ES2969437T3 - Polimorfos novedosos de dolutegravir y de sales del mismo - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas de dolutegravir, al proceso para su preparación y a la composición farmacéutica que las comprende. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Polimorfos novedosos de dolutegravir y de sales del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un polimorfo novedoso de dolutegravir, un procedimiento para su preparación y una composición farmacéutica que comprende el mismo.
Antecedentes de la invención
Dolutegravir se conoce químicamente como (4R,12aS)-9-([(2,4-difluorofenil)metil]carbamoil}-4-metil-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-2H-pirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-6][1,3]oxazin-7-olato y se representa mediante la fórmula estructural siguiente:
Dolutegravir (DTG, GSK1349572) es un inhibidor de la integrasa que está siendo desarrollado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1. La sal sódica de dolutegravir ha sido autorizada recientemente por la FDA, comercializada con la marca comercial TIVICAY por ViiV Healthcare y fabricada por GlaxoSmithKline. TIVICAY se administra por vía oral como un comprimido de 50 mg de potencia.
Tivicay es un inhibidor de la transferencia de cadena de la integrasa (INSTI) del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH-1.
Dolutegravir y el procedimiento para su preparación se describieron por primera vez en la patente de EE. UU. n.° 8129385. Sin embargo, esta patente no da a conocer ningún detalle característico de dolutegravir o de sus sales, tales como la sódica.
La publicación WO2010068253 da a conocer una forma cristalina anhidra y una monohidratada de dolutegravir sódico caracterizada por difracción de rayos X de polvo (DRXP) y espectro de IR. El dolutegravir sódico anhidro se obtuvo tratando la solución de dolutegravir en etanol con hidróxido sódico acuoso a 80 °C; mientras que la forma monohidratada se obtuvo disolviendo el dolutegravir sódico anhidro en THF-agua, seguido de tratamiento con hidróxido sódico acuoso. Esta publicación da a conocer además la forma cristalina del ácido libre de dolutegravir, junto con su DRXP.
La publicación WO2013038407 da a conocer una forma amorfa de dolutegravir sódico, un procedimiento para su preparación y una composición farmacéutica que comprende la misma.
La revista IP.com, n.° de ID: IPCOM000238311D da a conocer la forma cristalina de dolutegravir sódico caracterizada por DRXP, que se obtiene tratando dolutegravir en tetrahidrofurano con hidróxido sódico acuoso a temperatura de reflujo.
La publicación WO2015092752 da a conocer una Forma M1 cristalina de dolutegravir sódico y un procedimiento para su preparación.
La publicación WO2015118460 da a conocer una Forma M2, Forma M3 y Forma M4 cristalinas de dolutegravir sódico y un procedimiento para su preparación.
La publicación WO2015138933 da a conocer una Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X y Forma XI cristalinas de dolutegravir sódico, un procedimiento para su preparación, una composición farmacéutica que las comprende y utilizaciones de la misma.
La publicación WO2015139591 da a conocer una Forma A, Forma B, Forma C, Forma D y Forma E polimórficas de dolutegravir sódico y una composición farmacéutica que las comprende.
La publicación WO2016016279 da a conocer una Forma HxA, Forma Hy1B y Forma S<etoh>/<h>2<o>cristalinas de dolutegravir sódico, un procedimiento para su preparación y una composición farmacéutica que las comprende. La publicación WO2016102078 da a conocer una forma cristalina del solvato de 1,2-propilenglicol de dolutegravir sódico, un procedimiento para su preparación y una composición farmacéutica que comprende la misma.
Nuestra solicitud IN número 3105/CHE/2015, en tramitación con la presente, da a conocer una forma cristalina de dolutegravir sódico, designada como Forma L1, Forma L2, Forma L3, Forma L4, Forma L5, Forma L6, Forma L7 y Forma L8, una forma amorfa de dolutegravir, una dispersión sólida de dolutegravir sódico con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y una sal de benciltrimetilamonio cristalina de dolutegravir.
El polimorfismo es la presencia de diferentes formas cristalinas de un único compuesto y es una propiedad de algunos compuestos y complejos. Por tanto, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular, aunque cada polimorfo puede tener propiedades físicas distintas. Por lo tanto, un único compuesto puede dar lugar a un abanico de formas polimórficas donde cada forma tiene propiedades físicas distintas y diferentes, tales como perfiles de solubilidad diferentes, temperaturas del punto de fusión diferentes y/o picos de difracción de rayos X diferentes. Dado que la solubilidad de cada polimorfo puede variar, es esencial identificar la existencia de polimorfos farmacéuticos para proporcionar productos farmacéuticos con perfiles de solubilidad predecibles. Es deseable investigar todas las formas en estado sólido de un fármaco, lo que incluye todas las formas polimórficas y solvatos, y determinar la estabilidad, disolución y propiedades de flujo de cada forma polimórfica.
Dolutegravir es uno de los fármacos importantes disponibles en el mercado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-I. Por tanto, es importante descubrir nuevas formas polimórficas de dolutegravir y de su sal, que pueden brindar una nueva oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Por tanto, el objetivo principal de la presente invención es proporcionar formas polimórficas novedosas de dolutegravir y de sales del mismo, especialmente la sódica.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona formas polimórficas novedosas de dolutegravir sódico; que se designan en el presente documento como Forma L9 de dolutegravir sódico y Forma L12 de dolutegravir sódico.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de las formas polimórficas novedosas de dolutegravir sódico Forma L9 y Forma L12.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma polimórfica novedosa L9 de dolutegravir sódico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos adjuntos se refieren a varias formas cristalinas de dolutegravir y de su sal sódica, mediante los cuales, solo aquellos relacionados con la Forma L9 y la Forma L12 se refieren a la presente invención como se define en las reivindicaciones.
La Figura 1 es el patrón de difracción de rayos X (DRX) de polvo característico de la Forma L9 de dolutegravir sódico. La Figura 2 es el termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) característico de la Forma L9 de dolutegravir sódico.
La Figura 3 es el análisis termogravimétrico (ATG) característico de la Forma L9 de dolutegravir sódico.
La Figura 4 es el patrón de difracción de rayos X (DRX) de polvo característico de la Forma L10 de dolutegravir sódico. La Figura 5 es el termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) característico de la Forma L10 de dolutegravir sódico.
La Figura 6 es el análisis termogravimétrico (ATG) característico de la Forma L10 de dolutegravir sódico.
La Figura 7 es el patrón de difracción de rayos X (DRX) de polvo característico de la Forma L11 de dolutegravir sódico. La Figura 8 es el termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) característico de la Forma L11 de dolutegravir sódico.
La Figura 9 es el análisis termogravimétrico (ATG) característico de la Forma L11 de dolutegravir sódico.
La Figura 10 es el patrón de difracción de rayos X (DRX) de polvo característico de la Forma L12 de dolutegravir sódico.
La Figura 11 es el termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) característico de la Forma L9 de dolutegravir sódico.
La Figura 12 es el análisis termogravimétrico (ATG) característico de la Forma L12 de dolutegravir sódico.
La Figura 13 es el patrón de difracción de rayos X (DRX) de polvo característico de la Forma I cristalina del solvato de morfolina de dolutegravir.
La Figura 14 es el termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) característico de la Forma I cristalina del solvato de morfolina de dolutegravir.
La Figura 15 es el análisis termogravimétrico (ATG) característico de la Forma I cristalina del solvato de morfolina de dolutegravir.
La Figura 16 es el patrón de difracción de rayos X (DRX) de polvo característico de la Forma II cristalina del solvato de morfolina de dolutegravir.
La Figura 17 es el termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) característico de la Forma II cristalina del solvato de morfolina de dolutegravir.
La Figura 18 es el análisis termogravimétrico (ATG) característico de la Forma II cristalina del solvato de morfolina de dolutegravir.
La Figura 19 es el patrón de difracción de rayos X (DRX) de polvo característico de la forma cristalina del solvato de 1-amino-2-propanol de dolutegravir.
La Figura 20 es el termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) característico de la forma cristalina del solvato de 1-amino-2-propanol de dolutegravir.
La Figura 21 es el análisis termogravimétrico (ATG) característico de la forma cristalina del solvato de 1-amino-2-propanol de dolutegravir.
La Figura 22 es el patrón de difracción de rayos X (DRX) de polvo característico del dolutegravir sódico cristalino obtenido según el ejemplo 10.
La Figura 23 es el patrón de difracción de rayos X (DRX) de polvo característico del dolutegravir sódico cristalino obtenido según el ejemplo 11.
La Figura 24a muestra el patrón de difracción de rayos X (DRX) de polvo superpuesto de la Forma L9 de dolutegravir sódico sometida a estudio térmico.
La Figura 24b muestra el termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) superpuesto de la Forma L9 de dolutegravir sódico sometida a estudio térmico.
La Figura 25 muestra el patrón de difracción de rayos X (DRX) de polvo superpuesto de la Forma L9 de dolutegravir sódico sometida a estudio higroscópico a 85 % de HR.
Descripción detallada de la invención
Las formas polimórficas de dolutegravir sódico de la presente invención están caracterizadas por uno o más métodos analíticos, tales como patrones de difracción de rayos X de polvo (DRXP), calorimetría diferencial de barrido (CDB) y análisis termogravimétrico (ATG).
La presente invención proporciona formas polimórficas novedosas de dolutegravir sódico; que se designan como Forma L9 de dolutegravir sódico y Forma L12 de dolutegravir sódico.
La presente invención proporciona Forma L9 de dolutegravir sódico, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo (DRXP) sustancialmente de conformidad con la Figura 1.
La presente invención proporciona Forma L9 de dolutegravir sódico caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene uno o más picos a aproximadamente 6,1; 8,6; 12,1; 13,4; 17,1; 18,6; 19,3; 22,4; 23,8; 25,4 y 26,3 ± 0,2° 20.
La presente invención proporciona Forma L9 de dolutegravir sódico, caracterizada por una calorimetría diferencial de barrido (CDB) sustancialmente de conformidad con la Figura 2.
La presente invención proporciona Forma L9 de dolutegravir sódico, caracterizada por un análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente de conformidad con la Figura 3.
La presente invención proporciona Forma L9 de dolutegravir sódico, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo (DRXP) sustancialmente de conformidad con la Figura 1, una calorimetría diferencial de barrido (CDB) sustancialmente de conformidad con la Figura 2 y/o un análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente de conformidad con la Figura 3.
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de Forma L9 de dolutegravir sódico, que comprende desolvatar solvato de 1-pentanol de dolutegravir sódico (Forma L12, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a aproximadamente 5,32; 7,50; 9,16; 11,46; 12,98; 13,72; 15,02; 15,84; 16,42; 18,60; 19,58; 20,08; 20,50; 21,00; 21,98; 23,06; 23,90; 24,46; 25,78; 26,28; 27,18 y 28,36 ± 0,2° 20) calentando a una temperatura adecuada, de aproximadamente 110 °C a aproximadamente 135 °C, preferiblemente de aproximadamente 120 °C a aproximadamente 125 °C, durante un periodo de tiempo suficiente, preferiblemente de 4 horas a 12 horas, al vacío para proporcionar Forma L9 de dolutegravir sódico.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de Forma L9, que comprende
a) suspender o mezclar dolutegravir en 1-pentanol,
b) añadir hidróxido sódico a la etapa a) a una temperatura adecuada,
c) agitar la masa de reacción a una temperatura adecuada,
d) aislar el dolutegravir sódico y secar el sólido húmedo a una temperatura adecuada, y
e) exponer el compuesto seco a aire atmosférico o aire húmedo para obtener Forma L9 de dolutegravir sódico. La etapa a) del procedimiento mencionado anteriormente implica suspender o mezclar dolutegravir en 1-pentanol. La etapa de suspender o mezclar dolutegravir en 1-pentanol se puede llevar a cabo añadiendo dolutegravir a 1-pentanol a una temperatura adecuada, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 45 °C, preferiblemente de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C. A continuación, se añade hidróxido sódico para formar sal sódica de dolutegravir. La adición de hidróxido sódico se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 45 °C, preferiblemente de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C. El hidróxido sódico se puede tomar en forma de sólido, como una solución acuosa o como una solución que contiene disolvente; preferiblemente se utiliza solución acuosa de hidróxido sódico.
La etapa c) de agitar la masa de reacción se lleva a cabo de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 45 °C durante un periodo de tiempo suficiente. A continuación, se puede separar el dolutegravir sódico sólido precipitado mediante filtración. El dolutegravir sódico sólido obtenido se puede secar de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 120 °C durante un periodo de tiempo suficiente, a presión atmosférica o a presión reducida, hasta que se eliminen sustancialmente las trazas de disolvente 1-pentanol. Por ejemplo, el dolutegravir sódico húmedo se puede secar inicialmente a 25-35 °C, posteriormente a 50-55 °C y, por último, a 100-110 °C al vacío.
La etapa e) de exponer el dolutegravir sódico de la etapa d) a aire atmosférico o aire húmedo se puede llevar a cabo manteniendo el compuesto en cámaras de aire atmosférico o en cámaras de humedad a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C durante un periodo suficiente, de aproximadamente 2 horas a 36 horas, preferiblemente durante de aproximadamente 4 horas a 16 horas, más preferiblemente durante aproximadamente 6 horas, para obtener Forma L9 de dolutegravir sódico.
La presente invención proporciona Forma L12 de dolutegravir sódico, que es un solvato de 1-pentanol.
La presente invención proporciona Forma L12 de dolutegravir sódico, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo (DRXP) sustancialmente de conformidad con la Figura 10.
La presente invención proporciona Forma L12 de dolutegravir sódico caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a aproximadamente 5,32; 7,50; 9,16; 11,46; 12,98; 13,72; 15,02; 15,84; 16,42; 18,60; 19,58; 20,08; 20,50; 21,00; 21,98; 23,06; 23,90; 24,46; 25,78; 26,28; 27,18 y 28,36 ± 0,2° 20.
La presente invención proporciona Forma L12 de dolutegravir sódico, caracterizada por una calorimetría diferencial de barrido (CDB) sustancialmente de conformidad con la Figura 11.
La presente invención proporciona Forma L12 de dolutegravir sódico, caracterizada por un análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente de conformidad con la Figura 12.
La presente invención proporciona Forma L12 de dolutegravir sódico, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo (DRXP) sustancialmente de conformidad con la Figura 10, una calorimetría diferencial de barrido (CDB) sustancialmente de conformidad con la Figura 11 y/o un análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente de conformidad con la Figura 12.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de Forma L12 de dolutegravir sódico, que comprende
a) suspender o mezclar dolutegravir en 1-pentanol o su solución acuosa,
b) añadir hidróxido sódico a la etapa a) a una temperatura adecuada, y
c) aislar la Forma L12 de dolutegravir sódico.
En el procedimiento mencionado anteriormente de la Forma L12 de dolutegravir sódico, la suspensión o mezcla de dolutegravir en 1-pentanol o su solución acuosa se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 45 °C, preferiblemente de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C. En la etapa b), se puede utilizar hidróxido sódico directamente como un sólido o como solución acuosa; preferiblemente como solución acuosa, y añadir a la suspensión de la etapa a) a una temperatura adecuada, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 45 °C, preferiblemente de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C, y agitar durante un periodo de tiempo suficiente, preferiblemente durante de 2 horas a 10 horas. A continuación, se puede llevar a cabo el aislamiento de la Forma L12 de dolutegravir sódico a partir de la masa de reacción mediante cualesquiera técnicas convencionales conocidas en la técnica, por ejemplo, filtración, seguido de secado.
Como se ha utilizado anteriormente en la presente memoria, el dolutegravir que se utiliza como material de partida se conoce en la técnica y se puede preparar mediante cualquier método conocido. El dolutegravir de partida puede estar en cualquier forma, tal como bruto, obtenido directamente a partir de la masa de reacción, cristalino, amorfo u otras formas de dolutegravir, que incluyen diversos solvatos e hidratos conocidos en la técnica.
Los polimorfos novedosos de dolutegravir sódico de la presente invención son estables, incluso en condiciones aceleradas, y tienen una velocidad de disolución superior, en comparación con las formas sólidas de dolutegravir sódico conocidas.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma polimórfica novedosa L9 de dolutegravir sódico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La difracción de rayos X de polvo de polimorfos novedosos de la presente invención se puede medir mediante un difractómetro de rayos X de polvo equipado con un ánodo de Cu ([A] = 1,54 A) y una fuente de rayos X que se hace funcionar a 30 kV y 15 mA, y se utiliza un filtro de Ni para eliminar la radiación K-beta. La muestra se analizó utilizando los siguientes parámetros del instrumento: intervalo de medición = 3-45° 20; ancho de paso = 0,020° y velocidad de barrido = 5°/minuto.
Todos los datos de CDB notificados en la presente memoria se analizaron en una bandeja de aluminio con microorificio cerrada herméticamente, con una bandeja de aluminio con microorificio cerrada herméticamente de blanco como referencia, y se obtuvieron utilizando CDB (DSC Q200, TA Instruments, Waters) a una velocidad de barrido de 10 °C por minuto con un patrón de indio.
Todos los datos de ATG notificados en la presente memoria se analizaron utilizando ATG, Q500 V 20.2 build 27, en una bandeja de platino con una elevación de la temperatura de aproximadamente 10 °C/min en el intervalo de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 250 °C.
La composición farmacéutica incluye, pero no se limita a, comprimidos, cápsulas, soluciones, suspensiones e inyecciones. Dicha composición farmacéutica contiene uno o más excipientes, que incluyen, sin limitación, aglutinantes, tales como goma arábiga, goma guar, tragacanto, gelatina, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosas, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilmetilcelulosas, almidón pregelatinizado, y similares; diluyentes/cargas, tales como almidón, almidón pregelatinizado, lactosa, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, manitol, sorbitol, xilitol, azúcar, y similares; lubricantes, tales como ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearil fumarato sódico y similares; desintegrantes, tales como almidón, almidón glicolato sódico, almidón pregelatinizado, crospovidona, polacrilina potásica, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal y similares; deslizantes, tales como dióxido de silicio coloidal, talco y similares; agentes humectantes, tales como laurilsulfato sódico, dodecilsulfato sódico, Tween y similares; emulsionantes, agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, conservantes, tampones, agentes efervescentes, y otros excipientes y aditivos convencionales.
Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente a modo de ilustración.
Ejemplos
EJEMPLO 1: Preparación de Forma L9 de dolutegravir sódico
Se secó Forma L12 de dolutegravir sódico (1 g) a 120-125 °C durante 8 horas al vacío para producir Forma L9 de dolutegravir sódico. Rendimiento: 880 mg
La DRXP se expone en la Figura 1; la CDB se expone en la Figura 2; el ATG se expone en la Figura 3.
EJEMPLO 2: Preparación de Forma L9 de dolutegravir sódico
Se añadió dolutegravir (100 g) a 1-pentanol (1500 ml) a 25-35 °C. A esta mezcla, se añadió lentamente solución de hidróxido sódico 6,6 N (39,73 ml) a 22-28 °C, a continuación, se agitó la masa de reacción durante aproximadamente 40 horas a 22-2$ °C. El sólido obtenido se filtró, se lavó con 1-pentanol y se secó por succión. El material secado por succión se secó inicialmente a 25-35 °C durante 2 horas al vacío, posteriormente a 50-55 °C durante 10 horas al vacío y, por último, se secó a 100-110 °C durante 16 horas al vacío. El compuesto seco se mantuvo en un secador de bandejas de aire a 25-35 °C durante aproximadamente 6 horas para producir Forma L9 de dolutegravir sódico. Rendimiento: 90 gramos
EJEMPLO de referencia 3: Preparación de Forma L10 de dolutegravir sódico
Se añadió dolutegravir (1 g) a isopentanol acuoso al 10 % (10 ml) a 25-35 °C. A esta suspensión, se añadió hidróxido sódico acuoso (6,75 N, 0,1 ml) a 25-35 °C y se agitó durante 8 horas. El sólido obtenido se filtró, se lavó con isopentanol, se secó por succión y, por último, se secó a Sp-55 °C durante 4 horas al vacío para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 1,1 g
La DRXP se expone en la Figura 4; la CDB se expone en la Figura 5; el ATG se expone en la Figura 6.
EJEMPLO de referencia 4: Preparación de Forma L11 de dolutegravir sódico
Se añadió dolutegravir (2 g) a isobutanol (30 ml) a 25-35 °C. A esta suspensión, se añadió hidróxido sódico acuoso (6,75 N, 0,8 ml) y se calentó hasta 60-65 °C. Se agitó la masa de reacción durante 3 horas a 60-65 °C y a continuación se enfrió hasta 25-35 °C. El sólido obtenido se filtró, se lavó con isobutanol y se secó a 50-55 °C durante 2 horas al vacío para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 2,2 g
La DRXP se expone en la Figura 7; la CDB se expone en la Figura 8 y el ATG se expone en la Figura 9.
EJEMPLO de referencia 5: Preparación de Forma L11 de dolutegravir sódico
Se añadió dolutegravir (2 g) a isobutanol (30 ml) a 25-35 °C. A esta suspensión, se añadió hidróxido sódico acuoso (6,75 N, 0,8 ml) a 25-35 °C y se agitó durante 15 horas. El sólido obtenido se filtró, se lavó con isobutanol, se secó por succión y, por último, se secó a 50-55 °C durante 2 horas al vacío para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 2,4 g
EJEMPLO 6: Preparación de Forma L12 de dolutegravir sódico
Se añadió dolutegravir (1 g) a 1-pentanol (10 ml) a 25-35 °C. A esta suspensión, se añadió hidróxido sódico acuoso (6,75 N, 0,4 ml) a 25-35 °C y se agitó durante 8 horas. El sólido obtenido se filtró, se lavó con 1-pentanol y se secó a 50-55 °C durante 4 horas al vacío para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 1,2 g
La DRXP se expone en la Figura 10; la CDB se expone en la Figura 11; el ATG se expone en la Figura 12.
EJEMPLO de referencia 7: Preparación de Forma 1 cristalina del solvato de morfolina de dolutegravir
Se disolvió dolutegravir (1 g) en cloruro de metileno (10 ml) a 25-35 °C. A esta solución, se añadió morfolina (0,4 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió metil terc-butil éter (30 ml) a la masa de reacción a 25-35 °C y se agitó durante 75 minutos. El sólido obtenido se filtró, se lavó con metil terc-butil éter y se secó a 50-55 °C durante 3 horas para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 1,2 g
La DRXP se expone en la Figura 13; la CDB se expone en la Figura 14; el ATG se expone en la Figura 15.
EJEMPLO de referencia 8: Preparación de Forma II cristalina del solvato de morfolina de dolutegravir
Se disolvió dolutegravir (10 g) en morfolina (100 ml) a 25-35 °C y se agitó durante 15 minutos. Se añadió metil terc-butil éter (500 ml) a la masa de reacción a 25-35 °C y se agitó durante una hora. El sólido obtenido se filtró, se lavó con metil terc-butil éter y se secó por succión para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 12,9 g
La DRXP se expone en la Figura 16; la CDB se expone en la Figura 17; el ATG se expone en la Figura 18.
EJEMPLO de referencia 9: Preparación de forma cristalina del solvato de 1-amino-2-propanol de dolutegravir Se disolvió dolutegravir (3 g) en N-metil-2-pirrolidona (15 ml) a 25-35 °C. A esta solución, se añadió 1-amino-2-propanol (1,1 ml) y la suspensión obtenida se agitó durante 10 minutos a 25-35 °C. Se añadió agua desmineralizada (30 ml) a la masa de reacción a 25-35 °C y se agitó durante 1,5 h. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó a 50-55 °C al vacío durante 4 horas para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 2,4 g
La DRXP se expone en la Figura 19; la CDB se expone en la Figura 20; el ATG se expone en la Figura 21.
EJEMPLO de referencia 10: Preparación de dolutegravir sódico cristalino
Se secó Forma L10 de dolutegravir sódico (1 g) a 120-125 °C durante 8 horas al vacío para producir dolutegravir sódico cristalino. Rendimiento: 894 mg
La DRXP se expone en la Figura 22.
EJEMPLO de referencia 11: Preparación de dolutegravir sódico cristalino
Se secó Forma L11 de dolutegravir sódico (2 g) a 120-125 °C durante 10 horas al vacío para producir dolutegravir sódico cristalino. Rendimiento: 1,8 g
La DRXP se expone en la Figura 23.
EJEMPLO 12: Datos de estabilidad para la Forma L9 de dolutegravir sódico
Se envasó Forma L9 de dolutegravir sódico en una bolsa de polietileno de baja densidad (LDPE) con cierre de tira, que se guardó de nuevo en una segunda bolsa de polietileno de baja densidad con cierre de tira. La bolsa de LDPE se guardó en un recipiente de polietileno de alta densidad (HDPE), se cerró bien y se cargó en la cámara de estabilidad. Los datos de estabilidad adquiridos a 40 2 °C/75 5 % de HR garantizan que la Forma L9 de dolutegravir sódico de la presente invención conservó la misma identidad polimórfica y química al menos hasta tres meses. Esto indica que la Forma L9 de dolutegravir sódico es física y químicamente estable.
La Tabla 1 muestra los datos de estabilidad química y polimórfica de la Forma L9 de dolutegravir sódico cuando se almacena a 40 2 °C/75 5 % de HR:
TABLA 1:
La pureza del dolutegravir sódico se analizó mediante cromatografía líquida de alta resolución (“HPLC”) con las condiciones tabuladas a continuación:
EJEMPLO 13: Estabilidad térmica de la Forma L9 de dolutegravir sódico
Se mantuvo Forma L9 de dolutegravir sódico en un horno a 60 °C y 100 °C durante 24 horas. Las muestras se analizaron mediante DRXP y CDB, y se observó que conservaba la misma naturaleza polimórfica después de los estudios. La Tabla 2 muestra la naturaleza polimórfica de la Forma L9 de dolutegravir sódico a 60 °C y 100 °C durante 24 horas mediante DRXP y CDB.
TABLA 2:
Los datos analíticos proporcionados en la Tabla 2 sugieren que la Forma L9 de dolutegravir sódico es estable incluso a temperaturas elevadas. El patrón de DRXP superpuesto y el termograma de CDB de la Forma L9 de dolutegravir sódico sometida a estudio de estrés térmico a 60 °C y 100 °C durante 24 horas se representa como Figura 24a y Figura 24b, respectivamente.
EJEMPLO 14: Estudio higroscópico de la Forma L9 de dolutegravir sódico
Se expuso Forma L9 de dolutegravir sódico a una humedad relativa de 85 % a temperatura ambiente durante una semana y se analizó mediante DRXP en diferentes intervalos de tiempo, tales como 24 horas, 48 horas, 72 horas y 168 horas. Las muestras se analizaron mediante DRXP y CDB, y se observó que conservaba la misma naturaleza polimórfica después de los estudios. El patrón de DRXP superpuesto de la Forma L9 de dolutegravir sódico sometida a estudio higroscópico a 85 % de HR se representa en la Figura 25.
EJEMPLO 15: Estudios de solubilidad de la Forma L9 de dolutegravir sódico
Se realizó la solubilidad acuosa para la forma anhidra de dolutegravir sódico (preparada según el Ejemplo 1l del documento WO2010/068253) y la Forma L9 de la presente invención en tampones de diferente pH y se encontró que el perfil de solubilidad era comparable. Los resultados del perfil de solubilidad acuosa después de 24 horas mediante cuantificación UV se muestran en la Tabla 3 siguiente:
TABLA 3:
EJEMPLO 16:
Composición para la preparación de comprimidos de dolutegravir sódico con Forma L9 de dolutegravir sódico.
Los comprimidos se preparan utilizando un procedimiento de compresión directa y la disolución de los comprimidos de dolutegravir sódico se realiza en tampón fosfato 0,01 M de pH 6,8 laurilsulfato sódico al 0,25 %, 900 ml, paleta, 50 rpm, y los resultados son los siguientes:
EJEMPLO 17: Estudio de disolución intrínseca de la Forma L9 de dolutegravir sódico
Los experimentos de disolución se llevaron a cabo en un aparato de disolución ELECTROLAB-8 equipado con un controlador de temperatura ETC-112. Se utilizó un aparato de disolución intrínseca (aparato de Woods). Las muestras se comprimieron a 2,4 toneladas métricas durante 1 minuto en una prensa hidráulica KBr, proporcionando una superficie de muestra de 0,50 cm2. Se utilizó un medio de disolución que consistía en tampón fosfato 0,01 M, de pH 6,8 laurilsulfato sódico al 0,25 %, 900 ml, paleta, 50 rpm. Los resultados de los estudios de disolución se muestran en la Tabla 4:
TABLA 4:

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Forma L9 de dolutegravir sódico caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a aproximadamente 6,1; 8,6; 12,1; 13,4; 17,1; 18,6; 19,3; 22,4; 23,8; 25,4 y 26,3 0,2° 20.
2. Un procedimiento para la preparación de Forma L9 de dolutegravir sódico, que comprende
a) suspender o mezclar dolutegravir en 1-pentanol,
b) añadir hidróxido sódico a la etapa a) a una temperatura adecuada,
c) agitar la masa de reacción a una temperatura adecuada,
d) aislar el dolutegravir sódico y secar el sólido húmedo a una temperatura adecuada, y
e) exponer el compuesto seco a aire atmosférico o aire húmedo para obtener Forma L9 de dolutegravir sódico.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en donde, en la etapa d), el secado se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 120 °C.
4. El procedimiento de la reivindicación 2, en donde la etapa e) se lleva a cabo en aire atmosférico.
5. El procedimiento de la reivindicación 2, en donde la etapa e) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C.
6. El procedimiento de la reivindicación 2, en donde la etapa e) se lleva a cabo durante de aproximadamente 4 horas a 16 horas.
7. Un procedimiento para la preparación de Forma L9 de dolutegravir sódico, que comprende desolvatar solvato de 1-pentanol de dolutegravir sódico calentando a una temperatura adecuada, de aproximadamente 110 °C a aproximadamente 135 °C, durante un periodo de tiempo suficiente al vacío para proporcionar Forma L9 de dolutegravir sódico, en donde el solvato de 1-pentanol de dolutegravir sódico es Forma L12 de dolutegravir sódico caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a aproximadamente 5,32; 7,50; 9,16; 11,46; 12,98; 13,72; 15,02; 15,84; 16,42; 18,60; 19,58; 20,08; 20,50; 21,00; 21,98; 23,06; 23,90; 24,46; 25,78; 26,28; 27,18 y 28,36 0,2° 20.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde la temperatura es de aproximadamente 120 °C a aproximadamente 125 °C.
9. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde el calentamiento se lleva a cabo durante un periodo de aproximadamente 4 horas a 12 horas.
10. Forma L12 de dolutegravir sódico caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a aproximadamente 5,32; 7,50; 9,16; 11,46; 12,98; 13,72; 15,02; 15,84; 16,42; 18,60; 19,58; 20,08; 20,50; 21,00; 21,98; 23,06; 23,90; 24,46; 25,78; 26,28; 27,18 y 28,36 0,2° 20.
11. Un procedimiento para la preparación de Forma L12 de dolutegravir sódico, que comprende
a) suspender o mezclar dolutegravir en 1-pentanol o su solución acuosa,
b) añadir hidróxido sódico a la etapa a) a una temperatura adecuada; y
c) aislar la Forma L12 de dolutegravir sódico.
12. El procedimiento de la reivindicación 2 u 11, en donde la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 45 °C.
13. El procedimiento de la reivindicación 2 u 11, en donde el hidróxido sódico se añade a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 45 °C.
14. El procedimiento de la reivindicación 2 u 11, en donde el hidróxido sódico es una solución acuosa de hidróxido sódico.
15. Una composición farmacéutica que comprende una forma de dolutegravir sódico como se define en la reivindicación 1 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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