo 19) como lo revela la intensidad de los picos, pero el patrón era consistente con el obtenido en el tamiz primario (Ejemplo 19).
Tabla de posiciones de picos para la Forma 16:
Figure imgf000036_0001
Análisis térmico simultáneo (STA)
Los datos de STA para la Forma 16 se muestran en la Figura 43.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Los datos de DSC para la Forma 16 se muestran en la Figura 44.
Sorción gravimétrica de vapor (GVS)
Los datos de GVS para la Forma 16 se enumeran en la tabla siguiente y se muestran en la Figura 45.
Figure imgf000037_0001
Solubilidad acuosa visible
Se pesó la forma 16 (10 mg) en un vial de vidrio y se añadió agua en porciones de 100 |jl hasta 3 ml y posteriormente en porciones de 1 ml. La solubilidad se evaluó visualmente después de un breve período de equilibrio.
La Forma 16 se disolvió completamente en 0,1 ml de agua (~>> 100 mg/ml) y luego repetidamente usando incluso menos agua en 0,05 ml (> 200 mg/ml).
Ejemplo 26 - Métodos biológicos
La capacidad de la N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida para inhibir la calicreína plasmática puede determinarse usando los siguientes ensayos biológicos:
Determinación de la IC 50 para la calicreína plasmática
La actividad inhibidora de la calicreína plasmática in vitro se determinó usando métodos estándar publicados (ver, por ejemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). La calicreína plasmática humana (Protogen) se incubó a 25° C con el sustrato fluorogénico H-DPro-Phe-Arg-AFC y varias concentraciones del compuesto de prueba. La actividad enzimática residual (tasa de reacción inicial) se determinó midiendo el cambio en la absorbancia óptica a 410 nm y se determinó el valor de IC 50 para el compuesto de ensayo.
Cuando se probó en este ensayo, la N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida mostró una IC 50 (PKal humana) de 3,3 nM.
También se evaluó la N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida para determinar la actividad inhibidora contra la enzima relacionada KLK1 usando el siguiente ensayo biológico:
Determinación del IC 50 para KLK1
La actividad inhibidora de KLK1 in vitro se determinó usando métodos estándar publicados (ver, por ejemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Se incubó KLK1 humana (Callbiochem) a 25° C con el sustrato fluorogénico H-DVal-Leu-Arg-AFC y varias concentraciones del compuesto de prueba. La actividad enzimática residual (tasa de reacción inicial) se determinó midiendo el cambio en la absorbancia óptica a 410 nm y se determinó el valor de IC 50 para el compuesto de ensayo.
Cuando se probó en este ensayo, la N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida mostró una IC50 (KLK1 humana) de >40000 nM.
También se evaluó la N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida para determinar la actividad inhibidora contra la enzima relacionada FXIa usando el siguiente ensayo biológico:
Determinación del % de inhibición para FXIa
La actividad inhibidora de FXIa in vitro se determinó usando métodos estándar publicados (ver, por ejemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Se incubó FXIa humana (Enzyme Research Laboratories) a 25° C con el sustrato fluorogénico Z-Gly-Pro-Arg-AFC y 40 pM del compuesto de ensayo. La actividad enzimática residual (tasa de reacción inicial) se determinó midiendo el cambio en la absorbancia óptica a 410 nm.
Cuando se probó en este ensayo, la N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida mostró un % de inhibición a 40 pM (FXIa humano) del 0%. Ejemplo 27 - Farmacocinética
Se realizó un estudio farmacocinético de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida para evaluar la farmacocinética después de una única dosis oral en ratas macho Sprague-Dawley. A dos ratas se les administró una dosis oral única de 5 ml/kg de una composición nominal de 2 mg/ml (10 mg/kg) del compuesto de prueba en el vehículo. Después de la dosificación, se recogieron muestras de sangre durante un período de 24 horas. Los tiempos de muestreo fueron 5, 15 y 30 minutos, luego 1, 2, 4, 6, 8 y 12 horas. Después de la recogida, las muestras de sangre se centrifugaron y se analizó la fracción de plasma para determinar la concentración del compuesto de prueba por LCMS.
A continuación se muestran los datos de exposición oral obtenidos de este estudio para la N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida:
Figure imgf000038_0001

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Una forma sólida de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que (i) muestra por lo menos los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo característicos (radiación Cu Ka, expresados en grados 20) en aproximadamente 11.2, 12.5, 13.2, 14.5 y 16.3, en donde el término "aproximadamente" significa que hay una incertidumbre en las mediciones de los grados 20 de ± 0,3 (expresado en grados 20), o (ii) presenta un pico endotérmico en su termógrafo de DSC a 151 ± 3° C, en donde la forma sólida es la Forma 1.
2. La forma sólida de acuerdo con la reivindicación 1(i).
3. La forma sólida de acuerdo con la reivindicación 1(ii).
4. La forma sólida de acuerdo con la reivindicación 2:
i. que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 2a; y/o
ii. que muestra un pico endotérmico en su termógrafo de DSC a 151 ± 3° C; y/o
iii. que tiene un termógrafo de DSC sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 4.
5. La forma sólida de acuerdo con la reivindicación 3 que tiene un termógrafo de DSC sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 4.
6. Una forma sólida de sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, que (i) presenta por lo menos los siguientes picos característicos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka, expresados en grados 20) en aproximadamente 5.1, 7.5, 12.0, 15.2 y 17.9, en donde el término "aproximadamente" significa que hay una incertidumbre en las mediciones de los grados 20 de ± 0,3 (expresados en grados 20), o (ii) presenta un pico endotérmico en su termógrafo de DSC a 110 ± 3° C, en donde la forma sólida es la Forma 8.
7. La forma sólida de acuerdo con la reivindicación 6(i).
8. La forma sólida de acuerdo con la reivindicación 6(ii).
9. La forma sólida de acuerdo con la reivindicación 7:
i. que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 13; y/o
ii. que muestra un pico endotérmico en su termógrafo de DSC a 110 ± 3° C; y/o
iii. que tiene un termógrafo de DSC sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 32.
10. La forma sólida de acuerdo con la reivindicación 8 que tiene un termógrafo de DSC sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 32.
11. Una composición farmacéutica que comprende una forma sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
12. Una forma sólida como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en terapia.
13. Una forma sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por calicreína plasmática,
i. en donde la enfermedad o afección mediada por la calicreína plasmática se selecciona de agudeza visual deteriorada, retinopatía diabética, permeabilidad vascular retiniana asociada con retinopatía diabética, edema macular diabético, angioedema hereditario, diabetes, pancreatitis, hemorragia cerebral, nefropatía, cardiomiopatía, neuropatía, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, inflamación, choque séptico, hipotensión, cáncer, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, coagulación intravascular diseminada, coagulación sanguínea durante la cirugía de derivación cardiopulmonar y hemorragia posoperatoria; o
ii. en donde la enfermedad o afección mediada por la calicreína plasmática se selecciona de permeabilidad vascular retiniana asociada con retinopatía diabética, edema macular diabético y angioedema hereditario.
14. La forma sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad o afección mediada por la calicreína plasmática se selecciona de permeabilidad vascular retiniana asociada con retinopatía diabética y edema macular diabético.
15. La forma sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad o afección mediada por la calicreína plasmática es angioedema hereditario.
16. La forma sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad o afección mediada por la calicreína plasmática es edema macular diabético.
17. Una forma sólida como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por calicreína plasmática, en donde la enfermedad o afección mediada por calicreína plasmática es oclusión de la vena retiniana.
18. La forma sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 14 o la reivindicación 16, en donde dicha forma sólida se administra en una forma adecuada para inyección en la región ocular de un paciente, en particular, en una forma adecuada para inyección intravítrea.
19. Un proceso para la preparación de una forma sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende cristalizar dicha forma sólida a partir de una mezcla de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida y un solvente o una mezcla de solventes, en donde la forma sólida es la Forma 1.
20. El proceso de la reivindicación 19, en donde el solvente es acetonitrilo o isopropanol.
21. El proceso de la reivindicación 20, en donde dicha mezcla se calienta a una temperatura de 60-85° C opcionalmente en donde, después del calentamiento, dicha mezcla se enfría a una temperatura de 0-40° C.
22. Un proceso para la preparación de una forma sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, que comprende cristalizar dicha forma sólida a partir de una mezcla de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida y un solvente o una mezcla de solventes, en donde la forma sólida es la Forma 8.
23. El proceso de la reivindicación 22, en donde el sulfato de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida se forma añadiendo ácido sulfúrico a N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida en un solvente o una mezcla de solventes, opcionalmente, en donde se calienta la mezcla de N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida en un solvente o mezcla de solventes antes de la adición del ácido sulfúrico.
24. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 23, en donde el solvente o mezcla de solventes comprende acetonitrilo y/o acetona,
opcionalmente, en donde el solvente es acetonitrilo.
25. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en donde la cristalización se realiza mediante ultrasonidos y/o ciclado de temperatura de la mezcla,
opcionalmente, en donde el ciclado de temperatura comprende ciclar la temperatura de la mezcla entre 30-50° C y la temperatura ambiente; o
opcionalmente, en donde el ciclado de temperatura comprende ciclar la temperatura de la mezcla entre 30-50° C y la temperatura ambiente y en donde el ciclado de temperatura se lleva a cabo durante entre 18 y 24 horas.
26. El uso de una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la calicreína plasmática.
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